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Anemias

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Georgia Winkler

ANEMIAS
“Hipóxia tecidual decorrente de alterações da série vermelha”. O melhor
parâmetro para a avaliação das anemias é a dosagem de Hb.
Do ponto de vista fisiológico, é a contagem de reticulócitos que indica a diferença da
instalação de uma anemia hipoproliferativa ou hiperproliferativa. Portanto, sempre se deve
realizar a correção no número de reticulócitos, de acordo com os valores de Hto, a partir da
seguinte fórmula: Re
corrigido
= Ht
normal
x Re
obtido
/ Ht
obtido
.

Anemias Hipoproliferativas
Causas:
 EPO (Eritropoetina): diminuída em casos de Insuficiência Renal Crônica.
 Ferro: diminuído na anemia ferropriva e em anemia de doença crônica (seqüestro de
ferro em inflamações e infecções)
 Ácido fólico e vitamina B12: anemia megaloblástica
 Medula Óssea (saudável?): aplasia, infiltração tumoral, leucemia.

Anemias Hiperproliferativas (Re)
Causas principais:
 Hemorragias
 Hemólise:  bilirrubina indireta,  DHL,  haptoglobina livre (proteína que se liga à Hb
liberada durante a hemólise),  Hb glicada (Hb ligada à molécula de glicose – avalia a
[Hb] dos últimos 2 a 3 meses).









Anemias do ponto de vista morfológico:








Georgia Winkler
ANEMIAS HIPOPROLIFERATIVAS

Os principais parâmetros utilizados para se avaliar o tipo de anemia, são: Hb (caria de
acordo com o plasma, e não com os eritrócitos), Ht e GV.
- Hb |: gestação, quadros congestivos (hiperesplenismo)
- Hb |: queimaduras, desidratação
- Perdas agudas de sangue: Hb normal e GV |.

As anemias com Hb normal, geralmente estão relacionadas com altitudes, enfisema
pulmonar e insuficiência cardíaca esquerda.

É importante sempre se corrigir a contagem de reticulócitos, o qual é um parâmetro de
distinção das anemias hipo e hiperproliferativas, pois casos de desidratação ou hiperhidratação
podem influenciar em sua contagem. A fórmula para a correção desse índice é:

%Ret (contados) x Ht (paciente) / Ht normal (45%)

As causas mais freqüentes das anemias hipoproliferativas são:
- MO (agentes químicos, físicos, quimioterápicos, infecções – Parvovírus; invasão da
MO por processos neoplásicos ou displásicos)
- EPO (diminuição do estímulo medular - IRC)
- DNA (deficiências de B12 e folato)
- Hb (deficiência de Ferro)



CARÊNCIA DE FERRO

Anemia Ferropriva

Metabolismo do Ferro

A ingestão diária normal de ferro gira em torno de 5 a 15 mg/dia, sendo que deste valor,
cerca de 2 mg/dia são utilizados pelo organismo. O ferro pode estar em sua forma heme, que
possui maior biodisponibilidade e é encontrada em tecidos animais, ou em sua forma não-
heme, que possui menor biodisponibilidade e é encontrada em alimentos de origem vegetal.

- Absorção do ferro: o estômago emulsifica o alimento (pH ácido), liberando o Fe
3+
. O
Fe
3+
é transformado Fe
2+
(pela enzima ferro-redutase), o qual é absorvido no
duodeno pelos enterócitos. Essa absorção ocorre através de uma proteína de
membrana chamada DMT1. A partir daí, o ferro pode ser armazenado sob a forma de
ferritina nos próprios enterócitos, ou alcançar a camada basolateral da célula
intestinal, ser transportada para fora dessas células pela ferroportina, e alcançar a
circulação sanguínea.
- Transporte do ferro: no sangue periférico, o ferro se liga a transferrina, a qual o
transporta principalmente para os músculos e a MO.

Portanto, pode se dizer que o ferro está presente e Mario quantidade nos seguintes
locais do corpo humano: MO (eritropoese), músculos (mioglobina), células parenquimatosas,
hepatócitos (ferritina) e macrófagos do SRE (ferritina).
As perdas de ferro estão relacionadas à descamação celular, menstruação e outras
perdas sanguíneas, e chegam a valores em torno de 1 a 2 mg/dia. Não existe um mecanismo
de excreção de ferro.
A quantidade total de ferro no nosso organismo gira em torno de 50 mg/kg, dos quais,
35 – 40 mg/kg é funcional e 0 – 20 mg/kg está em estoque.
A regulação da absorção de ferro é realizada pela dieta (em dietas ricas em ferro, os
enterócitos se tornam tolerante ao ferro), quantidade em estoque (diminuição nos estoques de

Georgia Winkler
ferro podem aumentar sua absorção intestinal) e mecanismo medular (desconhecido, mas
pode estar relacionado com causas acidentais, como hemorragias).
A molécula de ferro é sempre reutilizada dentro do organismo, uma vez que não existe
um mecanismo de excreção de ferro. Por exemplo, no caso das hemáceas, quando essas
células são fagocitadas pelo SRE, elas são lisadas, e o ferro obtido através da quebra da Hb é
reabsorvido pela célula, e estocado na forma de ferritina nos macrófagos. Portanto, os
estoques de ferro estão nos enterócitos, macrófagos, hepatócitos e miócitos.

Avaliação do ferro

- Ferro sérico: é a [Fe] ligado a transferrina. É uma reação bioquímica com a
batofenantrolina, lida com espectrofotometria.
- CTLF: verifica a relação percentual de sítios de transferrina ligados ao ferro e sítios
livres.
- Saturação da transferrina: relação entre o ferro sérico e a CTLF (Fé
sérico
/ CTLF).
- Ferritina: proteína de depósito avaliada por método imunofluorimétrico.
- Ferro medular: estoque medular, avaliado pela coloração de Perls (Azul da Prússia)
a qual avalia a presença de hemossiderina (ferro não heme) pelo aparecimento de
granulações esverdeadas em esfregaços medulares. Avalia porcentagem de
sideroblastos. OBS.: Sideroblastos em anel – excesso de ferro.
- Receptores solúveis de transferrina: proporcionais à concentração encontrada na
superfície das células.

Exame Valores na Anemia
Hipoproliferativa
Ferro sérico Diminuídos
CTLF Aumentados
Saturação da transferrina Diminuídos
Ferritina Diminuídos
Ferro medular ---
Receptores solúveis de transferrina Aumentados

Anemia Ferropriva no Hemograma

O hemograma pode apresentar-se com:
- Microcitose, hipocromia e anisocitose
- Normocitose e normocromia

Portanto, é imprescindível se descobrir às causas desse tipo de anemia, as quais podem
ser:
- Perda de Ferro Gastrintestinal (56%)
- Locais desconhecidos (16%)
- Hemorróidas (10%)
- Ingestão de salicilatos (8%)
- Úlcera péptica (7%)
- Hérnia hiatal (7%)
- Diverticuloses (4%)
- Neoplasia (2%)

- Excessiva perda menstrual (29%)
- Diminuição da absorção:
- Acloridria gástrica (41%)
- Cirurgia gástrica (10%)
- Doença celíaca (6%)
- Dieta inadequada (19%)



Georgia Winkler
Anemia De Doença Crônica

Histórico (hepcidina)
- 2000: descoberto o mecanismo de absorção intestinal do ferro (DMT1 e ferroportina);
descoberta a característica antimicrobiana de uma nova proteína
- 2001: descoberta relação entre infecção e presença urinária de uma proteína produzida
pelo fígado (hepcidina); suspeitou-se que a hepcidina interagia no metabolismo do ferro;
experiência com ratos com baixa expressão do gene da hepcidina demonstra maior
deposição de ferro no fígado e baço
- 2002: ratos com alta expressão do gene da hepcidina nasciam com grave deficiência de
ferro, a qual não era corrigida com suplementação. Conclusão: hepcidina bloqueia
absorção intestinal e placentária do ferro; em peixes, ratos e humanos, inflamações
aumentam os níveis de hepcidina
- 2003: confirmada aparição do peptídio catiônico na urina de indivíduos com infecção;
transcrição da hepcidina é dependente de oxigênio (hipóxia tecidual diminui níveis de
hepcidina)
- 2004: dietas ricas em ferro ou transfusões, aumentam os níveis de hepcidina; interleucina-
6 parece induzir a síntese de hepcidina

