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C A P Í T U L O 1 5

AUMENTO DE LA FERRITINA
SÉRICA EN VARÓN
ASINTOMÁTICO DE 52 AÑOS

CASO CLÍNICO

Varón de 52 años sin antecedentes de interés que fue remitido a

las consultas externas de gastroenterología tras detectarse una ele-
vación de la ferritina sérica en una analítica rutinaria. No presentaba
factores de riesgo cardiovascular ni antecedentes familiares relevan-
tes y negaba hábitos tóxicos. El paciente decía encontrarse bien, y
se comprobó la ausencia de sintomatología en una completa anam-
nesis por órganos y aparatos. La exploración física resultó rigurosa-
mente normal.
La bioquímica elemental fue normal, a excepción de una discre-
ta elevación de la GPT (51 U/ml). El hemograma y la hemostasia no
mostraban alteraciones. Se confirmó el aumento de la ferritina sérica
(612 ng/ml), mientras que el hierro sérico y la transferrina se encon-
traban dentro de los límites de la normalidad (123 µg/ml y 210 mg/dl,
respectivamente). El índice de saturación de la transferrina se situó
en el 46 %. El espectro electroforético y las inmunoglobulinas fueron
normales. Se solicitó serología de virus hepatotropos, que resultó
negativa. Los anticuerpos no específicos (ANOE) fueron igualmen-
te negativos y los valores de porfirinas en orina se situaron dentro del
rango normal.
R. MANZANO FERNÁNDEZ El estudio genético demostró que el paciente era homocigoto para
D. BOIXEDA DE MIQUEL la mutación C282Y del gen HFE. Según los resultados obtenidos, el
paciente fue diagnosticado de hemocromatosis hereditaria y se inició
tratamiento con flebotomías para corregir la sobrecarga de hierro.
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176 Aumento de la ferritina sérica en varón asintomático de 52 años
Para completar el estudio, se realizó un elec-
trocardiograma y una ecografía abdominal, que
no mostraron hallazgos patológicos. Por la edad
del individuo y la mínima elevación de la GPT
detectada en la analítica, se indicó la realización
de una biopsia hepática. En el tejido obtenido se
evidenció la ausencia de fibrosis y se calculó el
índice hepático de hierro (IHH = 1,44 µmol/g/año).
Se informó al paciente del carácter heredita-
rio de la enfermedad y de la necesidad de estu-
diar a sus familiares para detectar lo más precoz-
mente posible otros casos. De este modo, acudió
a la consulta un hermano del paciente que se
encontraba asintomático, pero que presentaba
datos de sobrecarga férrica en la analítica. El
estudio genético reveló que también era homoci-
goto para la mutación C282Y.
Tras 7 años de seguimiento con realización de
flebotomías periódicas, no se han detectado
complicaciones de la enfermedad y ambos her-
manos gozan de un perfecto estado de salud.
DIAGNÓSTICO DEFINITIVO
Hemocromatosis hereditaria en paciente
homocigoto para la mutación C282Y del gen
HFE.
COMENTARIOS
HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA
INTRODUCCIÓN
El término hemocromatosis hereditaria (HH)
incluye un conjunto de trastornos genéticos que
condicionan un aumento de la absorción intesti-
nal del hierro ingerido con la dieta y su depósito
en diversos órganos [1]. La HH es la enfermedad
genética más frecuente de la población caucási-
ca y, aunque su distribución es mundial, es espe-
cialmente común en los individuos de origen del
norte de Europa, en los que la prevalencia es cer-
cana a 1 de cada 200 sujetos [2].
El hierro es un oligoelemento fundamental
para las funciones celulares básicas. Sin embar-
go, también cataliza reacciones químicas asocia-
das a la producción de especies reactivas de oxí-
geno que pueden generar estrés oxidativo y daño
celular [3]. De este modo, los valores de hierro
deben ser regulados estrechamente para asegu-
rar el mantenimiento de las funciones celulares y
minimizar el riesgo de toxicidad celular. La distri-
bución y la homeostasis del hierro se han sido
revisado recientemente [4, 5]. En condiciones
normales, el contenido total de hierro corporal
oscila entre los 4 y los 5 g [4]. Cada día se pier-
den de 1 a 2 mg de hierro, fundamentalmente a
través de la descamación de las células del epi-
telio intestinal y de las pérdidas menstruales en el
caso de las mujeres premenopáusicas. En con-
sonancia, se absorbe diariamente la misma can-
tidad de hierro en el tracto digestivo superior para
mantener los depósitos de este metal en valores
estables. Los pacientes con HH pueden llegar a
absorber hasta 4 mg de hierro al día, con inde-
pendencia del estado de los depósitos. Dado que
no existe ningún mecanismo fisiológico eficaz
para eliminar el exceso de hierro corporal, se pro-
duce una acumulación progresiva de este metal
en el parénquima de distintos órganos (especial-
mente el hígado, el páncreas, el corazón, las arti-
culaciones y la hipófisis), ocasionando las mani-
festaciones clínicas típicas de la enfermedad [6].
En la actualidad, la base de datos OMIM
(Online Mendelian Inheritance in Man) reconoce
la existencia de 4 tipos de HH, cuyas principales
características se resumen en la tabla 1 [7].
No obstante, la clasificación de la HH en
4 tipos en función exclusivamente de criterios
genéticos puede no ser del todo exacta, ya que
es probable que se descubran nuevos genes
implicados, y la asociación de distintas mutacio-
nes de estos genes también influye en el fenoti-
po. Además, no puede olvidarse el papel funda-
mental que desempeñan los factores ambientales
en la expresión fenotípica de la enfermedad [4].
DIAGNÓSTICO DE LA HEMOCROMATOSIS
HEREDITARIA
Importancia del diagnóstico precoz
Los pacientes con HH que no reciben nin-
gún tipo de tratamiento presentan tasas de
supervivencia muy pobres tras el diagnóstico de
la enfermedad (18 y 6 % a 5 y 10 años, respec-
tivamente). Las principales causas de muerte
son la cirrosis hepática, la diabetes y la miocar-
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R. Manzano Fernández y D. Boixeda de Miquel 177

