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Compuestos 1,3-difuncionalizados
Desconexión de un β-cetoéster
O O O O
1,3-diO
R R
β α OR´ OR´
R R
O O
R R
OR´
O
O
OR´ , base
OR´
R
R
O O O O
H3C 1,3-diO
OEt H3C
OEt
CH3 CH3
Tema 8 2
O O
H3C H3C
OEt
O O
Para proponer la síntesis del β-cetoéster hay que elegir la base adecuada
para el proceso de ionización del propanoato de etilo. Los ésteres tienen un
pKa de alrededor de 25. En este caso interesa elegir una base que no ionice
completamente al éster. La fuerza básica del KOH, NaOH, NaOEt o NaOMe,
bases conjugadas del agua, del EtOH y del MeOH, respectivamente, es
adecuada para conseguir la ionización parcial del éster. De las cuatro hay que
descartar al KOH y al NaOH porque provocarían la saponificación del éster y
también hay que descartar al NaOMe porque daría lugar a reacciones de
transesterificación. Por tanto, la base adecuado para este proceso sería el
etóxido de sodio (NaOEt).
La síntesis del 2-metil-3-oxopentanoato de etilo, un β-cetoéster, se llevaría
a cabo mediante un proceso de autocondensación promovido por el etóxido de
sodio. Esta clase de procesos recibe el nombre genérico de reacción de
Claisen, en honor a su descubridor Ludwig Claisen (1851-1930). La reacción de
condensación de Claisen tiene cuatro fases claramente diferenciadas que se
van a explicar a continuación tomando como ejemplo al propanoato de etilo
O O O
H3C
OEt + NaOEt EtOH + H3 C H3 C
H H
OEt OEt Na
H H
ion enolato
pKa= 25 pKa=15.9
Síntesis Orgánica 3
O O Na
O O O O
H3C
OEt OEt H3C H3C
OEt OEt + NaOEt
H3C EtO CH
Na 3 CH3
β-cetoéster
O O O O O O O O
+ NaOEt EtO H +
OEt OEt OEt OEt
H3C CH3 H H3 C CH3 H3 C CH3 H3 C CH3
Na
pK a= 11 pK a= 15.9
H
H O
O O H
O O
H3C
OEt OEt + H2 O + Na
CH3 CH3 H3C H
Na
β-cetoéster
Tema 8 4
O O
H3C
OEt
OEt O O
OEt
H3C +
β-cetoéster
EtO
OEt
H3C +
energía O
OEt
H3C
O
O O
OEt + NaOEt
H3C OEt
H3C
+
EtOH
coordenada de la reacción
Síntesis Orgánica 5
Compuestos β -hidroxicarbonílicos
La desconexión de un compuesto β-hidroxicarbonílico es la siguiente:
OH O OH O
1,3-diO
R β R
α H H
R R
OH O OH O
1,3-diO
H3C H3C
H H
CH3 CH3
La síntesis se llevaría a cabo por reacción del propanal con NaOH o KOH
acuosa. La reacción de adición aldólica tiene 3 fases diferenciadas:
O O O
H3C H3C H3C
H + KOH HOH +
H H
K
H H H H
ion enolato
O K
O O O
H3C
H3C H3C
H H
H
CH3
K
β-alcoxialdehído
O
H H
K
O O OH O
H3C H3C +
H H OH + K
CH3 CH3
O O
H3C
H + H2O
CH3
O
H3C
H
energía +
O
H3 C
H
+
H2O
O
H3 C OH O
H H3 C
+ H + OH
CH3
OH
coordenada de la reacción
cetona
Soxhlet
refrigerante
aldol
Ba(OH) 2
sifón
catalizador
insoluble
aldehído o cetona
matraz
sifonamiento
del aldehído o
cetona junto con
el aldol
vapores de
aldehído o
cetona
aldehído o aldehído o
cetona cetona
+
aldol
Síntesis Orgánica 9
R O IGF R O R O
C-C
R R R R R OH H2C R
OH aldol
Retrosíntesis de la 4-metil-3-penten-2-ona
H3C O CH3 O
H3C O IGF C-C
H3C H3C OH CH3
H3C CH3 CH3
OH aldol
H3C OH H3C O
O O
Síntesis
O H3C O
HCl
H3C CH3 H3C CH3
H
O O Cl
H H
O O
H2C CH3 + HCl
H2C CH3
Cl H
enol
