2.3.1.

Angiotensin-Receptor Blocker dan sistem Renin-Angiotensin-Aldosteron

Sejak lebih kurang 100 tahun yang lalu, dengan ditemukannya renin, Tigerstedt dan
Bergman mulai membahas hubungan hipertensi dengan ginjal. Percobaan Goldblatt (1934)
menunjukkan bahwa hipertensi dapat diinduksi dengan melakukan unilateral clamp arteri renalis.
Tahun 1940 ditemukan pressor agent yang sebenarnya berperan dalam rangkaian renin, yang
kemudian diberi nama Angiotensin. Kemudian berhasil diidentifikasi dua bentuk angiotensin
yang dikenal, yaitu Angiotensin I dan Angiotensin II.
Enzim yang mengubah angiotensin I menjadi angiotensin II disebut dengan Angiotensin
Converting Enzyme (ACE). Rangkaian dari seluruh sistem renin sampai dengan angiotensin II
inilah yang dikenal dengan Renin-Angiotensin-Aldosteron System (RAS). Para ahli mengatakan
bahwa RAS berperan penting dalam patogenesis hipertensi baik sebagai salah satu penyebab
timbulnya hipertensi maupun dalam perjalanan penyakitnya. Sejak tahun 1980 hingga 1990
penelitian tentang RAS berkembang sangat pesat, terutama setelah ditemukan sistim RAS
general (Circulating RAS) dan sistim RAS lokal (Tissue RAS), adanya berbagai tipe Reseptor
Angiotensin II di jaringan beserta segala efeknya, obat-obat penghambat ACE yang dikenal
dengan ACE Inhibitor dan obat-obat yang memblokir efek Angiotensin II pada reseptor
Angiotensin II yang disebut Angiotensin Receptor Blocker.
Timbulnya iskemia general atau lokal akan mengaktivasi kedua sistem RAS, baik lokal
maupun

sistemik.

RAS

general

akan

berperan

dalam

regulasi

sistem

kardiovaskuler/hemodinamik dalam jangka waktu singkat dan cepat. Aktivasi RAS sistemik ini
akan menyebabkan pemulihan tekanan darah dan homeostasis kardiovaskuler. Sedangkan
aktivasi RAS lokal akan meregulasi dalam jangka waktu yang lebih panjang dan homeostasis
kardiovaskuler lewat aktivasi angiotensin jaringan dan degradasi bradikinin.
Hipertensi esensial merupakan penyakit multifaktor. Secara prinsip terjadi akibat
peningkatan cardiac output/curah jantung atau akibat peningkatan resistensi vaskuler karena efek
vasokonstriksi yang melebihi efek vasodilatasi. Peningkatan vasokonstriksi dapat disebabkan
karena efek alpha adrenergik, aktivasi berlebihan dari sistim RAS atau karena peningkatan
sensitivitas arteriole perifer terhadap mekanisme vasokonstriksi normal. Pengaturan tonus
pembuluh darah (relaksasi & konstriksi) dilakukan melalui keseimbangan dua kelompok
vasoaktif, yaitu vasoconstriction agent dan vasodilatation agent. Sistem RAS mempunyai
hubungan yang erat dengan patogenesis timbulnya dan perjalanan hipertensi.
Angiotensin II yang merupakan mediator utama dari RAS berikatan dengan resep-tornya
di jaringan reseptor ini dikenal dengan reseptor AT. Ada beberapa tipe reseptor,tetapi yang

