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Concepto y diagnóstico
P. Torrabadella de Reynoso, M. Misis del Campo
Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona
INTRODUCCIÓN
La invasión del huésped humano por micro-
organismos es un fenómeno que acompaña
al homo sapiens desde sus orígenes. El con-
cepto de agente infeccioso se remonta a la
antigüedad de la historia. En una tablilla me-
sopotámica, un rey asirio recomienda a su mu-
jer que no coma de los mismos platos que
sus damas porque se había descubierto que
cierta enfermedad que azotaba su capital se
transmitía compartiendo los alimentos. El es-
tudioso Marcus Terentius Varro, en su libro
De re rustica libri III, escrito hacia el año 100
antes de Jesucristo, dice textualmente «pe-
queñas criaturas invisibles a nuestros ojos lle-
nan la atmósfera, y respiradas por la nariz cau-
san peligrosas enfermedades». Hacia 1670, un
comerciante en telas finas, el holandés Van Le-
euwenhoek, fue el primero que vio con sus
propios ojos las bacterias (del griego bacterios,
bastón, por su forma de palo), con un mi-
croscopio de su invención, sin sospechar que
podían ser agentes infecciosos. Pasteur inició
una serie de descubrimientos en los que de-
mostró que la putrefacción de la materia or-
gánica se producía por unos microorganis-
mos que eran capaces de «infectar».
El cuadro de frialdad de extremidades y su-
dor frío, que sigue a una enfermedad aguda
febril, fue descrito por Hipócrates de Cos en
el siglo VI a.C. en los Aforismos, mostrando
con ello sus grandes dotes de observación
(1). Tucídides, en su Historia de la Guerra del
Peloponeso, describe la terrible mortandad por
la epidemia que ocurrió entre los atenienses
durante el sitio de esta ciudad por los espar-
tanos en el 404 a.C. (2). La peste de Atenas
fue una enfermedad infecciosa febril, exante-
mática, con sintomatología digestiva y respi-
ratoria, probablemente una sepsis bacteriana,
falleciendo los pacientes por un cuadro simi-
lar al «síndrome del shock tóxico». La epide-
mia, junto a la guerra que afectó a Atenas y
a toda el Ática, supuso la pérdida de un 30 %
de la población ateniense (3).
Las epidemias de peste, denominada «negra»,
que asolaron la Europa medieval, eran cuadros
sépticos por Yersinia pestis (Pasteurella pestis).
La peste bubónica mató aproximadamente a
25 millones de personas en Europa Occiden-
tal, desde 1347 hasta 1351, cerca del 50 %
de su población. Más tarde, el cólera y la fie-
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2 SEPSIS, SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO
bre tifoidea fueron habituales en muchas ca-
pitales europeas, produciendo innumerables
casos de shock séptico. También el tifus exan-
temático causó epidemias de gran letalidad.
La palabra tifus (typhos) significa vapor o humo
(tufo y atufar) y fue empleada por Hipócrates
como comparación con un vapor que nubla
los sentidos, para designar a la obnubilación
de la mente causada por la fiebre infecciosa.
Los médicos han denominado «tifus» a di-
versas enfermedades contagiosas que tenían
en común la presencia de fiebre y estupor: ti-
fus abdominal (fiebre tifoidea), tifus asiático
(cólera), tifus de Oriente (peste bubónica), ti-
fus icteroideo (fiebre amarilla), tifus exante-
mático (tabardillo). Durante el sitio de Granada
por los Reyes Católicos (1489-1492), el ta-
bardillo mató a 16.000 soldados, cifra seis
veces superior a los fallecidos en combate.
Estas enfemedades sépticas ocasionaban una
elevada mortalidad. En el siglo XV, el Hospital
de la Santa Creu de Barcelona (el hospital
grande más antiguo de España y uno de los
más antiguos de Europa, fundado el 5 de
septiembre de 1401) tenía una mortalidad ha-
bitual de alrededor del 25 %, aunque en épo-
cas de peste aumentaba hasta el 70 % (4).
La mortalidad de los ingresados en L´Hôtel
Dieu, el hospital más antiguo y grande de Pa-
rís, fundado por Saint Landry y edificado en
el lugar actual de la Cité en el siglo VIII, se ha
estimado que, a finales de la Edad Media, era
de 30-35 % (5).
Estas epidemias no se limitaron al Viejo Con-
tiente, entre 1545 y 1576 la epidemia de co-
coliztli («peste», en lengua náhuatl), diezmó
la población indígena de Nueva España (hoy
LA SEPSIS, MECANISMO DEFENSIVO
ADAPTATIVO FILOGÉNICAMENTE
Sólo los organismos que se adaptan mejor al
medio acaban sobreviviendo, según el cono-
cido concepto darwiniano de evolución. En los
sistemas pluricelulares, las mayores amenazas
para la supervivencia provienen de los trau-
México y otros países centroamericanos), ma-
tando entre 5 y 15 millones de nativos, hasta
un 80 % de la población autóctona. Aunque
se pensó que fue debida a viruela, sarampión
o tifus, análisis actuales con PCR lo atribuyen
a fiebres hemorrágicas debidas a virus locales
(Arenavirus, Hantavirus) transmitidos por roe-
dores (6).
La palabra sepsis viene del griego σηπειν (se-
pein, «pudrir», aunque esta palabra no pro-
cede del griego clásico y fue tomada en el si-
glo XIX, tras los estudios de Pasteur y Koch, para
definir el proceso de fermentación o putre-
facción de la materia orgánica por microorga-
nismos. El 9 de agosto de 1867, el cirujano
inglés Joseph Lister leyó en el XXV Congreso
Anual de la British Medical Society su esplén-
dido trabajo On the antiseptic principle in the
practice of surgery, en el que exponía los re-
sultados de aplicar los descubrimientos de Pas-
teur en la práctica quirúrgica para evitar las
infecciones operatorias. La revolución listeriana
acuñó otras palabras como σηπσισ (sepsis,
«putrefacción») y σηπτοσ (septos, «podrido»).
Más tarde aparecieron los términos séptico,
asepsia, aséptico, antisepsia, antiséptico, sep-
ticemia y septicémico. La palabra σεπτα (septá,
«cosas podridas») se empleó para definir un
tipo de hongo: la seta. Poco después, Roberto
Koch, en 1876, demostró que una pequeña
partícula viva, que él denominó bacilo (de ba-
culus, báculo, en latín por su forma alargada
y curvada en un extremo), podía causar una
enfermedad infecciosa concreta. En 1882, Koch
publicó un informe, al que añadió sus famo-
sos postulados, para poder demostrar que de-
terminados microorganismos están relaciona-
dos con enfermedades concretas (7).
matismos y de las infecciones, muchas veces
ligados entre ellos. Si analizamos el artró-
podo primitivo Limulus polyphemus (cangrejo
de herradura) se puede comprobar que su
estructura actual es exactamente igual a la
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de los que existían hace 200 millones de años,
comparándolo con los hallados fosilizados. Así
pues, este cangrejo es un fósil viviente. A me-
diados del siglo XX se descubrió que los ame-
bocitos (células sanguíneas primitivas nuclea-
das) de este animal se degranulaban y hacían
coagular su sangre ante la presencia de pe-
queñísimas cantidades de endotoxina (LPS).
Esto dio lugar al «test del Limulus» que per-
mitía detectar cantidades muy pequeñas de
LPS y que se ha utilizado durante más de cin-
cuenta años. La presencia de bacterias en el
torrente sanguíneo induce una coagulación in-
travascular en este artrópodo, con el objeto
de detener la infección localizándola, además
de cohibir la hemorragia por donde han en-
trado los microorganismos. Se trata de un mé-
todo muy efectivo de localizar los traumatis-
mos y las lesiones, evitando la exanguinación
y la entrada de gérmenes. Si este cangrejo ha
sobrevivido 200 millones de años, es proba-
ble que esté muy bien adaptado para la su-
pervivencia.