TABLA 1. Características de los 4 tipos de hemocromatosis hereditaria

Tipo 1 Tipo 2 Tipo 2 Tipo 3 Tipo 4
2A 2B
Proteína HFE Hemojuvelina Hepcidina TfR2 Ferriportina
Cromosoma 6p 1q 19q 7q 2q
Herencia AR AR AR AR AD
Edad 4.ª - 5.ª década 2.ª - 3.ª década 2.ª - 3.ª década 4.ª - 5.ª década 4.ª - 5.ª década
Hígado, Hígado, Hígado, Hígado,
glándulas glándulas glándulas glándulas
Órganos Hígado, bazo
endocrinas, endocrinas, endocrinas, endocrinas,
corazón corazón corazón corazón
Distribución Parenquimatosa Parenquimatosa Parenquimatosa Parenquimatosa SRE
Frecuencia Muy frecuente Rara Muy rara Muy rara —

TfR2: receptor de la transferrina 2. AR: autosómico recesivo. AD: autosómico dominante. SRE: sistema reticuloendo-
telial. Adaptado de Pietrangelo [7].

diopatía [8]. El riesgo de hepatocarcinoma, • Diabetes mellitus tipo 2, especialmente en

aumentado más de 200 veces en varones
mayores de 55 años con cirrosis secundaria a
HH, contribuye a ensombrecer el pronóstico de
la enfermedad [3]. Además, los resultados del
trasplante hepático, que es el único tratamiento
eficaz en los pacientes con cirrosis descompen-
sada, parecen ser inferiores a los obtenidos en
otras indicaciones, probablemente en relación
con una alta incidencia de infecciones en el
posoperatorio y de complicaciones cardia-
cas [9].
Sin embargo, en ausencia de cirrosis, diabe-
tes y miocardiopatía, los pacientes con HH pre-
sentan una supervivencia similar a la de la pobla-
ción general [1]. Dado que se dispone de
tratamientos capaces de impedir la progresión de
la enfermedad, el diagnóstico precoz de la HH
mejora claramente el pronóstico de estos pacien-
tes. En la actualidad, más del 80 % de los pacien-
tes se encuentran asintomáticos en el momento
del diagnóstico [10].
La American Association for the Study of
Liver Diseases (AASLD) propone el cribado de
HH en los siguientes grupos poblacionales [2]:
– Pacientes sintomáticos:
• Enfermedad hepática de causa desconoci-
da o de etiología presumiblemente conocida
si existe alteración de uno o más marcado-
res indirectos de los depósitos de hierro.
presencia de hepatomegalia, elevación de
enzimas hepáticas, enfermedad cardiaca
atípica o disfunción sexual precoz.
• Pacientes con artropatía atípica, enferme-
dad cardiaca atípica o disfunción sexual
masculina de inicio precoz.
– Pacientes asintomáticos:
• Parientes de primer grado de pacientes con
hemocromatosis.
• Hepatomegalia.
• Elevación de marcadores indirectos de los
depósitos de hierro.
• Elevación de enzimas hepáticas de causa
no filiada.
Aunque la HH parece una condición idónea
para el cribado poblacional, no se dispone hasta
la fecha de suficiente evidencia científica que
avale su práctica, y no existe consenso acerca de
la generalización del cribado en la población
general [2, 10-15].
Herramientas diagnósticas
Los marcadores séricos de los depósitos de
hierro, la biopsia hepática y el estudio genético
constituyen los tres pilares fundamentales en los
que se apoya el diagnóstico de HH. No hay que
olvidar que deberán descartarse en primer lugar
otras posibles causas de sobrecarga de hierro [1].
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178 Aumento de la ferritina sérica en varón asintomático de 52 años
Marcadores séricos de los depósitos de hierro
– Saturación de la transferrina. Se calcula divi-
diendo la sideremia entre la capacidad total de
unión del hierro a la transferrina [2]. Es la pri-
mera prueba que debe solicitarse ante la sos-
pecha de sobrecarga férrica, ya que su eleva-
ción es la alteración bioquímica más precoz
de la HH [1]. El ayuno nocturno evita los cam-
bios circadianos y posprandiales y elimina el
80 % de falsos positivos. Cuando su valor
supera el 50 % en mujeres y el 60 % en varo-
nes, la saturación de la transferrina tiene una
sensibilidad del 92 % y una especificidad del
93 % para el diagnóstico de HH. Si se reduce