terpenting adalah reseptor AT1 dan AT2. Angiotensin Receptor Blocker (ARB) merupakan
kelompok obat yang memodulasi sistem RAS dengan cara menginhibisi ikatan angiotensin II
dengan reseptornya, yaitu pada reseptor AT1 secara spesifik. Semua kelompok ARB memiliki
afinitas yang kuat ribuan bahkan puluhan ribu kali lebih kuat dibanding angiotensin II dalam
berikatan dengan reseptor AT1. Akibat penghambatan ini, maka angiotensin II tidak dapat
bekerja pada reseptor AT1, yang secara langsung memberikan efek vasodilatasi, penurunan
vasopressin, dan penurunan aldosteron, selain itu, penghambatan tersebut juga berefek pada
penurunan retensi air dan Na dan penurunan aktivitas seluler yang merugikan (misalnya
hipertrofi). Sedangkan Angiotensin II yang terakumulasi akan bekerja di reseptor AT2 dengan
efek berupa vasodilatasi, antiproliferasi. Sehingga pada akhirnya rangsangan resepro AT2 akan
bekerja sinergik dengan efek hambatan pada reseptor AT1.
2.3.2. Macam-macam Angiotensin-Receptor Blocker
Berbagai obat yang termasuk ke dalam golongan ARB telah banyak dipublikasikan dan
dipasarkan. Beberapa obat ARB yang ada, antara lain:
2.3.2.1.
Valsartan
Valsartan merupakan prototipe ARB dan keberadaannya cukup mewakili seluruh ARB.
Valsartan bekerja pada reseptor AT1 secara selektif, sehingga diindikasikan untuk mengatasi
hipertensi. Valsartan memiliki rumus kimia C24H29N5O3 dengan berat molekul 435,519 g/mol.
Bioavailabilitas valsartan adalah sebesar 25% dengan 95% terikat protein. Waktu paruh valsartan
adalah 6 jam, dan kemudian diekskresikan 30% melalui ginjal dan 70% melalui bilier.
Valsartan terdapat dalam kemasan tablet 40 mg, 80 mg, 160 mg, dan 320 mg,
menyesuaikan rentang dosis harian yang direkomendasikan, yaitu 40 320 mg per hari. Nama
dagang valsartan, antara lain diovan dan valtan. Pada tahun 2005, diovan telah digunakan lebih
dari 12 juta orang di Amerika Serikat saja. Studi yang dipublikasikan oleh Journal of Clinical
Investigation menunjukkan adanya efek pencegahan dan pengobatan terhadap alzheimer,
meskipun hal itu masih sebatas penelitian. Obat ini dapat menurun efektivitasnya hingga 40%
bila diberikan bersama makanan.
2.3.2.2.

Telmisartan
Telmisartan merupakan salah satu ARB yang digunakan sebagai antihipertensi.

Telmisartan dipasarkan dengan nama dagang Micardis (Boehringer Ingelheim), Pritor or Kinzal
(Bayer Schering Pharma), Telma (Glenmark Pharma) dan Teleact D by (Ranbaxy). Telmisartan
memiliki rumus kimia C33H30N4O2 dengan berat molekul 514,617 g/mol. Bioavailabilitas

telmisartan adalah sebesar 42% hingga 100% dengan lebih dari 99,5% berikatan dengan protein.
Waktu paruh telmisartan adalah 24 jam, dan kemudian diekskresikan hampir seluruhnya melalui
feses.
Secara farmakologis, kinerja telmisartan tidak jauh berbeda dengan kelompok ARB
lainnya, yaitu dengan mengikat reseptor AT1. Afinitas telmisartan terhadap reseptor AT1 cukup
tinggi dan merupakan yang tertinggi di kelompoknya. Reduksi tekanan darah terjadi akibat
relaksasi otot polos pembuluh darah, sehingga terjadi vasodilatasi.
2.3.2.3. Losartan
Losartan merupakan salah satu ARB yang diindikasikan untuk hipertensi. Selain itu,
losartan juga dapat memperlambat progresivitas nefropati diabetik dan kelainan ginjal lain pada
pasien diabetes melitus tipe II, hipertensi, dan mikroalbuminuria (>30 mg/hari) atau proteinuria
(> 900 mg.hari). Losartan merupakan ARB pertama yang dipasarkan secara luas dengan nama
dagang Cozaar (Merc & Co). Losartan memiliki rumus kimia C22H23ClN6O dengan berat
molekul 422,91 g/mol. Bioavailabilitas losartan adalah sebesar 25% hingga 35%. Metabolisme
losartan terjadi di hepar dengan bantuan enzim sitokrom p450 CYP2C9 dan CYP3A4. Waktu
paruh telmisartan adalah 1,5 hingga 2 jam, tetapi memiliki metabolit aktif asam 5-karboksilat
yang dapat bekerja dalam 6 hingga 8 jam. Metabolit aktif ini juga memiliki efektivitas blocking
reseptor AT1 10 hingga 40 kali lebih kuat dibanding bahan induknya, losartan. Losartan
kemudian diekskresikan 13% - 25% melalui ginjal dan 50% - 60% melalui bilier.
Meskipun losartan jarang digunakan sebagai terapi first-line untuk hipertensi akibat harganya
yang relatif lebih mahal dibanding diuretik atau beta bloker, losartan ternyata dapat dijadikan
sebagai terapi first-line untuk hipertensi dengan risiko kardiovaskular event. Wiki osa2 Losartan
juga terdapat dalam kombinasi dengan diuretik tiazid dosis rendah dan dipasarkan dengan nama
dagang Hyzaar (Merck). Losartan akhir-akhir ini diteliti mengenai efektivitasnya dalam menekan
reseptor TGF- tipe I dan II pada ginjal diabetik, yang diasumsikan bertanggung jawab dalam
efek proteksi ginjal pada pasien diabetes.
2.3.2.4. Irbesartan
Irbesartan digunakan terutama untuk menangani hipertensi. Irbesartan dikembangkan
pertama kali melalui riset Sanofi, dan kemudian dipasarkan oleh sanovi-aventis dan BristolMyers Squibb dengan nama dagang Aprovel, Karvea, dan Avapro. Irbesartan memiliki rumus
kimia C25H28N6O dengan berat molekul 428,53 g/mol. Bioavailabilitas irbesartan adalah

