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C A P Í T U L O 2

VARÓN DE 67 AÑOS
CON ENROJECIMIENTO
FACIAL Y DIARREA
DE 6 MESES DE EVOLUCIÓN

CASO CLÍNICO

Varón de 67 años, hipertenso, seguido en nuestro servicio por

pólipos colónicos con colonoscopias periódicas, que, estando pre-
viamente bien, presentó en los 6 meses previos a la consulta unos
5 episodios de enrojecimiento facial, autolimitados, de unas 2 horas
de duración, que el paciente no relacionaba con el esfuerzo pero sí
con la micción. Afirmaba que había empeorado desde que empezó,
hacía 3 meses, un tratamiento antihipertensivo con un antagonista
del calcio. En junio de 2006, 5 meses tras el comienzo de los sínto-
mas, comenzó además con molestias epigástricas inespecíficas, y
2 semanas después presentó un síndrome diarreico de hasta 5 depo-
siciones líquidas diarias, nocturnas y diurnas, que se acompañaban
de picor y dolor anal. Desde el comienzo del cuadro, el paciente
redujo su peso en 7 kg, sin pérdida de apetito acompañante.
A comienzos de julio de 2006, el paciente acudió a urgencias por
la diarrea, aportando una analítica de orina de 24 horas, hecha en
otro centro, donde se observaban unos niveles de ácido hidroxindo-
C. TERUEL SÁNCHEZ-VEGAZO lacético (HIAA, en sus siglas en inglés) mayores de 100 mg. Se deci-
A. LEDO RODRÍGUEZ dió ingresarlo, a nuestro cargo, para estudio. En la exploración física
X. A. GARCÍA AGUILERA al ingreso destacaba una hepatomegalia importante, de 8 traveses
V. DEFARGES PONS de dedo, de consistencia elevada, y leves edemas en las piernas.
V. F. MOREIRA VICENTE Analíticamente, destacaba una GGT de 161, siendo normales el resto
de la bioquímica y el hemograma. El estudio del metabolismo del hie-
rro fue normal, así como las hormonas tiroideas y la electroforesis.
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20 Varón de 67 años con enrojecimiento facial y diarrea de 6 meses de evolución

FIG. 1. TC abdominal con contraste oral e intravenoso. En la imagen de la izquierda se observa una masa en
el mesenterio con una calcificación en su centro (flecha blanca). En la reconstrucción coronal de la derecha,
se observa el hígado aumentado de tamaño y desestructurado debido a la presencia de múltiples lesiones
ocupantes de espacio.

Los anticuerpos no órgano-específicos fueron donde comenzó tratamiento quimioterápico con

negativos. Los marcadores tumorales antígeno
carcinoembrionario y alfa-fetoproteína se encon-
traban dentro de los límites normales. Se realizó
una ECO y una TC toracoabdominal, visualizán-
dose múltiples LOE de varios tamaños (la mayor
de 9 cm) en ambos lóbulos hepáticos, sugerentes
de metástasis, y una masa con una calcificación
puntiforme localizada en la región mesentérica
que englobaba vasos y asas, además de varias
adenopatías mediastínicas, retroperitoneales y
celiacas (fig. 1). Se le practicó, además, un eco-
cardiograma, que resultó normal y un tránsito
gastrointestinal, que no mostró alteraciones. Se
decidió realizar una PAAF de una LOE hepática,
hallándose en la citología una celularidad peque-
ña, escasamente atípica y con abundante granu-
cisplatino, además de inyecciones semanales de
octreótida. A los 4 meses tras el inicio del trata-
miento, el paciente no había vuelto a presentar
crisis y las lesiones, en una TC de control, per-
manecían estables en tamaño.
DIAGNÓSTICO DEFINITIVO
Tumor carcinoide diseminado. Síndrome
carcinoide.
COMENTARIOS
TUMOR CARCINOIDE GASTROINTESTINAL.
Fotocopiar sin autorización es un delito

lación citoplásmica, muy sugestiva de tumor neu-

roendocrino. Tras el diagnóstico histológico, se
procedió a completar el estudio de extensión
mediante una gammagrafía ósea, que no detectó
lesiones blásticas, y un OctreoScan®, que objeti-
vó numerosas lesiones captantes dispersas a
distintos niveles: supraclaviculares, mediastíni-
cas, paratraqueales, hiliares, hepáticas, intraperi-
toneales y en bazo.
Al tratarse de un tumor carcinoide disemina-
do, se derivó al paciente al servicio de oncología,
SÍNDROME CARCINOIDE
DEFINICIÓN [1-4]
El primer problema que se encuentra en el
estudio de esta entidad es de nomenclatura, ya
que existen múltiples términos que se refieren,
aproximadamente, a lo mismo pero partiendo de
hipótesis erróneas o del desconocimiento histo-
patológico propio de décadas con menos recur-
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C. Teruel Sánchez-Vegazo, A. Ledo Rodríguez, X. A. García Aguilera… 21

sos tecnológicos. Un breve recorrido por la histo-
ria nos permite ver cómo se gestaron muchos de
estos conceptos.
En el siglo XIX apareció la primera descripción
de un tumor endocrino y la de un cuadro clínico
compatible con síndrome carcinoide. El término
«carcinoide», del alemán karzinoid, fue acuñado
en 1907 para hacer referencia a unos tumores
intestinales malignos pero menos agresivos que
los carcinomas. La estirpe endocrina de estos
tumores fue establecida en 1914, y 40 años des-
pués se descubrió que sintetizaban serotonina
(entonces llamada enteramina). A las células que
sintetizaban esta hormona en el intestino normal
se las llamó «enterocromafinas». En 1963, en un
primer intento por subclasificarlos, se dividió a
los tumores neuroendocrinos —según el origen
embrionario— en derivados del intestino anterior,
medio y posterior (foregut, midgut y hindgut),
englobando el primer grupo a los localizados en
el árbol respiratorio, páncreas, vías biliares y en el
tubo digestivo desde el esófago hasta el duode-
no, el segundo a los aparecidos en el tubo diges-
tivo irrigado por la arteria mesentérica superior
(duodeno distal, yeyuno, íleon y colon derecho) y
el tercero a los aparecidos en el territorio de la
mesentérica inferior (resto del colon y recto). En
1964 se acuñó el término «sistema o células
APUD» (acrónimo del inglés Amin Precursor
Uptake and Decarboxilation) para referirse a las
células o grupos de células que se hallan disper-
sas por el organismo, pero localizadas principal-
mente en el intestino, cuya característica princi-
pal sería la de captar y descarboxilar aminas.
Según los autores que lo defendieron, esta carac-
terística metabólica demostraría el origen neuro-
ectodérmico de estas células, y bautizaron como
tumores «neuroendocrinos» a los derivados de
ellas. Esta hipótesis sobre su origen embrionario
no ha podido confirmarse posteriormente. El tér-
Fotocopiar sin autorización es un delito
mino «tumor de islotes pancreáticos», empleado
para describir los tumores endocrinos del pán-
creas, sugiere que todos estos tumores (insulino-
mas, glucagonomas, gastrinomas, etc.) se origi-
nan en los islotes. Sin embargo, muchas de las
hormonas que a veces se encuentran en estos
tumores no aparecen en el islote sano (ACTH,
GR, etc.), por lo que podrían originarse en células
primordiales pluripotenciales de los islotes.
Así pues, la coexistencia de múltiples términos
(carcinoide, tumor neuroendocrino, tumor de los
islotes pancreáticos, tumores APUD o APUDo-
mas), muchos obsoletos y no todos sinónimos
pero, sin duda, referidos a un mismo tipo de pato-
logía, genera confusión y problemas en el control
clínico. Por ejemplo, la clasificación en los tres
tipos de intestino atribuiría a los tumores de cada
una de esas localizaciones un comportamiento clí-
nico similar, lo cual no es así, sobre todo en los
tumores del foregut. Además, la mayoría de los
términos no distinguen entre tumores benignos y
los de peor pronóstico. Intentaremos, a continua-
ción, aclarar los conceptos.
En primer lugar, las células neuroendocrinas
son intraepiteliales, de pequeño tamaño, que
aparecen aisladas en la porción basal del epitelio
y que tienen un citoplasma repleto de gránulos de
secreción. Para su diagnóstico histológico, han
de cumplir los criterios recogidos en la tabla 1.
Aunque por sus características, como se ha
comentado anteriormente, se creyó que prove-
nían de la cresta neural, como las células del sis-
tema nervioso entérico (se parecen más a neuro-
nas que a células epiteliales convencionales), hoy
parece más probable que estén originadas en el
endodermo, como el resto del epitelio. En sus
gránulos de secreción se pueden aislar más de
100 péptidos activos (gastrina, serotonina y cole-
cistoquinina son sólo algunos de ellos). Estas
células neuroendocrinas dispersas por los epite-

