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Fármacos en desarrollo
en el tratamiento de la
insuficiencia cardiaca
J.Tamargo Menéndez, E. Delpón Mosquera
INTRODUCCIÓN
La insuficiencia cardiaca (IC), aguda y crónica,
es una enfermedad grave, que representa la
principal causa de hospitalización en pacientes
de más de 65 años y conlleva una importante
mortalidad. El coste de la enfermedad es muy
alto, tanto por su elevada prevalencia como por
las frecuentes hospitalizaciones y el encareci-
miento de las pruebas diagnósticas, y repre-
senta casi un 2 % del gasto sanitario anual
(1). Sólo en Estados Unidos, se ha calculado
que la IC afecta a más de 5 millones de per-
sonas y es la causa de 700.000 muertes, con
un coste estimado para el sistema sanitario de
50 billones de dólares anuales (2). A pesar de
que en ensayos clínicos controlados, los inhi-
bidores de la enzima conversora de la angio-
tensina (IECA), los beta-bloqueantes y los an-
tagonistas de la aldosterona han reducido en
más de un 35 % la mortalidad de los pacien-
tes con IC, las hospitalizaciones siguen au-
mentando (representan casi un 5 % de los in-
gresos hospitalarios en Europa) y la mortalidad
sigue siendo muy alta, entre un 5 y un 70 %
anual, dependiendo de la gravedad del cuadro
(3). Por otra parte, su prevalencia sigue au-
mentando, posiblemente como consecuencia
del envejecimiento de la población, el mal con-
trol de los hipertensos y la supervivencia de
los pacientes que han sufrido un infarto de
miocardio (IM); se ha calculado que 50 de los
1.000 millones de personas que viven en los
47 países que forman parte de la European
Society of Cardiology presentan problemas re-
lacionados con la IC (3). Todo ello confirma la
necesidad de disponer de nuevos fármacos
capaces de reducir o retrasar la evolución de la
enfermedad y con un perfil de seguridad que
permita su combinación con los restantes cui-
dados que recibe el paciente. Aunque el tra-
tamiento actual recomendado por las Guías
de la IC aguda (4) y crónica (5, 6) recientemente
publicadas centra su atención en diuréticos, inó-
tropos y antagonistas neurohumorales, se con-
tinúan investigando nuevos fármacos (tabla
1). En este capítulo se analizará el mecanismo
de acción y las propiedades farmacológicas de
estos medicamentos, así como los ensayos clí-
nicos finalizados o los que están en curso.
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250 INSUFICIENCIA CARDIACA
TABLA 1. Nuevos fármacos en la insuficiencia cardiaca
A. Moduladores neurohumorales
1. Péptidos natriuréticos auriculares: nesiritida,
carperitida, ularitida
2. Antagonistas de los receptores de la
endotelina-1
— ETA: sitaxsentán, darusentán
— ETA/ETB: bosentán, enrasertán, tezosentán
— ETA y ET1: BMS-248360
3. Antagonistas de los receptores de la vasopresina:
— Antagonistas de los receptores V1A:
OPC-21268, relcovaptán (SR 49059)
— Antagonistas de los receptores V2: SR
121463 A, SR 121463B, OPC-31260,
tolvaptán (OPC-41061), lixivaptán (VPA-
985), VPA-343
— Antagonistas de ambos receptores:
conivactán (YM-087), YM-471, JTV-605,
CL-385004
4. Viejos fármacos
— Inhibidores de la enzima de conversión y
bloqueantes beta-adrenérgicos
— Antagonistas de los receptores AT1 de la
angiotensina II
— Antagonistas de la aldosterona
B. Inótropos positivos
— Fármacos que aumentan la sensibilidad al Ca++
de las proteínas contráctiles: levosimendán,
Org-30029
— Con propiedades inhibidoras de la PDE3: eno-
ximona, pimobendán, EMD-57033, MCI-154
— Activadores de la ATPasa de la miosina
cardiaca: CK-121396, CK-182752
MODULADORES NEUROHUMORALES
Péptidos natriuréticos
auriculares
Estos péptidos desempeñan un importante pa-
pel en la regulación de la presión arterial y del
volumen extracelular. El péptido natriurético
cerebral o tipo B (BNP), de 32 aminoácidos, se
produce por los ventrículos en respuesta a un
aumento de la presión y el volumen ventricu-
lares (7). Sus concentraciones plasmáticas se
incrementan en pacientes con disfunción ven-
tricular y son un buen marcador de la clase
C. Terapia inmunomoduladora
— Inhibición farmacológica del TNF-α:
etanercept, infliximab, pentoxifilina
— Inmunoglobulina intravenosa
— Inmunoadsorción
— Celacade
D. Estatinas inhibidoras de la HMG coenzima-
A reductasa
E. Control de la anemia en pacientes con
insuficiencia cardiaca
— Eritropoyetina, darbepoetina α
F. Papel del óxido nítrico (NO) en la insuficiencia
cardiaca
— Acetato de tilarginina (L-NMMA)
G. Modulación del remodelado ventricular
— Inhibidores de metaloproteinasas: PG-116800
F. Otros fármacos
— Antioxidantes: alopurinol, oxipurinol
— Hormona del crecimiento
— Ivabradina
— Nolomirol
— AC 2592
— Inhibidores de la renina: aliskirem
— Antagonista selectivo de los receptores A1
de la adenosina: BF971, KW-3902,
adendriarptide
— Ácido 3,5-diyodopropiónico (DITPA)
— Tiazolidindionas
— Ácidos grasos poliinsaturados omega-3
— Inhibidores de fosfodiesterasa 5: sildenafilo
funcional, la evolución del cuadro y la efecti-
vidad del tratamiento (8). Sin embargo, tam-
bién aumentan en pacientes con hipertensión
arterial, infarto agudo de miocardio, estenosis
aórtica, insuficiencia renal terminal, anemia,
cirrosis y ascitis, lo que debe tenerse presente
al interpretar los resultados (7, 9). En pacien-
tes con IC, la elevación de las concentraciones
de BNP es más útil que la del péptido natriu-
rético auricular (ANP) o las catecolaminas para
predecir la mortalidad del paciente (8, 10). De
hecho, se ha propuesto que en pacientes tra-
tados con un IECA y un beta-bloqueante, los
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FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA
niveles plasmáticos de BNP o del fragmento
N-terminal de 76 aminoácidos (NT-proBNP) per-
miten conocer la función y el pronóstico de la
IC, así como el diagnóstico de pacientes con
disnea aguda y edema pulmonar (11). Por
otro lado, los resultados del estudio STARS-BNP
(Systolic Heart Failure Treatment Supported by
BNP) indican que el tratamiento guiado por
los niveles de BNP mejora los objetivos clíni-
cos (12). El BNP actúa sobre receptores espe-
cíficos, tipo A y B, estimula la actividad de la
guanilil-ciclasa y aumenta las concentraciones
celulares de monofosfato de guanosina cíclico
(GMPc) (9). Como consecuencia, produce va-
sodilatación arteriovenosa (disminuye la pre-
carga y la poscarga) y coronaria, diuresis y na-
triuresis, inhibe el tono simpático y el sistema
renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), así
como la liberación de renina por las células yux-
taglomerulares y de aldosterona por la zona
glomerulosa del córtex adrenal y, finalmente,
ejerce acciones antiproliferativas sobre las cé-
lulas musculares lisas vasculares y endotelia-
les. El BNP presenta una semivida corta (1-
3 minutos), ya que rápidamente es degradado
por la endopeptidasa neutra o es captado por
receptores tipo C, que lo introducen en el ci-
tosol, donde es degradado.
Nesiritida
La perfusión intravenosa de BNP recombinante
humano (nesiritida) produce un efecto vaso-
dilatador arteriovenoso, que disminuye los sín-
tomas (disnea, fatiga), la presión capilar pul-
monar (PCP) y auricular derecha, y aumenta
el índice y el volumen minuto cardiacos (13-
16). Además, produce diuresis y natriuresis y
disminuye las concentraciones plasmáticas de
renina, aldosterona, noradrenalina y endote-
lina-1. En pacientes con IC aguda o crónica
descompensada, nesiritida disminuye el tiempo
de hospitalización y las rehospitalizaciones,
aunque se desconocen sus efectos en la su-
pervivencia. En el estudio VMAC (Vasodila-
tion in the Management of Acute Congestive
Heart Failure) realizado en 489 pacientes con
IC descompensada y mayores de 65 años, la
nesiritida fue más efectiva que la nitroglice-
rina (p = 0,03) y el placebo para reducir la PCP,
251
pero no había diferencias entre ambos fár-
macos para reducir la disnea (objetivo prima-
rio) (15). La incidencia de reacciones adversas
fue menor en el grupo de nesiritida, pero la
hipotensión fue más duradera tras su admi-
nistración (2,2 frente a 0,7 horas en el grupo
de nitroglicerina).
La nesiritida produce hipotensión arterial, ce-
faleas, náuseas, dolor abdominal, bradicardia
y aumenta las concentraciones plasmáticas
de creatinina; está contraindicada en pacien-
tes con hipotensión arterial (presión arterial
sistólica < 90 mmHg), cardiomiopatía obs-
tructiva, estenosis valvular, pericarditis cons-
trictiva, taponamiento pericárdico, shock car-
diogénico o en pacientes con baja presión de
llenado ventricular. Recientemente, el análisis
de 5 ensayos clínicos que incluía a 1.269 pa-
cientes con IC aguda descompensada, trata-
dos con las dosis recomendadas de nesiritida
(≤ 0,03 µg/kg/min), concluía que el fármaco
empeoraba la función renal (69/472 frente a
169/797, p < 0,001) y la mortalidad al cabo
de 30 días (p < 0,059) cuando se comparaba
con el tratamiento sin inótropos o con cual-
quier otro tipo de tratamiento, aunque no se
observaban diferencias en la necesidad de diá-
lisis (17); lo más preocupante era que este
riesgo persistía incluso tras la administración
de dosis bajas (≤ 0,015 µg/kg/min) del fár-
maco. En otro análisis de 3 estudios, nesiritida
aumentaba la mortalidad al cabo de 1 mes en
los pacientes con IC descompensada (7,2 frente
a 4 %) (18). Estos hallazgos han conducido a
que un panel de expertos recomendara que
la administración de nesiritida debería limitarse
a pacientes hospitalizados con IC aguda des-
compensada y que no debería utilizarse de
forma intermitente en pacientes ambulatorios,
para mejorar la función renal o aumentar la
diuresis (19).
En la actualidad, el estudio FUSION II (Follow-
Up Serial Infusions of Nesiritide for the Ma-
nagement of Patients with Heart Failure) ana-
liza la seguridad y eficacia de la administración
intermitente de nesiritida en 900 pacientes con
una fracción de eyección (FE) < 40 % que
presentaban dos hospitalizaciones por IC des-
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252 INSUFICIENCIA CARDIACA
compensada en los últimos 12 meses (al me-
nos una de las admisiones en los últimos
30 días) y que se encuentran en clase funcio-
nal NYHA (New York Heart Association) III-IV
los 60 días previos a la inclusión y reciben
tratamiento estándar óptimo. Los pacientes
deben asistir 2 veces por semana a la clínica
para recibir el tratamiento y serán seguidos
mensualmente durante 24 semanas. Recien-
temente, se suspendió el estudio Use of Ne-
siritide in the Management of Acute Diasto-
lic Heart Failure, que analizaba los efectos de
nesiritida en pacientes con IC diastólica aguda,
evaluando su capacidad para reducir la PCP,
mejorar los síntomas y la tolerancia al ejerci-
cio en pacientes en NYHA III-IV, FE ≤ 40 % y
concentraciones de BNP > 100 pg/ml.
Otros fármacos
Están en estudio los efectos de dos nuevos
péptidos natriuréticos auriculares (rANP) re-
combinantes: a) carperitida (rANPα), en pa-
cientes hospitalizados por IC y PCP ≥ 18 mmHg
(CARE-HF, Evaluation of the Effects Carperi-
tide in Patients with Congestive Heart Failure),
y b) ularitida, una forma sintética de la uro-
dilatina (péptido de 32 aminoácidos sinteti-
zado por el riñón) que presenta 4 aminoáci-
dos más en su extremo N-terminal que el ANP.
Datos preliminares del estudio SIRIUS II (Sa-
fety and Efficacy of an Intravenous Placebo-
Controlled Randomized Infusion of Ularitide)
realizado en 221 pacientes con IC y disnea
en reposo (PCP > 18 mmHg, índice cardiaco
< 2,5 l/min/m2) demuestran que la perfusión
intravenosa de ularitida (7-30 ng/kg/min) me-
jora la disnea, reduce la PCP y aumenta la
FE; además, reduce las hospitalizaciones y no
modifica la mortalidad con respecto al pla-
cebo (20). Estos resultados son alentadores,
aunque ularitida reduce la presión arterial y
podría producir las mismas reacciones adver-
sas renales que nesiritida.
Antagonistas de los receptores
de la endotelina 1 (ET-1)
La ET-1, un péptido de 21 aminoácidos, es el
más potente vasoconstrictor endógeno. Cate-
colaminas, angiotensina II (AII) (mediante la es-
timulación de los receptores de la angiotensina
1 [AT1]), factores de crecimiento, hipoxia y ci-
tocinas proinflamatorias (factor de necrosis
tumoral alfa [TNF-α], interleucina-1 beta [IL-
1ß], aumentan la liberación de ET-1 por las
células endoteliales, mientras que el óxido ní-
trico (NO), BNP y la prostaciclina la inhiben (9,
21, 22). La ET-1 actúa sobre dos tipos de re-
ceptores acoplados a proteínas G: a) recepto-
res ETA, que se localizan en las células muscu-
lares lisas vasculares (CMLV) y endoteliales; su
estimulación produce vasoconstricción, reten-
ción hidrosalina, efectos proliferativos (hiper-
trofia y fibrosis cardiaca), libera noradrenalina
y AII y antagoniza las acciones del ANP y BNP,
y b) receptores ETB, localizados en las CMLV,
donde producen vasoconstricción, y en las cé-
lulas endoteliales, cuya estimulación libera NO
y eicosanoides produciendo una respuesta va-
sodilatadora (9, 21, 22). En pacientes con IC
aumentan los niveles plasmáticos de ET-1, par-
ticularmente en aquéllos con congestión pul-
monar y disminuyen la expresión de recepto-
res ETB en las células endoteliales, mientras que
la de los ETA aumenta o no se modifica; se
observa que estos cambios se asocian a un peor
pronóstico (23, 24).
