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SECCIÓN 14

HEMATOLOGÍA
C. Rozman, E. Montserrat, J.M. Ribera Santasusana, J.L. Aguilar Bascompte, J. Bladé Creixentí, E. Carreras,
R. Castillo Cofiño, F. Cervantes Requena, E. Conde García, J. Díaz Mediavilla, E. Feliu Frasnedo,
G. Fontán Casariego, R. González Sarmiento, M.T. Hernández García, L. Hernández Nieto, J. Juncá Piera,
J. Maldonado Eloy-García, C. Martín Vega, A. Ordinas Bauzá, J.J. Ortega Aramburu, A. Pereira Saavedra,
C. Piera Peña, T. Pintado Cros, J.C. Reverter Calatayud, M. Ribas Mundó, A. Ríos González, E. Rocha Hernando,
M. Rozman Jurado, J.F. San Miguel, J. Sans-Sabrafen, M.A. Sanz Alonso, J. Setoain Quinquer, J. Sierra Gil,
A. Urbano Ispizua, V. Vicente García, J.Ll. Vives Corrons y S. Woessner

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Principios generales de la exploración del enfermo
hematológico
E. Feliu Frasnedo, M. Rozman Jurado, J.L. Aguilar Bascompte, J.F. San Miguel, R. González Sarmiento,
A. Ríos González, C. Piera Peña y J. Setoain Quinquer

Introducción* TABLA 14.1. Principales síndromes hematológicos


Síndrome anémico
Astenia
La exploración general de los enfermos en los que se sos- Palidez
pecha una hemopatía no difiere de la que se lleva a cabo en Disnea
cualquier otro paciente. En realidad, la anamnesis cuidado- Palpitaciones
sa, la exploración física detenida y la práctica –cuando se Sensación vertiginosa
Edemas maleolares
considere preciso– de pruebas de laboratorio encaminadas a Cefaleas
confirmar una hipótesis diagnóstica lógicamente establecida Síndrome granulocitopénico
son las bases de cualquier diagnóstico. Es importante desta- Infecciones
car que, en sentido estricto, no existen enfermos “hematoló- Angina febril y necrótica (agranulocitosis)
gicos”, de la misma manera que tampoco cabe hablar de en- Gingivitis, aftas bucales (granulocitopenias crónicas)
fermos “neumológicos”, “cardiológicos”, “neurológicos” sino, Síndrome de insuficiencia medular global
simplemente, de enfermos. Síndrome anémico (astenia, palidez, disnea)
Respecto a las enfermedades de la sangre y los órganos Síndrome granulocitopénico (infecciones)
Síndrome trombocitopénico (hemorragias cutaneomucosas)
hematopoyéticos, cabe señalar que muchas veces el hallaz- Síndrome adenopático
go de anomalías en los parámetros hematológicos más usua- Adenopatías
les (p. ej., descenso de la cifra de hemoglobina, leucocitosis, Compresiones (linfedema, obstrucción de la vena cava superior)
VSG acelerada) no traduce la existencia de una enfermedad Fiebre, sudación, pérdida de peso (linfomas)
de la sangre, sino de otro órgano o sistema que, de forma se- Erupciones cutáneas (mononucleosis, viriasis, linfadenopatía
cundaria, produce tales alteraciones. angioinmunoblástica)
A continuación se exponen aspectos de la historia clínica, Síndrome esplenomegálico
la exploración física y las pruebas de laboratorio que tienen Distensión del hipocondrio izquierdo
Pancitopenia (hiperesplenismo)
especial interés en el estudio de las enfermedades de la san- Adenopatías (síndromes linfoproliferativos)
gre. Síndrome disglobulinémico
Dolores óseos y fracturas patológicas
Infecciones
Anamnesis Componente “M”
Aumento de la VSG, anemia, hematíes en “pilas de monedas”
Síndrome hemorrágico
Formas de presentación de las hemopatías Púrpura espontánea (plaquetopenia, fragilidad capilar)
Hematomas, hemartrosis y hemorragias mucosas (coagulopatía)
Las enfermedades de la sangre pueden afectar, básica- Antecedentes familiares (hemofilias)
mente, elementos celulares (hematíes, leucocitos, plaque- Hemorragia incoercible en actos quirúrgicos o puntos de
tas), plasmáticos (inmunoglobulinas, factores de la coagula- venipuntura, metrorragias (coagulación intravascular
ción), órganos hematopoyéticos (médula ósea) y órganos diseminada)
linfoides (ganglios linfáticos, bazo). Debido a las diversas Síndrome poliglobúlico
funciones que tales elementos llevan a cabo (transporte de Rubicundez facial, cianosis
oxígeno, defensa frente a infecciones, coagulación), sus tras- Somnolencia
tornos darán lugar a una serie de manifestaciones que pue- Esplenomegalia, prurito (policitemia vera)
Obesidad, tabaquismo (policitemias secundarias)
den englobarse en diversos síndromes, cuyas principales ca-
racterísticas se resumen en la tabla 14.1. En la actualidad,
una forma nada infrecuente de presentación de las enferme-
dades hematológicas es la práctica, por motivos diversos, de Antecedentes familiares
análisis que –de forma totalmente inesperada– ponen de ma-
nifiesto una anomalía que conduce al diagnóstico de una en- Su mayor interés reside en los trastornos de carácter heredi-
fermedad todavía asintomática. tario (p. ej., hemofilias, enfermedad de Rendu-Osler, anemias
El intervalo de tiempo transcurrido entre la aparición de hemolíticas hereditarias). Respecto a las enfermedades de la
los primeros síntomas y el momento en el que el enfermo hemostasia, la existencia de antecedentes familiares de he-
busca atención médica es orientativo del proceso. Como morragia en un paciente con una diátesis hemorrágica hará
norma general, en todas las hemopatías agudas (leucemias pensar en una enfermedad hereditaria. Por el contrario, la
agudas, aplasia medular, agranulocitosis, crisis hemolíticas) ausencia de tales antecedentes no descarta en modo alguno
este intervalo suele ser breve. Por el contrario, en las hemo- dicha posibilidad. Algunas hemopatías malignas, especial-
patías crónicas (anemias por déficit de los factores de madu- mente los síndromes linfoproliferativos, pueden incidir, de
ración eritrocitaria, linfomas de bajo grado de malignidad, forma excepcional, en determinadas familias.
leucemias crónicas) dicho intervalo puede ser largo, de me-
ses o incluso años.
Antecedentes personales
Las enfermedades previas tienen interés en sí mismas y
* E. Feliu Frasnedo también con el fin de interpretar de forma correcta alteracio-

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HEMATOLOGÍA

TABLA 14.2. Principales fármacos que pueden producir aplasia se da importancia a sustancias que se manejan en el hogar,
medular como tintes del cabello, cosméticos y productos utilizados
en los hobbies y que también pueden ser tóxicos hematopo-
Antirreumáticos y analgésicos Antitiroideos
yéticos. La intoxicación crónica por plomo (saturnismo) se
Fenilbutazona Propiltiouracilo
Oxifenilbutazona Metiltiouracilo acompaña a veces de anemia hemolítica. La ingesta de ha-
Aminopirina Carbimazol bas puede desencadenar crisis hemolítica en individuos con
Indometacina Metimazol déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa; los agricultores
Sales de oro que manejan insecticidas pueden sufrir una aplasia medular,
Antipalúdicos y los radiólogos y trabajadores de centrales nucleares, una
Antiinfecciosos Cloroquina leucemia.
Cloramfenicol Quinacrina Una vez realizadas la anamnesis y la exploración física
Sulfametoxipiridazina Pirimetamina
Sulfisoxazol
y antes de proceder a la solicitud de las pruebas analíticas y
Cotrimoxazol Citostáticos complementarias, es necesario dar una explicación al pa-
Meticilina ciente sobre la orientación diagnóstica acerca de su dolen-
Penicilina Diuréticos cia. En este punto es muy importante no alarmar al paciente,
Acetazolamida sino procurar tranquilizarlo, sobre todo ante cuadros leucé-
Anticonvulsionantes Clorotiazida micos. Es especialmente importante ser muy cauteloso con
Fenitoína Furosemida el término leucemia, ya que éste puede tener un impacto
Mesantoína muy nocivo sobre el enfermo. Por otra parte, es bien sabido
Psicofármacos que algunas formas de leucemia, por ejemplo la leucemia
Antidiabéticos Clorpromazina
Clorpropamida Meprobamato linfática crónica, tienen una evolución tan lenta y durante
Tolbutamida tantos años sin requerir tratamiento, que si se utiliza este
Varios término de entrada podría confundirse al paciente y a sus fa-
Alopurinol miliares. En muchas ocasiones ayuda mucho al médico
Sulfato de quinidina expresarse en términos de síndrome linfoproliferativo o mie-
loproliferativo crónico, otras veces el término leucosis es mu-
cho menos duro que el de leucemia.
También contribuye a ayudar emocionalmente a los enfer-
nes presuntamente hematológicas (p. ej., una resección gás- mos explicarles que tras las pruebas complementarias se
trica o intestinal amplia o un síndrome de malabsorción por planteará su caso en una sesión en la que participarán los
esprue pueden ser la causa de una anemia megaloblástica o médicos del servicio para determinar si todos están de acuer-
ferropénica; una litiasis biliar en un paciente joven sugiere do con el diagnóstico y plantear cuál es el mejor tratamiento
una anemia hemolítica hereditaria, mientras que una próte- que se ha de seguir.
sis valvular cardíaca justifica una anemia hemolítica de cau-
sa mecánica). Las enfermedades previas e intercurrentes, por
otra parte, pueden condicionar el tratamiento de los enfer- Exploración física
mos con hemopatías (p. ej., la sospecha del origen tubercu-
loso de un síndrome febril prolongado en un paciente con A continuación se resumen los aspectos de la exploración
una enfermedad autoinmune que recibe tratamiento con glu- física más pertinentes en relación con las enfermedades de
cocorticoides, la contraindicación de administrar determina- la sangre.
dos citostáticos en pacientes con cardiopatía, hepatopatía o Aspecto general. El aspecto del paciente con una hemo-
con insuficiencia renal). patía varía notablemente según la enfermedad que sufre.
Entre los hábitos tóxicos, el tabaquismo inveterado puede Así, por ejemplo, el paciente con una anemia crónica, des-
explicar la existencia de poliglobulia. Los individuos alcohó- cubierta de forma casual, tiene un aspecto prácticamente
licos, por otro lado, padecen con frecuencia anemias debi- normal, sin signo alguno de enfermedad. Por el contrario,
das a déficit alimentario o presentan simplemente una ma- los pacientes con hemopatías agudas suelen presentar prue-
crocitosis que no puede explicarse por otro mecanismo. En bas evidentes de enfermedad grave (úlceras necróticas en
los pacientes con anemias megaloblásticas o ferropénicas mucosas, hemorragias, fiebre, adenopatías, visceromega-
también procede investigar sus hábitos dietéticos. Los indivi- lias). La simple inspección física, por otro lado, permite en
duos que consumen drogas por vía parenteral pueden pre- ocasiones descartar rápidamente una hemopatía y orientar
sentar, además de otras muchas manifestaciones, plaqueto- el diagnóstico hacia otro tipo de proceso (p. ej., anemia del
penia de carácter inmune. hipotiroidismo, pancitopenia de las hepatopatías crónicas
En las mujeres se tendrán siempre en cuenta el ritmo y las con hiperesplenismo).
características menstruales y el número de embarazos. A me- Examen de la piel y las mucosas. La coloración de la piel
nudo las únicas causas posibles de las anemias ferropénicas y, sobre todo, de las mucosas orienta acerca de la concentra-
que se observan en las mujeres son las hipermenorreas, los ción de hemoglobina en sangre. En las anemias, es caracte-
embarazos múltiples y las lactancias naturales prolongadas. rística la palidez. En las poliglobulias, la piel y las mucosas
La toma de anovulatorios puede ocasionar folicopenia y ma- son de color rojizo o violáceo. La coloración cutánea, sin
crocitosis. Los dispositivos intrauterinos ocasionan con fre- embargo, se puede modificar por múltiples circunstancias,
cuencia hemorragias menstruales intensas. sobre todo por vasoconstricción o vasodilatación periféricas.
Un apartado de extrema importancia es la toma de medi- Asimismo, la palidez puede quedar enmascarada o ser difícil
camentos. Muchos fármacos pueden producir aplasia medu- de apreciar en pacientes con ictericia, enfermedad de Addi-
lar (tabla. 14.2), granulocitopenia o trombocitopenia. La au- son, hipercarotinemia, insuficiencia renal o hiperlipoprotei-
tomedicación es una costumbre todavía muy extendida en nemia. El contacto con el aire libre y el sol pueden producir
España, y las personas tienden a considerar que los produc- un color falsamente “sano”. Por ello, es mejor examinar las
tos farmacéuticos que toman con regularidad (p. ej., analgé- mucosas. Las conjuntivas (si no están inflamadas), las encías
sicos, tranquilizantes, preparados antigripales) no son “au- y, sobre todo, el lecho ungueal y las manos, son las mejores
ténticos” medicamentos. zonas para valorar clínicamente la concentración de hemo-
Se interrogará siempre sobre la exposición a productos tó- globina en la sangre.
xicos, particularmente derivados del benzol, que se hallan Las lesiones de tipo purpúrico (petequias, equimosis) en
bajo muy diversas formas (pinturas, disolventes, barnices, in- la piel, en la mucosa bucal o en el fondo del ojo son propias
secticidas, quitamanchas) y pueden causar hemopatías gra- de la plaquetopenia. Las petequias sobreelevadas y con com-
ves, como aplasia medular y leucemia aguda. A menudo no ponente inflamatorio sugieren una vasculitis. Por el contra-

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PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO

TABLA 14.3. Valores normales de hematíes, hemoglobina, hematócrito e índices corpusculares en el adulto
Mujer Varón
12
Hematíes (× 10 /L) 4,8 ± 1,0 5,5 ± 1,0
Hemoglobina (g/L) 140 ± 20 160 ± 20
Hematócrito (L/L) 0,42 ± 0,05 0,47 ± 0,06
Volumen corpuscular medio (fL) 90 ± 7 90 ± 7
Hemoglobina corpuscular media (pg) 29 ± 2 29 ± 2
Concentración corpuscular media de hemoglobina (g/L) 340 ± 2 340 ± 2
RDW* (%) 12 ± 2 12 ± 2
*Siglas inglesas correspondientes a red distribution wide, o amplitud de distribución eritrocitaria que da una idea del coeficiente de variación del tamaño de los he-
matíes.

TABLA 14.4. Valores normales de leucocitos y fórmula leucocitaria


(× 109/L)
(%) Promedio Mínimo Máximo
Leucocitos - 7,5 4,5 11,5
Neutrófilos segmentados 55-70 4,8 2,5 7,5
Neutrófilos no segmentados 0,2-6 0,015 0,01 0,02
Eosinófilos 1-4 0,28 0,05 0,5
Basófilos 0,2-1,2 0,08 0,01 0,15
Linfocitos 17-45 3,0 1,3 4,0
Monocitos 2-8 0,5 0,15 0,9

rio, las grandes sufusiones hemorrágicas y los hematomas HOFFMAN R, BENZ EJ, SHATTIL SJ, FURIE B, COHEN HJ. Hematology. Basic
principles and practice. Nueva York, Churchill Livingstone, 1995.
que aparecen tras mínimos traumatismos pueden tener su LEE GR, BITHELL TC, FOERSTER J, ATHENS JW, LUKENS JN. Wintrobe’s Clini-
origen en un déficit de los factores de coagulación. La hemo- cal Hematology. Filadelfia, Lea and Febiger, 1993.
rragia persistente por puntos de venipuntura o inserción de ROZMAN C, FELIU E, GRAÑENA A, MONTSERRAT E, VIVES-CORRONS JL. Hema-
catéteres o a través de una herida quirúrgica en un enfermo tología,: atlas práctico para el médico general. Barcelona, Salvat,
con un proceso grave hará sospechar una coagulación intra- 1981.
vascular diseminada. ROZMAN C, FELIU E. Hematología. En: ROZMAN C, ed. Semiología y mé-
La cianosis puede traducir la existencia de metahemoglo- todos de exploración en medicina. Barcelona, Salvat, 1986; 469-
binemia, sulfahemoglobinemia o, lo que es más común, el 533.
WILLIAMS WJ, BEUTLER E, ERSLEV AJ, LICHTMAN MA (eds). Hematology,
aumento de la concentración de hemoglobina reducida en 5.a ed. Nueva York, McGraw-Hill, 1995.
sangre.
La ictericia cutaneomucosa puede aparecer –siempre que
la bilirrubinemia sea superior a 2-3 mg/dL– en las hemólisis. Estudios de laboratorio*
Es más fácil advertir su existencia en las mucosas, sobre todo
en la conjuntiva. La exploración con luz artificial puede ha-
cer que ictericias moderadas pasen inadvertidas. Los pacien- La mayoría de laboratorios disponen en la actualidad de
tes con hemólisis crónicas pueden presentar úlceras crurales autoanalizadores electrónicos que permiten determinar, con
y facies con rasgos orientaloides. un grado de fiabilidad muy elevado, los principales paráme-
En la piel de los pacientes con hemopatías se pueden ob- tros hematológicos de la sangre periférica, como el recuento
servar lesiones papulosas infiltrativas constituidas por blastos celular (hematíes, leucocitos y plaquetas), la determinación
(leucémides), células plasmáticas (plasmocitomas) o células de la concentración de hemoglobina, el hematócrito, el volu-
hematopoyéticas inmaduras (metaplasia mieloide). Asimis- men corpuscular medio (VCM), la hemoglobina corpuscular
mo, en los enfermos con granulocitopenia pueden observar- media (HCM) y la concentración corpuscular media de he-
se infecciones cutáneas, como ectima gangrenoso, herpes moglobina (CCMH). La fórmula leucocitaria se obtiene tam-
zoster, hidrosadenitis o candidiasis. Muchas infecciones sue- bién mediante lectura automatizada y hay que reconocer que
len localizarse en las regiones periorificiales. se ha llegado a un grado de perfeccionamiento considerable
El examen de la cavidad bucal puede poner de manifiesto en este campo, lo que permite reducir el número de fórmulas
úlceras necróticas en los casos de granulocitopenia intensa. leucocitarias manuales que se efectúan actualmente en el la-
Las hemorragias gingivales pueden orientar hacia una pla- boratorio de hematología. Sin embargo, el ojo humano toda-
quetopenia o hacia un trastorno de los factores de coagula- vía sigue siendo insustituible para detectar buena parte de las
ción. Una lengua roja y depapilada es común en las anemias alteraciones morfológicas que se pueden presentar en una ex-
carenciales, megaloblásticas y ferropénicas, en fases avanza- tensión de sangre periférica. En las tablas 14.3 a 14.5 se indi-
das. En éstas puede haber también rágades bucales. En los can los principales parámetros hematológicos.
casos de ferropenia extrema las uñas pueden adoptar forma
cóncava (coiloniquia). Velocidad de sedimentación globular
En la exploración del enfermo hematológico tiene gran Los valores normales de velocidad de sedimentación glo-
importancia examinar detenidamente si existen o no adeno- bular (VSG) oscilan entre 3 mm en la primera hora en el va-
patías, hepatomegalia y esplenomegalia. A menudo, sin em- rón y 20 mm en la mujer, y su principal característica es su
bargo, el hallazgo de las adenopatías o visceromegalias no inespecificidad. Hay que ser cauteloso al valorar incremen-
traduce la existencia de una enfermedad hematológica sino tos moderados de la VSG, especialmente en los ancianos, ya
de otro tipo. que en ellos este parámetro tiende a aumentar sin que esto
indique necesariamente la existencia de enfermedad. El in-
cremento de la VSG está en relación directa con la rapidez
Bibliografía especial con la que los hematíes se agregan y sedimentan. Este fenó-
FELIU E, RÍOS A, WOESSNER S. Avances en el diagnóstico de las hemo-
patías malignas. Libro de Symposia. XXXI Reunión de la AEHH.
Córdoba, 1989. *J.L. Aguilar Bascompte

