DIABETIS MELLITUS TIPUS 2

DDAC MAURICIO
FACTORS GENTICS I AMBIENTALS

Evoluci gentica Canvi cultural i tecnolgic

 FACTORS AMBIENTALS
EVOLUCI DE LOBESITAT EN ADULTS (USA)
1990 1998

2006

No Data <10% 10%14% 15%19% 20%24% 25%29% 30%

 PATOGNIA DE LA DIABETIS TIPUS 2
FACTORS IMPLICATS

Factors gentics
Base gentica de tipus polignic

Malaltia complexa amb mltiples interaccions entre

gens, i daquests amb factors ambientals
Factors ambientals
Factors nutricionals

Obesitat

Inactivitat fsica
FACTORS GENTICS: GENS CANDIDATS

Mauricio, 2008
 PATOGNIA DE LA DIABETIS TIPUS 2
Factors gentics i/o ambientals
Factores gentics i/o ambientals (Obesitat, inactivitat fsica)

cids
Dficit secretor dinsulina grassos Resistncia a la insulina
lliures
captaci
de glucosa producci heptica
de glucosa
Lipotoxicitat
Glucotoxicitat

Hiperglucmia

Diabetis tipus 2
 Causes gentiques
Inactivitat fsica
Sobrealimentaci

RESISTNCIA A LA INSULINA

mscul fetge artries altres sang

mecanismes

hiperglucmia agregaci
Rigidesa HTA plaquetes
DISLIPMIA
Disfunci factors
Triglicrids endotelial
procoagulants
HDL
cllula LDL pet. denses

insulina insulina Diabetis

Mellitus MALALTIA ARTERIAL
disfunci cl. tipus 2 ATEROTROMBTICA

Adaptat de: C. Pickup, Textbook of Diabetes. 2003

 Resistncia a la insulina
Sndrome metablica

Es refereix a lagregat de factors de risc CV en el que la

base fisiopatolgica comuna es creu que s la resistncia a
la insulina
Terme introdut al 1988 per Reaven per a definir la
coexistncia de HTA, dislipmia i diabetis, com a
manifestaci de la resistncia a la insulina
Posteriorment, altres factors addicionals proposats
Manca dacord en els components i la seva definici
Totes les definicions inclouen lobesitat, la HTA i la
dislipmia
No presncia universal en la DM2
 Sndrome metablica
Caracterstiques generalment acceptades

Obesitat abdominal
Dislipmia aterognica
Tensi arterial elevada
Resistncia a la insulina intolerncia a la
glucosa
Estat protrombtic
Estat proinflamatori

Utilitat clnica?
 PATOGNIA DE LA DIABETIS TIPUS 2
CITOCINES I ADIPOCINES
Factors gentics i/o ambientals
Factores gentics i/o ambientals (Obesitat, inactivitat fsica)

ADIPOCINES
Dficit secretor dinsulina Adiponectina Resistncia a la insulina
captaci
de glucosa producci heptica
de glucosa
Citocines Citocines
(TNF, IL-6) (TNF, IL-6)

Hiperglucmia

Diabetis tipus 2
INFLAMACI DE BAIX GRAU I DM2

Fernndez-Real JM, 2003

INFLAMACI DE BAIX GRAU I DM2
FUNCI DE CLLULA EN LA DM2

Prentki M, 2006
 SECRECI I SENSIBILITAT A LA INSULINA
EN LA EVOLUCI DE LA DM2

60 Sensibilitat a la insulina 80 Funci de la cllula beta

HOMA, % de sensibilitat

60

HOMA, % beta
40

40

20
20

0 0
0 2 4 6 0 2 4 6
Anys des del diagnstic Anys des del diagnstic

Belfast Diet Study, Levy J, 1998

DETERIORAMENT PROGRESSIU DE LA FUNCI
CELLULAR EN LA DIABETIS TIPUS 2

100 Moment del diagnstic

Capacitat de secreci dinsulina (%)

