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AINES

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Aula do dia 02/08/2010
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Fármacos Anti-inflamatórios Não-Esteroidais

Magna Suzana Alexandre-Moreira®
Disciplina Farmacologia - UFAL msamoreira@yahoo.com

ANTIINFLAMATÓRIOS

1.Considerações Gerais
üConceito üClassificação
üAntiinflamatórios não-esteroidais (AINEs) üAntiinflamatórios esteroidais (GC)

üGrupo heterogênio de fármacos

Sinais da Inflamação

Primeiro descrito por Celsus há mais de 2000 anos.

INFLAMAÇÃO
Resposta de tecidos vivos à agente lesivo
Microrganismos Interação Antígeno-Anticorpo Isquemia Químico ou Físico

Componentes da Inflamação

Alterações no fluxo e calibre vasculares

Migração celular

Adesão celular mediada por selectina e Rooling dos leucocitos para a superfície das células endoteliaus Selectina

Adesão celular mediada por selectina e Rooling dos sanguineo Fluxo leucocitos para a superfície das células endoteliaus Selectina Fluxo sanguineo

Rooling
Rooling Ligação Diapedese

Ligação
Migração

Diapedese

Migração

Mediadores Químicos da Inflamação

Biossíntese de Prostaglandinas, Leucotrienos e Tromboxanas

AÇÕES E PAPÉIS FISIOPATOLÓGICOS
COX-3 ???

Ações Farmacológicas dos AINEs
Inflamação, lesão, tecidual, etc. Citocinas (IL-1, IL-8) Cérebro (hipotálamo) (PGE2) (PGE2) nos Nociceptores (PGE2) nos Tecidos inflamados

Sensibilização dos nocireceptores

Amplificação do PI

DOR FEBRE INFLAMAÇÃO

AINES

TROMBOSE

Classificação do AINEs
Inibidor seletivo da COX1 Aspirina Inibidores Ä COX não-seletivos da Inibidores preferenciais (AINEs convencionais) da COX2 Aspirina Meloxicam Fenilbutazona Etodolaco, Indometacina Piroxicam Nimesulida, Diclofenaco Nabumetona Ibuprofeno Nabumetona Cetorolaco Ác mefenâmico Inibidores altamente seletivos da Celecoxib COX2 Rofecoxib Valdecoxib Lumiracocxib

•Analgésicos e antipiréticos com pouco ação antiinflamatória: •Paracetamol •Metamizol (dipirona)

Histórico

Casca do chorão-salgueiro  salicina Isolada em 1829 Por Leurox antipirético

O OH OH

Fellix Hoffman, 1897 (Bayer, 4,2 ton, 1900´s)

Salicina
Hidrólise

ácido salicílico

Ácido acetil salicílico
Henri Leroux, 1829

Salix alba; S. spirea
“salgueiro branco”

Dresser, Aspirina®, 1899 (introduzido na medicina) 1899: registro ASPIRIN A= acetil spir= flor spirea in= novos medicamentos

"Uma mistura preparada com 50 partes de ácido salicílico e 75 partes de anidrido acético é aquecida por cerca de 2 horas a cerca de 500 oC num balão de refluxo. Um líquido claro é obtido do qual, quando resfriado, é extraído uma massa cristalina, que é o ácido acetilsalicílico. O excesso deanidrido acético é extraído por pressão e o ác.

Classes terapêuticas dos AINES
1ªClasse: SALICILATOS

O OH O O AAS CH3

INDICAÇÕES CLÍNICAS
lanalgesia lcefaléia,

- dores leves a moderadas mialgias, artralgias, neuralgias,

lantitérmico lAntiiflamatório lUso

profilático: trombose

AAS

Inibição da COX por AAS ÚNICO INIBIDOR IRREVERSSÍVEL

2ª Classe: Derivados dos ÁCIDOS ANTRANÍLICOS (fenamatos)

O OH O O AAS CH3

O OH OH ácido salicílico

O

N-substituídos
N

OH H CH 3 CH 3 ácido mefenâmico

bioisosterismo

1° alternativa ao AAS Parke-Davis

Ponstan®

INDICAÇÕES CLÍNICAS
lAnalgesia lUso

– Cólicas

profilático

SUBSTÂNCIAS: ácido mefenâmico Ponstan®, Ácido flufenâmico, Mobilisin ® assoc., Ácido etofenâmico, Bayro-gel ®; Ácido meclofenâmico e Ácido tolfenâmico

3ªClasse: Derivados dos PIRAZOLÔNICOS
HO O N N O oxifenilbutazona CH 3 N N O fenilbutazona CH 3 O

EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES l Fenômenos hemorrágicos l Agranulocitose l Púrpura l Trombocitopenia l hemolítica e anemia aplástica
l

SUBSTÂNCIAS: fenilbutazona, dipirona Novalgina ® apazona, feprazona Zepelan ®

4ªClasse: Derivados dos PARAMINOFENOL
EFEITOS FARMACOLÓGICOS: não altera tempo sangramento e menor potência antiinflamatória SUBSTÂNCIAS: Fenacetina (Descon®, Cibalena, ®, Dorilax ®); Acetaminofen ou Paracetamol (Tylenol®, Dôrico®)

Sulfatação (sulfato)

Paracetamol

Glicuronidação (glicuronídio)

Oxidase P450 de função mista N-acetil-beta-benzoquinona imina (intermediário tóxico) Glutation Ácido mercaptúrico

Macromoléculas celulares Morte celular

5ª Classe: Derivados dos ÁCIDOS FENILACÉTICO

homologação Adição do nº de C
O OK O ONa

Cataflan®
Cl

N

H Cl Cl

N

H Cl

Voltaren®

diclofenaco de potássio

diclofenaco de sódio

EFEITOS ADVERSOS
l l

hepatotoxicidade (15%) Fenamatos (anemia hemolítica)

6ªClasse: Derivados dos INDOLACÉTICO
NH 2 HO N H

Mediador Inflamatório Aumento da Permeabilidade Vascular

Merck 1963

Screening ca. 350 compostos indólicos

serotonina

MAO
OH HO N H ácido indolilacético O HO N H metabólito ativo OH O CH 3

OH H3CO O CH3 N
Psicose, cefaléia O frontal, depressão, Vertigem, alucinações, etc.