Estudios iniciales realizados con bosentán, un
inhibidor no selectivo de los receptores ETA y
ETB, en pacientes con IC (clase funcional III-
IV) y FE ≤ 30 %, demuestran que el fármaco
disminuye las presiones auricular derecha y ca-
pilar pulmonar y las resistencias vasculares
sistémicas y pulmonares, a la vez que aumenta
la FE (25, 26). Resultados similares se obser-
varon con dos antagonistas de los receptores
ETA, el BQ-123 y el sitaxentán (27). Estos re-
sultados crearon grandes expectativas acerca
de la utilidad de los antagonistas de la ET-1
en el tratamiento de la IC. Sin embargo, los
resultados de los ensayos clínicos aleatoriza-
dos realizados en pacientes en clase funcio-
nal III-IV, tratados con diuréticos, IECA, beta-
bloqueantes y digoxina y controlados frente
a placebo, han sido desalentadores (27-29).
Los estudios realizados con antagonistas no
selectivos, bosentán en pacientes con IC cró-
nica (ENABLE I y II, Endothelin Receptor An-
tagonist Bosentan in Lowering Events in He-
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FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA
art Failure y REACH, Research on Endothelin
Antagonists in Chronic Heart Failure) y enra-
sentán (ENCORE, Enrasentan Clinical Outco-
mes Randomized) y tezosentán en pacientes
con IC aguda (RITZ 1-4, Randomized Intrave-
nous Tezosentan y VERITAS 1 y 2, Value of
Endothelin Receptor Inhibition with Tezosen-
tan in Acute Heart Failure Studies) no han
podido demostrar que estos fármacos produ-
jeran beneficio en la morbilidad y mortalidad
en pacientes con IC sistólica. Por otra parte,
el estudio REACH-1 fue suspendido de forma
prematura por aumentar las concentraciones
de transaminasas en el 15,6 % de los pacientes
tratados con bosentán (30) y los estudios
VERITAS 1 y 2, por falta de eficacia (31). En
el estudio RITZ-1, tezosentán aumentaba la
incidencia de hipotensión, mareos e insufi-
ciencia renal (32). Por último, en el estudio
ENCORE, realizado en 419 pacientes con IC
sistólica (NYHA II-III) tratados con enalapril (5-
10 mg/día), el enrasentán aumentaba la inci-
dencia de reacciones adversas frente al grupo
placebo (21 frente a 8 %), triplicaba las hos-
pitalizaciones y tendía a incrementar la mor-
talidad (30).
Tampoco se pudo demostrar beneficio en los
estudios HEAT (Heart Failure ETA Receptor Bloc-
kade Trial) (33) y EARTH (Endothelin A Re-
ceptor Antagonists Trial in Heart Failure) (34),
realizados con darusentán, un bloqueante
selectivo de los receptores ETA en pacientes
con IC crónica. En el estudio HEAT, dosis ba-
jas del fármaco elevaban de forma no signi-
ficativa el índice cardiaco, mientras que las
dosis altas (100 y 300 mg/día) aumentaban
la incidencia de reacciones adversas (incluidos
el agravamiento de la IC y la mortalidad). En
el estudio EARTH, el darusentán no modifi-
caba el remodelado cardiaco ni mejoraba los
síntomas clínicos o la evolución de pacientes
con IC crónica tratados con IECA, beta-blo-
queantes y antagonistas de la aldosterona. To-
dos estos resultados indican que los antago-
nistas de la endotelina no se considerarán de
interés en el tratamiento de la IC.
Diversos hallazgos experimentales han inten-
tado explicar estos pobres resultados (28).
En ratas con IM se ha demostrado que los
253
niveles cardiacos de ET-1 se activan antes
que el SRAA en el periodo de transición ha-
cia la IC. El incremento de los niveles de ET-
1 ejerce un efecto protector frente a la apop-
tosis inducida por la estimulación simpática y
aumenta la liberación de prostaciclina (que
presenta propiedades vasodilatadoras, antia-
gregantes y antiproliferativas). Por tanto, la
administración temprana de antagonistas de
los receptores ETA o de antagonistas no se-
lectivos podría producir la expansión del área
de infarto, ya que antagonizan las acciones
de la ET-1 y activan diversas metaloproteasas,
reduciendo la acumulación de colágeno en la
escara necrótica. Por otra parte, en un mo-
delo canino de disfunción ventricular, los an-
tagonistas de los receptores ETA, a pesar de
que aumentan el volumen minuto cardiaco,
activan el SRAA, produciendo retención hi-
drosalina (35). Este hallazgo explicaría el em-
peoramiento de los síntomas congestivos ob-
servado en algunos estudios y sugiere que
los fármacos que bloquean simultáneamente
los receptores ETA y AT1 (BMS-248360) po-
drían representar una alternativa en el trata-
miento de la IC (36). Por último, el objetivo
primario en el estudio EARTH era el remode-
lado; sin embargo, los pacientes incluidos pre-
sentaban IC avanzada y ventrículos dilatados,
es decir, un estado avanzado de remodelado,
muy difícil de ser revertido por cualquier fár-
maco.
Antagonistas de los receptores
de la vasopresina
Los pacientes hospitalizados por empeora-
miento de la IC presentan retención hidrosa-
lina, que se manifiesta por aumento de peso
y signos de congestión pulmonar (disnea) y
sistémica (edemas periféricos, ingurgitación
yugular). Aunque los signos de congestión res-
ponden bien al tratamiento con diuréticos
tiazídicos o de asa, estos fármacos producen,
con frecuencia, un efecto negativo sobre la
función renal, ya que reducen la perfusión re-
nal y la velocidad de filtración glomerular. Ade-
más, tiazidas y diuréticos de asa producen hi-
ponatremia, hipopotasemia e hipomagnesemia.
La hiponatremia es un factor de riesgo en pa-
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254 INSUFICIENCIA CARDIACA
cientes con IC, que se asocia a un aumento
en las concentraciones plasmáticas de AII,
noradrenalina y vasopresina, prolonga las hos-
pitalizaciones y es un factor pronóstico de mor-
talidad en pacientes hospitalizados (37). Por
otro lado, la hipopotasemia y la magnesemia
que producen podrían aumentar la incidencia
de arritmias ventriculares graves y la mortali-
dad del paciente (38, 39). En un análisis re-
trospectivo de 6.797 pacientes con una FE <
36 % del estudio SOLVD (Studies on Left Ven-
tricular Dysfunction), los tratados con tiazidas
o diuréticos de asa presentaban una mayor
mortalidad que los que no los recibían (3,1
frente a 1,7 muertes arritmogénicas por 100
pacientes/año) (40). Sin embargo, podría ar-
gumentarse que este hallazgo es debido a que
la utilización de diuréticos es un marcador de
la gravedad de la IC, de tal forma que la dis-
función renal que presenta el paciente con IC
avanzada obliga a prescribir un tratamiento
diurético más agresivo.
La vasopresina es un nonapéptido sintetizado
en el hipotálamo y almacenado en la hipófisis
posterior, que se libera en respuesta a diver-
sos estímulos (p. ej., aumento de la osmolari-
dad plasmática, hipotensión, AII, noradrena-
lina) y participa en el control de la osmolaridad
plasmática y la natremia (41, 42). La vasopre-
sina actúa sobre dos tipos de receptores
(fig. 1), V1 (subtipos V1A y V1B) y V2 (9). Los re-
ceptores V1A se localizan en el músculo liso vas-
cular, donde su estimulación produce vaso-
constricción sistémica y coronaria, y en el
miocardio, donde su estimulación aumenta la
concentración de calcio intracelular y estimula
la síntesis de proteínas, lo que se traduce en
hipertrofia cardiaca. Los receptores V2 se lo-
calizan en el túbulo renal distal, donde indu-
cen la expresión de acuaporinas (tipo 2) en la
superficie luminal de las células del túbulo
colector, aumentando la reabsorción acuosa
y produciendo hiponatremia por dilución, lo
que los convierte, por lo tanto, en la causa
del efecto antidiurético de la vasopresina.
Las concentraciones plasmáticas de vasopre-
sina se elevan en pacientes con IC, sintomá-
tica o no sintomática, y se asocian a una dis-
Angiotensina II
Hipotensión
Dolor, tabaquismo
Osmolaridad
Sympathetic tone
Hipotálamo
Vasopresina
Receptores V1A Receptores V1B Receptores V2
Vasos, plaquetas Hipófisis Túbulo colector
Vasoconstricción ACTH Antidiuresis
Hipertrofia
Agregación
plaquetaria
Fig. 1. Mecanismo de acción de la vasopresina.
minución de la supervivencia del paciente
(43, 44). Además, en pacientes con IC aumenta
la liberación de vasopresina en respuesta a una
sobrecarga osmótica. La elevación de los ni-
veles de vasopresina podría contribuir a la fi-
siopatología de la IC, ya que la estimulación
de los receptores V1A aumenta la poscarga y
estimula la hipertrofia cardiaca, mientras que
la estimulación de los receptores V2 aumenta
la volemia y la precarga, lo que incrementa-
ría el estrés parietal y facilitaría el remode-
lado y la progresión de la IC. Por otra parte,
la mayor volemia facilitaría la aparición de hi-
ponatremia, que produce activación neu-
rohumoral y empeora el pronóstico en los
pacientes con IC.
En estudios experimentales, la administración
de antagonistas de los receptores V1A pro-
duce una mejora hemodinámica (45), que
aumenta cuando se combinan con un anta-
gonista de los receptores de angiotensina II
(ARA II); la administración de antagonistas de
los receptores V2 produce un efecto acuaré-
tico y disminuye la osmolaridad plasmática
sin estimular el SRAA (46, 47). Sin embargo,
el desarrollo clínico de antagonistas de los re-
ceptores V1A se ha visto frenado al compro-
barse que en pacientes con IC se comportan
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FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA
como agonistas parciales (42). El tolvaptán, un
antagonista de receptores V2, se ha estudiado
en ensayos clínicos realizados en pacientes con
IC estable o descompensada. En el estudio
ACTIV-CHF (The Acute and Chronic Therapeu-
tic Impact of a Vasopressin 2 Antagonist in
Congestive Heart Failure), realizado en 319 pa-
cientes hospitalizados por IC (FE < 40 %) y
que presentaban signos de congestión a pe-
sar del tratamiento estándar, tolvaptán (30-
90 mg/día) producía una disminución dosis-
dependiente del peso corporal y normalizaba
la natremia a las 24 horas de su administra-
ción, efectos que se mantenían durante la hos-
pitalización (48). Sin embargo, no se obser-
varon diferencias con respecto al placebo en
el empeoramiento de la IC o en la mortalidad
(había una tendencia a una reducción de ésta
en pacientes con marcada congestión, hipo-
natremia y disminución de la función renal).
En el estudio VICTOR (Vasopressin Inhibition
in CHF by Tolvaptan Oral Regimen), realizado
en 83 pacientes en clase funcional II-III, la ad-
ministración de tolvaptán (30 mg/día durante
7 días), asociada o no a furosemida (80 mg/día),
reducía el peso corporal y los edemas, au-
mentaba la diuresis y normalizaba la natre-
mia (49).
Recientemente, se ha demostrado que, a di-
ferencia de los diuréticos de asa, el conivap-
tán (20-40 mg/día), un antagonista de re-
ceptores V1A y V2, aumentaba el flujo sanguíneo
renal, la velocidad de filtración glomerular, la
diuresis y el aclaramiento de agua libre, dis-
minuyendo la osmolaridad urinaria, a la vez
que incrementaba la natremia en pacientes
con IC e hiponatremia hipervolémica (50). Ade-
más, reducía las presiones capilar pulmonar
y auricular derecha, pero no modificaba la pre-
sión arterial, la frecuencia o el volumen mi-
nuto cardiacos, lo que indicaba que sus efec-
tos hemodinámicos serían consecuencia de
la reducción de la volemia secundaria al blo-
queo de los receptores V2 (51). En el estudio
ADVANCE (A Dose Evaluation of a Vasopres-
sin Antagonist in CHF Undergoing Exercise),
realizado en 343 pacientes en clase funcio-
nal II-IV, conivaptán no era superior a pla-
cebo para prolongar la tolerancia al ejercicio
255
o mejorar los síntomas del paciente (52). En
otro estudio realizado en pacientes con IC, hi-
ponatremia (115-130 mEq/l) y osmolaridad
plasmática < 290 mOsm/kg, el conivaptán (40-
80 mg/día) era más efectivo que el placebo
para aumentar de forma dosis-dependiente la
natremia (53). El conivaptán es bien tole-
rado, aunque durante el tratamiento apare-
cen mareos, hipotensión, estreñimiento y sed.
Por todo ello, se ha propuesto que los anta-
gonistas de los receptores V2 podrían redu-
cir la volemia y la precarga de una forma
más segura y eficaz que los diuréticos tiazí-
dicos o de asa en pacientes con IC, edemas
e hiponatremia. Sin embargo, dado el redu-
cido número de pacientes estudiados y el corto
seguimiento, se desconocen sus efectos so-
bre la activación neurohumoral o la morbi-
mortalidad en pacientes con IC. En la actua-
lidad, dos estudios analizan la seguridad y
eficacia de tolvaptán en pacientes con IC
(NYHA III-IV, FE ≤ 40 %): el Heart Pressure
Assessment Study with Tolvaptan to Treat Con-
gestive Heart Failure y el EVEREST (Efficacy
of Vasopressin Antagonism in Heart Failure:
Outcome Study with Tolvaptan); este último
compara tolvaptán y placebo en 2.260 pa-
cientes hospitalizados con signos de conges-
tión sistémica (disnea, distensión yugular).