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HEMATOLOGÍA

TABLA 14.5. Valores hematológicos normales en el control evolutivo de las enfermedades, de manera que
mientras se mantenga alterada se considerará que el proceso
Velocidad de sedimentación globular (VSG)
Varón: 1-3 mm/h no está totalmente curado.
Mujer: 1-20 mm/h
Reticulocitos: 25-75 × 109/L Hematíes
Hierro sérico: 50-150 µg/dL (9,0-27 µmol/L) Los hematíes se denominan también eritrocitos o glóbulos
Transferrina: 200-400 mg/dL rojos debido al color que presentan, en ausencia de tinción,
Índice de saturación de la transferrina: 20-50% a causa de la hemoglobina (Hb) que contienen. Se trata de
Ferritina sérica: 15-300 ng/mL corpúsculos con forma de disco bicóncavo, constituidos por
Inmunoglobulinas una membrana que delimita un espacio en cuyo interior hay
IgG: 900-1.500 mg/dL
IgA: 140-290 mg/dL fundamentalmente agua y Hb, así como enzimas y algunos
IgM: 70-250 mg/dL iones. La función principal de los hematíes es el transporte
IgE: 0,01-0,03 mg/dL de oxígeno desde los alveolos pulmonares hasta los tejidos.
IgD: 0,3-40 mg/dL Su cifra normal varía entre 5,5 ± 1 × 1012/L en el varón y 4,8 ±
Volumen sanguíneo 1 × 1012/L en la mujer. Sin embargo, para valorar los estados
Varón: 70 mL/kg de anemia o de poliglobulia resulta de mayor utilidad la de-
Mujer: 70 mL/kg terminación de la concentración de Hb (160 ± 20 g/L en el
Volumen plasmático varón y 140 ± 20 g/L en la mujer) o el valor hematócrito (0,47
Varón: 40-50 mL/kg
Mujer: 40-50 mL/kg ± 0,06 L/L y 0,42 ± 0,05, respectivamente). Este último pará-
Volumen eritrocitario metro resulta extremadamente útil, puesto que su determina-
Varón: 30 mL/kg ción es muy sencilla y rápida, y proporciona información so-
Mujer: 25 mL/kg bre el estado de la masa globular sanguínea. El hematócrito
Carboxihemoglobina desciende en las anemias y en los estados de hemodilución
Fumadores: 2,1-4,2% y aumenta en las poliglobulias así como cuando existe he-
No fumadores: 0-2,3% moconcentración.
Metahemoglobina: máximo < 1% del total de la Hb Los reticulocitos son hematíes jóvenes recién salidos de la
Fragilidad osmótica
Hemólisis moderada: 0,45-0,39% médula ósea y que todavía conservan algunas organelas cito-
Hemólisis total: 0,33-0,30% plasmáticas, como las mitocondrias, los ribosomas y restos
Haptoglobina: 0,4-2,08 gHb/dL del aparato de Golgi. Para poder verlos con el microscopio es
Hemoglobina fetal: < 2% necesario teñirlos mediante un colorante sin fijación previa
Hemoglobina A2: 1,8-3,8% (colorante supravital), como el azul de cresil brillante. En es-
Vida media eritrocitaria: 120 días tas condiciones aparecen teñidos de color azul con un pun-
T50 51Cr: 25-30 días* teado más o menos abundante, oscuro y agrupado en forma
Ácido fólico sérico: 6-20 ng/mL de retículo que se conoce como sustancia reticulofilamento-
Ácido fólico eritrocitario: 160-700 ng/mL
Vitamina B12 sérica: 200-900 pg/mL (148-664 pmol/L) sa y que corresponde en realidad a restos de ribosomas con
Prueba de Schilling: eliminación de vitamina B12 radiactiva por artefactos. El tamaño de estas células es superior al de los he-
orina después de administrar vitamina B12 parenteral, superior matíes adultos. Su número en sangre periférica oscila entre
al 5% de la dosis administrada 0,5 y 1,5% de los hematíes maduros o, en cifras absolutas, de
Plaquetas: 150-450 × 109/L 25 a 75 × 109/L. El aumento de reticulocitos en sangre periféri-
Tiempo de sangría ca es característico de las anemias de tipo regenerativo, en
Ivy: 2,5-9,5 min las que la médula ósea produce más serie roja en respuesta a
Duke: 1-4 min la pérdida eritrocitaria (hemorragia) o a su destrucción pato-
Retracción del coágulo: comienza a los 15-20 min.
Total a los 60 min lógica (hemólisis). Por el contrario, su número desciende
Tiempo de coagulación (Lee-White): 5-11 min constantemente en las anemias de origen medular (anemias
Tiempo de protrombina (Quick): 12-14 seg arregenerativas), en las que existe una insuficiente produc-
Tiempo de tromboplastina parcial ción eritrocitaria por aplasia o displasia de la médula ósea o
Sin activar: 68-82 seg por ocupación de ésta por células que comprometen la eritro-
Activado: 35-43 seg poyesis (mieloptisis). El aumento del número de reticulocitos
Tiempo de trombina: 15-20 seg puede advertirse, simplemente, mediante la observación al
*T50 51Cr: período de semivida eritrocitaria determinada mediante hematíes
microscopio de una extensión de sangre periférica correcta-
marcados con 51Cr. mente teñida con la tinción panóptica. En efecto, en estos ca-
sos pueden verse hematíes con un color ligeramente azulado
(policromasia o policromatofilia) o bien con un fino puntea-
meno depende de varios factores, como la disminución del do de color azul (punteado basófilo). Ambas alteraciones del
VCM o del número de hematíes, así como de su forma y aspecto del hematíe obedecen al contenido ribosómico del
del aumento de fibrinógeno y de ciertas globulinas plasmáti- hematíe joven comentado anteriormente, pero que adoptan
cas. Fisiológicamente las únicas situaciones en que la VSG una forma distinta a la del reticulocito por el hecho de que la
aumenta son la menstruación y el embarazo. tinción panóptica implica la fijación previa del eritrocito.
Son muchos los procesos patológicos que se acompañan Dado que la cifra de reticulocitos puede estar aumentada
de un incremento de la VSG. Así, puede hallarse elevada por un incremento real en su número o como consecuencia
en las infecciones agudas y crónicas, la polimialgia reu- de un descenso de los hematíes maduros, en los casos de
mática, las colagenosis y las neoplasias. Las enfermedades anemia es preferible corregir la cifra de reticulocitos median-
hematológicas que causan un mayor aumento de la VSG te la siguiente fórmula:
son las disglobulinemias (mieloma y macroglobulinemia de
Waldenström), los linfomas (en especial la enfermedad Reticulocitos corregidos (%) =
de Hodgkin) y las leucemias. Las anemias también provocan Hematócrito del paciente
aumentos de la VSG, mientras que las poliglobulias la dis- = Recuento (%) ×
Hematócrito normal
minuyen.
A pesar de la inespecificidad de esta prueba, ningún indi-
viduo puede considerarse sano si tiene la VSG claramente El VCM se puede calcular mediante la fórmula siguiente:
elevada, lo cual obliga a buscar la causa de este incremento.
Por el contrario, la normalidad de este parámetro no excluye Hematócrito × 10
VCM =
la posible existencia de enfermedad. La VSG resulta muy útil N.o de hematíes (× 1012/L)

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PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO

Fig. 14.1. Sangre periférica. Hematíes hipocrómicos de un enfermo Fig. 14.2. Anisocitosis. Junto a hematíes normales se observan
con anemia ferropénica. Obsérvese el aumento de la claridad central. otros de gran tamaño (macrocitos).

Este índice eritrocitario permite clasificar las anemias en toma de anovulatorios. En las anemias megaloblásticas (ane-
macrocíticas (VCM > 97 fL), normocíticas (VCM = 83-97 fL) o mia perniciosa) aparecen hematíes de gran tamaño con
microcíticas (VCM < 83 fL). La coexistencia de hematíes de elevado contenido hemoglobínico (megalocitos). En algu-
diferentes tamaños se denomina anisocitosis. Conviene saber nas ocasiones el empleo de aparatos automáticos puede de-
que el VCM no permanece constante a lo largo de la vida. En tectar falsas macrocitosis. En el caso de los pacientes con
efecto, en el recién nacido el VCM es de unos 90 fL. Inmedia- crioaglutininas tiene lugar la aglutinación de los hematíes
tamente después desciende hasta alrededor de 80 fL para as- que determina elevaciones del VCM con descenso paradóji-
cender y alcanzar los valores definitivos del adulto en la ado- co de la cifra de aquéllos. En estas situaciones basta mante-
lescencia. ner la muestra de sangre en la estufa a 37 °C y volver a pa-
El contenido hemoglobínico promedio de cada hematíe sarla por el autoanalizador para que la falsa macrocitosis
se expresa por la HCM, que se calcula mediante la siguiente desaparezca.
fórmula: La presencia de hematíes de pequeño tamaño se conoce
con el nombre de microcitosis (VCM < 83 fL). Contrariamen-
Hb (g/dL) × 10 te a lo que sucede con la macrocitosis, que puede tener múl-
HCM =
N.o de hematíes (× 1012/L) tiples orígenes, en la práctica la microcitosis suele deberse a
dos causas: la anemia ferropénica y la talasemia, por este or-
A los hematíes con una HCM disminuida se los denomina den de frecuencia. Aparte de estas dos situaciones, determi-
hipocrómicos (fig. 14.1). El índice que expresa la concentra- nadas enfermedades, como las anemias sideroblásticas y
ción de Hb de cada hematíe se conoce como CCMH y se cal- algunas anemias asociadas a procesos crónicos, también
cula mediante la siguiente fórmula: pueden originar microcitosis, aunque no tan pronunciadas
como en la anemia ferropénica y la talasemia.
Hb (g/dL) × 100 La observación al microscopio de la sangre periférica per-
CCMH =
Hematócrito (%) mite en ocasiones poner de manifiesto la tendencia de los
hematíes a agruparse formando hileras o ristras a modo de
Debido a que casi siempre que aumenta el contenido he- “pilas de monedas”. Esta disposición debe hacer pensar en la
moglobínico del hematíe (HCM) se debe a un aumento de existencia de una disproteinemia, como es el caso del mielo-
su volumen (VCM) (es decir, a mayor continente mayor con- ma múltiple o la macroglobulinemia de Waldenström.
tenido), la CCMH permanece normal. Es por este motivo que También cabe tener en cuenta que los hematíes pueden
resulta inapropiado hablar de hematíes hipercrómicos. Ex- cambiar de forma en determinadas situaciones patológicas.
cepto en situaciones muy concretas, como la esferocitosis La coexistencia de hematíes con formas distintas a las nor-
hereditaria, la drepanocitosis y la hemoglobinopatía C, la males se denomina poiquilocitosis, término excesivamente
CCMH rara vez supera los 36 g/dL, valor que está próximo al genérico que sólo da idea de la existencia de un cambio de
del límite superior de la solubilidad de la Hb. Mayores con- la morfología normal de los hematíes, sin informar sobre la
centraciones harían que ésta cristalizara. existencia de una forma en concreto. El glóbulo rojo normal
El diámetro del hematíe adulto normal es de 7,82 ± 0,62 presenta una forma de disco bicóncavo que, al microscopio
µm (normocito). Cuando supera este valor promedio, se de- óptico, lo hace aparecer como un corpúsculo celular con un
nomina macrocito. Con el uso generalizado actual de los au- halo oscuro periférico y una zona clara en el centro (discoci-
toanalizadores en hematología, la macrocitosis se valora por to). Esta forma del hematíe –que implica un exceso de mem-
el aumento del VCM. Sin embargo, nunca hay que olvidar la brana para el agua y la Hb que debe contener– es la ideal
observación en el microscopio de la morfología eritrocitaria, para mantener las propiedades viscoelásticas de esta célula,
ya que la simple valoración del VCM como indicativo de lo cual, junto a la ausencia de núcleo, le permiten deformar-
anemia macrocítica puede enmascarar la existencia de una se hasta límites insospechados para poder pasar por cual-
reticulocitosis (p. ej., en las anemias hemolíticas), la cual quier territorio de la microcirculación por estrecho que sea.
puede elevar el VCM sin que propiamente pueda hablarse de Las alteraciones de la forma del hematíe pueden ser muy
anemia macrocítica. También son causa de macrocitosis variadas y su observación al microscopio óptico puede po-
(fig. 14.2) el alcoholismo y las hepatopatías (sobre todo la ic- ner sobre la pista de determinadas enfermedades. En efecto,
tericia obstructiva), las anemias megaloblásticas, las enfer- la aparición de hematíes de forma esférica, sin la caracte-
medades pulmonares crónicas, algunas anemias refractarias, rística zona clara central y de color más oscuro, debe hacer
las neoplasias (debido al efecto competitivo de algunos pensar en una esferocitosis hereditaria o en determinadas
fármacos empleados en la quimioterapia anticancerosa con anemias hemolíticas de origen autoinmune (fig. 14.3). La
los factores madurativos eritrocitarios), el tabaquismo y la presencia de ovalocitos o eliptocitos (fig. 14.4) puede indicar

1625
HEMATOLOGÍA

Fig. 14.3. Esferocitosis. Abundantes hematíes de pequeño tamaño y Fig. 14.6. Anemia microangiopática. Hematíes fragmentados y ani-
con desaparición de la zona clara central (esferocitos). sopoiquilocitosis. También se observa un eritroblasto

Fig. 14.4. Eliptocitosis. Se observan numerosos hematíes de forma Fig. 14.7. Anisopoiquilocitosis y hematíes en lágrima (dacriocitos)
elíptica. en un caso de mielofibrosis.

cia de estomatocitos mediante el microscopio electrónico de


barrido o bien en hematíes en suspensión fijados con glutar-
aldehído, ya que en las extensiones de sangre periférica con-
vencionales aparecen con frecuencia falsas estomatocitosis
por artefactos. Los hematíes en diana (dianocitos o codoci-
tos) reciben este nombre por tener en la zona clara central
un área oscura que les confiere el aspecto de una diana. Se
pueden observar en la talasemia y otras hemoglobinopatías
(Hb C), hepatopatías, hiperlipoproteinemias, anemia ferropé-
nica y después de la esplenectomía. Los drepanocitos o célu-
las falciformes, como su nombre sugiere, adoptan una forma
alargada, de extremos puntiagudos y ligeramente incurvada,
que remeda la forma de una hoz (fig. 14.5). Aparecen de for-
ma exclusiva en la drepanocitosis o anemia de células fal-
ciformes (hemoglobinopatía S, característica aunque no ex-
clusiva de individuos de etnia negra). Los esquizocitos o
Fig. 14.5. Anemia de células falciformes. Sangre periférica en la que hematíes fragmentados (fig. 14.6) se observan en las anemias
se observan varios hematíes drepanocíticos (en forma de hoz). de tipo mecánico (valvulopatías, prótesis valvulares, conge-
lación, quemaduras, púrpura trombótica trombocitopénica,
coagulación intravascular diseminada). La presencia de da-
criocitos o hematíes en forma de lágrima o de raqueta debe
la posible existencia de un proceso hereditario (eliptocito- hacer pensar en un síndrome mieloproliferativo crónico,
sis), aunque otros procesos más comunes, como la anemia como la mielofibrosis idiopática (fig. 14.7), si bien puede ob-
ferropénica, la anemia megaloblástica y algunos síndromes servarse también en otras enfermedades que cursen con es-
mieloproliferativos crónicos pueden cursar con eliptocitos plenomegalia.
en sangre periférica. Los estomatocitos son hematíes que pre- Los hematíes pueden presentar alteraciones de la colora-
sentan una depresión central a modo de estoma o boca y ción, de las que la más frecuente es la hipocromía. Esta ano-
pueden observarse en el alcoholismo y en anomalías heredi- malía traduce un descenso de la HCM y suele asociarse a mi-
tarias de la membrana eritrocitaria (hidrocitosis, estomatoci- crocitosis. Aparece de forma característica en la anemia
tosis). Cabe decir que es preferible valorar la posible existen- ferropénica (acompañada de poiquilocitosis), en las enfer-

