ANEKS 1

Sistem udara laminar hendaklah mengalirkan udara dengan kecepatan merata

antara 0,36 0,54 m/detik (nilai acuan) pada posisi uji 15 30 cm di bawah filter
terminal. Kecepatan aliran udara di daerah kerja minimal 0,36 m/detik. Aliran
udara
searah (unidirectional airflow / UDAF) dengan kecepatan yang lebih rendah
dapat
digunakan pada isolator yang tertutup dan kotak bersarung tangan (Glove
boxes).
KLASIFIKASI RUANG BERSIH DAN SARANA UDARA BERSIH
rekualifikasi tiap 6 bulan:
kecepatan aliran udara,
integritas filter, dan
perbedaan tekanan (tidak berlaku untuk area ruang bersih yang tidak
dapat tertutup rapat).
Frekuensi rekualifikasi untuk ruang Kelas B:
kondisi nonoperasional tiap 6 bulan, dan
kondisi operasional tiap 12 bulan.
Untuk ruang kelas lain: tiap tahun, dengan toleransi yang ditetapkan.
Yang dimaksud dengan Zona Kelas A adalah proses pengisian dilakukan di
bawah aliran udara UDAF yang memberikan kondisi Kelas A dengan latar
belakang lingkungan Kelas C sebelum proses sterilisasi akhir.
Untuk produk yang berisiko besar terhadap kontaminasi partikel selama proses,
misalnya infus bervolume > 100 ml, dan produk dalam wadah bermulut lebar
maka pembilasan akhir dan penanganan komponen setelah dicuci hendaklah
dilakukan di bawah LAF yang dipasang di lingkungan minimal Kelas D.
Contoh dari sink airlock :

Contoh dari bubble airlock :

Penetrasi panas
Penetrasi panas dilakukan menggunakan mikroba standar antara lain:
* Bacillus stearothermophilus (UNTUK AUTOKLAF)
Penetrasi panas dilakukan menggunakan mikroba standar antara lain:
* Bacillus subtilis (UNTUK OVEN)

Penetapan kriteria keberterimaan untuk bioburden hendaklah berdasarkan tahap

sterilisasi; tingkat pemastian sterilisasi (Sterility Assurance Level / SAL) 106
harus dicapai.
Sterilisasi Akhir
Sterilisasi produk tahan panas dalam wadah akhir diutamakan dilakukan dengan
cara panas basah pada suhu 121C selama 15 menit atau minimum angka F0
yang menunjukkan proses sterilisasi overkill.
Sterilisasi Cara Panas Kering
Udara yang dimasukkan ke dalam oven hendaklah disaring melalui HEPA filter
H14 dengan efisiensi 99,995%.
Sterilisasi Cara Radiasi
Indikator biologis yang dipakai untuk sterilisasi dengan radiasi adalah Bacillus
pumilus.
FILTRASI PRODUK YANG TIDAK DAPAT DISTERILKAN DALAM WADAH
AKHIRNYA
Dianjurkan dua kali filtrasi dengan menggunakan dua filter dengan ukuran pori
nominal 0,22 m.
SAMPEL PEMBANDING DAN SAMPEL PERTINGGAL
Sampel pembanding antara lain diperlukan bila ditemukan kasus Tidak
Memenuhi Syarat (TMS) baik pada uji stabilitas maupun pada pengujian produk
yang beredar; hasil pengujiannya diverifikasi terhadap hasil pengujian sampel
pembanding. Sampel pertinggal antara lain diperlukan untuk mengonfirmasi
keaslian produk yang beredar, misal kasus produk palsu, terhadap sampel
pertinggal. SAMPEL PERTINGGAL UMUM
Biasanya sampel diperiksa pemeriannya secara periodis setiap 6 bulan.
ANEKS
PEMBUATAN PRODUK STERIL
PEMBUATAN OBAT PRODUK BIOLOGI
PEMBUATAN GAS MEDISINAL
PEMBUATAN INHALASI DOSIS TERUKUR BERTEKANAN (AEROSOL)
PEMBUATAN PRODUK DARI DARAH ATAU
PLASMA MANUSIA
PEMBUATAN OBAT INVESTIGASI UNTUK UJI KLINIS
SISTEM KOMPUTERISASI
CARA PEMBUATAN BAHAN BAKU AKTIF OBAT YANG BAIK
PEMBUATAN RADIOFARMAKA
PENGGUNAAN RADIASI PENGION DALAM PEMBUATAN OBAT
SAMPEL PEMBANDING DAN SAMPEL PERTINGGAL
CARA PENYIMPANAN DAN PENGIRIMAN OBAT YANG BAIK
PELULUSAN PARAMETRIS
MANAJEMEN RISIKO MUTU

