Escolar Documentos
Profissional Documentos
Cultura Documentos
com
Fisiología de la hemostasia:
un nuevo modelo
de la coagulación sanguínea
Santiago Rodríguez Bueno
INTRODUCCIÓN
Hemostasia: dar paso a un determinado tipo de diátesis he-
morrágica (fig. 1).
un equilibrio inestable
La sangre no sólo ha de contar con la capa-
cidad de cambiar instantáneamente su habi-
Una nomenclatura compleja,
tual consistencia líquida para poder obturar pero descriptiva
las soluciones de continuidad que se produz-
can en el árbol vascular, sino que también ha En la hemostasia participan una serie de sus-
de evitar dicha eventualidad mientras se en- tancias específicas (los factores de la coagu-
cuentre dentro del torrente circulatorio. Sin lación), que, por razones históricas, se han
embargo, los inductores de la coagulación po- ido denominando siguiendo reglas cambian-
nen en marcha, en determinadas circunstan-
cias, una serie de procesos complejos relacio-
Anticoagulación
tes, como, por ejemplo, con un criterio nu- pecíficas (como el TAFI) o siguiendo otros cri-
mérico (con números romanos, como el FV), terios puntuales (como la PS o la PC). En este
con el nombre de sus descubridores (como el capítulo se respeta la abreviatura en inglés sólo
factor Stuart-Prower), mediante la identidad en los casos en los que ésta sea la habitual-
del paciente afectado (como el factor Hage- mente usada y su adaptación idiomática pu-
man), según la funcionalidad inmediata (fi- diera resultar confusa (tabla 1).
brinógeno), o en atención, en fin, a la pato-
logía que parecía que causaban cuando eran En general, los factores de coagulación están
defectuosos cualitativa o cuantitativamente (p. presentes en el plasma en su forma inactiva,
ej., factor antihemofílico). Además, muchos de de manera que su funcionalidad depende de
los factores de descubrimiento más recientes una actuación enzimática que los haga pasar
se nombran según su pertenencia o similitud a su forma activada. Tras ello, los factores se
con determinados grupos moleculares (como suelen nombrar añadiendo una «a» a la de-
la α2MG), en atención a su localización habi- nominación de su forma inactiva (p. ej., el
tual (como el EPCR), por sus propiedades es- FVII pasa a ser FVIIa), aunque pueden cam-
TABLA 1. Abreviaciones
biar completamente su nomenclatura (p. ej., tivos (el fibrinógeno pasa a ser fibrina) y, a
el PG pasa a ser PN). En otros casos, los pro- veces, el factor en cuestión se sintetiza direc-
ductos resultantes no son enzimáticamente ac- tamente en su forma activa (p. ej., el tPA).
α β
β γ
α
γ Estructura cuaternaria
Zona
Estructura de plegado
terciaria irregular
Dominios
Dominios distintos
semejantes
Estructura
secundaria
Estructura
primaria
Fig. 2. Estructuras proteicas. De Rodríguez Bueno (1). Fig. 3. Dominios y formas de plegado irregular. De Rodríguez
Bueno (1).
Proteólisis
CA
Doble Péptido
proteólisis de activación
tivadas (p. ej., la AT, que inhibe la acción de y afinidad por el sustrato (lo que depende de
la trombina). Otro mecanismo indirecto de la geometría y naturaleza química de éste y
regulación del proceso descansa en la con- del bolsillo enzimático), y c) la accesibilidad al
versión de algunas proteínas típicamente ac- sustrato (generalmente tras separarse un seg-
tivadoras en proteínas inhibidoras (como ocu- mento polipeptídico de la enzima y posibilitar
rre con la propia trombina tras unirse a la TM). así cambios en la conformación favorables en
y alrededor del centro activo).
