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CAPÍTULO IV
ADHESIÓN CELULAR, UNIONES CELULARES Y MATRIZ EXTRACELULAR
El análisis microscópico revela fibras conjuntivas (colágenos reticulares y elásticos), laminas basales y
sustancia fundamental. Mientras que la composición molecular revela la presencia de proteínas fibrosas
(colágeno y elastina) moléculas estructurales y de adhesión como fibronectina y laminina y también cadenas
de polisacáridos (Glucosaminglucanos GAG) que pueden estar unidos a proteínas formando proteoglucanos.
Estos GAG pueden ser parte de una sustancia fundamental muy hidratada que permite la difusión de
solutos. El volumen de matriz extracelular varía según el tipo celular.
PROTEÍNAS FIBROSAS
Las moléculas de colágeno constituyen el 25% del peso total de proteínas en los animales y son
características su longitud y rigidez. La molécula de colágeno es conocida como tropocolágeno y está
constituida por tres cadenas α. Se conocen 25 cadenas α genéticamente diferentes pero solo se han
identificado 15 tipos diferentes de combinaciones. Los principales tejidos de colágeno son tipo I (piel y
huesos), II, III, V y VI.
Un tercio de los aminoácidos son prolina que se convierte a 4-hidroxiprolina (Hyp) y un cuarto son
lisina que se convierte a 5-hidroxilisina (Hyl) en presencia de α-cetoglutarato y vitamina C luego de haber
sido incorporados a las cadenas lo que resulta en un 25% de la proteína con aas modificados. Tanto Prolina
como hidroxiprolina y glicina son los responsables de la estabilización de las tres cadenas unidas, la lisina y la
hidroxilisina forman puentes covalentes cruzados conformando las fibrillas de moléculas de colágeno.
Mientras que la formación de láminas y fibras es posible gracias a la intervención mecánica de los
fibroblastos.
Las fibras de colágeno se sintetizan en los ribosomas unidos al RE donde salen las moléculas de α-
procolágeno con los denominados péptidos de extensión que no permiten su enrollamiento (excepto en los
tipos IV y V). Ya en el lumen del RE las moléculas forman una hélice de tres miembros estabilizada por
puentes de hidrógeno formando las moléculas de pretropocolágeno que durante el proceso de secreción
pierden sus péptidos de extensión mediante la intervención de las colágeno peptidasas. Una vez en el LEC la
formación de haces es un proceso espontáneo. Donde una vez en el espacio extracelular, las fibras se
refuerzan entre ellas mediante la formación de puentes covalentes entre los residuos de Lis y Hyl.
Es importante saber que las células secretoras de colágeno como los fibroblastos actúan sobre el
ejerciendo tracciones y desplazándose, colaborando en la compactación en láminas y formación de fibras.
ELASTINA
La elastina se encuentra en aquellos tejidos capaces de cierta elasticidad, estas fibras se encuentran
en la matriz extracelular de aquellos tejidos asociada a una cantidad de colágeno determinada que limita su
elasticidad previniendo el desgarro. La elastina es un componente principal de las fibras elásticas, es
hidrofóbica, rica en prolina y glicina, pero muy pobre en Hyp e Hyl.
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FIBRONECTINA
Es una glicoproteína presente en todos los vertebrados y compuesta por dos subunidades largas
unidas mediante enlaces disulfuro cerca del extremo carboxilo terminal.
Estas poseen diferentes dominios separados por regiones flexibles y son tanto de unión a proteínas
de la matriz como a receptores celulares. Todas las formas de fibronectina se encuentran codificadas en un
amplio gen único con 50 exones que da lugar a las diferentes combinaciones que han sido observadas.
Una de las secuencias más interesantes es la secuencia RGD (Arg-Gly-Asp) que provoca un sitio de
unión a los receptores celulares. Que también es utilizado durante la embriogénesis para guiar ciertos tipos
celulares.
Como podemos suponer, la fibronectina existe en diversas isoformas como son la plasmática que
interviene en la coagulación y fagocitosis y es soluble en la sangre y la fibronectina celular o fibrilar que se
ensambla en la superficie celular y se deposita en la matriz extracelular de una forma altamente insoluble.
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Las fibrillas de fibronectina en la superficie celular están generalmente alineadas con fibras de actina
que promueven el ensamblaje y la orientación de las fibrillas, interacción que es realizada a través de
proteínas de adhesión transmembrana tipo integrinas.
