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Farmacoterapia
en el embarazo
Fernando Larrazábal, Nora Izco García
INTRODUCCIÓN
La decisión de emplear un determinado fármaco barazo suele constituir por sí mismo un crite-
en el embarazo debe hacerse tras valorar los rio de exclusión en los ensayos clínicos y los
beneficios y riesgos que implica dicho tratamiento datos disponibles corresponden a casos aisla-
tanto para la madre como el feto, teniendo en dos o a pequeños estudios (1, 2). General-
cuenta que en este último los efectos adversos mente, las recomendaciones que suelen ha-
pueden ser de carácter irreversible (1, 2). cerse de no administrar un fármaco durante
el embarazo se deben más a la falta de in-
Desgraciadamente, no es muy habitual dis- formación que a la evidencia de pruebas de
poner de suficiente información, porque el em- que produzca efectos nocivos (1, 2).
periodos más tempranos del embarazo debe al final del embarazo. Las concentraciones
hacerse con precaución (1, 2). maternas disminuyen progresivamente a lo
largo de la gestación. Estas diferencias tie-
La mayoría de fármacos atraviesan la placenta nen distintos efectos en el cociente de con-
por difusión simple en mayor o menor grado, centraciones de fármacos que se unen a
alcanzando concentraciones variables en el estas proteínas.
feto. Los fármacos de peso molecular ele-
vado (heparina, insulina) prácticamente no atra- El feto tiene proporcionalmente mayor canti-
viesan la placenta. La tasa de transferencia de- dad de agua corporal y menor contenido en
pende de las características fisicoquímicas de grasa que los neonatos o adultos. Por lo tanto,
la sustancia, del área disponible, del gradiente hay relativamente un mayor volumen de dis-
de concentración de la sustancia libre a am- tribución para agentes hidrofílicos y menor
bos lados e inversamente proporcional al gro- para lipofílicos. Las enzimas fetales tienen es-
sor (1, 2). casa actividad, lo que previene el rápido me-
tabolismo a sustancias polares que no po-
— Influencia de las propiedades fIsicoquími- drán atravesar la placenta y quedarán atrapadas
cas: el peso molecular inferior a 500 Da, en la circulación fetal. Las diferencias obser-
la liposolubilidad y la ausencia de ioniza- vadas en la expresión de diversas enzimas en
ción facilitan el paso transplacentario. fetos de diversas especies podrían explicar las
— Influencia de la diferencia de pH: el pH de diferencias encontradas en la teratogenicidad
la sangre fetal es ligeramente menor que de diversas sustancias (1, 2).
el de la madre, por lo que las bases débi-
les con pKa próximo al de la sangre están Tras el parto, el neonato puede ser incapaz
prácticamente sin ionizar en la sangre ma- de metabolizar de forma adecuada y excretar
terna, atraviesan fácilmente la placenta y algunos fármacos que fueron administrados
se ionizan en plasma fetal, lo que lleva a a la madre. Cuanto más inmaduro sea el feto,
atrapamiento iónico. menor capacidad tendrá para eliminar el fár-
— Influencia de la unión a proteínas plasmá- maco. Este hecho puede ser problemático en
ticas: las concentraciones fetales de albú- neonatos en los que l00a madre haya sido tra-
mina se incrementan durante el embarazo tada con benzodiazepinas, lo que se pondrá
desde niveles muy bajos durante el primer de manifiesto por problemas respiratorios en
trimestre a niveles superiores a los del adulto el feto (3).