80

60

Nivell del 50%

40
de funci pancretica

20

10 8 6 4 2 0 2 4 6
Temps (anys)

Holman RR. UKPDS

PATOGNIA DE LA DIABETIS TIPUS 2

No es coneixen els defectes primaris que intervenen

en la gnesi de la resistncia a la insulina ni en la
disfunci de la cllula
Fenmens comuns implicats:
Glucotoxicitat
Lipotoxicitat

Factors inflamatoris: citocines

Adipocines: adiponectina

Factors gentics
 CLNICA

Hiperglucmia: pot passar desapercebuda o amb

smptomes lleus
Edat adulta, per est canviant!
Obesitat
No tendncia a la cetosi
Tractament inicial: no dependncia dinsulina
Sovint manifestacions tardanes al diagnstic
OBJECTIUS PRIMARIS DEL TRACTAMENT

Simptomatologia
Prevenci de la morbiditat i mortalitat
associada a la malaltia
Complicacions microvasculars
Complicacions macrovasculars
Millorar la qualitat de vida
 OBJECTIUS INTERMEDIS

Control glucmic
Control dels factors de risc cardiovascular associats
Obesitat abdominal

Hipertensi arterial

Lpids

Tabac

Antiagregaci

Cal definir individualment els objectius

El pacient com a part activa del tractament
Control glucmic: hemoglobina glucosilada
 OBJECTIUS TERAPUTICS GENERALS

Unitats Objectiu

HbA1c (DCCT HbA1c (%) 7%

estandarditzat)
Glucosa plasmtica Dej/preprandial < 6 (110) si factible
mmol (mg/dl)
Posprandial < 7,5 (135) si factible

Pressi arterial mmHg 130/80

Colesterol total mmol/L (mg/dl) < 4,5 (175)
mmol/L (mg/dl) < 4,0 (155) si factible

Colesterol LDL mmol/L (mg/dl) < 2,5 (100)

mmol/L (mg/dl) < 2,0 (80) si factible
Colesterol HDL mmol/L (mg/dl) > 1,1 (40) homes
> 1,3 (50) dones
Tamb es pot considerar com objectiu teraputic els triglicrids < 150 mg/dl
Objectius variables segons la instituci o organisme que emet les guies
Adaptaci de les Guies Europees de prevenci cardiovascular, 2008
 TRACTAMENT DE LA DIABETIS TIPUS 2

Educaci sanitria
Mesures destil de vida
Mesures diettiques
Exercici fsic
Tractament farmacolgic de la hiperglucmia
Tractament dels factors de risc associats
TRACTAMENT DE LA HIPERGLUCMIA

ADA EASD, 2008

 Documento de consenso ADA-EASD
Terapias principales bien validadas
Estilo de vida + metformina
Todos + insulina basal Estilo de vida + metformina
+ insulinoterapia intensiva
Estilo de vida +
metformina Estilo de vida + metformina
Paso 3
+ sulfonilurea
Paso 1 Paso 2

Terapias peor
validadas Estilo de vida + metformina Estilo de vida + metformina
+ pioglitazona + piogitazona + sulfonilurea

Estilo de vida + metformina

Estilo de vida + metformina
+ insulina basal
+ agonista GLP-1

24
 EXERCICI FSIC

Prescripci per professionals entrenats

Avaluaci prvia:
Control glucmic

Perfil de risc cardiovascular

Presncia de complicacions neuroptiques

Presncia de retinopatia proliferativa activa

Precaucions:
Test dexercici en pacients amb risc CV elevat

Pacients amb peu de risc

Retinopatia proliferativa no tractada

Hipertensi no controlada
OBJECTIUS DE LALIMENTACI EN LA DM

Cobertura de necessitats denergia i nutrients segons

les caracterstiques de la persona
Assolir el millor control metablic
Glucmia
Perfil lipdic