el punto de corte al 45 %, la especificidad dis-
minuye de manera significativa, pero la sensi-
bilidad aumenta hasta aproximarse al 100 %.
Por este motivo, se recomienda descartar la
HH en los sujetos con saturación de la trans-
ferrina mayor del 45 % [2].
– Ferritina sérica. Refleja fielmente los depósitos
de hierro del organismo en ausencia de deter-
minadas condiciones (enfermedades inflama-
torias crónicas, valores elevados de eritropo-
yetina, enfermedades malignas, síndrome
dismetabólico, etc.), de manera que se puede
asumir que por cada microgramos/litro de
ferritina sérica existen 10 mg de hierro alma-
cenados [3, 16, 17]. Sin embargo, tiene dos
grandes limitaciones: por un lado, se requiere
un mayor grado de sobrecarga férrica para
que se produzca un aumento de su valor; por
otro, su especificidad es baja al existir nume-
rosas causas de hiperferritinemia [12]. La prin-
cipal utilidad de la ferritina sérica en los indivi-
duos con HH es predecir la presencia de
fibrosis hepática. Los pacientes con valores
de ferritina inferiores a 1.000 µg/l, transamina-
sas normales y sin hepatomegalia no tienen
riesgo de presentar fibrosis significativa en la
biopsia hepática [18].
Biopsia hepática
Se puede conseguir información del tejido
hepático obtenido mediante biopsia gracias a la
utilización de las siguientes tinciones [2, 3]:
– Tinciones de hematoxilina-eosina y tricrómico
de Masson. Permiten determinar el grado de
fibrosis y descartar la presencia de otras posi-
bles causas de enfermedad hepática.
– Tinción de Perls. Permite conocer el grado y la
distribución de los depósitos de hierro. En la
HH, el hierro tiende a acumularse preferente-
mente en los hepatocitos con un gradiente de
mayor a menor concentración desde la región
periportal a la región centrolobulillar, respetan-
do habitualmente las células de Kupffer hasta
estadios muy avanzados. Las biopsias hepáti-
cas de los pacientes con sobrecarga férrica
secundaria no suelen mostrar esta disposición
característica y pueden presentar afectación
del sistema reticuloendotelial (SRE) de manera
precoz. La HH de tipo 4 constituye una excep-
ción al apreciarse el depósito de hierro en el
SRE desde las fases iniciales de la enfermedad.
Además, se puede llevar a cabo una determi-
nación cuantitativa del hierro depositado en el
tejido hepático [2, 3, 19]:
– Concentración hepática de hierro (CHI). Se defi-
ne como la cantidad de hierro por gramo de
peso seco de hígado. La CHI normal es inferior
a 32 µmol/g. Valores superiores a 71 µmol/g
sugieren sobrecarga férrica secundaria a HH.
– Índice hepático de hierro. El IHH se desarrolló
con la esperanza de que permitiera distinguir a
los individuos con HH de los que presentaban
otras causas de sobrecarga férrica. Se calcula
dividiendo la CHI (en µmol/g) entre la edad del
paciente (en años). Se basa en el concepto de
que los sujetos con HH experimentan un
aumento progresivo de la concentración de hie-
rro con la edad, fenómeno que no se observa en
otras enfermedades hepáticas que pueden cur-
sar con sobrecarga férrica. El punto de corte se
situó en 1,9 µmol/g/año. Sin embargo, la intro-
ducción del estudio genético ha demostrado
que el 15 % de los homocigotos para la HH no
alcanzan el valor exigido, por lo que en la actua-
lidad no se considera esencial un IHH mayor de
1,9 µmol/g/año para el diagnóstico de HH.
La AASLD recomienda biopsia hepática en
los siguientes casos [2]:
– Edad mayor de 40 años, especialmente en
presencia de otros factores de riesgo para la
enfermedad hepática.
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R. Manzano Fernández y D. Boixeda de Miquel
– Transaminasas elevadas.
– Ferritina mayor de 1.000 ng/ml.
– Si existe evidencia clínica de enfermedad
hepática.
– Cuando el estudio genético no es conclu-
yente.
Existen otras formas menos agresivas de