TABLA 1. Criterios histológicos de diferenciación neuroendocrina

Ultraestructurales Gránulos de neurosecreción en el citoplasma
Inmunohistoquímicos Cromogranina A (gránulos de secreción)
Sinaptofisina (granulos de secreción)
Enolasa neuronal específica (citosol)
Producto genético proteico 9,5 (citosol)
Tintoriales Argentafinidad
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22 Varón de 67 años con enrojecimiento facial y diarrea de 6 meses de evolución

lios (en orden decreciente de cantidad: epitelio
digestivo, respiratorio, timo, genitourinario, etc.)
conforman el «sistema neuroendocrino difuso».
En determinados lugares, estas células se organi-
zan en islotes muy vascularizados (páncreas,
células medulares de tiroides, etc.). El concepto
de «tumores endocrinos gastroenteropancreáti-
cos» sigue vigente: son los tumores neuroendo-
crinos que afectarían al sistema endocrino difuso
del tubo digestivo y a los islotes pancreáticos.
En el año 2000 se formuló la clasificación de
la OMS para todos los tumores endocrinos [1, 3].
Esta clasificación tiene los siguientes puntos des-
tacados:
do los «carcinoides malignos» los carcinomas
bien diferenciados correspondientes.
4. Para ayudar a decidir el tratamiento y determi-
nar el pronóstico, la clasificación de los tumo-
res se basa en criterios clínicos, histopatológi-
cos (véase más adelante) y moleculares, como
el Ki-67.
5. Es destacable que se mantenga la división
según la localización, y es que aunque todos
los tumores neuroendocrinos se originan de
una misma célula, su potencial maligno
depende del órgano en el que aparezcan (así,
p. ej., el gastrinoma pancreático tiene mucho
peor pronóstico que el gastrinoma duodenal).

1. Engloba todos estos tumores en el término
«endocrino o neuroendocrino», referido a los
tumores derivados del sistema endocrino difu-
so o de los islotes neuroendocrinos. Por la
secreción incontrolada de péptidos (tumores
«funcionantes»), estos tumores pueden origi-
nar síndromes clínicos característicos, como
el carcinoide.
2. Se distinguen tres tipos principales de tumor:
benignos, carcinomas diferenciados y carci-
nomas indiferenciados.
3. El término «carcinoide» se reserva para los
tumores bien diferenciados del sistema neuro-
endocrino difuso, sin incluir el páncreas, sien-
En la tabla 2 se resume, adaptada, esta clasi-
ficación de los tumores endocrinos gastroentero-
pancreáticos. Como se observa en ella y como se
detallará más adelante, la capacidad de las célu-
las tumorales de sintetizar determinados produc-
tos no significa que éstos produzcan síntomas
derivados. Es destacable que se consideran
malignos todos los tumores que sinteticen sero-
tonina y produzcan síndrome carcinoide (véase
más adelante el apartado de clínica). Esta clasifi-
cación recoge, además, los tumores neuroendo-
crinos de la ampolla de Vater. Uno de los princi-
pales problemas de la clasificación es que no
contempla la situación, relativamente frecuente

TABLA 2. Clasificación de la OMS de los tumores endocrinos

gastroenteropancreáticos

Tumor bien diferenciado
Páncreas
1. Benignos (confinados al páncreas, sin invasión vascular, < 2 cm,
≤ 2 mitosis, ≤ 2% células Ki positivas en campo de gran aumento)
a. Funcionantes: insulinomas
b. No funcionante
2. Comportamiento incierto (no cumple todos)
Fotocopiar sin autorización es un delito

a. Funcionantes: insulinomas, glucagonomas, somatostatinoma,

vipoma, tumor de «síndromes por secreción inadecuada»
(GRH, ACTH, etc.)
b. No funcionante
Carcinoma bien diferenciado a. Funcionante
(metástasis o invasión local» b. No funcionante
Carcinoma de alto grado —
«célula pequeña»
(Continúa)
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C. Teruel Sánchez-Vegazo, A. Ledo Rodríguez, X. A. García Aguilera… 23

(Continuación)

Estómago
Tumor bien diferenciado: 1. Benigno (confinado a la mucosa-submucosa, no angioinvasivo,
carcinoide ≤ 1 cm, no funcionante)
a. Tumor de cuerpo/fundus asociado a MEN-I o a hipergastrine-
mia y gastritis atrófica crónica
b. Tumor productor de serotonina
c. Tumor productor de gastrina
2. Comportamiento incierto (confinado pero > 1 cm o angioinvasivo)
a. Asociado a MEN-I/gastritis atrófica/esporádico
b. Tumor productor de serotonina
c. Tumor productor de gastrina
Carcinoma bien diferenciado: 1. No funcionantes. Subtipos a-c análogos.
carcinoide maligno 2. Funcionantes
(invasión más allá de la a. Síndrome carcinoide (serotonina)
submucosa, metástasis) b. Síndrome carcinoide atípico
c. Gastrinoma maligno con síndrome de Zollinger-Ellison
d. Secretor ACTH con síndrome de Cushing
Carcinoma de alto grado Normalmente no funcionante
(célula pequeña)
Duodeno y yeyuno proximal
Tumor bien diferenciado: 1. Benigno (confinado a la mucosa-submucosa, no angioinvasivo,
carcinoide ≤ 1 cm, no funcionante)
a. Tumor productor de gastrina (duodeno proximal)
b. Tumor productor de serotonina
c. Paraganglioma gangliocítico de la región ampular (cualquier
tamaño)
2. Comportamiento incierto (confinado pero > 1 cm o angioinvasivo)
a. Productor de gastrina
- Asociado a MEN-I/esporádico
- Funcionante/no funcionante
b. Productor de somatostatina en la región ampular, asociado o
no a Von Recklinghausen
c. Productor de serotonina, no funcionante
Carcinoma bien diferenciado: 1. Productor de gastrina
carcinoide maligno a. Asociado a MEN-I/esporádico
(invasión más allá de la b. Funcionante/no funcionante
submucosa, metástasis) 2. Productor de somatostatina en la región ampular, asociado o no a
Von Recklinghausen
Fotocopiar sin autorización es un delito