sebesar 60% hingga 80%. Waktu paruh irbesartan adalah 11-15 jam, dan kemudian diekskresikan
20% melalui ginjal dan sisanya melalui feses.
Selain sebagai antihipertensi, irbesartan juga mampu menghambat progresivitas nefropati
diabetik, mikroalbuminuria, atau proteinuria pada penderita diabetes melitus. Irbesartan juga
terdapat dalam formula kombinasi dengan diuretik tiazid dosis rendah, yang ditujukan untuk
meningkatkan efek antihipertensinya. Kombinasi ini tersedia dalam berbagai nama dagang,
seperti CoAprovel, Karvezide, Avalide, dan Avapro HCT.
2.3.2.5. Olmesartan
Olmesartan (Benicar, Olmetec) merupakan salah satu ARB untuk hipertensi. Olmesartan
bekerja dengan memblokade ikatan angiotensin II dengan reseptor AT1 sehingga akan
merelaksasi otot polos vaskular. Dengan blokade tersebut, olmesartan akan menghambat
feedback negatif terhadap sekresi renin. Olmisartan memiliki rumus kimia C29H30N6O6 dengan
berat molekul 558,585 g/mol. Bioavailabilitas Olmisartan adalah sebesar 26% dengan
metabolisme terjadi di hepar dan tidak hilang dengan hemodialisis. Waktu paruh Olmisartan
adalah 13 jam, dan kemudian diekskresikan 40% melalui ginjal dan 60% melalui bilier.
Olmesartan tersedia dalam bentuk tablet 5 mg, 20 mg, dan 40 mg. Dosis normal yang
dianjurkan untuk dewasa (termasuk lanjut usia dan kerusakan hepar dan ginjal ringan) adalah 20
mg/hari dosis tunggal. Selanjutnya dosis dapat ditingkatkan menjadi 40 mg per hari setelah 2
minggu, bila tekanan darah tetap tidak mencapai target

2.3.2.6. Candesartan
Candesartan merupakan salah satu ARB yang digunakan sebagai antihipertensi. Prodrug
candesartan dipasarkan dalam bentuk candesartan cileksil, dengan nama Blopress, Atacand,
Amias, dan Ratacand. Candesartan memiliki rumus kimia C243H20N6O3 dengan berat molekul
440,45 g/mol. Bioavailabilitas candesartan adalah sebesar 15% hingga 40% dengan metabolisme
terjadi di dinding intestinal untuk candesartan sileksil, dan dihepar untuk candesartan yang
dikatalisasi enzim sitokrom p450 CYP2C9. Waktu paruh candesartan adalah 5,1 sampai 10,5
jam, dan kemudian diekskresikan 33% melalui renal dan 67% melalui feses.
Selain sebagai obat antihipertensi, candesartan juga diindikasikan untuk pasien dengan
gagal jantung kongestif. Indikasi ini merupakan hasil studi CHARM pada awal tahun 2000.
Disamping itu, candesartan dapat dikombinasikan dengan ACE inhibitor untuk memperbaiki