cuantificar la sobrecarga de hierro:
– Flebotomía cuantitativa [1, 12]. Se define co-
mo el número total de flebotomías que se
requieren para conseguir valores normales de
sideremia y de ferritina sérica. Dado que cada
unidad de sangre extraída implica eliminar
250 mg de hierro, se considera que es muy
sugestivo de HH que se necesite extraer más
de 5 g de hierro en varones y más de 3 g en
mujeres para obtener la normalización de la
ferritina.
– Pruebas de imagen [3]. La tomografía compu-
tarizada y la resonancia magnética pueden
detectar la presencia de sobrecarga férrica,
pero son aún técnicas poco sensibles y su
papel en el diagnóstico de la HH no está toda-
vía definido.
Estudio genético
Von Recklinghausen fue el primero que
empleó el término hemocromatosis, en 1889,
aunque los síntomas clásicos de la enfermedad
(diabetes, hiperpigmentación cutánea y cirrosis)
ya habían sido descritos previamente por Trosse-
au en 1865. Hasta el año 1935 no se conoció el
carácter hereditario de la enfermedad, y en 1976
se comprobó que estaba ligada al brazo corto del
cromosoma 6 [4]. El descubrimiento del gen HFE
en 1996 proporcionó una nueva herramienta para
el diagnóstico de HH. El gen HFE codifica una
proteína del complejo mayor de histocompatibili-
dad de clase 1 que se fija a la beta-2-microglo-
bulina e interacciona con el receptor de la trans-
ferrina 1, modulando el transporte celular de
hierro. Se han identificado 2 mutaciones que alte-
ran la funcionalidad del producto del gen HFE
[11]:
– C282Y (cambio de una cisteína por una tirosi-
na en la posición 282 de la cadena de amino-
ácidos). Se cree que la mutación C282Y tuvo
179
su origen en un ancestro celta hace aproxima-
damente 2.000 años y, dado que no supone
un claro obstáculo para la función reproducto-
ra e incluso pudo conferir ciertas ventajas
evolutivas, se ha perpetuado y extendido gra-
cias a los movimientos migratorios de la
población [7].
– H63D (cambio de una histidina por un aspar-
tato en la posición 63 de la cadena de amino-
ácidos).
Actualmente se acepta que los individuos con
sobrecarga férrica que son homocigotos para la
mutación C282Y pueden ser diagnosticados de
HH sin necesidad de biopsia hepática [20]. Los
genotipos C282Y/H63D y H63D/H63D pueden
encontrarse en pacientes con sobrecarga férrica
significativa, aunque estudios poblacionales
amplios han demostrado que la mayor parte de
los sujetos heterocigotos compuestos (C282Y/
H63D) u homocigotos H63D presentan los pará-
metros del hierro dentro de los límites de la nor-
malidad, lo que aconseja descartar otras causas
de sobrecarga férrica [21].
Sin embargo, el estudio genético presenta
dos importantes limitaciones [20]:
1. No permite detectar los casos de HH no aso-
ciados al gen HFE (tabla 1). Del 64 al 100 % de
los pacientes de raza blanca con HH son
homocigotos para la mutación C282Y, según
las distintas series, mientras que menos del
7 % son heterocigotos compuestos. La preva-
lencia del genotipo C282Y/C282Y en los
pacientes diagnosticados de HH en la consul-
ta monográfica de nuestro centro es del 76 %
[22], cifra que concuerda con la reflejada en
otros estudios realizados sobre población
española [23]. Se han identificado, además, al
menos otras 38 variantes alélicas del gen HFE,
aunque no parecen tener relevancia clínica [3].
En los últimos años se han reconocido otras
formas de sobrecarga férrica hereditaria pro-
ducidas por mutaciones de otros genes que
también codifican proteínas implicadas en el
metabolismo del hierro. Los casos de HH no
asociadas al gen HFE representan aproxima-
damente el 10 % del total, aunque en algunas
poblaciones el porcentaje es mayor, y más del
20 % de las HH escaparían a la detección de
la prueba genética [20, 24]. En este grupo de
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180 Aumento de la ferritina sérica en varón asintomático de 52 años

