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As funções do licopeno do tomate e seu papel na saúde humana

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As funções do licopeno do tomate e seu papel na saúde humana

Autores: Joseph Levy, PhD e Yoav Sharoni, PhD Fonte: HerbalGram. 2004;62:49-56 © American Botanical Council

Introdução

Carotenóides, compostos encontrados em frutas e vegetais, beneficiam a saúde humana por desempenhar um importante papel no funcionamento celular. A importância do carotenóide betacaroteno na dieta, o precursor da vitamina A, tem sido reconhecida por muitas décadas. Mais recentemente, o licopeno, carotenóide vermelho encontrado predominantemente em tomates e em alguns frutos e vegetais, tem despertado substancial interesse entre pesquisadores da área médica. Acredita-se que o licopeno pode ser benéfico em patologias como câncer e doença coronariana, bem como em outras condições crônicas. Essas alegações têm sido estudadas extensivamente, em estudos epidemiológicos, investigações bioquímicas das propriedades do licopeno e através da avaliação da biodisponibilidade do licopeno em dietas baseadas em tomates. Este artigo resume o estado atual do conhecimento das propriedades do licopeno, seu potencial papel na saúde humana e áreas para futuras pesquisas com esta substância.

Funções do licopeno no organismo humano Apesar de não ser considerado um nutriente essencial, pesquisas têm demonstrado que o licopeno pode trazer diversos benefícios para a saúde humana. Sendo o principal carotenóide no sangue humano, o licopeno protege os lipídeos, proteínas e DNA do dano oxidativo. Por ser um potente seqüestrador do oxigênio "singlet" (uma forma reativa de oxigênio), tudo indica que tem propriedades antioxidantes comparativamente mais potentes que a maior parte dos outros carotenóides plasmáticos1. O licopeno tem sido considerado um eficaz e específico inibidor da proliferação de células cancerígenas,2, 3 que é regulada por um elaborado processo chamado "ciclo celular". A divisão celular rápida e descontrolada é característica do metabolismo de células cancerígenas; a capacidade do licopeno de retardar a progressão do ciclo celular pode explicar sua competência em retardar a evolução de certos tipos de câncer. licopeno pode prevenir a transformação maligna (o processo celular envolvido com a transformação de uma célula normal em cancerígena). A inibição de contato é um dos mecanismos que controlam a divisão celular excessiva. Por este mecanismo, uma célula, num ambiente populoso, interromperá sua multiplicação. Estruturas especiais na membrana celular, denominadas "gap-junction", funcionam como canais de comunicação entre as células. Células normais são também inibidas por contato e possuem "gap-junctions" funcionais, enquanto que a maioria das células tumorais exibe poucas dessas estruturas. Esta espécie de carotenóide ainda induz a formação da proteína conexina 43, um dos principais componentes desses canais, e, portanto, restaura as "gap junctions" 4. Também atua sobre enzimas da Fase II, que auxiliam na eliminação de carcinógenos e toxinas do organismo. A modificação nos níveis de tantas proteínas regulatórias está relacionada com a capacidade do licopeno de modular vários fatores de transcrição que são atores chave no processo de síntese de novas proteínas celulares.5, 6 Estrutura, absorção e transporte Licopeno é definido quimicamente como um caroteno acíclico com 11 duplas ligações conjugadas, normalmente, todas na configuração "trans" (Fig. 1). As ligações duplas estão sujeitas a isomerização e vários isômeros na configuração "cis" (principalmente 5, 9, 13, ou 15) são encontrados em plantas e também no plasma. Desde que o organismo humano é incapaz de sintetizar carotenóides a partir de precursores produzidos

endogenamente, acaba sendo totalmente dependente das fontes dietéticas (exógenas) de carotenóides. De forma geral, tomate e seus produtos alimentícios derivados contribuem com pelo menos 85% do licopeno proveniente da dieta em humanos. Os restantes 15% são normalmente obtidos do melão, "grapefruit", goiaba e mamão – todos estes frutos são fontes dietéticas de licopeno, porém em níveis muito inferiores ao tomate. (Tabela 1).