A hepcidina é uma proteína hepática produzida na vigência de infecções, com ação
antimicrobiana e que influencia no metabolismo do ferro. Ela mantém os estoques medulares
e hepáticos de ferro, porém impede a absorção do ferro na hematopoese, gerando assim a
anemia de doença crônica. A hipóxia tecidual diminui a produção de hepcidina, portanto,
aumenta a mobilização do ferro. Portanto, pode se dizer que a hepcidina é um modulador da
mobilização de ferro, e tem síntese induzida pela IL-6.
Outro fato importante, é que a hepcidina interage com a ferroportina, interiorizando-a ou
destruindo-a, o que impede a saída de ferro do enterócito, o qual acaba sofrendo descamação
em cerca de 2 dias.
Todas essas informações nos permitem as seguintes conclusões:
- Anemia Ferropriva: |Fe, |Ferritina, |Hepcidina
- Anemia de Doença Crônica: |Fe, |Ferritina, |Hepcidina
- Excesso de transfusão: |Fe, |Ferritina, |Hepcidina

A eritropoese também chega a modular a hepcidina em casos de anemias moderadas:
Anemia ÷ hipóxia ÷ |EPO ÷ |eritropoese ÷ |hepcidina ÷ |Fe e | Frt ÷ regula anemia

Uma grande dificuldade na clínica laboratorial é a diferenciação da anemia ferropriva e a
ADC. Portanto, como dica, devemos lembrar:
- Ferropriva: |Fe, |CTLF e |saturação da TRF
- ADC: normal ou |FRT

Na ADC, sempre ocorre:
- Componentes inflamatórios, infecciosos
- Anemia micro-hipo OU normo-normo
- |Fe sérico
- |CTLF
- |Saturação de ferro
- FRT normal ou |
- |Hepcidina




Outras causas de anemias a serem estudadas:
- Metabolismo do folato
- Metabolismo da Vitamina B12
- |EPO (IRC)
- Medicamentos
- Infecções (Parvovírus B19)
- Invasão medular (bloqueio de diferenciação, | proliferação, perda da apoptose

Georgia Winkler
CARÊNCIA DE B12 E FOLATO

Metabolismo do Folato: O folato é encontrado em vegetais verdes, fígado e aveia, e
suas necessidades diárias mínimas são de 50-200 mcg/dia. O cozimento destrói cerca de 90%
do folato presente em alimentos. Ele é absorvido no duodeno e jejuno proximal, estocado no
fígado, e excretado pela bile e urina. Quando ocorrem perdas por má absorção ou ingesta
inadequada de folato (etilista, crianças e adolescentes), a manifestação só aparece após 4-5
meses.

Metabolismo da Vitamina B12 (Cobalamina): A cobalamina é encontrada em fontes
animais, ovos e laticínios, e suas necessidades diárias são de 2,5 mcg/dia. A principal reserva
da cobalamina está no fígado, e a reserva total no organismo gira em torno de 2-4 mg. O
alimento é emulsionado pelo pH estomacal, e libera a cobalamina, a qual se une ao FI que a
transporta até os enterócitos que absorverão a B12. uma vez dentro do enterócito, a B12 se
desconecta do FI, que é digerido pelo enterócito. A B12 livre se une então a transcobalamina
II, e migra para a membrana basal do enterócito a fim de ganhar a circulação sanguínea. Uma
vez na circulação, o complexo B12-TcII atinge as células alvo, se liga ao receptor de TcII e é
interiorizada pela célula. Dentro da célula alvo, a B12 de desconecta da TcII (degradada), e faz
função.

Folato + B12

O folato circula como metiltetrahidrofolato. Quando está dentro das células, ele perde o
grupamento metil (o qual é utilizado como substrato citoplasmático e mitocondrial para a
formação de purinas e pirimidinas) e se liga à B12, formando o tetrahidrofolato (THF) ativo. O
THF age transformando a homocisteína em cisteína, a qual faz parte da metilação e síntese de
DNA.
Isso sugere que a falta de B12 acaba causando a deficiência funcional do folato,
conseqüentemente prejudicando a síntese de DNA. A homocisteína aumentada depende da
ação do THF para ser degradada. Portanto, a homocisteína é considerada como indicados de
deficiência de B12 / folato.
Além de agir na reação descrita acima, a B12 também é cofator de outra reação: ela
transforma a metilmalonil CoA em succinil CoA. Isso sugere que apenas a deficiência de B12
aumenta a dosagem sérica e urinária de ácido metilmalônico, causando um quadro específico
neuronal por deficiência de B12 (o aumento do ácido metilmalônico altera a produção de
fosfolípides, alterando assim, a formação da bainha de mielina).

- Causas da deficiência de folato: ingesta inadequada (etilista, adolescentes), aumento
da necessidade (gestação, hemólise, neoplasia, hemodiálise), má absorção (doença
celíaca, drogas como fenitoína e barbitúricos), inibidores de diidrofolato redutase
(trimetoprim, MTX).
- Causas da deficiência de B12: prejuízo da liberação do alimento (acloridria,
gastrectomia parcial), produção inadequada de FI (anemia perniciosa - auto-células
parietais, gastrectomia total, ausência congênita de FI), alteração íleo terminal
(Chron, má absorção de cobalamina – hiperproliferação bacteriana), competição
cobalamina (drogas – colchicina, neomicina)

Fisiopatologia dos achados laboratoriais: A diminuição da síntese das purinas
diminui a síntese de DNA, por conta disso, não é possível duplicar o DNA e as células
medulares perdem a capacidade de divisão. Com isso, a medula torna-se hipercelular
(principalmente pela sério eritróide), e as células acabam sendo imaturas, com assincronismo
núcleo-citoplasma e a presença de metamielócitos gigantes. Isso determina uma hematopoese
ineficaz, resultando em destruição intra-medular. A destruição intra-medular causa aumento
de DHL e BI, ale de aumento da homocisteína (pela falta da degradação feita pelo THF).

Achados laboratoriais no hemograma: Macrocitose, pancitopenia, reticulócitos baixos
e neutrófilos hipersegmentados (com mais de 6 lóbulos – mecanismo desconhecido).


Georgia Winkler
Achados clínicos

A deficiência de B12 leva a todos os sintomas de deficiência de folato, porém, a inversão
não é verdadeira. São encontrados sintomas de hipóxia tecidual (anemia), quelite angular e
outras alterações do TGI devido à diminuição da síntese de DNA.
A deficiência da B12 gera distúrbios neuronais (bainha de mielina) como: parestesias nas
extremidades, diminuição da sensação vibratória, e deficiências cognitivas (todos pelo acúmulo
de ácido metilmalônico).
Para diferenciar se a deficiência é de folato ou de B12, devem ser feitas as seguintes
análises: dosagem de folato e B12, dosagem de ácido metilmalônico sérico e urinário. Se a
deficiência for de folato, a principal causa geralmente é etilismo. Se a deficiência for de B12, a
principal causa é anemia perniciosa.


Anemia Perniciosa

Esta é a causa mais comum de deficiência de B12, e geralmente acomete idosos maiores
de 60 anos. As causas podem ser duas principais: presença de Ac anti-células parietais e Ac
anti-FI (menos comum). Pode estar associada também a processos neoplásicos, como cÂncer
gástrico, e doenças auto-imunes, como hipotiroidismo.

Outras Causas de Anemia Hipoproliferativa

- IRC, com diminuição da produção de EPO pelo córtex renal
- Medicamentos como: alfa-metildopa, azatrioprina, carabazepina, cefalotina,
cloranfeniacol, fenitoína, rifampicina, sulfas, entre outras.
- Vírus como o Parvovírus B19, o qual possui a capacidade de invadir e destruir as
células progenitoras eritróides (através do receptor Ag-P)
- Infiltração medular que causa: bloqueio da diferenciação, aumento da proliferação e
perda da apoptose.