1626
PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO

rentes leucocitos que circulan por la sangre se conoce como


fórmula leucocitaria (tabla 14.4).
El tamaño de los granulocitos neutrófilos oscila entre 12
y 14 µm y su núcleo está formado por cromatina madura y
densa. Con la tinción panóptica (May-Grünwald-Giemsa), el
citoplasma presenta un color ligeramente rosado y está ocu-
pado por una fina granulación puntiforme de color neutro.
Sus precursores –que al igual que los de las otras células san-
guíneas están en condiciones normales en la médula ósea–
se denominan mieloblasto, promielocito, mielocito, meta-
mielocito y cayado (también llamado banda o no segmenta-
do). Este último estado madurativo es el predecesor inmedia-
to del polimorfonuclear y recibe este nombre en alusión a la
forma del núcleo (curvado o arqueado), que recuerda un ca-
yado; su aumento se conoce como desviación a la izquierda
y traduce una granulopoyesis acelerada, la cual puede ocu-
rrir en infecciones, quemaduras, intervenciones quirúrgicas y
Fig. 14.8. Alfatalasemia. Precipitados de HbH en el interior de los acidosis diabética, entre otras. En ocasiones estas formas en
hematíes.
banda se acompañan de metamielocitos, mielocitos y eritro-
blastos e incluso de alguna célula blástica. Esto ocurre en los
síndromes mieloproliferativos, en las reacciones leucemoi-
medades que cursan con anomalías de la utilización del hie- des y en las reacciones leucoeritroblásticas secundarias a he-
rro y en la talasemia. La anisocromía o doble población eri- morragias agudas, invasión medular por células neoplásicas
trocitaria traduce la existencia de hematíes con coloración o infecciones graves (sepsis).
distinta (concretamente hematíes hipocrómicos y normocró- La hiposegmentación de los neutrófilos puede deberse a
micos). Esta alteración es frecuente en las anemias sidero- un trastorno hereditario (anomalía de Pelger-Huët) o tam-
blásticas, pero puede observarse también en los pacientes bién puede ocurrir de forma adquirida (seudo-Pelger) en el
que han recibido transfusiones, así como en la fase inicial transcurso de síndromes mielodisplásicos y de leucemias
del tratamiento con hierro en el transcurso de una anemia fe- mieloides. La granulación tóxica es un trastorno que consiste
rropénica. Para terminar, cabe decir que la presencia de es- en un aumento de la granulación primaria de los neutrófilos
ferocitos en sangre periférica confiere a estas células un tinte y se observa sobre todo en las infecciones. Por el contrario,
más oscuro (en cierto modo un aspecto hipercrómico), la desgranulación de estas células suele ocurrir en los síndro-
como consecuencia de la pérdida de la zona clara central al mes mielodisplásicos y en los síndromes mieloproliferativos
tener forma esférica. crónicos. Los cuerpos de Döhle son inclusiones citoplasmáti-
A veces se identifican en los hematíes inclusiones de ori- cas de color azul claro, de forma ovalada o rectangular, que
gen diverso. Éstas pueden deberse a la precipitación de la oscilan entre 1 y 3 µm de longitud y que están constituidas
Hb (fig. 14.8), como ocurre en la alfatalasemia o en determi- por agregados de retículo endoplásmico rugoso. Suelen ob-
nadas hemoglobinopatías inestables. A estas inclusiones de servarse en infecciones, anemias refractarias y síndromes
origen hemoglobínico se las conoce con el nombre de cuer- mieloproliferativos crónicos. La hipersegmentación de los
pos de Heinz y se objetivan con facilidad al teñir los hema- neutrófilos (más de cinco lóbulos nucleares), especialmente
tíes con azul de cresil brillante. Los cuerpos de Howell-Jolly si se acompaña de aumento del tamaño de estas células
son inclusiones redondeadas, densas y en general únicas, de- (pleocariocitos), es un signo morfológico que suele observar-
bidas a fragmentos de cromosomas procedentes de mitosis se en las anemias megaloblásticas por déficit de ácido fólico
eritroblásticas anómalas. Se observan en pacientes esplenec- y en la anemia perniciosa. En ocasiones el núcleo de los neu-
tomizados, en el hiposplenismo, en el saturnismo y en las trófilos segmentados presenta apéndices en forma de palillo
anemias megaloblásticas y refractarias. El punteado basófilo de tambor (cromatina sexual). Se observan en las mujeres en
se observa en los trastornos de la síntesis del hem, como el un número mínimo de 6 por cada 500 polimorfonucleares.
saturnismo, los estados diseritropoyéticos, así como en algu- Se supone que corresponden a un cromosoma inactivado.
nas eritroenzimopatías (déficit de pirimidina 5’ nucleotida- Los granulocitos neutrófilos poseen una dotación enzimá-
sa). Los anillos de Cabot son inclusiones filiformes dispuestas tica abundante, de la cual cabe destacar dos enzimas por su
en forma de anillo o de ocho invertido, cuyo origen parece especial interés en el diagnóstico: la mieloperoxidasa (pre-
residir en restos de filamentos del huso acromático de la mi- sente en la granulación primaria) y la fosfatasa alcalina. La
tosis. Su presencia traduce un trastorno profundo de la eritro- primera tiene gran interés, puesto que permite diferenciar las
poyesis. Finalmente, pueden apreciarse inclusiones de natu- leucemias agudas mieloblásticas (en las que está presente)
raleza extraeritrocitaria como es el caso de determinados de las linfoblásticas, que no la poseen. La fosfatasa alcalina
hemoparásitos, entre los cuales el más frecuente es el del gé- granulocitaria (FAG) –que se cree que se localiza en alguna
nero Plasmodium. fracción tubular submembranosa, pero no en la granulación
secundaria, como se suponía– tiene también un notable va-
Leucocitos lor diagnóstico, ya que se halla aumentada en múltiples en-
Los leucocitos son auténticas células puesto que poseen fermedades como la aplasia medular, la mielofibrosis idiopá-
todos los atributos que las caracterizan (membrana, citoplas- tica, el brote blástico de la leucemia mieloide crónica, la
ma y núcleo) y la función que desempeñan es la defensa del policitemia vera, las leucemias agudas, la enfermedad de
organismo frente a las agresiones del medio externo. Su Hodgkin, la tricoleucemia, las urticarias, las infecciones y las
nombre hace referencia a que no poseen color propio por neoplasias. El embarazo y los tratamientos con progestáge-
carecer de proteínas coloreadas. Los que normalmente se nos y glucocorticoides también aumentan el índice de FAG.
encuentran en la sangre periférica son de tres tipos: polimor- Por el contrario, éste se halla disminuido en la leucemia mie-
fonucleares, linfocitos y monocitos. Los polimorfonucleares loide crónica, la hemoglobinuria paroxística nocturna, los
(también denominados granulocitos, en clara referencia a síndromes mielodisplásicos, la eritroleucemia y la hipofosfa-
los gránulos que poseen en el citoplasma), tienen el núcleo tasia infantil. En la práctica, este índice resulta muy útil, ya
segmentado y, según las características tintoriales de sus grá- que permite diferenciar la mielofibrosis idiopática y las reac-
nulos, se dividen en neutrófilos, eosinófilos y basófilos. Los ciones leucemoides (en las que la FAG aumenta) de la leu-
otros dos tipos son los linfocitos y los monocitos, cuyo nú- cemia mieloide crónica, en la que se encuentra de forma ca-
cleo no está segmentado. El recuento porcentual de los dife- racterística disminuido.

1627
HEMATOLOGÍA

Los granulocitos eosinófilos tienen 10-12 µm de diámetro y Soulier, anomalía de May-Hegglin, síndromes mielodisplási-
poseen el núcleo típicamente bilobulado. El citoplasma de cos, enfermedad de Werlhof).
color ligeramente azulado está ocupado por una granulación
gruesa, microesferular, que con la tinción panóptica presen- Bibliografía especial
ta un típico color ocre-anaranjado (granulación eosinófila o
VIVES LL., AGUILAR LL. Manual de laboratorio en hematología. Barce-
acidófila). Cuando los eosinófilos son destruidos, las estruc- lona, Salvat 1987
turas cristaloides que poseen sus gránulos permanecen intac-
tas y se unen entre sí, lo que da lugar a unas partículas deno-
minadas cristales de Charcot-Leyden, que suelen observarse
en secreciones y exudados de origen alérgico. Examen de la médula ósea*
Los polimorfonucleares basófilos miden 10-13 µm de diá-
metro. Su citoplasma, de color rosado, posee gran cantidad
de granulación gruesa que cubre habitualmente el núcleo y El examen de la médula ósea es fundamental para el estu-
que, mediante la tinción de May-Grünwald-Giemsa, adopta dio del paciente hematológico y puede realizarse de dos ma-
un color azul-negruzco muy característico. Con cierta fre- neras: mediante el aspirado medular y mediante la biopsia
cuencia estas células pueden aparecer con pérdida parcial ósea.
de sus gránulos, lo que se debe a una duración insuficiente El aspirado medular es imprescindible para estudiar las ca-
del proceso de fijación de la muestra de sangre que se ha de racterísticas de las células hematopoyéticas, precursoras de
examinar. los elementos formes de la sangre periférica. En ocasiones
Los linfocitos son células de tamaño pequeño (6-8 µm), este procedimiento es suficiente para el diagnóstico o segui-
aunque en ocasiones pueden ser un poco más grandes (lin- miento del paciente y, además, permite obtener células en
focitos grandes: 10-25 µm). El núcleo nunca presenta seg- suspensión que pueden ser estudiadas por medio de diferen-
mentación y es redondeado, con una discreta zona invagina- tes técnicas. Mediante la biopsia ósea se obtiene un fragmen-
da. El citoplasma suele ser escaso, basófilo (de color azul to de hueso cuyo estudio ofrece una idea de la estructura de
claro) y forma una delgada banda perinuclear. En ocasiones la médula y la distribución de sus diferentes componentes,
puede presentar una fina granulación citoplasmática azuró- normales y patológicos. Su práctica es necesaria para el diag-
fila. nóstico o el estudio de extensión de la mayoría de las hemo-
El estudio de la morfología linfocitaria reviste gran interés patías.
para el diagnóstico de los síndromes linfoproliferativos cróni-
cos debido a que buena parte de ellos presentan expresión
hemoperiférica. Así, la observación del tamaño de estas célu-
Aspirado medular
las permite comprobar que es pequeño en la leucemia linfá- El aspirado medular consiste en puncionar el esternón o la
tica crónica y, por el contrario, grande en la leucemia prolin- cresta ilíaca con un trocar o una aguja corriente provista de
focítica. El contorno nuclear también aporta información, mandril y aspirar con una jeringa, obteniendo una pequeña
puesto que es redondo en la leucemia linfática crónica de lí- cantidad del contenido de la médula ósea (en general, basta
nea B mientras que en los síndromes linfoproliferativos de con 0,5 mL, aunque si se desea procesar la muestra mediante
línea T suele ser tortuoso. La relación nucleocitoplasmática diversas técnicas pueden llegar a aspirarse más de 5 mL). Di-
está aumentada en la leucemia linfática crónica y dismi- cho contenido se extiende sobre unos portaobjetos y habi-
nuida en la tricoleucemia. La observación del borde libre tualmente se tiñe con una tinción panóptica, en general May-
citoplasmático permite advertir la existencia de finas prolon- Grünwald-Giemsa, y se examina al microscopio óptico. Al
gaciones filiformes en la tricoleucemia o en el linfoma esplé- hacerlo, se observa el grumo medular, que en condiciones
nico B con linfocitos vellosos circulantes. En la mononu- normales contiene células y grasa en igual proporción (figs.
cleosis infecciosa se observan células linfoides de tamaño 14.9 y 14.10). La mayor parte del componente celular lo re-
mediano a grande, con el citoplasma abundante e hiperba- presentan los precursores de la serie granulocítica y de la se-
sófilo (a menudo adaptado a los hematíes circundantes) y el rie eritroide en diferentes estadios madurativos, siendo la
núcleo con la cromatina escasamente condensada. Convie- proporción granulocítica-eritroide normal de 3:1. También
ne no confundir estas células con los linfoblastos de la leuce- existen precursores megacariocíticos, linfocitos, células plas-
mia aguda infantil. máticas y macrófagos (figs. 14.11 y 14.12). El recuento di-
Los monocitos son las células de mayor tamaño que circu- ferencial de los elementos que componen la celularidad
lan en la sangre periférica normal. Tienen un diámetro apro- medular recibe el nombre de mielograma, cuyos valores nor-
ximado de 14-20 µm. El núcleo casi siempre es reniforme y males se indican en la tabla 14.6.
está formado por una cromatina laxa y de aspecto ondulado Sobre las extensiones de médula, además de la tinción
(cromatina “peinada”). El citoplasma es amplio, de color gris convencional pueden practicarse tinciones especiales: reac-
pálido y posee una granulación azurófila muy fina y abun- ciones citoquímicas, estudio mediante anticuerpos monoclo-
dante. nales y estudios microbiológicos (tinción de Ziehl-Neelsen,
entre otras).
Plaquetas Además, parte del contenido medular obtenido puede
Las plaquetas son los elementos formes de la sangre de conservarse, junto con un anticoagulante en ocasiones
menor tamaño (suelen tener 2-3 µm de diámetro) y se origi- acompañado de un medio de cultivo, en uno o varios tubos,
nan por fragmentación del citoplasma de sus precursores para poder estudiar las células mediante otras técnicas: culti-
medulares (megacariocitos). Con la tinción de May-Grün- vos microbiológicos, citogenética, ultrastructura, inmunofe-
wald-Giemsa presentan una coloración rosada. Normalmente notipado, biología molecular y cultivos in vitro de las células
en un campo de 1.000 aumentos pueden observarse de 10 a hematopoyéticas.
14 plaquetas. Sin embargo, esta estimación semicuantitativa En determinadas ocasiones es imposible obtener grumo o
no puede sustituir el recuento directo de plaquetas, bien sea sangre medular al practicar un aspirado medular. Esta cir-
en cámara cuentaglóbulos o mejor mediante el empleo de cunstancia recibe el nombre de “punción blanca” o “pun-
contadores automáticos. La cifra normal de plaquetas en ción seca”. Cuando esto ocurre, no indica que la médula sea
sangre periférica está comprendida entre 150 y 450 × 109/L. hipocelular, sino que también puede corresponder a una
Se habla de trombocitopenia cuando la cifra de plaquetas es médula normocelular o, incluso hipercelular. En estos casos
inferior a 100 × 199/L. El término hipotrombocitosis se em- lo mejor es practicar una biopsia medular. Dos son las situa-
plea para designar las cifras de plaquetas de 100-150 × 109/L.
La morfología de las plaquetas puede presentar alteraciones
tanto congénitas como adquiridas (síndrome de Bernard- *M. Rozman Jurado

1628
PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO

Fig. 14.9. Aspirado de médula ósea normal. A pequeño aumento Fig. 14.12. Aspirado de médula ósea. Mieloma múltiple. Abundan-
(May-Grünwald-Giemsa, × 100) se observan precursores hematopoyé- tes células plasmáticas atípicas.
ticos y células grasas en igual proporción.

TABLA 14.6. Mielograma normal


Porcentaje
Serie granulocítica 49-65
Serie eritroblástica 18-33
Serie megacariocítica 0,05-0,2
Sistema mononuclear fagocítico 1-3
Linfocitos y células plasmáticas 5-10
Otras células (macrófagos, células cebadas) 0-2

Fig. 14.10. Aspirado de médula ósea normal. A gran aumento


(May-Grünwald-Giemsa, × 1.000) se identifican claramente los precur-
sores de las diferentes estirpes celulares.

Fig. 14.13. Biopsia medular. Junto a una trabécula ósea se observa


tejido hematopoyético y células grasas en proporción normal.

Biopsia de médula ósea


El aspirado medular ofrece información sobre las caracte-
rísticas citológicas de los precursores hemopoyéticos, pero
no sobre su distribución en el interior de la cavidad medular,
en tanto que el estudio de la médula ósea obtenida median-
te biopsia da una idea acerca de su estructura y de la disposi-
ción de sus distintos componentes (fig. 14.13). Además, per-
Fig. 14.11. Aspirado de médula ósea en un caso de leucemia agu- mite detectar lesiones de naturaleza focal, que no suelen
da. Se observa la infiltración masiva por blastos. (May-Grünwald- descubrirse mediante el aspirado medular.
Giemsa, × 1.000). La biopsia medular se practica habitualmente mediante
una aguja o trépano manual (Jamshidi, Silverman) en la cres-
ta ilíaca anterior o posterior. Se obtiene un cilindro óseo
de 3-4 mm de diámetro y de longitud variable, en general de
ciones que con mayor frecuencia se asocian a punciones 1-5 cm. Dicho fragmento se procesa según el método clásico
blancas: a) infiltración masiva de la médula ósea por células de descalcificación e inclusión en parafina o mediante el
atípicas o “médula empaquetada”, generalmente en enfer- procedimiento de inclusión en material plástico (metilmeta-
mos con leucemia aguda o metástasis de neoplasias epitelia- crilato), que permite observar mejor los detalles celulares y
les, y b) procesos que cursan con fibrosis medular, sobre no requiere descalcificación previa. Se corta luego en finas
todo mielofibrosis idiopática, tricoleucemia y enfermedad de láminas (de 3-10 µm de grosor), que se colocan sobre porta-
Hodgkin con afectación medular. objetos y se tiñen. Las tinciones que se practican habitual-

1629
HEMATOLOGÍA

Fig. 14.16. Biopsia medular. Leucemia linfática crónica. Patrón no-


dular.