La activación de la coagulación acompaña
habitualmente a la inflamación sistémica, y
en el caso de la sepsis es prácticamente cons-
tante (6). La activación simultánea de la res-
puesta inmune y del sistema de la coagulación
tras un daño tisular, es una respuesta adap-
tativa muy antigua en la filogenia, que puede
remontarse a los primeros estadios de la evo-
lución procariota. Esta combinación entre in-
flamación y coagulación se remonta a más
de 400 millones de años y se puede observar
hoy en día en los invertebrados, que poseen
células especializadas en aislar los tejidos le-
sionados y erradicar los organismos que ha-
LA SEPSIS COMO RESPUESTA ORGÁNICA
A LA INVASIÓN INFECCIOSA
La infección, cuando progresa, desencadena
una rápida respuesta del huésped que es la
sepsis, cuya finalidad es la de evitar el paso y
progresión de los microorganismos. Esta re-
acción se produce a través de la activación de
cascadas bioquímicas y celulares, que indu-
CONCEPTO Y DIAGNÓSTICO 3
TABLA 1. Signos clásicos de sepsis
Fiebre (hipotermia ocasionalmente)
Taquicardia
Taquipnea
Gasto cardíaco elevado
Disminución de las resistencias periféricas
Hipovolemia
Metabolismo celular aumentado
Requerimientos de insulina elevados
yan podido introducirse tras una agresión.
Estos mecanismos proporcionaron a los pri-
meros homínidos una ventaja para poder so-
brevivir a una lesión o infección importante lo-
calizándola y conteniendo la agresión.
Mucho más tarde, en pleno siglo XX, los me-
canismos defensivos del huésped, que habían
sido filogenéticamente adaptativos y habían
permitido a los neanderthales sobrevivir a le-
siones localizadas aunque graves, se han con-
vertido en nocivos para el huésped y poseen
efectos deletéreos, particularmente cuando
la inflamación y la activación de la coagula-
ción aparecen de forma sistémica ante agre-
siones agudas y masivas, como en la sepsis.
Esta reacción conduce a unos síntomas clíni-
cos clásicos y estereotipados (tabla 1). Los sis-
temas de inflamación (para eliminar al micro-
organismo invasor) y de trombosis (para
localizar la agresión y evitar la pérdida hemá-
tica) pueden ser perjudiciales cuando dejan de
ser localizados y conducen a una respuesta
inflamatoria generalizada (sepsis) y a un au-
mento masivo y generalizado de la coagula-
ción, como la coagulación intravascular dise-
minada (CID) (8).
cen la producción de mediadores y de células
inmunes efectoras. La respuesta inmune con-
tra el microorganismo invasor suele ser nece-
saria y adecuada a la amenaza, siendo muy
enérgica en el caso de infecciones graves. En
algunos casos, sobre todo cuando es una in-
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4 SEPSIS, SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO
fección diseminada, puede llegar a ser exa-
gerada, causando un cuadro nocivo para el
propio organismo. El paso de infección loca-
lizada a la sepsis, al shock séptico y a la alte-
ración multiorgánica es un proceso continuo,
que no sigue unas etapas bien definidas.
La sepsis grave viene así caracterizada por lo
que se ha denominado «inflamación intravas-
cular maligna», una respuesta inflamatoria, di-
seminada por la propia sangre, desmedida y
potencialmente fatal para el huésped. Algu-
nos investigadores han calificado de «suicida»
esta reacción del sistema inmunitario. La acti-
vación de la respuesta ante la infección es un
proceso normal, pero cuando es despropor-
cionada, exagerada y autoperpetuada, el pro-
ceso puede ser muy agresivo. En su inicio se
caracteriza por una regulación aumentada de
las citocinas, sustancias segregadas por los leu-
cocitos, que pone en actividad las células efec-
toras inmunes y el endotelio vascular. Las pla-
quetas y los leucocitos polimorfonucleares
activados agreden el endotelio, con la consi-
guiente rotura y oclusión capilar, paso de las
células inmunes efectoras a través de las pare-
des vasculares y daño isquémico y citotóxico
en todos los parénquimas nobles. Así pues, la
respuesta del huésped es el factor determinante
de las sepsis, más que el propio microorga-
nismo, que sólo activaría el gatillo de una re-
acción desmesurada y dañina. Simultáneamente,
se inicia una respuesta antiinflamatoria para li-
mitar la reacción inflamatoria, se segregan ci-
tocinas antiinflamatorias como IL-10, IL-11 e
IL-13, que disminuyen la activación de casca-
das y reducen los niveles de las proinflamato-
rias TNF-a, IL-1 ß e IFN-g. Se elevan los niveles
de los antagonistas de los receptores de la IL-
1 (ARIL-1) y los receptores solubles del TNF-a
que neutralizan el TNF circulante. El receptor
soluble CD14 actúa también inhibiendo la res-
puesta inflamatoria. Una respuesta antiinfla-
matoria excesiva puede llevar a un síndrome de
respuesta antiinflamatoria compensatoria (CARS)
excesivo, con depresión de la función monoci-
taria e inmunosupresión (9).
Ante una infección generalizada, la respuesta
del huésped oscilaría entre la actividad infla-
matoria característica del fenotipo linfocítico
TH1, en el que predominan los linfocitos T
CD4+ (helper o cooperadores) y la actividad
antiinflamatoria que caracteriza al fenotipo
linfocítico TR2, en el que predominan los lin-
focitos CD8+ (supresores). Cuando predomina
el fenotipo TR1CD4+ existe una sobrerregu-
lación de las citocinas inflamatorias TNF-a,
IL-1β e IFN-g, que da lugar a una gran infla-
mación que conduce a la autolesión genera-
lizada. Por el contrario, cuando predomina el
fenotipo TR2CD8+ se produce una sobrerre-
gulación de las citocinas antiinflamatorias IL-
2, IL-4, IL-10 y una reducción de la expresión
del antígeno leucocitario humano HLA-DR, que
conduce a una anergia que favorece la infec-
ción progresiva (10). Así, los linfocitos T CD4
se dividen en tipo 1 helper Th1, que segregan
TNF-a, IFN-g, IL-1, IL-8 (citocinas inflamatorias),
y los tipo 2 helper Th2, que segregan IL-2, IL-
4, IL-10 e IL-11 (citocinas antiinflamatorias).
En voluntarios humanos se ha observado que
de tres a seis horas, tras la administración de
endotoxina, se reduce marcadamente la pro-
ducción de citocinas TR1, interferón gamma
(IFN-γ) e IL-2, mientras que la producción de
citocinas TR2, IL-4 e IL-5 apenas se influencia
o se incrementa ligeramente (11) (fig. 1).
Tanto en la sepsis como en la lesión por is-
quemia/reperfusión, el órgano diana es la mi-
crocirculación. Numerosas experiencias han
comprobado que la capilaridad está depri-
mida en el shock séptico: no hay densidad de
capilares y tampoco buen flujo capilar. Las al-
teraciones en las dimensiones de los peque-
ños vasos sanguíneos (disminución del calibre),
conjuntamente con alteraciones en las carac-
terísticas bioquímicas (factores inflamatorios)
y fisiológicas (activación de la coagulación) de
la sangre durante el shock séptico, constitu-
yen una amenaza doble a la microcirculación,
que se manifiesta por hipoperfusión e isque-
mia (12). Además, los leucocitos están activa-
dos, edematosos, rígidos y se adhieren a las
paredes del endotelio. Las células endoteliales
se hallan inflamadas, edematosas y en su su-
perficie expresan selectinas, integrinas (ELAM
e ICAM-1) y receptores CD-18 que inducen la
adhesión de los leucocitos. Por otra parte, el
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Mortalidad (%)
100
75
50
25
Infección SIRS Sepsis
Fig. 1. El continuum de la sepsis. MOF: fallo multiorgánico de 2, 3 o más de 3. Brun-Buisson, C (58). Torrabadella
P y cols. (56).
TNF y la IL-1β producen un efecto tóxico di-
recto en el endotelio, activan la fosfolipasa
A2 (PLA2), aumenta el PAF, leucotrienos (LT) y
tromboxanos (TX), aumenta la síntesis de NO
y se produce una activación de procoagulan-
tes endoteliales. Todo esto conduce a una trom-
bosis capilar, inflamación endotelial y aumento
DEFINICIONES DE CONSENSO
Cuando la sepsis grave evoluciona a fallo or-
gánico nos hallamos en la fase más avanzada
del continuum de la sepsis. Si el fallo es car-
diocirculatorio, se presenta un cuadro de hi-
poperfusión tisular grave, con disminución en
el consumo de oxígeno de los tejidos, causado
por falta de aporte y uso inadecuado del sus-
trato metabólico mitocondrial (fundamental-
mente O2), que suele acompañarse de una
presión arterial sistólica < 90 mmHg. Las ca-
racterísticas hemodinámicas, por lo menos
en su inicio, indican hipovolemia relativa, pre-
sión pulmonar ocluida baja, índice cardíaco
elevado, oliguria y, sobre todo, un descenso
muy marcado de las resistencias vasculares pe-
riféricas.
