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Factor VII activado:

utilidad en el paciente
con hemorragia grave
José A. Páramo Fernández, Ramón Lecumberri Villamediana,
Pablo Monedero Rodríguez

INTRODUCCIÓN
El factor VII activo recombinante (rFVIIa) fue
aprobado por las agencias reguladoras euro-
peas y americana (EMEA y FDA, respectiva-
mente), hace aproximadamente una década,
para el tratamiento de pacientes con hemofi-
lia congénita o adquirida tipo A y B con altos
títulos de inhibidores frente a los factores de
coagulación VIII y IX (tabla 1). Más reciente-
mente se ha aprobado su prescripción para el
tratamiento de la hemorragia relacionada con

TABLA 1. Aplicaciones clínicas del rFVIIa

Indicaciones clínicas aprobadas Indicaciones clínicas no aprobadas (off-label)

Tratamiento de hemorragias y/o prevención de Tratamiento de hemorragias y/o prevención de he-

hemorragia quirúrgica en: morragia quirúrgica en:
• Pacientes con hemofilia A o B inhibidores de • Cirugía y traumatología
factores VIII y IX • Hemorragia intracraneal
• Deficiencia congénita de factor VII • Hepatopatías (cirrosis, trasplante hepático)
• Trombastenia de Glanzmann refractaria a trans- • Alteraciones plaquetarias (cuantitativas y cuali-
fusión de plaquetas tativas)
• Otras (testigo de Jehová, neurocirugía, reversión
anticoagulación, etc.)
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170 HEMOSTASIA EN EL PACIENTE CRÍTICO
la deficiencia congénita de factor VII y la trom-
bastenia de Glanzmann, una trombopatía con-
génita causada por la ausencia del receptor pla-
quetario Gp IIb/IIIa (1). Sin embargo, debido a
su mecanismo de acción, se ha empleado
rFVIIa en clínica en situaciones muy diversas,
que cursan con hemorragia intensa como un
potencial «agente hemostático universal» (ta-
bla 1) (2). Así, se ha utilizado en pacientes con
otros defectos hemostáticos o en presencia de
anticuerpos frente a diferentes factores de la
coagulación (p. ej., factor XI), alteraciones cuan-
titativas o cualitativas de las plaquetas, y tam-
bién en traumatismos y lesiones vasculares en
pacientes sin coagulopatía identificable, en los
que las medidas convencionales para detener
SISTEMA HEMOSTÁTICO:
DESDE LA VISIÓN CLÁSICA AL MODELO CELULAR
Según el modelo clásico, se distinguirían dos
vías de activación de la coagulación: intrínseca
y extrínseca, que convergerían en una vía fi-
nal común responsable de la generación de
trombina (factor IIa). Se trata de una serie de
etapas secuenciales, en las que la activación
de un factor de la coagulación conduce a la
VÍA INTRÍNSECA
Factor XII
Factor XII Factor XIa
Factor IX IXa
Factor X
Protrombina
Fig. 1. Esquema simplificado de la cascada clásica de la coagulación.
la hemorragia habían fracasado (aplicaciones
fuera de ficha técnica, off-label) (3).
El empleo terapéutico original de la molécula
fue realizado por Hedner y Kisiel en 1983 (4).
Desde entonces, se han publicado más de
500 artículos que describen el empleo off-la-
bel de rFVIIa (3, 5), indicativo de la necesidad
para el clínico perteneciente a diversas espe-
cialidades de disponer de un «agente he-
mostático universal» para el tratamiento de
la hemorragia crítica. Sin embargo, son esca-
sos los estudios aleatorios que señalan con cla-
ridad las indicaciones precisas de este factor
hemostático, así como los riesgos potenciales
y la relación coste-beneficio.
activación de otro y, en último término, a la
producción de factor Xa (fig. 1). Si bien este
esquema proporciona un buen modelo in vi-
tro para el empleo de pruebas de laboratorio
que miden las vías intrínseca y extrínseca, el
tiempo de tromboplastina parcial activada
(TTPa) y tiempo de protrombina (TP), respec-
VÍA EXTRÍNSECA
Factor VIIa/factor tisular
Factor Xa Factor X
Trombina
Fibrinógeno Fibrina
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FACTOR VII ACTIVADO: UTILIDAD EN EL PACIENTE CON HEMORRAGIA GRAVE 171

INICIACIÓN
la trombina generada, y que acumulan fac-
tores y cofactores en su superficie, permi-
X II tiendo el ensamblaje necesario para que
IIa tengan lugar las reacciones enzimáticas.
Xa Va
rFVIIa 3. Fase de propagación, en la que las protea-
Xa
sas se combinan con los cofactores en la
FT
Célula portadora superficie de las plaquetas, promoviendo
de factor tisular la generación de grandes cantidades de
trombina que favorecen la formación de
IX fibrina y su ulterior polimerización para cons-
IXa tituir un coágulo estable (figs. 2 a 4).