Aminoglucósidos Ototoxicidad
Anticoagulantes orales Hemorragias fetales y neonatales
Sulfamidas Riesgo de querníctero
Sulfonilureas Hipoglucemia prolongada
Anestésicos locales Bradicardia fetal
Benzodiazepinas Hipotonía, hipotermia, depresión del sistema nerviso
Fenitoína central
β-bloqueantes Síndrome hemorrágico
Sulfato magnésico Bradicardia
Debilidad neuromuscular, somnolencia
— Categoría A: estudios controlados en mu- ceptable para el feto; o bien el riesgo para
jeres no han demostrado riesgo en el pri- el feto es mayor que el beneficio de su uti-
mero ni en el tercer trimestre. Por consi- lización en la embarazada, o hay otros tra-
guiente, deben utilizarse cuando sean tamientos igualmente eficaces y más segu-
necesarios. ros.
— Categoría B: estudios en animales indican
que no hay riesgo, pero no se dispone de
estudios controlados en mujeres, o bien Efectos secundarios
los estudios en animales indican riesgo, en el feto y neonato
pero estudios controlados en mujeres in-
dican que no hay riesgo ni en el primero Los fármacos pueden provocar reacciones ad-
ni en el tercer trimestre. Por lo tanto, se versas similares a las del adulto que se pueden
utilizan cuando sean necesarios. manifestar antes del parto o con posterioridad
— Categoría C: estudios en animales indican a éste. Además, las reacciones adversas en la
riesgo y no hay estudios controlados en mu- madre pueden repercutir en el feto (tabla 2).
jeres, o bien no hay estudios ni en anima-
les ni en mujeres embarazadas. Sólo deben Efectos terapéuticos
utilizarse si el beneficio supera el riesgo.
— Categoría D: hay un riesgo para el feto, El empleo antenatal de corticoides ha de-
pero el beneficio de su empleo en la em- mostrado incrementar la capacidad del pul-
barazada compensa el riesgo (enferme- món fetal para producir surfactante pulmo-
dades graves en las que no hay otro tra- nar y reducir el riesgo de distrés respiratorio.
tamiento eficaz). Sólo deben utilizarse si Pero, por otra parte, las dosis terapéuticas
el beneficio supera el riesgo. administradas a la madre pueden provocar la
— Categoría X: estudios en animales, en mu- supresión temporal del eje adrenal en el neo-
jeres o en ambos demuestran un riesgo ina- nato (3).
el control es adecuado. El fármaco de elección el ajuste de las dosis a partir de las concen-
es el mejor para el tipo de crisis de la pa- traciones totales, ya que la fracción libre de
ciente y el que mayor perfil de seguridad pre- fármaco puede ser suficiente. La determina-
sente. Es preferible recurrir a la monoterapia ción de los niveles plasmáticos puede ser de
en la dosis mínima eficaz, puesto que el riesgo ayuda cuando se sospecha toxicidad, se pro-
de malformaciones aumenta con el número ducen crisis epilépticas o para descartar in-
de antiepilépticos empleados (1, 6, 7). cumplimiento terapéutico (1, 6, 7).
nas después del parto. El tratamiento consiste AFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Ansiedad Benzodiazepinas
Cefalea tensional Paracetamol AAS, AINE Evitar AAS y AINE el tercer
trimestre
Migraña Pracetamol, codeína, Profilaxis: ß-bloqueantes, Ergotamina: experiencia limitada,
morfina, petidina antidepresivos tricíclicos no teratogenicidad, pero pre-
Tratamiento: la seguridad ocupa el efecto vasoconstric-
de los triptanes no está tor y el aumento del tono ute-
claramente establecida rino
Depresión Antidepresivos Litio Si se emplea litio durante el pri-
tricíclicos mer trimestre, monitorizar efec-
Fluoxetina tos adversos cardiacos en el
feto
Manía Litio En episodios depresivos: an- Si se emplea litio durante el pri-
Antipsicóticos tidepresivos tricíclicos o mer trimestre, monitorizar efec-
(clorpromazina, fluoxetina tos adversos cardiacos en el
haloperidol) feto
Dolor Paracetamol AAS, AINE Evitar AAS y salicilatos el tercer
Morfina trimestre. Los opioides pueden
Codeína causar síndrome de abstinen-
Petidina cia neonatal
Insomnio Difenhidramina
Dimenhidrinato
Benzodiazepinas
Fiebre Paracetamol AAS, ibuprofeno Evitar AAS e ibuprofeno el ter-
cer trimestre
AAS: ácido acetilsalicílico. AINE: antiinflamatorios no esteroideos.