mente, quedan dos fracciones independientes, fracción responsable de la activación del sus-
aunque muchas veces unidas por un puente trato. La fracción sin capacidad proteolítica
disulfuro. Se forma así una cadena pesada (que cuenta con menos aminoácidos y está encar-
suele contener el centro activo) y una cadena gada de funciones de reconocimiento molecu-
ligera (normalmente sin capacidad proteolítica). lar, fijación y estabilización de la proteína. Una
vez activada, la serinproteasa corta la cadena
A veces, la proteólisis es doble, de manera que polipeptídica de su sustrato tras uno o varios
se libera una pequeña cadena polipeptídica in- aminoácidos específicos, si bien las serinprote-
termedia (péptido de activación) que puede uti- asas que intervienen en el proceso coagulativo
lizarse como marcador de actividad. El péptido actúan siempre tras los residuos Arg de su sus-
de activación suele estar situado conectando la trato y, como máximo, sobre dos de ellos.
zona catalítica y la no catalítica de la molécula.
En otras ocasiones, la proteína coagulativa
Aunque son la mayoría, no todas las actua- no es una serinendopeptidasa, sino una me-
ciones enzimáticas de las proteínas coagulati- talocarboxipeptidasa (como ocurre con el TA-
vas son de tipo proteolítico. Así, el FXIIIa tiene FIa). En este caso, la enzima sigue siendo una
una función diametralmente opuesta, ya que hidrolasa, pero contiene un ión metálico en
es una transferasa que cataliza la unión de su centro activo y proteoliza el último enlace
grandes proteínas mediante la formación de peptídico del lado C-terminal de una proteí-
puentes amida entre residuos Gln y Lys. na sustrato, que disminuye así en uno su nú-
mero de aminoácidos.
En cualquier caso, el resultado de la actividad
coagulativa no depende en exclusiva de la iden- En la coagulación plasmática también ofrecen
tidad del factor que dispone de la actividad en- gran interés las serpinas, que son casi siem-
zimática, sino que puede modificarse de forma pre proteínas inhibidoras de las serinprotea-
importante en función de sobre qué actúa y sas (el nombre es un acrónimo de su nomen-
por la presencia o no de otros elementos co- clatura inglesa). Su secuencia de aminoácidos
agulativos. Ya se ha mencionado que la trom- es variable, pero todas tienen una estructura
bina, que tiene una actividad típicamente trom- terciaria y cuaternaria muy similar. Cuentan
bótica, puede llegar a tener, incluso, una con un bucle (RCL), que es una cadena poli-
importante acción antitrombótica (p. ej., cuando peptídica flexible compuesta por unos 22 ami-
se une a la TM). noácidos, que contiene los determinantes de
especificidad de la serpina y, como su nombre
indica, el centro reactivo. Constituyen los in-
Conformación básica hibidores proteásicos de más importancia en
y capacidad funcional el proceso coagulativo, en el que cada una de
las serpinas cuenta con, al menos, una serin-
Las enzimas proteolíticas coagulativas suelen proteasa diana. Su funcionalidad se acelera casi
ser serinproteasas. Se trata, pues, de enzimas siempre mediante la presencia de GAG o de-
que hidrolizan enlaces peptídicos no termina- rivados. En realidad, son sustratos de serin-
les (endopeptidasas). Se llaman así porque su proteasas que quedan inactivadas tras la in-
centro activo (que es el responsable principal teracción, ya que, tras el ataque proteolítico
de su capacidad catalítica) contiene un resi- al RCL, se produce una modificación de la con-
duo aminoacídico Ser. formación de la serpina que hace que la se-
rinproteasa sea catapultada hacia el otro
El centro activo de las serinproteasas coagula- extremo de la molécula, donde queda deses-
tivas se localiza en un dominio independiente, tructurada y destruida funcionalmente.