3. Productor de serotonina
a. Funcionante: síndrome carcinoide
b. No funcionante
4. Paraganglioma gangliocítico maligno
Carcinoma de alto grado —
(célula pequeña)

Tumor maligno de la región —

ampular

(Continúa)
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24 Varón de 67 años con enrojecimiento facial y diarrea de 6 meses de evolución

(Continuación)

Íleon, ciego, colon y recto

Tumor bien diferenciado: 1. Benigno (confinado a la mucosa-submucosa, no angioinvasivo,
carcinoide ≤ 1 cm en intestino delgado o ≤ 2 cm en intestino grueso,
no funcionante)
a. Productor de serotonina
b. Productor de enteroglucagón
2. Comportamiento incierto (confinado pero de tamaño mayor o
angioinvasivo)
a. Productor de serotonina
Carcinoma bien diferenciado: 1. Productor de serotonina
carcinoide maligno a. Funcionante: síndrome carcinoide
(invasión más allá de la b. No funcionante
submucosa, metástasis) 2. Productor de enteroglucagón
Carcinoma de alto grado —
(célula pequeña)
Carcinoma mixto —
endocrino-exocrino (grado
medio-alto)
Apéndice
Tumor bien diferenciado: 1. Benigno (no funcionante, confinado a pared apendicular, no
carcinoide angioinvasivo, ≤ 2 cm)
a. Productor de serotonina
b. Productor de enteroglucagón
2. Comportamiento incierto (confinado pero de tamaño mayor o
angioinvasivo)
Carcinoma bien diferenciado: Productor de serotonina
carcinoide maligno a. Funcionante: síndrome carcinoide
(invasión local, metástasis) b. No funcionante
Carcinoma mixto endocrino- —
exocrino

ACTH: hormona adrenocorticotropa. GRH: hormona estimulante de la secreción de hormona del crecimiento. MEN-I: neopla-
sia endocrina múltiple tipo I. Adaptado de Arnold [1].