Fig. 14.14. Biopsia medular en la anemia aplásica. Nótense el pre-


dominio del tejido graso y la ausencia de celularidad hematopoyética.

Fig. 14.17. Biopsia medular. Leucemia linfática crónica. Patrón difu-


so.

Fig. 14.15. Biopsia medular. Mielofibrosis idiopática. Además de la lugar a pequeño aumento (× 40), valorando la arquitectura
intensa fibrosis medular, se observa el ribete osteoide expresivo de medular, las trabéculas óseas, la relación celularidad/grasa y
la neoformación ósea. la presencia de estructuras anormales: nódulos linfoides,
áreas infiltradas o fibrosadas y granulomas, entre otras. En se-
gundo lugar, suele observarse a mayor aumento (× 100),
mente son tres: una tinción panóptica con hematoxilina-eosi- para valorar la presencia y la cantidad de las tres series he-
na o con Giemsa para valorar la celularidad, otra de Wilder o matopoyéticas y, por último, se observa a un aumento toda-
de impregnación argéntica que permite observar las fibras de vía superior (en general, × 400), para determinar las caracte-
reticulina y una tercera, tricrómica de Masson, para objetivar rísticas de la celularidad y la presencia de células anormales.
las fibras de colágeno. En situaciones que lo requieran tam- El tipo de alteración observada en los cortes de médula es
bién pueden practicarse técnicas citoquímicas o inmunohis- fundamental para el diagnóstico de algunas enfermedades
toquímicas sobre los cortes de médula obtenida mediante hematológicas, especialmente la aplasia medular (fig. 14.14)
biopsia. Esto ocurre en los casos en los que no se haya podi- y los síndromes mieloproliferativos crónicos (fig. 14.15), y
do obtener células para su estudio mediante el aspirado me- para el pronóstico de otras, como la leucemia linfática cróni-
dular, bien porque la punción ha sido seca, bien porque la ca (figs. 14.16 y 14.17). También se emplea sistemáticamente
afectación medular por una enfermedad determinada es par- en el diagnóstico de extensión de la enfermedad de Hodgkin
celar o focal. Antes de introducir el cilindro óseo extraído en y de los linfomas no hodgkinianos. Además, su práctica en
el fijador es muy recomendable arrastrarlo por encima del pacientes con pancitopenia o síndrome febril de etiología
portaobjetos obteniendo improntas de la biopsia medular. desconocida puede permitir el diagnóstico de linfoma o car-
Dichas improntas se tiñen de manera habitual con May-Grün- cinomatosis con invasión medular.
wald-Giemsa y permiten observar las características citoló- El aspirado y la biopsia medulares son técnicas comple-
gicas como si se tratara de un aspirado medular. Esto es mentarias, ya que si bien la biopsia permite estudiar una
esencial en los casos de punción blanca, pues es la única zona extensa de la médula y observar lesiones focales y pa-
manera de observar con detalle las células individualizadas. trones infiltrativos característicos, el aspirado medular es
Además, la práctica de improntas de la biopsia ofrece otra muy superior en los aspectos puramente citológicos. Así
ventaja, y es que su tinción y observación al microscopio pues, como norma nunca debería solicitarse una biopsia si
puede hacerse de forma inmediata después de la práctica de antes no se cuenta con un aspirado.
la biopsia, ofreciendo de esta manera una idea preliminar
acerca de su resultado, que si bien en muchas situaciones no
es concluyente, en otras puede permitir el diagnóstico del
Técnicas citoquímicas
paciente. Se basan en reacciones químicas sencillas que permiten
La médula ósea obtenida por biopsia se observa en primer poner de manifiesto algunos de los contenidos de las células

1630
PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO

hematopoyéticas, en general enzimas o metales pesados. Síndromes linfoproliferativos crónicos y discrasias


Hay múltiples técnicas citoquímicas, si bien aquí sólo se ci- plasmocelulares
tarán las más útiles para el diagnóstico de las hemopatías y,
por tanto, más habituales en la práctica diaria. Los síndromes linfoproliferativos crónicos de origen inmu-
nológico T se caracterizan citoquímicamente por una positi-
Anemias vidad elevada para las hidrolasas ácidas (fosfatasa ácida, be-
Para el estudio de las anemias es indispensable la tin- taglucuronidasa), de localización centrosómica. Por el
ción de hierro medular o tinción de Perls. Con ella se valo- contrario, los que tienen un origen inmunológico B suelen
ran: a) el hierro macrofágico, que es el que contienen los cursar con una positividad disminuida para dichas hidrola-
macrófagos del grumo medular, y que da una idea de los de- sas (inferior al 5% de las células). La tricoleucemia tiene un
pósitos de hierro del organismo, y b) los sideroblastos, que comportamiento citoquímico característico que suele ser de
son los eritroblastos o precursores de la serie roja que contie- gran ayuda para su diagnóstico: intensa positividad para la
nen hierro. La proporción de sideroblastos en una médula fosfatasa ácida, resistente al tartrato, y negatividad de la beta-
normal es del 30-60%. Un tipo especial de éstos son los si- glucuronidasa, junto a una elevación del índice de FAG.
deroblastos en anillo, en los cuales el hierro se observa Las células plasmáticas del mieloma múltiple y de la leu-
formando una corona alrededor del núcleo de la célula. Esta cemia de células plasmáticas suelen presentar una intensa
disposición traduce el depósito de hierro dentro de las mi- positividad para las hidrolasas ácidas.
tocondrias, fenómeno que recibe el nombre de sideroacres-
tia, y que puede observarse mediante microscopia electró- Leucemias agudas
nica. La técnica citoquímica que se ha de realizar ante una leu-
El resultado del estudio del hierro medular puede ofrecer cemia aguda es la de la mieloperoxidasa. Ésta será positiva
tres tipos de alteraciones: en las leucemias agudas no linfoblásticas (LANL) y negati-
Ferropenia. Consiste en una disminución o ausencia de va en las linfoblásticas (LAL).
hierro macrofágico, con escasez o ausencia de sideroblastos. Si se trata de una LANL, la reacción de la Naftol-ASD-aceta-
Es el patrón típico de la anemia ferropénica pura y puede ob- to-esterasa positiva y su inhibición mediante el fluoruro de
servarse en casos de ferropenia que todavía no presentan sodio informarán acerca del componente monocítico entre
anemia. la celularidad blástica (LAM4 y LAM5). La reacción del ácido
Bloqueo medular del hierro. En este caso el hierro macrofá- peryódico de Schiff (PAS) será positiva en los eritroblastos
gico se encuentra aumentado, mientras que los sideroblastos de la LAM6, y en los blastos de la LAM7.
están disminuidos o ausentes. Es típico de la anemia de las Si, por el contrario, se trata de una LAL, la reacción del
enfermedades crónicas, como infecciones, neoplasias o en- PAS será con frecuencia positiva a mazacotes en la LAL1 y la
fermedades del colágeno. LAL2 y negativa en la LAL3. En caso de que la LAL1 o la LAL2
Sobrecarga férrica. El hierro macrofágico está aumentado, sean de origen inmunológico T (lo que se sospechará morfo-
al igual que el número de sideroblastos. Se observa en las lógicamente por la extremada irregularidad nuclear), la reac-
anemias refractarias o síndromes mielodisplásicos, en los que ción de la fosfatasa ácida tendrá una positividad centrosó-
además puede observarse un número variable de sideroblas- mica.
tos en anillo, en general inferior al 5%. Cuando éstos superan
el 15% (pueden llegar a valores muy superiores), definen una
entidad, la denominada anemia refractaria sideroblástica o si- Bibliografía especial
deroacrésica. El patrón de sobrecarga férrica también se ob- HERNÁNDEZ NIETO L, ROZMAN C (eds). Biopsia medular en la clínica he-
serva en otras anemias que cursan con exceso de hierro, matológica. Barcelona, Salvat, 1980.
como anemias hemolíticas, megaloblásticas, aplásicas, talase- WOESSNER S, LAFUENTE R, FLORENSA L (eds). La citología óptica en el
mias o hemocromatosis. diagnóstico hematológico. Barcelona, Médici, 1991.
El índice de FAG es básicamente útil para el diagnóstico di-
ferencial de los síndromes mieloproliferativos crónicos, pero
también puede contribuir al de las anemias. Para llevarlo a Ultrastructura*
cabo se realiza sobre una extensión de sangre periférica la
reacción citoquímica que detecta esta enzima y se practi- El estudio mediante el microscopio electrónico de trans-
ca un recuento sobre 100 leucocitos polimorfonucleares neu- misión (MET) es también muy útil para el diagnóstico de
trófilos valorando su positividad de 0 a 2. Así, el índice de cualquier hemopatía, pues permite valorar algunos detalles
FAG puede variar desde 0 a 200, siendo sus valores normales de las células mejor que el microscopio óptico. Además, al-
de 20 a 40. El índice de FAG está característicamente aumen- gunas entidades presentan unas características ultrastructura-
tado en la anemia aplásica, mientras que disminuye en la he- les típicas, cuya alteración les confiere gran valor diagnósti-
moglobinuria paroxística nocturna y en los síndromes mielo- co, y que se citan a continuación:
displásicos. Anemias. En la anemia refractaria sideroblástica el estudio
ultrastructural permite observar el hierro dentro de las mito-
Síndromes mieloproliferativos crónicos condrias de los sideroblastos “en anillo”, fenómeno denomi-
La prueba citoquímica que mejor caracteriza a los sín- nado sideroacréstica y que da nombre a la enfermedad. Las
dromes mieloproliferativos crónicos es el índice de FAG. Este anemias diseritropoyéticas congénitas se clasifican en subti-
índice está típicamente disminuido en la fase crónica de la pos en función de las características ultrastructurales; así, la
leucemia mieloide crónica, con valores por lo común pró- característica “doble membrana” del tipo II no es observable
ximos a cero, y en ocasiones se normaliza o aumenta al mediante el microscopio óptico.
ocurrir la transformación blástica. Por el contrario, se en- Síndromes linfoproliferativos crónicos. En la tricoleucemia
cuentra aumentado en los restantes síndromes mielopro- las características prolongaciones citoplasmáticas o “pelos”
liferativos crónicos: policitemia vera, trombocitemia esencial son mucho más evidentes mediante el microscopio electró-
y mielofibrosis idiopática. Así pues, es útil tanto para realizar nico y, además, en el citoplasma de estas células se observan
el diagnóstico diferencial entre ellos, como con otras entida- unas estructuras características conocidas como complejo ri-
des (p. ej., reacciones leucemoides o poliglobulias secun- bosómico lamelar. En la linfocitosis crónica de células T, las
darias). células muestran en su citoplasma las denominadas estructu-
Los síndromes mieloproliferativos crónicos suelen cursar ras tubulares paralelas.
con un patrón medular de ferropenia, debido al hiperconsu-
mo de hierro en la médula ósea que causa la proliferación
celular aumentada. *M. Rozman Jurado

1631
HEMATOLOGÍA

Enfermedades del sistema mononuclear fagocítico. Los ca- CD22 en linfocitos B, el CD3 en linfocitos T y el CD13 en las
racterísticos cuerpos de Langerhans (cuerpos de Birbëck) de células mieloides); por ello, la inmunocitoquímica (FAAFA)
las histiocitosis X sólo se observan mediante MET. sigue teniendo gran valor, especialmente para la detección
Leucemias agudas. En casos de difícil identificación del de antígenos citoplasmáticos. A continuación se analiza de
origen de los blastos, los métodos de citoquímica ultrastruc- forma esquemática la contribución del inmunofenotipo al
tural son de gran utilidad. Así, en los blastos mieloides la conocimiento de las distintas hemopatías.
reacción de la mieloperoxidasa (MPO) es positiva en el re-
tículo endoplásmico rugoso, la cisterna perinuclear, el siste-
ma de Golgi y las granulaciones. Por su parte, en los blastos
Leucemias agudas
de la leucemia aguda megacarioblástica (LAM7) la reacción Las leucemias agudas linfoblásticas (LAL) fueron las pri-
de la peroxidasa plaquetaria es positiva en el retículo endo- meras neoplasias en las que los estudios inmunológicos resul-
plásmico rugoso y la cisterna perinuclear y negativa en el sis- taron beneficiosos; ya inicialmente se clasificaron en B, T
tema de Golgi y en los gránulos. o nulas (no-T no-B) según expresaran inmunoglobulina de
El inmunomarcaje ultrastructural con oro coloidal permite superficie (SIg), formaran rosetas con hematíes de carnero o
la detección de antígenos intracelulares y de membrana y se carecieran de ambos marcadores, respectivamente. Más tar-
aplica al estudio de las leucemias agudas, leucemias biclona- de, el descubrimiento de un antígeno presente en el 70% de
les o bifenotípicas, crisis blástica de la leucemia mieloide las LAL infantiles permitió definir un nuevo fenotipo, el “co-
crónica y síndromes mielodisplásicos. mún”, al que pertenecía la mayoría de las LAL nulas. Ade-
El estudio mediante el microscopio electrónico de barrido más, todas las LAL menos las SIg+ expresaban la enzima intra-
permite observar la superficie de las células y se aplica fun- nuclear desoxinucleotidiltransferasa terminal (TdT). A lo
damentalmente a la observación de la morfología eritrocita- largo de la década de los ochenta se obtuvieron numerosos
ria en las anemias hemolíticas. AcMo, que detectan antígenos de línea linfoide B y T, demos-
trándose que la mayoría de las LAL no-T no-B (comunes y
Bibliografía especial nulas) son de origen B. En la diferenciación B los primeros
ROZMAN C, WOESSNER S, FELIU E, LAFUENTE R, BERGA LL (eds). Cell ultras- antígenos que aparecen son CD19 en la membrana y CD22
tructure for hematologists. Barcelona, Ediciones Doyma, 1993. en el citoplasma (CD22c). Inmediatamente después apare-
cen CD10 y CD20; más tarde, el linfocito B adquiere la cade-
na pesada µ de inmunoglobulina en el citoplasma para ex-
presarla finalmente en la membrana. De acuerdo con estos
Estudio inmunofenotípico* marcadores, las LAL de origen B se clasifican actualmente en:
B temprano (CD19+ CD22c+), B común (CD10+); pre-B (CIg+)
Las células del sistema hematopoyético fueron los prime- y B (SIg+) (tabla 14.7). Debe señalarse que aunque todas son
ros inmunógenos utilizados en la producción de anticuerpos de origen B, el término LAL-B se reserva para el fenotipo más
monoclonales (AcMo). Algunos de estos AcMo reaccionan maduro SIg+. Las LAL de origen T se dividen en dos grandes
con antígenos bien definidos, específicos para una determi- grupos: pre-T y tímicas. Las pre-T se identifican por la ex-
nada línea celular e incluso para un estadio madurativo con- presión del antígeno CD7 en la membrana o el CD3 en el ci-
creto; otros detectan antígenos más ampliamente distribui- toplasma, que son los marcadores T más tempranos. Las res-
dos pero, pese a ello, pueden ser de utilidad diagnóstica en tantes LAL-T son de origen tímico, expresan el receptor de
el contexto de un panel apropiado de AcMo. De esta forma, hematíes de carnero (CD2) y adquieren en el estadio de ti-
los AcMo permiten establecer el origen de la mayoría de las mocito cortical/común los antígenos CD1, CD4 y CD8. El esta-
leucemias y los linfomas, siendo de especial valor los casos dio de timocito medular/maduro (CD3s+, CD4+ o CD8+, pero
en los que la morfología y la citoquímica no son concluyen- sin coexpresión de estos dos últimos antígenos) es más pro-
tes. Los estudios inmunofenotípicos no sólo tienen utilidad pio de linfoma linfoblástico que de la LAL-T (tabla 14.7). Los
diagnóstica sino también en la investigación de la enferme- estudios inmunofenotípicos se han intentado correlacionar
dad mínima residual y del comportamiento de las poblacio- tanto con la clasificación morfológica como, más reciente-
nes linfocitarias tanto en las hemopatías como en el trasplan- mente, con el patrón de reordenamiento de los genes de
te de médula ósea. Por otro lado, los antígenos definidos inmunoglobulina y del receptor de célula T (TCR). Con res-
mediante AcMo son muchas veces expresión de funciones pecto a la morfología sólo existe correlación entre subtipo
celulares (adherencia, proliferación, activación), por lo que FAB-L3 y LAL-B Ig+ (véase Leucemias agudas). El reordena-
su identificación aporta información sobre aspectos funcio- miento de SIg y TCR se asocia lógicamente a LAL-B y T, res-
nales de las células hematopoyéticas. En los últimos años en pectivamente, si bien en el 10-20% de los casos se detectan
el arsenal de los estudios inmunofenotípicos se ha incluido reordenamientos cruzados, sobre todo en el caso de los ge-
la posibilidad de detectar el producto proteico de algunos nes T γ y δ. Además, el reordenamiento de las inmunoglobuli-
oncogenes, como bcl-2, c-myc, bcr/abl o p53, mediante nas y del TCR es posterior a la aparición de los antígenos
AcMo apropiados. CD19, CD22c y CD7, CD3c, por lo que los estudios inmunofe-
notípicos tienen mayor utilidad para la clasificación de las
LAL.
Técnicas de estudio inmunofenotípico Algunos subtipos inmunológicos se asocian a alteraciones
La detección de antígenos inicialmente se realizó por la citogenéticas específicas, lo que ha motivado un intento de
técnica de inmunofluorescencia indirecta utilizando el mi- clasificación integradora: morfología (M), inmunofenotipo
croscopio de fluorescencia y posteriormente por inmunocito- (I) y citogenética (C) (MIC) (véase Leucemias agudas). En
química [inmunoperoxidasa o inmunofosfatasa alcalina (fos- la LAL pre-B es frecuente la t(1;19); en la LAL-B (SIg+), la
fatasa alcalina antifosfatasa alcalina o FAAFA)] sobre células t(8;14) y la t(14;18); en la LAL-B temprana y las leucemias
fijadas. En los últimos años la citometría de flujo (CMF) ha mixtas, la t(4;11), y en la LAL-T la t(1;14).
adquirido gran difusión debido fundamentalmente a su rapi- En las leucemias agudas no linfoblásticas (LANL) el estu-
dez, objetividad y facilidad para emplear dobles y triples dio inmunofenotípico tiene aparentemente menor utilidad
marcajes directos (véase más adelante). No obstante, persis- que en las LAL. Los primeros antígenos que se detectan en la
ten algunos problemas para la detección de antígenos cito- diferenciación hematopoyética mieloide normal son CD33 y
plasmáticos mediante CMF, y no debe olvidarse que en las CD13. Al igual que ocurre en la linfopoyesis, el CD13 se ex-
células hematopoyéticas precursoras los antígenos aparecen presa primero en el citoplasma y después en la membrana.
primero en el citoplasma y luego en la membrana (p. ej., el Los antígenos CD15 y CD14 son específicos del granulocito y
del monocito maduros, respectivamente. Sin embargo, se co-
* J.F. San Miguel expresan en los precursores mieloides, lo que cuestiona su