ST > 45 % (X2)

Estudio genético

Otros genotipos
C282Y/C282Y
¿C282Y/H63D?
¿H63D/H63D?
Ferritina > 1.000 ng/ml Ferritina < 1.000 ng/ml
Hepatomegalia Sin hepatomegalia
Analítica hepática Analítica hepática
HH
alterada normal

Ferritina < 1.000 ng/ml Ferritina > 1.000 ng/ml

Sin hepatomegalia Hepatomegalia Biopsia hepática Control anual
Analítica hepática normal Analítica hepática alterada
Edad < 40 años Edad > 40 años

Biopsia hepática

Flebotomías

IHH > 1,9 IHH < 1,9

HH IHH > 1,5 IHH < 1,5

Flebotomía Descartar
cuantitativa hemocromatosis
secundaria

> 5 g Fe < 5 g Fe

FIG. 1. Algoritmo diagnóstico de la hemocromatosis hereditaria (HH). ST: saturación de la transferrina. IHH: índice hepá-
tico de hierro. Adaptado de Pardo y Quintero [20].
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R. Manzano Fernández y D. Boixeda de Miquel
pacientes, la biopsia hepática continúa siendo
fundamental para el diagnóstico de la enferme-
dad.
2. No permite identificar a los individuos C282Y/
C282Y y C282Y/H63D que nunca desarrolla-
rán manifestaciones fenotípicas de la enfer-
medad. La penetrancia exacta del gen HFE se
desconoce, pero parece ser muy inferior a la
que inicialmente se suponía. Aunque la mayo-
ría de los sujetos homocigotos pueden pre-
sentar elevación de la saturación de la trans-
ferrina [2, 25], únicamente en el 1 al 50 % de
los mismos se establecerá un expresión feno-
típica clínicamente significativa [26, 27]. Del
mismo modo, sólo en una minoría de hetero-
cigotos compuestos (alrededor del 11 %), se
producen signos o síntomas de hemocroma-
tosis [3].
La cirrosis es una condición en la que el estu-
dio genético es particularmente útil, ya que la
alteración de los parámetros del hierro y la sobre-
carga férrica hepática son habituales y ocasionan
que los criterios diagnósticos descritos carezcan
de especificidad [20].
ALGORITMO DIAGNÓSTICO
Dados los datos científicos disponibles, se ha
propuesto el algoritmo diagnóstico de la figura 1
[1, 2, 20, 21].
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