Fig. 2. Modelo celular de la coagulación y mecanismo de

acción rFVIIa: iniciación.
tivamente, no refleja fielmente lo que sucede
en la clínica (p. ej., hemofilia), por lo que, en
años posteriores, dicho modelo fue revisado
y adaptado para contemplar los procesos ce-
lulares y moleculares que inician in vivo el
mecanismo hemostático en respuesta a una
agresión vascular (6, 7).
Según la visión actual, la coagulación se pro-
duce en tres etapas interrelacionadas:
1. Fase de iniciación, que tiene lugar en las
células productoras de factor tisular (FT),
como fibroblastos o monocitos, y conlleva
la generación de los factores Xa, IXa y pe-
queñas cantidades de trombina, suficientes
para iniciar el proceso (6).
2. Fase de amplificación, que se traslada a la
superficie de las plaquetas, activadas por
AMPLIFICACIÓN
TFPI
Xa
rVIIa
FT XI
Célula portadora
de factor tisular
XIa
VIIIa
Va
Plaqueta
XIa activada
Fase de iniciación
El FT es el principal iniciador de la coagula-
ción in vivo y un componente integral de la
membrana celular. Se expresa en numerosos
tipos celulares, y está presente en monocitos
circulantes y en células endoteliales en res-
puesta a procesos inflamatorios. Durante el
proceso hemostático que tiene lugar tras la le-
sión vascular, se produce el contacto de la san-
gre circulante con el subendotelio, lo que fa-
vorece la unión del FT con el factor VII circulante
y su posterior activación. El complejo factor
VIIa/FT activa los factores IX y X. El factor Xa
se combina en la superficie celular con el fac-
tor Va para producir pequeñas cantidades de
trombina, que desempeñarán un papel im-
portante en la activación de plaquetas y fac-
tor VIII durante la siguiente fase (fig. 2).
Fase de amplificación
El daño vascular favorece el contacto de las pla-
quetas y componentes plasmáticos con tejidos
FvW
IIa
VIII/FvW PROPAGACIÓN
Plaqueta
v
X II
VIIIa VIIIa
Va IXa
Xa
IX Plaqueta
XIa activada