Fase I
Hidrólise O-demetilação Simplificação molecular

Similaridade estrutural
OH O N CH3 H3C

OH O N CH3
Bioisosterismo

Cl Indometacina (Indocid®, 1963)
F

OH O CH 3 (Z)

Proscrito 1983 Reações anafiláticas
Cl

O

O
H3C S O S H3C S O
Clinoril® Merck

H3C

[O]

O H3C

Zomepirac (1980) Tolmetin (Tolecti n®, 1976)

sulindaco (Pró-fármaco)

ca. 500 vezes + ativo

7ªClasse: Derivados dos PIRROLACÉTICO
SUBSTÂNCIAS: Etodolaco®, Tolmetin®, Zomepiraco ®

8ª CLASSE: DERIVADOS DA FENOXIMETANOSSULFANILIDA EFEITOS FARMACOLÓGICOS linibidor PGs fraco lmecanismo central analgésico noradrenérgico lanalgésico somente EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES: Hepatotoxicidade SUBSTÂNCIAS: Nimesulida (Scaflan®, Antiflogil®, Neosulida®, Sintalgin®)

9ªClasse: Derivados dos PROPIÔNICO
Researchers at Boots Company (Nottingham)
O O H

2,4 g = 4g AAS (< antiinflamatório, > analgésico)
CH3 CH3 H3C
Ibuprofeno (Motrin®, Upjohn)

OH O

Atividade Antiinflamatória Processo de Screening ca. 600 compostos
CH3

O
O CH3 OH O
Cetoprofeno (Orudis®, Wyeth-Ayerst) Suprofeno (Profenal®, Alcon)

CH3 OH O
CH3 OH O F Flurbiprofeno

S

O O

OH

Fenoprofeno (Nalfon®, Dista) CH3

OH H3CO
Naproxeno (Naprosin®, Syntex)

O

(Ansaid®, Upjohn)

20 x + potente AAS

10ª Classe: Derivados dos OXICANS

OH

O N N

OH

O N

N S C H3

S O

N

CH3

H

Bioisosterismo
O

S

N O

H C H3 meloxicam

O piroxicam

Pfizer

Boehringer Ingelheim

l

SUBSTÂNCIAS: Piroxicam (Feldene®) Tenoxicam (Tilatil®), Meloxicam (Tenoxen ®)

Antiinflamatórios não esteróides de 2ª Geração 11ªClasse: Derivados dos COXIBS
O O S H3 C O O rofecoxib (Vioxx ) IC5 0 PGHS-1 = 1,7 µ M IC5 0 PGHS-2= 0,02 µ M IS= 85
lTempo

O H2N S

O

N

N CF3

H3C celecoxib COX-2 seletivo IS=460

R

½ vida: 7h hepática

lTempo

½ vida: 12h hepática

lMetabolização

lMetabolização lSulfonamida

Etoricoxib Valdecoxib

Seletividade
Se um fármaco reconhece diversos alvos, porém interage PREFERENCIALMENTE com um, ele pode possuir a propriedade de SELETIVIDADE

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS

§Absorção
§Boa absorção por via oral;

§Biodisponibilidade
§Não é alterada na presença de alimentos §Ligam-se altamente as PP (albumina 98%)

§Metabolismo
§Hepático

§Excreção
§Filtração glomerular ou secreção tubular; §Por ser ácidos orgânicos se acumulam no local da inflamação.

EFEITOS INDESEJÁVEIS
§ GASTRO-INTESTINAIS

§ Dispepsia, diarréia, constipação, náuseas e vômitos; § Lesão gástrica; lLESÕES CUTÂNEAS §Erupções leves; §Urticária; §Reações de fotossensibilidade.
lEFEITOS

RENAIS ADVERSOS

§Insuficiência renal aguda; §Nefropatia por analgésicos; §Nefrite crônica e necrose papilar renal; §Fenacetina e Paracetamol.

EFEITOS INDESEJÁVEIS
lOUTROS

EFEITOS ADVERSOS

l

§Distúrbios da medula óssea e distúrbios hepáticos ; §Aspirina:
§Salicilismo ( tonteira, surdez e zumbido); §Inibição da função plaquetária; §Síndrome de Reye. § § §COX-2 seletivos

Escolha do AINE
INEVITAVELMENTE EMPÍRICA
§Natureza do problema §Relação dor/inflamação §Gravidade §Fatores de risco de cada paciente

Escolha do AINE
§Dor discreta a moderada, com pouca inflamação: PARAC ou IBUP  doses §Dor musculoesquelética aguda: DICLF ou COXIB §Dor pós-operatória: Cetorolaco, Nefopan §Intolerância gástrica: COXIBs §AR e doenças correlatas exacerbada: INDO, PIROX, Naproxeno, AAS §Associação não aconselhada

OBRIGADA.

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