En 1992, una primera conferencia de consenso
definió los conceptos de síndrome de respuesta
CONCEPTO Y DIAGNÓSTICO 5
Sepsis Shock MOF 2 MOF3 MOF > 3 Exitus
grave séptico
de la permeabilidad vascular, dando lugar a lo
que se denomina disfunción capilar o «insufi-
ciencia microvascular». La sepsis no sería más
que una enfermedad organoespecífica, una
vasculitis de origen infeccioso, que no diferi-
ría mucho de otras vasculitis sistémicas, más
que en su «patocronía» (13).
inflamatoria sistémica (SIRS), sepsis, sepsis grave,
shock séptico y disfunción o fallo multiorgá-
nico. Hasta entonces no se disponía de una
terminología unificada para designar los pro-
cesos relacionados con la sepsis y establecer
criterios diagnósticos. Según estas definicio-
nes, la sepsis grave exige fallo de un órgano
y el shock séptico es una sepsis grave en la
que el órgano que falla es el cardiovascular.
Si hay dos o más fallos de órgano se trataría
de un fallo multiorgánico. Estos criterios han
sido útiles para investigaciones epidemiológi-
cas, estandarizar la terminología y homoge-
neizar las poblaciones de pacientes en estu-
dios clínicos (14).
En el año 2000, una nueva conferencia de con-
senso acordó validar las definiciones de 1992,
pero estableciendo la necesidad de criterios
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6 SEPSIS, SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO
diagnósticos más concretos. En los próximos
años será preciso progresar, desde estas enti-
dades clínicas, a la definición de trastornos
más específicos basados en alteraciones de
tipo bioquímico, inmunológico o genético.
Nuevas definiciones que proporcionarán con-
juntos más homogéneos de pacientes agru-
pados por mecanismos fisiopatológicos simi-
lares, y no por reacciones inespecíficas finales,
comunes a muchos tipos de infección dife-
rentes entre sí (15). Así, las definiciones de
consenso de 1992 siguen vigentes una década
después, a pesar de sus múltiples inconve-
nientes. Sus conceptos, sin embargo, son ex-
cesivamente amplios y poco específicos para
afrontar el problema de los variados meca-
nismos que conducen al estereotipado sín-
drome clínico de la sepsis. Sobre su falta de
especificidad basta decir que, habitualmente,
más del 66 % de los pacientes de una UCI
general reúnen los criterios de SIRS (16), cifra
que puede ascender hasta más del 80 % en
una UCI quirúrgica, y que los reiterativos sig-
nos de sepsis pueden estar producidos por cau-
sas tan diversas como bacterias, protozoos,
hongos, rickettsias o virus (17).
Sabemos que no todo en la sepsis es reacción
inflamatoria y que los procesos antiinflamato-
rios tienen una gran importancia en la sepsis
(18). Richard Bone introdujo un concepto com-
plementario para entender la reacción del hués-
ped a la infección, el síndrome de respuesta
antiinflamatoria compensatoria (CARS), una
respuesta clínica a una amplia variedad de agre-
siones graves que limita y antagoniza el efecto
inflamatorio para evitar que la respuesta sea
nociva o se autoperpetúe (19). El CARS se ca-
racteriza por una disminución de la capacidad
de los monocitos de producir citocinas infla-
matorias (TNF-a o IL-6) y reducción a menos
de un 30 % de la expresión del antígeno leu-
cocitario humano HLA-DR en la superficie de
los monocitos. Simultáneamente a la respuesta
inflamatoria se inicia una respuesta antiinfla-
matoria para limitar el efecto lesivo de la
sepsis en los distintos órganos de la econo-
mía. Las citocinas poseen un mecanismo de
retrocontrol con citocinas antiinflamatorias,
como la IL-10, IL-11 y IL-13, que atenuarán
la reacción en cascada y disminuirán los ni-
veles de las proinflamatorias TNF-a, IL-1 ß,
IL-6 e INF-g. También se elevan rápidamente
los niveles de los antagonistas de los recepto-
res de la IL-1 (ARIL-1), que bloquean la acción
de la IL-1 ß, y de los receptores solubles del
TNF-a, que antagonizan el TNF circulante. El
receptor soluble CD14 actúa también inhi-
biendo la respuesta inflamatoria. Una respuesta
antiinflamatoria excesiva puede llevar a un
CARS también excesivo, con depresión de la
función monocitaria e inmunosupresión. De
hecho, la inmunosupresión que acompaña a
la sepsis suele empeorar la situación inmuno-
lógica de la sepsis (20).
La evolución del paciente dependerá tanto del
estímulo que ha desencadenado la infección
como de la respuesta del organismo a ella. Si
predomina el efecto inflamatorio (SIRS), se pro-
gresa hacia la disfunción orgánica (SDMO),
se mantiene el shock séptico o bien se avanza
hacia la apoptosis (muerte celular programada).
Si predomina el efecto antiinflamatorio (CARS),
se produce una inmunosupresión con aner-
gia y aumento de susceptibilidad a nuevas in-
fecciones. Es evidente que es necesario fre-
nar la respuesta inflamatoria. El factor de
trascripción NF-kappa-beta controla la expre-
sión de numerosos genes inflamatorios. El blo-
queo de dicho factor posee efectos antiinfla-
matorios y hace que se incremente la apoptosis
del tejido inflamado en la sepsis. El bloqueo
de la inflamación y la aceleración de la apop-
tosis en los tejidos inflamados es beneficiosa
para limitar la inflamación, aunque si es ex-
cesivo puede llegar a cobrarse una deuda (21).
La homeostasis alterada en la sepsis grave se
recupera mejor cuando el SIRS y el CARS es-
tán equilibrados, en lo que se ha denomi-
nado MARS. Tanto la inflamación como la
antiinflamación son útiles a nivel local, aun-
que cuando pasan a diseminarse pueden te-
ner efectos deletéreos. Cuando la inflama-
ción o antiinflamación se generaliza, se ha
comprobado que la inflamación predomina lo-
calmente en los tejidos de los órganos afec-
tados, mientras que en el torrente sanguíneo
predomina la antiinflamación. Los ratones a
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los que se ha desprovisto de alfa2-macroglo-
bulina, un inactivador de mediadores infla-
matorios, muestran un aumento de los me-
canismos de defensa del huésped ante la
infección por bacterias gramnegativas, pero,
HACIA UNA DEFINICIÓN MÁS ADAPTADA
A LAS NECESIDADES
Es evidente que las definiciones aportadas
por la conferencia de consenso unificaron la
terminología de la sepsis. Sin duda, estas de-
finiciones deben modificarse para acercarse
más a las óptimas, pero esto no resta impor-
tancia al esfuerzo que ha supuesto su crea-
ción (23). Una de las posibilidades es la de aña-
dir la puntuación de alguno de los sistemas
de clasificación de gravedad o de afectación
orgánica, sistema que penaliza las alteracio-
nes clínicas y bioquímicas, como el sistema
APACHE-II (Acute Physiology and Chronic He-
alth Evaluation) (24), el SAPS-II (Simplified Acute
Physiology Score) (25), el SOFA (Sepsis Organ
Failure Assessment) (26) o el LOD (Logistic
Organ Dysfunction System) (27).
La mayoría de pacientes ingresados en una
UCI general están afectados por un SIRS, ci-
fra que puede ser superior al 80 % (28). En
519 pacientes ingresados en UCI con sospe-
cha clínica de sepsis, 503 cumplían criterios
de SIRS, y en otro estudio sobre 3.708 pa-
cientes ingresados en tres UCI y en tres plan-
tas de hospitalización general de un hospital
terciario, 2.527 (68 %) presentaban SIRS (29).
La definición de SIRS es tan amplia que se-
lecciona a un grupo de población sin el sufi-
ciente riesgo para que se incluyan en estudios
sobre sepsis. El antiguo concepto de «sín-
drome séptico», aunque útil, era demasiado
restrictivo (30), pues pacientes con sepsis grave
no lo cumplían; el de SIRS es extremadamente
sensible y su introducción no ha ayudado mu-
cho a los clínicos (31). Otros autores abogan
por concretar mucho más algunos términos,
como el ambiguo de «a pesar de adecuada
administración de fluidos» en la definición
de shock séptico (32).