Fig. 3. Modelo celular de la coagulación y mecanismo de Fig. 4. Modelo celular de la coagulación y mecanismo de
acción rFVIIa: amplificación. acción rFVIIa: propagación.
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172 HEMOSTASIA EN EL PACIENTE CRÍTICO
extravasculares. Las plaquetas se adhieren a la
matriz subendotelial, siendo activadas en lu-
gares donde se ha expuesto el FT. Las peque-
ñas cantidades de trombina generadas ampli-
fican la señal procoagulante inicial, activando
los factores V, VIII y XI, que se ensamblan en
la superficie plaquetaria para promover ulte-
riores reacciones en la siguiente fase (fig. 3).
Fase de propagación
Durante esta fase, el complejo «tenasa» (VIIIa,
IXa, Ca++ y fospolípidos) cataliza la conver-
sión de factor Xa, mientras que el complejo
«protrombinasa» (Xa, Va, Ca++ y fosfolípidos)
cataliza, en la superficie plaquetaria, la con-
versión de protrombina en grandes cantida-
des de trombina («explosión de trombina»),
MECANISMO DE ACCIÓN
Y CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DEL RFVIIA
El rFVIIa se fabrica utilizando tecnología de
ADN; inicialmente es producido a partir de una
línea celular en hámsters y purificado mediante
cromatografía de afinidad, empleando para
ello anticuerpos monoclonales. La secuencia
de aminoácidos de rFVIIa es idéntica a la de
la proteína plasmática humana, con peque-
ñas diferencias en los procesos de γ-carboxi-
lación y glucosilación.
La base para establecer el mecanismo de ac-
ción de rFVIIa en sistemas purificados que si-
mulan la fisiología hemostática normal o re-
flejan estados de hipocoagulabilidad similares
a la hemofilia A o B son los estudios efectua-
dos por Hoffman, Monroe, Roberts y White (6,
7). En condiciones normales, el rFVIIa activa el
factor Xa por un mecanismo dependiente del
FT para iniciar la generación de trombina. Fi-
siológicamente, el FVIIa representa aproxima-
damente el 1% del total de proteína circu-
lante y está disponible para unirse al FT en las
células inflamatorias activadas o en una su-
necesarias para la formación de un coágulo
estable de fibrina (fig. 4). La protrombinasa
es 300.000 veces más activa que el factor Xa
para catalizar la activación de protrombina.
La trombina generada activaría, asimismo, el
factor XIII o factor estabilizador de la fibrina,
y un inhibidor fibrinolítico (TAFI) necesarios
para la formación de un coágulo de fibrina
resistente a la lisis (fig. 4).
Por consiguiente, según el modelo celular ac-
tual de la hemostasia, la coagulación fisiológica
depende de la formación de FT (subendote-
lial), que se pone en contacto en el lugar de la
lesión con el factor VIIa, lo que favorece la for-
mación de trombina local y la generación de
un coágulo estable de fibrina. Este modelo con-
templa una vía única y la focalización del pro-
ceso en las superficies celulares (6, 7).
perficie vascular expuesta. Sin embargo, con-
centraciones suprafisiológicas de rFVIIa, como
las que se consiguen terapéuticamente, pue-
den inducir un incremento masivo de la ge-
neración de trombina por un mecanismo in-
dependiente del FT (8). En este último escenario,
la generación de trombina puede darse sobre
la superficie de plaquetas activadas, lo que
comporta una ulterior activación del factor X.
Finalmente, existen circunstancias, como la he-
morragia intracraneal (HIC) espontánea, en la
que el rFVIIa puede actuar por medio de me-
canismos dependientes o independientes del
FT. En este caso, si todas las plaquetas activa-
das se localizan en la HIC, el resultado puede
ser beneficioso, mientras que, si se depositan
en otros niveles (p. ej., placa de ateroma), el
exceso de trombina potencialmente podría de-
sencadenar una complicación trombótica (p.
ej., infarto de miocardio). De ahí la necesidad
de maximizar el beneficio del rFVIIa cuando se
emplea en indicaciones diferentes a las de la
ficha técnica del producto (8).
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FACTOR VII ACTIVADO: UTILIDAD EN EL PACIENTE CON HEMORRAGIA GRAVE
El rFVIIa, al igual que el derivado plasmático,
normaliza el TTPa del plasma de pacientes
hemofílicos con inhibidor o sin él. Estudios
realizados en estos pacientes indican que su
semivida es de 2-3 horas, y está acortada en
niños y en sujetos con hemorragia activa. Como
consecuencia, el intervalo de tratamiento ini-
cial suele ser de 2 horas, pudiendo alargarse
a 4 horas dependiendo del contexto clínico.
También se ha investigado la administración
de la perfusión continua en pacientes hemo-
INDICACIONES TERAPÉUTICAS APROBADAS DE RFVIIA
El rFVIIa está indicado para el tratamiento de
episodios hemorrágicos y para la prevención
de hemorragias en casos de intervenciones qui-
rúrgicas o procedimientos agresivos en los si-
guientes grupos de pacientes (tabla 1):
— Hemofilia A o B congénita, con inhibido-
res dirigidos contra los factores de la coa-
gulación VIII o IX (> 5 unidades Bethesda).
HEMORRAGIA CRÍTICA: CAUSAS Y MECANISMOS
La hemorragia grave incontrolada es respon-
sable de hasta el 40% de las muertes en pa-
cientes con politraumatismos o cirugía mayor
(tabla 2) y condiciona una profunda y com-
pleja coagulopatía, que incluye: a) coagulo-
patía de consumo (coagulación intravascular
diseminada, CID) causada por una activación
sistémica de la coagulación y fibrinólisis; b) coa-
gulopatía dilucional, causada por la reposi-
ción inicial de fluidos que diluyen factores
