Aquesta obra est sota una llicncia de Reconeixement - No comercial -

Sense Obres Derivades 3.0 Espaa de Creative Commons. Para veure una
cpia daquesta llicncia, visiti http://creativecommons.org/licenses/by-nc-
nd/3.0/es/

Diabe&s mellitus &pus 1

Ddac Mauricio
 DIABETIS TIPUS 1 I TIPUS 2

Malal&es complexes: e&ologia mul&factorial

Base gen&ca de &pus polignic
Important paper dels factors ambientals
Complicacions crniques
CLASSIFICACI DIAGNSTICA

Diabe&s mellitus &pus 1

Autoinmunitria
Idiop&ca
DM1: UNA MALALTIA AUTOIMMUNITRIA
Es produeix una destrucci selec&va de cllula beta
mediada per cllules T
El mecanisme de destrucci no es coneix de manera
precisa
En la e&ologia hi ha una interacci complexa entre
factors gen&cs i ambientals, sent la patognia de
naturalesa autoinmunitria
Factors genCcs Factors ambientals

Sistema
Inmunitari

Cllula beta
 Stages in Development of Type 1 Diabetes
GENETICALLY AT RISK

GENETIC INSULITIS
PREDISPOSITION BETA CELL INJURY

PRE-
DIABETES
DIABETES

J. Skyler NEWLY DIAGNOSED DIABETES

 MALALTIA AUTOIMMUNITRIA
Inltraci per cllules mononuclears
Autorreac&vitat humoral i cellular:
autoan&cossos i cllules T autorreac&ves
Possibilitat de transferncia per efectes
immunes
Possibilitat dimmunoterpia
Associaci HLA
Associaci a altres malal&es autoimmunitriess
FENMENS IMMUNOLGICS

A nivell drgan diana:

Dades histolgiques

A nivell perifric:
Marcadors immunolgics
HISTOLOGIA DE LRGAN DIANA
 TROBALLES: PNCREES HUM
Heterogeneitat de troballes
Inltrat cellular: limfcits CD8 i CD4, i
macrfacs
Cllula beta: hiperexpressi MHC classe I
Molcules dadhesi: ICAM-1
Citoquines: IL-6, IFN alfa i beta, IL-1beta i TNF
alfa
Expressi Fas i lligam Fas
MODELS PATOGNICS
Model de Copenhagen
FENMENS IMMUNOLGICS

A nivell drgan diana:

dades histolgiques

A nivell perifric:
marcadors immunolgics
 ANTGENS
ICA (GM2-1) Insulina
GAD 65 y 67 Carboxipep&dasa H
IA2 / ICA512 ICA69
HSP 65 y 62 Periferina
Sulf&ds BSA
Imogen 38 P69
GLUT-2 ZnT8
 Insulin autoantibodies

ICA

? IA-2 (ICA512BDC) GAA mIAA

(GAD65)

Autoimmunitat anti-illot = un o ms anticossos

persistents en el temps
 ANTICOSSOS AL DIAGNSTIC

ICA 50 - 95 %
An&-GAD > 90 %
An&-IA2 40 - 70 %
An&-insulina 30 - 90 %
AUTOIMMUNITAT CELLULAR

Cllula beta Insulina

GAD 65 y 67 HSP 65
ICA 69 ICA 512
ABBOS p69
Glucag
SUSCEPTIBILITAT GENTICA
SUSCEPTIBILITAT GENTICA A La DM1

Hulbert EM Nucleic Acids Res. 2007 T1DBase: integration and

presentation of complex data for type 1 diabetes research
 GENS CONEGUTS

HLA (IDDM1) (45%)

Insulina (IDDM2) (10%)

Altres gens (CTLA-4, citoquines)

SUSCEPTIBILITAT GENTICA A LA DM1
HLA/IDDM1

AM Wgner et al. Av Diabetol. 2009;25:175

 HAPLOTIPS HLA COMUNS

DQB1 DRB1
6p DQA1 DRA

Alt risc
DR3: DQB1*0201, DQA1*0501, DRB1*0301 (DQ2)
DR4: DQA1*0301, DQB1*0302, DRB1*0401 (DQ8)
Protectors
DR2: DQB1*0602, DQA1*0102,, DRB1*1501