Los viejos fármacos
IECA y beta-bloqueantes
A pesar de que son fármacos de primera elec-
ción en el tratamiento de la IC, se prescriben
poco (menos del 70 % de los pacientes) y en
dosis inferiores a las utilizadas en los ensayos
clínicos; es decir, no se está obteniendo el
beneficio demostrado en los ensayos clínicos
controlados. También se desconoce su utilidad
en niños, mujeres, ancianos y pacientes con
disfunción diastólica o que reciben antiinfla-
matorios no esteroideos.
Recientemente, el estudio PREAMI (Perindo-
pril and Remodeling in Elderly with Acute Myo-
cardial Infarction) demostró en 1.252 pacientes
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256 INSUFICIENCIA CARDIACA

≥ 65 años y FE > 40 % que el perindoprilo se utiliza una nueva formulación de liberación

reducía (38 %) el objetivo compuesto de mor-
talidad, hospitalización por IC y remodelado
ventricular (definido por un aumento ≥ 8 %
en el volumen telediastólico del ventrículo iz-
quierdo); este beneficio era debido a una re-
ducción del 46 % en el remodelado ventri-
cular (20). Sin embargo, dado el diseño del
estudio, no se observaron cambios en la mor-
talidad. En la actualidad se están analizando
los efectos de carvedilol en niños menores
de 17 años (NYHA II-IV, FE ≤ 40%) en tres
estudios: A Multicenter, Placebo-Controlled,
8-Month Study of the Effect of Daily Carve-
dilol in Children with Congestive Heart Fai-
lure due to Systemic Ventricular Systolic Dys-
function, The Safety and Efficacy of Adjunct
Carvedilol in Children with Moderate Heart
Failure y Open Label Study to Evaluate the Sa-
fety of Twice Daily Oral Carvedilol. Este último
compara la tolerancia al tratamiento cuando
controlada que permite administrar el fármaco
1 vez al día.
Antagonistas de los receptores AT1
de la angiotensina II
Diversos estudios han comparado los efectos
de losartán, valsartán o candesartán con los
de captopril y enalapril en pacientes con IC o
disfunción ventricular izquierda pos-IM, con
resultados muy dispares (tabla 2). El ELITE I
(Evaluation of Losartan in the Elderly) compa-
raba los efectos de captopril y losartán en pa-
cientes > 65 años, en clase funcional II-IV (FE
< 40%), tratados con digoxina y diuréticos y
que no habían recibido un IECA (54). Aun-
que ambos fármacos producían cambios si-
milares en la función renal (objetivo prima-
rio), el losartán disminuía la mortalidad total
(4,8 frente a 8,7 %, p = 0,035) y las hospi-

TABLA 2. Características y resultados de los estudios realizados con ARA II

en pacientes con IC
Estudio n Clase funcional FE Fármacos Resultados

CHARM-Ad 2.548 NYHA II-IV 28 % C 32, E 17, Cp 150 Disminuye MCV u

II/III 24/73 % hospitalización por IC
(15 %), MCV (16 %) y
hospitalización por IC (17 %)
Val-HeFT 5.016 NYHA II-IV 27 % V 320, Cp 150, E 17 No hay diferencias en
II/III 62/36 % mortalidad, disminuye
morbimortalidad (17 %)
CHARM-Al 2.028 NYHA II-IV 30 % C 32 Disminuye MCV u
II/III 48/48 % hospitalización por IC
(23 %), MCV (15 %) y
hospitalización por IC (32 %)
ELITE-II 3.152 NYHA II-IV 31 % L 50, Cp 150 Sin diferencias en MT, muerte
II/III 52/43 % súbita o paradas resucitadas
OPTIMA AL 5.477 DVI post-IM < 35 % L 50, Cp 150 Favorable a Cp: reducción
Killip I/II 32/57 % de MT (13 %), muerte
súbita/parada cardiaca
(19 %), MCV (17 %),
IM fatal o no (ND)
VALIANT 14.703 DVI post-IM 35 % V 160, Cp 150 Sin diferencias en mortalidad
Killip I/II 26/50 % V 80 + Cp total o en morbimortalidad
C: candesartán (una vez al día). Cp: captopril (3 veces al día). CV: cardiovascular. DVI: disfunción del ventrículo izquierdo. E: enalapril. IC:
insuficiencia cardiaca. IM: infarto de miocardio. L: losartán (1 vez al día). Killip: clasificación de la insuficiencia cardiaca de Killip-Kimball.
MCV: mortalidad cardiovascular. MT: mortalidad total. ND: no diferencia significativa. NYHA: clasificación New York Heart Association. V:
valsartán (2 veces al día). Las dosis indicadas son la dosis media en los pacientes del estudio.
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FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA
talizaciones por IC (22,2 frente a 29,7 %) más
que el captopril. Sin embargo, estos resulta-
dos no fueron confirmados en un estudio pos-
terior (ELITE II) (55). En el estudio RESOLVD
(Randomized Evaluation of Strategies for Left
Ventricular Dysfunction trial), que comparaba
los efectos de candesartán, enalapril o la com-
binación de ambos, no se observaron dife-
rencias en la tolerancia al ejercicio (objetivo
primario), pero sí una mayor tendencia a la
aparición de episodios cardiovasculares (muerte
y/o hospitalización por IC) en los pacientes tra-
tados con candesartán, solo o asociado a ena-
lapril (56). El estudio Val-HeFT (Valsartan in
Heart Failure Trial) comparó los efectos de
valsartán frente a placebo (57). Tras 3 años
de seguimiento, la mortalidad total era simi-
lar en ambos grupos, si bien el tratado con
valsartán presentaba una reducción (28,8 frente
a 32,1 %, p = 0,009) de la morbimortalidad,
definida como paro cardiaco, hospitalización
por IC y necesidad de administración intrave-
nosa de inótropos y vasodilatadores. Otros dos
estudios evaluaron los ARA II en pacientes con
disfunción ventricular post-IM. El OPTIMAAL
(Optimal Trial in Myocardial Infarction with the
Angiotensin II Antagonist Losartan) no pudo
demostrar diferencias entre losartán y capto-
pril (58) tras 2,7 años de seguimiento y el
VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial In-
farction), que comparó los efectos de valsar-
tán, captopril y su combinación, tampoco en-
contró diferencias en la mortalidad total entre
los 3 grupos tras 2 años de seguimiento (59).
Así pues, en estos estudios losartán y valsar-
tán producen una mejoría clínica y hemodi-
námica similar a la de los IECA, pero no su-
peran la reducción de la morbimortalidad
producida por éstos, aunque la incidencia de
reacciones adversas y los abandonos eran me-
nores en el grupo tratado con ARA II. El estu-
dio CHARM (Candesartan Cilexitil in Heart
Failure Reduction in Mortality and Morbidity)
analizó los efectos de candesartán en 3 sub-
estudios (60): a) pacientes con IC y FE < 40 %
tratados con IECA, beta-bloqueantes (5 5%),
espironolactona (17 %) e hipolipemiantes
(41 %) (CHARM-Añadido) (61); b) con FE
< 40 % e intolerancia a los IECA (CHARM-
Alternativo) (62), y c) con FE > 40 % no tra-
257
tados con IECA (CHARM-Preservado) (63). Tras
41 meses de seguimiento, candesartán redu-
cía significativamente la mortalidad cardiovas-
cular y las hospitalizaciones por IC, mante-
niéndose este beneficio en pacientes tratados
con IECA y beta-bloqueantes. En los estudios
CHARM-Añadido y Alternativo, el candesar-
tán reducía la morbimortalidad cardiovascular
y en el CHARM-Preservado, aunque no modi-
ficaba la mortalidad, sí reducía las hospitaliza-
ciones por IC y la incidencia de diabetes de re-
ciente comienzo.
Al analizar estos estudios, se observan impor-
tantes diferencias en su diseño, que impiden
la extrapolación de los resultados de un de-
terminado estudio a la población general o a
los restantes ARA II. Algunos (RESOLVD) care-
cían del tamaño de muestra necesario para do-
cumentar diferencias entre grupos. Unos estu-
dios comparaban un ARA II con un IECA; otros,
los efectos del ARA II en pacientes que no to-
leraban el IECA y, en ocasiones, el ARA II se
adicionaba a pacientes tratados con un IECA
o con un IECA y un beta-bloqueante. Por otro
lado, se incluía a pacientes con distintos FE,
clase funcional o antecedentes de cardiopatía
isquémica (tabla 2); en Val-HeFT y ELITE-II pre-
dominaban pacientes en clase II-III y un 60 %
presentaba cardiopatía isquémica, mientras que
en VALIANT y OPTIMAAL un 30 % estaba en
Killip I y todos tenían un IM previo. También
había importantes diferencias en la reducción
de la presión arterial producida (una reducción
mantenida de 2 mmHg reduce en un 7 % la
mortalidad por cardiopatía isquémica). Por
último, se comparaban dosis de captopril y
enalapril que en ensayos previos habían de-
mostrado disminuir la morbimortalidad del pa-
ciente con IC con dosis de ARA II, pero es di-
fícil saber en qué se basaba la elección. El
estudio HEAAL (Angiotensin II Antagonist Lo-
sartan) está comparando, actualmente, la do-
sificación de losartán 50 mg frente a 150 mg
en pacientes con intolerancia a los IECA.
De todo lo anterior se puede llegar a concluir
que: a) los ARA II son fármacos de elección
en pacientes que no toleran los IECA o que
permanecen sintomáticos a pesar del trata-
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258 INSUFICIENCIA CARDIACA
miento estándar; b) hasta la fecha sólo el
candesartán ha demostrado reducir la morbi-
mortalidad en pacientes con IC sistólica tra-
tados con IECA y beta-bloqueantes, y c) en
pacientes con disfunción diastólica, el cande-
sartán disminuye la morbilidad, pero se des-
conoce el efecto de los restantes ARA II (64).
También se ignoran los efectos de otros ARA
II en pacientes con IC, la seguridad y eficacia
de los ARA II en pacientes con IC sintomática
tratados con IECA, beta-bloqueantes y espi-
ronolactona/eplerenona o en pacientes con
disfunción ventricular asintomática, y no se
dispone de estudios comparativos entre los
distintos ARA II.
En la actualidad, el estudio I-PRESERVE (Irbe-
sartan in Heart Failure with Preserved Systo-
lic Function) compara los efectos del irbesar-
tán con el placebo en la morbimortalidad en
4.500 pacientes mayores de 60 años y con
una FE ≥ 45 %. El estudio ONTARGET (On-
going Telmisartan Alone and in Combination
with Ramipril Global Endpoint Trial) compara
la efectividad de ramipril y telmisartán, en mo-
noterapia o combinados, para reducir la inci-
dencia de episodios cardiovasculares (muerte
cardiovascular, IM, ictus u hospitalización por
IC) en pacientes de alto riesgo. Otros dos es-
tudios japoneses analizan si la adición de val-
sartán al tratamiento estándar: a) reduce la
morbimortalidad en pacientes hipertensos con
factores de riesgo como diabetes, tabaquismo,
hiperlipidemia, cardiopatía isquémica, obesi-
dad, enfermedad cerebrovascular, hipertrofia
ventricular o IC NYHA II-III (KYOTO HEART,
Add-on Effects of Valsartan on Morbi-Morta-
lity in High Risk Hypertension), y b) mejora el
pronóstico de los pacientes hipertensos con
patología cardiovascular (estudio JIKEI HE-
ART: A Morbi-Mortality and Remodeling Study
with Valsartan).
Antagonistas de la aldosterona
La aldosterona, el principal mineralocorticoide
endógeno, está implicada en el desarrollo de
la IC. Antes, se creía que era la última hormona
efectora del SRAA y que actuaba en el tejido
epitelial del riñón y del colon para controlar el
metabolismo hidroelectrolítico. Sin embargo,
en los últimos años, se ha demostrado que
puede tener efectos deletéreos en el sistema
cardiovascular, produciendo disfunción endo-
telial, hipertrofia, fibrosis e inflamación car-
diovascular, y que estos efectos son indepen-
dientes de la AII (65-68). Espironolactona y
eplerenona, dos antagonistas de los recepto-
res de la aldosterona, producen una mejoría
sintomática y hemodinámica, y reducen la mor-
talidad total y la morbimortalidad cardiovas-
cular en pacientes con IC grave (clase funcio-
nal III-IV) (estudio RALES, Randomized Aldactone
Evaluation Study) (69) y pacientes con disfun-
ción ventricular sistólica (FE ≤ 40 %) pos-
IM (EPHESUS-Eplerenone Neurohormonal Effi-
cacy and Survival Study) (70). En el estudio
EPHESUS, la eplerenona reducía significativa-
mente la incidencia de muerte/hospitalización
cardiovascular, muerte súbita y hospitalizacio-
nes por IC; el efecto del fármaco fue coherente
en todos los subgrupos (sexo, edad, diabetes
y fracción de eyección basal), así como en pa-
cientes tratados con fármacos recomendados
en el tratamiento de la IC y en la prevención
secundaria del IM (ácido acetilsalicílico, IECA,
beta-bloqueantes y estatinas). Estos cambios
se asociaban a una disminución de la fibrosis
intersticial, de la hipertrofia cardiaca y de la
expresión de las metaloproteinasas 2 y 9.
En la actualidad varios estudios analizan los
efectos de espironolactona en pacientes con
IC. El estudio Larger Dose of Spironolactone
for the Treatment of Patients with Nonische-
mic Cardiomyopathy analiza la utilidad de la
asociación de dosis altas de espironolactona
combinadas con dosis bajas de un IECA para
revertir el remodelado ventricular en pacien-
tes con IC (NYHA II-III, FE < 35 %) y cardio-
patía no isquémica. Otros 3 estudios analizan
sus efectos en pacientes con IC diastólica (NYHA
II-III, FE ≥ 50 %) en población general (Aldos-
terone Antagonism in Diastolic Heart Failure),
en mujeres (Novel Treatment for Diastolic
Heart Failure in Women-Espironolactona) y en
ancianos (PIE II, Pharmacological Intervention
in the Elderly) con IC diastólica.