hemostáticos; c) transfusión masiva de he-
matíes sin reposición de factores de la he-
mostasia ni de plaquetas que pueden causar
dilución; d) hipotermia que ralentiza los efec-
tos hemostáticos de los factores de la he-
mostasia y altera la función de las plaquetas,
y e) anomalías metabólicas, como la acidosis
y la hipocalcemia. La tríada coagulopatía, hi-
173
fílicos (1). Mientras que el TTPA y el TP se ven
acortados por rFVIIa, la medida de la activi-
dad coagulante (FVIIc) o de la forma activa
(FVIIa) podrían ser más sensibles, pero no existe
en la actualidad consenso sobre qué prueba
de laboratorio sería de mayor utilidad para
controlar el tratamiento. Por otra parte, se ha
comentado el empleo de otras pruebas glo-
bales de coagulación, como la tromboelasto-
grafía o el test de generación de trombina,
para el seguimiento del efecto de rFVIIa (3).
— Hemofilia congénita, en que se espera una
respuesta anamnésica alta a la administra-
ción de factor VIII o factor IX.
— Hemofilia adquirida.
— Deficiencia congénita de FVII.
— Trombastenia de Glanzmann con anticuer-
pos frente a Gp IIb/IIIa y/o HLA y con his-
toria previa o actual de resistencia a la trans-
fusión de plaquetas (1, 7).
potermia y acidosis se considera letal en la
hemorragia crítica.
TABLA 2. Causa de hemorragia masiva
o con riesgo vital
Traumatismos
Cirugía mayor
Rotura de aneurisma aórtico
Hemorragia gastrointestinal
Trasplante hepático
Causas obstétricas
Hemorragia intracraneal
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174 HEMOSTASIA EN EL PACIENTE CRÍTICO
INDICACIONES OFF-LABEL DEL RFVIIA
EN EL CONTEXTO DE LA HEMORRAGIA CRÍTICA
Hasta ahora, el tratamiento estándar de la
hemorragia excesiva debida a cirugía o trau-
matismos consistía en el control inmediato
de la fuente hemorrágica mediante técnicas
quirúrgicas (o empaquetamiento) o la ligadura
de los vasos sangrantes causantes del cuadro
hemorrágico. Simultáneamente, se requería
administrar el volumen de sangre necesario
para conseguir una adecuada oxigenación ti-
sular, así como el empleo masivo de hemo-
derivados, principalmente plasma fresco con-
gelado (PFC), concentrados de fibrinógeno y
plaquetas, y fármacos antifibrinolíticos, como
aprotinina y ácido tranexámico. Sin embargo,
estas medidas eran insuficientes en la mayo-
ría de los casos, de ahí la necesidad de un
agente, como rFVIIa, que promoviera la he-
mostasia localmente; los estudios aleatorios
publicados en pacientes con hemorragia ma-
siva son escasos y las series analizadas son tam-
bién reducidas (9, 10).
Traumatismos
El rFVIIa debe considerarse como un trata-
miento hemostático adyuvante en los pacien-
tes con traumatismo grave y coagulopatía en
los que otras medidas convencionales han fra-
casado (tabla 3). La administración de rFVIIa
en traumatismos graves ayuda a revertir la
coagulopatía asociada, controlando la hemo-
rragia y permitiendo la realización de proce-
dimientos quirúrgicos encaminados a resolver
definitivamente el cuadro (11-19).
Kenet el al. describieron la primera aplicación
de rFVIIa en hemorragia masiva, con riesgo vi-
tal en un paciente con herida de rifle que afec-
taba a la vena cava inferior. A pesar del em-
pleo de múltiples hemoderivados, la hemorragia
no cedió hasta que le suministraron 2 dosis de
60 µg/kg de rFVIIa, con la consiguiente nor-
malización de la coagulación y posterior inter-
vención quirúrgica, que fue exitosa (14).
Martinowicz et al. presentaron una serie de
pacientes con diferentes traumatismos en el
periodo de 1999 a 2001. La administración
de rFVIIa (40-120 µg/kg) consiguió detener
la hemorragia en todos los casos. Fallecie-
ron 3 de 7 pacientes por hemorragia no
relacionada con el empleo del fármaco, y nin-
guno presentó complicaciones tromboem-
bólicas (15). Los mismos autores han pu-
blicado más recientemente una serie de 36
pacientes con hemorragia masiva por trau-
matismos de diferente etiología. Además de
la corrección de los tiempos de coagulación
tras la administración del fármaco, se ob-
servó cese de la hemorragia en 26 pacien-
tes (72%), con una tasa de supervivencia
del 61% (16).
Un reciente ensayo clínico en 277 pacientes
(143 con traumatismo cerrado y 134, pene-
trante), a los que se administraron 3 dosis de
rFVIIa (200, 100 y 100 µg/kg) o placebo, ha
demostrado una reducción significativa de
los requerimientos de transfusión en los pa-
cientes con traumatismo cerrado (p < 0,02),
pero no así en traumatismo, en los que se
observó una tendencia a la reducción (tabla
3) (17). Las series publicadas son heterogéneas
respecto a las dosis (rango 50-200 µg/kg), se-
guimiento del tratamiento y tiempo transcu-
rrido hasta el cese de la hemorragia, si bien
sugieren que el tratamiento precoz puede ser
mejor que el tardío. Tampoco existen datos
concluyentes acerca de la seguridad de este
tipo de actuación. Numerosos estudios en curso
permitirán establecer indicaciones precisas en
hemorragia crítica asociada a traumatismos
(18, 19).
En junio del 2008, la compañía Novo-Nor-
disk, patrocinadora del estudio y productora
del rFVIIa (NovoSeven®), ha anunciado sus-
pender el ensayo clínico fase III con dicho fár-
maco para el tratamiento de la hemorragia re-
fractaria en pacientes con traumatismos graves
por futilidad.
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FACTOR VII ACTIVADO: UTILIDAD EN EL PACIENTE CON HEMORRAGIA GRAVE 175