LAMININA:
La laminina es otra de las proteínas y conforma un complejo flexible formado por tres cadenas
polipeptídicas.
CADENAS DE POLISACÁRIDOS
GLUCOSAMINGLUCANOS (GAG):
1. Ácido Hialurónico
2. Condroitín 4-sulfato, Condroitín 6-sulfato y dermatán sulfato.
3. Heparán sulfato y Heparina
4. Queratán sulfato
Los GAGs tienden a poseer conformaciones altamente extendidas y a formar geles incluso a bajas
concentraciones. Y debido a las cargas negativas tienden a atraer gran cantidad de iones (principalmente
Na+) por lo que provocan un potencial osmótico atrayendo agua e hidratando el gel. Por ejemplo, en el caso
del tejido conjuntivo, los GAGs constituyen menos del 40% del peso pero sin embargo ocupan casi todo el
volumen. Una de las funciones de los GAGs es el soporte mecánico, la difusión de moléculas hidrosolubles y
la migración celular.
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LOS PROTEOGLUCANOS SON MOLÉCULAS DE GAG UNIDOS COVALENTEMENTE A UNA PROTEÍNA NÚCLEO
Con excepción del Ácido Hialurónico, todos los otros GAGs están unidos a proteínas formando
proteoglucanos. Todas las cadenas polipeptídicas de los proteoglucanos son sintetizadas en ribosomas
unidos a membrana y arrastradas hacia el lumen del ER. Las cadenas de polisacáridos son ensambladas
principalmente en el Golgi. Primero, se le agrega un tetrasacárido especial que sirve de primer para la
posterior polimerización por parte de glucosil
transferasas específicas. En el Golgi también
ocurre la sulfatación y reacciones de
epimerización que alteran la configuración de
los carbohidratos.
Dada la inmensa diversidad estructural de los proteoglucanos es difícil creer que su actividad se
encuentre ligada solamente a un efecto estructural además de la selectividad que pueden presentar los
geles formados por los diferentes tamaños de poro que constituyen diferentes geles y por las cargas que
poseen; debido a lo cual separan sustancias según tamaño y carga.
Los proteoglucanos también sirven como un sitio de unión a las moléculas señal como algunos
factores de crecimiento de proteínas, por ejemplo, las cadenas de heparán sulfato se unen a los factores de
crecimiento de fibroblastos (FGF) que estimulan la proliferización de ciertos tipos celulares mediante la
oligomerización de las moléculas señales para que interactúen con los receptores de membrana (tirosina
quinasas).
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LÁMINA BASAL
La lámina basal (40-120 nm de espesor) es una matriz extracelular especializada que subyace a las
capas de células epiteliales y túbulos como así también células musculares, adipocitos, células de Schwann
separándolas del tejido conectivo. En otros lugares como en el glomérulo renal, la lámina basal funciona
como un filtro selectivo entre dos capas celulares. Además, determinan también la polaridad celular,
influyen en el metabolismo celular, promueven el crecimiento, proliferación, diferenciación y constituyen
rutas específicas para la migración celular. En muchos tipos de tejido como en el tejido escamoso
estratificado del epitelio de la piel tenemos que las células junto al tejido conectivo poseen una lámina basal
anclada al tejido con fibras de colágeno VII conformando la membrana basal (basement membrane). La
composición general de las láminas basales es generalmente: Colágeno IV, perlecano (proteoglucano con
heparán sulfato), glucoproteínas como laminina y nidógeno.
Durante el desarrollo temprano, las láminas basales están compuestas principalmente por Laminina
I, la cual a su vez es una cadena polipeptídica larga en forma de cruz formada por tres cadenas α, β y γ lo que
nos hace suponer la existencia de muchos tipos de lamininas que surgen de las combinaciones de aquellas
subunidades. Pero la que nos interesa, la laminina de la membrana basal posee diferentes dominios
funcionales, uno de unión a nidógeno, otro a perlecano y dos o más de unión a receptores de membrana.
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La laminina es una proteína heterotrimérica con forma de cruz asimétrica con un PM de 820.000 D y
las diferentes isoformas varían levemente en las composiciones de sus subunidades.
permanecen intactas y los sitios de las uniones neuromusculares permanecen reconocibles. Si el nervio
motor pero no el músculo puede regenerarse entonces los axones nerviosos buscan los sitios sinápticos
originales y al encontrarlos se diferencian en una terminación nerviosa.