Otros 3 estudios analizan los efectos de la
eplerenona. El The Effect of Eplerenone ver-
sus Placebo on Cardiovascular Mortality and
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FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA
Heart Failure Hospitalization in Subjects with
NYHA class II Chronic Systolic Heart Failure
analiza los efectos del fármaco en la morbi-
mortalidad en más de 2.500 pacientes que
reciben el tratamiento estándar. El Eplerenone
on Cardiac Remodeling in Patients with Left
Ventricular Systolic Dysfunction and Mild to
Moderate Heart Failure analiza los efectos de
eplerenona en el remodelado ventricular en
pacientes con IC sistólica (NYHA II-III, FE
≤ 35%) y el PREDICT (Eplerenone in Reversing
INÓTROPOS POSITIVOS
Estos fármacos han sido ampliamente utiliza-
dos en el tratamiento de la IC. Sin embargo y
con excepción de la digoxina, todos aumen-
tan la morbimortalidad del paciente. Ello se
ha atribuido a su capacidad para aumentar
las concentraciones intracelulares de adenosín
monofosfato cíclico (AMPc), ya sea por incre-
mentar la actividad de la adenililciclasa (ago-
nistas beta-adrenérgicos) o por inhibir su de-
gradación (inhibidores de la PDE3) (9). El
aumento en las concentraciones cardiacas de
AMPc activa la proteincinasa A y ésta, a su vez,
fosforila-activa los canales de calcio (Ca) tipo
L incrementando la entrada de Ca a su través
y la concentración intracelular de Ca ([Ca]i).
Este aumento de la [Ca]i amplía la contractili-
dad, la frecuencia cardiaca y las demandas mio-
cárdicas de O2 (MVO2) y facilita los procesos
de necrosis y apoptosis cardiaca. Esto se tra-
duce en un aumento en la incidencia de epi-
sodios isquémicos y arritmias cardiacas, a la vez
que acelera la progresión de la IC, aumentando
la mortalidad del paciente. A continuación se
comentan los resultados obtenidos reciente-
mente con levosimendán y enoximona.
Fármacos que aumentan
la sensibilidad al Ca++
de las proteínas contráctiles
Representan un nuevo concepto en el trata-
miento de la IC aguda, ya que, a diferencia
de lo que sucedía con los agonistas beta-adre-
nérgicos o los inhibidores de la PDE3, el au-
259
Endothelial and Diastolic Dysfunction and
Improving Collagen Turnover in Diastolic He-
art Failure) en pacientes con IC diastólica y
FE ≥ 45 %. El papel de los antagonistas de
la aldosterona en pacientes con IC y función
sistólica preservada (FE > 40 %) se analiza
en los estudios Aldosterone Antagonism in
Diastolic Heart Failure y TOPCAT (Trial of Al-
dosterone Antagonist Therapy in Adults with
Preserved Ejection Fraction Congestive Heart
Failure) que incluyen a 4.500 pacientes.
mento de la contractilidad cardiaca que pro-
ducen no se asocia a un incremento de la [Ca]i
o de las MVO2 (71). El fármaco más repre-
sentativo es el levosimendán.
El levosimendán se une al dominio N-termi-
nal de la troponina C, que es el punto donde
se fija el Ca para producir la respuesta con-
tráctil, estabiliza la conformación del complejo
Ca-Tn y acelera la formación de enlaces cru-
zados entre actina-miosina, a la vez que re-
trasa su disociación (71-73). Esta unión es
Ca-dependiente, de tal forma que la afinidad
del levosimendán por la TnC aumenta cuando
lo hace la [Ca]i (durante la sístole), pero de-
saparece durante la diástole. El resultado es
que el efecto inotrópico de levosimendán no
modifica la relajación ventricular (74). En do-
sis altas, que difícilmente se alcanzan en la
clínica, el levosimendán inhibe la PDE3 (73).
Además, en las CMLV activa los canales de K
sensibles a ATP (KATP), hiperpolarizando el po-
tencial de membrana celular (75, 76). Como
consecuencia, disminuye la probabilidad de
apertura de los canales de entrada de Ca tipo
L y aumenta la salida de Ca mediante el in-
tercambiador Na-Ca; el resultado de ambos
efectos es una disminución de la [Ca]i, que se
traduce en una vasodilatación arteriovenosa
sistémica, pulmonar y coronaria, disminuyendo
la precarga/poscarga (9).
En pacientes hospitalizados con IC aguda o
crónica descompensada (NYHA III-IV), levosi-
mendán aumenta la contractilidad, el volumen
latido y el volumen minuto cardiacos, mejora
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260 INSUFICIENCIA CARDIACA
la disnea y la fatiga, reduce las presiones ca-
pilar pulmonar, de la aurícula derecha y arte-
rial y disminuye la estancia hospitalaria y los
reingresos hospitalarios (73). También dismi-
nuye las concentraciones plasmáticas de en-
dotelina-1 en los pulmones (9, 73) y, a dife-
rencia de la dobutamina, el aumento de la
contractilidad ventricular producido por el le-
vosimendán persiste en pacientes tratados con
bloqueantes beta-adrenérgicos (9, 73, 77).
El estudio LIDO (Levosimendan Infusion vs Do-
butamine in Severe Low Output Heart Fai-
lure) comparó la administración intravenosa
durante 24 horas de levosimendán y dobuta-
mina en 203 pacientes con IC descompensada.
El objetivo primario (aumento del volumen mi-
nuto ≥ 30 % y reducción de la PCP ≥ 25 %),
se alcanzó en el 28 y el 15 % de los pacien-
tes tratados con levosimendan y dobutamina,
respectivamente. Al cabo de 180 días, el grupo
tratado con levosimendán presentaba menor
mortalidad (38 frente a 27 %, p = 0,029), a
la vez que aumentaba el número de días fuera
del hospital tras 6 meses de seguimiento (133
frente a 157 días, p = 0,027) (77). El estudio
RUSSLAN (Randomized Study and Safety and
Effectiveness of Levosimendan in Patients with
Left Ventricular Failure After an Acute Myo-
cardial Infarct) comparó en 502 pacientes con
IC pos-IM los efectos de diversas dosis de le-
vosimendán frente a placebo (78). Levosimen-
dán no modificaba el número de pacientes que
desarrollaban hipotensión arterial o isquemia,
pero reducía significativamente en las prime-
ras 24 horas el riesgo combinado de muerte o
empeoramiento de la IC (4,0 frente a 8,8 %)
y la mortalidad total al cabo de 14 días (11,4
frente a 19,6 %), pero no al cabo de 180 días
(23 frente a 31 %).
Ya se dispone de datos preliminares de los
estudios CASINO (Calcium Sensititzer or Ino-
trope or None in Low Output Heart Failure
Study), REVIVE I y II (Randomized Evaluation
of Intravenous Levosimendan) y SURVIVE-W
(Survival of Patients with Acute Heart Failure
in Need of Intravenous Inotropic Support) (79-
82). El estudio CASINO comparó los efectos
de levosimendán, dobutamina y placebo en
pacientes en clase funcional IV hospitalizados
por IC descompensada; el objetivo primario
era determinar muerte y rehospitalización por
empeoramiento de la IC (79). Aunque estaba
diseñado a 6 meses, se suspendió cuando to-
davía no se había incluido al 50 % de los pa-
cientes al observarse una reducción de la mor-
talidad en el grupo tratado con levosimendán
con respecto a los otros dos grupos (15,3,
24,5 y 39,6 %, respectivamente; p = 0,04
levosimendán frente a placebo). El estudio
REVIVE-I (n = 100), que utilizó como objetivo
primario el estado del paciente (mejoría: re-
portada por el paciente; empeoramiento:
muerte o necesidad de tratamiento intrave-
noso durante los 5 días que duraba el estu-
dio), observó un discreto beneficio del levosi-
mendán frente a placebo (p = 0,043); además,
los pacientes tratados presentaban una re-
ducción de un día de estancia en la unidad
de cuidados intensivos (80). El estudio REVIVE-
II (n = 600), que utilizó un diseño similar, ob-
servó que al cabo de 5 días un 33 % de los
pacientes tratados con levosimendán mejo-
raba más y un 30 % empeoraba menos que
en el grupo placebo (p = 0,015) (81). Tam-
bién disminuían las concentraciones de BNP,
la disnea y las hospitalizaciones. Sin embargo,
la mortalidad al cabo de 90 días era similar
en ambos grupos (15,1 frente a 11,6 %), pero
se observaba una mayor incidencia de fibrila-
ción auricular, arritmias ventriculares y de hi-
potensión en el grupo de levosimendán. El es-
tudio SURVIVE-W incluyó a 1.327 pacientes
con IC descompensada y FE < 30 % que pre-
cisaban tratamiento con dobutamina tras el
fracaso del tratamiento con vasodilatadores o
diuréticos. En este grupo de alto riesgo no se
observaron diferencias en la mortalidad entre
dobutamina y levosimendán al cabo de 31 días
(objetivo secundario) o 180 días (objetivo pri-
mario: 28 frente a 25 %) (82). Además, la in-
cidencia de reacciones adversas (hipotensión,
taquiarritmias, concentraciones plasmáticas de
creatinina) fue similar en ambos grupos. To-
dos estos estudios indican que en pacientes
con IC descompensada, el levosimendán pro-
duce una mejoría sintomática a corto plazo,
pero no modifica la supervivencia con respecto
a la dobutamina. Además, añaden un riesgo
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FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA
previamente no descrito, la posibilidad de apa-
rición de efectos proarrítmicos.
En la actualidad, dos estudios analizan los efec-
tos de levosimendán durante la cirugía car-
diaca (Pharmacokinetics and Pharmacodyna-
mics of Levosimendan during Cardiac Surgery)
y en pacientes con shock cardiogénico y sép-
tico (LICI, Efficacy of Levosimendan in the
Critically Ill Patients With Unstable Hemody-
namics).
Inhibidores de la
fosfodiesterasa 3: enoximona
Algunos estudios de fase 2 sugerían que la ad-
ministración oral de enoximona, un inhibidor
de la PDE3 con propiedades inotrópicas y va-
sodilatadoras arteriovenosas, podía mejorar
la hemodinámica y la tolerancia al ejercicio
en algunos pacientes con IC avanzada y de-
sempeñar un papel como puente en los pa-
cientes en lista de espera para un trasplante
cardiaco. El Enoximone Clinical Trials Program
constaba de 4 estudios controlados frente a
placebo en pacientes en clase funcional III-IV
y FE ≤ 30 % (83): a) ESSENTIAL I y II (The Stu-
dies of Oral Enoximone Therapy in Advanced
Heart Failure) analizaban los efectos del fár-
maco sobre la mortalidad total y las hospita-
lizaciones cardiovasculares, la tolerancia al ejer-
cico y la calidad de vida en pacientes con IC
grave tratados con beta-bloqueantes; b) el
REMOTE (Oral Enoximone in Intravenous Ino-
trope-Dependent Subjects) analizaba el valor
de enoximona oral en el destete de pacientes
con IC muy avanzada de la administración de
inótropos por vía i.v., y c) el EMPOWER (Eno-
ximone Plus Extended-Release Metoprolol Suc-
cinate in Subjects with Advanced Chronic
TERAPIA INMUNOMODULADORA
La inflamación es una respuesta biológica a
la lesión tisular y el principal mecanismo que
el organismo utiliza para adaptar y reparar
sus tejidos. La respuesta inflamatoria está me-
diada por citocinas, una familia de proteínas
261
Heart Failure) estudió, si en pacientes que to-
leran mal los beta-bloqueantes, la adminis-
tración de enoximona podía mejorar la tole-
rancia tras iniciar el tratamiento con metoprolol.
Los estudios ESSENTIAL I y II (n = 1.854) no
demostraron que enoximona (25 mg/8 horas)
redujera el tiempo hasta la primera hospitali-
zación, la tolerancia al ejercicio o la mortali-
dad total frente a placebo (20, 83). El estudio
REMOTE (n = 201) demostró que a los 30 días
más pacientes tratados con enoximona per-
manecían vivos y sin inótropos positivos tras
el destete que en el grupo placebo (61 frente
a 51 %, p < 0,04) (83). Sin embargo, en el
estudio ESSENTIAL (n = 1.854), la enoximona
no modificaba los objetivos primarios (morta-
lidad total, hospitalizaciones cardiovasculares,
mejora de la tolerancia al ejercicio y clínica)
(84). Sorprendentemente, en la segunda mi-
tad de los 16 meses de seguimiento, el grupo
tratado con enoximona presentaba menor
mortalidad total (5,5 frente a 8,5 %) y menor
mortalidad y hospitalizaciones (12,5 frente a
17,4 %); además, los pacientes con FE < 20 %
presentaban un mayor aumento de la tolera-
cia al ejercicio. Es decir, que los resultados de
estos estudios no confirman las esperanzas de-
positadas en la enoximona como alternativa
en el tratamiento de la IC aguda.
Otros fármacos
El EMD-57033 es un sensibilizador de las pro-
teínas contráctiles que también inhibe la PDE3,
pero presenta problemas de biodisponibilidad.
Un nuevo grupo de fármacos son los que ac-
tivan la adenosín trifosfatasa (ATPasa) de la mio-
sina, que aumentan la máxima fuerza contráctil
desarrollada y prolongan la duración de la sís-
tole, sin alterar la velocidad de relajación.
que incluye interleucinas (IL), interferones, fac-
tores de estimulación de colonias (CSF), qui-
miocinas (RANTES, proteína quimiotáctica de
monocitos-[MCP-1]) y citotoxinas (TNF-α). En
los últimos años se ha reconocido que en la
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262 INSUFICIENCIA CARDIACA
IC no sólo existe una marcada activación neu-
rohumoral, sino también la activación de di-
versas citocinas implicadas en procesos infla-
matorios y cuya liberación acelera la evolución
del cuadro.