en la práctica diaria, de que existen metástasis cinoides y carcinoides malignos del tubo digesti-
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hepáticas con celularidad compatible con tumor
neuroendocrino, sin que se sepa dónde está el
tumor primario. Esto, y los nuevos avances en
investigación molecular oncológica, habrá de ser
incluido en la próxima revisión de la clasificación.
Es muy probable que el término carcinoide deba
ser abandonado, finalmente, para evitar la persis-
tencia de la confusión terminológica.
En esta revisión nos centraremos principal-
mente en el diagnóstico y tratamiento de los car-
vo, haciendo referencia tan sólo tangencialmente
a los pancreáticos.
EPIDEMIOLOGÍA
La mayor serie publicada del tumor carcinoi-
de es una americana que recoge 13.715 casos
entre 1950 y 1999, gracias a bases de datos de
alcance nacional [5]. Nos hemos basado en esta
serie para obtener los siguientes datos, aun
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teniendo en cuenta que la definición de tumor
carcinoide, neuroendocrino y demás varió a lo
largo del periodo de recogida de los datos:
– La incidencia es baja, pero está en aumento:
entre 1973 y 1991 fue de 2,3:100.000, y entre
1992 y 1999 fue de 4,4:100.000 habitantes.
– La edad de aparición más frecuente es en la
séptima década de la vida.
– En cuanto a la frecuencia de los tumores neu-
roendocrinos según la localización:
• Tubo digestivo y páncreas: 67% (no en
vano se podría considerar al tubo digestivo
como el órgano endocrino más grande).
• Árbol respiratorio: 24%.
• Otros (timo, genitourinario, ORL, etc.): 9%.
El aumento de incidencia se ha observado
también en otras series más modestas, como
analizan Salazar et al. [2]. En una serie sueca de
autopsias, que analizaba los resultados obteni-
dos entre 1958 y 1969, la incidencia estimada era
Triptófano
Célula
carcinoide Triptófano
Trp-hidroxilasa
5-hidroxi-triptófano
Dopa-DC
Serotonina
Almacenamiento
en gránulos
de secreción
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Somatostatina
Serotonina en sangre
HIAA en la orina
FIG. 2. Metabolismo del triptófano en la célula carcinoide. Trp: triptófano. DC: decarboxilasa. Flecha negra: da lugar
a. Flecha línea discontinua: inhibición. HIAA: ácido 5-hidroxindolacético. Adaptado de Anthony y Kim [7].
25
del doble, hasta de 8,4:100.000 habitantes [6], lo
que parece indicar que se trata de un tumor infra-
diagnosticado, existiendo un importante porcen-
taje de pacientes asintomáticos. Es muy probable
que estos aumentos de incidencias registrados
se deban en parte a nuevas técnicas diagnósti-
cas que ahora abundan y que no existían cuando
se elaboraron estas series.
ANATOMÍA PATOLÓGICA [1, 2, 7]
La mayoría de los tumores neuroendocrinos
son malignos, pero de crecimiento lento. Están
muy vascularizados, lo cual tiene implicaciones
diagnósticas. Es patognomónico de ellos el que
sus células muestran una alteración del metabo-
lismo del triptófano, lo que les hace producir
determinados metabolitos (fig. 2). Aunque los
generen, la mayoría de los tumores no son «fun-
cionantes», es decir, no poseen una capacidad
eficaz de secreción, por lo que, aunque puedan
dar positivo en determinadas pruebas de inmu-
Paraclorofenilalanina
Metildopa
Síndrome carcinoide
Acción en tejidos
Antagonistas receptores
de serotonina
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26 Varón de 67 años con enrojecimiento facial y diarrea de 6 meses de evolución
nohistoquímica dirigidas contra esos productos
(tabla 1), no tienen por qué producir clínica deri-
vada de su secreción. Cuando secretan de mane-
ra eficaz, la mayoría lo hace de serotonina y, en
menor proporción, de ACTH, gastrina o histamina
(los carcinoides), o insulina, glucagón, VIP, etc.
(los tumores neuroendocrinos pancreáticos). Otra
característica inmunohistoquímica que tiene rele-
vancia, no sólo en el diagnóstico sino también en
el tratamiento, es el hecho de que más del 80%
de los tumores neuroendocrinos expresan recep-
tores de somatostatina, que, al activarse, inhiben
la secreción de la célula. Cuanto más indiferen-
ciado sea el tumor, menos receptores de este tipo
expresará.
Macroscópicamente suelen ser tumores sóli-
dos, de variada morfología (planos, polipoideos,
ulcerados, etc.), que pueden aparecer aislados o
ser múltiples. Por la producción de varios recep-
tores de crecimiento alrededor del tumor, se pro-
duce una intensa reacción desmoplásica que
puede mostrar clínica como obstrucciones intes-
tinales u oclusiones vasculares. Microscópica-
mente, la célula carcinoide es pequeña y redon-
da, y contiene múltiples gránulos de secreción.
Como se recoge en la tabla 1, dan positivo para
determinados marcadores inmunohistoquímicos,
muchos típicos de células neuronales —además
de tener afinidad por tinciones de plata (argenta-
fines).
Son signos de malignidad un tamaño mayor
de 1 o 2 cm, la localización (p. ej. en el páncreas,
los tumores menores de 2 cm son prácticamente
todos benignos), la invasión local, la invasión vas-
cular o el índice proliferativo Ki-67, empleado en
los tumores neuroendocrinos de páncreas.
La diseminación de los carcinoides malignos
se hace por la vía linfática. Las localizaciones de
implantes metastásicos más frecuentes, además
de los ganglios regionales, son el hígado, los pul-
mones, el peritoneo y el páncreas.
ETIOPATOGENIA [7]
No se conoce con exactitud el mecanismo
que induce la proliferación neoplásica de las
células neuroendocrinas hasta formar estos
tumores.
Que existe un factor genético lo indica el
hecho de que la descendencia de pacientes con
estos tumores tiene un riesgo de padecer tumo-
res mayor que la población normal, además de
que aparecen formando parte o asociados a
determinados síndromes congénitos, como el
MEN-I (definido por la presencia de hiperparati-
roidismo primario, adenoma de hipófisis y gastri-
nomas), el Von Hippel-Lindau (con frecuentes
tumores neuroendocrinos no funcionantes) o la
neurofibromatosis tipo I (tumores periampulares,
como recoge la clasificación de la tabla 2).
Hay varios indicios que indican la presencia
de un factor luminal: la tendencia que muestran
de aparecer en el interior de divertículos o el
hecho de que el 1-10% son multicéntricos, la
mayoría de ellos del intestino delgado.
Es probable que la gastrina tenga un papel
relevante en la patogenia de tumores carcinoides
gástricos, puesto que estimula las células produc-
toras de histamina de la mucosa gástrica (la
segunda población de células endocrinas en
importancia en el epitelio gástrico). Así lo sugieren
estudios en ratas con hipergastrinemia inducida o
la asociación de estos tumores con situaciones de
hipergastrinemia, como la gastritis atrófica o los
gastrinomas del MEN-I. Sin embargo, es probable
que influyan otros factores: no es frecuente su
aparición asociados a gastrinomas fuera del
MEN-I (los carcinoides gástricos aparecen en el
13-43% de los pacientes con MEN-I y en menos
del 1% de gastrinomas esporádicos) y, aunque
los tratamientos prolongados con inhibidores de
la bomba de protones se han asociado con hiper-
plasia de las células enterocromafines, no está
demostrado un aumento de la incidencia de car-
cinoides en pacientes con este tratamiento [7-9].
En varias series se observa que un porcenta-
je importante de pacientes diagnosticados de
carcinoides tienen, de manera metacrónica o sin-
crónica, otras neoplasias (intestinales, pulmona-
res, ginecológicas, etc.). En la serie americana
Fotocopiar sin autorización es un delito
que nos sirve de referencia, ocurría en el 22,4%
de los diagnósticos [5]. Es posible que estos
tumores secreten determinados factores de cre-
cimiento, o similares, que posibiliten este fenó-
meno.
CLÍNICA [1, 2, 4, 5, 7, 10, 11]
La mayoría de los tumores carcinoides intes-
tinales son asintomáticos, diagnosticándose de
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manera casual en una prueba de imagen, o