ASPEKS
1 - MANAJEMEN MUTU
2 PERSONALIA
3 - BANGUNAN DAN FASILITAS
4 PERALATAN
5 - SANITASI DAN HIGIENE
6-PRODUKSI
7 - PENGAWASAN MUTU
8 - INSPEKSI DIRI, AUDIT MUTU DAN AUDIT & PERSETUJUAN PEMASOK
9 - PENANGANAN KELUHAN TERHADAP PRODUK DAN
PENARIKAN KEMBALI PRODUK
10 DOKUMENTASI
11 - PEMBUATAN DAN ANALISIS BERDASARKAN KONTRAK
12 - KUALIFIKASI DAN VALIDASI

Validasi Konkuren (Concurrent Validation)

Validasi Konkuren
Produk yang telah divalidasi secara prospektif, karena hal tertentu seperti:
a. perubahan parameter proses (misal perubahan RH, suhu, waktu, rpm
dll.)sebagai tindak lanjut dari adanya penyimpangan (misal granulasi
ulang,pencetakan ulang, dll.) atau rekomendasi dari Pengkajian Mutu Produk;
b. perubahan pabrik pembuat eksipien dengan spesifikasi yang sama; dan
c. perubahan mesin dengan spesifikasi yang sama
d. transfer pembuatan produk ke pabrik lain dengan syarat:
tidak ada perubahan formula, sumber bahan baku zat aktif dan zat
tambahan, proses produksi, spesifikasi obat, dan spesifikasi bahan
pengemas,
proses telah divalidasi di pabrik asal,

AREA PRODUKSI
Untuk memperkecil risiko bahaya medis yang serius akibat terjadi pencemaran
silang, suatu sarana khusus dan self-contained harus disediakan untuk produksi
obat tertentu dan dilaksanakan sebagai berikut:
1. Untuk pengolahan produk di bawah ini:
- antibiotika golongan betalaktam penisilin,
- antibiotika golongan betalaktam nonpenisilin,
- hormon seks,
- onkologi,
- preparat biologi (selama masih belum diinaktivasi),
- produk darah, dan
- vaksin
hendaklah dibuat dalam bangunan terpisah dari golongan yang lain. Udara yang
keluar dari fasilitas tersebut hendaklah dilewatkan melalui saringan udara HEPA
dengan efisiensi minimal 99,95 % (class H13 EN1822) atau melalui suatu sistem
yang sesuai sebelum dilepaskan ke atmosfir.

Validasi Retrospektif (Retrospective Validation)

Validasi Retrospektif adalah validasi proses pembuatan produk yang telah
dipasarkan yang dilaksanakan berdasarkan data pembuatan, pengujian dan
pengawasan bets yang dikumpulkan sesuai dengan Protokol yang telah
disiapkan
dan disetujui. Validasi Retrospektif hendaklah mencakup analisis tren dengan
menggunakan control chart dari data riwayat pembuatan dan pengendalian mutu
(misal hasil uji kadar, uji disolusi, pH dan bobot jenis).
Hendaklah dievaluasi data dari 10 30 bets produk yang dibuat dengan
menggunakan proses pembuatan yang sama, untuk menunjukkan proses
pembuatan terkendali dan handal.
Kehandalan proses (performance capability index/Ppk) hendaklah mencapai
minimal 1,33. Penentuan Ppk dapat diterima sebagai salah satu metode statistik
untuk menganalisis pengendalian proses.
Apabila terjadi ketidakkonsistenan hasil dari 10 - 30 bets hendaklah dilakukan
validasi ulang terhadap proses pembuatan produk tersebut.

KUALIFIKASI DAN VALIDASI

kerja validasi yang harus dilaksanakan dengan memerhatikan urutan
pelaksanaan
misal sebelum melaksanakan validasi proses:
a. personil;
b. alat;
c. metode analisis;
d. sarana penunjang kritis; dan
e. bangunan;

VALIDASI PEMBERSIHAN
Validasi prosedur pembersihan dilakukan untuk setiap peralatan / mesin yang
kontak langsung dengan produk (zat aktif).

VALIDASI PROSES
Validasi Prospektif (Prospective Validation
Bets hasil Validasi Prospektif (minimum 3 bets berturut-turut) hanya dapat
diluluskan untuk dijual berdasarkan hasil serangkaian uji Pengawasan Mutu yang
intensif, pengkajian kondisi pembuatan, hasil Uji Stabilitas dan persetujuan
dariPemastian Mutu.