CONCEPTO Y DIAGNÓSTICO 7
en cambio, son mucho más susceptibles al
shock séptico, y al contrario, los pacientes
tratados con anti-TNF disminuyen su mortali-
dad por shock séptico, pero muestran una sus-
ceptibilidad incrementada a las infecciones (22).
Los esfuerzos para encontrar una clasificación
mejor y más útil se han reflejado en la nueva
clasificación de la sepsis, similar al sistema
TNM en las neoplasias, denominado PIRO,
en el que la P sería la premorbilidad (pre-
morbidity), la I insulto o agresión (insult), la
R respuesta del huésped (host response) y la
O disfunción orgánica (organ dysfunction).
Aplicado al segundo punto I (infección), en
el caso de una sepsis por infección respirato-
ria sería:
— I0 = Sin infección.
— I1 = Colonización (infección incierta).
— I2 = Infección documentada clínicamente:
• I2L = Localizada (crepitantes, soplo tu-
bárico, esputo purulento).
• I2D = Diseminada (fiebre, taquipnea, shock
séptico).
— I3 = Infección documentada microbiológi-
camente:
• I3L = Localizada (esputo, BAL o catéter
telescopado).
• I3D = Diseminada (hemocultivo).
Se precisa más tiempo para saber si esta cla-
sificación es útil, sirve para comparar grupos
de pacientes, establecer criterios pronósticos
e indicaciones terapéuticas. Es una clasifica-
ción que por intentar ser muy exacta, ado-
lece de ser bastante compleja, dificultad que
se acrecienta en un proceso tan cambiante
en horas y minutos como es la sepsis grave.
Tal vez por ello, aunque presentada en di-
ciembre de 2001, en al año 2004 son ex-
cepcionales los autores que la emplean, lo
que demuestra, por ahora, su escasa acep-
tación.
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8 SEPSIS, SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO
MARCADORES DE LA SEPSIS Y LA DIFICULTAD
DEL DIAGNÓSTICO PRECOZ
El diagnóstico de SIRS, sepsis, sepsis grave y
shock séptico sigue siendo clínico, aunque
pueda estar apoyado más adelante por resul-
tados bacteriológicos. A pesar de los avances
en los aspectos moleculares de la respuesta
del huésped a la infección, no se ha hallado
ningún marcador que haya demostrado es-
pecificidad o sensibilidad suficientes para diag-
nosticar la sepsis, por más que la proteína C
reactiva (PCR), la procalcitonina (PCT), el PAI-
1 o la interleucina 6 (IL-6) posean cierto valor
como reactantes positivos, y la antitrombina
(AT) o la proteína C (PC) como reactantes ne-
gativos. Las citocinas sirven como marcado-
res inmunes, pero su liberación es fugaz (IL-
6). En cambio, las proteínas de fase aguda,
como la PCR y el amiloide sérico A, son muy
sensibles a la inflamación, se mantienen y se
correlacionan bastante bien con la gravedad
y el pronóstico, pero son poco específicas.
Diversas sustancias humorales endocrinas como
el ácido araquidónico, el NO, la endotelina, los
precursores de la calcitonina, la leptina y la
adenosina se correlacionan con la severidad y
evolución. Otros marcadores inmunohumora-
les podrían ser la esterasa leucocitaria, la elas-
tasa, las moléculas de adhesión y el PAF. El cor-
tisol también tiene poder predictivo, así como
el MMIF liberado por la pituitaria, elevado en
la sepsis y que contrarresta la acción de los
corticoides. Otros marcadores que podrían
ser útiles en el futuro serían las proteínas del
shock caliente, la proteína de alta movilidad
del grupo 1 o marcadores de apoptosis como
el ligando fas soluble (33) (tabla 2).
La PCT es el paradigma de las nuevas hor-
mocinas, que son activadas transcripcional-
mente en todas las células como respuesta a
las infecciones. La PCT es la molécula que
más especificidad y sensibilidad ha demostrado
en el diagnóstico de sepsis, ya que no aumenta
ante infecciones localizadas o generalizadas
que no sean bacterianas, su respuesta es in-
mediata y su vida media se acerca a las 24
horas. La PCT ayuda a discriminar entre com-
plicaciones hemodinámicas, como el shock
cardiogénico, o respiratorias, como el síndrome
de distrés respiratorio agudo (SDRA) de ori-
gen no séptico. En un estudio de 93 pacien-
tes con SIRS, la media de PCR al ingreso fue
de 136 en sepsis y de 44 ng/ml si no existía
infección, y la de PCT fue de 15,9 y 0,69 ng/ml,
respectivamente. El punto de corte para diag-
nóstico de sepsis fue una PCR > 25 ng/ml (con
una sensibilidad de 0,78 y una especificidad
de 0,57), y el de la PCT > 1 ng/ml (con una
sensibilidad de 0,61 y una especificidad de
0,94) (34). Para la IL-6 el punto de corte se
hallaría en 1.000 pg/ml, ya que los pacientes
con IL inferior tienen una mortalidad del
28,6 % y si es superior asciende a 47,7 %
(35). En un estudio sobre 158 posoperados
de cirugía cardíaca, los no complicados tu-
vieron una PCT < 1 ng/ml; el shock cardio-
génico, el SDRA, la hemofiltración o la rein-
tervención elevaron la PCT entre 5-10, y sólo
las complicaciones infecciosas graves dieron
PCT > 10 ng/ml (36).
El diagnóstico diferencial de sepsis puede plan-
tearse con otras causas de SIRS no séptico:
pancreatitis agudas graves, grandes quema-
dos, politraumáticos, infartos y enfermeda-
TABLA 2. Marcadores de sepsis
Recuento de leucocitos
Proteína C reactiva
Citocinas (TNF, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, receptores
de TNF)
Procalcitonina
Proteína amiloide sérica
Neopterina
Elastasa granulocitaria
Fosfolipasa A2
Endotelina-1
Nitratos/nitritos
P-selectina/E-selectina
Prolactina
Lactoferrina
LBP
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des sistémicas en fase aguda (vasculitis sisté-
micas, enfermedades autoinmunes, síndrome
antifosfolípido primario). Otros procesos que
causan SIRS son: síndrome de isquemia/re-
perfusión, necrosis tisulares extensas, cuadros
de hipersensibilidad y lesiones inmunológi-
cas. Puede existir confusión con otros cua-
dros de shock, ya sea hipovolémico o cardio-
génico, pero sobre todo el distributivo (aumento
de la capacitancia): neurogénico, tóxico, ana-
EPIDEMIOLOGÍA DE LA SEPSIS
La incidencia de la sepsis grave está en au-
mento, y en la actualidad la sepsis y el shock
séptico se han convertido en la primera causa
de muerte en las unidades de cuidados inten-
sivos no coronarias (37). La sepsis y el síndrome
de disfunción multiorgánico debido a la sep-
sis producen más del 60 % de las muertes en
la UCI (38, 39). En un extenso estudio pros-
pectivo, la sepsis grave aparece en 2 de cada
100 ingresos hospitalarios (40). La sepsis ha
pasado de ser la 13.ª causa general de muerte
en Estados Unidos (41) a ser la 10.ª en 2001
(42), creciendo su incidencia un 1,5 % anual
(43).
Un gran estudio epidemiológico en 28 UCI
de ocho países de Europa, América y Asia de
pacientes ingresados más de 24 horas en UCI
(n = 14.364) indica que un 21,1 % presen-
taba infección (casi la mitad de ellos estaban
ya infectados al ingresar). Los focos más fre-
cuentes fueron respiratorio, digestivo, urina-
rio y hematógenos primarios (80 % del total
de infecciones). La documentación microbio-
lógica de la sepsis dependió del origen: en las
adquiridas en UCI fue posible en el 86 %, en
las adquiridas en el hospital en el 71 % y en
las adquiridas en la comunidad en el 55 %.
Un 28 % de las infecciones se asoció a sep-
sis, un 24 % a sepsis grave y un 30 % a
shock séptico. La mortalidad varió desde el
16,9 % en los no infectados, hasta el 53,6 %
en los que al ingresar en UCI ya se habían in-
fectado en el hospital o que adquirieron la
infección en la UCI (44).