Tabela 1: Conteúdo de licopeno de alimentos comuns
Tipo de alimento Goiaba Fresca, vermelha Tomate Fresco, vermelho Suco de Tomate Pasta de Tomate Grapefruit Fresco, vermelho Melão Fresco, vermelho Ketchup Molho de Pizza Molho de Espaguete Papaia Fresco, vermelho Quant. em mg por 100 gr. 5.4 3.1-7.7 7.83 30.07 8 3.36 4.1 16.6 32.9 17.5 2.0-5.3 Referências 7 8 8 8 8 7 7 8 9 10

Suco de tomate, sopa de tomate, ketchup, molho de pizza e de espaguete são a maioria dos produtos responsáveis pela inclusão do licopeno na dieta. O aporte dos carotenórides na mesma tem sido estudado por muitos anos. A biodisponibilidade na dieta do licopeno parece depender de diversos fatores. É mais bem absorvido de alimentos cozidos e ricos em lipídeos. 11 Uma vez ingerido, o licopeno aparece no plasma. Inicialmente nos quilomicrons (microscópicas partículas gordurosas emulsificadas encontradas no soro e na linfa e resultado da digestão das gorduras) e nas frações VLDL (very low-density lipoprotein) e, tardiamente, nas LDL (low-density lipoproteins, também chamadas "mau" colesterol) e nas HDL (high-density lipoproteins, normalmente chamadas "bom" colesterol). Os mais altos níveis são encontrados nas LDL. As concentrações séricas variam significativamente entre cerca de 20 e 500 mcg/litro de soro com grandes variações interpessoais. Diversas linhas de evidência sugerem que as LDL oxidadas são danosas à parede arterial, e que a aterosclerose pode ser atenuada por antioxidantes naturais. Como reportado por Fuhrman et al., o licopeno do tomate, isolado ou combinado com outros antioxidantes naturais, inibe a oxidação das LDL12. Adicionalmente, o mesmo grupo reportou que a suplementação dietética com licopeno do tomate (60 mg/dia), quando administrada em seis homens por um período de três meses, resultou numa significante redução nos seus níveis plasmáticos de colesterol LDL. Esses dados estão em acordo com os resultados in vitro que demonstram que o licopeno suprime a síntese do colesterol e aumenta a atividade dos receptores de LDL nos macrófagos.13 O licopeno é encontrado na maioria dos tecidos humanos, mas não se acumula uniformemente.14 Há uma concentração preferencial de licopeno especialmente nas adrenais e testículos. A comprovada capacidade de elevar os níveis de licopeno nos tecidos constitui um pré-requisito para utilizá-lo como suplemento dietético para melhorar a saúde. Entretanto, foi recentemente reportado que a suplementação de licopeno da óleo-resina do tomate em voluntários submetidos a cirurgias eletivas produziu um significativo aumento nos carotenóides no plasma, pele e tecido adiposo.15 Pouco se conhece a cerca do metabolismo e degradação do licopeno em mamíferos. Diversos metabólitos oxigenados têm sido encontrados no plasma e tecidos, mas outros estudos são necessários no

sentido de avaliar suas atividades fisiológicas, se é que estas existem. Pesquisas clínicas demonstraram que o licopeno é absorvido mais rapidamente a partir de produtos de tomates processados a quente do que dos não cozidos e que a absorção é aumentada pela presença de óleo.16

Benefícios do licopeno relacionados ao sinergismo com outros micronutrientes
Revisando os dados relacionados a quimioprevenção de várias patologias, fica evidente que a utilização de um único carotenóide, ou qualquer outro micronutriente que tem se mostrado eficaz em modelos in vitro e animais, não têm sido comprovados em estudos em humanos. Isto é, não há "bala" mágica. De fato, evidências acumuladas sugerem que uma orquestrada e sinérgica ação de vários micronutrientes parece ser a base para a atividade preventiva de uma dieta rica em vegetais e frutas. Entretanto, as fontes de licopeno utilizadas na maioria dos estudos em humanos aqui revisados foram de produtos de tomate processados ou extratos de tomate contendo licopeno e outros micronutrientes do tomate e carotenóides em diversas proporções. O licopeno puro não foi testado como agente isolado em estudos de prevenção em humanos. Por outro lado, muitos estudos que demonstram o efeito benéfico do licopeno em aliviar condições crônicas foram conduzidos em indivíduos que receberam alimentos derivados do tomate, ou extratos de tomate, mas não com a substância isolada. Por exemplo, a preparação de óleo-resina utilizada em muitos estudos também continha outros carotenóides do tomate como o fitoeno, fitoflueno e beta-caroteno (Figura 1). Uma crítica revisão destes estudos pode questionar se outros compostos além do licopeno no tomate podem ser responsáveis pelo efeito benéfico; entretanto, estudos in vitro suportam a ação sinérgica dos carotenóides e outros antioxidantes presentes no tomate.17-19