H Cl
H Cl H HO O HO O
O O
HO O H H
O O H3C O
H3C CH3 + HCl H3C
H3C CH3
+ HCl + H2O
CH3
CH3 CH3
H
aldol Cl 4-metil-3-penten-2-ona
OH O H O
H
R R´ + H 2O
R R´
H
doble enlace E
OH2 H2O
O OH2
O H R
H R H R´
H R´
R´ O H
H R
H
B H BH
ET-I B ET-I
OH2
OH2 H2O
O
O H R
H R H
H R´ H
R´
R´ H R O
H
B H BH
ET-II B
ET-II
B H BH
H
C C C C C C C C + L
L L L
carbanión
Mecanismo de eliminación E2
B
H
H
C C C C BH + C C + L
L L
Mecanismo de eliminación E1
B
H H H
C C C C
C C BH + C C
L
L L
carbocatión
Tema 8 14
HO O
H3C
CH3
H3C
HO O H H3C O
H3C
CH3 H3C CH 3 + KOH
H3C
H H H
HO O
OH K
aldol H3C 4-metil-3-penten-2-ona
CH3
H3C
H
OH
O OH
O H
H R H R
R´ R´
R´ H H
O
H R
ET-III ET-III
Síntesis Orgánica 15
OH OH O
O H R
H
H R R´ H
H R´
H R O
R´
ET-IV ET-IV
Retrosíntesis de la 5-hidroxi-4,5-dimetilhexan-3-ona
O OH O OH
C-C
aldol
OH O
O O
, base
O O OH
O KOH
+
O OH O OH
+
O O 1 2
KOH
+
O OH O OH
+
3 4
O O K
+ KOH + H 2O
enolato de la 3-pentanona
O O K
+ KOH + H 2O
enolato de la acetona
O K O O O K O OH
H2O
+ H 2O
autocondensación aldólica
O K O O O K O OH
H 2O
+ H2O
O K O O O K O OH
H2O
+ H 2O
autocondensación aldólica
O K O O O K O OH
H2O
+ H 2O
O O
C-C
HO
c-aldólica
O O O O
C-C
Ph Ph
EtO EtO
Ph Claisen Ph
O O
HCl
O O O
NaOEt Ph
EtO EtO
Ph EtOH Ph
Retrosíntesis de la 5-metil-4-hepten-3-ona
O O O
IGF C-C
HO
OH aldol
Síntesis Orgánica 19
O O
- H1
O enolato-c
H3 H1 O O
- H3
2-butanona
enolato-t
O O K
H1 OH K + HOH
O H
O OH
+ HCl + HCl
H3 H3
Cl
2-butanona enol termodinámico
O O
KOH
5-metil-4-hepten-3-ona
O O
HCl
3,4-dimetil-3-hexen-2-ona
Síntesis Orgánica 21
Retrosíntesis de la 3-metil-2-ciclohexen-1-ona
O O O
IGF C-C
OH OH
aldol
O O
OH
O
2,6-heptanodiona
O
H3 H1
O KOH KOH O
K O K
HOH + + HOH
O O
O O
O K
O K
H2O
O O
KOH + OH OH + H 2O
O O
3-metilciclohexenona
O
O O O O
OEt
EtO
H H H OEt EtO OEt Cl OEt
O
formaldehído formiato de etilo carbonato de dietilo cloroformiato de etilo malonato de dietilo
O O
O O
H OEt
H OEt
Retrosíntesis de la 2-etoxicarbonilciclohexanona
O O O
O
OEt 1,3-diO
OEt
Tema 8 24
O O
, base
O O O
EtO ó Cl OEt
OEt OEt
Síntesis
O O
ClCOOEt
Retrosíntesis de la 1,3-difenil-2-propen-1-ona
O O OH
IGF
1,3-diO
aldol
O OH
Síntesis Orgánica 25
Síntesis
O O O K O
O K O O O K
CH2 + H
O O K O OH
+ H2O + KOH
O OH O
+ KOH + H2O
Retrosíntesis de la α-metilenciclohexanona
O O O O
IGF OH 1,3-diO
H H
aldol
Tema 8 26
O O K
OH K H OH
H H H
K O O K O OH
O O
H OH H H H OH + H H H O K + H H
H H H
formiato potásico metanol
O H
O
+ H
H H H H
H H
O H
+ HO N HO N N + H2O
H H N H H H H H H
H
catión iminio
O O H O H
H
+ H + H
enol de la ciclohexanona
H H
O O O
N
N N + H
H H
β-aminocetona
O O CH3
SN2
N N
+ CH3 I
I
sal de amonio cuaternario
B
O CH3 O
H
N E2
+ BH + I +
N
I CH3
cetona α,β-insaturada
OH OH
IGF 1,3-diO
COOEt COOEt COOEt
OH O
La síntesis se podría llevar a cabo por adición de una base, por ejemplo
NaOEt, a una mezcla que contuviera el aldehído y el éster. Sin embargo, si la
reacción se lleva a cabo en estas condiciones lo que se obtendrá será el
producto de autocondensación aldólica del propanal.