CLASSIFICAÇÃO MORFOLÓGICA DAS ANEMIAS

- VCM baixo:
- 1ª causa: Anemia Ferropriva
- 2ª causa: ADC
- 3ª causa: Talassemia
- 4ª causa: Anemia Sideroblástica

- VCM normal:
- Hemorragia
- Anemia ferropriva
- ADC
- Anemia hemolítica
- Anemia de causa medular

- VCM aumentado:
- Anemia megaloblástica
- Etilismo
- Hepatopatias
- Drogas (quimioterápicos...)
- Distúrbios da MO (leucemias e mielodisplasias)

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ANEMIAS HIPERPROLIFERATIVAS (HEMOLÍTICAS)

Eritrócito

Disco bicôncavo flexível que mede 8 um de diâmetro por 2 um de espessura (volume de
90 fL). Sua vida média gira em torno de 120 dias, nos quais percorre cerca de 300 milhas,
mesmo não tendo núcleo e nem mitocôndrias. Por não possuírem mitocôndrias os eritrócitos
adquirem ATP pela glicólise anaeróbica. Quando o eritrócito passa pelos vasos de menor
calibre, como os capilares, eles tende a se flexibilizar e mudar sua morfologia (se expremem
dentro do vaso). Nos casos em que o eritrócito é defeituoso, sua flexibilidade muda, o que
causa hemólise intra-vascular gerada pelo fluxo capilar.
Os marcadores de hemólise, portanto, são:
- | BI (com exacerbação da hemólise, o fígado não consegue conjugar a bilirrubina);
- | Haptoglobina (as frações da Hb destruída se ligam a haptoglobina, diminuindo a
haptoglobina livre);
- | Hb glicosilada (pois existe a diminuição da meia vida da hemácea);
- | DHL (enzima intra-citoplasmática das hemáceas).

As anemias hiperproliferativas hemolíticas são definidas pelo aumento do número de
reticulócitos no sangue periférico. Elas podem ser divididas a partir de sua causa inicial, a qual
pode ser:
- Defeitos do eritrócito (CONSTITUCIONAIS): membranopatias, eritroenzimopatias,
hemoglobinopatias e thalassemias.
- Agressão ao eritrócito (ADQUIRIDAS): drogas, parasitas (parvovírus B19, plasmódio),
causas imunológicas, venenos e toxinas (peçonhas) e mecânicas.








ANEMIAS ADQUIRIDAS

As anemias adquiridas podem ter causa imunológicas e não imunológicas.

Anemias adquiridas por causas imunológicas

As hemólises de causas imunológicas acontecem pela ação de anticorpos do tipo IgG e
IgM.
As hemólises por Ac IgG não fixam complemento (somente em altos títulos de IgG), e
acontecem em hemólises extra-vasculares. Não é um processo caracterizado tão agudo, e os
Ac IgG são caracterizados Ac quentes, pois são ativos a temperatura de 37ºC (80% dos
casos).
Já as hemólises causadas por Ac IgM fixam complemento (responsável pelo
desenvolvimento da hemólise) e acontecem em hemólises intra e extra-vascular. Esses Ac IgM
são caracterizados como Ac frios, os quais têm pouca ou nenhuma atividade a 37ºC (20% dos
casos).
As anemias hemolíticas auto-imunes podem ser primárias ou secundárias a outros
distúrbios (linfoma não-Hodkin, infecção viral, lupus).
O exame que detecta ou diferencia as anemias adquiridas imunes das não imunes é o
Teste de Coombs Direto ou TAD, que confronta as hemáceas e o soro do paciente. Quando um
TAD é positivo, significa que houve reação entre as hemáceas e os Ac do paciente, e que a
causa da anemia é imunológica. Se essa aglutinação for total, significa presença de auto-Ac;
porém, se a aglutinação for parcial, significa a presença de alo-Ac.
IMPORTANTE: O que diferencia uma hemólise intra-vascular de uma hemólise
extra-vascular é a hemossiderinúria, que acontece na intra-vascular. O ferro
derramado na circulação sanguínea passa pelo rim, e se acumula na urina causando
a hemossiderinúria.

Georgia Winkler
O Teste de Coombs Indireto ou PAI (pesquisa de anticorpos irregulares) confronta
hemáceas com Ags conhecidos e o soro do paciente. É um teste realizado, por exemplo, nas
mães grávidas Rh negativo. Se este teste der positivo, é necessária a realização do painel de
hemáceas.
Segue esquema abaixo:









Anemias adquiridas por causas não imunológicas

Causas Mecânicas
O principal mecanismo para se descobrir se uma anemia adquirida é por causa
traumática, é a avaliação da presença de esquizócitos no esfregaço de sangue periférico. O
esquizócito aparece em anemias traumáticas ou mecânicas na macrovasculatura (prolapso,
valvulopatias) ou microvasculatura (rede de fibrina intracapilar). A CIVD é a mais comum
causa de traumatismos microvasculares, e geralmente é causada por processos neoplásicos,
hepatopatias e infecções. A PTT é outra causa de hemólise na microvasculatura.












Outras Causas

Infecções por Malária, Leishmaniose; Drogas e agentes químicos; Venenos; Agentes
térmicos.
HPN (CD55 e CD59): sensibilidade anormal dos eritrócitos à lise mediada pelo
sistema complemento. É causada por mutações na UFC-E.
PTT: um mecanismo auto-imune forma Ac que inibem a metaloprotease (proteína
que quebra o FvW de alto peso molecular em multímeros), o que acarreta a
manutenção do FvW com grande tamanho o qual acaba formando redes de fibrina
nos capilares. Nessa síndrome, aparecem: anemia hemolítica, plaquetopenia,
esquizócitos. Quadro: sintomas neurológicos, anemia (| Hb, | Ret, | plaquetas e
esquizócitos). Tratamento: transfusão de plasma.
SHU (Síndrome Hemolítica Urêmica): insuficiência renal, comum em crianças
infectadas por Shigella ap. Estimula a produção de multímeros de FvW. O órgão
alvo, nesse caso, é o rim.

Georgia Winkler
ANEMIAS HEMOLÍTICAS CONSTITUCIONAIS









Hemoglobina

A hemoglobina é um produto protéico acumulado dentro dos eritrócitos, formado por
cadeias polipetídicas associadas a grupamentos heme composta por tetrâmeros. Sua função é
o transporte de gases aos tecidos. Existem alguns tipos de hemoglobina:
- HbA
1
(90%): formada por 2 cadeias o e 2 cadeias |
- HbA
2
(2-4%): formada por 2 cadeias o e 2 cadeias o. Está aumentada nas |-
Thalassemias, Doença HbH e anemias megaloblásticas.
- HbF (80% em neonatos e até 2% em adultos): formada por 2 cadeias o e 2
cadeias ¸ . Esta Hb possui maior afinidade pelo oxigênio, e nos adultos normais,é
substituída pela HbA
1
. Está aumentada na Síndrome da Persistência Hereditária da
Hemoglobina Fetal, nas |-Thalassemias, Anemia Falciforme e em SMP, Anemias
Aplásticas, Megaloblástica e na Esferocitose Hereditária.
- Hb Bart: formada por tetrâmeros de cadeias ¸. Aparece na o-Thalassemia grave, com a
deleção dos 4 genes que codificam as cadeias o. Apresenta eritroblastose e baixos
níveis de Hb.
- HbH: formada por 4 cadeias |, as quais precipitam dentro do eritrócito, desencadeando
a hemólise. Essa hemólise pode ser crônica ou moderada, e apresentada em SMP e
SMD.
- HbS: caracterizada pela troca do ácido glutâmico por uma valina na posição 6 da
cadeia |.
- HbC: caracterizada pela troca do ácido glutâmico por uma lisina na cadeia |.
Apresenta-se nas formas HbAC, HbCC, HbSC e outras variações. O paciente apresenta
hemólise crônica, icterícia e cansaço. Ocorre em 0,6% da população brasileira.



Thalassemias


É um grupo heterogêneo de doenças hereditárias, que gera a diminuição ou ausência da
síntese de uma ou mais cadeias globínicas da molécula de Hb.