1632
PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO

TABLA 14.7. Clasificación inmunológica de las leucemias linfoblásticas


Fenotipo CD19 CD22c CD10 CIg-µ SIg TdT CD7 CD3c CD2 CD3 CD1 CD4 CD8
B temprano + + – – – +
B común + + + – – +
Negativos
Pre-B + + + + – +
B + + +/– – + –/+

Pre-T + + – – – – – –
Timocito
Temprano Negativos + + + + – – – –
Cortical + + + + – + + +
Medular + + + + – +/– +/– o –/+
CD: grupo de diferenciación; CIg: inmunoglobulina citoplasmática; SIg: inmunoglobulina de superficie; TdT: desoxinucleotidiltransferasa terminal.

utilidad para diferenciar leucemias granulocíticas (LAM1, afectarse cualquier línea hematopoyética, incluidas las me-
LAM2, LAM3) de las monocíticas (LAM5) (véase Leucemias gacarioblástica y linfoide, si bien son más frecuentes las
agudas). La glucoforina es un marcador eritroide específico, transformaciones mieloblásticas. Además, con frecuencia co-
pero aparece relativamente tarde en la eritropoyesis, por lo existen células blásticas de más de una línea hematopoyéti-
que muchas LAM6 son negativas. En cambio, la diferencia- ca, lo que sugiere que en estos casos la célula diana de la
ción megacariocítica dispone de excelentes marcadores des- transformación es una célula madre pluripotente.
de los primeros estadios de diferenciación (CD61, CD41 y
CD42 que reconocen a las glucoproteínas IIIa, IIb/IIIa y com-
plejo IX/Ib, respectivamente) lo que les convierte en la técni- Síndromes linfoproliferativos crónicos y linfomas
ca fundamental para la detección de las leucemias megaca- no hodgkinianos
rioblásticas (LAM7). De hecho, la utilidad de los AcMo en el
diagnóstico de las LANL se centra en las LAM7 y LAM0 (indi- Los estudios inmunofenotípicos, además de haber demos-
ferenciadas) y quizá también en la variante microgranular trado que la mayoría de los SLP son de origen B, tienen espe-
de la leucemia promielocítica (HLADR–) que, morfológica- cial relevancia en el diagnóstico diferencial entre linfocitosis
mente puede plantear problemas diagnósticos con la LAM4 reactiva y proliferación clonal, que se puede realizar de for-
(HLADR+), así como para distinguir las LAM5 de algunos lin- ma rápida mediante un triple marcaje CD19/kappa/lambda
fomas leucemizados con los que pueden confundirse. En las por CMF. Dentro de los SLPC-B (véase Síndromes linfoproli-
otras variantes de LANL el único papel de los AcMo es confir- ferativos crónicos de expresión leucémica), la leucemia lin-
mar el diagnóstico morfocitoquímico. A diferencia de lo que fática crónica (LLC) se caracteriza por la presencia de SIg de
ocurre en las LAL, no existe una clasificación inmunológica baja densidad, capacidad de formar rosetas con hematíes de
de las LANL totalmente aceptada; una posible opción inclui- ratón (RR) y coexpresión de CD5/CD19 en ausencia de FMC7
ría los siguientes fenotipos: mieloblástico (positivo sólo para y CD22m. La leucemia prolinfocítica y la tricoleucemia tie-
CD33 y/o CD13); granulomonocítico (CD15+ y/o CD14+); eri- nen un fenotipo más maduro (SIg++, FMC7+, CD5-) diferen-
troide (glucoforina-positivo) y megacariocítico (CD61+ y/o ciándose la tricoleucemia por la expresión de CD25, HC2, y
CD41+). La expresión de algunos antígenos, como CD34, CD11c. En los últimos estadios de diferenciación B la célula
CD11b, CD9 y CD14, parece tener un pronóstico adverso en adquiere inmunoglobulina citoplasmática (CIg) y en patolo-
las LANL. gía neoplásica están representados por la macroglobuline-
Los estudios inmunofenotípicos, además, han puesto de mia de Waldenström (CD19+, FMC7+, SIg+, CIg+) y el mielo-
manifiesto que en las leucemias agudas, con relativa frecuen- ma múltiple (generalmente carece de SIg y otros antígenos B
cia (10-20%) se producen expresiones antigénicas aberran- pero expresa, además de CIg, antígenos como el CD38,
tes, esto es, LANL con antígenos linfoides y LAL con marca- FMC56 y PCA1, entre otros). Dentro de los SLPC-T, una de las
dores mieloides, denominándose a estos casos leucemias entidades más interesantes es la leucemia de linfocitos gran-
bifenotípicas, híbridas o mixtas. des granulares (LLGG); aunque en ocasiones corresponden a
En las transformaciones agudas de los síndromes mielo- células natural killer (NK) (CD56+, CD16+ CD3- TCR-), la ma-
proliferativos crónicos (SMPC) y mielodisplásicos (SMD) los yoría de las veces se trata de proliferaciones de células T ci-
estudios inmunofenotípicos han demostrado que puede totóxicas/supresoras (CD3+ CD8+ CD57+). Por el contrario, la

TABLA 14.8. Características inmunofenotípicas de los linfomas no hodgkinianos


CD19 CD5 CD21 CD10 CD2 CD4 CD8 CD30
LNH-B
LLCP + + + –
CC + + + –/+
CC/CB + – + +
CB + – +/– + Negativos
Inmunoblástico + – –/+ +/–
Linfoblástico + – – +
Burkitt + – – +/–

LNH-T
Cutáneo + + – –
Linfoepitelioide + + – –
Angioinmunoblástico + + – –
Pleomórfico Negativos –/+ +/– –/+ –/+ –/+
Inmunoblástico +/– +/– –/+
Linfoblástico –/+ +/– +/– –
Anaplásico –/+ –/+ –/+ +
CC: centrocítico; CB: centroblástico; LLCP: linfoma linfocítico de células pequeñas; LNH: linfoma no hodgkiniano. CD: grupo de diferenciación.

1633
HEMATOLOGÍA

leucemia prolinfocítica T, el síndrome de Sézary y la leuce- TABLA 14.9. Alteraciones citogenéticas en hemopatías mieloides
mia/linfoma T del adulto (LLTA) tienen un fenotipo CD4+, si
Leucemias agudas no linfoblásticas
bien la LLTA se comporta funcionalmente como supresora y No relacionadas con la clasificación FAB
es CD25+. Hiperploidías: +4; +8; +21; +22
En los linfomas no hodgkinianos (LNH) se produce una si- Hipoploidías: 5q-; -7; 7q-; 9q-; 20q-; -Y
tuación similar a los SLPC, con claro predominio de las for- Estructurales: inv(17q)
mas B. Sin embargo, a diferencia de otras hemopatías, en los
LNH las células deben estudiarse en secciones de parafina o Relacionadas con la clasificación FAB
congelación, aunque el estudio inmunofenotípico de las im- FAB Citogenética Pronóstico
prontas también resulta de gran ayuda. Además, en estos tu-
M1 t(9;22) (q34;q11) Malo
mores tienen especial relevancia marcadores de prolifera- t(3;3) (q21;q26)
ción celular como el Ki67 (véase Linfomas no hodgkinia- inv(3) (q21;q26)
nos). En la tabla 14.8 se señalan los rasgos fenotípicos más 9q- (q26)
relevantes de los LNH.
M2 t(8;21) (q22;q22) Bueno (si aislada)
t(7;11) (p15;p15)
Otras aplicaciones del estudio inmunofenotípico M2Bas t(6;9) (p23;q34) Malo
En los últimos años ha adquirido especial interés la detec- 12p- (?)
ción de células leucémicas residuales. Para ello se requiere M3 y M3v t(15;17) (q25;q22) Bueno
que éstas posean un fenotipo aberrante, ya que no existen M4 del/t(11) (q13-14)
verdaderos antígenos leucémicos. Estos fenotipos están defi-
nidos por: a) la expresión de antígenos inapropiados (p. ej., M4Eos inv(16) (p13;q22) Bueno
t(16;16) (p13;q22) Bueno
CD2 en LANL o CD33 en LAL; b) asincronismos antigénicos del(16) (q22)
madurativos (p. ej., CD34/CD20 o CD34/CD15), y c) localiza-
ción tisular anómala (p. ej., células TdT+ en el LCR). Estos es- M4Bas t(6;9) (p23;q34)
tudios han propiciado la introducción en oncohematología M5a t(9;11) (p22;q23) Intermedio
del término “remisión inmunológica” y están posibilitando t(11;19) (q23;q13)
una monitorización más estrecha de la terapéutica hematoló- t(10;11) (p11;q23)
gica, incluido el trasplante de médula ósea y la depuración del(11) (q23)
ex vivo (purging) de ésta. (Banda clave: 11q23)
M5b t(8;16) (p11;p13) Indeterminado
Bibliografía especial M6 No bien establecidos
FOON KA, TODD III RF. Immunologic classification of leukemia and M7 Sin experiencia
lymphoma. Blood 1986; 68: 1-31.
MATUTES E, WORNER I, SAINATI L, DE OLIVEIRA MP, CATOVSKY D. Advances Síndromes mielodisplásicos
in the lymphoproliferative disorders. Review of our experience in Alteración Frecuencia (%) Pronóstico
the study of over 1000 cases. Biol Clin Hematol 1989; 11: 53-62.
SAN MIGUEL JF, GONZÁLEZ M, ORFAO A, LÓPEZ BORRASCA A. Inmunopato- Ninguna 27 Curso estable
logía de leucemias y linfomas. MTA Medicina Interna 1988; 6: 9-47. 5q- (q11q33) 8 Curso estable
SAN MIGUEL JF, HERNÁNDEZ JM, GONZÁLEZ-SARMIENTO R, GONZÁLEZ M, +8 10 Intermedio
SÁNCHEZ I, ORFAO A et al. Acute leukemia following a primary mye- -7/7q- (q22q36) 12 Muy malo
lodysplastic syndrome: Immunophenotype, genotype and clinical 20q- 19 Malo
characteristics. Blood 1991; 78: 768-774. t(6;9) (p23;q34) Malo
11q- (q14;q23)

FAB: franco-americana-británica.
Citogenética*
(inserción, inversión), pierden o ganan material genético
La existencia de alteraciones cromosómicas intrínsecas en (deleción, duplicación, isocromosoma) o lo intercambian
las hemopatías malignas se conoce desde que en 1960 se entre ellos (translocación). La valoración de una clona anor-
describió en la leucemia mieloide crónica (LMC) el cromo- mal exige analizar e interpretar un número suficiente de me-
soma Philadelphia (Ph1). En los años setenta, con la intro- tafases. Los cromosomas y sus alteraciones se identifican de
ducción de las técnicas de identificación por bandas, se de- acuerdo con las sucesivas recomendaciones del Sistema In-
mostró que estos cambios no son aleatorios. Desde entonces ternacional para la Nomenclatura de la Citogenética Huma-
la citogenética adquirió el carácter de marcador en las he- na (ISNC, 1991).
mopatías malignas. El estudio citogenético de los pacientes La citogenética se aplica en la clínica no sólo para esta-
con hemopatías puede realizarse mediante método directo o blecer el diagnóstico y pronóstico de las hemopatías, sino
a través de cultivos de células de médula ósea, de ganglios también para valorar su remisión completa y la eficacia del
linfáticos y bazo, o de sangre periférica (si contiene una cifra tratamiento y para evaluar las posibilidades de trasplante de
de leucocitos superior a 15 × 109/L y un 10% de formas inma- médula ósea (TMO). A continuación se describen los tras-
duras). La tinción de los cromosomas se efectúa con bandas tornos citogenéticos en los principales grupos de hemopatías
G (Giemsa), Q (quinacrina), C (constitucional heterocroma- y se comentará su importancia clínica y pronóstica, que se
tina) o R (revés). expondrán con más detalle en los capítulos correspondien-
Las alteraciones que pueden encontrarse son de dos cla- tes.
ses: primarias, cuando están ligadas específicamente a cada
tipo de tumor, y secundarias, cuando se añaden a las anterio-
res. Dos son también los tipos de alteraciones: numéricas y
Hemopatías mieloides
estructurales. Las primeras llevan consigo pérdida (hipoploi- Leucemias agudas no linfoblásticas (LANL)
días) o ganancia (hiperploidías) de cromosomas. Las estruc- Es discutible que todos los pacientes presenten alteracio-
turales reordenan el material genético de un cromosoma nes cromosómicas; su frecuencia oscila entre el 45 y 65% de
los casos. Se han descrito unas 30 anomalías estructurales, al-
gunas de las cuales están relacionadas con los subgrupos
* A. Ríos González morfológicos (véase Leucemias agudas). Las alteraciones nu-