BDC
 SUSCEPTIBILITAT GENTICA A LA DM1
Gen de la insulina: INS, IDDM2. 11p5
Locus: VNTR en promotor INS
VNTR classe I (menys repe&cions): increment de risc.
Disminueix lexpressi del gen INS en el &mus (disminueix la
tolerncia) i augmenta producci en cllula beta (major oferta
danlgen)
PTPN22 Protein Tyrosine Phosphatase Non-receptor type 22 1p13
Codica la protena &rosn-fosfatasa limfoide (LYP)
Regulador nega&u de lac&vaci de la senyalitzaci de TCR
CTLA-4 Citotoxic T Lymphocyte Associated protein 4. 2q33
Reguladora nega&va de lac&vaci del limfcit T
Estudis discrepants en relaci a lassociaci amb DM1
 DQB1*0402

-chain

Leu56

-chain
Asp57

BDC
Tomer et al.Thyroid. 2009; 19: 99
FACTORS AMBIENTALS
 POSSIBLES FACTORS IMPLICATS

Infeccions vriques (enterovirus, rubeola, CMV,

etc)
Factors diet&cs
Proteness llet vaca
Greixos
Nitrits
Gluten
Decincia vitamina D
Altres: caf, decincia zinc,
 POSSIBLES FACTORS IMPLICATS
Toxines: compostos N-nitroso, aloxano, STZ

Creixement

Factors psicosocials

Geogrcs: la&tud, temperatura

Factors de risc perinatals

DIFERNCIES GEOGRFIQUES
 DIABETIS MELLITUS TIPUS 1
Es la causa ms freqent de malal&a crnica en menors de 16
anys
Pic dincidncia 10-14 anys, per pot apareixer a QUALSEVOL
EDAT
Diabe&s &pus LADA: Latent Autoinmune Diabetes of the Adult:
Autoinmunitat (+) GAD
Absncia de necessitat dinsulina en els primers 6 mesos desprs del
diagns&c
Feno&p similar a DM2, per ms joves, prims i amb menys factors de
sndrome metablica associats.
 Edat dinici
Inici abrupte de smptomes
Tendncia a la cetosi
Pes
Necesitat de tractament amb insulina
SMPTOMES DE LA DM1 AL DEBUT
Poliria
Polidipsia
Polifgia
Prdua de pes
Astnia
Smptomes de cetosi/acidosi
Dolor abdominal
Ftor cetsic
Vmits
Respiraci de Kussmaul
No complicacions al debut
 DIABETIS TIPUS 1
Tractament
Objec&us primaris i intermedis anlegs a la
DM &pus 2
Objec&us generals: especicitats
Control glucmic p&m des de linici
Par&cipaci al mxim del pacient
Evidncia des de principis dels anys 90 del paper
del tractament intensicat en la prevenci de
complicacions: estudi DCCT
En el tractament diet&c el punt de control
essencial s el dels hidrats de carboni
 Autoanlisi de glucmia 4 o ms cops al dia
Tractament convencional intensificat (4 injeccions/dia) o
ISCI (perfusor)
Plan teraputic de dieta i exercici
Ajust de dosi segons glucmia, dieta i exercici
Visites mensuals amb lequip teraputic (metge,
infermera, dietista i terapeuta conductual)
(Aceptaci per part del pacient)
 Tractament intensicat amb insulina, que inclou les pautes
bolo / basal o ISCI

Algunes condicions:
Obje&u de control glucmic p&m (HbA1c)
Capacitat dautomodicar el tractament
Aceptaci por part del pacient
 s delecci el tractament intensicat, que inclou les pautes
bolo / basal o ISCI
Barreges bifsiques: una alterna&va per alguns pacients
Pauta menys exigent a linici de la DM &pus 1 (Mix 50
Mix 50 Mix 25/30 o Mix 25/30 Mix 50 Mix 25/30)
Pacients, especialment amb adolescents, amb baixa
adherncia
Incloure una barreja bifsica en algn punt de la pauta
bolo / basal (habitualment, Mix 50 o Mix 70/30, abans de
lesmorzar)
Masmiquel L et al. Curr Opin Endocrinol Diab Obes 2009; 16:S3-S15
INSULINOTERPIA
 TIPUS DINSULINA

Sistema
Orgen Acci dinjecci

Animal Rpides Vial

Humana Retardades Recarregable

(Basals)
Anleg Desechable
Bifsiques
(Barreges)
 TIPUS DINSULINA
Rpida Basal
Anleg
Anleg rpid I.H. rpida NPH
basal

Inici: 10 m Inici: 30 m Inici: 1,5 h Inici: ?