O
NaOEt CHO
H + CH 3COOEt COOEt
EtOH
no se forma
O O K
NaOEt
H + CH3COOEt H + CH 3COOEt
EtOH
O O K K O O
CHO
H H H
Síntesis
O O O
NaOEt COOEt
+
H EtO OEt EtOH
COOEt
Tema 8 30
OH
EtOH COOH
COOEt CH C
H O + CO2
H
enol del ácido
Wittig H
COOEt COOEt
O
PPh3
Síntesis
sal de fosfonio
O O
EtOH
Br Ph3P + NaOEt NaBr + EtOH + Ph3P
OEt OEt
iluro
3º. Reacción de Wittig
H O
+ Ph P COOEt + Ph3P=O
O 3
OEt
OH OH
1,3-diO
COOEt COOEt
O OLi O
Li Li COOEt Li
OEt OEt
R Br + 2 Li R Li + LiBr
R Br + Mg R Mg Br
R Br + Zn R Zn Br
Síntesis Orgánica 33
Síntesis
O O
THF BrZn
Br + Zn
OEt OEt
H O BrZnO O HO O
BrZn H3O
O OEt OEt OEt
alcóxido de zinc β-hidroxiéster
Retrosíntesis de la α-butilidenciclohexanona
O O OH O OH
IGF 1,3-diO
aldol
H
O O
+ H
Síntesis Orgánica 35
H
H H H O
H O
O N N N
H N
+ H2 O
catión iminio
N N
H
+ H
enamina
N N
E E
enamina
H
OH O
E E
enol
Tema 8 36
N N I O
CH3 CH3
CH3 I SN2 H3O
O N O OH
N O
H R R H3O R
O N O O
N Cl O
Cl R R
R H3O
tiene lugar entre un ácido fuerte, la cetona protonada, y una base fuerte, la
pirrolidina, y por tanto tiene una constante de equilibrio muy grande. Este último
paso irreversible desplaza a los pasos anteriores de equilibrio hacia los
productos de reacción.
H
N H2O N HO N
H2 O CH3 CH3 CH3
H
O
O
CH3
CH3
+
+ N
N
H
H H
Síntesis
O
N
H
+ + H 2O
N
H
Tema 8 38
N O OH
N OH
O
H3O
+H
O OH O
TsCl
Et3N
O O OH O OH
IGF 1,3-diO
Ph Ph Ph
aldol
OH O
Ph H Ph
Para que la isopropil metil cetona actúe de equivalente sintético hay que
conseguir su enolización regioselectiva: la base debería capturar el hidrógeno
del grupo metilo y no el hidrógeno del grupo isopropilo. Supongamos que la
reacción se lleva a cabo bajo catálisis básica en condiciones deshidratantes. Si
estas son las condiciones de reacción los posibles equilibrios e intermedios del
proceso serían los que se detallan en el siguiente esquema:
Tema 8 40
O O O
KOH KOH K
+ H 2O CH2 + H 2O
K
PhCHO PhCHO
K O O O O K
Ph Ph
H2 O H2O
OH O O OH O
KOH
Ph Ph Ph
este aldol
no puede deshidratar
paso irreversible de
deshidratación
intermoleculares
autocondensaciones
intramoleculares
anillos de 5 y 6 eslabones
bajo control termodinámico
reacción de Knoevenagel
COOEt COOEt
RCHO + R
COOEt COOEt
condensaciones carbonílicas
reacción de Wittig
reacción de Reformatsky
OH
RCHO + B rZnCOOEt RCH COOEt
condensaciones
cruzadas mediante enaminas
N O
R
+ RCHO