1634
PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO

méricas más frecuentes son la trisomía 8 (+8) y la monosomía TABLA 14.10. Alteraciones citogenéticas en hemopatías linfoides
7 (-7), pero son más importantes y más frecuentes las estructu-
Leucemias agudas linfoblásticas
rales. En las LANL secundarias a hemopatías previas y/o a qui- No relacionadas con la clasificación FAB ni con el fenotipo
mioterapia y radioterapia las lesiones citogenéticas son más inmunológico:
frecuentes y complejas que las observadas en las LANL de Citogenética Pronóstico
novo. En la tabla 14.9 se recogen los trastornos citogenéticos
> 50 cromosomas Bueno
más relevantes de las LANL y su influencia pronóstica. < 46 cromosomas Malo
Hipoploidía acusada (30-39) Malo
Síndromes mielodisplásicos Casi haploide (26-28) Malo
El 40-50% de los pacientes presentan alteraciones, pero no
están relacionadas con la clasificación morfológica (véase Relacionadas con la clasificación FAB y el fenotipo
Síndromes mielodisplásicos). Pueden ser idénticas a las inmunológico:
registradas en las LANL, lo que sugiere una patogenia co- FAB Inmunofenotipo Citogenética Pronóstico
mún. Sin embargo, las t(8;21), t(15;17) e inv(16) de las LANL
L1-L2 B temprano t(4;11) (q12;q23) Muy malo
no se han encontrado en los SMD. La existencia de más de t(9;22) (q34;q11) Ph+ Muy malo
una clona anormal es muy frecuente en los SMD. La presen-
cia de cualquier alteración implica mal pronóstico, con L1-L2 LAL común Hiperploidía
excepción de la 5q-, que, sin otra alteración acompañante, Casi haploide
del(6q) (q14q27)
entraña un pronóstico favorable. Los casos con cariotipo nor-
mal (N/N) evolucionan de modo estable y los que tienen L1-L2 Pre-B t(1;19) (q23;p13) Malo
mosaicismo (junto a una clona normal existen otras con alte- t(1;11) (p32;q23) Intermedio
raciones) (N/A), tienen una evolución intermedia. Pero si los L3 B t(8;14) (q24;q32) Muy malo
cambios están presentes en todas las células (A/A), el curso t(2;8) (p12;q24)
clínico es desfavorable y la supervivencia corta. La monoso- t(8;22) (q24;q11)
mía 7, independientemente del tipo de SMD, tiene el peor t(9;22) (q34;q11) Ph+ Muy malo
pronóstico, por la frecuente evolución a LANL. En la tabla L1-L2 T temprano del(9p) (p21)
14.9 se recogen los cambios cromosómicos y su frecuencia T común t(10;14) (q24;q11) Malo
en los SMD.
t(11;14) (p13;q11) Malo
Síndromes mieloproliferativos crónicos T maduro del(14q) (q11)
t(8;14) (q24;q21)
La utilidad clínica más importante de la citogenética en
este grupo de pacientes es la confirmación de diagnóstico de Síndromes linfoproliferativos crónicos con expresión leucémica
la LMC.
El 90% de los pacientes con LMC presentan el cromosoma Tipo Citogenética
Ph1, que es una translocación de parte de un cromosoma 22 Leucemia linfática crónica +12, 14q+, 13q-
a un cromosoma 9, t(9;22) (q34;q11), pero que en el 5% de Leucemia prolinfocítica 12q- 14q+
los casos puede ser a otro cromosoma. El porcentaje de célu- Tricoleucemia 14q+, 6q-m
las Ph+ varía de unos pacientes a otros. En la crisis blástica
Linfomas no hodgkinianos
se suman al cromosoma Ph1 cambios citogenéticos que pre-
ceden a otros datos clínicos o biológicos de esta fase de la Citogenética Pronóstico
enfermedad. En la LMC no todo cambio citogenético resulta Numéricas +2, +3, +7, +8, +12, +18
predictivo de transformación blástica. La aparición de un do- Estructurales 1(p22), 3(q21q27)
ble Ph+ o de una trisomía 8 pueden ser transitorias; en cam- 6(q13q23) 11(q23q25)
bio, el isocromosoma 17 y la trisomía 19 suelen observarse Linfoma de Burkitt t(8;14) (q24;q32)
siempre en la crisis blástica. t(8;22) (q24;q11)
El 30% de los pacientes con policitemia vera presentan al- t(2;8) (p21;q24)
teraciones cromosómicas en el momento del diagnóstico. La Banda clave: 8q24 (oncogén c-myc)
más frecuente es la deleción 20q-, pero puede existir +8, sola Linfomas foliculares 1p+, +2, 2p+, +7 Malo
o asociada a +9, 1q+ y 13q-. En la trombocitemia esencial las t(14;18) (q32;q21) Bueno
alteraciones son inespecíficas, y en la mielofibrosis idiopáti- t(2;5) (p23;q35)
ca, donde la obtención de muestra es muy problemática, se Otros t(11;14) (q13;q32)
han descrito 1q+, +8, +9, del(7) y del(20q). t(2;8) (p12;q24)
FAB: franco-americana-británica.
Hemopatías linfoides
Leucemias agudas linfoblásticas retienen, no al azar, algunos de los cromosomas supernume-
Aproximadamente dos tercios de las LAL tienen anomalías rarios de las hiperdiploidías (6, 8, 10, 14, 18, 21, X, Y). En
cromosómicas, a veces relacionadas con la morfología y el adultos puede encontrarse hipodiploidía entre 30 y 39 cro-
fenotipo inmunológico (tabla 14.10). El cariotipo discrimina mosomas, pero los perdidos son distintos de los anteriores.
grupos de riesgo, especialmente en las leucemias infantiles, Un mismo paciente puede presentar hipodiploidía e hiperdi-
por lo que es muy útil para adecuar su terapéutica (véase ploidía. Las pérdidas o ganancias de cromosomas pueden
Leucemia aguda linfoblástica). Entre las alteraciones numéri- ser únicas (-20, +8 y +21). Las alteraciones estructurales de
cas, el 30% de los niños y el 3% de los adultos presentan hi- las LAL tienen en general un mal pronóstico, especialmente
perdiploidías con un número de cromosomas superior a 50 en las translocaciones (8;14), (8;22), (2;8) y (9;22), y son más
(entre 51 y 59) que, si no se acompañan de otros cambios, frecuentes en adultos que en niños. En el 50% de los casos
responden bien al tratamiento y alcanzan supervivencias de t(9;22) el reordenamiento es idéntico al del cromosoma
prolongadas. Generalmente los cromosomas supernumera- Ph1 de la LMC.
rios son el 4, 6, 10, 14, 18, 21, y los sexuales. Otros pacientes
tienen un número de cromosomas cercano al triploide/tetra- Síndromes linfoproliferativos (tabla 14.10)
ploide o una hiperploidía “menor” (entre 47 y 50). En otros La frecuencia de alteraciones en este grupo de pacien-
casos existen pérdidas de cromosomas (hipodiploidías), a tes varía de unos laboratorios a otros. La obtención de mito-
veces con un número casi haploide (entre 26 y 28) pero que sis plantea algunas dificultades técnicas. Existen pacientes

1635
HEMATOLOGÍA

con cariotipo normal, que tienen un curso clínico indolen- Bibliografía especial
te y buen pronóstico. La alteración más constante y fre- COUTINHO LH, GILLEECE MH, DE WYNTER EA, WILL A, TESTA NG. Clonal
cuente en todos ellos afecta al cromosoma 14, bien como and long-term cultures using human bone marrow. En: TESTA NG,
14q+, bien como t(11;14). Sin embargo, en la LLC la más MOLINEUX G (eds). Haemopoiesis. A practical approach. Oxford,
frecuente es la trisomía 12 (+12), que entraña mal pronós- IRL Press at Oxford University Press, 1993.
tico. Una relación baja entre metafases N/A empeora tam- HEIM S, MITELMAN F. Cancer cytogenetics. Nueva York, Alan R Liss,
bién el pronóstico y un cariotipo con más de tres alteracio- 1987.
nes predice una evolución agresiva. El bajo rendimiento de ROONEY DE, CZEPULKOWSKI BH. Human cytogenetics. A practical ap-
proach, vol II. Malignancy and acquired abnormalities, 2.a ed. Ox-
mitosis en los cultivos se ha relacionado con la eficacia tera- ford, IRL Press at Oxford University Press, 1990.
péutica. SANDBERG AA. The chromosomes in human cancer and leukemia, 2.a
ed. Nueva York, Elsevier, 1990.
Linfomas no hodgkinianos SECOND MIC COOPERATIVE STUDY GROUP (1988). Morphologic, immuno-
Los cambios cromosómicos son muy frecuentes (90%) y logic and cytogenetic (MIC) working classification of acute mye-
en general complejos. No obstante, se conocen algunos rela- loid leukemias. Cancer Genet Cytogenet 1988; 30: 1-15.
cionados con la histopatología y la inmunología (tabla YUNIS JJ. Mecanismos genómicos en la patogenia de las neoplasias
14.10). En los LNH de estirpe B los reordenamientos afectan hematológicas. Enciclopedia Iberoamericana de Hematología.
Tomo I. Ediciones Universidad de Salamanca, 1992; 103-110.
los cromosomas 8 y 14. Así, en el 80% de los linfomas tipo
Burkitt se observa la t(8;14), y en el 20%, la t(8;22) o la t(2;8).
En los otros tipos de LNH se observan cambios numéricos y Citometría de flujo*
estructurales (tabla 14.10). En los LNH el valor pronóstico de
la citogenética se establece atendiendo más a la relación
existente entre metafases normales y anormales (N/A) que La citometría de flujo (CMF) es un método de análisis ce-
a la alteración encontrada. No obstante, existen algunas lular multiparamétrico en el que células u otras partículas
anomalías específicamente asociadas a mal pronóstico, biológicas, incluidas en un flujo de líquido isotónico e ilu-
como las +2, +7, 1p+ y la duplicación de 2p. La afectación de minadas por un haz de luz, generalmente láser, son empu-
la banda q15 del cromosoma 6 tiene peor pronóstico que la jadas a pasar alineadas y de una en una, por delante de uno
de la banda q21 del mismo cromosoma. El pronóstico más o varios detectores capaces de recoger y medir diferentes
infausto lo tienen los pacientes con más de 10 alteraciones características físicas y/o químicas de estas células o partícu-
por metafase. las. Los parámetros que pueden analizarse mediante CMF de-
rivan de la dispersión de luz producida al incidir ésta sobre
Enfermedad de Hodgkin la célula o partícula, y que se relacionan entre otras carac-
Existe dificultad para obtener metafases anormales valora- terísticas con el tamaño [dispersión de luz en sentido fron-
bles. Aparte de poliploidías se han descrito trisomías +3 y +7 tal (FSC)] y la complejidad celular interna [dispersión lateral
y reordenamientos en los cromosomas 1, 6q-, 11 y 14q+, simi-
lares a las de otros linfomas, lo que sugiere un origen común
linfoide. * J.F. San Miguel

A B
240
1000

Células diploides 800

600

400

Células CD38+
200
FL2-A

FL1-H
0 0
0 101 102 103 104
0 200 400 600 800 1.000 10
140
1.000
Células diploides C D

800

600 Células CD38+

400 Fig. 14.18. Cuantificación de DNA en el


mieloma múltiple. A. Paciente con conteni-
200 do diploide. B. En el mismo paciente con
FLL2-A

Células aneuploides doble marcaje (DNA/Ag CD38) se analiza


el ciclo celular de las células normales y de
FL1-H
0 las células mielomatosas. C. Paciente con
0
100 101 102 103 104 contenido hiperdiploide. D. El doble marca-
0 200 400 600 800 1.000
je demuestra que las células CD38+ son hi-
perdiploides y tienen una tasa proliferativa
muy baja.

1636
PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO

(SSC)]; por otro lado, la CMF permite analizar los parámetros Bibliografía especial
asociados a la luz generada como consecuencia de la pre- LAERUM OD, BJERKNES R (eds). Flow cytometry in hematology. Lon-
sencia en la célula de fluorocromos, bien de forma natural dres, Academic Press, 1992.
(autofluorescencia) o unidos a ella artificialmente. Además, ORFAO A, RUIZ-ARGUELLES A. Citometría de flujo. En: LÓPEZ BORRASCA A,
la CMF posibilita la separación física de poblaciones celula- AROCHA CL, CAMPOS C (eds). Enciclopedia Iberoamericana de He-
res basándose en métodos electrostáticos y mecánicos. matología, Salamanca. Universidad de Salamanca, 1992; 161-175.
De las distintas ramas de la medicina, la hematología ha
sido una de las primeras en beneficiarse de esta tecnología.
La aplicación más extendida es la caracterización antigénica Estudios genotípicos. Biología molecular*
de poblaciones celulares, tanto neoplásicas como normales.
La lectura de la expresión de antígenos mediante CMF posee Los recientes avances en el campo de la biotecnología
las siguientes ventajas con respecto al microscopio de fluo- han favorecido la aparición de técnicas diagnósticas que per-
rescencia: empleo de triples marcajes, análisis de gran núme- miten la caracterización de nuevos parámetros biológicos y
ro de células (5.000/seg) y cuantificación de la intensidad moleculares útiles para el diagnóstico de las neoplasias he-
antigénica; esto confiere alta sensibilidad y objetividad a esta matológicas. Además, la utilización de estas nuevas técnicas
metodología. Estas cualidades la convierten, a su vez, en una está permitiendo conocer mejor las bases moleculares res-
técnica idónea en los estudios de detección de enfermedad ponsables de la aparición del fenotipo tumoral. En la actuali-
mínima residual y en la caracterización de poblaciones celu- dad existen tres métodos que se utilizan fundamentalmente
lares poco representadas en condiciones normales, como los en el diagnóstico de neoplasias hematológicas: el método de
basófilos. En esta misma línea de estudios antigénicos se si- Southern, la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y la
tuaría la detección de: a) autoanticuerpos en enfermedades hibridación in situ mediante sondas fluorescentes (FISH),
autoinmunes como la púrpura trombocitopénica idiopática técnicas todas ellas descritas con más detalle en la sección
(PTI) y la anemia hemolítica autoinmune (AHA); b) déficit Genética.
de moléculas de adherencia, como CD11a, CD55 y CD11b
que contribuirían al diagnóstico de algunas inmunodeficien-
cias de la hemoglobinuria paroxística nocturna y la enferme-
Estudio de los genes que se reordenan en el diagnóstico
dad de Chediak-Higashi, respectivamente; c) glucoproteínas de hemopatías malignas
plaquetarias para el estudio de trombocitopatías y estados de Una de las principales aplicaciones del método de Sou-
activación plaquetaria; d) anticuerpos frente a antígenos thern para el diagnóstico de neoplasias hematológicas es la
HLA de clases I y II en las pruebas cruzadas de histocompati- detección de clonalidad mediante el estudio de la organiza-
bilidad, o de otros antígenos HLA, como el B27; e) recuento ción de los genes que codifican los receptores linfoides. La
de células madre hematopoyéticas (CD34) en TMO, y f) de- reorganización que sufren los genes que codifican la síntesis
tección de la incorporación de bromodesoxiuridina y/o yo- de inmunoglobulinas y de TCR se describe con detalle en la
dodesoxiuridina, mediante anticuerpos apropiados, para va- sección Inmunología.
lorar la síntesis de DNA. El estudio de la organización de los genes de inmunoglo-
La otra gran área de aplicación de la CMF es la cuantifica- bulina y TCR en la sangre periférica de individuos sanos sólo
ción de ácidos nucleicos mediante fluorocromos capaces de permite detectar los fragmentos correspondientes a la organi-
unirse de forma específica al DNA (yoduro de propidio y bro- zación germinal. Esto se debe a que los granulocitos y mono-
muro de etidio, entre otros) y/o RNA (como el naranja de tia- citos, que representan más del 50% de las células de la san-
zol). La cuantificación de DNA tiene una doble aplicación: de- gre periférica, tienen estos genes en configuración germinal.
tectar anomalías clonales de DNA (aneuploidías de DNA) y Por otra parte, dado que cada uno de los linfocitos circulan-
conocer la distribución de una población celular en las distin- tes presenta una organización específica, la representación
tas fases del ciclo celular (fig. 14.18). La cuantificación de de los diferentes reordenamientos es inferior al límite de de-
RNA tiene especial relevancia en el recuento de reticulocitos. tección de la técnica, que varía entre el 3 y el 5%. En los ca-
Otras aplicaciones experimentales de la CMF incluyen el ca- sos en que una población clonal linfoide sobrepasa este ni-
riotipo de flujo y los estudios de hibridación in situ para se- vel, la organización peculiar de esa clona es detectada por el
cuencias específicas de DNA y RNA. Por último, la CMF permi- método de Southern como un fragmento de tamaño diferen-
te estudiar la producción celular de radicales de oxígeno, el te al germinal (fig. 14.19).
potencial de membrana y el análisis de mitocondrias y de los
cambios intracitoplasmáticos de iones como el calcio y el pH. *R. González Sarmiento

A B

14 kb
E 4 kb E E 4 kb E
H 11 kb H

E 11 kb E E 14 kb E
H H 4 kb H H 4 kb

BE H HE EH E B H E H HE EH E B H
3' 3'
Jβ1 Cβ1 Dβ2 Jβ2 Cβ2 Vβ1 Dβ1 Jβ1 Cβ1 Dβ2 Jβ2 Cβ2

DNA germinal Southern blotting DNA reordenado Southern blotting

Fig. 14.19. Representación esquemática del estudio de la organización del gen del receptor β de células T en configuración germinal (A) y des-
pués de su reordenamiento (B).