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FARMACOTERAPIA EN EL EMBARAZO 143
Fármacos que actúan en el sistema Se han descrito casos de hidralazina con efec-
cardiovascular tos adversos fetales y maternos, pero consi-
derando el gran número de embarazadas en
ANTIHIPERTENSIVOS
tratamiento con hidralazina, el bajo número
La hipertensión materna o la presencia de de reacciones adversas y la seguridad y efica-
eclampsia o preeclampsia se asocia a un in- cia demostradas en ensayos clínicos debe se-
cremento de abortos y muertes perinatales, guir considerándose un agente de primera lí-
además de una mayor incidencia de morbili- nea en la hipertensión grave del embarazo
dad para el feto. La interpretación de la tera- (1, 9).
togenicidad de los fármacos antihipertensivos
empleados habitualmente se complica, ya que La clonidina no se ha asociado a efectos ad-
los efectos indeseados pueden estar relacio- versos fetales, pero se han realizado muchos
nados con la hipertensión. menos estudios que con otros fármacos (1).
generalmente en combinación con un β-blo- empleo crónico puede producir síndrome lú-
queante. Su empleo queda restringido a los pico (1, 10).
casos de hipertensión grave refractaria a fár-
macos de primera línea (1, 9). El empleo de lidocaína no se ha asociado con
malformaciones congénitas. Atraviesa rápida-
Los inhibidores de la enzima conversora de la mente la placenta y puede tener efectos de-
angiotensina (IECA) se han relacionado con presores centrales en el neonato si se alcanzan
retraso del crecimiento intrauterino, hipoten- concentraciones séricas altas. La administración
sión, anemia, fallo renal, etc., cuando se em- por vía epidural no parece relacionarse con al-
plean durante el segundo y tercer trimestres, teraciones del comportamiento de los neona-
por lo que están contraindicados en estos pe- tos (1, 10).
riodos. Aunque parece que no interfieren de
forma directa en el desarrollo embrionario du- No hay evidencias de que el verapamilo sea
rante el primer trimestre, los efectos hemodi- teratogénico en humanos. Se emplea para la
námicos pueden ser lesivos en los órganos del cardioversión de arritmias fetales mediante la
feto. Por consiguiente, el empleo durante el pri- administración del fármaco a la madre. En
mer trimestre (cuando la mujer desconoce es- estos casos hay que tener precaución, por-
tar embarazada) no debe considerarse un mo- que se ha descrito bloqueo auriculoventricu-
tivo de aborto, pero deben sustituirse por una lar, bradicardia, reducción de la contractilidad
alternativa para el resto del embarazo. cardiaca e hipotensión (1, 10).
cambios a lo largo del embarazo. Como la La administración de AAS en dosis bajas (in-
semivida disminuye, se recomienda fraccio- ferior a 150 mg/día) durante el segundo y
nar la dosis total diaria de heparina de bajo tercer trimestres del embarazo se considera se-
peso molecular en dos tomas (1, 11). gura (11).
el parto, se recomienda suspender la hepa- La selección inicial del antibiótico debe reali-
rina (no fraccionada o HBPM) 24 horas antes zarse guiándose por criterios de eficacia, aten-
de la inducción del parto o de practicar una diendo a la localización de la infección en los
cesárea electiva. Si se produce parto espon- casos en los que el tratamiento sea empírico
táneo en mujeres tratadas con heparina no y a los datos de sensibilidad si se dispone de
fraccionada por vía subcutánea, debe moni- éstos. Entre los fármacos habitualmente em-
torizarse el tiempo de tromboplastina parcial pleados en dicha localización, la elección debe
activado (TTPA). Si el riesgo de recurrencia es hacerse guiándose por los datos de seguridad.