Algunos estudios han determinado también que la lámina basal determina la localización de los
receptores de acetilcolina en la membrana celular de la célula muscular. En este caso se destruyen ambos
grupos celulares como en el caso anterior pero se le permite a la célula muscular solamente la regeneración.
En este caso, los receptores aparecerán en la región antigua aún en la ausencia de las terminaciones
nerviosas. Se ha demostrado que la célula nerviosa deposita agrina (agrin) en la terminación nerviosa y la
célula muscular deposita en su lámina una isoforma particular de la laminina, ambas necesarias para el
correcto desarrollo de la unión neuromuscular.
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También pueden ser homofílicas o heterofílicas, las primeras se unen a otras CAMs idénticas y las
segundas se unen a otras CAMs u otros receptores. También tenemos que las CAMs se pueden unirse de
forma homotípica a receptores ubicados en
células adyacentes del mismo tipo o una
unión heterotípica cuando se une a CAMs
de diferente tipo celular.
1. Cadherinas
2. Familia supergen inmunoglobulinas
3. Integrinas
4. Selectinas
5. Proteoglicanos
CADHERINAS
La acción sede las mismas interviene en la adhesión celular y sostén de tejidos, el desarrollo y
crecimiento embrionario y la implantación de blastómeros.
Estas proteínas son las más usuales que se encuentran en la adhesión intercelular independiente de
Ca2*. Las mismas son receptores celulares de gran distribución y la mayoría son proteínas transmembrana
de paso único, donde el dominio extracelular posee un plegamiento similar al de los anticuerpos. Estas CAMs
presentan toda la variedad de unión, algunos de los integrantes son:
Anticuerpos
Receptor de las células T (TCR)}CMH HLA I y II
Receptor CD3 que se asocia al TCR en el reconocimiento del antígeno en los linfocitos T.
N-CAMs neuronales
PE-CAMs en plaquetas y endotelio
El receptor del factor activador de plaquetas (PDGE)
Receptores en los linfocitos
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Una función muy importante es el reconocimiento célula-célula y la unión con antígenos, procesos
que intervienen en la respuesta inmune, la morfogénesis, el desarrollo neuronal y el crecimiento y
diferenciación celular.
El mejor caso estudiado lo constituyen las N-CAMs las mismas son homofílicas y existen al menos
unas 20 diferentes todas provenientes del mismo gen y diferenciadas mediante el splicing. Y además de
poseer funciones de adhesión célula-célula también pueden transmitir señales al interior celular.
INTEGRINAS
Las mismas son glicoproteínas compuestos por dos subunidades α y β asociadas de forma no
covalente que se asocian débilmente a sus ligandos ya que de esta forma permiten a la célula adherirse a un
sustrato pero también separarse del mismo. La cantidad de integrinas respecto a los receptores de tipo
hormonal en la membrana celular es de unas 10-100 veces mayor. Y como podemos suponer, las integrinas
también poseen la función de “informar” al interior celular acerca del entorno (matriz) al cual se une.
Ejemplo:
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ingresan a la célula a través de las ICAM-1 o el VIH que al parecer ingresa mediante algunos receptores de citoquinas.
Distrofia muscular de Duchenne (DMD): Es un trastorno genético ligado al sexo con una ocurrencia de 1:3300 que causa
fallo cardíaco o respiratorio en los adolescentes adultos. Los portadores poseen una mutación en común para el gen de la distrofina
la cual es una proteína citosólica adaptadora que se une a los filamentos de actina y a un receptor de adhesión llamado
distroglocano (dystroglocan). Esta última es una proteína única y grande que se cliva proteolíticamente dando lugar a dos
subunidades α y β. La α es una proteína periférica de membrana y la segunda es una transmembrana que se asocia a la α.