1637
HEMATOLOGÍA

El reordenamiento de los genes de inmunoglobulina y TCR descrito casos esporádicos de LAL que presentan transcrip-
se produce durante las etapas iniciales del desarrollo linfoide ción de este gen.
y, como norma general, es específico de línea celular. Así, los
genes de las inmunoglobulinas (IgH, IgK e Igλ) se reordenan
en linfocitos B, mientras que los genes de los receptores de
Estudio de anomalías cromosómicas
linfocitos T (TCRα, TCRβ, TCRδ y TCRγ) lo hacen en linfocitos La alteración cromosómica recurrente más frecuente en
T. En consecuencia, la detección de reordenamiento al estu- las neoplasias hematológicas la constituyen las translocacio-
diar la organización de los genes de las inmunoglobulinas su- nes cromosómicas, de ahí que sea este tipo de alteración el
giere que se trata de una proliferación de linfocitos B, y la de- más estudiado hasta el momento. El estudio de las transloca-
tección de reordenamiento en alguno de los genes del TCR ciones cromosómicas presentes en las neoplasias hematoló-
indica que la proliferación clonal es de linfocitos T. Esta regla gicas ha puesto de manifiesto la existencia de dos tipos dife-
general es cierta en la mayoría de los casos de leucemias agu- rentes de translocaciones (tabla 14.11). El primer grupo está
das en las que la célula tumoral corresponde a linfocitos T o formado por translocaciones en las que uno de los puntos de
B inmaduros y en los casos de leucemias crónicas. Sin embar- rotura implica a alguno de los genes que se reordenan (in-
go, y aunque casi todas las LAL de precursores B reordenan el munoglobulina o TCR). Este tipo de translocaciones implica
gen IgH, y hasta el 40% de ellas alguno de los genes de las ca- la desregulación del gen o los genes localizados en la proxi-
denas ligeras (Igk o Igλ), alrededor del 20% de estas leuce- midad del punto de rotura del otro cromosoma translocado
mias presentan también reordenamiento del gen TCR β y el y, como consecuencia, el aumento de expresión o la activa-
40% reordenan los genes TCR γ y TCRδ. Es más, el reordena- ción de genes silentes en ese tipo celular.
miento no está limitado a leucemias de estirpe linfoide, ya Una de las regiones implicadas con mayor frecuencia en
que se ha descrito reordenamiento en alguno de estos genes este tipo de translocaciones es la región 14q32, donde se lo-
hasta en el 30% de LANL. Aunque en un principio se asoció la caliza el gen de las cadenas pesadas de las inmunoglobuli-
existencia de reordenamiento en LANL a la presencia de mar- nas (IgH) y que se asocia con neoplasias de estirpe B. Entre
cadores linfoides, fundamentalmente la enzima TdT, series los genes implicados en este tipo de translocaciones cro-
extensas demuestran que esto no es así excepto, quizás, en el mosómicas cabe citar al gen c-myc, implicado en la translo-
caso del marcador CD7. En el caso de las LAL de estirpe T in- cación t(8;14)(q24;q32), característica del linfoma de Burkitt
madura se han descrito casos esporádicos en los que se reor- y que interviene como regulador de la transcripción; el
dena, junto con los genes propios de estirpe T, el gen de las gen bcl-2, implicado en la translocación t(14;18)(q32;q21),
cadenas pesadas de las inmunoglobulinas, si bien la inciden- presente en el 90% de los linfomas foliculares que codifica
cia de infidelidad es menor que en el caso de los precursores una proteína que interviene en la apoptosis celular, de mane-
B. Todos estos hechos sugieren que la célula diana de la ra que su desregulación determina un alargamiento de la
transformación neoplásica es una célula inmadura todavía no vida celular; el gen bcl-3, implicado en la translocación
comprometida pero con actividad recombinásica. Finalmen- t(14;19)(q32;q13.1) presente en casos de LLC que está impli-
te, cabe señalar que en las leucemias en que la célula diana cado en la determinación de línea celular y en el control del
es un precursor muy inmaduro (en el que no hay actividad re- ciclo celular.
combinásica) no se produce el reordenamiento de estos ge- En leucemias de estirpe T, una de las regiones alteradas con
nes y es inútil la aplicación de esta técnica para el estudio de mayor frecuencia es la región 14q11, donde se localizan los
la clonalidad. genes TCRα y TCRδ. Entre los genes afectados por esta translo-
Por lo tanto, el estudio de organización de los genes que cación pueden citarse los genes Ttg-1 y Ttg-2, implicados en
se reordenan no permite definir por sí solo la estirpe celular las translocaciones t(11;14)(p15;q11) y t(11;14)(p13;q11),
de la clona tumoral. Es más, es muy importante tener presen- que intervienen en el desarrollo del SNC, y el gen Hox 11,
te que la detección de clonalidad no es sinónimo de maligni- afectado en la translocación t(10;14)(q24;q11), que intervie-
dad; no es infrecuente detectar fragmentos reordenados al ne en el desarrollo segmental del embrión. Sin embargo, la
estudiar la sangre periférica de pacientes afectados de altera- alteración molecular más frecuente en las leucemias de estir-
ciones del sistema inmune, fundamentalmente si se estudian pe T afecta la región 1p32, donde se localiza el gen Tal-1 y en
los genes TCRδ y TCRγ que presentan una diversidad limi- la que se han descrito tanto translocaciones, principalmente
tada. Por ello, el diagnóstico definitivo de malignidad debe t(1;14)(p32;q11), como deleciones intracromosómicas del
realizarse siempre con la ayuda de otros parámetros clínicos, (1p32), como consecuencia de las cuales se expresa en linfo-
morfológicos e inmunofenotípicos. citos T un gen normalmente implicado en el desarrollo de la
La utilización del método de Southern para el estudio de serie eritroide.
la enfermedad residual presenta el inconveniente de que el Un segundo mecanismo de desregulación genómica se-
límite de detección de la técnica no la hace superior a cundario a translocaciones cromosómicas consiste en la fu-
otros métodos, como el inmunofenotipado, que son más rá- sión de dos genes localizados en los cromosomas translo-
pidos y menos costosos. Ahora bien, la caracterización me- cados. Esta fusión determina la síntesis de proteínas con
diante el método de Southern de los reordenamientos de las propiedades bioquímicas no relacionadas con las codificadas
células tumorales en el momento del diagnóstico permite la por los genes fusionados. El ejemplo clásico de este tipo de
amplificación mediante PCR de las secuencias específicas translocación es la t(9;22)(q34;q11) presente en más del 90%
del reordenamiento y la generación de sondas específi- de los casos de LMC, en el que se fusionan el gen bcr, locali-
cas para cada reordenamiento, con lo que se puede au- zado en el cromosoma 22, con el protooncogén abl, localiza-
mentar la sensibilidad de la técnica de Southern hasta un do en el cromosoma 9, lo que da lugar a la síntesis de una
1%. La caracterización de las secuencias N de cada reorde- proteína de fusión con gran actividad tirosincinasa. Esta trans-
namiento clonal permite también la detección de enferme- locación está también presente en LAL de estirpe B, aunque
dad residual mediante PCR y secuenciación. El mayor pro- en estos casos el punto de rotura puede localizarse en una re-
blema de la detección de enfermedad residual mediante el gión diferente dentro del gen bcr. Recientemente se ha descri-
estudio de los genes que se reordenan es la posibilidad de to el mismo mecanismo en la translocación t(1;19)(q23;p13),
que, al ser el reordenamiento un epifenómeno, la clona res- en la t(15;17)(q22;q11.2-12), que aparece en más del 90% de
ponsable de la recaída tumoral presente un reordenamien- los casos de LAM3, y en la t(8;21)(q22;q22), que ocurre hasta
to diferente de la del diagnóstico y haga inútil esta metodo- en el 18% de los pacientes con LAM2 (véase Leucemia aguda
logía. no linfoblástica).
En el caso de las LANL, excluyendo los casos que presen- Aunque los estudios clásicos de citogenética permiten
tan reordenamientos aberrantes, el estudio molecular se limi- detectar los cambios cariotípicos, estas técnicas tienen in-
ta a la detección de expresión del gen de la mieloperoxidasa convenientes, como su limitación a aquellos casos en los
mediante el método de Northern, aunque también se han que se pueden conseguir metafases, la imposibilidad de de-

1638
PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO

TABLA 14.11. Alteraciones citogenéticas más frecuentes en neoplasias hematológicas


Alteración Genes Tipo de
citogenética activados neoplasia
t(8;14)(q24;q32) t(2;8)(p11;q24) c-myc Linfoma de Burkitt
t(8;22)(q24;q11) t(8;14)(q24;q11) LAL-L3, LLC
t(8;12)(q24;q22)
t(4;16)(q26;p13) bcm LNH-T
t(14;18)(q32;q21) bcl-2 LNH
t(3;14)(q27;q32) t(3;22)(q27;q11) LAZ-3/bcl-6 LNH
t(2;3)(p12;q27)
t(11;14)(q13;q32) bcl-1/PRAD-1 LNH
t(14;19)(q32.3;q13.1) bcl-3 LLC
t(5;14)(q31;q32) IL-3 LAL pre-B
t(17;19)(q22;p13) E2A-HLF(*) LAL pre-B
t(1;19)(q23;p13) E2A-PBX(*) LAL pre-B
t(11;14)(p15;q11) Rhom-1/Ttg-1 LAL-T
t(11;14)(p13;q11) t(7;11)(q35;p13) Rhom-2/Ttg-2 LAL-T
t(10;14)(q24;q11) t(7;10)(q34;q24) HOX11 LAL-T
t(1;14)(p32;q11) t(1;7)(p32;q34) Tal-1/SCL/TCL-5 LAL-T
del(1)(p32)
t(7;9)(q34;q34) Tal-2 LAL-T
t(1;7)(p34;q34) LCK LAL-T
t(7;9)(q34;q34.3) TAN LAL-T
t(7;19)(q35;p13) Lyl-1 LAL-T
t(9;22)(q34;q11) bcr-abl(*) LMC, LAL-B, LANL
t(15;17)(q22;q11-12) PML-RARα/RARα-PML(*) LANL M3
t(8;21)(q22;q22) AML-1-ETO(*) LANL M2
t(6;9)(p23;q34) DEK-CAN(*) LANL, LANL M2, LANL M4
inv(16)(p13;q22) CBFβ-PEBP2β(*) LANL M4
t(4;11)(q21;q23) t(11;19)(q23;p13) MLL-1-?(*) LAL precursores B
t(1;11)(p32;q23) t(9;11)(p22;q23) LANL
t(2;11)(p21;q23) t(6;11)(q27;q23)
t(11;17)(q23;q25) t(11;19)(q23;p13)
*Proteínas de fusión.
LAL: leucemia aguda linfoblástica; LANL: leucemia aguda no linfoblástica; LMC: leucemia mieloide crónica; LLC: leucemia linfática crónica; LNH: linfoma no hodg-
kiniano.

tectar en muchos casos las translocaciones complejas que Bibliografía especial


pueden ocurrir en leucemias agudas y la imposibilidad de HIRSCH-GINSBERG C, HUH YO, KAGAN J, LIANG JC, STASS SA. Advances in
analizar un elevado número de células debido a que estos the diagnosis of acute leukemia. Hematol Oncol Clin North Am
estudios son lentos y tediosos. La utilización de sondas de 1993; 7: 1-46.
DNA que reconocen regiones próximas al punto de rotura LE BAEAU M. Detecting genetic changes in human tumor cells: Have
permite realizar el estudio de las translocaciones cromosómi- scientists “gone fishing”? Blood 1993; 81: 1.979-1.983.
cas mediante el método de Southern. Este tipo de análisis es NICHOLS J, NIMER SD. Transcription factors, translocations, and leuke-
muy útil en aquellas translocaciones en las que el punto de mia. Blood 1992; 80: 2.953-2.963.
rotura se produce siempre en una zona muy delimitada, VAN DONGEN JJM, WOLVERS-TETTERO ILM. Analysis of immunoglobulin
como es el caso de la región 11q23, implicada entre otras en and T cell receptor genes. Part I: Basic and technical aspects. Clin
Chim Acta 1991; 198: 1-92.
la translocación t(4;11)(q21;q23), de importante significado VAN DONGEN JJM, WOLVERS-TETTERO ILM. Analysis of immunoglobulin
pronóstico. Sin embargo, en la mayoría de los casos el punto and T cell receptor genes. Part II: Possibilities and limitations in
de rotura es muy variable, lo que hace necesaria la utiliza- the diagnosis and management of lymphoproliferative diseases
ción de diferentes sondas para poder detectar todas las zo- and related disorders. Clin Chim Acta 1991; 198: 93-174.
nas posibles de translocación. En estos casos, el estudio
debe realizarse mediante técnica de PCR inversa (RT-PCR),
en la que se amplifica DNA complementario utilizando oligo-
nucleótidos que reconocen secuencias a ambos lados de la Cultivos in vitro*
translocación. Una tercera técnica útil para la detección de
translocaciones cromosómicas, a caballo entre los estudios Inicialmente se utilizaron los cultivos in vitro para el reco-
clásicos de citogenética y las técnicas de Southern y PCR, es nocimiento de los mecanismos de regulación, proliferación y
la FISH. diferenciación hematopoyética, pero luego se incorporaron
Tanto la técnica de PCR como la de FISH son de gran utili- al estudio complementario de algunos pacientes con he-
dad en la monitorización de enfermedad residual, con la mopatías. Para ello se siembran, en medio semisólido (agar
ventaja de que en este caso se analiza la alteración cromosó- o metilcelulosa) y con factores nutritivos (con estimulantes o
mica, que es específica de la clona tumoral y no sufre modifi- sin ellos), células obtenidas de sangre periférica o de médula
caciones en la recaída, y que el límite de detección puede ósea, durante determinado tiempo, a 37 °C y una atmósfera
llegar a una célula entre 106 en el caso de la PCR. controlada de CO2. El crecimiento puede ser en forma de co-
Aunque en este apartado se han tratado fundamentalmen- lonias (grupos de más de 50 células en agar y más de 40 en
te las aplicaciones de las técnicas de biología molecular en metilcelulosa) o de agregados (grupos de menos de 50 célu-
el diagnóstico de neoplasias hematológicas, es importante las en agar y entre 3 y 40 células en metilcelulosa). Se acepta
conocer su relevancia en el diagnóstico de todas las enfer- como normal la relación de 1 colonia cada 10 agregados. La
medades hematológicas con componente hereditario, en las edad del cultivo (tiempo necesario para obtener el creci-
que estas nuevas metodologías permiten el diagnóstico tem- miento y valorarlo) suele establecerse de acuerdo con lo que
prano y, en un futuro no muy lejano, harán posible la repara-
ción del defecto responsable. *A. Ríos González

1639
HEMATOLOGÍA

se pretende averiguar (entre 7 y 14 días para estudios clo- Exploración del metabolismo del hierro*
nales).
Los cultivos tienen su principal aplicación en las hemopa-
tías malignas, pero pueden ser útiles para el estudio de las Para un estudio completo de las anemias resulta impres-
aplasias medulares y neutropenias, para la evaluación del cindible la exploración del metabolismo del hierro. Para ello
TMO y de progenitores en sangre periférica y, en otra vertien- se dispone de diversos métodos sencillos que, aparte de las
te, para la determinación de la efectividad medicamentosa técnicas radioisotópicas, permiten cumplir este objetivo. És-
sobre las células leucémicas. tos son la determinación de la sideremia, la transferrinemia,
Se han establecido unos patrones de crecimiento que son el índice de saturación de la transferrina, el número y aspec-
los siguientes: to de los sideroblastos medulares, la valoración del hierro en
el sistema mononuclear fagocítico (SMF) de la médula ósea
y la determinación de la ferritina sérica.
Síndromes mieloproliferativos El valor normal de la sideremia oscila entre 50 y 150 µg/dL.
En la LMC en fase crónica existe un aumento del número Disminuye en la anemia ferropénica, así como en todos los
de colonias granulocíticas-monocíticas (CFU-GM), eritroides estados de ferropenia, en infecciones y neoplasias (excepto
(CFU-E) y megacariocíticas (CFU-Meg), que se normalizan en en la hepatitis aguda y neoplasias hepáticas, en que es nor-
los pacientes que responden al tratamiento. Es característico mal o elevada), en la policitemia vera, hipoproteinemias in-
que en los cultivos de sangre periférica se observe un creci- tensas y hemosiderosis pulmonar idiopática. Por el contrario,
miento de agregados y colonias CFU-GM hasta 20 veces supe- está aumentada en la hemocromatosis idiopática, las hemosi-
rior al obtenido con células de médula ósea. La aparición de derosis secundarias, las anemias sideroacrésticas e hipoplási-
un cambio en el resultado del cultivo (disminución o ausen- cas, así como en la mayoría de las hemolíticas, en la anemia
cia de colonias con persistencia o aumento del número de perniciosa, la hepatitis aguda, algunas hepatopatías crónicas
agregados) puede predecir la crisis blástica. En ésta, los culti- y neoplasias hepáticas, sobrecargas orales y parenterales de
vos in vitro de las células de la sangre periférica y las de la hierro y en el alcoholismo.
médula ósea tienen el patrón de crecimiento característico La transferrinemia normal varía entre 280 y 360 mg/dL y
de una leucemia aguda. En los otros SMP existe un aumento aumenta en todos los estados de ferropenia crónica. Puede
de CFU-E, CFU-Meg o de todas ellas, según se trate de una po- disminuir en las hipoproteinemias (malabsorción, síndrome
licitemia vera, trombocitemia esencial o mielofibrosis idiopá- nefrótico), tumores, colagenosis y enfermedades crónicas. Se
tica, respectivamente. han descrito casos excepcionales de atransferrinemia congé-
nita. En la práctica clínica se determina la capacidad total de
fijación del hierro por parte de la transferrina, cuyos valores
Leucemias agudas mieloblásticas normales son de 250 a 350 mg/dL. El índice de saturación de
En el momento del diagnóstico son escasas o indetecta- la transferrina (normal, 20-50%), se obtiene mediante un sim-
bles las CFU-GM (con baja relación colonias/agregados) y es- ple cálculo.
casas las CFU-E. En las fases de remisión tienden a normali-
zarse las CFU-GM, pero son más bien escasas y pequeñas, lo Sideremia
× 100
mismo que las CFU-E. Transferrinemia
Se considera que la eritropoyesis es ferropénica cuando el
Leucemia aguda linfoblástica índice de saturación de la transferrina disminuye por debajo
En los escasos estudios realizados en fase de remisión del 16%, lo cual puede estar causado tanto por hiposidere-
completa, crecen pocas CFU-MG y es normal el crecimiento mia como por hipertransferrinemia, desviaciones ambas pre-
de CFU-E. sentes en los estados de ferropenia. Sin embargo, el índice
de saturación resulta útil para descubrir eritropoyesis ferropé-
nicas, incluso en estados en que no existe sideropenia. Así,
Síndromes mielodisplásicos en las anemias asociadas a infecciones y tumores la cantidad
Hay crecimiento de colonias dispersas de CFU-GM (con de hierro contenida en el plasma y el organismo puede ser
aumento de agregados o sin éste), escasas CFU-E y creci- normal (no hay sideropenia) y, en cambio, el hierro queda
miento normal de colonias de fibroblastos (CFU-F). Se ha ob- bloqueado en el SMF o en los tejidos neoplásicos y no se in-
servado que la disminución de colonias predice una rápida corpora a los eritroblastos. Como consecuencia de este he-
evolución a leucemia aguda. En la leucemia mielomonocíti- cho, se produce una eritropoyesis ferropénica en ausencia
ca crónica (LMMC) un gran número de pacientes presentan de sideropenia auténtica. En la policitemia vera tampoco
capacidad para formar CFU-GM iguales o superiores a las de hay ferropenia absoluta, sino sólo en relación con la masa
las médulas óseas controles. Por el contrario, en la anemia eritrocitaria existente, lo cual es suficiente para que la eritro-
refractaria con exceso de blastos (AREB) existe un creci- poyesis, a pesar de estar aumentada, sea ferropénica. La do-
miento característico constituido por agregados, con ausen- sificación de la ferritina sérica es también de gran ayuda
cia de CFU-GM. para diferenciar las ferropenias auténticas de los estados en
los que existe un bloqueo del hierro. El estudio aislado de la
sideremia no es suficiente para detectar estados de eritropo-
Aplasia medular yesis ferropénica, dado que puede llevar a conclusiones erró-
Sólo se consigue un escaso crecimiento de cualquier tipo neas. Esto puede ocurrir, por ejemplo, en situaciones de hi-
de colonias, junto a un crecimiento normal de CFU-F. poproteinemias intensas en las que la hiposideremia se debe
a la falta del vehículo plasmático del hierro o transferrina (si-
derofilina), siendo en cambio normal el índice de satura-
ción. Una sideremia de 40 µg/dL, por ejemplo, no indica que
la eritropoyesis sea ferropénica si la transferrina es de 120
mg/dL, ya que el índice de saturación en este caso es normal
(33%). La saturación excesiva de la transferrina, con índices
Bibliografía especial superiores al 50%, se observa en la hemocromatosis, la he-
COUTINHO LH, GILLEECE MH, DE WYNTER EA, WILL A, TESTA NG. Clo- mosiderosis postransfusional, las anemias sideroacrésticas,
nal and long-term cultures using human bone marrow. EN: TESTA
NG, MOLINEUX G (eds). Oxford, IRL Press Oxford University Press,
1993. *J.L. Aguilar Bascompte