CONCEPTO Y DIAGNÓSTICO 9
filáctico. Entre los procesos que pueden dar
hipotensión arterial, vasodilatación grave con
hipotermia o hipertermia, destacamos la he-
patopatía grave con hipotensión, la anafilaxia,
la mastocitosis sistémica, el síndrome posci-
rugía extracorpórea, el toxic shock syndrome,
intoxicaciones, déficit de tiamina, endocrino-
patías (enfermedad de Addison primaria y se-
cundaria, tormenta tiroidea) y la administra-
ción de fármacos vasodilatadores.
Linde-Zwirble y cols. analizaron las altas hos-
pitalarias de cinco estados de Estados Unidos
en 1995 (un 25 % de la población de este
país) y observaron una incidencia de sepsis
de 2,99 por 1.000 habitantes y año, lo que
equivalía a 737.000 casos por año, y que re-
presentaba un 85 % más de lo que se creía
previamente. Un dato importante es que tanto
la incidencia como la mortalidad varía enor-
memente según la edad del paciente: desde
1 caso/1.000 a los 35 años, hasta 27/1.000
en mayores de 85 años; la mortalidad media
era del 29 %, oscilando desde el 12 % a los
20 años hasta el 41 % en mayores de 85
años (45).
Otro estudio de cohortes realizado por Angus
y cols. también analizó las altas hospitalarias
de 1995 de todos los hospitales de siete gran-
des estados de Estados Unidos (n = 6.621.559)
e identificó 192.980 casos de sepsis grave, lo
que supone una estimación nacional de
751.000 casos (3 casos por 1.000 habitantes
y 2,26 casos por cada 100 altas hospitalarias),
de los cuales 383.000 (51,1 %) recibieron
cuidados intensivos y otros 130.000 (17,3 %)
estuvieron ventilados en una unidad de cui-
dados intermedios o en una unidad corona-
ria. La incidencia se incrementó más de 100
veces con la edad, pasando de 0,2/1.000 en
niños a 26,2/1.000 en mayores de 85 años.
La mortalidad fue de 28,6 % (215.000 pa-
cientes en todo el país), que también mostró
un incremento con la edad (de un 10 % en
niños a un 38,4 % en mayores de 85 años).
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10 SEPSIS, SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO
Los costes se calcularon en 22.100 dólares por
año, con un coste anual nacional de 16,7 mi-
llardos de dólares (46).
Hay que lamentar la falta de estudios de pre-
valencia de la sepsis y la ausencia de datos
exactos sobre su epidemiología en América y
en Europa. En una extensa revisión de Brun-
Buisson sobre estudios de cohorte de los sín-
dromes sépticos, un 33 % de los pacientes
de planta de hospitalización presentaban SIRS
y más del 50 % de los ingresados en UCI. Si
la UCI era quirúrgica, la prevalencia superaba
el 80 %. Un tercio de los pacientes con SIRS
evolucionaba a sepsis, y en la UCI un 25 %
de los pacientes presentaba sepsis, aunque
sólo un 40 % con hemocultivo positivo. Mien-
tras que más de un 50 % de los pacientes
con sepsis en UCI evolucionaba a sepsis grave,
esto sólo ocurría en un 25 % de los pacien-
tes de planta. La sepsis grave se presentaba
en el 2-3 % de pacientes de planta y en un
10-15 % o más de pacientes de UCI (47).
En Europa Occidental se estimaban 450.000
casos anuales de sepsis grave, de los que un
55 % desarrollarían shock séptico, con una
mortalidad del 40 % en sepsis grave con bac-
teriemia, 50 % en hipotensión ligada a sep-
sis y 70-90 % en fallo multiorgánico secun-
dario a sepsis (48). De estos datos se pudo
deducir que en Europa Occidental fallecían
anualmente por sepsis unos 150.000 pacien-
tes (49). Aplicando los datos de Linde-Zwirble
a la población de los países miembros de la
Organización para la Cooperación y Desarro-
llo Económico (OCDE) en 1995, en Europa
ocurrirían más de 1,5 millones de casos de sep-
sis grave al año y más de 500.000 muertes
anuales. En una nueva estimación de Davies
PRONÓSTICO Y MORTALIDAD DE LA SEPSIS
La sepsis grave, shock séptico y fallo multior-
gánico debido a sepsis es un continuum cro-
nopatológicamente, pero también lo es desde
el punto de vista de gravedad y mortalidad.
Asimismo, tiene importancia el foco de sepsis,
el tipo de microorganismo y el estado previo
y cols., que tenia en cuenta información de la
literatura internacional, estadísticas oficiales y
correspondencia con investigadores en el
campo de los cuidados intensivos, la inciden-
cia de sepsis grave en seis países de la Unión
Europea (UE), Reino Unido, Francia, Alemania,
Italia, España y Holanda (el 83 % de la po-
blación de la UE) osciló entre 218.200-289.800,
con una mortalidad anual entre 98.900-
127.600. Aplicando el porcentaje al resto de
países de la UE, se alcanzan entre las 118.000-
153.000 muertes anuales por sepsis. Lo más
impactante, sin embargo, es que el 10-14 %
de los pacientes de las UCI europeas de-
sarrollan sepsis y que esto supone aproxima-
damente el 40 % del total de costes de la
UCI (50).
En un estudio español, la bacteriemia noso-
comial (que supone un 17 % de las sepsis gra-
ves en UCI) aparece en un 3,6 % de los in-
gresos en UCI, presentando sepsis un 62,8 %
de ellas, sepsis grave un 18,5 % y shock sép-
tico un 18,6 %, con una mortalidad global del
41,6 % (51). En España, aunque no dispone-
mos de estudios epidemiológicos globales so-
bre sepsis, extrapolando los que se disponen
de otros países similares se había calculado
que se producirían 74.000 casos de sepsis al
año, de los que un 40 % presentarían shock
séptico (29.600 casos) con una mortalidad de
un 35 % (26.000 casos) (52). Aplicando las
tasas de Angus (3 casos por 1.000 habitan-
tes) se podrían alcanzar los 120.000 casos de
sepsis al año, o con los datos de Linde-Zwir-
ble 118.500 pacientes con sepsis al año, con
cerca de 40.000 defunciones anuales, aun-
que otros autores, como Davies, lo han esti-
mado sólo en 20.000 casos con 15.000 muer-
tos anuales.
del paciente. La fuente de la infección o lo-
cus dolendi influye claramente en el pronós-
tico: las sepsis de origen urinario tienen un
pronóstico mejor que las de origen pulmonar,
mientras que algunas bacterias son especial-
mente agresivas, como Staphylococcus aureus,
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Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter bau-
manii. La puntuación en la escala APACHE-II,
que refleja la gravedad, se correlaciona muy
bien durante las primeras 24 horas con la mor-
talidad: a mayor puntuación mayor mortali-
dad (53). La sepsis grave, el shock séptico y
el síndrome de disfunción multiorgánica por
sepsis constituyen en la actualidad la primera
causa de mortalidad en las UCI no coronarias
(54), es la primera causa de muerte y oca-
siona más del 60 % de las muertes en estas
áreas (55).
En estudios prospectivos suele valorarse la mor-
talidad a los 28 días del proceso séptico, con-
siderando su impacto más inmediato, aun-
que sabemos que la mortalidad de la sepsis
es superior en los meses siguientes (56). La
mortalidad de la sepsis grave es del 34 % a
los 28 días y de 45 % a los cinco meses, el
riesgo de muerte en el primer año aumenta
hasta un 26 % según la gravedad del episo-
dio séptico (57). Considerando el corto plazo
(28 días) en el síndrome séptico, la mortali-
dad varía con la gravedad; las bacteriemias
sin más factores de riesgo tienen una morta-
lidad inferior a un 5 %, el SIRS una mortali-
dad del 10 %, la sepsis del 20 %, la sepsis
grave entre el 20-40 %, mientras que la del
shock séptico es de 40-60 % (58). El distrés
respiratorio agudo tiene una mortalidad del
60 % y el fallo renal agudo instaurado en UCI,
del 80 %. Cuando se instaura el fallo mul-
tiorgánico, se ha comprobado que si existe
fallo en tres parénquimas nobles durante más
de una semana, la mortalidad se aproxima al
99 % (fig. 2). A medida que se progresa en
la escala de la sepsis, la mortalidad aumenta,
por lo que los esfuerzos irán dirigidos al tra-
tamiento precoz para interrumpir cuanto an-
tes la evolución de la infección. Friedman y
cols., en una revisión de 131 publicaciones so-
bre shock séptico, con 99 trabajos prospecti-
vos y 32 retrospectivos desde 1958 hasta 1997,
que incluía un total de 10.694 pacientes, en-
contraron que la mortalidad global media ha-
bía sido de 49,7 % (rango18-91 %) (59).