Nivells de TA

Prevenir les complicacions crniques

Millora de lestat de salut amb la millor alimentaci
possible, i incrementant lexercici fsic
 TRACTAMENT DIETTIC DE LA DM TIPUS 2
POSSIBLES PUNTS DE CONTROL

Energia: segons objectiu de pes

Hidrats de carboni 45 60%

Protenes: 15%

Lpids: 30% (7 10% greix saturat) i < 300 mg

colesterol
Fibra: 30 g/dia

Sodi: < 2,4 3 g/dia

Alcohol
ACD, 2007
EFECTE DE LES MESURES DESTIL DE VIDA

Lloc dacci: mscul i teixit adips

Efecte sobre el control glucmic
HbA1c: variable
Glucmia pre i postprandial
Efecte sobre el pes: descens
Problema dadherncia
Esdeveniments adversos: infreqents
Contraindicacions: les de lexercici
Cost: variable
 FRMACS INHIBIDORS DE LABSORCI DE GLUCOSA
INHIBIDORS DE LES -GLICOSIDASES

Frmacs: acarbosa
Lloc dacci: budell
Efecte sobre el control glucmic:
HbA1c: 0,5 %
Glucmia postprandial
Efecte sobre el pes: descens o neutre
Esdeveniments adversos freqents: gastrointestinals
Contraindicacions: malaltia intestinal
Cost: mig
FRMACS SENSIBILITZADORS DE LACCI DE LA INSULINA
METFORMINA

Lloc dacci: fetge, mscul

Efecte sobre el control glucmic

HbA1c: 1 2%
Glucmia pre i postprandial
Efecte sobre el pes: descens o neutre
Esdeveniments adversos freqents: gastrointestinals

Esdeveniments adversos greus: acidosi lctica

Contraindicacions: insuficincia renal i heptica,

insuficincia cardaca i edat (?)
Cost: baix
FRMACS SENSIBILITZADORS DE LACCI DE LA INSULINA
GLITAZONES

Frmacs: pioglitazona, rosiglitazona

Lloc dacci: teixit adips, mscul, fetge
Efecte sobre el control glucmic
HbA1c: 0,5 2%

Glucmia pre i postprandial

Efecte sobre el pes: increment

Esdeveniments adversos freqents: edema, pes, osteoporosi
Esdeveniments adversos greus: fractures, insuficincia
cardaca, i esdeveniments cardiovasculars (R)
Contraindicacions: insuficincia cardaca, insuficincia
heptica i renal (R)
Cost: elevat
 FRMACS SECRETAGOGS
SULFONILUREES I GLINIDES

Frmacs:
Sulfonilurees: glibenclamida, gliclazida, glipizida, glimepirida
Glinides: repaglinida, nateglinida
Lloc dacci: estmul de secreci sobre la cllula
Efecte sobre el control glucmic
HbA1c: 1 2%

Glucmia pre i postprandial

Efecte sobre el pes: increment

Esdeveniments adversos freqents: hipoglucmia
Esdeveniments adversos greus: hipoglucmia greu
Contraindicacions: I. Renal segons mecanisme de depuraci
Cost: baix - mig
FRMACS SECRETAGOGS
INCRETIN MIMTICS

Mauricio, 2008
 EFECTO INCRETINA

Controles sanos (n=8) Diabetes tipo 2 (n=14)

Glucemia venosa (mmol/L)

Glucemia venosa (mmol/L)

Glucosa oral (50 g/400 ml) Glucosa intravenosa

20 20
isoglucmica
15 15

10 10

5 5

0 0
10 5 60 120 180 10 5 60 120 180
80 Efecto incretina normal 80

Insulina IR (mU/L)
Insulina IR (mU/L)