Este conhecimento foi testado em estudo recente 20 que comparou a eficácia de tomates secos e congelados (pó de tomate ou licopeno puro em modelos de câncer de próstata em ratos). Os ratos foram tratados com o carcinogênico NMU (N-metil-Nnitrosouréia) combinado com androgênios para estimular a carcinogênese prostática. A capacidade destas duas preparações, que contém licopeno, de aumentar a sobrevida foram comparadas. A mortalidade por câncer de próstata foi inferior em 25% (P = 0.09) para ratos alimentados com o pó de tomate, comparativamente aos ratos alimentados com dieta controle. A mortalidade por câncer de próstata de ratos alimentados com licopeno puro foi similar ao grupo controle. Os autores concluíram que o consumo de pó de tomate, mas não o licopeno puro, inibiu a carcinogênese prostática, sugerindo que produtos de tomate contendo outros compostos, associados ao licopeno, a modificaram. Num editorial paralelo, Gann et al.21, assinalou-se que este estudo contribui para o debate acerca da prevenção do câncer. Mais especificamente, se ela é mais bem sucedida com alimentos integrais ou com compostos isolados. Eles mostram que carotenóides e outros compostos secundários de plantas estão envolvidos em ações de compostos interativos, uma complexidade que limita a utilização de abordagens reducionistas que, por sua vez, procuram identificar compostos protetores isolados. Infelizmente, a divulgação pela mídia dos resultados deste estudo incluiu manchetes declarando que o licopeno foi considerado ineficaz no tratamento do câncer de próstata, ignorando os resultados positivos do pó de tomate.

O papel protetor do licopeno na prevenção de patologias degenerativas

Uma revisão sistemática da literatura epidemiológica relacionando o consumo de tomate e câncer foi publicada por Giovannucci22. Este constatou que, entre 72 estudos, 57 reportaram associações inversas entre a ingestão de tomate e o nível de licopeno no sangue e o risco de câncer num local definido anatomicamente. Dos 57, em 35, as associações inversas foram estatisticamente significativas. Nenhum dos estudos citados indicou que o alto consumo ou alto nível de licopeno no sangue aumentaram consideravelmente o risco de câncer em qualquer das localizações investigadas. A evidência benéfica foi maior para tumores de próstata, pulmão e estômago. Os dados também sugeriram benefícios para tumores de pâncreas, colo e reto, esôfago, cavidade oral, mama e colo do útero. Giovannucci sugere que o licopeno pode contribuir para estes efeitos benéficos dos alimentos contendo tomate, mas isso não foi conclusivo. Ademais, como foi discutido acima, as propriedades anticâncer podem ser explicadas pela interação entre os diversos componentes encontrados nos tomates. Câncer de próstata continua a ser o foco da pesquisa com licopeno e, a partir da revisão de Giovannucci, diversas novas pesquisas têm surgido na literatura. Numa meta-análise publicada recentemente, Etminan et al.23, avaliou-se a afirmação de que a ingesta de produtos do tomate reduz o risco de câncer de próstata. Os pesquisadores revisaram 21 estudos envolvendo a ingesta diária de uma porção ou mais do legume, de seus produtos derivados ou suplementos de licopeno. Os resultados confirmam a eficiência dos mesmos na prevenção à doença. Entretanto, este efeito é modesto, limitando-se a 11% de redução no risco de câncer, e condicionado a ingestão do tomate em grande quantidade. Ademais, o efeito preventivo foi um pouco mais elevado para alta ingesta de produtos de tomate cozidos que para a de tomates crus. Provavelmente devido a biodisponibilidade do licopeno, que é aumentada com o processamento, o calor e a presença de gorduras16, 24. Foi previamente reportado que há baixa correlação entre consumo de licopeno na dieta e nível sérico, 25 possivelmente devido à saturação da absorção com altos níveis do carotenóide ingerido. Porém, um intenso efeito preventivo foi observado em estudos que mediram diretamente o licopeno plasmático, comparativamente àqueles que estimaram a ingesta de licopeno. Os autores concluíram que pesquisas adicionais são necessárias para determinar o tipo e a quantidade de produtos do tomate e seus papéis na prevenção do câncer de próstata.