TABLA 3. Factor rFVIIa en traumatología

Estudio (ref.) Diseño Con rFVII Sin rFVIIa p

Dutton et al., 2004 (11) Hemorragia incontrolada n = 81 Control histórico —
Dosis y frecuencia rFVIIa 50-100 µg/kg, 1 o
2 dosis, tras 10 UCH, —
8 PFC y 1 CP

Respuesta 61 (75%)
Mortalidad 58% 40%
Tromboembolismo No —
Boffard et al., 2005 (17) Traumatismo grave Traumatismo cerrado Placebo
(n = 69) (n = 74)
Dosis y frecuencia rFVIIa 3 dosis rFVIIa (200, 3 dosis
100 y 100 µg/kg) tras
6 UCH en 4 horas
UCH 48 horas (mediana) 7,0 7,5 0,02
Transfusión masiva 14% 33% 0,03
Tromboembolismo 2 (3%) 3 (4%) NS
Mortalidad 48 horas 13 (19%) 13 (18%) NS
Mortalidad 30 días 17 (25%) 22 (30%) NS
Traumatismo penetrante Placebo
(n = 70) (n = 64)
Dosis y frecuencia rFVIIa 3 dosis rFVIIa (200, 3 dosis
100 y 100 µg/kg) tras
6 UCH en 4 horas
UCH 48 horas (mediana) 3,9 4,2 NS
Transfusión masiva 7% 19% 0,08
Tromboembolismo 4 (6%) 3 (5%) NS
Mortalidad 48 horas 12 (17%) 10 (16%) NS
Mortalidad 30 d 17 (24%) 18 (28%) NS
UCH: unidades de concentrados de hematíes. PFC: plasma fresco congelado. CP: concentrado de plaquetas. NS: no significativo.