Diversos hallazgos indican que el desequilibrio
entre citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-
1ß, 6 y 8, cardiotrofina-1, quimiocinas, ligando
Fas o FasL) y antiinflamatorias (IL-10, antago-
nista del receptor de IL-1 o IL-1Ra, factor de
crecimiento transformante beta [TGFß], re-
ceptor de TNF-α soluble [sTNFR]) podría tener
un importante papel en la génesis y/o pro-
gresión de la IC (85). De hecho:
— Las concentraciones de citocinas proinfla-
matorias y de cimocinas aumentan en los
pacientes con IC, independientemente de
su etiología, y participan en la génesis de la
disfunción contráctil y del remodelado ven-
tricular por sus propiedades proinflamato-
rias y tróficas (producen hipertrofia, fibrosis
y apoptosis cardiaca) (86, 87), así como en
la acumulación linfocitaria presente en el
miocardio, que participa en procesos de fi-
brosis y apoptosis, que facilitan la progre-
sión de la IC (88). Por el contrario, la ex-
presión de citocinas antiinflamatorias no se
modifica o disminuye, lo que indica que en
la IC existe un desequilibrio a favor de un
estado proinflamatorio y trófico.
— La administración exógena de citocinas o los
modelos transgénicos que sobreexpresan ci-
tocinas en el miocardio reproducen mu-
chas características del fenotipo del paciente
con IC (edemas, disfunción contráctil, re-
modelado ventricular, cardiomiopatías).
— Existe una correlación entre la expresión de
diversas citocinas proinflamatorias y la clase
funcional ventricular, de tal forma que los
niveles circulantes de citocinas tienen im-
portancia pronóstica para el paciente (87).
— Existe una correlación entre el aumento de
citocinas inflamatorias y la activación neu-
rohumoral. De hecho, tanto la activación del
tono simpático como del SRAA induce la ex-
presión y aumenta la actividad de las cito-
cinas proinflamatorias (9).
Inhibición farmacológica
del TNF-αα
El TNF-α es una citocina proinflamatoria que
ha sido implicada en la génesis de diversas
cardiopatías (IC congestiva [ICC], IM, cardio-
miopatía dilatada, miocarditis) (89). Deprime
la contractilidad cardiaca, aumenta el cata-
bolismo proteico y la producción de radicales
libres y produce disfunción endotelial, dilata-
ción e hipertrofia ventricular, activación neu-
rohormonal y apoptosis de los cardiomiocitos
(89, 90). Por otra parte, ratones transgénicos
que sobreexpresan el TNF-α en el corazón pre-
sentan una cardiomiopatía dilatada. Las con-
centraciones plasmáticas de TNF-α y la den-
sidad de sus receptores solubles (sTNF-R1 y
sTNF-R2) aumentan en pacientes con IC, par-
ticularmente en aquéllos en clase funcional
IV o con caquexia. De hecho, la densidad de
sTNF-R1 es un excelente marcador de la su-
pervivencia en los pacientes con IC (91).
El etanercept es una proteína de fusión for-
mada por dos moléculas de ligandos solu-
bles para los sTNF-α-R2 fusionados a la frac-
ción Fc de la IgG1 humana, que se fija al TNF-α
e inhibe de forma competitiva su unión a los
receptores de membrana. En estudios a corto
plazo realizados en pacientes con ICC avan-
zada (NYHA III-IV), etanercept mejoraba los
síntomas y la calidad de vida y aumentaba la
FE y la tolerancia al ejercicio, y la incidencia
de reacciones adversas fue mínima (92, 93).
Sin embargo, los estudios de larga duración,
que incluían a pacientes en clase funcional II-
IV y una FE ≤ 30 % (RECOVER, RENAISSANCE,
RENEWAL), fueron suspendidos prematura-
mente al comprobarse que etanercept no mo-
dificaba el estado clínico o la mortalidad y
las hospitalizaciones de los pacientes con IC
(94).
El estudio ATTACH (The Anti-TNF-α Therapy
Against Congestive Heart Failure) ha analizado
los efectos de infliximab, un anticuerpo mo-
noclonal quimérico humano derivado del ratón
que inhibe la actividad funcional del TNF-α,
en 150 pacientes en clase funcional III-IV y una
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FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA
FE ≤ 35 %. Infliximab no modificaba el es-
tado clínico tras 14 semanas de tratamiento
(objetivo primario); sin embargo, tras 28 se-
manas, en los pacientes tratados con la dosis
más alta (10 mg/kg) aumentaba el riesgo com-
binado de muerte total y hospitalización por
IC (p = 0,043) (95).
Son varias las razones que pueden explicar
los pobres resultados obtenidos con trata-
mientos anti-TNF-α. En primer lugar, es posi-
ble que en pacientes con IC avanzada, la pro-
gresión de la enfermedad no sea dependiente
de la expresión de TNF-α, sino de otras cito-
cinas (IL-1, IL-6) cuya actividad no se vería
modificada por etanercept o infliximab, que
sólo producen una inhibición selectiva del
TNF-α y no alterarían el desequilibrio entre ci-
tocinas proinflamatorias y antiinflamatorias.
De hecho, en modelos animales, etanercept
no modificaba los de IL-6 y MCP-1 en el mio-
cardio (96). Además, infliximab es directamente
citotóxico e induce la apoptosis de las células
que expresan TNF-α en su membrana; este
efecto sería beneficioso para eliminar célu-
las T que han invadido la mucosa intestinal
en pacientes con enfermedad de Crohn, pero
deletéreo en presencia de IC, ya que la apop-
tosis cardiaca aceleraría la evolución de la en-
fermedad (89, 97). Por otro lado, etanercept
presenta actividad intrínseca y puede actuar
como agonista, lo que empeoraría la evolu-
ción de la IC (98).
La pentoxifilina inhibe la producción del
TNF-α y la apoptosis cardiaca, efectos atri-
buidos a su capacidad para reducir la expre-
sión del receptor de superficie Fas/APO-1 im-
plicado en la apoptosis cardiaca y que está
aumentado en pacientes con ICC. En pacien-
tes con cardiomiopatía dilatada idiopática
(NYHA II-III, FE < 40 %), la pentoxifilina, en
dosis en las que no modifica la presión arte-
rial o la frecuencia cardiaca (400 mg/12 ho-
ras), mejoraba los síntomas, la FE y la tole-
rancia al ejercicio, a la vez que aumentaba el
tiempo de ejercicio en los pacientes (99, 100).
Sin embargo, se desconocen sus efectos a largo
plazo o en la mortalidad.
263
Inmunoglobulina intravenosa
En el estudio IMAC (Intervention in Myocar-
ditis and Acute Cardiomyopathy), su adminis-
tración en pacientes con cardiomiopatía re-
ciente y FE < 40 % no producía cambios
significativos con respecto al grupo placebo
al cabo de 6 meses, posiblemente porque en
el grupo placebo la FE aumentaba del 23 al
43 % (101). Sin embargo, en otro estudio rea-
lizado en 47 pacientes en clase funcional II-IV
y FE < 40 %, se observaba un aumento en la
FE y en las concentraciones plasmáticas de ci-
tocinas antiinflamatorias (IL-10 y los recepto-
res solubles para IL-1 y TNF-α) y una dismi-
nución en los de ANP N-terminal (102).
Inmunoadsorción
En pacientes en lista de espera para tras-
plante y valores elevados de anticuerpos an-
tirreceptor beta-1-adrenérgico, la eliminación
de éstos mediante inmunoadsorción durante
5 días producía un aumento de la FE (63 %),
mejoraba la clase funcional y reducía los vo-
lúmenes telediastólicos (103). Sin embargo, no
se dispone de estudios que avalen la seguri-
dad y la eficacia de esta técnica en pacientes
con IC.
Celacade TM
Recientemente, se ha demostrado que la ad-
ministración intramuscular de 10 ml de san-
gre citratada expuesta ex vivo a un estrés oxi-
dativo que incluye exposición a un agente
oxidante (O3 en oxígeno médico) y a luz ul-
travioleta (253,7 nm) a 42,5 ºC durante 3 mi-
nutos, disminuye la respuesta inflamatoria y
la apoptosis y aumenta la expresión de citoci-
nas proinflamatorias (104). El tratamiento (de-
nominado Celacade™) se realiza inicialmente
2 días seguidos y se continúa con inyecciones
mensuales al cabo de 2 meses (105). En mo-
delos animales, Celacade disminuye la respuesta
inflamatoria inducida por el lipopolisacárido y
las lesiones inducidas tras isquemia-reperfu-
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264 INSUFICIENCIA CARDIACA
Células T ↑
Macrófago ↑ TGF-ß Células T
↑ IL-10
Células T ↑
Células ↑ TGF-ß
apoptóticas ↑ IL-10
Células Células Th1 ↓
sometidas a ↓ TNF-α
estrés oxidativo ↓ IL-6, IL-1ß
↓ IFN-γ
Fig. 2. Mecanismo de acción del CelacadeTM.
sión. Se ha propuesto que las células sanguí-
neas expuestas al estrés oxidativo sufren un
proceso de apoptosis durante el cual aumenta
la expresión en su superficie celular de fosfa-
tidilserina. Tras la administración intramuscu-
lar de la sangre, la fosfatidilserina interactúa
con receptores específicos localizados en las
células presentadoras de antígenos (macrófa-
gos, células dendríticas) aumentando la pro-
ducción de IL-10 y TGF-ß (fig. 2). Estas citoci-
nas antiinflamatorias, a su vez, inducen la
diferenciación de algunas células T inmaduras
en células T reguladoras, disminuyendo la pro-
ducción de citocinas proinflamatorias (TNF-α,
IL-6, IFN-γ e IL-1α). En un estudio realizado en
75 pacientes con IC (NYHA III-IV), la adminis-
INHIBIDORES DE LA HMG COENZIMA-A REDUCTASA
Los inhibidores de la HMG coenzima-A re-
ductasa (estatinas) reducen la síntesis hepática
de colesterol y los valores plasmáticos de
LDL-C y reducen la morbimortalidad cardio-
vascular en pacientes con hiperlipidemia y car-
diopatía isquémica (110). Sin embargo, las
estatinas exhiben otras propiedades indepen-
dientes de sus acciones sobre las concentra-
ciones de colesterol (acciones pleitrópicas), que
pueden explicarse por la inhibición de la iso-
prenilación de diversas proteínas de la familia
de las Rho guanosina trifosfatasas. Entre és-
tas se incluyen su capacidad para revertir la
disfunción endotelial, inhibir la activación neu-
tración de Celacade™ durante 6 meses no mo-
dificaba la tolerancia al ejercicio o la FE, pero
mejoraba la clase funcional y reducía significa-
tivamente la mortalidad (p = 0,02) y las hospi-
talizaciones (p = 0,008) (106). Es interesante
que Celacade™, además, disminuía los inter-
valos QTc y la dispersión del QT, lo que sugiere
un posible efecto en el remodelado eléctrico
cardiaco, que explicaría la reducción de la mor-
talidad. En la actualidad, se analiza la seguri-
dad y eficacia de Celacade™ en el estudio
ACCLAIM (Advanced Chronic Heart Failure Cli-
nical Assessment of Immune Modulation The-
rapy), que incluye a 2.016 pacientes con IC
sistólica en clase funcional II-IV y FE < 30 %.
Otros fármacos
Con frecuencia se olvida que los IECA, beta-
bloqueantes (carvedilol), ARA II y antagonis-
tas de la aldosterona inhiben la actividad y dis-
minuyen los niveles plasmáticos de TNF-α, IL-6
y moléculas de adhesión en pacientes con IC
(intercelular [ICAM], vascular [VCAM]) (107-
109). Por lo tanto, la reducción de la morbi-
mortalidad producida por estos fármacos en
pacientes con IC sería consecuencia, entre otras
cosas, de su capacidad para inhibir la activa-
ción de citocinas proinflamatorias. Otro tanto
podría decirse de las estatinas (véase más ade-
lante).
rohumoral (inhiben las acciones de la AII y la
activación simpática) y sus acciones antioxi-
dantes, antiproliferativas (inhiben la hipertro-
fia y la fibrosis cardiaca), antitrombogénicas,
antiinflamatorias (reducen los niveles de cito-
cinas proinflamatorias: IL-6, TNF-α), cardio-
protectoras (reducen el remodelado ventricu-
lar) y antiarrítmicas (110-112).
En un modelo murino de IM y en conejos con
cardiomiopatía hipertrófica e hipercolestero-
lemia, las estatinas inhiben el remodelado (hi-
pertrofia, fibrosis), aumentan la FE y reducen
las dimensiones y el volumen telediastólico
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FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA
ventricular, la mortalidad asociada a IC y la
incidencia de arritmias (113-114). También
inhiben la hipertrofia cardiaca inducida por no-
radrenalina o AII (115-117), reducen la activi-
dad de las MMP-2 y MMP-13 y la expresión
del colágeno tipo I en el miocardio no infar-
tado y aumentan la actividad de la óxido ní-
trico sintasa endotelial (NOS3). Todos estos
efectos se suprimen con ácido mevalónico, lo
que sugiere que están mediados por la inhi-
bición de la Rho cinasa.
Dado que la cardiopatía isquémica representa
la causa más frecuente de IC, las estatinas
podrían ejercer un efecto beneficioso en este
subgrupo de pacientes, posiblemente por re-
ducir la progresión o la rotura de la placa ate-
romatosa, el desarrollo de remodelado ven-
tricular y la progresión de la IC. Sin embargo,
hasta fechas recientes desconocíamos su uti-
lidad en los pacientes con IC, ya que en los
estudios de prevención secundaria, la presen-
cia de IC era motivo de exclusión. Por otra
parte, existía un cierto escepticismo sobre su
utilidad por varios motivos. En primer lugar,
la disminución de las concentraciones plas-
máticas de colesterol se asocia a un aumento
de la mortalidad en pacientes con IC avanzada
(118); sin embargo, esta reducción podría re-
flejar una peor situación clínica relacionada
con la caquexia de la enfermedad terminal.
Por otra, las estatinas reducen los valores de
ubiquinona, que actúa como coenzima (co-
enzima Q10) en la fosforilación oxidativa mi-
tocondrial y es un potente antioxidante, por
lo que su inhibición podría resultar deletérea.
Finalmente, las lipoproteínas actúan como
barredores de lipopolisacáridos bacterianos,
pudiendo prevenir la liberación de citocinas,
particularmente en pacientes con IC e infec-
ciones y sepsis asociadas.