Uma investigação ecológica (estatística de vários países) tem encontrado uma redução nos riscos de câncer de próstata relacionado ao tomate, principalmente devido à ação do licopeno26. Altas ingestas de licopeno foram associadas com reduzido risco de câncer gástrico27. Em série integrada de estudos na Itália28, o consumo de tomate mostrou uma consistente relação inversa com o risco de neoplasia do trato digestivo (crescimento tecidual anormal, tumor). Dois de pequena escala, ambos estudos de intervenção preliminar em pacientes com câncer de próstata foram conduzidos com preparações naturais de tomate. Em um deles, Chen et al.29 demonstrou-se que, após a intervenção dietética, as concentrações séricas e prostáticas de licopeno foram aumentadas e o dano oxidativo ao DNA de leucócitos e tecido prostático foram significativamente reduzidos. Além do mais, níveis séricos de antígeno prostático específico (PSA) diminuíram. No outro estudo, Kucuk et al.30, foi reportado que a suplementação com extrato de tomate em homens com câncer de próstata modula a intensidade e o volume da neoplasia intra-epitelial prostática e do tumor, o nível sérico de PSA e o nível de biomarcadores do crescimento e diferenciação celular. A alta ingesta de licopeno foi também associada ao baixo risco de câncer de mama em mulheres. 31, 32

Doença cardíaca coronariana
Doença cardíaca coronariana (DCC) é uma das causas primárias de morte no mundo ocidental. A ênfase da pesquisa há muito tem sido na relação entre níveis séricos de colesterol e risco de DCC. Mais recentemente, o estresse oxidativo induzido por espécies reativas de oxigênio (EROS) foi também considerado um importante fator na etiologia desta doença. O licopeno da dieta tem mostrado em estudos in vitro que previne a formação de LDL oxidada, componente chave na patogênese da aterosclerose e DCC.12 A fonte de licopeno utilizada na maioria desses estudos foi tanto de produtos alimentícios derivados do tomate quanto extratos de licopeno derivados do legume. Ambas as fontes contêm outros carotenóides em diversas proporções além do licopeno. Não é possível, portanto, atribuir somente ao licopeno os efeitos observados. A evidência que suporta o papel do licopeno na prevenção de DCC baseia-se primariamente nas observações epidemiológicas de populações normais e de risco. A mais expressiva evidência

baseada em populações vem de um estudo multicêntrico de casoscontrole – o estudo EURAMIC, que avaliou a relação entre o estado antioxidante e infarto agudo do miocárdio em indivíduos de dez países europeus. Após o ajuste de uma gama de variáveis dietéticas, somente os níveis de licopeno, não os de beta-caroteno, apresentaram caráter preventivo.33 Este resultados foram também confirmados pelo estudo Rotterdam.34 Concentrações séricas de licopeno podem interferir nos estágios iniciais da aterosclerose. Aumentando a espessura da intima-media (a mais interna camada de um vaso sanguíneo, incluindo a media, faixa muscular na parede do vaso sanguíneo) tem demonstrado prevenir eventos coronários. Uma baixa concentração sérica de licopeno, prevalente no leste da Finlândia, foi associada com um aumento na espessura da intima-media.35, 36 As populações da Lituânia e Suécia apresentam taxas de mortalidade por DCC divergentes. Níveis baixos de licopeno sanguíneo têm sido associados com aumento no risco de DCC37. Recentemente um estudo prospectivo, de casos-controle, foi conduzido por pesquisadores da Universidade de Harvard em 39.876 mulheres. A pesquisa mostrou que concentrações altas de licopeno plasmático foram associadas com baixo risco de doenças cardiovasculares em mulheres de meia e terceira idades.38 Ademais, como observado previamente pelo mesmo grupo,39 as possíveis associações inversas com doença cardiovascular e altos níveis de produtos derivados de tomate (particularmente molho de tomate e pizza), sugere que o licopeno da dieta ou outros fitoquímicos consumidos como produtos de tomate oleosos ou contendo óleo conferem benefícios cardiovasculares.