Cirugías el fármaco en estudio, no se pueden extraer

con alto riesgo hemorrágico
En pacientes sometidos a prostatectomía re-
tropúbica, la administración de rFVIIa en la fase
temprana de la cirugía reduce de manera im-
portante las pérdidas sanguíneas periopera-
torias, con lo que disminuye la necesidad de
realizar transfusión.
La evidencia se deriva de un pequeño estudio
aleatorio que comparaba la administración
de 2 dosis de rFVIIa (20 y 40 µg/kg) frente a
placebo (20). Aunque en el ensayo no se ob-
servó ningún efecto adverso relacionado con
conclusiones definitivas en cuanto a la segu-
ridad de esta actuación, por lo que actual-
mente no se puede recomendar la adminis-
tración profiláctica de rFVIIa en cirugía electiva.
La administración de 80 µg/kg de rFVIIa en el
preoperatorio inmediato del trasplante ortotó-
pico hepático se asocia con una reducción de
los requerimientos de transfusión perioperato-
rios, como se ha observado en un estudio pilo-
to en 6 pacientes (21). Sin embargo, no se re-
comienda su administración de forma rutinaria y
se requieren trabajos adicionales que evalúen la
seguridad del procedimiento, ya que se obser-
vó un caso de trombosis de la arteria hepática.
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176 HEMOSTASIA EN EL PACIENTE CRÍTICO
El tratamiento con rFVIIa puede ser útil en el
tratamiento de hemorragias graves en el con-
texto de cirugía cardiaca: recambio valvular, mal-
formaciones congénitas en pacientes pediátricos
y trasplante cardiaco (22-24). Su empleo se aso-
ció con reducción de los requerimientos de trans-
fusión y normalización hemostática; sin embargo,
no existen estudios aleatorios y sólo hay pequeñas
series que recibieron placebo, aprotinina o rFVII
tras bypass cardiopulmonar y no existen datos
concluyentes sobre seguridad. Las dosis emple-
adas oscilaron entre 30-120 µg/kg.
En hemorragias intensas en el posoperatorio de
otras cirugías, la administración de rFVIIa ayuda
a controlar el sangrado, disminuyendo los re-
querimientos de transfusión así como la nece-
sidad de reintervención. Existen en la literatura
médica numerosos casos aislados y series pe-
queñas que describen un efecto positivo de la
utilización de rFVIIa en este tipo de situacio-
nes. El tipo de paciente, la dosis de rFVIIa y el
número de dosis administradas son muy hete-
rogéneas, por lo que no pueden establecerse
recomendaciones concretas (9, 10).
Coagulopatía
y/o hemorragia asociada
a alteraciones hepáticas
En pacientes con hemorragia digestiva alta por
varices y cirrosis hepática, estadios Child-Pugh
B y C, la adición temprana al tratamiento ha-
bitual endoscópico y farmacológico de rFVIIa
(100 µg/kg/6 horas × 8 dosis), se asocia con una
menor tasa de fracaso en el control del san-
grado. En un ensayo clínico aleatorio de pa-
cientes cirróticos en todos los estadios de Child-
Pugh, algunos con varices esofágicas, se
administró rFVIIa según el esquema mencionado
anteriormente, la primera dosis antes de la en-
doscopia, o bien placebo (25). Sin embargo,
los resultados significativos se obtuvieron en
un análisis limitado a un grupo de pacientes,
no definido a priori, con enfermedad más avan-
zada (Child-Pugh B o C) y coagulopatía asociada
más grave. Este efecto positivo no se reflejó, por
el contrario, en una disminución en los reque-
rimientos de transfusión, posiblemente debido
a que el número de pacientes que precisó he-
moderivados fue bajo. No se observaron dife-
rencias en la prevalencia de complicaciones trom-
boembólicas entre los dos grupos de tratamiento.
Sobre la base de los datos existentes, no se re-
comienda rFVIIa en pacientes con cirrosis y es-
tadio A de Child-Pugh.
En pacientes con fallo hepático fulminante, la
administración de rFVIIa (40 µg/kg) podría estar
indicada para normalizar la coagulopatía aso-
ciada y permitir la realización de procedimien-
tos agresivos, al tiempo que evita la adminis-
tración de grandes volúmenes de plasma y reduce
la incidencia de anasarca. En un estudio preli-
minar, que incluyó a pocos pacientes, los resul-
tados obtenidos fueron positivos, pero no exis-
ten datos sobre si la corrección de la coagulopatía
se asocia con una mayor supervivencia (26).
Tratamiento de la hemorragia
aguda intracraneal
La administración temprana de rFVIIa en pa-
cientes diagnosticados de hemorragia intrace-
rebral aguda espontánea puede reducir el volu-
men de hematoma y la mortalidad (tabla 4), si
bien se precisan estudios adicionales que eva-
lúen la seguridad de dicho tratamiento.
En un reciente estudio multicéntrico, dosis-res-
puesta, doble ciego controlado con placebo
que incluyó a 399 pacientes, la administración
de rFVIIa (40-160 µg/kg) durante las 3 prime-
ras horas desde el inicio de los síntomas re-
dujo la mortalidad (disminución del 35%, odds
ratio supervivencia 1,8; intervalo de confianza
95% 1,1-3,0, en relación con placebo, p <
0,02), el volumen de hematoma y las secue-
las neurológicas (tabla 4). La incidencia de epi-
sodios tromboembólicos fue del 7% en los pa-
cientes tratados con factor VII y del 2% en el
placebo, sin diferencias significativas (27, 28).
Recientemente ha sido publicado un estudio
en fase III en que, a pesar de que FVII redujo
el crecimiento del sangrado, comparándolo
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FACTOR VII ACTIVADO: UTILIDAD EN EL PACIENTE CON HEMORRAGIA GRAVE 177

TABLA 4. Factor rFVIIa en hemorragia intracraneal (HIC)

rFVIIa
Volumen Placebo 40 µg/kg 80 µg/kg 160 µg/kg Combinado
del hematoma (n = 96) (n = 108) (n = 92) (n = 103) (n = 303)

Basal (ml) 24 ± 22 22 ± 22 23 ± 24 26 ± 30 24 ± 26
24 horas (ml) 32 ± 29 26 ± 29 28 ± 31 28 ± 32 27 ± 30
∆ relativo respecto a basal (%) 29 (16-44) 16 (4-28) 14 (2-27) 11 (0-23) 14 (7-21)
p frente a placebo — 0,07 0,05 0,02 0,01
∆ absoluto respecto a basal (ml) 8,7 (4,9-12,4) 5,4 (1,7-9) 4,2 (0,3-8) 2,9(-0,8-6,6) 4,2 (2-6,3)
p frente a placebo — 0,13 0,04 0,008 0,01

Modificado de Mayer et al. (27).

con el grupo placebo, no hubo diferencias sig-
nificativas en cuanto a la mortalidad (41).
Hemorragia posparto
El rFVIIa puede ser empleado como tratamiento
de hemorragia crítica posparto, pero no debe
ser considerado como un sustituto ni debería
retrasar la realización de un procedimiento que
puede salvar la vida del paciente, como em-
bolización o cirugía. En una revisión de 13 ca-
sos se demostró un efecto positivo sobre la he-
morragia con dosis que oscilaron entre 18 y
120 µg/kg. Sin embargo, estos resultados de-
ben interpretarse con cautela, debido a posi-
bles sesgos de publicación, con inclusión úni-
camente de los casos que han tenido éxito (29).