Sin embargo, diversos resultados obtenidos su-
gieren que las estatinas podrían reducir la mor-
bimortalidad en pacientes con IC. En primer
lugar, un análisis post-hoc del estudio 4S (Scan-
dinavian Simvastatin Survival Study) demos-
tró en pacientes hipercolesterolémicos y con
cardiopatía isquémica que la simvastatina re-
ducía la mortalidad (20 %) en aquellos que
265
desarrollaron IC durante el seguimiento (119).
En un subanálisis del estudio CARE (Choles-
terol and Recurrent Events), realizado en 706
pacientes con FE del 25-40 %, la pravasta-
tina también reducía los episodios coronarios
mayores en un 25 %, y en un 20 % en los
que presentaban una FE > 40 % (120). Igual-
mente, los estudios ELITE II, OPTIMAAL y Val-
HeFT, indicaban que las estatinas reducían la
mortalidad en más de un 25 % (121-123).
En otro subanálisis del studio PRAISE (Pros-
pective Randomized Amlodipine Survival Eva-
luation), el tratamiento con estatinas se aso-
ciaba a una reducción en el riesgo de muerte
(48 %) en pacientes con IC grave de origen
isquémico o no isquémico (124).
En otro estudio retrospectivo realizado en
551 pacientes con disfunción ventricular sis-
tólica (FE < 40 %) en espera de trasplante
cardiaco, la administración de estatinas se aso-
ciaba a una reducción significativa de la mor-
talidad y en la necesidad de trasplante en pa-
cientes con IC isquémica o no isquémica (91
frente a 72 % y 81 frente a 63 %, p < 0,001,
respectivamente) (125). Los pacientes que re-
cibían estatinas eran mayores y presentaban
una mayor incidencia de hipertensión arte-
rial, diabetes y tabaquismo. Además, las es-
tatinas reducían significativamente la mortali-
dad cardiovascular y las hospitalizaciones por
IC e IM no fatal (126). En un estudio japonés
realizado en 486 pacientes normocolesterolé-
micos con IM, el tratamiento con estatinas
reducía al cabo de 2 años de seguimiento el
objetivo primario compuesto de muerte car-
diovascular, IM no fatal, isquemia sintomática
recurrente, IC e ictus (6,1 frente a 11,4 %,
p = 0,04). En particular, se comprobaba un
menor riesgo de IC (p = 0,01). En otro estu-
dio de población realizado en pacientes ma-
yores de 66 años seleccionados 3 meses des-
pués de su hospitalización por IC de reciente
diagnóstico, el tratamiento durante 7 años con
estatinas reducía la incidencia de muerte, IM
e ictus (13,6 frente a 21,8 %) (127); en par-
ticular, el beneficio era debido a una reduc-
ción de la mortalidad total, ya que la incide-
nia de IM e ictus no se modificaba de forma
significativa. Además, en otro estudio reali-
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266 INSUFICIENCIA CARDIACA
zado en 137 pacientes, las estatinas reducían
la mortalidad en pacientes con IC y función
sistólica conservada (FE > 50 %) (128). En
pacientes con cardiomiopatía dilatada, la sim-
vastatina reducía la clase funcional y aumen-
taba la tolerancia al ejercicio y la FE (41 frente
a 31 %), a la vez que disminuían los valores
plasmáticos de TNF-α, IL-6 y BNP, y estos efec-
tos eran independientes de los valores plas-
máticos de colesterol (129). En un estudio rea-
lizado en 524 pacientes del Maastricht Registry
of Congestive Heart Failure, seguidos durante
31 meses, la administración de estatinas se
asociaba a una disminución de la mortalidad
independiente de la causa de IC y de si la FE
del paciente estaba deprimida o conservada,
aunque no parecían producir un beneficio adi-
cional en pacientes tratados con beta-blo-
queantes (130). Finalmente, en un estudio
realizado en 61.939 pacientes de 65 o más
años diagnosticados en medio hospitalario
de IC, la administración de estatinas disminuía
la mortalidad a 1 (20 %) y 3 años (18 %), in-
dependientemente de las concentraciones ba-
sales de colesterol (131). Todos estos estudios
indican que las estatinas podrían ser un tra-
tamiento adjunto al estándar en los pacientes
con IC. Sin embargo, para recomendar su
empleo en pacientes con IC, es necesario rea-
CONTROL DE LA ANEMIA EN PACIENTES CON IC
La anemia (hemoglobina < 12-13 g/dl) es fre-
cuente en los pacientes con IC (10-15 %) como
consecuencia de la insuficiencia renal, la pro-
ducción de citocinas, la pérdida de sangre, el
déficit de hierro (disminuye su absorción in-
testinal y su liberación por los macrófagos), la
malnutrición y la sobrecarga hidrosalina (132,
133). La anemia compromete la capacidad
transportadora de O2, agrava la hipoxia car-
diaca y periférica, reduce el flujo sanguíneo
renal y aumenta la retención hidrosalina, el re-
torno venoso, la frecuencia y el trabajo car-
diacos (133-135). A largo plazo, produce hi-
pertrofia cardiaca e induce la apoptosis de
los cardiomiocitos, acelerando la progresión
de la IC. De hecho, en pacientes con IC la ane-
mia se asocia a más síntomas, peor función
lizar estudios aleatorizados en amplios grupos
de población y con un seguimiento prolon-
gado, a fin de conocer la seguridad y efica-
cia de las estatinas para reducir la morbi-
mortalidad en pacientes con IC.
En la actualidad, varios estudios analizan los po-
sibles mecanismos de acción y la eficacia de:
a) atorvastatina en pacientes en clase II-IV y FE
≤ 35% (Statin Therapy in Heart Failure: Poten-
tial Mechanism of Action); b) rosuvastatina en
pacientes en clase funcional III-IV y FE < 30 %
(Impact of Rosuvastatin on Endothelial Func-
tion and Inflammation in Patiens with Chronic
Heart Failure), y c) rosuvastatina en 4.950 pa-
cientes con IC isquémica, NYHA III-IV y FE
≤ 40 % o NYHA II y FE < 35 % (CORONA, Con-
trolled Rosuvastatin Multinational Study in He-
art Failure). En este estudio, el objetivo prima-
rio incluye muerte cardiovascular, IM e ictus
no fatal. Por último, el estudio GISSI-HF (Gruppo
Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'In-
farto Miocardico-Heart Failure) compara los
efectos de rosuvastatina y ácidos grasos po-
liinsaturados omega-3 en más de 10.000 pa-
cientes con IC (clase funcional II-IV). El obje-
tivo primario incluye la mortalidad total y la
mortalidad total u hospitalizaciones por cau-
sas cardiovasculares.
hemodinámica, menor tolerancia al ejercicio,
velocidad de filtración glomerular e índice de
masa corporal y un peor pronóstico (133, 136-
138) y aumenta la incidencia de IC de reciente
comienzo en el anciano (139). En un análisis
de 26 estudios, que incluía a 203.600 pacientes,
se demostraba que la prevalencia de anemia
aumentaba según empeoraba la clase fun-
cional, así como en pacientes con diabetes o
insuficiencia renal crónica (138). En el estudio
ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities), re-
alizado en 14.410 pacientes sin patología car-
diovascular previa, la incidencia de episodios
cardiovasculares a lo largo de 6,1 años era
superior en los pacientes con anemia (41 frente
a 3,8 %) (140). El análisis de 50.405 pacien-
tes del National Heart Care Project demostró
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FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA
que niveles bajos de hematocrito aumentaban
significativamente la mortalidad y las hospi-
talizaciones (141), y que cada aumento de 1
g/dl de hemoglobina disminuía la mortalidad
(15 %) y el riesgo de hospitalización o muerte
por IC (14,2 %) (142). Por lo tanto, la ane-
mia agrava la IC y es un factor de riesgo in-
dependiente de mortalidad en pacientes con
disfunción ventricular (138, 143).
La eritropoyetina es una glucoproteína de
165 aminoácidos sintetizada por el riñón que
estimula la diferenciación terminal de los pro-
genitores de la línea eritroide hasta formar eri-
trocitos maduros. En la actualidad, se sabe
que existen receptores para la eritropoyetina
en las células endoteliales y musculares lisas
vasculares y cardiacas, y que su estimulación
produce efectos antiapoptóticos y antiproli-
ferativos adicionales al aumento en el hema-
tocrito y en los valores de hemoglobina. En
modelos experimentales, la eritropoyetina au-
menta la proliferación de las células endote-
liales y previene su apoptosis y la de los mio-
citos cardiacos, inhibe la reducción de las
concentraciones celulares de ATP, reduce el
tamaño del infarto y mejora la recuperación
de la disfunción ventricular tras isquemia-
reperfusión (133). Estos efectos parecen es-
tar mediados por la vía fosfatidilinositol-3-ci-
nasa (PI3K/Akt) (144).
En pacientes con IC, la administración de eri-
tropoyetina humana recombinante (epoetina)
aumenta las cifras de hemoglobina, el con-
sumo máximo de O2 y la tolerancia al ejerci-
cio, mejora la clase funcional, los síntomas (dis-
nea, fatiga) y la FE, así como la función renal
y reduce la hipertrofia cardiaca y las hospita-
lizaciones (145, 146). Aunque la eritropoye-
tina parece ser un fármaco seguro, durante
el tratamiento puede aparecer hipertensión ar-
terial, que guarda relación con el aumento
del hematocrito, y resistencia a la acción del
fármaco. En la actualidad, el estudio HFNEF
(Anemia in Heart Failure with a Normal Ejec-
tion Fraction) analiza si el tratamiento de la
anemia (hemoglobina < 12 g/dl) con eritro-
poyetina en pacientes con IC y FE normal po-
dría revertir el remodelado ventricular y me-
267
jorar la tolerancia al ejercicio y el estado ge-
neral del paciente.
Darbepoetina α es un derivado glucosilado
de la epoetina alfa que presenta una semi-
vida prolongada (hasta 49 horas por vía sub-
cutánea). Recientemente se ha comparado su
eficacia frente a placebo en 41 pacientes con
IC crónica, FE < 35 % y anemia (hemoglo-
bina > 9 y < 12 g/dl) (Subcutaneous Darbe-
poetin Alfa in Subjects with Symptomatic Con-
gestive Heart Failure and Anemia) (147). La
darbepoetina se administraba por vía subcu-
tánea (0,7 µg/kg) cada 2 semanas durante
26 semanas y todos los pacientes recibían su-
plementos de hierro. Al final del tratamiento
habían aumentado los niveles de hemoglobina
(+ 1,5 g/dl), pero producía cambios en la to-
lerancia al ejercicio (objetivo primario), cali-
dad de vida, clase funcional, peso corporal,
hospitalizaciones o en la incidencia de reac-
ciones adversas con respecto a placebo. Son
necesarios nuevos estudios prospectivos para
explorar el papel de la eritropoyetina en el
tratamiento de la IC.
Los pacientes con insuficiencia renal crónica
(IRC) presentan una mayor morbimortalidad
cardiovascular (asociada a IC, IM e ictus), ra-
zón por la que es necesario buscar alternati-
vas terapéuticas para este subgrupo de pa-
cientes. La diabetes no sólo es la causa más
frecuente de IRC, sino también un factor de
riesgo cardiovascular importante. Por otro lado,
la anemia es un factor de riesgo que acelera
la progresión de la IRC. En la actualidad, el
estudio TREAT (Trial to Reduce Cardiovascular
Events with Aranesp Therapy) analiza si el con-
trol de la anemia (manteniendo niveles de
hemoglobina de 13 g/dl) con darbepoetina α
reduciría el objetivo compuesto de tiempo hasta
un episodio fatal y episodios cardiovasculares
no fatales (IM, cardiopatía isquémica, ictus e
IC) en pacientes con diabetes tipo 2, IRC (20-
60 ml/min 3 1,73 m2) y anemia (148). Otros
estudios que analizan este problema son el
CHOIR (Correction of Hemoglobin Outcomes
in Renal Insufficiency) y el CREATE (Cardio-
vascular Risk Reduction by Early Anemia Tre-
atment with Epopoetin beta).
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268 INSUFICIENCIA CARDIACA
FUNCIÓN DEL ÓXIDO NÍTRICO EN LA IC
En la IC existe un desequilibrio NO/redox, ya
que aumentan las vías enzimáticas que pro-
ducen radicales libres e inactivan el NO (p. ej.,
NADPH oxidasas, xantino oxidasa-XO y enzi-
mas mitocondriales cardiacas, hemoglobina oxi-
dasa eritrocitaria) y se alteran la actividad y lo-
calización de las enzimas productoras de NO
(NOS y XO), lo que produce vasoconstricción
y desacoplamiento mecanoenergético (149).
Recientemente, dos estudios indican una po-
sible función del NO en la etiopatogenia de la
IC. El estudio A-HeFT (African American Heart
Failure Trial) demostró en 1.050 pacientes afro-
americanos con IC crónica que la combina-
ción de hidralazina, un vasodilatador arterial,
y dinitrato de isosorbida, un vasodilatador
venoso, en el tratamiento estándar reducía,
tras 10 meses de tratamiento, la mortalidad
por cualquier causa (16,2 frente a 10,2 %,
p = 0,012) y las hospitalizaciones (16,4 frente
a 24,4 %, p > 0,001) y mejoraba la calidad de
vida. Estos beneficios han sido atribuidos a que
los pacientes afroamericanos presentan una
menor activación del SRAA (algo no demos-
trado de forma convincente) y una menor dis-
ponibilidad de NO (150). Por su parte, el es-
tudio SENIORS (Effects of Nevibolol Intervention
on Outcomes and Rehospitalization in Seniors
with Heart Failure), que comparó nevibolol
(un beta-bloqueante que libera NO) con pla-
cebo en 2.128 pacientes > 70 años con IC (FE
> 35 %), también demostró una reducción en
el objetivo primario (mortalidad total e ingreso
cardiovascular) en el grupo tratado con nebi-
volol (el 31,1 frente al 35,3 %, p = 0,039) (151).