Proteção dérmica
Protetores solares orais são provavelmente mais eficientes que os tópicos, desde que a maior parte da exposição solar é incidental e relacionada à vida diária e não durante as férias quando protetores solares tópicos são comumente usados40 (Esta hipótese não está adequadamente investigada e confirmada). Estudos são escassos. Entretanto, há efeito protetor de suplementos orais de carotenóides contra respostas cutâneas à exposição solar. Estes efeitos protetores podem estar relacionados às propriedades antioxidantes dos carotenóides. Durante a irradiação ultravioleta (UV), a pele é exposta ao dano oxidativo induzido pela formação de EROS. O

dano fotooxidativo afeta os lipídeos celulares, proteínas, e DNA e está envolvido na formação do eritema – envelhecimento prematuro da pele, fotodermatoses e câncer de pele. Carotenóides, especialmente licopeno, são eficientes seqüestradores de EROS40. Diversos estudos em animais e experimentos in vitro comprovaram que carotenóides e tocoferóis previnem lesões de pele induzidas por radiação UV e protegem contra o câncer. Concentrações plasmáticas e na pele diminuem com a irradiação UV. Entretanto, curiosamente, o licopeno é escolhido preferencialmente aos outros carotenóides. 41 A exposição de uma pequena área de pele do antebraço à radiação resultou em redução do licopeno dérmico. A mesma dose de UV, porém, não resultou em mudanças significativas no beta-caroteno dérmico. Os autores concluíram que quando a pele é submetida a um estresse UV, mais licopeno é destruído que beta-caroteno, sugerindo que o licopeno desempenha um papel importante na redução do estresse oxidativo nos tecidos. No entanto, outras interpretações desses resultados são possíveis. Em pesquisa recente40, a eficácia de uma mistura de carotenóides contendo beta-caroteno, luteína e licopeno foi comparado ao betacaroteno isolado na proteção contra eritema cutâneo induzido por UV. Voluntários caucasianos foram testados num estudo paralelo e placebo-controlado. A ingesta de beta-caroteno ou da mistura de carotenóides aumentou igualmente os carotenóides totais na pele da semana 0 para a 12. Nenhuma mudança ocorreu no total de carotenóides dérmicos do grupo controle. A intensidade do eritema, 24 horas após a irradiação, foi reduzida em ambos os grupos que receberam carotenóides e foi significativamente inferior que a linha basal após 12 semanas de suplementação. A suplementação prolongada por 12 semanas com 24 mg/dia de uma mistura de carotenóides aportando quantidades similares de beta-caroteno, luteína e licopeno melhora o eritema induzido por UV em humanos. A maior eficácia da mistura pode ser conseqüência das diferentes absorções de comprimentos de onda das vários substâncias, resultando num maior potencial para uma ampla gama de comprimentos de onda. Em outro estudo, o mesmo grupo de pesquisa demonstrou que a suplementação com tomate, uma fonte natural de licopeno, e outros carotenóides (Figura 1) também protegem contra eritema dérmico induzido por UV em humanos.42

Mecanismo de ação

a. Atividade antioxidante
O estresse oxidativo é reconhecido como um dos maiores responsáveis para o aumento do risco de doenças cardiovasculares e câncer. Dentre os carotenóides mais comuns, o licopeno apresenta a mais potente atividade antioxidante demonstrada em estudos experimentais in vitro1. De acordo com esse estudo, a potência antioxidante dos carotenóides pode ser classificada em: licopeno tem potência maior que a de alfa-tocoferol que, por sua vez, é maior do que a de alfa-caroteno, sendo essa maior do que a de beta-criptoxantina, que supera a de zeaxantina, maior do que a do beta-caroteno, que supera a da luteína. Misturas de carotenóides foram mais efetivas que compostos isolados.19 Este efeito foi mais pronunciado quando licopeno ou luteína estavam presentes. O potencial preventivo superior de misturas pode estar relacionada com o posicionamento específico dos diferentes carotenóides nas membranas celulares. Diversos estudos sobre o consumo do tomate demonstraram propriedades antioxidantes em humanos. Por exemplo, recentemente foi constatado que o consumo diário de produtos do tomate, contendo 15 mg de licopeno, aliado a outros fitonutrientes do mesmo, aumentaram significativamente a proteção às lipoproteínas do estresse oxidativo ex vivo43. Estes resultados indicam que o licopeno absorvido de produtos de tomate atua como antioxidante in vivo.