En otro estudio sobre 164 pacientes conse-
cutivos realizado en una UCI española, se han
CONCEPTO Y DIAGNÓSTICO 11
MARS
Respuesta
SIRS CARS
Gran inflamación equilibrada Anergía que
que conduce favorece la
a la lesión progresión de
endotelial la infección
Fenotipo Th1: Fenotipo Th2:
Linfocitos CD4+ linfocitos CD8+
(cooperadores) (supresores)
Citocinas antiinflamatorias:
Citocinas inflamatorias:
TNF, IL-1, 2, 6, 12, INF-g IL-4, IL-10, descenso HLA-DR
Inflamación Antiinflamación
Fig. 2. Balance entre inflamación y antiinflamación.
detectado mayores niveles de gravedad (p <
0,01) y mayores tasas de mortalidad (p < 0,002)
en los pacientes que cumplían criterios de SIRS.
Tanto los pacientes con SIRS como los infec-
tados presentaron mayores estancias prome-
dio que las de los pacientes no infectados. La
presencia de infección fue significativamente
mayor entre los pacientes con SIRS. En este
estudio, en los pacientes sin SIRS la mortali-
dad fue del 6,6 % en los no infectados, y del
20 % en los infectados, y en los pacientes que
tenían SIRS fue del 28,5 % en los no infec-
tados (SIRS no séptico) y del 32,4 % en los
infectados (sepsis) (60).
En el SIRS de origen no infeccioso la mortali-
dad en la UCI y en planta convencional hos-
pitalaria es similar. El grupo de G. Hernández
y cols. encuentran que la mortalidad es del
43 y 48 % en el SIRS infeccioso, y del 43 y
51 % en el SIRS no infeccioso (traumatismos,
quemaduras, pancreatitis). Así, los criterios
de gravedad de la sepsis de la conferencia de
consenso pueden ser aplicados al SIRS cuyo
origen no es una infección, definiendo una
población heterogénea pero con una morta-
lidad, gravedad y número de órganos con
disfunción similar (61).
Según el consenso europeo sobre sepsis, la de-
mostración de un foco de sepsis puede tener
mayor importancia en relación con el pronós-
tico (mayor gravedad el foco respiratorio y me-
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12 SEPSIS, SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO
nor el urinario), mientras que la comproba-
ción de la existencia de una bacteriemia en
muchas ocasiones tiene pocas consecuencias
(62). Sin embargo, Friedman había encontrado
que la mortalidad del shock séptico con bac-
teriemia era del 52,1 %, superior a la del shock
séptico sin bacteriemia, que era del 49,1 % (p
< 0,05). Reyes y cols., en una revisión de 227
pacientes con shock séptico, encontraron que
un 13 % no tenían un foco de sepsis o fuente
de infección, y que la mortalidad en este grupo
era muy superior (86 %) a la de los que te-
nían foco de sepsis (66 %) (p < 0,05) (63).
Un dato a destacar es que la mortalidad en
los grandes ensayos clínicos es sensiblemente
más baja (un 10-15 % inferior) que en la clí-
nica habitual, ya que se descartan natural-
mente los pacientes con peor estado, con
pocas posibilidades de supervivencia, en fase
muy avanzada del shock o con contraindica-
ciones. Si la mortalidad de la sepsis grave es
de un 40 % en los ensayos clínicos, puede
EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENTO
A pesar de que admitamos que se ha ade-
lantado en el tratamiento de la sepsis grave,
ésta sigue siendo un reto de la medicina de
principios del siglo XXI, debido a la alta pre-
valencia de estos procesos, su elevada mor-
talidad y la clara tendencia a aumentar su in-
cidencia. A pesar de los avances médicos en
el tratamiento contra las infecciones y man-
tenimiento de funciones vitales, la mortalidad
de estos procesos ha variado poco desde la
década de 1970 (67). Aunque la introducción
de los antibióticos a partir de 1945 produjo
un descenso de la mortalidad de la sepsis,
que de un 55 % descendió aproximadamente
a un 35 % (68), posteriormente no se ha ob-
servado una reducción muy marcada en la mor-
talidad de estos pacientes en las últimas dé-
cadas. A pesar de ello la mortalidad global ha
descendido ligeramente, desde un 75 % en
1958, hasta alrededor de 45 % en la década
de 1990.
Parecería que el tratamiento moderno del shock
séptico en las UCI, sobre todo en los últimos
bajar a 30-35 %, y la del shock séptico, del
60 % al 40-50 % (64). A pesar de que pare-
cería que la mortalidad de la sepsis grave y
shock séptico apenas ha variado durante el
siglo XX, esto probablemente no es así y el aná-
lisis de los datos de que disponemos parece
indicar que existe un incremento en la seve-
ridad de los pacientes tratados, que son más
añosos y más deteriorados. No obstante, a pe-
sar de esto, la mortalidad se ha reducido li-
geramente (65). Aunque las diferencias inte-
ranuales son muy grandes, Friedman encontró
una clara tendencia al descenso en la morta-
lidad del shock séptico, desde un 60 %, apro-
ximadamente, en la década de 1960, hasta al-
rededor de 45 % en los años noventa (p <
0,05). Por su parte, Armstrong y cols. tam-
bién hallaron un descenso en la tasa de mor-
talidad anual por número de habitantes en Es-
tados Unidos, desde 797 muertes por 100.000
habitantes en 1900, a 59 muertes por 100.000
habitantes en 1996 (66).
20 años, había tenido un impacto reducido.
Sin embargo, las comparaciones son difíciles,
ya que las circunstancias han cambiado; en-
tre ellas destacan el aumento de la gravedad
de los pacientes, el incremento progresivo en
la prevalencia de los grampositivos durante los
últimos cincuenta años (de un 10 % en 1958-
1979 a un 31 % entre 1980-1997) y el cam-
bio del origen más frecuente de la sepsis, desde
el abdomen al tórax, factores todos ellos que
modifican la mortalidad. Es evidente que los
avances en el control y monitorización de las
constantes hemodinámicas y en las técnicas
de soporte de funciones vitales han contri-
buido a mejorar el pronóstico de estos pa-
cientes, pero los esfuerzos realizados parecen
exagerados comparándolos con el escaso éxito
obtenido. Los puntales en los que la me-
dicina intensiva ha mejorado más son la
corrección de la hipovolemia, la cirugía del
foco de sepsis y los antibióticos. La expansión
enérgica y controlada del volumen circulato-
rio, que en algunos casos precisa tres veces el
valor de la volemia en 24 horas, ha marcado
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una rápida recuperación de un gran número
de pacientes. La utilización de la cirugía para
drenar, si es posible, el foco de sepsis o locus
dolendi, particularmente cuando existe una
víscera hueca con obstrucción (aparato urina-
rio, vía biliar, tubo digestivo), una colección
purulenta accesible (empiema, pionefrosis, abs-
ceso intraabdominal) o bien cuando existen
EN BUSCA DE UN TRATAMIENTO
FISIOPATOLÓGICO EFECTIVO
Los esfuerzos terapéuticos para tratar mediante
fármacos la sepsis y el shock séptico se ini-
ciaron intentando bloquear o disminuir la
puesta en marcha de la cascada de mediado-
res inflamatorios. Los esteroides fueron utili-
zados en los años setenta del pasado siglo
por su acción inhibidora de la síntesis de ci-
tocinas por los monocitos. En el animal de
experimentación eran efectivos administra-
dos previamente o simultáneamente con el
agente etiológico de la infección. En la prác-
tica, y tal vez debido a la demora inherente a
su administración cuando aparece la clínica
florida, las diferencias en mortalidad no eran
estadísticamente significativas, e incluso po-
dían aumentar la mortalidad (69). En cambio,
su administración a dosis bajas (de estrés) y
en perfusión endovenosa continua varios días,
ha dado resultados muy alentadores (70).