As frações normais da Hb são:
- HbA
1
: 2 cadeias o e 2 cadeias |
- HbA
2
: 2 cadeias o e 2 cadeias o
- HbF: 2 cadeias o e 2 cadeias ¸ (predominante na vida fetal)


o - Thalassemias

Nesse grupo de Thalassemias, ocorre a diminuição da síntese das cadeias o. Quando
ocorre a deleção total das cadeias o durante a vida fetal, ocorre o acúmulo de cadeias ¸, as
quais possuem altíssima afinidade pelo oxigênio, a ponto de não liberá-lo para o organismo.
Essa condição Thalassêmica é incompatível com a vida, e chamamos de Doença de Hb Bart. O
feto apresenta hidropsia e hipóxia.
IMPORTANTE: Hemoglobinopatias são alterações das cadeias de Hb (por
mutações genéticas), que ocasionam a formação de Hb anômala, ou seja, é um
déficit qualitativo. Thalassemias são alterações na expressão gênica e na síntese
das cadeias de Hb, as quais possuem estrutura normal, sem o surgimento de novas
frações de Hb, ou seja, déficit quantitativo.

Georgia Winkler
No quadro da doença de HbH, onde há apenas a síntese de uma cadeia o, ocorre o
acúmulo de cadeias | dentro da hemácea, as quais precipitam e acabam por lesar a membrana
plasmática (na coloração de azul de cresil brilhante, ocorre o aparecimento das hemáceas tipo
“bola de golfe”, com precipitação de tetrâmeros de cadeias |). Ocorre hipocromia moderada,
anemia hemolítica com esplenomegalia e poiquilocitose.
Nas o-Thalassemias onde há síntese de apenas 2 cadeias o, considera-se o quadro
severo, porém com tratamento, e nos casos onde há síntese de 3 cadeias o, existe o quadro
que chamamos de portador assintomático.
Distribuição geográfica: Sudeste Asiático e Oeste Africano (Tailândia = 4,8 a 10%);
freqüente no Sudeste Asiático e China; esporádica na Índia, Kuwait, Grécia e Itália; no Brasil,
ocorre em descendentes asiáticos e negros.


| - Thalassemias

Nesse grupo de Thalassemias, ocorre a diminuição da síntese de cadeias |, com acúmulo
das cadeias o livres e instáveis, as quais precipitam e lesam a membrana plasmática. Esse
distúrbio gera:
- Eritropoese ineficiente: cerca de 15 a 30% dos eritroblastos produzidos são destruídos;
- Proliferação maciça da MO eritróide: anormalidades esqueléticas;
- Aumento da atividade do SRE: esplenomegalia;
- Acúmulo de ferro nos tecidos: fígado, pÂncreas, coração etc.

Clinicamente, podemos classificar as |-Thalassemias como: Thalassemia Major,
Thalassemia intermédia, Thalassemia Minor e Portador Silencioso.



Dados clínicos e hematológicos são expressos na tabela abaixo:

Major Intermédia Minor Silenciosa
Gravidade Clínica ++++ ++ +, ± ±, 0
Esplenomegalia ++++ ++, +++ +, 0 0
Icterícia +++ ++, + 0 0
Alt. Esqueléticas ++++, ++ +, 0 +, 0 0
Hb (g/dL) < 7 7-10 >10 Normal
Hipocromia ++++ +++ ++ +
Microcitose ++++ ++ + 0
Células em alvo 10-35% ++ + ±
%Ret 5-15 3-10 2-5 1-2
GV nucleados +++ +, 0 0 0

- Tratamento da Thalassemia Major: programa transfusional, esplenectomia quando
indicada, terapêutica quelante, TMO. As principais causas de morte na Thalassemia
Major são: sobrecarga de ferro, endocrinopatias, ICC intratável, infecção pós-
esplenectomia, infecções virais pós-transfusionais.

A |-Thalassemia Minor é a mais comum na prática clínica. Os pacientes possuem Hb > 10
g/dL, e na eletroforese de Hb, aparece | HbA
2
e a HbF geralmente aumentada.

Distribuição geográfica: 3% da população mundial é portadora de 1 gene para |-
Thalassemia. Freqüente na Itália; Grécia (5 a 15%); esporádica na África, Turquia e Irã e
Norte da Europa; nos EUA e Brasil, ocorre em descendentes italianos, gregos e negros.




Diagnóstico Diferencial:
- |-Thalassemia: eletroforese de Hb
- o-Thalassemia: Pesquisa de HbH

Georgia Winkler
Doenças Falciformes

A doença falciforme é caracterizada pela troca do ácido glutâmico por uma valina na
posição 6 da cadeia | da Hb, formando assim uma fração anormal de Hb denominada HbS. A
doença Falciforme é uma anemia hemolítica crônica que apresenta fenômenos vaso oclusivos.
Existem várias variantes da doença falciforme, as quais são:
- HbSS: caracteriza a Anemia Falciforme em homozigoze. Em homens, pode gerar
priapismo.
- HbAS: caracteriza traço falcêmico
- HbS |
0
Tal: S|
0
Thalassemia
- HbSC: Hemoglobinopatia SC
- HbS |
+
Tal: S|
+
Thalassemia
- Outras duplas heterozigozes com HbS


Técnicas Laboratoriais para Hemoglobinopatias

- Prova da Falcização: Submete-se o do paciente à baixa tensão de oxigênio, através
da adição de metabissulfito de sódio. Esta é uma prova presuntiva para a presença da
HbS.

- Métodos de Determinação da HbF: São provas baseadas na desnaturação das
proteínas frente a um álcali forte. Como a HbF não é desnaturada, ela é separada e
analisada em espectrofotômetro (Métodos de Singer e Betke)

- Eletroforese de Hb (alcalina e ácida): formada por aplicação em gel de agarose,
corrida eletroforética, coloração e leitura. Alguns fatores influenciam na migração das
proteínas, os quais são: sinal e intensidade de carga, grau de dissociação (pH),
anfótero (glicina; pH), força de campo (v), distância entre eletrodos (cm), tempo de
corrida (minutos), tamanho e forma da partícula, viscosidade e concentração eletrolítica
do meio.

















- Cromatografia Líquida de Alta Performance (HPLC): os métodos cromatográficos
são feitos a partir de uma coluna de troca iônica. Este é um método de quantificação
específica para HbA
2
e HbF, pois possui maior especificidade. A HPLC analisa diferentes
Hb através de seu tempo de retenção frente a uma determinada fase móvel (método
qualitativo e quantitativo). É o Gold Standard para a determinação de Hb.

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Alterações da Membrana Eritrocitária

As alterações da membrana plasmática dos eritrócitos geram morfologias diferenciadas
nestes elementos figurados. Essas alterações são de origem genética, geram deficiência de
síntese de membrana, e quadros hemolíticos com esplenomegalia.



- Anquirina: promove a ligação do esqueleto protéico à bicamada lipídica; realiza
interações com a proteína transmembranar banda 3. É a causa do defeito mais
freqüente na Esferocitose Hereditária.
- Espectrina: formada por heterodímeros (tetrâmeros) de subunidades o e |. Quando as
mutações diminuem a concentração da espectrina e impedem sua ligação com a
membrana (quantitativo), geram o aparecimento de esferocitose. Quando as mutações
impedem a formação dos tetrâmeros e os dímeros formados não mantém a estrutura
do eritrócito (distúrbios funcionais), geram o aparecimento de eliptocitose.

Esferocitose Hereditária

É a doença hemolítica mais comum nos caucasianos, e possui diferentes intensidades de
manifestação. Caracterizada por defeitos intrínsecos de membrana / alteração vertical
(espectrina, anquirina - 2,1, banda 3 e proteína 4.2) e causa retenção de esferócitos pelo
baço. Possui herança autossômica dominante (10-15% não possuem história familiar). Geram
como sinais clínicos, colelitíase e colecistite, retardo do crescimento na infância, com possíveis
quadros aplásticos. O diagnóstico pode ser precoce no recém nascido com icterícia, porém o
tempo do diagnóstico também pode ser variável de acordo com o quadro.
Como diagnóstico diferencial da Esferocitose Hereditária, temos: CFO, | Hb, |
Bilirrubinas, %Ret até 10% e presença de esferócitos; Teste de Coombs Direto (-) = realizado
para diferenciar de anemias hemolíticas auto-imunes. Como tratamento, realiza-se a
esplenectomia.