Mxim: 1 h Mxim: 2 h Mxim: 4-8 h Mxim: -
Final: 3 h Final: 6 h Final: 10-24 h Final: 24 h

8 14 18 22 8
-30 0 +180 +360 minuts
 NPH/NPL
Anleg lent

8 14 18 22 8 hores
0 +120 +480 min
 INSULINES RPIDES: INSULINA HUMANA

Aminocids
Cadenes

Ponts
disulfur
 ANLEGS DINSULINA
Insulines sint&ques amb modicaci
destructura que permet un &pus dacci
diferent a la de les insulines tradicionals

Aquesta denici es cumpleix per totes excepte

per les formulacions danleg amb NP
(equivalent a insulina NPH)
ANLEGS DINSULINA
 INSULINES RPIDES: ANLEGS RPIDS

Lispro

LYS
pro
lys
PRO
 INSULINES RPIDES: ANLEGS RPIDS

Lispro AsprCca

ASP
 INSULINES RPIDES: ANLEGS RPIDS

Lispro AsprCca Glulisina

LIS

GLU
 INSULINES RPIDES: INSULINA HUMANA

INSULINA NPH: Neutral Protamine Hagedorn

Insulina
NPH

Insulina
humana
 INSULINA NPH
Neutral Protamine Hagedorn
8.0 Efecte insulnic de quatre injeccions (dies no consecuCus) de dosis idnCques (0,4U/kg, cuixa)
dinsulina NPH

6.0
Efecte insulnic
GIR mg/(kgmin)

Variabilitat
4.0

2.0

Variabilitat
0
0 6 12 18 24 hores
Heise T, Nosek L, Ronn BB et al. Lower within-subject variability of insulin detemir in
comparison to NPH insulin and insulin glargine in people with type 1 diabetes.Diabetes
2004;53:1614-20.
 ANLEGS BASALS

INSULINA GLARGINA

Insulina glargina

Gli

S
S S

S Arg
S Arg

S
 ANLEGS BASALS

INSULINA DETEMIR

Insulina detemir

S
S S

S
S

MIR
S
 ANLEGS BASALS EN DM1
NPH vs GLARGINA vs DETEMIR
Efecte insulnic de quatre injeccions (dies no consecuCus) de dosis idnCques (0,4U/kg, cuixa) de NPH, glargina y
detemir

1er dia 2 dia 3er dia 4 dia

8 8 8
Efecte insulnic
(GIR mg/(kg/min)

6 68% 6 48% 6 27%

4 4 4

2 2 2

0 0 0
0 6 12 18 24 hs 0 6 12 18 24 hs 0 6 12 18 24 hs

Pacient 1 Pacient 2 Pacient 3

Insulina NPH Insulina glargina Insulina detemir

Heise T, Nosek L, Ronn BB et al. Lower within-subject variability of insulin detemir in comparison
to NPH insulin and insulin glargine in people with type 1 diabetes.Diabetes 2004;53:1614-20.
 Millor aproximaci al perl de secreci endgena, i millor
control post-prandial

Disminuci HbA1c (noms en algun estudi; no en DM &pus 2)

Menys hipoglucmies nocturnes

Comoditat i qualitat de vida (temps despera, hipoglucmies)

 Major cost

Cobertura basal: pot requerir major nombre dinjeccions

dinsulina basal

Menys dades a alguna poblaci (gestants, nens menors

de 6 anys)

Seguretat i beneci a llarg termini (?)

 Perl farmacocin&c ms estable

Administraci 1 vegada al dia (glargina)

Menys hipoglucmies

Menor guany de pes (detemir)

 Absncia de cobertura prandial

No mezclable en xeringa

Menor potncia hipoglucemiant (detemir)

Seguretat i beneci a llarg termini (?)

Poor mans pump (J. Buse, 2000)

 Anlegs dinsulina
INCONVENIENTS
En general, per el pacient, comparteixen una part dels
inconvenients de les pautes clssiques:
Requereixen injecci
Sn necessaris controls de glucmia capilar
s necessari ajustar altres elements del tractament
(dieta, exercici)

Existeix una alterna&va real al tractament amb anlegs?