Jenis-jenis Validasi
1. Kualifikasi Mesin, Peralatan dan Sarana Penunjang, terdiri dari :
Design Qualification (DQ)/Kualifikasi Disain (KD)
Installation Qualification (IQ)/Kualifikasi Instalasi (KI)
Operational Qualification (OQ)/Kualifikasi Operasional (KO)
Performance Qualification (PQ)/Kualifikasi Kinerja (KK)
2. Validasi Metode Analisa
3. Validasi Proses Produksi,
4. Validasi Proses Pengemasan
5. Validasi Pembersihan (Cleaning Validation)

Kualifikasi Desain (KD) adalah unsur pertama dalam melakukan

validasi terhadap fasilitas, sistem atau peralatan baru. Kualifikasi
Desain (KD) diartikan sebagai dokumen yang memverifikasikan
bahwa desain dari fasilitas, sistem dan peralatan sesuai untuk tujuan
yang diinginkan. Tujuan Design Qualification (DQ) adalah untuk
menjamin dan mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan atau
sarana penunjang yang akan dipasang atau dibangun (rancang
bangun) sesuai dengan ketentuan atau spesifikasi yang diatur dalam
ketentuan CPOB yang berlaku. Jadi DQ dilaksanakan SEBELUM mesin,
peralatan produksi atau sarana penunjang (termasuk bangunan untuk
industri farmasi) tersebut dibeli /dipasang/dibangun.
Installation Qualification (IQ)/Kualifikasi Instalasi (KI). Kualifikasi Instalasi (KI)
adalah dokumentasi yang memverifikasikan bahwa seluruh aspek kunci dari instalasi
peralatan atau sistem telah sesuai dengan tujuan desainnya dan mengikuti rekomendasi
yang diberikan oleh industri pembuat. Kualifikasi Instalasi (KI) dilakukan terhadap
fasilitas, sistem dan peralatan baru atau yang dimodifikasi.
Tujuan Installation Qualification (IQ) adalah untuk menjamin dan
mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan yang diinstalasi sesuai dengan
spesifikasi yang tertera pada dokumen pembelian, manual alat yang bersangkutan dan
pemasangannya dilakukan memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan. Jadi IQ
dilaksanakan pada saat pemasangan atau instalasi mesin atau peralatan produksi atau
sarana penunjang.

efektif dan memberi hasil yang dapat terulang untuk menghasilkan produk jadi yang
memenuhi spesifikasi dan atribut mutu yang ditetapkan sebelumnya.
Pendekatan Validasi Proses Secara Tradisional
Secara Tradisional, pada umumnya validasi proses dilakukan dengan pendekatan
sebagai berikut :
Sebelum produk dipasarkan (validasi prospektif).
Dalam keadaan tertentu, jika hal di atas tidak memungkinkan, validasi dapat
juga dilakukan selama proses produksi rutin dilakukan (validasi konkuren).
Proses yang sudah berjalan hendaklah juga divalidasi (validasi retrospektif).
Validasi Prospektif adalah Validasi yang dilakukan sebelum pelaksanaan produksi rutin
dari produk yang akan dipasarkan.
Validasi Prospektif dilakukan sebelum produk diedarkan dan berlaku untuk :
1. Produk baru,
2. Modifikasi pada proses produksi yang dapat berdampak pada karakteristik
produk tersebut.Prasyarat lain adalah Laporan produk transfer dari bagian R&D
ke bagian Produksi.
Validasi Konkuren adalah Validasi yang dilakukan pada saat pembuatan rutin produk
untuk dijual.
Persyaratan pelaksanaan Validasi konkuren, antara lain ;
1.

Dalam kondisi khusus, dimungkinkan tidak menyelesaikan program validasi

sebelum produksi rutin dilaksanakan misal : produk yang ditransfer ke pihak toll
manufacturer.

Operational Qualification (OQ)/Kualifikasi Operasional (KO). Kualifikasi

Operasional (KO) diartikan sebagai dokumentasi yang memverifikasikan bahwa seluruh
fasilitas, sistem dan peralatan yang telah diinstalasi atau dimodifikasi berfungsi sesuai
rancangan pada rentang operasional yang diantisipasi.

2.

Dapat juga dilakukan untuk produk yang : diproduksi sesekali (orphan drug
atau produk yang sangat jarang diproduksi), mempunyai kekuatan berbeda
dari produk yang sudah tervalidasi, perubahan bentuk tablet atau bilaprosesnya
sudah dimengerti

Tujuan Operational Qualification adalah untuk menjamin dan mendokumentasikan

bahwa sistem atau peralatan yang telah diinstalasi bekerja (beroperasi) sesuai dengan
spesifikasi yang diinginkan.