morbiditas dan mortalitas penderita gagal jantung. Kombinasi dengan diuretik tiazid dapat
menambah efek antihipertensi.
2.3.3. Penggunaan Angiotensin-Receptor Blocker
Golongan sartan atau ARB digunakan untuk menangani pasien dengan hipertensi,
terutama terhadap pasien yang intoleransi dengan terapi ACE inhibitor. Keunggulan ARB
dibanding ACE inhibitor adalah ARB tidak menghambat penguraian bradikinin dan kinin lain,
sehingga tidak menimbulkan batuk atau angioedem yang dipicu bradikinin. Akhir-akhir ini,
mulai dikembangkan penggunaan ARB pada gagal jantung bila terapi menggunakan ACE
inhibitor menemui kegagalan, terutama dengan Candesartan. Irbesartan dan losartan juga
menunjukkan keuntungan pada pasien hipertensi dengan diabetes tipe II, dan terbukti
menghambat secara bermakna progresivitas nefropati diabetik. Candesartan juga telah diuji coba
secara klinis dalam mencegah dan mengatasi migraine.
Spesifikasi penggunaan ARB berdasarkan efektivitasnya dalam menghambat ikatan
angiotensin II dan reseptornya dapat dijadikan sebagai ukuran untuk mempertimbangkan
golongan mana yang dapat dipilih. Terdapat 3 parameter penggunaan ARB, yaitu menurut efek
inhibisi dalam 24 jam, tingkat afinitasnya terhadap reseptor AT1 dibanding AT2, dan waktu
paruh obat.
Sebagai obat antihipertensi terbaru, Angiotensin receptor blocker (ARB) atau penyekat
reseptor angiotensin perlu dianalisis. ARB merupakan antihipertensi yang banyak digunakan di
Asia, terutama Jepang. Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE)
membuktikan bahwa ARB terbukti lebih superior dibandingkan atenolol dalam mengurangi
morbiditas kardiovaskular atau stroke (tetapi tidak untuk infark miokard). Manfaat ini didapat di
luar efek penurunan tekanan darah. Hasil studi LIFE menujukkan bahwa ARB menjadi pilihan
lebih baik dibandingkan beta bloker bagi pasien hipertensi sitolik yang terisolasi berusia > 70
tahun.
Studi lain, yakni VALUE, membuktikan tidak ada perbedaan signifikan pada morbiditas
dan mortalitas kardiovakular pada pasien risiko tinggi, baik pada penerima valsartan maupun
amlodipine, meskipun ada perbedaan penurunan tekanan darah. Amlodipine lebih besar
menurunkan tekanan darah dengan perbedaan 3,2/1,6 mmHg. Hanya penurunan fatal dan nonfatal infark miokard yang berkaitan langsung dengan penurunan tekanan darah. Studi SCOPE,
yakni studi pada pasien hipertensi usia lanjut (> 70 tahun), menunjukkan bahwa penurunan
tekanan darah lebih baik dengan pemberian ARB candesartan dibandingkan plasebo (perbedaan

3,2/1,6 mmHg). Namun perbedaan ini secara statistik dianggap tidak bermakna. Demikian pula
dalam hal kematian kardiovaskular dan MI non-fatal.
Hasil-hasil studi ELITE II (losartan vs captopril), OPTIMAAL (losartan vs captopril),
VALIANT (valsartan vs captopril), dan VaL-HeFT (valsartan vs ACE-inhibitor atau placebo)
menunjukkan bahwa ARB sama efektif dengan ACE-inhibitor. Namun kombinasi keduanya lebih
superior dibandingkan ACE-inhibitor saja dalam memperbaiki hasil akhir kejadian
kardiovaskular. Meski dalam penurunan mortalitas dan kejadian kardiovaskular ARB setara
dengan ACE-inhibitor, namun ada kecenderungan ARB lebih superior untuk gagal jantung dan
proteksi terhadap ginjal. Efek ARB dalam proteksi ginjal sudah banyak diketahui terutama pada
pasien diabetes. Dalam hal mencegah progresivitas mikroalbuminuria dan meningkatkan hasil
akhir terhadap ginjal, beberapa studi komparatif menunjukkan, ARB superior dibandingkan
plasebo atau CCB, dan juga ACE-inhibitor. Efek ini bersifat independen dari efek penurunan
tekanan darah.
Untuk kasus gagal jantung, ARB adalah antihipertensi terbaru yang paling efektif. Hal ini
dibuktikan oleh candesartan dan valsartan melalui dua studi besar, yakni ValHeFT dan CHARM.
Hasil kedua studi mennjukkan, angka perawatan rumah sakit akibat gagal jantung berkurang,
adanya kenaikan kriteria NYHA dan perbaikan kualitas hidup. Studi lanjutan CHARM, yakni
CHARM Alternative dan CHARM-Added menunjukkan candesartan mampu mengurangi
kematian karena berbagai sebab. Untuk pasien yang intoleran dengan ACE-inhibitor, candesartan
bisa menurunkan risiko kematian akibat kardiovakular atau perawatan rumah sakit akibat gagal
jantung, menurunkan risiko gagal jantung yang membutuhkan perawatan rumah sakit dan
kenaikan kelas NYHA. Penemuan berkaitan dengan gagal jantung ini memperkuat studi lain,
yakni VALIANT, di mana valasartan sama efektif dengan ACE-inhibitor (captopril) dalam
mengurangi kematian dan morbiditas kardiovakular.
Panduan dari American College of Cardiolody dan American Heart Association
(ACC/AHA) tentang diagnosis dan manajemen gagal jantung kronis pasien dewasa
merekomendasikan ARB sebagai alternatif ACE-inhibitor. Dalam guideline dinyatakan, ARB
reasonable untuk digunakan sebagai alternatif ACE-inhibitor sebagai terapi lini pertama pasien
dengan gagal jantung ringan sedang dan mengurangi LVEF, khususnya pada pasien yang sudah
menggunakan ARB untuk indikasi. Terapi kombinasi valsartan dengan hidroklorotiazid (HCT)
menunjukkan penurunan tekanan darah baik sistolik maupun diastolik lebih baik dengan
kombinasi valsartan + HCT daripada valsartan saja. Studi Mailion menunjukkan, kombinasi