endoscópica, o en una pieza quirúrgica.
Por la reacción desmoide, mencionada anterior-
mente, pueden producir reacciones compresivas:
obstrucciones intestinales, isquemias por oclusio-
nes vasculares, fibrosis retroperitoneal, etc. Aproxi-
madamente la mitad de los tumores carcinoides del
intestino delgado producen cuadros obstructivos.
Aunque mucho menos frecuentes que estos sínto-
mas, son mucho más característicos de estos tu-
mores los síndromes de hiperfunción hormonal
secundarios a su capacidad secretora, cuando son
funcionantes. Así, los gastrinomas provocan el sín-
drome de Zollinger-Ellison, o los que secretan
ACTH, el síndrome de Cushing. Los que secretan
serotonina y determinadas bradiquininas, producen
el síndrome carcinoide.
Este síndrome sólo se da en el 10% de los
carcinoides, una proporción baja explicada no
sólo porque la mayoría de los carcinoides no son
funcionantes sino también porque la mayoría de
los carcinoides son gastrointestinales, y sus pro-
ductos de secreción son vertidos a la circulación
portal y luego depurados por el hígado. Así,
como refleja la clasificación de la OMS, la apari-
ción del síndrome carcinoide es un indicador de
mal pronóstico, pues supone que existen metás-
tasis hepáticas (el 50-80% de los pacientes con
síndrome carcinoide las presentarán) o afecta-
ción retroperitoneal que permiten que las aminas
y péptidos secretados alcancen la circulación sis-
témica donde ejercerán su acción. El principal
síntoma del síndrome es rubefacción o flushing
(30-94% de los pacientes), que consiste en erite-
ma y amoratado de la cabeza y el cuello, con
sensación de sofoco, lagrimeo y, posiblemente,
edema facial y palpebral, además de palpitacio-
nes y oscilaciones en la presión arterial. Se mani-
fiesta en forma de crisis de minutos o unas horas
de duración, que se desencadenan por estrés
Fotocopiar sin autorización es un delito
emocional, ingesta de alcohol, de calcio o por
comidas copiosas. Algunos alimentos, como los
quesos o el chocolate, también pueden provocar
una crisis; no está claro cómo se desencadena la
rubefacción. La serotonina no parece ser el único
responsable, pues sus valores no están necesa-
riamente elevados y sus antagonistas no funcio-
nan siempre en el tratamiento. Es probable que
una serie de péptidos, como la calicreína, induz-
can la síntesis de bradiquinina, que, a su vez,
27
induciría un aumento de la permeabilidad vascu-
lar. Es importante realizar el diagnóstico diferen-
cial entre las crisis de rubefacción y entidades
que producen cuadros similares, como el feocro-
mocitoma, la anafilaxis o el flushing idiópatico,
entre otros. Para ello es fundamental determinar
los valores de HIAA en orina de 24 horas, que
estarán elevados en el carcinoide. Entre el 38 y el
86% de los pacientes tendrán, además, diarrea,
que el 90% de las veces aparecerá junto con la
rubefacción. La patogenia de la diarrea es posi-
blemente multifactorial, consecuencia de obs-
trucciones parciales, aceleración del tránsito o
disminución de la distensibilidad intestinal. Los
antagonistas de la serotonina son más eficaces
en el tratamiento de la diarrea que en el de la
rubefacción. Otro síntoma inespecífico del sín-
drome es el dolor abdominal inespecífico.
Hay un grupo de carcinoides, que suelen ser
gastroduodenales, y que presentan una particula-
ridad bioquímica: no sintetizan serotonina por ser
sus células deficitarias en dopa-descarboxilasa.
Los niveles de serotonina serán normales (o míni-
mamente elevados), así como los de HIAA, mien-
tras que los de 5-hidroxitriptófano, histamina y
ácido metilimidazolacético (metabolito de la hista-
mina), estarán aumentados. Estos tumores produ-
cen una variante del síndrome llamada «carcinoide
atípico», que se caracteriza porque la rubefacción
aparece en las mismas localizaciones pero más
parcheado y con más prurito, y porque, además,
los pacientes muestran edema facial, lagrimeo,
broncoespasmo y enfermedad péptica.
Cuando el síndrome carcinoide produce una
clínica de elevada gravedad, que amenaza la vida
del paciente, hablamos de «crisis carcinoide». En
esta situación, la rubefacción es más intensa, así
como las fluctuaciones de la presión arterial o el
broncoespasmo. Pueden desencadenarse arrit-
mias, cuadros de estupor o incluso coma. El trata-
miento habitual con simpaticomiméticos (salbuta-
mol, dopamina, etc.) puede tener graves con-
secuencias al exacerbar los síntomas, ya que la
célula carcinoide posee con frecuencia receptores
adrenérgicos. La crisis carcinoide puede desen-
cadenarse por la inducción anestésica, un proce-
dimiento de radiología vascular o la manipulación
del tumor durante el acto quirúrgico. Se ha des-
crito, incluso, tras la palpación abdominal en el
curso de una exploración física convencional.
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28 Varón de 67 años con enrojecimiento facial y diarrea de 6 meses de evolución
Entre el 45 y el 77% de los pacientes con sín-
drome carcinoide desarrolla una afectación car-
diaca llamada «enfermedad cardiaca carcinoide»,
consistente en la fibrosis valvular del corazón
derecho, que acaba produciendo una insuficien-
cia cardiaca derecha con insuficiencia tricuspí-
dea. A veces puede haber angina vasoespástica,
que normalmente aparece a lo largo de la evolu-
ción de la enfermedad, no como síntoma inicial.
Se atribuye su aparición a la serotonina, pues sus
niveles son mayores en los pacientes que pade-
cen la cardiopatía. La enfermedad cardiaca carci-
noide disminuye la supervivencia.
PARTICULARIDADES CLÍNICAS
SEGÚN LOCALIZACIÓN [1, 2, 4, 5, 7]
Esófago
Es una localización extremadamente infre-
cuente. Se han descrito menos de 20 casos.
Estómago
Suponen el 10-30% de todos los carcinoides
y el 3% de los tumores malignos de esta locali-
zación. La mayoría son asintomáticos. De los sin-
tomáticos, el más frecuente es la dispepsia ines-
pecífica. Una minoría de pacientes (menos del
5%) presentará síndrome carcinoide.
Se reconocen tres tipos:
– Tipo I (75%): asociados a gastritis atrófica tipo
A (el 4% de ellas). La mayoría son pequeños
(< 1 cm) y multicéntricos.
– Tipo II (5-10%): asociados al gastrinoma del
MEN-I (como ya se señaló, aparecen con
mucha menos frecuencia asociados a gastrino-
mas esporádicos). Entre el 7 y el 12% de los
tipos I y II presentan metástasis al diagnóstico.
– Tipo III (15-20%): esporádicos. Son los de
comportamiento más maligno, y entre el 24 y el
55% muestran metástasis al diagnóstico.
Duodeno y ampolla de Vater (2,8%)
La mayoría son asintomáticos. Cuando se
manifiestan clínicamente, lo más frecuente es
que sea ictericia obstructiva. Más infrecuente es
el síndrome de Zollinger-Ellison, asociado o no al
MEN-I. Una cuarta parte de los carcinoides
periampulares se asocian a la neurofibromatosis
tipo 1 (productores de somatostatina).
Intestino delgado
Son los carcinoides intestinales más frecuen-
tes, ya que suponen el 28% del total, siendo la
frecuencia creciente en dirección distal (los más
frecuentes son los del íleon terminal). El 30-50%
de los tumores malignos del intestino delgado
son carcinoides. El 86% expresa serotonina (los
que con más frecuencia lo hacen), y el 25% es
multicéntrico. Casi el 60% están diseminados al
diagnóstico. Si muestran clínica, lo más frecuen-
te es que sea inespecífica: obstrucción (46%),
dolor abdominal (41%), isquemia o sangrado.
Sólo el 7% producirá síndrome carcinoide, aun-
que la mayoría de los pacientes con este síndro-
me tendrán un tumor en esta localización.
Apéndice
Es una localización clásica de estos tumores:
en las series de la década de 1950 suponían el
40% del total. Sin embargo, en la de 1990 su
importancia relativa ha disminuido y ahora sólo
suponen el 2,4%. El número de apendicectomías
ha disminuido debido al desarrollo de las técnicas
de imagen que permiten diagnosticar entidades no