Esta reducción es inferior a las observadas con
otros beta-bloqueantes, pero hay que recor-
dar que se trata de uno de los pocos estudios
a gran escala realizado en ancianos. En la ac-
tualidad, el studio NORDIC (Improving Nitric
Oxide-Derived Oxidants Using Rosiglitazone in
Non-Diabetic Dilated Cardiomyopathy) analiza
en 224 pacientes diabéticos (NYHA I-II) si rosi-
glitazona podría reducir el estrés oxidativo
producido por el NO mediante procesos de ni-
tración de tirosinas y mejorar la disfunción en-
dotelial y la función ventricular. Finalmente,
los buenos resultados descritos con las estati-
nas podrían estar también relacionados con
su capacidad para aumentar la liberación de
NO, ya sea por aumentar la expresión de la
NOS3 y/o disminuir la producción de radicales
libres que degradan el NO (110).
Se calcula en 120.000-160.000 los pacientes
diagnosticados cada año en los Estados Uni-
dos y Europa de shock cardiogénico; este cua-
dro complica el 5-14 % de todos los IM y es
la principal causa de muerte en pacientes hos-
pitalizados por IM agudo. Se ha propuesto que
la respuesta inflamatoria producida durante la
fase aguda del IM podría inducir la expresión
de la NOS2 y aumentar la producción de NO,
que reduciría la contractilidad cardiaca y pro-
duciría una potente respuesta vasodilatadora;
ambos efectos podrían desempeñar un im-
portante papel en la génesis del shock car-
diogénico. El acetato de tilarginina (L-N-mo-
nometil arginina [L-NMMA]) es un inhibidor
no selectivo de las NO síntasas. En el estudio
LINCS (L-NAME in the Treatment of Refractory
Cardiogenic Shock), realizado en pacientes con
shock cardiogénico refractario (tratados con re-
vascularización percutánea, balón de contra-
pulsación, catecolaminas por vía i.v. y ventila-
ción mecánica), la administración de L-NAME
reducía la mortalidad a 30 días (27 frente a
67 % en el grupo control), aumentaba la pre-
sión arterial media y el volumen urinario y
reducía el tiempo que el paciente estaba so-
metido a ventilación mecánica (152). En la
actualidad, el estudio SHOCK 2 (Should we In-
hibit Nitric Oxide Synthase in Cardiogenic Shock)
analiza la seguridad y eficacia (cambio de la
presión arterial al cabo de 2 horas) de 4 dosis
de L-NMMA (0,15 mg/kg + 0,15-1,5 mg/kg/h
durante 5 horas) en pacientes con shock car-
diogénico pos-IM, signos de hipoperfusión pri-
férica, índice cardiaco < 2,2 l/min/m2 y pre-
sión arterial sistólica < 100 mmHg en presencia
de vasopresores. Los resultados preliminares in-
dican que la administración intravenosa de ti-
larginina era bien tolerada y parecía aumen-
tar la supervivencia, particularmente en los
pacientes que toleraban las dosis más altas
(153). El estudio TRIUMPH (Tilarginine Acetate
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FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA
Injection in a Randomized Internacional Study
in Inestable Acute Myocardial Infarction with
Cardiogenic Shock) compara en 650 pacien-
tes la seguridad y eficacia de tilarginina frente
MODULACIÓN DEL REMODELADO VENTRICULAR
El remodelado ventricular es un proceso com-
plejo por el que la geometría, estructura y fun-
ción ventriculares se modifican en respuesta
a la sobrecarga hemodinámica, la activación
neurohumoral u otros factores (154). Este pro-
ceso, que aparece tras lesiones agudas (IM,
miocarditis) o crónicas (cardiomiopatías, hi-
pertensión arterial, valvulopatías) puede con-
tinuar durante meses o años. Independiente-
mente de su etiología, la combinación de
hipertrofia cardiaca, fibrosis intersticial y pér-
dida de cardiomiocitos acaba produciendo una
dilatación y un fallo de la función ventricular
(154-156). La dilatación y la geometría anor-
males del ventrículo izquierdo son las carac-
terísticas típicas del remodelado ventricular.
El aumento del volumen telediastólico conlleva
un incremento del estrés de la pared ventri-
cular, del trabajo cardiaco y de las demandas
miocárdicas de O2, a la vez que reduce la per-
fusión subendocárdica, lo que facilita la apa-
rición de episodios isquémicos y de arritmias,
acelera la progresión de la IC y aumenta la
morbimortalidad del paciente. Es decir, el re-
modelado ventricular es uno de los principa-
les mecanismos de progresión de la IC y la re-
gresión del remodelado ventricular es un
excelente marcador subrogado de que la es-
trategia terapéutica utilizada previene dicha
progresión.
La matriz extracelular que mantiene la arqui-
tectura cardiaca representa un balance diná-
mico entre mecanismos que regulan su sínte-
sis y degradación. Las metaloproteinasas (MMP)
son una amplio grupo de enzimas: colagena-
sas (MMP-1, 8, 13 y 18), gelatinasas (MMP-2
y 9), estromelisinas (MMP-3, 10 y 11), elasta-
sas (MMP-7 y 12) y unidas a membrana (MMP-
14-17). También existe una familia de proteí-
nas con actividad proteolítica similar denominada
269
a placebo para mejorar la presión arterial y
reducir la mortalidad a los 30 días de la ale-
atorización en pacientes con choque cardio-
génico pos-IM.
ADAM (A Desintegrin and Metalloproteinase)
que además de su actividad proteolítica pre-
sentan una región desintegrina que interviene
en la adhesión celular (156). Las MMP son li-
beradas por fibroblastos y mastocitos en el
miocardio insuficiente en respuesta a la dis-
tensión mecánica y al aumento de radicales
libres, citocinas (TNF-α, IL-1 e IL-6), factores
de crecimiento (epidérmico [EGF], plaqueta-
rio [PDGF] o fibroblástico [FGF]) y péptidos
vasoactivos (AII a través de receptores AT2, no-
radrenalina, ET-1). A su vez, la actividad de
las MMP está regulada por la de sus inhibi-
dores endógenos o TIMP. Existen 4 TIMP, de
los que el 1 y 3 son inducibles, el 2 es cons-
titutivo y el 4 se expresa específicamente en
el miocardio (156). El TIMP-3 es un potente
inhibidor de MMP-9, 14 y 17 y ADAM (157),
en particular, de la ADAM-17 o enzima con-
versora de TNF-α, responsable de la activación
de esta citocina (156). En la IC humana en fase
avanzada se observa una reducción en la ex-
presión de TIMP-1 y 3, mientras que TIMP-2
no se modifica (158).
Diversos resultados experimentales demues-
tran que las MMP participan en el proceso de
remodelado: a) la expresión de MMP aumenta
en pacientes con IC pos-IM o con cardiomio-
patía dilatada. La expresión de las MMP-1, 2,
3 y 9 también aumenta en las placas de ate-
roma y tras angioplastia (156, 158, 159). Por
el contrario, en estas circunstancias dismi-
nuye la actividad de los TIMP, lo que facilita
el acúmulo de colágeno y la fibrosis cardiaca
(158). b) Los ratones transgénicos que sobre-
expresan la MMP-1 humana presentan un mar-
cado remodelado ventricular e IC (160), mien-
tras que la deleción de la MMP-9 atenúa la
dilatación ventricular y reduce la acumulación
de colágeno en el área infartada y el riesgo
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270 INSUFICIENCIA CARDIACA
de rotura cuando estos animales son someti-
dos a ligadura coronaria (Duchame). c) En
animales con IM experimental, la administra-
ción de TIMP bloquea el remodelado ventri-
cular, reduce la dilatación ventricular y me-
jora la función ventricular (156, 161-163). Así
mismo, los ratones deficientes en TIMP-3 de-
sarrollan una cardiomiopatía dilatada con ac-
tivación de citocinas y apoptosis miocitaria
(156).
Por lo tanto, sería de esperar que la inhibi-
ción de las MMP cardiacas pudiera prevenir
la disfunción ventricular y retrasar la progre-
sión de la IC. Sin embargo, desconocemos el
papel y los factores que regulan la actividad
de cada MMP en el miocardio insuficiente y
si la mejoría de la función ventricular conlleva
una reducción de la mortalidad para el pa-
ciente. El estudio PREMIER (Prevention of MI
Early Remodeling) analizó si la administración
de PG-116800, un inhibidor de MMP, modi-
ficaba el volumen telediastólico ventricular iz-
quierdo cuando se administraba en las pri-
meras 48 horas en pacientes con un IM con
elevación del segmento ST (FE = 15-40 %).
Sin embargo, al cabo de 90 días no se en-
contraron diferencias con respecto al grupo
placebo.
Tanto la activación simpática como la del SRAA
y la activación de citocinas proinflamatorias par-
ticipan en el remodelado cardiaco. La disten-
sión de los miocitos cardiacos activa el SRAA y
aumenta la expresión de AII, que induce la hi-
pertrofia de los cardiomiocitos y estimula la pro-
liferación de los fibroblastos (164). Los IECA y
los ARA II retrasan la progresión de la dilata-
ción y la disfunción ventricular (5, 6, 165-167).
Sin embargo, incluso los pacientes tratados con
estos fármacos, si presentan un importante re-
modelado, siguen presentando mayor morbi-
mortalidad (168), lo que indica que el bloqueo
OTROS FÁRMACOS EN ESTUDIO
En este apartado se incluye un grupo muy
heterogéneo de fármacos que modulan po-
sibles vías de señalización implicadas en la
del SRAA no previene la progresión de la IC.
Sin embargo, la asociación de ambos grupos
de fármacos previene la dilatación ventricular
más que cada fármaco por separado (165, 166).
El papel del tono simpático en el remodelado
cardiaco ha sido confirmado por el hallazgo
de que los beta-bloqueantes producen una re-
gresión dosis-dependiente del remodelado ven-
tricular, aunque el proceso siga progresando
(167, 169, 170).
Recientemente, los estudios VALIANT (Solo-
mon SDC, 2005) y REVERT (Reversal of Ven-
tricular Remodeling With Toprol XL) han de-
mostrado que valsartán y metoprolol producen,
respectivamente, una mejora de la estructura
y la función ventricular en pacientes con IC sis-
tólica asintomática (NYHA I) (171) y el estu-
dio CARMEN (Carvedilol and ACE-inhibitor Re-
modelling Mild Heart Failure EvaluatioN Trial)
que la administración de la combinación de
carvedilol y enalapril revierte el remodelado en
pacientes con IC leve-moderada más que cada
fármaco por separado (172).
Varios estudios analizan la posibilidad de re-
vertir el remodelado ventricular con eplere-
nona (estudio PREDICT, Eplerenone in Rever-
sing Endothelial and Diastolic Dysfunction and
Improving Collagen Turnover in Diastolic He-
art Failure), espironolactona (Larger Dose of
Spironolactone for the Treatmnt of Patients
with Nonischemic Cardiomyopathy), ácidos
grasos poliinsaturados omega-3 (Omega-3-
Poly-unsaturated Fatty-Acids [N3-Pufa] In Pa-
tients With Severe Chronic Heart Failure: Ef-
fects), epoetina α (estudio HFNEF, Anemia in
Heart Failure with a Normal Ejection Frac-
tion), atorvastatina (Statin Therapy in Heart
Failure: Potential Mechanisms of Benefit) y can-
desartán (Effect of ARB on Left Ventricular
Reverse Remodeling After Aortic Valve Repla-
cement in Severe Valvular Aortic Stenosis).
génesis y progresión de la IC y cuya seguri-
dad y eficacia se está analizando en la ac-
tualidad.
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FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA
Fármacos antioxidantes
Diversas evidencias indican que el estado re-
dox celular desempeña una importante fun-
ción en el remodelado ventricular y en el de-
terioro de la función ventricular que conduce
a la IC (173). En pacientes con IC aumentan
los índices de estrés oxidativo (peroxidación
lipídica, concentraciones de 8-iso-prostaglan-
dina F2α) y en corazones explantados aumenta
la producción de radicales libres de oxígeno
que inhiben la contractilidad cardiaca (dismi-
nuyen la sensibilidad de las proteínas con-
tráctiles por el Ca y la expresión de la ATPasa
de Ca del retículo sarcoplásmico-SERCA2a), al-
teran la función de los canales iónicos y faci-
litan la apoptosis cardiaca (174, 175). Además,
activan las MMP, alteran la estructura de la
matriz extracelular y facilitan la hipertrofia car-
diaca.
La XO es una importante fuente de radicales
libres de oxígeno (radical superóxido). Su ex-
presión y actividad aumentan en el miocardio
y vasos de los pacientes con IC, produciendo
disfunción endotelial, depresión de la función
cardiaca, desacoplamiento mecánico-energé-
tico y apoptosis (174). Por el contrario, en mo-
delos animales, la inhibición de la XO con
alopurinol u oxipurinol mejora la función y con-
tractilidad cardiacas, disminuye el consumo
miocárdico de O2, previene el remodelado ven-
tricular y prolonga la supervivencia (174, 175).
Ambos fármacos, además, disminuyen la hi-
peruricemia, un factor predictivo de mortali-
dad en pacientes con IC.
La administración intravenosa de alopurinol
mejora la función ventricular en pacientes
con cardiomiopatía dilatada (176) y la fun-
ción endotelial en pacientes con IC (177). Sin
embargo, la administración crónica de alopu-
rinol no modifica la tolerancia al ejercicio (178).
En un estudio comparativo realizado en 85 pa-
cientes hospitalizados por empeoramiento de
la IC (FE < 35 %) e hiperuricemia, el alopuri-
nol disminuye tras 6 años de seguimiento las
hospitalizaciones y la mortalidad cardiaca y sú-
bita de los pacientes más que el uricosúrico
benzbromarona (p = 0,006) (179). En la ac-
271
tualidad, dos estudios analizan la seguridad y
eficacia de la administración i.v. de alopurinol
en pacientes con IC con FE < 40 % (Intrave-
nous Allopurinol in Heart Failure) y con car-
diomiopatía dilatada (Intravenous Allopurinol
to Improve Heart Function in Individuals with
Dilated Cardiomyopathy). Sin embargo, el es-
tudio OPT-CHF (Oxypurinol Therapy for Con-
gestive Heart Failure), realizado en 405 pa-
cientes con IC (NYHA III-IV y FE ≤ 40 %), no
observó diferencias entre oxipurinol (metabo-
lito activo de alopurinol) y placebo en ninguno
de los objetivos analizados (180). Estos resul-
tados parecen no avalar la utilidad del alopu-
rinol en pacientes con IC.