60 60 Efecto incretina reducido

40 40
*
* *
20 * * * * * * 20
*

0 0
10 5 60 120 180 10 5 60 120 180
Tiempo (minutos) Tiempo (minutos)
*p0,05 frente al valor respectivo tras la carga oral
IR=inmunorreactiva
Nauck M et al Diabetologia 1986;29:4652.
34
 FRMACS SECRETAGOGS
INCRETIN MIMTICS: ANLEGS DE GLP-1

Frmacs: exenatide, liraglutide

Efecte dependent de la concentraci de glucosa
Administraci: subcutnia
Lloc dacci: estmul de secreci sobre la cllula
Efecte sobre el control glucmic
HbA1c: ~ 1%
Glucmia pre i postprandial
Efecte sobre el pes: descens
Esdeveniments adversos freqents: nusea, vmits
Esdeveniments adversos greus: pancreatitis aguda
Cost: elevat
 FRMACS SECRETAGOGS
INCRETIN MIMTICS: INHIBIDORS DE LA DPP-IV

Frmacs: vildagliptina, sitagliptina

Efecte dependent de la concentraci de glucosa
Administraci: oral
Lloc dacci: estmul de secreci sobre la cllula
Efecte sobre el control glucmic
HbA1c: ~ 0,75%
Glucmia pre i postprandial
Efecte sobre el pes: neutre

Esdeveniments adversos freqents: nasofaringitis, infec. orina

Esdeveniments adversos greus: poques dades
Cost: elevat
 FRMACS SUBSTITUTIUS DE LACCI DE LA INSULINA
INSULINA EXGENA

Diferents tipus segons absorci i perfil farmacolgic

Administraci: subcutnia
Lloc / mecanisme dacci: substituci funci
Efecte sobre el control glucmic
HbA1c: 1 > 2%

Glucmia pre i postprandial

Efecte sobre el pes: increment

Esdeveniments adversos freqents: hipoglucmia, pes
Esdeveniments adversos greus: hipoglucmia greu
Contraindicacions: no
Cost: baix - mig
TRACTAMENT AMB INSULINA: INDICACIONS

Mal control glucmic

Inrcia clnica !!

Altres situacions:
Hiperglucmia important amb clnica (cetosi)

Malalties agudes

Gestaci

Cirurgia

Altres (intolerncia HO, etc)

 SECRECI FISIOLGICA DINSULINA

Insulina prandial

50
Insulina basal
Insulina
(U/mL)

25 Suprimeix la producci de
glucosa entre els pats i
0 durant la nit
Esmorzar Dinar Sopar
50% dels requeriments
150 Glucosa prandial diaris
Glucosa
(mg/dL)

100

50
0 Glucosa basal
Mat Tarda
 SUBSTITUCI DE LA INSULINA

Glucosa Insulina
Diabetis tipus 1 400 120
100
300

mg/dL

U/mL
80
200 60
40
100
20
0600 1000 1400 1800 2200 0200 0600 0600 1000 1400 1800 2200 0200 0600

B L S B L S
Time of Day Time of Day

Normal
Diabetis tipus 2

Substituci fisiolgica Adaptada a lestadi metablic

MDI Dieta amb/sense AO
ISCI Monodosi amb/sense AO
2 dosis Intermdia amb/sense rpida
Mltiples dosis dinsulina
Insulina Plasmtica MONODOSI NOCTURNA
Esmorzar Dinar Sopar

NPH/
Detemir

Insulina intermdia o llarga durada

Esmorzar Dinar Sopar abans de sopar o a dormir
Insulina Plasmtica

Simple i segura
Sovint combinada amb AO
Indicada quan AO insuficients y
glucmia basal > pre-sopar
Glargina
REPRESENTACI ESQUEMTICA DALGUNES PAUTES DE
TRACTAMENT DE FREQENT UTILITZACI PER A LA
SUBSTITUCI BASAL I PRANDIAL

El color de fons correspon al perfil fisiolgic de secreci dinsulina

Mauricio, 2007
 TRACTAMENT INTENSIFICAT
REQUERIMENTS

Objectius de control ms estrictes (HbA1c)