b. Inibição da proliferação celular neoplásica (ciclo celular)
Licopeno tem demonstrado inibição da proliferação de diversos tipos de células cancerosas, incluindo as de mama, próstata, pulmão, e endométrio. O efeito inibitório do licopeno no crescimento celular de câncer de mama e próstata não foi acompanhado de morte celular apoptótica (programada) ou necrótica (resultante de injúria ou doença), mecanismo relacionado à ação de certas drogas, mas não a micronutrientes freqüentemente consumidos na dieta humana. Este efeito foi acompanhado de inibição na progressão do ciclo celular da fase GO/G1 a fase S, medida por citometria de fluxo3. A inibição da proliferação celular está relacionada com a redução nos níveis de proteína ciclina D1, que é um regulador

chave neste processo. Está bem documentado que fatores de crescimento afetam o aparato do ciclo celular (primariamente durante a fase G1) e as ciclinas tipo-D 44 são os principais componentes que atuam como sensores dos fatores de crescimento. Ademais, a ciclina D1 é conhecida por agir como um oncogene (um gene que desregulado transforma células normais em cancerosas) e tem sido encontrada excessivamente expressada em muitas linhagens de células de câncer de mama bem como em tumores primários45. Portanto, a redução no nível de ciclina D1 na célula pelo licopeno fornece uma explicação para o mecanismo da atividade anticâncer do carotenóide.

c. Interferência com a estimulação de fatores de crescimento da proliferação de células cancerosas
A estimulação do crescimento de células mamárias cancerosas pelo fator de crescimento 1 (IGF-1), semelhante à insulina, foi marcadamente reduzida por concentrações fisiológicas de licopeno em estudos experimentais in vitro.2, 46 A importância deste achado para a prevenção do câncer está relacionada a achados epidemiológicos independentes que relacionam a elevação de níveis de IGF-1 ao aumento do risco de câncer de mama e próstata durante a vida.47, 48 Considerando a afirmação de que o licopeno interfere com a IGF-1 e a estimulação do crescimento celular tumoral, confirmada em estudos clínicos, tem-se um motivo racional para recomendar o aumento da ingesta de licopeno, especialmente via produtos alimentícios derivados do tomate, para prevenção do câncer.

d. Prevenção do câncer por indução de enzimas da fase II
A indução de enzimas da fase II, que conjugam eletrófilos reativos (substâncias químicas que têm afinidade por elétrons ou tendem a aceitar elétrons de outras) e agem como antioxidantes indiretos, parece ser uma forma efetiva de obter proteção contra diversos carcinogênicos em animais e humanos. Em Bhuvaneswari et al.49, associou-se o efeito quimio-preventivo (preventivo do câncer) do licopeno na incidência de tumores na cavidade oral induzidos por DMBA (bochecha, boca) com um simultâneo aumento no nível de glutation reduzido, enzimas do ciclo redutor do glutation e glutation

S-transferase (GST) na mucosa bucal. (Nota: DMBA é um 9,10dimetilbenz-a-antraceno, um potente composto carcinogênico). Estes resultados sugerem que o aumento nos níveis de GSH e da enzima GST da fase II induzido pelo licopeno inativa carcinogênicos por formar conjugados (substâncias químicas formadas por dois ou mais componentes), produtos que são menos tóxicos e rapidamente excretados.

e. Regulação da transcrição
Transcrição é o processo pelo qual a informação genética é carreada da molécula do DNA por meio do RNA que atua como mensageiro. Essa via bioquímica leva a formação de novas proteínas pelo processo chamado de translação. Como discutido acima, o licopeno modula os mecanismos básicos de proliferação celular, de sinalização de fatores de crescimento e da comunicação intercelular juncional50. Adicionalmente, o licopeno produz modificações na expressão de muitas proteínas que participam desses processos, por exemplo, conexinas, ciclinas e enzimas da fase II. Entretanto, aparece a seguinte interrogação: "Por quais mecanismos o licopeno interfere com tantas e diversas vias bioquímicas celulares?" As modificações na expressão de múltiplas proteínas sugerem que o efeito inicial do licopeno envolve a modulação da transcrição. Este processo é revisado por Sharoni et al. em recente publicação51. Provavelmente, devido à interação das moléculas de carotenóides ou de seus derivados com os fatores de transcrição (e.g., com receptores nucleares ativadores de ligação52) ou modificação indireta da atividade transcricional (e.g., via modificações no padrão celular redox, que afeta os sistemas redoxsensíveis de transcrição53).