elevado, puede administrarse heparina no frac- Como resultado de los cambios en los pará-
cionada por vía intravenosa y suspenderla 4- metros farmacocinéticos, los niveles de fár-
6 horas antes de la hora prevista para el parto maco pueden ser inferiores a los obtenidos
para minimizar el tiempo sin anticoagulación. normalmente, en especial en el caso de las pe-
La terapia debe prolongarse durante al me- nicilinas, cefalosporinas, eritromicina y ami-
nos 6 semanas después del parto (11). noglucósidos. En el caso de los ß-lactámicos,
al tener un amplio intervalo terapéutico, debe
El empleo de cumarínicos (acenocumarol, war- considerarse aumentar las dosis de forma em-
farina) durante el primer trimestre del emba- pírica (1).
razo puede originar el síndrome fetal warfa-
rínico (hipoplasia nasal, moteado óseo visible El tratamiento de infecciones fetales e intrau-
en la radiografía, atrofia óptica bilateral y dis- terinas presenta particularidades. Aunque la
tintos grados de retraso mental). El periodo placenta es virtualmente permeable todos los
crítico de exposición fetal parece estar entre antibióticos, las concentraciones pico fetales
las 6-9 semanas de gestación. Se cuestiona si se alcanzan más tarde y, dependiendo de las
su administración durante el segundo y ter- características del antibiótico, pueden ser in-
cer trimestres está relacionada con malfor- feriores o superiores a las maternas. El com-
maciones en el sistema nervioso central y con partimento intrauterino más difícil de alcanzar
problemas neurológicos (1, 11). es el líquido amniótico. Para llegar allí un fár-
maco debe transferirse al feto y después ser
Puesto que el riesgo para el feto está aso- excretado al líquido amniótico, por eso sue-
ciado a su empleo durante las semanas 6-12 len ser necesarias dosis elevadas de antibióti-
del embarazo, algunas guías recomiendan con- cos por vía intravenosa (1).
tinuar el tratamiento en mujeres que desean
quedarse embarazadas, realizando pruebas de ANTIBIÓTICOS CONSIDERADOS SEGUROS
embarazo para poder sustituir el tratamiento DURANTE EL EMBARAZO
por heparina antes de la semana 6 de emba- Las penicilinas son fármacos seguros durante
razo. Una vez pasado el periodo de mayor el embarazo. La mayoría atraviesan bien la
riesgo, recomiendan reiniciar el tratamiento placenta, excepto la piperacilina. Los agentes
con anticoagulantes orales a partir de la se- con baja unión a proteínas plasmáticas, como
mana 13 y hasta 2-3 semanas antes del parto ampicilina y amoxicilina, alcanzan concentra-
para prevenir hemorragia materna durante el ciones en líquido amniótico 0,5-1 veces las con-
parto. De esta forma se consigue disminuir el centraciones plasmáticas fetales. Puesto que las
coste del tratamiento y el riesgo de osteopo- concentraciones maternas tienden a ser me-
rosis asociado al empleo prolongado de he- nores por el incremento del aclaramiento renal,
parina no fraccionada (11). debe considerarse incrementar las dosis (1).
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146 PATOLOGÍA CRÍTICA EN EMBARAZO Y POSPARTO
Las cefalosporinas de primera generación atra- crito un aumento del riesgo de ototoxicidad.
viesan mal la placenta y alcanzan bajas con- Si la administración es necesaria, se recomienda
centraciones en el feto. Las de segunda y monitorizar los niveles plasmáticos (1).
tercera generación también dan lugar a con-
centraciones en el feto significativamente in- La vancomicina no se ha asociado con toxici-
feriores a las maternas, con la excepción de dad fetal. En un estudio se relacionó con pro-
ceftizoxima. Como las concentraciones de blemas auditivos y de la función renal en el
todas las cefalosporinas son inferiores durante neonato, pero no quedó demostrado por pro-
el embarazo, hay que aumentar la dosis, es- blemas metodológicos (1).