Horaris irregulars o inestabilitat

Capa dautomodificar el tractament

Habilitat per a detectar i tractar hipoglucmies

Acceptaci per part del pacient

 El tractament combinat
VARIABILITAT EN LA PRCTICA CLNICA

ADA EASD, 2006

 COMBINACIONS DE FRMACS

Frmacs orals
Insulinsensibilitzador + secretagog (Metformina + SU, o
glitazona + SU)
Dos insulinsensibilitzadors (metformina + glitazona)

Insulinsensibilitzador + inhibidor DPP-IV

Combinaci triple: secretagog + 2 insulinsensibilitzadors, o

secretagog + insulinsensibilitzadors + inhibidors DPP-IV)
1 o 2 frmacs orals + anleg GLP-1

Insulina i frmacs orals

Insulina + metformina secretagog
MONITORATGE DEL TRACTAMENT

Parmetres clnics

Parmetres de laboratori

Autoanlisi de glucmia capillar

En tractament amb frmacs orals (?)

En tractament amb insulina

EL PROBLEMA DE LASSOLIMENT DELS OBJECTIUS TERAPUTICS
CONTROL GLUCMIC (1)

UKPDS, 1998
ukpds
ACCORD The action to control
cardiovascular risk in diabetes study group

ADVANCE Action in diabetes and vascular

disease: Preterax and Diamicron modified
realease control evalutation

VADT Veterans Affairs diabetes trial

 ACCORD ADVANCE VADT
n 10.251 11.140 1.791
Edad media (aos) 62 66 60
Duracin DM 10 8 11,5
(aos)
Sexo (H/M) 39/61 42/58 97/3
Historia ECV (%) 35 32 40
IMC (kg/m2) 32 28 31
HbA1c inicial (%) 8,1 7,2 9,4
Insulina inicial (%) 35 1,5 52
 ACCORD ADVANCE VADT
Objetivo <6 7 -7,9 6,5 guas <6 +1,5
HbA1c
Tratamiento Mltiples frmacos en I: Glicalzida + mltiples Mltiples frmacos en
ambas ramas frmacos ambas ramas
C: multiples frmacos -
gliclazida
Tratamiento Estudio HTA y lpidos Estudio HTA Intensivo en ambas ramas
de otros
factores de
riesgo
 ACCORD ADVANCE VADT
Duracin 3,5 5 5,6
(aos) (finalizacin precoz)
HbA1c (%) 6,4 7,5 6,3 7 6,9 8,5
Insulina (%) 77 55 40 24 89 74
Glitazonas 91 58 17 11 53 42
(%)
Estatinas 88 88 46 48 85 83
(%)
Aspirina (%) 76 76 57 55 88 86
 ACCORD ADVANCE VADT

TA 126/67* 127/68 136/74* 138/74 127/68 125/69

(mmHg)
Variacin +3,5 +0,4 -0,1 -1,0 +7,8 +3,4
peso (kg)
Hipogluc. 16,2 5,1 2,7 1,5 21,2 9,9
grave (%)
EL PROBLEMA DE LASSOLIMENT DELS OBJECTIUS TERAPUTICS
ALTRES OBJECTIUS

Gaede P. Estudi Steno 2, 2003

 ALGUNS MISSATGES IMPORTANTS

Trets patognics de la DM2

Factors gentics i ambientals (obesitat, inactivitat fsica)
Defectes responsables de la hiperglucmia
Resistncia a la insulina
Defecte secretor dinsulina progressiu

Objectius teraputics
De glucmia complicacions microvasculars
Daltres factors de risc associats complicacions macrovasculars
Definici individual

Tractament
Mesures destil de vida
Farmacolgic sobre els defectes fisiopatolgics
Frmacs sensibilitzadors a lacci de la insulina
Frmacs que potencien o substitueixen la funci de cllula
Escalada teraputica per la dificultat dassolir els objectius