A la subunidad α se le unen mediante el oxígeno algunos oligosacáridos que se conectan con componentes de la lámina
basal (laminina, agrina, neurexina, perlecano). Mientras tanto, la subunidad β se une a un complejo de proteínas transmembrana y
del lado citosólico se une a la distrofina y a otras moléculas adaptadoras como a también a proteínas señal intracelulares. Este
complejo (DGC) Complejo glucoproteína-distrofina une por lo tanto el interior citosólico, su citoesqueleto con la lámina basal de las
células musculares y controla algunas rutas de señalización celular. El mecanismo que conduce al deterioro del músculo puede ser
por muchas vías, una conocida es la de la NOS (Óxido nítrico-sintetasa). La NOS es una enzima señal que interactúa con la distrofina
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mediante la sintrofina. El mecanismo actúa mediante el incremento de Ca durante la contracción lo que activa la producción de NO
que promueve la relajación del músculo liso conduciendo a un incremento del flujo sanguíneo en el músculo liso que conlleva a un
mayor suministro de O2 y nutrientes al músculo esquelético. Por lo tanto la DMD conduce a un debilitamiento progresivo del
músculo esquelético que lleva a la falla respiratoria o cardíaca.
Como dijimos, las integrinas pueden ser de unión específica o unirse a más de una molécula, además
cada una de las subunidades posee un dominio de unión EC, un corto segmento transmembrana y un
pequeño dominio citoplasmático de 40-50 aas. A su vez, las integrinas actúan como acopladores
transmembrana mediando la interacción entre la matriz EC y el citoesqueleto mediante una asociación a sus
filamentos de actina; por ejemplo, al unirse la integrina a su ligando EC la subunidad β se une a talina y a la α
actinina promoviendo el ensamblaje de un complejo de proteínas de unión intracelulares dando lugar a
adhesiones focales.
SELECTINAS O LEC-CAMS
Las selectinas son una familia de proteínas de unión a carbohidratos de superficie que actúan en una
gran cantidad de adhesiones intercelulares transitorias (de baja afinidad) permitiendo el tránsito de ciertos
tipos celulares. En esta familia existen unos tres miembros descriptos que son:
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Las selectinas permiten la adhesión celular de un tipo celular específico que después gracias a este
tipo de adhesión promoverá la identificación de un ligando para una integrina que dará como resultado una
unión de más alta afinidad.
PROTEOGLICANOS
Como dijimos antes los proteoglicanos son una familia de proteínas con cadenas laterales de
glucosaminglucanos que pueden presentarse en la superficie celular (syndecan en células epiteliales) e
interactuar con la matriz EC.
UNIONES CELULARES
UNIONES DE OCLUSIÓN
UNIONES DE ANCLAJE
Estas uniones intercelulares se encuentran ampliamente distribuidas en los tejidos animales y les
permiten agruparse como una unidad estructural a un grupo de células y se encuentran habitualmente en
células sometidas a estrés mecánico. Se presentan de tres formas como desmosomas en banda,
desmosomas puntuales y hemidesmosomas.
Desmosomas en banda: También son conocidas como uniones adherentes, las mismas forman una
franja continua alrededor de las células epiteliales y cerca de la membrana luminal por debajo de las uniones
estancas (estrechas?). Las bandas entre las células adyacentes se encuentran separadas por un material
filamentoso y las glicoproteínas de unión transmembrana pertenecen a la familia de las cadherinas
dependientes de Ca2+. Como podemos ver los haces intracelulares de actina se encuentran interconectados
por las cadherinas formando una red transcelular.
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Desmosomas puntuales:
Estos son contactos intercelulares
puntiformes que mantienen
unidas a las células repartiendo
las fuerzas de tensión. En el
interior los desmosomas
puntuales actúan como puntos de
anclaje a filamentos
(tonofilamentos de queratina en
epiteliales y de desmina en las
cardíacas) conformando una red
extensa. La estructura del
desmosoma es similar a la de los
de en banda, pero consisten en una sola placa citoplasmática con un complejo proteico de anclaje que se
une a los filamentos IC y dominios EC que las mantienen unidas mediante cadherinas.
Hemidesmosomas: Estos se parecen a los desmosomas puntuales pero unen los dominios basales a
la lámina basal, además utilizan las regiones terminales de los filamentos de queratina para anclarse. Otra
diferencia radica en las proteínas de unión donde en vez de usar cadherinas utilizan integrinas como así
también son diferentes las proteínas de unión intracelular. Entonces la diferencia radica en que las integrinas
se unen a ligandos de la matriz EC mientras que las cadherinas se unen a cadherinas de las células
adyacentes y ambas unen estos complejos a sus citoesqueletos.
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denominados conexones que al estar alineados forman un canal. Este conexón está compuesto por un anillo
de seis unidades proteicas idénticas denominadas conexinas donde el canal puede alternar entre un estado
abierto y cerrado dependiendo del pH intracelular y la [Ca2+]EC.
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