quirúrgicas causantes de abdomen agudo (ileítis,
adenitis mesentéricas, etc.), lo que puede explicar
esa aparente disminución de incidencia al ser
menor el número de diagnósticos incidentales de
tumor carcinoide en las piezas quirúrgicas.
Los tumores carcinoides de apéndice pueden
manifestarse en forma de apendicitis, y el 10%
está diseminado al diagnóstico. Son los de mejor
pronóstico:
Fotocopiar sin autorización es un delito
Colon
Representan el 8,6%. La mayoría (dos tercios)
se localiza en el colon derecho (el 39-48% en el
ciego), y son los carcinoides de mayor tamaño
(hasta 5 cm). Menos del 5% produce síndrome
carcinoide. El 71% está diseminado al diagnósti-
co (cifra que aumenta hasta el 81% en el caso del
ciego), lo cual significa que son los de peor pro-
nóstico.
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C. Teruel Sánchez-Vegazo, A. Ledo Rodríguez, X. A. García Aguilera…
Recto
Son el 19% de todos los carcinoides gas-
trointestinales, los segundos en frecuencia y los
terceros si se incluyen a todos los carcinoides
(tras los de intestino delgado y del árbol respira-
torio). Aunque anatómicamente existe la posibili-
dad de secreción directa a la circulación sistémi-
ca, por medio de los plexos hemorroidales, es
raro el síndrome carcinoide en los tumores de
esta localización. El 20% está diseminado en el
diagnóstico.
PRONÓSTICO
No existen estadios definidos y la clasificación
TNM no es aplicable. La supervivencia media de
estos tumores a los 5 años, teniendo en cuenta los
datos de la serie de Modlin et al. [5] para el perio-
do 1990-1999, es del 67%. Como se ha visto al
desglosarlo por localizaciones, la presencia de
metástasis al realizar el diagnóstico es muy fre-
cuente (aun cuando el tamaño del primario es casi
siempre pequeño), y disminuye la supervivencia a
los 5 años del 72 al 38,5% [2, 4, 5].
Los factores de mal pronóstico, además de la
presencia de metástasis a distancia o invasión
local, son los mismos que determinan la maligni-
dad histológica y que se describieron previamente.
La localización también determina el pronóstico,
siendo la peor la del colon (42% supervivencia a
los 5 años) y la del intestino delgado (55%). Los
carcinoides rectales son, con un 88%, los de
mejor pronóstico, seguidos de los de apéndice,
con un 71% de supervivencia a los 5 años. Se
TABLA 3. Frecuencia, en porcentaje, del total de tumores neuroendocrinos según
localización y supervivencia general a los 5 años
Fotocopiar sin autorización es un delito
Frecuencia
Estómago 10-30
Intestino delgado 30
Apéndice 2,4
Colon 8,6
Recto 18
Adaptado de Modlin et al. [4].
29
desconoce si estas variaciones son debidas a
verdaderas diferencias en la biología de los tumo-
res de cada localización o al hecho de que, por
ejemplo, los tumores rectales o gastroduodena-
les son más accesibles al endoscopio y, por
tanto, al diagnóstico accidental [2, 4, 5].
En la tabla 3 se resumen, según la localiza-
ción, las variadas prevalencias y las diferencias
pronósticas.
DIAGNÓSTICO
En muchas ocasiones el diagnóstico de tumor
carcinoide se hace de manera accidental, al reali-
zar una endoscopia o una prueba radiológica por
otro motivo, o al analizar una pieza quirúrgica, por
ejemplo, en una apendicitis. La serie de autopsias
suecas [5] incide en la idea de que es un tumor
infradiagnosticado, y de que el aumento de inci-
dencia puede explicarse por un perfeccionamien-
to de las técnicas y por el aumento del número de
dichas pruebas realizadas.
Cuando el tumor produce síntomas inespecí-
ficos (diarrea, dolor abdominal, etc.) no es infre-
cuente que el paciente haya sido diagnosticado
previamente de síndrome del intestino irritable o
de enfermedad inflamatoria intestinal.
Cuando se sospecha la presencia de un
tumor carcinoide, existen varios compuestos que
aparecen elevados en el organismo por el meta-
bolismo del triptófano alterado de las células car-
cinoides [2, 4, 5, 7]:
– Cromogranina A en la sangre. Sensibilidad:
80%. Puede haber falsos positivos en otros
Supervivencia a los 5 años
71,5
60
71
33-42
88
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30 Varón de 67 años con enrojecimiento facial y diarrea de 6 meses de evolución
tumores (próstata), en la insuficiencia renal o
hepática, en la hipertensión arterial no tratada,
en la enfermedad inflamatoria o en la gastritis
atrófica. La especificidad aumenta si se añade
a la medición de cromogranina B, ya que hay
tumores no neuroendocrinos que pueden
secretar también la A. Los valores de cromo-
granina A tienen valor pronóstico, pues es
directamente proporcional a la masa tumoral.
– 5-HIAA en orina de 24 horas: valores superiores
a 25 mg tienen una sensibilidad de más del
70% y una especificidad de casi el 100%.
Cuando el resultado es mayor de 10 pero me-
nor de 25 mg, hay que descartar determinadas
situaciones que también cursan con aumento
de la excreción de este compuesto: toma de
suplementos de calcio, fármacos o alimentos
que aumenten la serotonina (como los tomates
o los plátanos). Los valores de 5-HIAA son úti-
les en el seguimiento de la respuesta al trata-
miento (la llamada «respuesta bioquímica»), y la
respuesta es variable en muchos estudios. La
principal desventaja de esta técnica es que es
larga y engorrosa.
Cuando los resultados son dudosos, se pue-
den realizar test de provocación con pentagastri-
na o alcohol, pero siempre teniendo en cuenta el
riesgo de desencadenar una crisis carcinoide.
Las pruebas de imagen convencionales (TC y
RM) permiten detectar tumores primarios gran-
des o con una reacción desmoplásica importan-
te, además de realizar el estudio de extensión
(metástasis a distancia y adenopatías).
Los radiotrazadores que se ligan al receptor
de somatostatina permiten detectar tumores car-
cinoides mayores de 1 cm y la presencia de
metástasis a distancia (recordemos que más del
80% de las células carcinoides poseen receptores
de somatostatina). Esta técnica predice, además,
la respuesta al tratamiento con análogos de
somatostatina. Los falsos negativos ocurrirán en
el caso de tumores menores de 1 cm y cuando los
tumores no posean receptores de somatostatina
o éstos sean de baja afinidad. Los falsos positivos
son excepcionales: algún tumor no neuroendocri-
no o algunos casos de inflamación. El radiotraza-
dor basado en análogos de la somatostatina más
usado es el [In111-DTPA-D-Phe] octreótida u
OctreoScan®. Tienen, en general, una sensibilidad
entre el 80 y el 90%, y pueden dar falsos positivos
(otros tumores, como el feocromocitoma, el tumor
de células pequeñas pulmonar, algunos carcino-
mas y linfomas, o el hepatocarcinoma, inflamacio-
nes como la sarcoidosis, la enfermedad de Crohn,
artritis o vasculitis autoinmunes, o infecciones
como la tuberculosis, son patologías en las que
pueden existir lesiones que se capten en la gam-
magrafía) [12]. Existe otro radiotrazador, el I123-
metilyodobencilguanidina (MIBG), sustancia que
también captan las células carcinoides pero por
otra vía, que, aunque es más sensible (aumenta la
sensibilidad hasta el 94%), es menos específico.
Es útil, sin embargo, en el control de la respuesta
en pacientes tratados con análogos de somatos-
tatina de acción larga (véase más adelante), ya
que evitan el artefacto que producen estas sus-
tancias con el OctreoScan®. Existe otra prueba de
imagen basada en trazadores que no son análo-
gos de la somatostatina: el PET con 5-hidroxitrip-
tófano-C11 [2, 4, 5, 7].
El diagnóstico definitivo es, por supuesto,
histológico, a partir de la realización de biopsias
del primario o de una metástasis (la PAAF es
menos recomendable).
En resumen, ante un paciente con clínica
sugerente de síndrome carcinoide, se debe medir
la cromogranina A y el 5-HIAA, para luego realizar
una gammagrafía con radiotrazadores. Posterior-
mente, la TC o la RM complementarán el diag-
nóstico [4].
Un desafío que presentan estos tumores es la
detección del tumor primario tras el diagnóstico