pecialmente si se quieren concentraciones bac-
tericidas en sangre fetal (1). Las fluoroquinolonas retrasan el crecimiento
óseo y originan artropatías en modelos ani-
La eritromicina no tiene efectos adversos en males. En estudios llevados a cabo en muje-
el feto, pero atraviesa la placenta con dificul- res embarazadas con el empleo de ciproflo-
tad, por lo que las concentraciones que al- xacino, norfloxacino y ofloxacino no se detectó
canza en el feto son demasiado bajas para una mayor incidencia de alteraciones (1, 12).
ejercer un efecto terapéutico. El estolato de
eritromicina está contraindicado durante el em- Las sulfonamidas se emplean de forma habi-
barazo, porque se ha relacionado con un in- tual en el tratamiento de bacteriuria asinto-
cremento del riesgo de hepatotoxicidad (1). mática y cistouretritis durante el embarazo.
Aunque las sulfonamidas son teratogénicas en
La clindamicina atraviesa la placenta, pero no algunas especies animales, la mayoría de es-
se han descrito efectos teratogénicos. El me- tudios en humanos no han encontrado aso-
tronidazol se considera seguro. Aunque algu- ciación con malformaciones congénitas. Puesto
nas fuentes recomiendan evitar su empleo du- que pueden atravesar la placenta y desplazar
rante el primer trimestre del embarazo, un la bilirrubina del neonato de sus sitios de fi-
metaanálisis demostró que la incidencia de jación a la albúmina, se recomienda no em-
malformaciones no aumentaba cuando se em- plearlas en las semanas previas al parto por el
pleaba en este periodo y está clasificado como riesgo de querníctero en el neonato (1).
clase B de la FDA. La nitrofurantoína no se ha
asociado con efectos adversos en el feto. Atra- El trimetoprim es un antagonista del ácido fó-
viesa la placenta y puede inducir anemia he- lico que se emplea solo o en combinación
molítica en fetos con déficit de glucosa- con sulfametoxazol. Ambas sustancias atra-
6-fosfato deshidrogenasa (G-6-PD), pero la viesan la placenta y alcanzan concentraciones
asociación no está confirmada. Parece segura en el feto y en el fluido amniótico similares a
para infecciones del tracto urinario en emba- las maternas. Se ha demostrado teratogenici-
razadas (1). dad en animales y en un análisis retrospectivo
en humanos se detectó una mayor incidencia
Etambutol, isoniazida y rifampicina atraviesan de malformaciones cardiacas en las pacientes
la placenta ,consiguiendo concentraciones im- tratadas con trimetoprim y que no eran tra-
portantes en sangre materna. Ninguno se ha tadas con ácido fólico profiláctico (1, 13).
asociado con malformaciones mayores. El riesgo
asociado al tratamiento es considerablemente ANTIBIÓTICOS CONTRAINDICADOS
DURANTE EL EMBARAZO
inferior al de no tratar (1).
Las tetraciclinas están asociadas inequívoca-
ANTIBIÓTICOS QUE DEBEN UTILIZARSE mente con efectos adversos fetales. Cuando
CON PRECAUCIÓN DURANTE EL EMBARAZO se administran durante el periodo de desa-
Los aminoglucósidos atraviesan la placenta y rrollo de huesos y dientes tras el cuarto o quinto
alcanzan en el feto concentraciones plasmáti- mes de embarazo, provocan decoloración ama-
cas inferiores a las maternas, pero son eleva- rilla por deposición del antibiótico en huesos
das en tejido renal. En dosis altas se ha des- y dientes en calcificación. Como hay alterna-
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FARMACOTERAPIA EN EL EMBARAZO 147
tivas, se consideran un grupo de fármacos con- mer trimestre del embarazo, tiene una inci-
traindicado durante el embarazo (1). dencia de malformaciones del 4 %, similar a
la de la población no tratada, por lo que apa-
ANTIVÍRICOS rentemente no está relacionado con un in-
El aciclovir empleado para el tratamiento del cremento del riesgo de malformaciones con-
herpes simple y de la varicela zóster en el pri- génitas (1).