Hormona del crecimiento
(GH)
Es un peptido secretado por células somato-
trópicas de la hipófisis anterior, que presenta
propiedades anabólicas y realiza un importante
papel regulador de la diferenciación y apop-
tosis celular. Sus acciones cardiovasculares pue-
den ser directas, mediadas por la estimula-
ción de receptores específicos, o indirectas,
por medio del factor de crecimiento tipo-
insulina 1 (IGF-1), para el que existen recep-
tores cardiacos. La GH/IGF-1 podría afectar al
remodelado cardiaco por producir hipertrofia
ventricular concéntrica, que mejoraría la con-
tractilidad y el volumen minuto cardiacos al
reducir el estrés parietal, restaurar la activi-
dad de la SERCA2 y aumentar la densidad
capilar cardiaca (181). Además, reduce la atro-
fia muscular esquelética y corrige la disfunción
endotelial vascular. También reduce los nive-
les plasmáticos de citocinas proinflamatorias
(TNF-α, IL-6 y MCP-1) y presenta efectos va-
sodilatadores (mediados por la liberación de
NO) que reducen la poscarga (182).
Los individuos con concentraciones bajas de
GH presentan mayor morbimortalidad car-
diovascular y enfermedad aterosclerótica pre-
matura, que pueden revertirse con GH, y se
ha observado que existe una correlación en-
tre valores bajos de IGF-1 y una mayor inci-
dencia de IM e IC. Estos hallazgos estimula-
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272 INSUFICIENCIA CARDIACA
ron el estudio de las acciones de la GH en
pacientes con IC. Sin embargo, en ensayos
clínicos, la GH sólo produce una clara mejo-
ría en pacientes con un déficit de GH y car-
diomiopatía, isquémica o no; en estas cir-
cunstancias, la GH reduce el remodelado
ventricular y la pérdida de cardiomiocitos. En
estudios no aleatorizados que incluían un nú-
mero reducido de pacientes con IC, la hor-
mona recombinante del crecimiento humano
(rhGH) aumentaba la FE, mejoraba la clase fun-
cional, la tolerancia al ejercicio y la calidad de
vida y su administración producía efectos ino-
trópicos y vasodilatadores y mejoraba la acti-
vación neurohumoral (181). Estos efectos be-
neficiosos se atribuyeron a potentes acciones
antiinflamatorias y antiapoptóticas de la GH
(182). Sin embargo, estos resultados no se han
podido reproducir en estudios aleatorizados,
lo que se ha atribuido al reducido número de
pacientes estudiados, al corto periodo de se-
guimiento, al origen de la IC, o a la dosis ad-
ministrada (181). Además, la GH puede pro-
ducir efectos proarrítmicos, aumenta las
concentraciones plasmáticas de glucosa e in-
sulina, y los pacientes con caquexia pueden
presentar resistencia a las acciones de la GH.
El estudio GIFT (Evaluation of the Effect of Hu-
man Recombinant Growth Hormone in Pa-
tients With Advanced Heart Failure) analiza
su utilidad sobre la tolerancia al ejercico en pa-
cientes en clase funcional III-IV y FE < 35 %.
El estudio Epidemiology of Insulin Growth Fac-
tor and Cardiovascular Events analiza si los
niveles bajos de IGF-1 y de las proteínas IGFBP-
3 e IGFBP-1 se asocian a una mayor inciden-
cia de episodios cardiovasculares (incluida
la IC).
Ivabradina
La frecuencia cardiaca es el principal determi-
nante de las demandas miocárdicas de O2 y
del volumen minuto cardiaco y, además, de-
termina el tiempo de perfusión coronaria. Los
estudios epidemiológicos han demostrado que
existe una asociación entre la frecuencia car-
diaca en reposo y la hipertensión arterial, la ate-
rosclerosis, la morbilidad cardiovascular y la mor-
talidad cardiovascular y total (183). La ivabra-
dina es el primer fármaco de una nueva fami-
lia de compuestos que bloquean la corriente
marcapaso (If) cardiaca que controla la despo-
larización diastólica espontánea en el nodo si-
nusal y regula la frecuencia cardiaca en condi-
ciones fisiológicas (184). Como consecuencia,
ivabradina reduce la frecuencia cardiaca de
forma selectiva, es decir, en dosis en las que
no modifica la velocidad de conducción, la con-
tractilidad cardiaca o las resistencias vasculares
periféricas. El estudio BEAUTIFUL (Effects of Iva-
bradine in Patients With Stable Coronary Ar-
tery Disease and Left Ventricular Systolic Dys-
function) está analizando si la ivabradina reduce
los episodios cardiovasculares (mortalidad car-
diovascular, hospitalización por IC e IC de re-
ciente aparición o empeoramiento de la IC) en
10.000 pacientes con cardiopatía isquémica,
disfunción ventricular sistólica y frecuencia car-
diaca ≥ 60 lat/min.
Nolomirol (CHF1035)
Es un agonista de los receptores dopaminér-
gicos DA2 y alfa-2-adrenérgicos, que dismi-
nuye los niveles plasmáticos de noradrena-
lina. Recientemente, el estudio ECHOS (Echo
Cardiography and Heart Outcome Study) com-
paró nolomirol (5 mg/12 horas) con placebo
en 1.000 pacientes hospitalizados con IC (NYHA
II-IV) y FE < 35 %, tratados con IECA (88 %),
beta-bloqueantes (49 %) y espironolactona
(53 %). Tras un seguimiento de 2,5 años, no
se observaron diferencias en el objetivo pri-
mario del estudio (mortalidad total u hospi-
talización por agravamiento de la IC) (147).
AC 2592
Es un péptido tipo glucagón (GLP-1) produ-
cido en el intestino en respuesta a la ingesta
alimenticia, que se administra en perfusión
subcutánea en pacientes con IC avanzada en
lista de trasplante. El estudio PROCLAIM (Ef-
fect of AC2592 Administered by Continuous
Subcutaneous Infusion in Subjects With Ad-
vanced Chronic Congestive Heart Failure) ana-
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FÁRMACOS EN DESARROLLO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA
liza su seguridad y eficacia en pacientes en
clase funcional III-IV.
Inhibidores de la renina
Aliskiren es un inhibidor de la renina activo
por vía oral y de semivida prolongada (≈24 ho-
ras), que en pacientes hipertensos presenta
una eficacia similar a la de IECA (enalapril, ben-
zepril) y ARA II (losartán, irbesartán, valsartán),
de los que constituye una buena alternativa
(185). El estudio ALOFT (Aliskiren Observa-
tion of Heart Failure Treatment) comprueba
sus efectos en pacientes hipertensos con IC
(NYHA II-IV, niveles de BNP > 150 pg/ml).
Antagonistas selectivos
de los receptores A1
de la adenosina
El deterioro de la función renal aparece con
frecuencia en pacientes con IC y conlleva una
hospitalización más prolongada y un aumento
de la mortalidad. La estimulación de los re-
ceptores A1 de la adenosina produce una re-
ducción inmediata del flujo sanguíneo renal y
vasoconstricción de la arteriola glomerular efe-
rente. Los antagonistas de los receptores A1
estarían indicados en pacientes con IC y re-
tención hidrosalina secundaria a fallo de la fun-
ción renal. El KW-3902 es un antagonista se-
lectivo de los receptores A1 de la adenosina,
cuya efectividad se está evaluando en dos es-
tudios realizados en pacientes hospitalizados
con sobrecarga de volumen y rebeldes al tra-
tamiento con dosis altas de diuréticos: el Dose
Escalation Study of KW-3902 on Diuresis in
Subjects With Congestive Heart Failure y el
Effect of KW-3902IV in Combination With IV
Furosemide on Renal Function in Subjects With
CHF and Renal Impairment.
Ácido 3,5-diyodopropiónico
(DITPA)
Los pacientes con IC (NYHA III-IV) y concen-
traciones bajas de triyodotironona-T3 consti-
273
tuyen un grupo de alto riesgo. Dos estudios
analizan la seguridad y eficacia de un análogo
de la T3, el DIPTA, uno en pacientes en clase
funcional III-IV y niveles plasmáticos de T3
< 80 ng/ml (Study of DIPTA in Patients with
Congestive Heart Failure) y otro en pacientes
en clase funcional NYHA II-IV, FE > 40 %, ni-
veles plasmáticos de T3 < 80 ng/ml y de BNP
> 200 pg/ml (DIPTA, a Thyroid Hormone Ana-
log to Treat Heart Failure).
Tiazolidindionas
La resistencia a la insulina predispone a la apa-
rición de disfunción endotelial, hipertensión
arterial, hiperlipidemia, hipertrofia, disfunción
e insuficiencia cardiacas (186). En modelos ex-
perimentales de isquemia-reperfusión, las tia-
zolidindionas (agonistas de los receptores nu-
cleares γ activados por proliferadores de
peroxisomas [PPARγ]) atenúan la disfunción
ventricular, mejoran la FE y disminuyen el área
de infarto. Sin embargo, sus efectos clínicos
son contradictorios (187). Por una parte, en
estudios a largo plazo, aumentan la retención
hidrosalina, por lo que no se recomiendan
en pacientes en clase funcional III-IV y, por
otra, disminuyen la resistencia a la insulina,
mejoran la disfunción endotelial y los proce-
sos inflamatorios y disminuyen los niveles de
triglicéridos y lipoproteínas de muy baja den-
sidad (VLDL), lo que señala que las tiazoli-
dindionas podrían ser de interés en pacien-
tes diabéticos con IC. Un reciente estudio ha
demostrado en 224 pacientes con diabetes
tipo 2 e IC (NYHA I-II) que la incidencia de
disnea y edema y el porcentaje de pacientes
que requerían un aumento de la dosis de
diurético era mayor en el grupo tratado con
rosiglitazona que en el grupo placebo (188).
Para conocer si la rosiglitazona mejora la fun-
ción cardiaca en pacientes con IC (NYHA II-
III, FE ≤ 45 %) y/o intolerancia a la glucosa o
diabetes tipo 2 se está realizando el estudio
Rosiglitazone to Treat Patients with Heart Fai-
lure and Glucose Intolerance or Type II Dia-
betes Nuating Insulin Resistance as a Thera-
peutic Target in the Management of Heart
Failure.
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274 INSUFICIENCIA CARDIACA
Ácidos grasos
poliinsaturados
omega-3 (AGPI n-3)
Los ácidos eicosapentanoico y docosahexae-
noico reducen los valores plasmáticos de tri-
glicéridos y presentan propiedades antiarrít-
micas, antiinflamatorias, antiateromatosas y
antiagregantes plaquetarias, y son útiles como
tratamiento adjunto en la prevención se-
cundaria del IM y en el de la hipertrigliceri-
demia endógena en pacientes adultos cuando
las medidas dietéticas resultan insuficientes
(189).
En la actualidad, el estudio Omega-3-Polyun-
saturated Fatty Acids (N3-Pufa) in Patients with
Severe Heart Failure analiza los efectos de
los AGPI n-3 en pacientes con IC de origen
no isquémico, en clase funcional III-IV, FE
< 35 % y niveles plasmáticos de NT-BNP
> 2.000 pg/ml. Como ya hemos mencionado,
el estudio GISSI-HF compara los efectos de ro-
suvastatina y AGPI n-3 en pacientes con IC
(clase funcional II-IV).
CONCLUSIONES
En los últimos años han tenido lugar impor-
tantes avances en el conocimiento de la etio-
patogenia de la IC, así como en el diagnós-
tico y tratamiento de la IC aguda y crónica.
Basadas en los resultados de los ensayos clí-
nicos controlados, las guías de la ACC/AHA
(5) y ESC (4, 6) coinciden en recomendar la
utilización de diuréticos, inhibidores del SRAA
(IECA, ARA II y antagonistas de la aldosterona)
y digoxina en estos pacientes. No obstante, y
a pesar de la reducción de la morbimortali-
dad conseguida, ésta sigue siendo inacepta-
blemente alta, lo que indica que son necesa-
rias nuevas alternativas terapéuticas. Sin
embargo, algunas de ellas, particularmente las
Inhibidores de la PDE5
El desarrollo de IC se acompaña de una dis-
minución de la actividad de la fosfodiestera-
sa 5 (PDE5), que parece ejercer una función
en la modulación de la contractilidad cardiaca
producida por la activación beta-adrenérgica.
En modelos animales de sobrecarga de pre-
sión, la inhibición crónica de la PDE5 inhibe la
hipertrofia cardiaca y el remodelado ventricu-
lar y mantiene la función contráctil (190). Ade-
más, inhibe el aumento de la contractilidad car-
diaca inducido tras estimulación simpática (191).
Sildenafilo ha sido aprobado para el tratamiento
de la hipertensión arterial pulmonar primaria,
situación que en muchos pacientes se acom-
paña de una depresión de la función ventri-
cular derecha. Además, mejora la tolerancia
al ejercicio y la FE en pacientes con disfunción
sexual e IC o cardiopatía isquémica asociada
(190). El Study of Sildenafil in Advanced Heart
Failure analiza en la actualidad si el sildenafilo
mejora la tolerancia al ejercicio, la calidad de
vida en pacientes con IC (FE < 40 %), fatiga,
disnea e hipertensión pulmonar.
centradas en la inhibición de la activación neu-
rohumoral y de la respuesta inflamatoria (in-
hibidores de citocinas, antagonistas de los re-
ceptores de endotelinas y de vasopeptidasas,
moxonidina), a pesar de su evidente benefi-
cio en modelos experimentales, no sólo no han
podido demostrar una mejora terapéutica sino
que han aumentado la morbimortalidad del
paciente con IC. Ello pone de relieve la im-
portancia de los ensayos clínicos controlados,
realizados en un número adecuado de pa-
cientes y tras un seguimiento prolongado para
definir la seguridad y la eficacia de las nuevas
alternativas terapéuticas que hemos descrito
en este capítulo.
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