de metástasis a distancia, situación relativamen-
te frecuente, ya que, al ser tumores ricamente
vascularizados, pueden diseminarse aunque el
primario sea de pequeño tamaño. Puede orientar
la clínica: la obstrucción producida por el tumor,
la realización de un tránsito gastrointestinal con
bario si es intraluminal, la TC o la RM si son de
gran tamaño o la gammagrafía si es mayor de
Fotocopiar sin autorización es un delito
1 cm. La vascularización de estos tumores per-
mite que la angiografía mesentérica sea útil, aun-
que requiere premedicación para evitar el desen-
cadenamiento de una crisis carcinoide. La
cápsula endoscópica puede resultar también una
herramienta muy útil [2, 5, 7].
TRATAMIENTO
Aproximadamente una quinta parte de los
pacientes serán candidatos a tratamiento curati-
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C. Teruel Sánchez-Vegazo, A. Ledo Rodríguez, X. A. García Aguilera…
vo, que consistiría en la resección quirúrgica del
tumor primario y de los ganglios linfáticos afecta-
dos, e incluso de alguna metástasis hepática. El
resto de los pacientes serán candidatos a trata-
miento paliativo, incluyendo por supuesto el con-
trol sintomático de los síndromes de hiperfun-
ción. Es posible adoptar una actitud expectante
ante pacientes asintomáticos con tumores carci-
noides no diseminados cuya extirpación quirúrgi-
ca es complicada [7, 10, 11].
CIRUGÍA CURATIVA DEL TUMOR PRIMARIO
[4, 7, 10, 11]
La resección oncológica (bordes ampliados
con ganglios linfáticos y estructuras adyacentes),
necesaria en la mayoría de los casos, es obligada
cuando el tumor es mayor de 1-2 cm, existe dise-
minación locorregional o el tumor está localizado
en el colon, intestino delgado o páncreas. Es obli-
gado realizar, en el acto quirúrgico, un buen exa-
men del abdomen para detectar implantes.
La resección local, incluso endoscópica
mediante mucosectomía, es una opción en tumo-
res carcinoides localizados en el estómago, duo-
deno o recto (zonas donde la cirugía es muy
mutiladora, con elevada morbilidad y técnica-
mente compleja) o en el apéndice. Para esta
opción, la ECO-endoscopia es una herramienta
muy útil, ya que permite determinar el grado de
invasión local. Respecto a los tumores gástricos,
es importante señalar que sólo son candidatos a
este tratamiento los tipos I y II cuando son menos
de 5 en número y todos menores de 1 cm. Si no
cumplen estas características, aún sería posible
una escisión local. Los de tipo III, sin embargo,
por su alto grado de malignidad, deberán ser tra-
tados como los adenocarcinomas. La antrecto-
mía buscando disminuir la secreción de gastrina
estimulante de las células tumorales no es reco-
Fotocopiar sin autorización es un delito
mendable, ya que éstas pueden ser independien-
tes de la gastrina.
Para detectar posibles recidivas habrá que
realizar periódicamente mediciones de marcado-
res bioquímicos, así como pruebas de imagen.
CIRUGÍA PALIATIVA DEL TUMOR PRIMARIO
(CITORREDUCTORA O DEBULKING) [4, 7, 10, 11]
El objetivo es evitar posibles complicaciones,
tratar las ya existentes, controlar los síntomas y/o
31
aumentar la respuesta al tratamiento médico.
Para ser eficaz, ha de extirparse al menos un
90% de masa tumoral.
Las respuestas a corto plazo son buenas,
pero el 60% de los problemas que se querían evi-
tar recurren; hay que tener en cuenta que el tra-
tamiento médico para el control sintomático es
eficaz en muchas ocasiones. Es, por tanto, obli-
gada una valoración beneficio-riesgo adecuada.
TERAPIA BIOLÓGICA
Su fundamento es bloquear la síntesis de
serotonina o su acción periférica. El objetivo de
estas terapias es el control sintomático y bioquí-
mico (disminuir los niveles de 5-HIAA en orina) y
el control de la progresión del tumor (estabiliza-
ción e incluso regresión), pues, como veremos,
algunos fármacos poseen efectos citostáticos
añadidos.
Existen varias dianas metabólicas (fig. 2):
– Inhibidores de la síntesis de serotonina (alfa-
metildopa y paraclorofenilalanina): existe poca
experiencia documentada, y los resultados no
son prometedores.
– Inhibidores de los receptores de serotonina
(ondansetrón, metisergida, ciproheptadina):
hay varios antagonistas, con diferente acción
inhibidora para cada subtipo de receptor. Se
logra mejor control, en general, de los síntomas
gastrointestinales que de la rubefacción. Por
ejemplo, en un estudio con 16 pacientes se
logró controlar la diarrea en el 58% de ellos y la
rubefacción en un 17% [13]. Los efectos adver-
sos fueron abundantes en los diferentes estu-
dios (sequedad de boca, sedación, incluso
alteraciones psiquiátricas).
– Análogos de la somatostatina (octreótida, lanre-
ótida): son la piedra angular del tratamiento mé-
dico del síndrome carcinoide. Actúan en la célu-
la carcinoide evitando la síntesis y la secreción
de serotonina, pero también periféricamente,
bloqueando su acción en las células diana.
Estos fármacos poseen, además, efecto citos-
tático in vitro y efecto antiangiogénico. Son los
más estudiados: en los últimos 20 años se ha
realizado 14 ensayos clínicos con octreótida y,
en los últimos 10 años, 12 con lanreótida. Los
tamaños de la muestra fueron, habitualmente,
entre 20 y 40 (un total aproximado de 400 pa-
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32 Varón de 67 años con enrojecimiento facial y diarrea de 6 meses de evolución
cientes para octreótida y 300 para lanreótida) y
los seguimientos, entre 1 y 3 años [10].
A largo plazo es posible que se produzca
taquifilaxia por crecimiento del tumor, procesos
de regulación a la baja (down regulation) o altera-
ciones en las señales intracelulares. Son fárma-
cos bien tolerados en general, siendo los efectos
adversos más frecuentes la esteatorrea, la hiper-
glucemia y la producción de colelitiasis o barro
biliar en el 50% de los pacientes (con tasas de
colecistectomías del 1%). A continuación se
detallan los resultados medios obtenidos con
cada formulación según los datos compendiados
por Modlin et al. En cuanto a las variables res-
puestas, se entiende por respuesta bioquímica
un descenso significativo de las cifras de 5-HIAA
en orina y, por estabilización tumoral, una ausen-
cia de crecimiento significativo de la masa tumo-
ral en las pruebas de imagen [10].
– Octreótida (Sandostatin®, 0,1-1 mg s.c. cada 8
horas): estabilización tumoral 55%, respuesta
bioquímica 37% y control de la diarrea y la
rubefacción 71%.
– Lanreótida (Somatulina®, 30 mg i.m. cada 10-
14 días): estabilización tumoral 81%, respuesta
bioquímica 42% y control de la rubefacción y
de la diarrea 75-80%. La forma de administra-
ción, con intervalos largos, supone lógicamen-
te una ventaja importante.
– Octreótida LAR (Sandostatin LAR®, variante de
acción prolongada con dosis de 20-30 mg i.m.
mensuales): igual de eficaz, al menos, que la
formulación tradicional, aunque es posible que
los pacientes precisen inyecciones suplemen-
tarias de octreótida en las primeras semanas
TABLA 4. Resumen, en porcentaje, de los datos de respuesta bioquímica
y clínica y de estabilización tumoral
Respuesta bioquímica
Octreótida 31
Lanreótida 42
Interferón 42
Metastatectomía paliativa 60
Adaptado de Modlin IM et al. [10].
del tratamiento hasta alcanzar niveles terapéu-
ticos adecuados de octreótida LAR [14]. En un
estudio reciente se observó un aumento de
supervivencia, desde los 143 meses del octreó-
tida s.c. convencional a los 229 de la formula-
ción LAR [15].
– Lanreótida PR (análogamente, 120 mg en dosis
s.c. mensual): un estudio objetiva una eficacia
similar a la del lanreótida normal [16].
– Interferón. Aunque no afecta directamente al
metabolismo de la serotonina, se ha utilizado
por su efecto citotóxico, antiproliferativo y anti-
angiogénico. Sus efectos adversos son los habi-
tuales: mielosupresión, fatiga, anorexia, síndro-
me seudogripal, etc. Se han realizado 14 ensa-
yos clínicos con IFN-α (tamaño de la muestra