llamado dominio serínico o catalítico. Éste suele
tener una disposición globulosa y una dota- En fin, los inhibidores tipo Kunitz son una fa-
ción de unos 250 aminoácidos. Además, es la milia de inhibidores que tienen un mecanismo
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
FISIOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA: UN NUEVO MODELO DE LA COAGULACIÓN SANGUÍNEA 7
de acción mucho más sencillo que el de las reversible inactivo tras la unión de zonas com-
serpinas, ya que interaccionan directamente plementarias de ambos reactantes, siguiendo
con proteasas por medio de su RCL. A esta un simple mecanismo del tipo «llave-cerra-
familia pertenecen los dominios del TFPI. Su dura». A diferencia de lo que ocurre con las
actividad inhibitoria no depende de la activi- serpinas, tras la unión inhibidor tipo Kunitz-
dad proteolítica de la proteasa sobre la que sustrato no se producen cambios de confor-
actúa, sino de la formación de un complejo mación en ninguno de ellos.
LA HEMOSTASIA
ESQUEMA COAGULATIVO
(a) (b)
XII XIIa
XI XIa
IX IXa
III
VIII
FT
FL
++ Ca++
Ca
X Xa (d)
V AT
FL
++
(e) (f)
Ca
(a) Vía intrínseca PG
(c) XIII tPA
(b) Vía extrínseca PA-1
II IIa UK
(c) Vía común
PN α2AP
(d) Inhibidor de la coagulación (c) XIIIa
(e) Sistema fibrinolítico α2MG
(f) Inhibidores de la fibrinólisis I Fs Fi PDf
Fibrinógeno
Fila
Ante los conocimientos actuales, un esquema trol (fig. 7). En él se diferencian, sólo a efectos
coagulativo moderno, como el que se propone didácticos, las cuatro funciones fundamentales
aquí (1), debe destacar la idea de interrelación (procoagulante, anticoagulante, fibrinolítica y
entre los diversos factores de la coagulación y antifibrinolítica), pero relacionadas entre sí, y
la posibilidad de retroalimentación y autocon- subdivididas en núcleos de interés o actividades.
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
FISIOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA: UN NUEVO MODELO DE LA COAGULACIÓN SANGUÍNEA 11
KC-KAPM
XII
PKC-KAPM
XI-KAPM
XIIa
A XIa
XI
C
tPA
FT
IX FL X FL II PN PG
VII FT-VIIa
Ca++ Ca++
XIII XIIIa PDF
IXa [IXa] Xa [Xa]
VIIIa Va IIa
Fig. 7. Esquema actualizado de la coagulación, con las cuatro fases integrantes bien diferenciadas: procoagulante (A), anticoa-
gulante (B), profibrinolítica (C) y antifibrinolítica (D). La activación por contacto está marcada con flechas negras. Obsérvense el flu-
jo prioritario de la actividad (flechas grises de distinto grosor), los principales mecanismos de retroalimentación (flechas blancas)
y las vías de inhibición (flechas punteadas). Se señalan asimismo los factores de procedencia endotelial. De Rodríguez Bueno (1).
A la vista de ello, es fácil comprender cómo la bosis), en una muestra que ha sido descalci-
ausencia, la alteración o el exceso de un de- ficada (el Ca++ es imprescindible en la coagu-
terminado factor o estructura pueden ser per- lación), tras haber pasado cierto tiempo des-
fectamente compensados por otras circunstan- pués de su extracción, y después de haber
cias conocidas o desconocidas. estado sometida a múltiples agresiones exter-
nas (con la correspondiente activación o inac-
tivación de los factores), tras centrifugar la
Fisiología y pruebas analíticas muestra (que le hace perder las plaquetas) y
añadiendo en el momento del estudio diver-
A la vista del esquema actualizado de la coa- sos contaminantes y cantidades masivas y no
gulación, ha de quedar bien clara la diferen- fisiológicas de diversos elementos coagulati-
cia entre la fisiología hemostática y las reac- vos, heterogéneos en su procedencia y muy
ciones coagulativas que se inducen en el manipulados durante su fabricación.