RFVIIA COMO «ÚLTIMO RECURSO»

(LAST-DITCH THERAPY) EN TRANSFUSIÓN MASIVA
En pacientes que no responden a las medidas
estándar y que han recibido numerosas uni-
dades de concentrado de hematíes (UCH), la
mayoría de las cuales proceden de las unida-
des de cuidados intensivos o de cirugía car-
diopulmonar, se plantea una situación pro-
blemática. La hemorragia por transfusión
masiva conlleva una grave coagulopatía de tipo
dilucional, con disfunción plaquetaria e hi-
perfibrinólisis. La decisión terapéutica en es-
tos pacientes es extremadamente difícil por
la escasez de datos y las dificultadas para rea-
lizar un estudio aleatorio.
En estos pacientes se plantea la administración
de rFVIIa como «último recurso» (last-ditch)
(tabla 5). En un registro realizado en 40 pacientes
que continuaron con hemorragia a pesar de la
administración de más de 10 UCH y que reci-
bieron 2 dosis de rFVIIa (15-180 µg/kg), ade-
más de antifibrinolíticos y factores de coagula-
ción, se consiguió respuesta en 32 (80%), pero
sólo en 18 de los 32 (56%) la hemorragia cesó
completamente y 23 (57,5%) fallecieron, 7 de
ellos en las primeras 24 horas (30).
En una revisión de 50 pacientes que requirieron
transfusión de más de 10 UCH, se compararon
los resultados de 10 pacientes que recibieron
rFVIIa (90 µg/kg repetido a las 2 horas) y 40
que no lo recibieron. Se atenuó o redujo la he-
morragia en el 60% de los sujetos, pero la mor-
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178 HEMOSTASIA EN EL PACIENTE CRÍTICO

TABLA 5. Terapia «último recurso» (last-ditch) en pacientes con hemorragia incontrolable

Estudio (ref.) Diseño

Clark et al., 2004 (31) Pacientes > 10 UCH Pacientes > 10 UCH + rFVIIa
(n = 50) (n = 10)
Dosis y frecuencia rFVIIa 90 µg/kg, repetida según clínica
Respuesta a rFVIIa 60%
Mortalidad 24 horas 20% 40%
Mortalidad 7 días 34% 70%

O'Connell et al., 2003 (30) Pacientes con hemorragia incontrolada No grupo control
Dosis y frecuencia de rFVIIa Mediana 2 (1-18 dosis), 15-180 µg/kg
Respuesta a rFVIIa 32 (80%), de los que en 18 (56%) cesó la hemorragia completamente
Mortalidad 24 horas 23 (57,5%)
Tromboembolismo 3 (7,5%)

talidad fue del 40% a las 24 horas y del 70%
a los 7 días en comparación con el 20 y el 34%,
respectivamente, en el grupo no tratado (31).
En un estudio multicéntrico en pacientes con
diátesis hemorrágica adquirida, el 52,6% res-
pondió al rFVII en las 6 horas postratamiento,
aunque el 26% volvió a presentar sangrado y
el 36% falleció. En el análisis univariante, el em-
pleo de PFC, crioprecipitados, plaquetas, el lu-
gar de la hemorragia (quirúrgica, intracraneal)
y la ausencia de acidosis fueron factores de pre-
dicción de respuesta a rFVIIa. En el análisis
multivariante, únicamente la presencia de aci-
dosis predijo un fallo de respuesta (32).
rragias graves e incoercibles de distinta etiolo-
gía (gastrointestinal, cirugía, púrpuras, neopla-
sias), en los que previamente habían fracasado
otras medidas terapéuticas, se administró rFVIIa
en dosis media de 90 µg/kg (rango 60-120 µg/kg).
La tasa de respuesta al tratamiento fue del 76,2%,
la hemorragia cedió completamente en 14 pa-
cientes, y la supervivencia a los 30 días tras la
administración del fármaco fue del 57,1% (33).
La utilización de rFVIIa se asoció con una me-
jora de los parámetros de coagulación, espe-
cialmente del tiempo de protrombina, así como
una marcada reducción de requerimientos de
transfusión, concentrados de hematíes, PFC y
plaquetas (tabla 6).

Finalmente, en un estudio reciente realizado En conclusión, la decisión de administrar rF-

por nuestro grupo en 21 pacientes con hemo- VIIa como «último recurso» sigue siendo con-

TABLA 6. Requerimientos de transfusión con rFVIIa en hemorragia masiva (n = 21)

Antes de rFVIIa 24 horas después rFVIIa p

(mediana y rangos)

Concentrado de hematíes (U) 9 (3-27) 3 (0-29) 0,003

Plasma fresco (U) 5 (0-20) 0 (0-11) 0,009
Concentrado de plaquetas (U) 1 (0-7) 1 (0-2) 0,0017

Modificado de Lecumberri et al. (33).

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FACTOR VII ACTIVADO: UTILIDAD EN EL PACIENTE CON HEMORRAGIA GRAVE 179

Sistema de alerta inmediata

1. Aviso urgente a médico responsable, anestesiólogo, hematólogo y banco de sangre

Resucitación inicial y traslado

1. Acceso venoso
2. Analítica: grupo sanguíneo y Rh, anticuerpos irregulares y hemograma;
pruebas de coagulación (TP, TTPa y fibrinógeno); gases sanguíneos venosos
3. Oxígeno
4. Monitorización (ECG, presión arterial y pulsioximetría)
5. Valorar traslado a UCI

Reemplazo de volumen y hemoterapia

1. Cristaloides y coloides
2. Sangre:
Concentrado de hematíes (valorar recuperador en quirófano)
Objetivo: mantener hematocrito ≥ 24%
Si riesgo vital, administrar sangre O Rh–
3. Otros hemoderivados:
Si el TP > 18 segundos o INR > 1,5 o CK total > 45 segundos: PFC 20 ml/kg
Si el fibrinógeno < 100 mg/dl: concentrado de fibrinógeno: 4 g i.v.
Si las plaquetas < 50.000: 1 unidad de plaquetas de aféresis
4. Evitar acidosis: mantener pH > 7,2
5. Valorar la administración de 1 dosis de rFVIIa; repetir a las 2 horas si persiste la hemorragia
6. Valorar la administración de antifibrinolíticos (ε-aminocaproico, bolos de 4 g, seguido de 1 g/hora)