CRO: sua finalidade é verificar a fragilidade dos eritrócitos, quando submetidos a
concentrações decrescentes de NaCl. Avalia a porcentagem de hemólise nos
tubos, através de espectrofotometria (540 nm). Branco = solução salina; Padrão
= 100% hemólise.
Interpretação: os esferócitos e eliptócitos apresentam menor resistência osmótica
comparados aos eritrócitos normais. Os reticulócitos, por sua vez, apresentam
maior resistência osmótica. Portanto, uma curva deslocada a direita é sugestiva
de presença de esferócitos ou eliptócitos no sangue; quando a curva se desloca
para a esquerda, sugere-se presença de reticulócitos.

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Enzimopatias

São deficiências raras, que necessitam de um acompanhamento minucioso (a pressa é
inimiga do diagnóstico). São subdivididas em dois principais distúrbios: Deficiência de G6PD
e Deficiência de Piruvato Quinase (PK).



Reticulócitos

Reticulócitos são células anucleadas e desprovidas de mitocôndrias da linhagem eritróide,
as quais possuem vida média curta no sangue periférico. Os reticulócitos compreendem cerca
de 33 a 35% das células medulares eritróides, são uma medida indireta da resposta medular e
avaliação de processos de inxertia de transplantes.
Os reticulócitos são subdivididos em 4 níveis de maturidade, o que pode ser detectado
por automação com fluorescência, através da adição do corante Thiazole Orange, o qual marca
os retículos. A medida das frações reticulocitárias é um importante marcador para a avaliação
dos processos de inxertia medular, pois ao passo que os neutrófilos passam a ser produzidos
pela medula no dia 14 pós-transplante, os reticulócitos passam a ser produzidos pela MO no
dia 11.

invasão da MO por processos neoplásicos ou displásicos) . liberando o Fe3+. infecções – Parvovírus. Transporte do ferro: no sangue periférico. . Não existe um mecanismo de excreção de ferro. A quantidade total de ferro no nosso organismo gira em torno de 50 mg/kg. físicos. ou em sua forma nãoheme.Hb : queimaduras. o ferro se liga a transferrina.  Absorção do ferro: o estômago emulsifica o alimento (pH ácido). geralmente estão relacionadas com altitudes. As anemias com Hb normal. A regulação da absorção de ferro é realizada pela dieta (em dietas ricas em ferro. que possui maior biodisponibilidade e é encontrada em tecidos animais. O Fe3+ é transformado Fe2+ (pela enzima ferro-redutase). É importante sempre se corrigir a contagem de reticulócitos. e chegam a valores em torno de 1 a 2 mg/dia. quantidade em estoque (diminuição nos estoques de Georgia Winkler . As perdas de ferro estão relacionadas à descamação celular. quadros congestivos (hiperesplenismo) . enfisema pulmonar e insuficiência cardíaca esquerda.Perdas agudas de sangue: Hb normal e GV . quimioterápicos. A partir daí. desidratação .  Portanto. menstruação e outras perdas sanguíneas. Ht e GV. ou alcançar a camada basolateral da célula intestinal.IRC) . o qual é absorvido no duodeno pelos enterócitos. cerca de 2 mg/dia são utilizados pelo organismo. músculos (mioglobina).EPO (diminuição do estímulo medular . e alcançar a circulação sanguínea. 35 – 40 mg/kg é funcional e 0 – 20 mg/kg está em estoque. que possui menor biodisponibilidade e é encontrada em alimentos de origem vegetal. O ferro pode estar em sua forma heme. o qual é um parâmetro de distinção das anemias hipo e hiperproliferativas. ser transportada para fora dessas células pela ferroportina. A fórmula para a correção desse índice é: %Ret (contados) x Ht (paciente) / Ht normal (45%) As causas mais freqüentes das anemias hipoproliferativas são: .MO (agentes químicos.ANEMIAS HIPOPROLIFERATIVAS Os principais parâmetros utilizados para se avaliar o tipo de anemia.Hb (deficiência de Ferro) CARÊNCIA DE FERRO Anemia Ferropriva Metabolismo do Ferro A ingestão diária normal de ferro gira em torno de 5 a 15 mg/dia. dos quais. pois casos de desidratação ou hiperhidratação podem influenciar em sua contagem. o ferro pode ser armazenado sob a forma de ferritina nos próprios enterócitos. Essa absorção ocorre através de uma proteína de membrana chamada DMT1.DNA (deficiências de B12 e folato) . sendo que deste valor. e não com os eritrócitos). os enterócitos se tornam tolerante ao ferro).Hb : gestação. são: Hb (caria de acordo com o plasma. pode se dizer que o ferro está presente e Mario quantidade nos seguintes locais do corpo humano: MO (eritropoese). hepatócitos (ferritina) e macrófagos do SRE (ferritina). a qual o transporta principalmente para os músculos e a MO. células parenquimatosas.

Ingestão de salicilatos (8%) . e estocado na forma de ferritina nos macrófagos. no caso das hemáceas. quando essas células são fagocitadas pelo SRE.Microcitose.Acloridria gástrica (41%) . Exame Ferro sérico CTLF Saturação da transferrina Ferritina Ferro medular Receptores solúveis de transferrina Anemia Ferropriva no Hemograma O hemograma pode apresentar-se com: . .Ferritina: proteína de depósito avaliada por método imunofluorimétrico.Ferro sérico: é a [Fe] ligado a transferrina. como hemorragias).Hérnia hiatal (7%) .Dieta inadequada (19%) Valores na Anemia Hipoproliferativa Diminuídos Aumentados Diminuídos Diminuídos --Aumentados   Georgia Winkler . hepatócitos e miócitos.Cirurgia gástrica (10%) . é imprescindível se descobrir às causas desse tipo de anemia. e o ferro obtido através da quebra da Hb é reabsorvido pela célula.ferro podem aumentar sua absorção intestinal) e mecanismo medular (desconhecido. elas são lisadas. as quais podem ser:  Perda de Ferro Gastrintestinal (56%) .Receptores solúveis de transferrina: proporcionais à concentração encontrada na superfície das células. Por exemplo. macrófagos. os estoques de ferro estão nos enterócitos.Diverticuloses (4%) . . . lida com espectrofotometria.: Sideroblastos em anel – excesso de ferro.Hemorróidas (10%) . avaliado pela coloração de Perls (Azul da Prússia) a qual avalia a presença de hemossiderina (ferro não heme) pelo aparecimento de granulações esverdeadas em esfregaços medulares. Portanto.Neoplasia (2%) Excessiva perda menstrual (29%) Diminuição da absorção: . .Saturação da transferrina: relação entre o ferro sérico e a CTLF (Fé sérico / CTLF). uma vez que não existe um mecanismo de excreção de ferro. . Avalia porcentagem de sideroblastos.Normocitose e normocromia Portanto.CTLF: verifica a relação percentual de sítios de transferrina ligados ao ferro e sítios livres. hipocromia e anisocitose .Úlcera péptica (7%) .Locais desconhecidos (16%) . mas pode estar relacionado com causas acidentais. A molécula de ferro é sempre reutilizada dentro do organismo. Avaliação do ferro .Ferro medular: estoque medular. É uma reação bioquímica com a batofenantrolina. OBS.Doença celíaca (6%) .