INSULINOTERPIA
DiabeCs Cpus 1
 Pautes clssiques: tractament convencional abans del DCCT
PERFIL DACCI
Esmorzar Dinar Sopar

24h

2 esmorzar
Nivells dinsulinmia

MDA

Regular Regular
NPH NPH
 Pautes clssiques
PERFIL DACCI
Esmorzar Dinar Sopar
24h

Nivells dinsulinmia

Regular
Regular
Regular

NPH
 Esmorzar Dinar Sopar

Nivells dinsulinmia

rpida
Anlegs

Anleg
rpida
Anleg
rpida

Detemir Detemir
 Esmorzar Dinar Sopar

Nivells dinsulinmia

rpida
Anleg

Anleg
rpida
Anleg
rpida

Glargina
 Esmorzar Dinar Sopar

Nivells dinsulinmia

MDA

rpida
Anleg

Anleg
rpida
Anleg
rpida

Glargina
 Esmorzar Dinar Sopar

Nivells dinsulinmia

2 esmorzar MDA 24h

Mix Mix Mix

INSULINOTERPIA
DiabeCs Cpus 2
 Tractament combinat: habitualment amb insulina en
monodosi (insulina basal) mantenint hipoglucemiants orals

Tractament intensicat, que inclou les pautes bolo / basal

Barreges bifsiques, en dues o tres injeccions preprandials

 Esmorzar Dinar Sopar

Nivells dinsulinmia

24h

NPH /NPL
 Esmorzar Dinar Sopar
Nivells dinsulinmia

Detemir
 Esmorzar Dinar Sopar

Nivells dinsulinmia

Glargina
 Esmorzar Dinar Sopar

Nivells dinsulinmia

rpida
Anleg

Anleg
rpida
Anleg
rpida

Glargina
 Alterna&va a la pauta bolo/basal en determinats pacients
U&litzaci de 1 a 3 barreges segons els perls del pacient
Pacients amb fracs secundari dhipoglucemiants orals (dosis
mximes) i molt mal control glucmic (HbA1c> 8.5%)
Pacients amb tractament combinat dhipoglucemiants orals i
insulina basal amb regular o mal control glucmic (HbA1c> 7%)
Especialment, en pacients que no realitcen controls glucmics
regularment, amb limitada capacitat daprenentatge i, en
general, aquells que no sn capaos de manejar
autnomament la malal&a
Masmiquel L et al. Curr Opin Endocrinol Diab Obes 2009; 16:S3-S15
 Esmorzar Dinar Sopar

Nivells dinsulinmia

2 esmorzar MDA 24h

NPH/NPL NPH/NPL
 Esmorzar Dinar Dinar

Nivells dinsulinmia

2 esmorzar MDA 24h

Mix Mix
 Esmorzar Dinar Sopar

Nivells dinsulinmia

2 esmorzar MDA 24h

Mix Mix Mix

 PER REFLEXIONAR

En general, el tractament de la diabe&s mellitus s un tractament fet a

mida (tailored). Especialment, la pauta dinsulinitzaci ha de ser
individualitzada
En general, hem de cercar la pauta que millor sadap& al pacient concret
i que sigui la ms senzilla possible
Adaptaci de la pauta al perl glucmic del pacient
Progressi a pautes ms complexes quan sigui necessari
Evitar ls indiscriminat de pautes de ml&ples dosis a la DM &pus 2
El concepte de tractament intensicat va ms enll de ls de pautes
amb ml&ples dosis
 PER REFLEXIONAR

s necessari establir uns objec&us individualitzats, incloent

el nivell de HbA1c

Factors a tenir en compte: perl de risc del pacient,

capacitats i potencial beneci de cada pacient

Latenci al control glucmic no ha de fer oblidar que la

intervenci sobre altres factors de risc cardiovascular pot
tenir ms pes que el propi control glucmic
 PER REFLEXIONAR

No oblidar la importncia del consell, la informaci i la

intervenci educa&va

Par&cipaci del pacient en les decisions

Barreres en el tractament
Cambi dhbits
Compliment de medicaci i mides dautocura
Seguiment de visites i exploracions