Identificar y tratar la causa

1. Control de la hemorragia: compresión, endoscopia o cirugía
2. Valorar cirugía vascular/radiología intervencionista
3. En quirófano, valorar empaquetado-pinzado vascular, si hay alteración hemodinámica

Fig. 5. Algoritmo de actuación ante hemorragia masiva.

trovertida, por lo que no es posible estable-
cer una recomendación hasta que se conoz-
can mejor los criterios que predicen el cese
de la hemorragia y la supervivencia. Con los
datos disponibles parece claro que los pacientes
más graves y los que reciben más hemoderi-
vados presentan una evolución desfavorable
y no está claro que se beneficien de la admi-
nistración precoz. Un factor que parece emer-
ger como pronóstico del fracaso de esta te-
rapia es la acidosis, pero tampoco existen evi-
dencias de que la corrección de la acidosis
antes del tratamiento con rFVIIa mejore la evo-
lución clínica. En la figura 5 se muestra un al-
goritmo terapéutico en el que se incorpora el
rFVIIa en hemorragia masiva.
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RIESGO DE COMPLICACIONES TROMBOEMBÓLICAS
CON RFVIIA
El principal efecto adverso relacionado con el
empleo de factor VII es su posible trombogeni-
cidad, con una incidencia de episodios adver-
sos graves inferior al 2%. El riesgo trombótico
es, por consiguiente, relativamente bajo –y tal
vez inferior al observado con otros concentra-
dos de factores de coagulación–, pero no es
despreciable. O'Connell et al. (34) examinaron
el número de complicaciones trombóticas co-
municadas por la FDA en un periodo de 5 años
(1999-2004), tanto en sujetos incluidos en en-
sayos clínicos como fuera de ellos. Se observa-
ron 185 episodios tromboembólicos, de los
MONITORIZACIÓN/CONTROL
DEL EMPLEO OFF-LABEL DE RFVIIA
El riesgo de complicaciones tromboembólicas
observadas con rFVIIa en indicaciones no in-
cluidas en la ficha técnica obliga al clínico a
establecer una aproximación individualizada
que contemple el balance entre la hemorra-
gia excesiva y el riesgo de trombosis, lo que
requiere un grado de experiencia tanto en
hemostasia como en el conocimiento de las
características del fármaco. Este argumento
debería servir como estrategia para el desa-
rrollo de protocolos específicos en cada cen-
tro hospitalario.
Como se ha mencionado, exceptuando los es-
casos ensayos clínicos aleatorios en hemorra-
gia intracraneal, y series limitadas en trauma-
tismos y cirugías, en la hemorragia crítica existe
escasa evidencia sobre la eficacia real del rFVIIa
(5). Por otra parte, con un coste aproximado
de rFVIIa de 570 euros/mg (≈ 3.400 euros para
una dosis de 90 µg/kg en un sujeto de 70 kg),
la prescripción indiscriminada puede tener un
impacto negativo para la economía sanitaria
del hospital. Un estudio americano ha calculado
que el coste medio de cada dosis de rFVII es de
que el 54% fueron arteriales, incluyendo ictus
no hemorrágico (21%), infarto de miocardio
(21%) y otros (18,6 %). Las complicaciones trom-
bóticas venosas (40,4%) incluyeron trombosis
venosa profunda (23%), embolismo pulmonar
(17,5%) y trombosis asociada a catéter (5,5%).
Más importante fue el hecho de que la tasa de
trombosis espontáneas se incrementó 7 veces
(de 5 a 35/año) en el periodo de 5 años. Estos
hechos, asociados al elevado coste económico
del fármaco, han favorecido que diversas insti-
tuciones y grupos examinen el beneficio-riesgo
del empleo off-label de rFVIIa (3, 5, 35).
6.805 dólares (34), que puede verse incremen-
tado por la necesidad de administrar dosis re-
petidas para detener la hemorragia.
Si bien el seguimiento del tratamiento con rF-
VIIa está justificado, no existe ningún método
que sea específico, por lo que se basará fun-
damentalmente en la visualización de la re-
ducción del sangrado. No obstante, para de-
cidir en qué pacientes con hemorragia critica
podría emplearse rFVIIa, deberían reunirse una
serie de requisitos (tabla 7) (16, 36):
— Conocimiento de la fisiología y farmacolo-
gía del rFVIIa en hemostasia y su estado
de desarrollo en el tratamiento de la he-
mofilia congénita y adquirida.
— Valoración de tratamientos alternativos (p.
ej., concentrados de factores del complejo
protrombínico para revertir la anticoagula-
ción oral).
— Equipo con experiencia en hemostasia y sus
complicaciones, que asesore las consultas
médicas o quirúrgicas en pacientes con he-
morragia crítica.
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FACTOR VII ACTIVADO: UTILIDAD EN EL PACIENTE CON HEMORRAGIA GRAVE
TABLA 7. Empleo de rFVIIa en hemorragia masiva: consideraciones prácticas
• En pacientes con hemorragia masiva, asegurar
un tratamiento sustitutivo apropiado antes de
emplear rFVIIa
• Identificar y tratar la causa
• La administración de rFVIIa no debe retrasar la
cirugía u otros métodos para controlar la he-
morragia (p. ej., embolización)
• El empleo de hemoderivados (hematíes, plasma,
plaquetas, fibrinógeno) no debe ser reemplazado
por rFVIIa
— Análisis de las comorbilidades asociadas (p.
ej., hepatopatía, coagulopatía de consumo,
etc.).
— Estrecha interrelación con el servicio de far-
macia o banco de sangre que dispensa el
producto, ya que ello asegurará que cada
uso off-label de rFVIIa sea analizado cui-
dadosamente en el contexto clínico del
paciente.
Otras consideraciones adicionales serían admi-
nistrar el producto sólo cuando las medidas
hemostáticas convencionales, la medicación aso-
ciada y otras maniobras quirúrgicas han fraca-
sado (quizá con la excepción de situaciones como
la hemorragia intracraneal); el médico encar-
gado de la administración del fármaco debería
ser un profesional con experiencia en el cuidado
de pacientes con hemorragias; se requiere una
valoración analítica seriada de la coagulación
con técnicas estándar (TP, TTPa, plaquetas, fi-
brinógeno y PDF/dímero D); empleo adecuado
de PFC, para reemplazar factores procoagulan-
tes y anticoagulantes; optimización de la ad-
CONCLUSIONES
La administración de rFVII constituye una al-
ternativa a la transfusión sanguínea, especial-
mente útil para reducir el sangrado y/o los re-
querimientos de transfusión en diversos
181
• Corregir hipotermia y acidosis
• Para asegurar la máxima eficacia de rFVIIa:
– Plaquetas > 50.000/mm3
– Fibrinógeno: 50-100 mg/dl
– pH ≥ 7,2
– Hematocrito > 24%
• Si se considera la administración de rFVII fuera
de la ficha técnica, debería hacerse por un equipo
experimentado y, a ser posible, en el contexto
de un ensayo clínico
ministración de fluidos; crioprecipitado para
corregir valores de fibrinógeno < 100 mg/dl,
dado que la generación de trombina iniciada
por rFVIIa requiere de este sustrato para la for-
mación del coágulo; conseguir un recuento
plaquetario > 50.000/mm3, dado que el rFVIIa
activa el factor X sobre la superficie de plaque-
tas activadas, y corregir la hipotermia y la aci-
dosis (tabla 7).
Una vez que se ha decidido la administración
de rFVIIa, es prudente continuar la observa-
ción de la coagulación con las pruebas glo-
bales anteriormente citadas. Ello es de espe-
cial interés por el hecho de que el rFVIIa puede
desencadenar un cuadro de CID (37); se eva-
luará asimismo la respuesta clínica (cese o
disminución de la hemorragia y posible toxi-
cidad del fármaco), al menos cada 2 dosis. Fi-
nalmente, es preciso señalar que las pautas re-
comendadas para las indicaciones off-label
pueden requerir ulterior ajuste basado en los
resultados de las pruebas de laboratorio y la
respuesta clínica observada (3, 5).
procedimientos médicos o quirúrgicos y trau-
matismos que cursan con hemorragia ma-
siva, pero sólo como tratamiento coadyuvante
cuando no puede ser controlada con los mé-
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182 HEMOSTASIA EN EL PACIENTE CRÍTICO
TABLA 8. Recomendaciones para el uso de rFVIIa en hemorragia masiva:
niveles de evidencia
Indicaciones
• Recomendado en:
– Traumatismo cerrado (grado B)
– Hemorragia posparto (grado E)
– Hemorragia quirúrgica incontrolada (grado E)
– Hemorragia tras cirugía cardiaca (grado D)
• No recomendada en:
– Hemorragia en pacientes con cirrosis Child-
Pugh A
– Traumatismo penetrante
– Cirugía programada
– Cirugía hepática
Modificado de Vincent et al. (38) y Leal et al. (39).
todos convencionales. En la tabla 8 se resu-
men los grados de recomendación estableci-
dos para el empleo de rFVIIa en hemorragia
masiva, de acuerdo con las guías europeas (38)
y el reciente documento «Sevilla» de alterna-
tivas a la transfusión sanguínea (39).
Teniendo en cuenta las complejas interrelacio-
nes entre la coagulación y la inflamación en el
paciente con hemorragia crítica, es difícil pre-
decir la toxicidad del rFVIIa cuando se emplea
en situaciones clínicas que exhiben un compo-
nente inflamatorio. Por ello, será de crucial im-
portancia una estimación individual del perfil pro-
coagulante/proinflamatorio en el paciente con
hemorragia a la hora de considerar el empleo
de rFVIIa (40). Únicamente los resultados de en-
sayos clínicos en curso en un amplio espectro
de situaciones clínicas no hemofílicas propor-
cionará la información adecuada para optimi-
zar el empleo de rFVIIa y demostrar si dicho efecto
es marginal o puede ser considerado como un
«agente hemostático universal» (tabla 9).
Se recomienda en todos los casos el control
riguroso de posibles complicaciones trom-
bóticas. El rFVIIa está contraindicado en pa-
Monitorización
Reducción de hemorragias (visualmente) y reque-
rimientos de transfusión (Grado E)
Contraindicaciones
• Absolutas: paciente irrecuperable según criterio
clínico
• Relativas: enfermedad coronaria, aterosclerosis,
tromboembolismo, hipersensibilidad a proteínas
bovinas o murinas
TABLA 9. Factor rFVIIa en hemorragia
crítica: direcciones futuras
Necesidad urgente de estudios aleatorios valo-
rando la eficacia y seguridad de rFVIIa en he-
morragia crítica
Dosis apropiada y momento de inicio del trata-
miento
Selección adecuada de pacientes
Desarrollo de métodos analíticos que permitan
predecir la eficacia clínica de rFVIIa
cientes irrecuperables y debe utilizarse con
precaución, valorando riesgo/beneficio, en
pacientes con historia de episodios trombo-
embólicos.
La colaboración entre diferentes especialis-
tas permitirá seguir avanzando en el cono-
cimiento del mecanismo de actuación del
rFVIIa, así como en la elección de las dosis
más eficaces y, por tanto, mejorar su efica-
cia y seguridad en pacientes con hemorra-
gia crítica.
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