Invasão medular (bloqueio de diferenciação. Todas essas informações nos permitem as seguintes conclusões: . Portanto. o que impede a saída de ferro do enterócito.Infecções (Parvovírus B19) . devemos lembrar: . Portanto. ratos e humanos. Hepcidina . Hepcidina A eritropoese também chega a modular a hepcidina em casos de anemias moderadas: Anemia  hipóxia  EPO  eritropoese  hepcidina  Fe e  Frt  regula anemia Uma grande dificuldade na clínica laboratorial é a diferenciação da anemia ferropriva e a ADC. gerando assim a anemia de doença crônica. Ferritina.EPO (IRC) . suspeitou-se que a hepcidina interagia no metabolismo do ferro.Anemia Ferropriva: Fe. Ferritina.2004: dietas ricas em ferro ou transfusões.Metabolismo do folato .ADC: normal ou FRT Na ADC. com ação antimicrobiana e que influencia no metabolismo do ferro. descoberta a característica antimicrobiana de uma nova proteína .2002: ratos com alta expressão do gene da hepcidina nasciam com grave deficiência de ferro. e tem síntese induzida pela IL-6.Ferropriva: Fe. aumentam os níveis de hepcidina. A hipóxia tecidual diminui a produção de hepcidina. Ela mantém os estoques medulares e hepáticos de ferro. sempre ocorre: Componentes inflamatórios. experiência com ratos com baixa expressão do gene da hepcidina demonstra maior deposição de ferro no fígado e baço . em peixes. a qual não era corrigida com suplementação. transcrição da hepcidina é dependente de oxigênio (hipóxia tecidual diminui níveis de hepcidina) .2003: confirmada aparição do peptídio catiônico na urina de indivíduos com infecção. Outro fato importante. interiorizando-a ou destruindo-a. perda da apoptose - Georgia Winkler .2001: descoberta relação entre infecção e presença urinária de uma proteína produzida pelo fígado (hepcidina). interleucina6 parece induzir a síntese de hepcidina A hepcidina é uma proteína hepática produzida na vigência de infecções. portanto. aumenta a mobilização do ferro. inflamações aumentam os níveis de hepcidina . CTLF e saturação da TRF . é que a hepcidina interage com a ferroportina.  proliferação.Metabolismo da Vitamina B12 . Hepcidina . porém impede a absorção do ferro na hematopoese. infecciosos Anemia micro-hipo OU normo-normo Fe sérico CTLF Saturação de ferro FRT normal ou  Hepcidina Outras causas de anemias a serem estudadas: .2000: descoberto o mecanismo de absorção intestinal do ferro (DMT1 e ferroportina).Anemia De Doença Crônica Histórico (hepcidina) . como dica.Anemia de Doença Crônica: Fe.Excesso de transfusão: Fe. o qual acaba sofrendo descamação em cerca de 2 dias.Medicamentos . Ferritina. Conclusão: hepcidina bloqueia absorção intestinal e placentária do ferro. pode se dizer que a hepcidina é um modulador da mobilização de ferro.

O THF age transformando a homocisteína em cisteína. a formação da bainha de mielina). produção inadequada de FI (anemia perniciosa . ele perde o grupamento metil (o qual é utilizado como substrato citoplasmático e mitocondrial para a formação de purinas e pirimidinas) e se liga à B12. a homocisteína é considerada como indicados de deficiência de B12 / folato. alteração íleo terminal (Chron. neomicina)  Fisiopatologia dos achados laboratoriais: A diminuição da síntese das purinas diminui a síntese de DNA. A homocisteína aumentada depende da ação do THF para ser degradada. uma vez dentro do enterócito. por conta disso. Uma vez na circulação. ausência congênita de FI). alterando assim.5 mcg/dia. a B12 de desconecta da TcII (degradada).auto-células parietais. Quando está dentro das células. estocado no fígado. A destruição intra-medular causa aumento de DHL e BI. O alimento é emulsionado pelo pH estomacal.CARÊNCIA DE B12 E FOLATO Metabolismo do Folato: O folato é encontrado em vegetais verdes. Isso determina uma hematopoese ineficaz. não é possível duplicar o DNA e as células medulares perdem a capacidade de divisão. e a reserva total no organismo gira em torno de 2-4 mg. gastrectomia parcial). se liga ao receptor de TcII e é interiorizada pela célula. reticulócitos baixos e neutrófilos hipersegmentados (com mais de 6 lóbulos – mecanismo desconhecido). A principal reserva da cobalamina está no fígado. hemodiálise). formando o tetrahidrofolato (THF) ativo. que é digerido pelo enterócito. e libera a cobalamina. drogas como fenitoína e barbitúricos). a manifestação só aparece após 4-5 meses. Com isso. Além de agir na reação descrita acima. Georgia Winkler . com assincronismo núcleo-citoplasma e a presença de metamielócitos gigantes. O cozimento destrói cerca de 90% do folato presente em alimentos. a qual faz parte da metilação e síntese de DNA. e faz função. o complexo B12-TcII atinge as células alvo. ale de aumento da homocisteína (pela falta da degradação feita pelo THF).  Causas da deficiência de folato: ingesta inadequada (etilista. MTX). crianças e adolescentes). Quando ocorrem perdas por má absorção ou ingesta inadequada de folato (etilista. Ele é absorvido no duodeno e jejuno proximal. ovos e laticínios. Portanto. má absorção (doença celíaca. gastrectomia total. e as células acabam sendo imaturas. Achados laboratoriais no hemograma: Macrocitose. aumento da necessidade (gestação. Metabolismo da Vitamina B12 (Cobalamina): A cobalamina é encontrada em fontes animais. Isso sugere que a falta de B12 acaba causando a deficiência funcional do folato. adolescentes). pancitopenia. conseqüentemente prejudicando a síntese de DNA. Folato + B12 O folato circula como metiltetrahidrofolato. má absorção de cobalamina – hiperproliferação bacteriana). e suas necessidades diárias mínimas são de 50-200 mcg/dia. Causas da deficiência de B12: prejuízo da liberação do alimento (acloridria. Isso sugere que apenas a deficiência de B12 aumenta a dosagem sérica e urinária de ácido metilmalônico. e suas necessidades diárias são de 2. hemólise. fígado e aveia. resultando em destruição intra-medular. a qual se une ao FI que a transporta até os enterócitos que absorverão a B12. causando um quadro específico neuronal por deficiência de B12 (o aumento do ácido metilmalônico altera a produção de fosfolípides. inibidores de diidrofolato redutase (trimetoprim. competição cobalamina (drogas – colchicina. e migra para a membrana basal do enterócito a fim de ganhar a circulação sanguínea. A B12 livre se une então a transcobalamina II. a medula torna-se hipercelular (principalmente pela sério eritróide). neoplasia. Dentro da célula alvo. a B12 também é cofator de outra reação: ela transforma a metilmalonil CoA em succinil CoA. e excretado pela bile e urina. a B12 se desconecta do FI.

Drogas (quimioterápicos. Pode estar associada também a processos neoplásicos. Anemia Perniciosa Esta é a causa mais comum de deficiência de B12.Anemia de causa medular VCM aumentado: . São encontrados sintomas de hipóxia tecidual (anemia). Se a deficiência for de B12.) .Anemia megaloblástica .4ª causa: Anemia Ferropriva ADC Talassemia Anemia Sideroblástica  VCM normal: . e doenças auto-imunes. Vírus como o Parvovírus B19.Hemorragia . quelite angular e outras alterações do TGI devido à diminuição da síntese de DNA.Achados clínicos A deficiência de B12 leva a todos os sintomas de deficiência de folato. a inversão não é verdadeira. azatrioprina. e geralmente acomete idosos maiores de 60 anos. diminuição da sensação vibratória.Anemia ferropriva . a principal causa é anemia perniciosa.Etilismo . Outras Causas de Anemia Hipoproliferativa     IRC. o qual possui a capacidade de invadir e destruir as células progenitoras eritróides (através do receptor Ag-P) Infiltração medular que causa: bloqueio da diferenciação. como hipotiroidismo. cefalotina. aumento da proliferação e perda da apoptose. cloranfeniacol.Anemia hemolítica .2ª causa: . devem ser feitas as seguintes análises: dosagem de folato e B12. porém.Hepatopatias .. sulfas. As causas podem ser duas principais: presença de Ac anti-células parietais e Ac anti-FI (menos comum).ADC . CLASSIFICAÇÃO MORFOLÓGICA DAS ANEMIAS  VCM baixo: . carabazepina.. com diminuição da produção de EPO pelo córtex renal Medicamentos como: alfa-metildopa. como cÂncer gástrico.1ª causa: . Se a deficiência for de folato. fenitoína. rifampicina. A deficiência da B12 gera distúrbios neuronais (bainha de mielina) como: parestesias nas extremidades. dosagem de ácido metilmalônico sérico e urinário. Para diferenciar se a deficiência é de folato ou de B12.3ª causa: .Distúrbios da MO (leucemias e mielodisplasias)  Georgia Winkler . entre outras. a principal causa geralmente é etilismo. e deficiências cognitivas (todos pelo acúmulo de ácido metilmalônico).