laboratorio y que durante mucho tiempo han
servido, y continúan sirviendo, para el diag- A pesar de todo, las pruebas de laboratorio
nóstico de determinadas situaciones clínicas. son útiles en determinadas circunstancias para
A este respecto es importante recalcar que ayudar al diagnóstico de una determinada pa-
dichas pruebas son simples artefactos de la- tología y valorar el riesgo asociado según la
boratorio y que deben ser consideradas como intensidad o tipo de defecto hallado. Así, es
tales a la hora de valorar sus resultados. Con- lógico deducir que, si se demuestra que existe
viene tener en cuenta que se llevan a cabo una alteración de las pruebas de coagulación
en ausencia de membranas celulares (que son en la que participan factores de coagulación
fundamentales en la hemostasia y antitrom- de síntesis hepática, pueda sospecharse una
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
12 HEMOSTASIA EN EL PACIENTE CRÍTICO
Fig. 8. Activación de la coagulación en un vaso (parte superior) o en el laboratorio (parte inferior). De Rodríguez Bueno (1).
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
FISIOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA: UN NUEVO MODELO DE LA COAGULACIÓN SANGUÍNEA 13
Fase de propagación
Fig. 9. Actividad VIIa. De Rodríguez Bueno (1). — Actividad tenasa intrínseca: es un conjunto
enzimático de gran rendimiento. Está for-
mado por una membrana celular (plaqueta),
la activación directa de FXa y se orienta hacia una enzima (FIXa), una coenzima (FVIIIa) y
la formación de pequeñas cantidades locales un ión divalente (Ca++). Actúa sobre un
de trombina que cebarán diversos puntos de sustrato (el FX) y lo activa a FXa (fig. 11).
la vía coagulativa definitiva. — Actividad protrombinásica: es un conjunto
enzimático (fig. 12) muy parecido al ante-
Durante la fase de inicio se consigue no sólo rior y formado por una membrana celular
la activación de plaquetas por parte de la trom- (plaqueta), una enzima (FXa), una coen-
bina, sino también la activación de otros fac- zima (FVa) y un ión divalente (Ca++). Actúa
tores y, muy especialmente, del FVIII (tras ser sobre un sustrato (FII) y lo activa a FIIa (trom-
separado de su transportador plasmático o bina).
FXa FIIa
Fase de inicio
Fibrinógeno
Fase de FVIIa
propagación
FVa
FIXa
Malla de fibrina
FVIIIa
FVIa
FXa
FIXa
Fig. 11. Actividad tenasa intrínseca. De Rodríguez Bueno (1). Fig. 12. Actividad protrombinásica. De Rodríguez Bueno (1).
Una vez concentrado en un punto del árbol Este sistema depende de la propia trombina,
vascular un exceso de factores procoagulan- ya que se inicia mediante la activación de la PC,
tes activados, es necesario contar con una se- unida a la superficie celular por medio del EPCR,
rie de medidas que aborten, controlen o cir- en presencia de Ca++ y TM (que es una proteí-
cunscriban el proceso. En este sentido hay que na de membrana producida por el endotelio
tener en cuenta una serie de actividades an- sano). Se trata de un magnífico y elegante sis-
ticoagulantes que centran su acción en el ini- tema de protección antitrombótico, especial-
cio (actividad TFPI), desarrollo (actividad PC/PS) mente en las zonas sanas del endotelio próxi-
o culminación (actividad IPZ y AT) de dicho mas a la lesión vascular, ya que es controlado
proceso. e inducido, precisamente, por la trombina.
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
FISIOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA: UN NUEVO MODELO DE LA COAGULACIÓN SANGUÍNEA 15
PS
FVa FV FIXa
PCa FVIIIa
FXa
Fig. 13. Inactivación del FV y del FVIII por la PCa en presencia de PS, Ca iónico y una membrana fosfolipídica. De Ro-
dríguez Bueno (1).