3.

Keputusan untuk melakukan validasi konkuren harus dijustifikasi,

didokumentasikan dan disetujui oleh kepala bagian Manajemen Mutu
(Pemastian Mutu).

4.

Prasyarat dan persyaratan dokumentasi untuk validasi konkuren sama seperti

validasi prospektif.

Performance Qualification (PQ)/Kualifikasi kinerja (KK). Kualifikasi Kinerja (KK)

merupakan dokumentasi yang memverifikasikan bahwa fasilitas, sistem dan peralatan,
yang telah terpasang dan difungsikan, dapat bekerja secara efektif dan memberi hasil
yang dapat terulang, berdasarkan metode proses dan spesifikasi yang disetujui
Validasi Proses diartikan sebagai tindakan pembuktian yang didokumentasikan bahwa
proses yang dilakukan dalam batas parameter yang ditetapkan dapat bekerja secara

Persyaratan untuk Validasi Prospektif dan Konkuren :

1.

Ukuran bets sama dengan ukuran bets produksi yang direncanakan.

2.

Jika bets validasi akan dipasarkan, kondisipembuatannya memenuhi ketentuan

CPOB.

3.

Prosedur (termasuk komponen) yang sesuai pendaftaran.

4.

Hasil validasi harus memenuhi spesifikasi dan sesuai izin edar.

5.

Validasi proses dilakukan terhadap minimum 3 bets secara berturutturut

(yang dinyatakan berhasil) sebelum bets produk diedarkan.

Validasi Pembersihan (Cleaning Validation)

Tujuan lain :

Validasi Retrospektif adalah Validasi dari suatu proses untuk suatu

produk yang telah dipasarkan berdasarkan akumulasi data produksi,
pengujian dan pengendalian bets.

Validasi Metode Analisa (VMA)

Tujuan dari pelaksanaan Validasi Metode Analisa (VMA) adalah untuk
menunjukkan bahwa semua metode tetap yang digunakan sesuai
dengan tujuan penggunaannya dan selalu memberikan hasil yang
dapat dipercaya. Jadi, dalam Validasi metode analisa yang diuji atau
divalidasi adalah PROTAP (prosedur tetap) pengujian yang
bersangkutan.
PROTAP tersebut bisa disusun oleh Bagian QC atau oleh Bagian R&D.
Apabila PROTAP-nya belum tersedia maka harus dibuat terlebih dahulu,
baru divalidasi. PROTAP metode analisa tersebut.
Validasi metode analisa umumnya dilakukan terhadap 4 jenis, yaitu :
1. uji identifikasi;
2. uji kuantitatif kandungan impuritas (impurity);
3. uji batas impuritas; dan
4. uji kuantitatif zat aktif dalam sampel bahan aktif obat atau obat atau komponen
tertentu dalam obat.
Parameter Uji
Parameter uji ini meliputi, antara lain :
akurasi (Accuracy);
presisi (precision);
o ripitabilitas (repeatibilty);
o Presisi antara (intermediate precision);
o reprodusibilitas/keterulangan (reproducibility)
spesivisitas (specify)/Selektifitas (selectivity);
batas deteksi (limit of detection/LOD);
batas kuantitasi (limit of quantitation/LOQ);
linearitas (Linearity); dan
rentang (range).

Peralatan/mesin yang dibersihkan tidak terdapat pengaruh yang negatif karena

efek pembersihan.

Operator/pelaksana yang melakukan pembersihan kompeten, mengikuti

prosedur pembersihan dan peralatan pembersihan yang telah ditentukan.

Kontaminasi dapat bersumber dari:

bahan aktif obat dari produk sebelumnya
bahan pembersih / deterjen
mikroba dari lingkungan
bahan lain (debu, pelumas)
Metode Pengampilan Sampel (Cuplikan)
1.

Metode Apus (swab sampling method)

Prinsip: Residu diperoleh dengan mengapus (swab) langsung pada permukaan

alat/ruangan yang kontak dengan produk. Hasil swab dianalisis untuk
kandungan residu setelah melalui proses ekstraksi atau untuk kandungan mikroorganisme setelah melalui kultur mikroba dan inkubasi.

Merupakan metode pengambilan sampel dengan cara menggunakan bahan apus

(swab material) yang dibasahi dengan pelarut yang langsung dapat menyerap
residu dari permukaan alat.

Bahan yang digunakan untuk sampling harus kompatibel dengan solvent dan
metode analisanya.

Tidak ada sisa-sisa serat yang mengganggu analisa.