La inmunoterapia se inició con gammaglobu-
linas inespecíficas humanas, que no consiguieron
demostrar su utilidad (71). Posteriormente apa-
recieron los anticuerpos contra la endotoxina
policlonales o monoclonales tanto humanos
(HA 1A) como murinos (E5) (72), pero tampoco
demostraron su efectividad (73). Es posible que
estos anticuerpos se unan con baja afinidad al
lipopolisacárido y no puedan neutralizar los
efectos biológicos de su parte tóxica, el lípido
A (74). Es posible que el empleo de inmuno-
globulinas policlonales EV pueda reducir la mor-
talidad, aunque los ensayos son pequeños y
la evidencia es insuficiente aún para sacar una
conclusión clara de beneficio terapéutico (75).
El conocimiento del efecto hipotensor del óxido
nítrico en la hemodinámica del shock séptico
CONCEPTO Y DIAGNÓSTICO 13
detritos y tejidos necróticos que son una fuente
de microorganismos y de mediadores infla-
matorios (zonas necróticas, gangrenas de ex-
tremidades, fascitis necrosantes). Dentro de
este apartado es evidente que la retirada de
material extraño infectado es absolutamente
esencial y resolutivo (válvulas, catéteres, pró-
tesis).
(76) permitió utilizar sus antagonistas para
aumentar las resistencias periféricas y la ten-
sión arterial (77), cosa que ha podido demos-
trarse (78), pero sus efectos secundarios de
hipoperfusión al disminuir el gasto cardíaco ha-
cen aumentar la mortalidad (79).
Extensos estudios en animales y en humanos
han comprobado la importancia crucial del
TNF-a y de la IL-1 ß en el desarrollo de la
sepsis. Pero ni los antagonistas de los recep-
tores de la IL-1 (IL-1ra), ni los antagonistas
del TNF y tampoco el bloqueo de sus recep-
tores han sido útiles (80), excepto en el estu-
dio MONARCS, aunque con un efecto es-
caso. Otros antiinflamatorios ensayados como
antibradiquininas (CP-0127), anti-PAF (BN
52021), antiprostaglandinas (ibuprofeno) han
sido inútiles hasta el presente (81). Con el
antiinflamatorio ibuprofeno tampoco se de-
mostró un efecto beneficioso, aunque el grupo
de pacientes con hipotermia se beneficiaba
más de la terapéutica con este AINE (82).
Los resultados hasta el año 2004 han sido muy
pobres desde que en 1987 se iniciaron los
ensayos clínicos multicéntricos para pacientes
con sepsis grave (llamada entonces síndrome
séptico) y shock séptico, con los 24 grandes
ensayos que han incluido más de 17.000 pa-
cientes. Si exceptuamos la proteína C acti-
vada de Lilly (PROWESS) por su clara eficacia,
la hidrocortisona a dosis bajas de estrés pro-
bablemente efectivo y uno de los estudios con
TNF (MONARCS) con un efecto muy discreto,
los resultados de las terapias moduladoras de
los mediadores no han sido brillantes. Sin
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14 SEPSIS, SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO
embargo, una combinación de los 24 princi-
pales ensayos clínicos muestra que la morta-
lidad de la rama tratamiento comparada con
la de control (34 % contra 37 %) posee una
significación estadística p < 0,01 (chi cuadrado).
MOTIVO DEL FALLO DE LAS TERAPIAS
CONTRA LA SEPSIS GRAVE
Existen varias hipótesis para explicar el por-
qué de los fracasos repetidos para hallar un
tratamiento efectivo de la sepsis grave y el
shock séptico. Una posibilidad es nuestro gran
desconocimiento de la actuación de las cas-
cadas de mediadores en la sepsis grave, que
nos lleva a un intento de bloquear un sistema
que también tiene efectos favorables para la
defensa del organismo (84). De hecho, sabe-
mos que la interrupción de la acción del TNF
puede elevar la mortalidad y que existen nu-
merosos mediadores antiinflamatorios cuya ca-
rencia puede determinar el fallecimiento en las
sepsis graves. Un bloqueo indiscriminado de
la cascada inflamatoria es probablemente más
dañino que beneficioso (85). Otra posibilidad
es que se insiste en buscar un simple agente
terapéutico en un proceso que sabemos es
complejo, intrincado y redundante. Varios in-
vestigadores han llamado la atención sobre la
posibilidad de que se deba recurrir a una mez-
cla de fármacos, aunque desconocemos cuá-
les y en qué proporciones (86).
Un motivo claro de fracaso es el momento
de administración. Mientras que en los ensa-
yos en animales los medicamentos se admi-
nistran precozmente, en el humano su admi-
nistración se realiza cuando el proceso de
activación de las cascadas está en un estado
muy avanzado. Además, el intervalo de tiempo
entre el inicio de la sepsis grave y la admi-
nistración es muy variable entre los enfermos
(87). La importancia del momento de admi-
nistración queda ilustrado por un estudio del
University College de Londres, en el que se
administraron antígenos de Salmonella en vo-
luntarios para producir una respuesta infla-
matoria. El pretratamiento con ácido acetilsa-
licílico redujo marcadamente la inflamación y
Es posible que de la comparación de ensayos
tan diferentes con medicaciones tan hetero-
géneas no puedan deducirse consideraciones
claras, pero apoya que la modulación de me-
diadores de la sepsis sea efectiva (83).
disfunción endotelial, pero los resultados son
mucho menores si la administración de ácido
acetilsalicílico se realiza después de produ-
cido el estímulo inflamatorio. La imposibili-
dad de administrar fármacos muy precozmente
viene potenciada por la ausencia de marca-
dores biológicos. La IL-6 es un buen marcador
cuando es superior a 1.000 pg/ml, aunque no
siempre está disponible, y la procalcitonina es
un marcador muy sensible y específico, pues
niveles superiores a 2 ng/ml indican infección
bacteriana y si superan los 20 ng/ml indican
shock séptico (88).
Las cohortes de pacientes, tan amplias para
descartar resultados estadísticamente no sig-
nificativos, están compuestas por pacientes
muy diversos y heterogéneos: personas pre-
viamente sanas junto con inmunodeprimidos,
ancianos junto con jóvenes, sin enfermeda-
des de base y con enfermedades consuntivas
(34). Además, los microorganismos son muy
variados y algunas bacterias son especialmente
agresivas. Aunque el shock séptico sea prác-
ticamente indistinguible, existen datos suge-
rentes de que la respuesta del huésped es di-
ferente según la infección sea producida por
grampositivos o gramnegativos (89).
Otras posibles causas de estos fracasos expe-
rimentales son el desconocimiento del proceso
de activación de la cascada inflamatoria y el
hecho de que no siempre se pueden extra-
polar los estudios animales a los humanos y
menos en procesos tan complejos como la sep-
sis. La falta de sensibilidad y especificidad de
los criterios diagnósticos de sepsis grave, tan
fácil de confundir con otros cuadros, no ayuda
a la homogeneización de las cohortes de pa-
cientes. La dosificación necesaria de los me-
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dicamentos antiinflamatorios puede variar en
la medida de que la manufactura de ellos a
gran escala puede hacer variar su eficacia. Se
ha llamado la atención sobre la posibilidad
de que el destino de tantos recursos econó-
micos a la investigación de este proceso puede
favorecer la inclusión de pacientes borderline
o sencillamente inapropiados en los ensayos.
El hecho de que el objetivo a demostrar sea
un descenso de la mortalidad a los 28 días
puede ser demasiado rígido, demasiado difí-
cil o sencillamente un objetivo erróneo.