acumulado de 350 pacientes) en los que, de
media, se consigue un 66% de estabilización
tumoral, un 42% de respuesta bioquímica y un
75% de control sintomático. A diferencia de los
análogos de la somatostatina, el interferón logra
un 10% de regresión tumoral (los casos de
regresión tumoral con análogos de la somatos-
tatina son anecdóticos) [10]. Se han probado
otras opciones, como los tratamientos combina-
dos entre IFN-α y octreótida, o IFN-γ e IFN-α,
pero no parecen aportar ventajas.
En la tabla 4 se resumen las cifras de res-
puesta bioquímica, respuesta clínica y de estabi-
lización tumoral.
QUIMIOTERAPIA [7, 10, 11]
Varios estudios realizados en la década de
1980 obtuvieron tasas de respuesta menores del
25%, respuestas que, además, duraban menos
Fotocopiar sin autorización es un delito
Respuesta clínica Estabilización tumoral
71 55
75-80 81
75 66
90 No aplicable
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C. Teruel Sánchez-Vegazo, A. Ledo Rodríguez, X. A. García Aguilera…
de 1 año, logrando una supervivencia mediana de
24 meses. La combinación de varios fármacos no
pareció mejorar la eficacia. La única utilidad evi-
dente de los quimioterápicos convencionales
sería el tratamiento de los tumores neuroendocri-
nos anaplásicos indiferenciados: la combinación
de cisplatino y etopósido consigue un 67% de
respuestas.
La «bioquimioterapia» consiste en combinar
ambas estrategias. Existen tres ensayos con IFN
y un quimioterápico que no parecen indicar mejo-
res cifras que los estudios con terapia biológica
aislada.
TRATAMIENTO DE LAS METÁSTASIS
HEPÁTICAS [7, 10, 11]
La presencia de metástasis hepáticas en
pacientes con tumores carcinoides del tubo
digestivo es muy frecuente (50-80% de los que
sufren síndrome carcinoide). Estos pacientes tie-
nen, como se vio en el apartado de pronóstico,
una supervivencia a los 5 años considerable
(38%) y, como la mayoría de las veces serán sin-
tomáticos, el tratamiento de las metástasis es
muy relevante, pues puede proporcionar palia-
ción e incluso curación.
Resección quirúrgica
Sólo serán candidatos los pacientes con
buena función hepática y que tengan lesiones
operables (aproximadamente el 10% de todos
los que presenten metástasis). Será curativa si,
además, se extirpa el tumor primario y no quedan
otras metástasis, o paliativa (control sintomático)
si se extirpan más del 90% de los implantes.
Los resultados publicados muestran una res-
puesta bioquímica del 60%, una respuesta clí-
nica del 90% durante un periodo entre 19 y
Fotocopiar sin autorización es un delito
45 meses, y una supervivencia total del 61% en
5 años (tabla 4). Los resultados de morbimortali-
dad son similares a los de la metastatectomía del
cáncer de colon (morbilidad 20-30%, mortalidad
menor el 5%).
Quimioembolización arterial
Embolización selectiva de la lesión con inyec-
ción posterior de quimioterápicos, como la com-
binación de doxorubicina y estreptozocina). Son
33
candidatos los pacientes con metástasis irrese-
cables localizadas principalmente en el hígado,
que ocupen menos del 50% del tamaño de éste,
que tengan la porta permeable (para garantizar el
aporte de sangre al tejido hepático sano) y cuya
función hepática, coagulación y función renal
sean normales. Los objetivos son paliativos: tra-
tamiento sintomático en pacientes mal controla-
dos con otras medidas (se consigue un 90-100%
de respuestas durante 14-22 meses), aunque,
entre el 8 y el 60%, se puede conseguir disminu-
ción de la masa tumoral; un grupo sueco detectó
evidente aumento de la supervivencia respecto a
tratamiento médico convencional [11]. Esta técni-
ca tiene menos del 5% de mortalidad, y puede
provocar graves efectos colaterales: crisis carci-
noides, fallo hepático o renal, absceso hepático,
sangrado, pancreatitis, sepsis o trombosis portal.
Crioablación
Con frecuencia requiere cirugía abierta: en
una serie de 13 pacientes se logró el control sin-
tomático y una supervivencia del 92% tras un
seguimiento de 13,5 meses [17].
Radiofrecuencia
Laparoscópica o percutánea: en una serie
de 34 pacientes se logró un 40% de estabiliza-
ción de la enfermedad tras 19 meses de segui-
miento [18].
Trasplante hepático
Su objetivo sería el control de los síntomas en
pacientes con enfermedad metastásica limitada
al hígado e irresecable y que no ha respondido a
otras medidas. Su eficacia para ello es muy ele-
vada (90-100%), y se consiguen supervivencias
en 5 años del 43% [19]. Sin embargo, la morbi-
mortalidad del trasplante y la naturaleza de la
enfermedad (tumoral, con posible recrudescencia
de ésta por efecto de los inmunosupresores)
hacen que la opción del trasplante no sea muy
satisfactoria.
RADIONÚCLIDOS [7, 10, 11]
Se trata de moléculas afines a receptores de
las células tumorales que van ligadas a un átomo
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34 Varón de 67 años con enrojecimiento facial y diarrea de 6 meses de evolución
TABLA 5. Porcentaje de tasas de regresión y estabilización tumoral obtenidos
con distintos radionúclidos
Regresión
111 < 20
Octreótida-In
Octreótida-Yt90 <8
I131-MIBG <5
Octreótida-Lu177 > 40
MIBG: metilyodobencilguanidina. Adaptado de Modlin et al. [10].
radioactivo, produciendo daño por radiación
celular de manera selectiva. Sólo tiene utilidad
para los tumores que son captantes en la gam-
magrafía con análogos de somatostatina marca-
dos. Es una técnica bien tolerada y cuyo objetivo
es la estabilización o regresión del tumor. En la
tabla 5 se recogen resumidos los resultados de
los estudios publicados con diferentes redionúcli-
dos. Como se puede ver, el más prometedor es el
octreótida-Lu177.
TRATAMIENTO SINTOMÁTICO [7, 10, 11]
Para la diarrea, son eficaces los fármacos
antidiarreicos tradicionales, así como lo son los
antihistamínicos para el tratamiento de la rube-
facción de los carcinoides gástricos que secretan
histamina. Los corticoides pueden proporcionar
alivio sintomático en las exacerbaciones.
TRATAMIENTO DE LA CRISIS CARCINOIDE
[7, 10, 11]
En esta situación, es considerable el peligro
de no diagnosticar la crisis carcinoide como tal y
tratar la hipotensión y el broncoespasmo de
manera convencional con simpaticomiméticos,
provocando una exacerbación de la crisis al esti-
mular la secreción tumoral.
La somatostatina o sus análogos intraveno-
sos han demostrado aumentar la supervivencia,
pudiéndose combinar con beta-bloqueantes para
los casos de hipertensión o corticoides o bromu-
ro de ipratropio para el broncoespasmo.
Estabilización
65
92
70
> 80
Es fundamental adoptar medidas preventivas
cuando se va a realizar una intervención
que puede desencadenar una crisis (cirugía,
arteriografía, procedimientos de radiololgía inter-
vencionista): administración de análogos de soma-
tostatina depot o subcutáneos, junto con antihis-
tamínicos y corticoides en el caso de síndromes
atípicos. Además, el paciente deberá recibir con-
sejos dietéticos para evitar el estrés y, así, el des-
encadenamiento de las crisis en el día a día.
TRATAMIENTO DE LA CARDIOPATÍA [7, 10,
11]
La insuficiencia cardiaca derecha puede ser
tratada de manera convencional, con tratamiento
médico y recambios valvulares del corazón dere-
cho (que alivian los síntomas, aumentando la cali-
dad de vida, pero con elevada morbimortalidad).
Los tratamientos antiserotoninérgicos no logran
la regresión de las lesiones cardiacas.
TERAPIAS EN DESARROLLO
– Nuevo análogo de la somatostatina SOM230,
en fase II.
Fotocopiar sin autorización es un delito
– Antineoplásicos: antincuerpos monoclonales
dirigidos contra factores de crecimiento, seña-
lización intracelular o el citoesqueleto.
– Antifibróticos: anti-TGFß, anticuerpos mono-
clonales.
En la figura 3 se resume un ejemplo de algo-
ritmo terapéutico.
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C. Teruel Sánchez-Vegazo, A. Ledo Rodríguez, X. A. García Aguilera… 35

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