Ukuran material harus disesuaikan dengan area sampling

Kelebihan/kekurangan
Kelebihan :

Contoh yang sudah mengering atau sulit larut dapat dilepaskan dari
permukaan secara fisik.

Lokasi yang sulit dibersihkan dapat dicapai dengan swab sehingga

memungkinkan evaluasi paling langsung terhadap tingkat kontaminasi atau
jumlah residu setiap (permukaaan)

Kekurangan :

Kekurangan :

Adanya variasi hasil yang disebabkan oleh pemilihan lokasi, tekanan (physical
force) yang digunakan dan totalitas permukaan yang di-swab.

Tidak cocok untuk peralatan kompleks bermuatan instrumen atau komponen

listrik/elektronik. Misalnya mesin tablet, FBD, Granulator, mesin pengisi
serbuk, dan lain-lain.

Metode pengambilan sampel dan pengujian:

Kumpulkan 500 ml air bilasan terakhir dan 500 ml secara aseptis untuk uji
cemaran mikroba.

Pelarut swab dapat mempengaruhi residu.

Proses analisis ekstraksi dapat mempengaruhi/mengurangi recovery rate

(perolehan kembali).

Ambil juga sampel Air Murni yang digunakan untuk membilas sebagai
pembanding.

Sampel yang terbatas dapat mempengaruhi sensitivitas hasil analisis.

2.

Metode Pembilasan Terakhir (Rinse sampling method)

Air bilasan diuji terhadap parameter pH, konduktivitas, logam berat, nitrat,
TOC, cemaran mikroba dan dibandingkan dengan kualitas air murni yang
digunakan dalam pembilasan.

Prinsip: Residu diperoleh dengan mengumpulkan pelarut pembilas yang telah

kontak dengan permukaan alat dimana produk diproses. Hasil bilas kemudian
dianalisis untuk kandungan residu dan atau kandungan mikroba.

3.

Metode dengan menggunakan placebo

Prinsip: Residu diperoleh dari batch produk plasebo yang dibuat dengan cara
simulasi dala kondisi yang sebenarnya. Contoh produk sepanjang proses
produksi melalui suatu rangkaian alat kemudian dianalisis untuk kandungan
residu atau kandungan mikro-organisme.

Pengambilan sampel yang dilakukan dengan cara pengolahan produk yang

bersangkutan tanpa bahan aktif dengan peralatan yang sudah dibersihkan
kemudian dianalisa.

Umumnya dilakukan untuk alat/mesin yang sulit dijangkau dengan cara apus
(banyak pipa, lekukan, dan lain-lain).

Pelarut pembilas harus tidak boleh menyebabkan penguraian/degradasi residu.

Pelarut pembilas harus kontak dengan permukaan alat dalam waktu yang cukup
agar residu dapat larut sempurna.

Kelebihan/kekurangan
Kelebihan :

Pengambilan contoh dimungkinkan terhadap permukaaan yang luas.

Keseluruhan lokasi dipermukaan dapat dicapai tanpa kesulitan sehingga

memungkinkan evaluasi dengan tingkat recovery rate yang tinggi .

Variasi hasil analisis lebih kecil dibanding dengan cara apus.

Jika dilakukan dengan benar, hasil pemeriksaan dapat mencerminkan kondisi

seluruh permukaan alat.

Kelebihan/kekurangan
Kelebihan :

Contoh yang diambil merupakan simulasi proses produksi yang sebenarnya .

Memberi kemungkinan penilaian langsung terhadap efek kumulasi tahapan

proses produksi karena pendekatan validasi dilakukan pada suatu rangkaian
peralatan.

Kekurangan :

Tingkat sensitivitas dari recovery rate (perolehan kembali) residu terlalu rendah
karena faktor pengenceran selama proses produksi.

Metode ini tidak disarankan, karena tidak reproducible.

1.4 X AKAR N

CARA SAMPLING BAHAN BAKU..

POLA P

Pola N

JIKA TUJUAN UTAMA ADALAH UJI IDENTITAS

UNTUK BAHAN YANG DIPERKIRAKAN HOMOGEN DAN DARI

PEMASOK YANG TERKUALIFIKASI.

0.4 X AKAR N

1+ AKAR N
POLA R
UNTUK BAHAN YANG TIDAK HOMOGEN DAN DITERIMA DARI
PEMASOK YG BELUM TERKUALIFIKASI.

UNTUK PEMBULATAN SELALU KE ATAS (4,3 = 5).

* HVAC = Heating, Ventilation, Air-Conditioning, CIP = Clean-in-Place; SIP =
Sterilize-inPlace; COP = Clean-out-Place
** NIST = National Institute for Standardization and Technology