Durante la década de 1990 los anticuerpos an-
ticitocinas inflamatorias mostraron su efecti-
vidad en varios procesos. Los anticuerpos anti-
TNF son eficaces para el tratamiento de la
artritis reumatoide (AR) y la enfermedad de
Crohn, también mediadas por citocinas infla-
matorias. La AR está mediada por el TNF y la
IL-1, respondiendo muy bien a anticuerpos
anti-TNF. La respuesta favorable en estas en-
fermedades se debe probablemente a que,
aunque la fisiopatología es similar, mediada
por citocinas, la patocronia es muy diferente,
pues la AR es un fenómeno crónico no agudo
y además un fenómeno local en articulacio-
EL FUTURO HA EMPEZADO EN EL SIGLO XXI
Los ensayos clínicos realizados hasta el año 2002
proporcionaron resultados francamente decep-
cionantes, solamente en los primeros años de
este siglo han empezado a aparecer estudios que
confirman un avance (93). En primer lugar, un
anticuerpo monoclonal anti-TNF MAK 195F (afe-
limomab o segard) mostró resultados que indi-
caban una reducción relativa de la mortalidad del
14,3 % (p = 0,041) a los 28 días. La reducción
absoluta del riesgo de muerte fue del 6,9 % en
pacientes con sepsis grave (n = 2634) y eleva-
ción de la IL-6 a más de 1.000 pg/ml mediante
el test rápido Septest, en el estudio denomi-
nado MONARCS (Monoclonal Anti-TNF: a Ran-
domized Controlled Sepsis) (94), mientras que
el estudio RAMSES utilizaba el mismo afelimo-
mab y debió interrumpirse en un análisis inter-
medio porque la reducción absoluta del riesgo
de muerte era demasiado baja (3,7 %) (95). Las
CONCEPTO Y DIAGNÓSTICO 15
nes y organoespecífico, no sistémico y gene-
ralizado. A pesar de las ventajas de los anti-
cuerpos anti-TNF en estos procesos, la apari-
ción de sobreinfecciones obliga a ser prudentes
en su utilización (90).
La falta de gravedad de la infección, además
de introducir una desigualdad en la estratifi-
cación, modifica notablemente los resultados.
Un hecho curioso de los ensayos con antiin-
flamatorios controlados con placebo, es que
cuanto más graves son los pacientes introdu-
cidos, mayor es el efecto beneficioso de la rama
terapéutica. C. Natanson y su equipo, reco-
giendo varios centenares de ensayos con fár-
macos antiinflamatorios en sepsis graves en
animales y 34 ensayos realizados en huma-
nos hasta 1999, hallaron que cuanto más grave
es la sepsis más actúan los antiinflamatorios.
Concretamente, a partir de una mortalidad en
la rama control (placebo) superior al 50 %,
los resultados comenzaban a mejorar signifi-
cativamente (91). Ha sido necesario realizar
muchos ensayos clínicos sobre este campo,
equivocarnos muchas veces y aprender de los
errores para darnos cuenta de estas desigual-
dades y sesgos (92).
posibles complicaciones infecciosas en forma de
sobreinfecciones por Aspergillus y micobacterias,
favorecidas por los anticuerpos anti-TNF, han mo-
derado el entusiasmo por este tratamiento (96).
Poco después se abrió paso una nueva vía te-
rapéutica, consistente en administrar proteí-
nas anticoagulantes naturales con efectos an-
tiinflamatorios debido a que se encuentran
muy disminuidas durante la sepsis grave, para
ayudar a mejorar la microcirculación y evitar
su obstrucción por la trombina (97). Los re-
sultados conseguidos son suprafisiológicos, por
lo que no se puede hablar en sentido estricto
de terapia sustitutiva. Se han comprobado efec-
tos beneficiosos en la sepsis con los inhibido-
res de la coagulación: la antitrombina III (AT),
el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI),
y la proteína C activada (PCa), y en el síndrome
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16 SEPSIS, SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO
de distrés respiratorio agudo secundario a sep-
sis con el factor VII inactivado. Se trata en to-
dos estos casos de mejorar la perfusión tisu-
lar y disminuir la inflamación microvascular,
evitando así la generación de trombina, pro-
teína pro-inflamatoria e impidiendo la coagu-
lación intravascular diseminada (CID) (98). Su
acción antiinflamatoria en la sepsis grave es
independiente de su efecto anticoagulante,
la AT hace liberar prostaciclina por el endote-
lio, disminuyendo la producción de TNF-a, el
TFPI disminuye la producción de TNF-a por
los monocitos estimulados por LPS, la PCa re-
duce la generación de TNF-a inhibiendo el fac-
tor nuclear NF-kß y disminuyendo la proteína
activadora 1 (99). El factor VII activado-inac-
tivado (FVIIai) posee una acción antiinflama-
toria, al disminuir la generación de citocinas
proinflamatorias, y anticoagulante al evitar la
iniciación de la vía del factor tisular (100). En
el caso de la PCa, además, se suma un efecto
fibrinolítico (101). La idea no es nueva, ya
que la heparina se había empleado en la dé-
cada de 1970 en la CID grave de la sepsis,
siempre a dosis bajas y limitada por sus pro-
blemas hemorragénicos, pero a pesar de sus
ventajas teóricas no existe evidencia científica
de su utilidad en la sepsis (102).
La AT es una alfa2-glucoproteína plasmática
sintetizada en el hígado, cofactor de la hepa-
rina y con actividad antiinflamatoria y antipro-
teasa, utilizada desde hace más de 20 años para
el tratamiento de coagulopatías graves en las
que está disminuida (103). Además de su efecto
inhibidor de la coagulación, limita la respuesta
inflamatoria en las sepsis graves (104) y un
metaanálisis halló una reducción del 22,9 %
de la mortalidad a los 30 días (105). A pesar
de las grandes expectativas creadas, un ensayo
multicéntrico que reunió 2.314 pacientes, con-
trolado, en fase III, prospectivo y aleatorizado
(Kybersept), y que terminó en enero de 2000,
no pudo demostrar reducción de la mortalidad
global a los 28 días en estos pacientes, aunque
en el subgrupo de pacientes que no recibieron
heparina (n = 698) se observó una tendencia a
la disminución de la mortalidad a los 28 días (p
= 0,08) y a los 90 días (p = 0,03) (106). El TFPI
es una sustancia fisiológica que bloquea la ac-
ción del factor tisular (TF). Dado el importante
papel del TF en la generación de trombina,
particularmente en la sepsis grave, su inactiva-
ción podría ser de gran utilidad para evitar la
microtrombosis. El TFPI impide la activación de
la vía extrínseca y su administración reduce el
depósito de fibrina en varios órganos, previene
la CID en el modelo animal (107) y en los pa-
cientes en shock séptico inhibe la gran canti-
dad de TF expresado por las células endotelia-
les (108), evitando la generación de trombina
inducida por endotoxina. Sin embargo, el TFPI
no posee efecto fibrinolítico (109). Un ensayo
clínico multicéntrico con cerca de 2.000 pa-
cientes, el OPTIMIST (Optimized Phase III Tifa-
cogin Multicenter International Sepsis Trial), ini-
ciado en abril de 2000 y que finalizó en
septiembre de 2001, no pudo demostrar un des-
censo de la mortalidad a los 28 días en la sep-
sis grave, objetivo principal del ensayo (110).
Los resultados poco alentadores con AT y TFPI
contrastan con los obtenidos por la PCa en la
sepsis grave. La PCa es una proteína que li-
mita la activación de la coagulación y posee
efectos antiinflamatorios y fibrinolíticos (11),
habiéndose utilizado con éxito en pacientes
con sepsis grave (112). El ensayo clínico PRO-
WESS con PCa en sepsis grave y shock sép-
tico debió ser interrumpido prematuramente
en un análisis intermedio, al hallar una mejo-
ría estadísticamente significativa de la super-
vivencia en el grupo PCa respecto al placebo
(113). En Estados Unidos se empezó a utilizar
en noviembre de 2001 (114) y en Europa fue
aprobada por la EMEA el 22 de agosto y em-
pezó a administrarse a finales de 2002 (115).
Futuros estudios deberán dilucidar qué sucede
con los pacientes que no cumplen criterios para
indicar este tratamiento y la posible modifica-
ción de la dosis de PCa en función de la res-
puesta del paciente (116). Otra posibilidad es
la de combinar varias proteínas con efecto an-
ticoagulante y antiinflamatorio para aprove-
char un efecto sinergístico; la administración
concomitante de AT (100 UI/kg) y PC (50 UI/kg),
efectuada por Fourrier y cols. en el cerdo con
shock por endotoxina, mostró un efecto muy
favorable en la hemodinámica y en los niveles
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de TNF-a, independientemente de los efectos
anticoagulantes de estos dos fármacos (117).
Mientras tanto, siguen investigándose otras
posibles vías terapéuticas como el control de la
apoptosis (118), fenómeno muy importante en
la sepsis (119), y la influencia de los polimor-
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pos pertenecen aún al terreno de la investiga-
ción y la especulación científica. Podemos de-
cir que el camino hasta la situación actual ha
sido arduo, lleno de fracasos desalentadores y
de esperanzas defraudadas, pero a pesar de
todo los esfuerzos no han sido inútiles, pues
están fructificando los resultados de los traba-
jos realizados estos años y seguimos esperando
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