En las mujeres en edad fértil o embarazadas en monoterapia puede ser considerado para
y candidatas al tratamiento con antirretrovi- la profilaxis de transmisión perinatal en mu-
rales, los criterios de selección son los mis- jeres con una cifra de copias de ARN viral in-
mos que en mujeres no embarazadas. Son tra- ferior a 1.000/ml.
tamientos de primera elección: zidovudina
(ZDV) + lamivudina (3TC) + nevirapina (NVP)
o estavudina (d4T) + lamivudina (3TC) + ne- Fármacos recomendados
virapina (NVP). En determinadas pacientes, el ZIDOVUDINA
especialista considerará la simplificación del
tratamiento. No hay evidencia de teratogenia en huma-
nos, es el ITIAN de elección según los datos
Si la paciente estaba en tratamiento al que- de eficacia y experiencia. Debe incluirse en el
darse embarazada, es recomendable que la zi- régimen, excepto si existe intolerancia o ad-
dovudina forme parte del tratamiento. La pa- ministración de estavudina.
ciente debe ser informada de los riesgos y
LAMIVUDINA
beneficios del tratamiento; si decide abando-
narlo, todos los fármacos se suspenderán de No hay evidencia de teratogenia en huma-
forma simultánea y se reintroducirán todos nos; se recomienda que sea el ITIAN que se
juntos. asocia a zidovudina (además del ITAINt o IP)
como pilar de tratamiento en mujeres emba-
razadas.
Inhibidores de la transcriptasa
inversa análogos de Alternativas
nucleósidos (ITIAN) e
DIDANOSINA
inhibidores de la transcriptasa
Se han descrito casos graves, incluso fatales,
inversa análogos de de acidosis láctica en embarazadas tratadas
nucleótidos (ITIANt) con didanosina y estavudina. Es la alternativa
a los NRTI de elección en los régimenes com-
Se recomienda que los inhibidores ITIAN for-
binados; emplear con estavudina únicamente
men parte de regímenes terapéuticos, gene-
si no existen alternativas.
ralmente formados por dos ITIAN con combi-
nados que contengan dos ITIAN con un ESTAVUDINA
inhibidor de la transcriptasa inversa no aná-
logo de cleósido (ITINN) o con uno o más in- No existen pruebas de teratogenia en huma-
hibidores de proteína (IP). No se recomienda nos. Se han descrito casos graves, incluso fa-
administrar ITIAN en monoterapia, o combi- tales, de acidosis láctica en embarazadas tra-
nados entre ellos, salvo excepciones. El AZT tadas con didanosina y estavudina. Es la
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148 PATOLOGÍA CRÍTICA EN EMBARAZO Y POSPARTO
RITONAVIR FOSAMPRENAVIR
Existe poca experiencia en mujeres embara- No hay datos suficientes para recomendar su
zadas. Cuando se administra solo, los niveles empleo en el embarazo.
plasmáticos son muy bajos, por lo que se re-
comienda emplearlo en combinación con otro ATAZANAVIR
IP en dosis bajas para incrementar los niveles No hay datos suficientes para recomendar su
plasmáticos de éste. empleo en el embarazo.
Información insuficiente
Inhibidores de la fusión
AMPRENAVIR
La solución oral está contraindicada por tener ENFUVIRTIDE
propilenglicol (inadecuada metabolización du- No hay datos suficientes para recomendar su
rante el embarazo). Los datos de seguridad empleo en el embarazo.
(Continuación)
(Continuación)
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