La PS participa en la etapa final de inactiva- culas (FXa y AT) a la cadena de GAG, por lo
ción, ya que se fija a los complejos tenasa in- que éste puede ser de cadena corta (tal y como
trínseca y protrombinasa, desplazando de ellos ocurre en las HBPM); sin embargo, la neutra-
al FIXa y al FXa, respectivamente. Desde esa lización de la trombina sí que depende de esta
posición, favorece la unión de la PCa y la co- unión conjunta, por lo que sólo es activada
rrespondiente proteólisis inactivadora de los de forma mesurable por las HNF (XIV).
FVIIIa y, sobre todo, del FVa (fig. 13).
Actividad AT
La AT es un factor de la coagulación también
de tipo serpínico que actúa inhibiendo muchas
enzimas coagulativas activadas y, muy espe- FXa
cialmente, la trombina y el FXa. Su actividad FIIa
se ve muy incrementada por la presencia de
GAG (como la heparina), tras unirse a ellas y
quedar así expuesto su centro reactivo para
ser atacado por la serinproteasa correspon-
diente. Tras ello, se produce una reorganiza-
ción interna de la AT, que catapulta la serin-
proteasa al otro extremo de la molécula, en HBPM HNF
una reacción que inutiliza funcionalmente am-
bas (fig. 14).
En el caso de la inhibición del FXa, no es ne- Fig. 14. Diferencia en la longitud de GAG necesaria para la
cesaria la unión simultánea de ambas molé- inactivación del FXa o la trombina por AT (1).
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
16 HEMOSTASIA EN EL PACIENTE CRÍTICO
su eficacia sobre la PN del coágulo es más li- que es una serpina relativamente inespecífica
mitada, lo que permite que la fibrinólisis se pro- capaz de inhibir varias serinproteasas y, entre
duzca de manera más secuencial y controlada. ellas, la PCa.
CONCLUSIÓN
La hemostasia (y la antitrombosis) son proce- La hemostasia acoge numerosas moléculas y
sos dinámicos y relacionados entre sí, que mecanismos funcionales que incluso la sobre-
habitualmente se mantienen controlados pasan, ya que se ven afectados, y afectan,
—aunque siempre activos—, pero que sobre- otras muchas funciones, especialmente las
salen en uno u otro sentido en determinadas relacionadas con la actividad celular. En la prác-
circunstancias de tiempo y espacio. tica clínica habitual actual es tanto o más im-
portante la valoración del riesgo trombótico
Es un complejísimo proceso en el que partici- que la valoración del riesgo hemorrágico, ade-
pan desde simple iones metálicos a grandes más, requiere un conocimiento fisiopatológico
estructuras plurimoleculares. De ahí su difícil profundo y global para comprender los datos
control analítico y el hecho de que, en última moleculares, interpretar los datos experimen-
instancia, deba ser siempre valorada mediante tales, valorar la clínica y actuar terapéutica-
la observación clínica. mente.
Bibliografía
1. Rodríguez Bueno S. Atlas de hemostasia. Vol. 1. 1.ª 6. Quinn MJ, Byzova TV, Qin J, Topol EJ, Plow EF. In-
ed. Barcelona: GRU; 2005. tegrin αIIbß3 and its antagonism. Arterioscler Thromb Vasc
2. Monroe DM, Hoffman M, Roberts HR. Arterioscler Biol. 2003;23:945-52.
Thromb Vasc Biol. 2002;22:1381-9. 7. Hynes RO. Integrins: bidirectional, allosteric signaling
3. Brass LF. Thrombin and platelet activation. Chest. 2003; machines. Cell. 2002;110:673-87.
124:S18-25. 8. Rodríguez Bueno S. Atlas de hemostasia. Vol. 2. 1.ª
4. Clemetson KJ, Clemetson JM. Platelet collagen re- ed. Barcelona: GRU; 2007.
ceptors. Thromb Haemost. 2001;86;189-97.
5. Ruggeri ZM. Von Willebrand factor, platelets and en-
dothelial cell interactions. J Thromb Haemost. 2003;1:1335-
42.