valsartan 160 mg + HCT 25 mg mampu menurunkan rata-rata tekanan sistolik sebanyak 21,7
mmHg dan diastolik 14,2 mmHg dibandingkan dengan valsartan 160 mg saja.
Kombinasi lain adalah ARB + CCB. Dasar pemikiran kombinasi CCB + ARB adalah
untuk mendapatkan efek sinergis dari mekanisme kerja yang berlawanan. Kekurangan CCB
seperti merangsang SRAA dan tidak bermanfaat pada kasus gagal jantung dapat ditutupi dengan
kelebihan ARB, yaitu menghambat SRAA dan bermanfaat pada gagal jantung. ARB kurang
bermanfaat pada penderita iskemia jantung, sebaliknya CCB justru mengurangi risiko iskemia
jantung. CCB menyebabkan arteriodilatasi tanpa disertai venodilatasi sehingga memicu
kebocoran plasma lalu edema perifer. Dengan adanya ARB yang menyebabkan venodilatasi
maka tekanan vena dan arteri akan sama sehingga edema perifer tidak terjadi.
Pada penderita hipertensi ringan-sedang yang ditandai dengan tekanan diastolik 95-110
mmHg, kombinasi valsartan 160 mg + amlodipine 10 mg menurunkan tekanan darah sistolik
lebih besar daripada amlodipine 10 mg saja (p<0,001) dan valsartan 160 mg saja (p<0,001).
Kombinasi tersebut juga menunjukkan superioritas terhadap lisinopril 10-20 mg + HCT 12,5 mg.
Penderita hipertensi stage 2 dengan rata-rata tekanan darah sebelum intervensi 171/113 mmHg
mengalami penurunan menjadi 135/83,6 mmHg pada kelompok valsartan 160 mg + amlodipine
5-10 mg dibandingkan 138,7/85,2 mmHg pada kelompok lisinopril 10-20 mg + HCT 12,5 mg.
Hasil serupa juga ditemukan pada penderita hipertensi stage 2 dengan rata-rata tekanan darah
188/113 mmHg dimana rata-rata tekanan darah pada akhir penelitian sebesar 145,4/86,4 mmHg
pada valsartan + amlodipine daripada 157,4/92,5 mmHg pada lisinopril + HCT.36 Selain
menurunkan tekanan darah, kombinasi ARB dan CCB juga berhasil mengurangi efek samping.
Edema perifer pada pemberian valsartan + amlodipine lebih rendah 38% daripada amlodipine
saja. Selain itu, angka insiden rekurensi atrial fibrilasi selama observasi 1 tahun hanya ditemukan
13% pada pasien yang mengkonsumsi valsartan 160 mg + amlodipine 10 mg dibandingkan 33%
pada pasien dengan atenolol 100 mg + amlodipine 10 mg (p<0,01).
2.3.4. Efek Samping
Secara umum dan melalui berbagai penelitian, ARB relatif aman dan jarang sekali
menimbulkan komplikasi fatal. Beberapa keluhan yang pernah dilaporkan, antara lain pusing,
sakit kepala, dan hiperkalemia. ARB juga dapat menimbulkan hipotensi ortostatik, rash, diare,
dispepsia, abnormalitas fungsi liver, kram otot, mialgia, nyeri punggung, insomnia, penurunan
level hemoglobin, dan kongesti nasal.
Meskipun salah satu alasan penggunaan ARB adalah untuk menghindari efek batuk atau
angioedem yang sering terjadi pada penggunaan ACEI, namun efek ini juga dapat muncul pada

ARB, meskipun sangat jarang. Selain itu, terdapat risko kecil terjadinya reaksi silang pada pasien
yang memiliki riwayat angioedem dengan penggunaan ACEI, namun mekanisme reaksi ini
masih belum jelas.