Segurança do licopeno
O perfil de segurança tem atraído muita atenção após a publicação de ensaios com suplementação de beta-caroteno, que mostraram resultados negativos. É interessante que o aumento no risco de câncer de pulmão nesses estudos foi relacionado a um aumento de 12 a 16 vezes nos níveis plasmáticos de beta-caroteno devido à suplementação (estudos de CARET e ATBC, respectivamente54). Nestes estudos, os níveis de beta-caroteno plasmáticos aumentaram de 0.32 µM, antes da suplementação, para 3.9 e 5.9

µM, respectivamente. (Nota: Um microMolar [µM] denota uma concentração de 1 x 10-6 peso do grama de soluto por litro de solução.) Num terceiro estudo, que não mostrou efeito da suplementação com beta-caroteno (Physicians Health Study),54 foi encontrado somente um aumento de cinco vezes no nível sérico de carotenóide. Curiosamente, um único estudo com resultados positivos após a suplementação com beta-caroteno foi realizado em Linxian, uma comunidade chinesa com níveis de carotenóides muito baixos (0.11 µM) antes da intervenção54. Apesar da suplementação ter causado um aumento de 11 vezes no nível de beta-caroteno, a concentração final encontrada foi relativamente baixa: 1.5 mM. Todos esses estudos utilizaram beta-caroteno sintético. Portanto, manter os níveis plasmáticos de carotenóides na faixa superior dos níveis fisiológicos, mas não acima, pode ser um indicador seguro. É interessante que, ao rever vários estudos que mediram níveis séricos de beta-caroteno e licopeno após suplementação, os níveis séricos de beta-caroteno aparecem significativamente mais elevados que os encontrados para o licopeno. Os níveis séricos encontrados para beta-caroteno estão em torno de 3 mM e podem exceder 5 mM após suplementação. Por outro lado, níveis de licopeno acima de 1.2 mM são raramente vistos, mesmo após utilização por longo prazo. Além do mais, o nível sérico de licopeno encontrado não foi diretamente relacionado ao aumento de carotenóide suplementado. Por exemplo, suplementação tão alta como 75 mg/dia não elevou os níveis séricos de licopeno mais que 1 mM.55, 56 Concluindo, por algum mecanismo desconhecido, os níveis plasmáticos de licopeno após a suplementação permanecem relativamente baixos, o que pode constituir uma válvula de segurança. Diversos estudos de segurança com preparações sintéticas de licopeno foram realizados em ratos e coelhos. Os resultados destes estudos demonstraram a ausência de qualquer efeito tóxico significativo dos materiais testados nos animais57-59. Entretanto, o Comitê Científico de Alimentos da Comissão Européia julgou essas preparações sintéticas inaceitáveis para uso alimentar devido a sua alta sensibilidade ao oxigênio e a luz, que formam produtos de degradação com atividade mutagênica60. Uma ampla revisão da segurança por um grupo independente de toxicologistas resultou numa GRAS (generally recognized as safe), auto-afirmação para Lyc-O-Mato® (LycoRed, Beer-Sheva, Israel), uma mistura de extrato de tomate que tem sido objeto de vários dos estudos que têm

avaliado os efeitos dos produtos deste fruto em forma de suplemento dietético numa variedade de parâmetros patológicos.61

Conclusões
A pesquisa científica atual tem demonstrado uma gama de benefícios à saúde claramente associados aos produtos do tomate na dieta. A avaliação da sinergia entre carotenóides tem demonstrado que nem licopeno sintético nem isolado do tomate atuam como uma "bala mágica". Eficácia e segurança estão intimamente relacionadas ao tomate inteiro. Os benefícios à saúde são derivados da adição de produtos do tomate à dieta, particularmente produtos do tomate cozidos e contendo óleo, ou de suplementos de extratos de tomate em suspensão oleosa. O óleo natural do tomate aumenta a biodisponibilidade dos seus fitonutrientes. Para um benefício máximo, usuários de suplementos dietéticos que optaram por uma nova abordagem nutricional devem considerar produtos contendo um extrato de tomate padronizado que forneça os diversos fitonutrientes ativos do tomate. Joseph Levy, PhD e Yoav Sharoni, PhD são professores do Departmento de Bioquímica Clínica, Faculdade de Ciências da Saúde, Universidade Ben-Gurion do Centro Médico Negev e Soroka de Kupat Holim, Beer-Sheva, Israel. Tradução: Roberto Boorhem

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Fonte: http://www.ibpm.org.br/atualizacaoclinica.shtml Instituto Brasileiro de Plantas Medicinais

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