Não é um processo caracterizado tão agudo. sua flexibilidade muda. que confronta as hemáceas e o soro do paciente. venenos e toxinas (peçonhas) e mecânicas. são: . Georgia Winkler . O exame que detecta ou diferencia as anemias adquiridas imunes das não imunes é o Teste de Coombs Direto ou TAD. . o que causa hemólise intra-vascular gerada pelo fluxo capilar. As hemólises por Ac IgG não fixam complemento (somente em altos títulos de IgG). . e se acumula na urina causando a hemossiderinúria. e os Ac IgG são caracterizados Ac quentes. portanto. parasitas (parvovírus B19. Por não possuírem mitocôndrias os eritrócitos adquirem ATP pela glicólise anaeróbica. porém. Já as hemólises causadas por Ac IgM fixam complemento (responsável pelo desenvolvimento da hemólise) e acontecem em hemólises intra e extra-vascular. e que a causa da anemia é imunológica. Haptoglobina (as frações da Hb destruída se ligam a haptoglobina.ANEMIAS HIPERPROLIFERATIVAS (HEMOLÍTICAS) Eritrócito Disco bicôncavo flexível que mede 8 m de diâmetro por 2 m de espessura (volume de 90 fL). Sua vida média gira em torno de 120 dias. significa a presença de alo-Ac. Quando o eritrócito passa pelos vasos de menor calibre. eles tende a se flexibilizar e mudar sua morfologia (se expremem dentro do vaso). As anemias hiperproliferativas hemolíticas são definidas pelo aumento do número de reticulócitos no sangue periférico. O ferro derramado na circulação sanguínea passa pelo rim. Esses Ac IgM são caracterizados como Ac frios. Os marcadores de hemólise. nos quais percorre cerca de 300 milhas. hemoglobinopatias e thalassemias. mesmo não tendo núcleo e nem mitocôndrias. pois são ativos a temperatura de 37ºC (80% dos casos). significa que houve reação entre as hemáceas e os Ac do paciente. que acontece na intra-vascular. plasmódio). Hb glicosilada (pois existe a diminuição da meia vida da hemácea). significa presença de auto-Ac. BI (com exacerbação da hemólise. e acontecem em hemólises extra-vasculares. Se essa aglutinação for total.  Agressão ao eritrócito (ADQUIRIDAS): drogas. Nos casos em que o eritrócito é defeituoso. Anemias adquiridas por causas imunológicas As hemólises de causas imunológicas acontecem pela ação de anticorpos do tipo IgG e IgM. a qual pode ser:  Defeitos do eritrócito (CONSTITUCIONAIS): membranopatias. lupus). . diminuindo a haptoglobina livre). como os capilares. causas imunológicas. os quais têm pouca ou nenhuma atividade a 37ºC (20% dos casos). ANEMIAS ADQUIRIDAS As anemias adquiridas podem ter causa imunológicas e não imunológicas. Elas podem ser divididas a partir de sua causa inicial. infecção viral. Quando um TAD é positivo. o fígado não consegue conjugar a bilirrubina). IMPORTANTE: O que diferencia uma hemólise intra-vascular de uma hemólise extra-vascular é a hemossiderinúria. As anemias hemolíticas auto-imunes podem ser primárias ou secundárias a outros distúrbios (linfoma não-Hodkin. se a aglutinação for parcial. eritroenzimopatias. DHL (enzima intra-citoplasmática das hemáceas).

 plaquetas e esquizócitos). por exemplo. hepatopatias e infecções. valvulopatias) ou microvasculatura (rede de fibrina intracapilar). anemia ( Hb. e geralmente é causada por processos neoplásicos. Agentes térmicos. Quadro: sintomas neurológicos. SHU (Síndrome Hemolítica Urêmica): insuficiência renal. Estimula a produção de multímeros de FvW. Anemias adquiridas por causas não imunológicas Causas Mecânicas O principal mecanismo para se descobrir se uma anemia adquirida é por causa traumática. Drogas e agentes químicos. nas mães grávidas Rh negativo. Leishmaniose. plaquetopenia. Nessa síndrome. o que acarreta a manutenção do FvW com grande tamanho o qual acaba formando redes de fibrina nos capilares. comum em crianças infectadas por Shigella ap. A PTT é outra causa de hemólise na microvasculatura. é necessária a realização do painel de hemáceas. Se este teste der positivo. aparecem: anemia hemolítica.  Ret. Segue esquema abaixo: HPN (CD55 e CD59): sensibilidade anormal dos eritrócitos à lise mediada pelo sistema complemento. É causada por mutações na UFC-E. Outras Causas Infecções por Malária. nesse caso. O órgão alvo. O esquizócito aparece em anemias traumáticas ou mecânicas na macrovasculatura (prolapso. esquizócitos. A CIVD é a mais comum causa de traumatismos microvasculares. Venenos. é o rim. é a avaliação da presença de esquizócitos no esfregaço de sangue periférico. Tratamento: transfusão de plasma. Georgia Winkler . PTT: um mecanismo auto-imune forma Ac que inibem a metaloprotease (proteína que quebra o FvW de alto peso molecular em multímeros). É um teste realizado.O Teste de Coombs Indireto ou PAI (pesquisa de anticorpos irregulares) confronta hemáceas com Ags conhecidos e o soro do paciente.

As    frações normais da Hb são: HbA1: 2 cadeias  e 2 cadeias  HbA2: 2 cadeias  e 2 cadeias  HbF: 2 cadeias  e 2 cadeias  (predominante na vida fetal)  . Está aumentada nas Thalassemias.ANEMIAS HEMOLÍTICAS CONSTITUCIONAIS IMPORTANTE: Hemoglobinopatias são alterações das cadeias de Hb (por mutações genéticas). e nos adultos normais.  HbS: caracterizada pela troca do ácido glutâmico por uma valina na posição 6 da cadeia . as quais possuem estrutura normal. Thalassemias são alterações na expressão gênica e na síntese das cadeias de Hb. Sua função é o transporte de gases aos tecidos. Aparece na -Thalassemia grave. déficit quantitativo. Anemia Falciforme e em SMP. icterícia e cansaço.6% da população brasileira. as quais precipitam dentro do eritrócito.Thalassemias Nesse grupo de Thalassemias.  HbF (80% em neonatos e até 2% em adultos): formada por 2 cadeias  e 2 cadeias  . HbCC. a ponto de não liberá-lo para o organismo. Quando ocorre a deleção total das cadeias  durante a vida fetal. é um déficit qualitativo.  HbH: formada por 4 cadeias . Ocorre em 0. Está aumentada na Síndrome da Persistência Hereditária da Hemoglobina Fetal. Apresenta-se nas formas HbAC. com a deleção dos 4 genes que codificam as cadeias . Essa condição Thalassêmica é incompatível com a vida. Megaloblástica e na Esferocitose Hereditária.  HbC: caracterizada pela troca do ácido glutâmico por uma lisina na cadeia . ou seja. as quais possuem altíssima afinidade pelo oxigênio. Esta Hb possui maior afinidade pelo oxigênio. ocorre o acúmulo de cadeias . Anemias Aplásticas. que gera a diminuição ou ausência da síntese de uma ou mais cadeias globínicas da molécula de Hb. nas -Thalassemias. O feto apresenta hidropsia e hipóxia. Existem alguns tipos de hemoglobina:  HbA1 (90%): formada por 2 cadeias  e 2 cadeias   HbA2 (2-4%): formada por 2 cadeias  e 2 cadeias . e chamamos de Doença de Hb Bart. ou seja.é substituída pela HbA1. Essa hemólise pode ser crônica ou moderada. sem o surgimento de novas frações de Hb. Georgia Winkler . Thalassemias É um grupo heterogêneo de doenças hereditárias. ocorre a diminuição da síntese das cadeias . Apresenta eritroblastose e baixos níveis de Hb. HbSC e outras variações. Doença HbH e anemias megaloblásticas. e apresentada em SMP e SMD. O paciente apresenta hemólise crônica. que ocasionam a formação de Hb anômala. Hemoglobina A hemoglobina é um produto protéico acumulado dentro dos eritrócitos. formado por cadeias polipetídicas associadas a grupamentos heme composta por tetrâmeros. desencadeando a hemólise.  Hb Bart: formada por tetrâmeros de cadeias .

e nos casos onde há síntese de 3 cadeias . ocorre em descendentes asiáticos e negros.Aumento da atividade do SRE: esplenomegalia. gregos e negros. considera-se o quadro severo. coração etc. podemos classificar as -Thalassemias como: Thalassemia intermédia. e na eletroforese de Hb. 0 0 0 0 Normal + 0 ± 1-2 0 Gravidade Clínica Esplenomegalia Icterícia Alt. ocorre o aparecimento das hemáceas tipo “bola de golfe”. 0 7-10 +++ ++ ++ 3-10 +. 0 >10 ++ + + 2-5 0 Silenciosa ±. Distribuição geográfica: Sudeste Asiático e Oeste Africano (Tailândia = 4.Proliferação maciça da MO eritróide: anormalidades esqueléticas. endocrinopatias. Kuwait.  . ± +. TMO. Ocorre hipocromia moderada. esporádica na Índia. 0 0 +.Eritropoese ineficiente: cerca de 15 a 30% dos eritroblastos produzidos são destruídos. com acúmulo das cadeias  livres e instáveis. . ocorre a diminuição da síntese de cadeias . + +. Clinicamente. no Brasil. As principais causas de morte na Thalassemia Major são: sobrecarga de ferro. aparece  HbA2 e a HbF geralmente aumentada.No quadro da doença de HbH. terapêutica quelante. Dados clínicos e hematológicos são expressos na tabela abaixo: Major ++++ ++++ +++ ++++. esporádica na África. pÂncreas. . +++ ++. . Turquia e Irã e Norte da Europa.8 a 10%). A -Thalassemia Minor é a mais comum na prática clínica. Thalassemia Minor e Portador Silencioso. com precipitação de tetrâmeros de cadeias ). infecções virais pós-transfusionais. Nas -Thalassemias onde há síntese de apenas 2 cadeias .Thalassemias Nesse grupo de Thalassemias. Grécia e Itália. Distribuição geográfica: 3% da população mundial é portadora de 1 gene para Thalassemia. Thalassemia Major. Esse distúrbio gera: . Os pacientes possuem Hb > 10 g/dL.-Thalassemia: eletroforese de Hb . infecção pósesplenectomia. Freqüente na Itália. nos EUA e Brasil. ++ <7 ++++ ++++ 10-35% 5-15 +++ Intermédia ++ ++. 0 Minor +. Esqueléticas Hb (g/dL) Hipocromia Microcitose Células em alvo %Ret GV nucleados  Tratamento da Thalassemia Major: programa transfusional.-Thalassemia: Pesquisa de HbH Georgia Winkler . anemia hemolítica com esplenomegalia e poiquilocitose. ICC intratável. existe o quadro que chamamos de portador assintomático.Acúmulo de ferro nos tecidos: fígado. ocorre o acúmulo de cadeias  dentro da hemácea. onde há apenas a síntese de uma cadeia . ocorre em descendentes italianos. Diagnóstico Diferencial: . esplenectomia quando indicada. as quais precipitam e lesam a membrana plasmática. porém com tratamento. freqüente no Sudeste Asiático e China. Grécia (5 a 15%). as quais precipitam e acabam por lesar a membrana plasmática (na coloração de azul de cresil brilhante.

corrida eletroforética. Como a HbF não é desnaturada. as quais são:  HbSS: caracteriza a Anemia Falciforme em homozigoze. grau de dissociação (pH). A HPLC analisa diferentes Hb através de seu tempo de retenção frente a uma determinada fase móvel (método qualitativo e quantitativo). A doença Falciforme é uma anemia hemolítica crônica que apresenta fenômenos vaso oclusivos. distância entre eletrodos (cm). Esta é uma prova presuntiva para a presença da HbS. formando assim uma fração anormal de Hb denominada HbS. Em homens. pH). Georgia Winkler . os quais são: sinal e intensidade de carga. através da adição de metabissulfito de sódio.    Cromatografia Líquida de Alta Performance (HPLC): os métodos cromatográficos são feitos a partir de uma coluna de troca iônica. viscosidade e concentração eletrolítica do meio.  HbAS: caracteriza traço falcêmico  HbS  0 Tal: S0 Thalassemia  HbSC: Hemoglobinopatia SC  HbS + Tal: S+ Thalassemia  Outras duplas heterozigozes com HbS Técnicas Laboratoriais para Hemoglobinopatias  Prova da Falcização: Submete-se o do paciente à baixa tensão de oxigênio. ela é separada e analisada em espectrofotômetro (Métodos de Singer e Betke) Eletroforese de Hb (alcalina e ácida): formada por aplicação em gel de agarose.Doenças Falciformes A doença falciforme é caracterizada pela troca do ácido glutâmico por uma valina na posição 6 da cadeia  da Hb. Métodos de Determinação da HbF: São provas baseadas na desnaturação das proteínas frente a um álcali forte. anfótero (glicina. pode gerar priapismo. Existem várias variantes da doença falciforme. tempo de corrida (minutos). Alguns fatores influenciam na migração das proteínas. tamanho e forma da partícula. coloração e leitura. Este é um método de quantificação específica para HbA2 e HbF. força de campo (v). É o Gold Standard para a determinação de Hb. pois possui maior especificidade.

Portanto. Interpretação: os esferócitos e eliptócitos apresentam menor resistência osmótica comparados aos eritrócitos normais. Esferocitose Hereditária É a doença hemolítica mais comum nos caucasianos. apresentam maior resistência osmótica. Teste de Coombs Direto (-) = realizado para diferenciar de anemias hemolíticas auto-imunes. retardo do crescimento na infância. geram deficiência de síntese de membrana. Padrão = 100% hemólise. É a causa do defeito mais freqüente na Esferocitose Hereditária. geram o aparecimento de esferocitose.  Hb.2) e causa retenção de esferócitos pelo baço. realiza-se a esplenectomia.1.2. sugere-se presença de reticulócitos. Como diagnóstico diferencial da Esferocitose Hereditária. realiza interações com a proteína transmembranar banda 3. Geram como sinais clínicos. Quando as mutações impedem a formação dos tetrâmeros e os dímeros formados não mantém a estrutura do eritrócito (distúrbios funcionais). Caracterizada por defeitos intrínsecos de membrana / alteração vertical (espectrina. através de espectrofotometria (540 nm). Como tratamento. geram o aparecimento de eliptocitose. Branco = solução salina. Possui herança autossômica dominante (10-15% não possuem história familiar). CRO: sua finalidade é verificar a fragilidade dos eritrócitos. e quadros hemolíticos com esplenomegalia. quando submetidos a concentrações decrescentes de NaCl. Avalia a porcentagem de hemólise nos tubos. Georgia Winkler . quando a curva se desloca para a esquerda. por sua vez. Quando as mutações diminuem a concentração da espectrina e impedem sua ligação com a membrana (quantitativo). %Ret até 10% e presença de esferócitos. uma curva deslocada a direita é sugestiva de presença de esferócitos ou eliptócitos no sangue.   Anquirina: promove a ligação do esqueleto protéico à bicamada lipídica. Essas alterações são de origem genética. O diagnóstico pode ser precoce no recém nascido com icterícia. Espectrina: formada por heterodímeros (tetrâmeros) de subunidades  e . Os reticulócitos.Alterações da Membrana Eritrocitária As alterações da membrana plasmática dos eritrócitos geram morfologias diferenciadas nestes elementos figurados. colelitíase e colecistite. e possui diferentes intensidades de manifestação. porém o tempo do diagnóstico também pode ser variável de acordo com o quadro. anquirina .  Bilirrubinas. com possíveis quadros aplásticos. banda 3 e proteína 4. temos: CFO.

Enzimopatias São deficiências raras. o que pode ser detectado por automação com fluorescência. Os reticulócitos são subdivididos em 4 níveis de maturidade. pois ao passo que os neutrófilos passam a ser produzidos pela medula no dia 14 pós-transplante. Reticulócitos Reticulócitos são células anucleadas e desprovidas de mitocôndrias da linhagem eritróide. as quais possuem vida média curta no sangue periférico. são uma medida indireta da resposta medular e avaliação de processos de inxertia de transplantes. São subdivididas em dois principais distúrbios: Deficiência de G6PD e Deficiência de Piruvato Quinase (PK). o qual marca os retículos. que necessitam de um acompanhamento minucioso (a pressa é inimiga do diagnóstico). Georgia Winkler . Os reticulócitos compreendem cerca de 33 a 35% das células medulares eritróides. os reticulócitos passam a ser produzidos pela MO no dia 11. através da adição do corante Thiazole Orange. A medida das frações reticulocitárias é um importante marcador para a avaliação dos processos de inxertia medular.

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