1640
PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO

hemocromatosis y hemosiderosis. No todas las eritropoyesis


ferropénicas evolucionan con reducción del hierro del SMF

ferropénica

hemorragia aguda
medular. En las anemias asociadas a infecciones y neopla-

Anemia
sias, a pesar de ser ferropénicas (con hiposideremia, índi-

Hemosiderosis
Anemia por
ce de saturación de transferrina inferior al 16% y disminución

Anemias refractarias

transfusional
90 de sideroblastos), el hierro del SMF se conserva intacto al

Hemocromatosis
enfermedades crónicas
quedar bloqueado por el proceso infeccioso o neoplásico.
saturada por hierro

y hemolíticas
80

Normal
La posibilidad de determinar la ferritina sérica permite valo-
Capacidad de fijación total de hierro
Transferrina no

idiopática
70 rar de forma bastante aproximada las reservas férricas del orga-

Anemia de las
nismo. Los valores normales de este parámetro se sitúan en 15-
60
200 ng/mL en la mujer y de 20 a 300 ng/mL en el varón. En los
50 estados de ferropenia la concentración de ferritina es inferior a
12 ng/mL, mientras que en las siderosis pueden hallarse cifras
40
superiores a 10.000 ng/mL. También es frecuente encontrar
30 una ferritinemia muy elevada en la enfermedad de Still. Asimis-
Sideremia

mo, en el hipertiroidismo se registra un incremento de la ferriti-


20
na sérica. A pesar de que en la mayoría de los casos la concen-
10 tración de ferritina sérica refleja de forma muy exacta los
depósitos tisulares de hierro, existen situaciones, como las he-
patopatías agudas, las neoplasias o los linfomas, en las que la
ferritina liberada por los tejidos afectos puede falsear la inter-
Fig. 14.20. Variaciones del hierro plasmático (sideremia ) y de la pretación de las reservas férricas del organismo. En la tabla
capacidad de fijación del hierro (transferrina no saturada ), en di- 14.12 se indican las principales variaciones de las exploracio-
versas situaciones clínicas. nes del metabolismo del hierro.

aplásicas, hemolíticas y perniciosas. En la figura 14.20 se es-


quematizan las variaciones del hierro plasmático y la capaci- Empleo de los isótopos radiactivos *
dad de fijación de éste por la transferrina.
El recuento de los sideroblastos (normal, 30-50%) orienta Los estudios isotópicos constituyen unas pruebas comple-
sobre dos aspectos del metabolismo del hierro: a) el suminis- mentarias de gran utilidad en hematología. Su interés diag-
tro de hierro a la eritropoyesis, y b) el proceso de la síntesis nóstico fundamental se centra en los trastornos de la serie
de la Hb. El número de sideroblastos disminuye en las ane- eritropoyética y del metabolismo del hierro. De cada grupo
mias con eritropoyesis ferropénica y aumenta en las sidero- de técnicas se expondrá su fundamento, metodología e inter-
sis, las aplasias y las anemias sideroacréstica y perniciosa. pretación de los resultados.
Sus variaciones son, por tanto, paralelas al índice de satura-
ción de la transferrina. En las ferropenias extremas hay una
ausencia total de sideroblastos.
Ferrocinética
La estimación aproximada del hierro contenido en el SMF Fundamento
de la médula ósea, informa sobre el estado de los depósi- Un descenso de la producción o un incremento de la des-
tos de hierro. Su cantidad disminuye cuando se vacían las trucción o pérdida de hematíes determina la aparición de
reservas, bien sea por sideropenia absoluta (anemias ferropé-
nicas), bien por sideropenia relativa a la masa eritrocitaria
(policitemia vera). Por el contrario, aumenta en estados de *C. Piera Peña y J. Setoain Quinquer

TABLA 14.12. Comportamiento de los principales parámetros utilizados en el estudio de las reservas de hierro del organismo
Sideremia Transferrinemia Índice de Fe del SMF Ferritina
(N = 50-150 (N = 280-360 saturación de la Sideroblastos medular sérica
µg/dL) mg/dL) transferrina (N = 30-50%) (N = ++) (N = 12-300
(N = 20-50%) ng/mL)
Eritropoyesis ferropénica
Por sideropenia ↓ ↑ ↓↓ ↓ 0a+ ↓
absoluta
(posthemorrágica,
disabsortiva,
carencial)
Por bloqueo del Fe en ↓ No↓ ↓N ↓ ++ N
SMF sin sideropenia
(anemias infecciosas
y neoplásicas)
Por sideropenia ↓ ↑ ↓ ↓ 0a+ N
relativa respecto a la
masa eritrocitaria
(policitemia vera)
Anemias sideroacrésticas ↑ No↓ ↑↑↑ ↑↑↑ (en anillo) ++++ ↑
Anemia perniciosa ↑ No↓ ↑↑ ↑↑ +++ N
Anemia aplásica ↑ N, ↓ o ↑ No↑ No↑ +++ N
Hemocromatosis, ↑ No↓ ↑↑↑ N ++++ ↑
hemosiderosis*
y enfermedad de Still
Hipoproteinemia intensa ↓ ↓ N N N N
↑: aumentado; ↓: disminuido; N: normal; SMF: sistema mononuclear fagocítico.
*Excepto en la hemosiderosis pulmonar idiopática, que se comporta como la eritropoyesis ferropénica por sideropenia absoluta.

1641
HEMATOLOGÍA

Ferrocinética
Aclaramiento plasmático Incorporación globular
59Fe-transferrina 59Fe
cpm %
1 AF-P
100
AM
Normal
H
75
AH
Normal
50 H
P-AH-EI Fig. 14.21. Curvas de aclaramiento
plasmático e incorporación globular en
EI individuos sanos y en enfermedades he-
25 matológicas. Las zonas sombreadas co-
AF
AM rresponden al intervalo de normalidad.
Aclaramiento plasmático T50: 60-120 min;
0,1 0 incorporación globular: 80-95%; AF: ane-
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90100 110120 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 mia ferropénica; AH: anemia hemolítica;
Min AM aplasia medular; EI: eritropoyesis ine-
ficaz; H: hemocromatosis; P: policitemia.

una anemia. Si bien existen métodos de estimación de la pero con incremento progresivo y sin alcanzar un nivel cons-
tasa de producción de hematíes (hematócrito, recuento de tante.
reticulocitos, análisis del aspirado medular), sólo se puede La ferrocinética ocupa un lugar destacado en el estu-
obtener una información cuantitativa de la producción y lo- dio de las alteraciones cualitativas de la eritropoyesis ya
calización de la eritropoyesis mediante estudios metabólicos que permite conocer si la eritropoyesis es eficaz o ineficaz.
utilizando hierro radiactivo. A diferencia de lo que se ha explicado hasta ahora, en
La ferrocinética se basa en la administración y el segui- cuanto a que a un aclaramiento acelerado le correspondía
miento en el organismo de la transferrina marcada con 59Fe una incorporación rápida y elevada y a un aclaramiento
que, al ser utilizado en la síntesis de Hb, permite conocer la lento una incorporación baja, en la eritropoyesis ineficaz
capacidad eritropoyética de la médula ósea y obtener una vi- un rápido aclaramiento del hierro contrasta con una incor-
sión dinámica del estado de la eritropoyesis. poración globular escasa. La ferrocinética es aquí capaz
de diferenciar las hemólisis producidas antes de que se
Metodología formen los reticulocitos (aborto intramedular), como ocurre
La técnica consiste en inyectar 15-20 µCi (0,55-0,74 MBq) en los SMD, la anemia perniciosa y la talasemia mayor, de
de 59Fe en forma de citrato férrico, previa incubación en las hemólisis que afectan las células jóvenes que salen a
el plasma del propio paciente (59Fe-transferrina), y extraer la circulación (hemólisis temprana), como ocurre en los
muestras sanguíneas durante las 2 h siguientes a la in- déficit de piruvatocinasa (PK) y en la hemoglobinuria pa-
yección. La representación gráfica de la actividad plasmática roxística nocturna. En el primer caso la curva de incorpo-
en función del tiempo permite conocer la velocidad de de- ración tiene un incremento suave y no suele alcanzar va-
saparición del hierro del torrente circulatorio (aclaramien- lores superiores al 30-40%, y en el segundo, se observa
to plasmático). Posteriormente, se realizan extracciones en un ritmo normal de incorporación sin alcanzar los valores
días alternos durante las 2 semanas siguientes a la inyección normales, debido a la destrucción temprana de los he-
del trazador. La actividad sanguínea, expresada en porcenta- matíes (curva característica con inflexión). En la figu-
je con respecto a la actividad administrada, permite deter- ra 14.21 se representan las curvas de incorporación globu-
minar la eficacia de la eritropoyesis (incorporación globular). lar en diversas enfermedades, así como la zona de norma-
Simultáneamente a las extracciones sanguíneas se practican lidad.
detecciones externas en las áreas sacra, hepática y espléni- Detecciones externas. Informan sobre la calidad de la eri-
ca para conocer el grado de fijación del 59Fe en dichos ór- tropoyesis y permiten identificar los órganos de producción y
ganos. secuestro celulares.
En términos generales, una captación temprana y eleva-
Interpretación de los resultados da en un órgano determinado indica el lugar de producción
Aclaramiento plasmático. En individuos sanos el aclara- eritropoyético. Una captación progresiva tardía durante los
miento varía entre 60 y 120 min. Éste aumenta cuando hay días de estudio sería indicativa del lugar de fijación del traza-
una eritropoyesis cuantitativamente reducida, como ocurre dor una vez que las células han sido secuestradas o des-
en anemias aplásicas, hipoplasias medulares y hemocromato- truidas. El registro temprano continuo (hierro rápido) en las
sis. A su vez, disminuye cuando hay un elevado ritmo de eri- áreas sacra, hepática y esplénica, durante 1 o 2 h después
tropoyesis, como en las anemias hemolíticas, anemias ferro- de la inyección de 59Fe-transferrina puede ser de gran im-
pénicas y policitemias. Paradójicamente, también se observa portancia para el diagnóstico de una eritropoyesis extrame-
este comportamiento en los SMD, en los que se produce una dular.
eritropoyesis ineficaz. En la figura 14.21 se representan las En individuos normales se observa una captación exclusi-
curvas de aclaramiento plasmático en diversas enfermeda- va por el sacro a un ritmo similar al de la desaparición del
des, así como la zona de normalidad. trazador del torrente circulatorio, sin observarse captación
Incorporación globular. Proporciona una información hepática ni esplénica. Ante una eritropoyesis extramedular
cuantitativa de la eficacia de la eritropoyesis. Los indivi- (p. ej., como ocurre en la mielofibrosis idiopática) se registra
duos sanos incorporan el 80-95% del 59Fe administrado a los una captación significativa en el bazo y/o hígado, en mayor
7-10 días del estudio. En personas con anemias ferropénicas, o menor cuantía según el grado de eritropoyesis medular en
hemolíticas y policitemias se observa una incorporación rá- estos órganos.
pida del trazador. En las aplasias medulares la incorporación Las detecciones externas tardías, es decir, las realizadas
es baja, proporcional al grado de insuficiencia medular, con durante los 14 días de duración de la prueba, presentan unos
velocidad de incorporación normal. También las hemocro- trazados característicos para cada tipo de anemia, cuya re-
matosis se asocian a una incorporación discretamente baja presentación se expone en la figura 14.22.

1642
PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO

Ferrocinética Detecciones externas 59Fe


cpm cpm cpm
1.000 1.000 1.000
Normal Aplasia medular
Anemia ferropénica

750 750 750

500 500 500

250 250 250

0 0 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415
Días Días Días

cpm cpm cpm


1.000 1.000 1.000
Eritropoyesis ineficaz Eritropoyesis ineficaz Eritropoyesis extramedular
(hemólisis temprana) (aborto intramedular) con mielofibrosis

750 750 750

500 500 500

250 250 250

0 0 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415
Días Días Días
Bazo Hígado Sacro

Fig. 14.22. Representación gráfica de las detecciones externas en áreas sacras, hepática y esplénica en individuos sanos y en enfermedades he-
matológicas. Normal. Buena captación en el sacro con liberación de actividad a medida que los hematíes salen a la circulación. Los trazados de
las áreas hepática y esplénica reflejan la actividad del pool sanguíneo circulante en estos órganos. Anemia ferropénica. Hipercaptación en el sa-
cro con liberación rápida de actividad. Se observa escasa captación esplénica por la ligera hemólisis temprana que puede acompañar a estas ane-
mias. Aplasia medular. Escasa fijación sacra y elevada captación en el hígado como órgano de reserva de hierro no utilizado en la eritropoyesis.
Eritropoyesis extramedular con mielofibrosis. Buena captación esplénica inicial con liberación de actividad como consecuencia de la eritropoye-
sis esplénica. Escasa eritropoyesis medular. Captación hepática y esplénica progresivas debidas a la lisis de los hematíes de escasa calidad. Abor-
to intramedular. Liberación lenta del hierro inicialmente fijado en el sacro con captación en el hígado como órgano de reserva. Hemólisis tempra-
na. Descenso rápido de la actividad sacra con gran captación esplénica y también hepática de los hematíes destruidos tempranamente.

Supervivencia y secuestro de los hematíes co. Tras la inyección, se extraen muestras de sangre a la hora
y cada 2 o 3 días durante 3 semanas. Al final del estudio se
Fundamento cuantifica la radiactividad mediante un contador de cente-
En las hemólisis, el marcaje de hematíes con isótopos lleo. Simultáneamente a las extracciones sanguíneas se efec-
radiactivos puede proporcionar una medida cuantitativa túan detecciones externas en áreas precordial, esplénica y
de la supervivencia eritrocitaria y la detección de los lu- hepática.
gares de destrucción o secuestro. El 51Cr es el trazador de
elección para estos estudios. Tiene el inconveniente de su Interpretación de los resultados
elución espontánea de los hematíes, a razón de aproxi- Supervivencia y período de semivida de los hematíes. En in-
madamente 1% al día, en personas normales, pero que dividuos sanos se observa que la actividad de las muestras va
puede variar en diversas enfermedades (betatalasemia, decreciendo a medida que transcurre el estudio debido a la
Hb F y Hb H). No obstante, tiene la ventaja de no ser reu- elución espontánea y a la senescencia (0,9-1% cada día para
tilizado tras su liberación por elución o destrucción celular. una supervivencia eritrocitaria de 100-120 días). Un proceso
de hemólisis añade un tercer mecanismo de liberación de ra-
Metodología diactividad por destrucción aleatoria.
Para la realización de la prueba es muy importante que el La representación de los valores de la radiactividad de
paciente se halle en situación de equilibrio, es decir, con cada muestra, corregidos por elución del trazador, puede dar
igual ritmo de producción y destrucción celular. Obviamente dos trazados: a) una línea recta, que nos indica un proceso
no deben realizarse transfusiones durante este período de normal con destrucción únicamente por senescencia, o b)
tiempo. La técnica de marcado consiste en incubar, a tempe- una línea exponencial, que indica que la destrucción tam-
ratura ambiente, 10 mL de sangre obtenida sobre ACD-A con bién se efectúa al azar. En este caso, la supervivencia se deter-
50-100 µCi (1,85-3,70 MBq) de 51Cr en forma de cromato sódi- mina dividiendo el tiempo de vida media de la recta obtenida

1643
HEMATOLOGÍA

al representar los valores en coordenadas semilogarítmicas Volemia


por el ln de 2 (0,693). Fundamento
Es importante observar el trazado de la curva ya que, en
ocasiones, puede mostrar la existencia de una doble función Ciertos trazadores con escasa salida del torrente circulato-
exponencial debida fundamentalmente a dos hechos: a) rea- rio, como la albúmina radioyodada, permiten obtener con
lización del estudio en individuos transfundidos reciente- gran exactitud el volumen plasmático y, con ayuda del hema-
mente (marcaje de dos poblaciones con dos supervivencias), tócrito, determinar el volumen sanguíneo total de un paciente.
y b) ciertas afecciones celulares sin distribución homogénea Aumentos del volumen plasmático pueden producir falsas
y en las que la destrucción afecta más a los eritroblastos y he- anemias por hemodilución (cirrosis, nefritis, esplenomega-
matíes jóvenes: déficit de PK, hemoglobinuria paroxística lia) y, por el contrario, descensos de aquél pueden enmasca-
nocturna (HPN) y betatalasemia. En estos casos es la prueba rar disminuciones del volumen hemático después de una he-
de ferrocinética la que proporciona un patrón típico de infle- morragia o bien sugerir la existencia de falsas policitemias
xión en la curva de incorporación del 59Fe que contrasta, la por hemoconcentración. La medición del volumen sanguí-
mayoría de las veces, con la normalidad de la curva de su- neo y de sus componentes (masa celular y plasma) tiene,
pervivencia determinada con 51Cr. por tanto, gran interés práctico en el diagnóstico de la polici-
En la práctica suele determinarse el T50 de los hema- temia vera y en el estudio de anemias de etiología no aclara-
tíes marcados con 51Cr, es decir, el tiempo que tarda la activi- da en las que existe la posibilidad de un aumento del volu-
dad obtenida al extrapolar los puntos a tiempo 0 (AT0) al re- men plasmático.
ducirse a la mitad. La supervivencia eritrocitaria normal de
los hematíes de 120 ± 15 días se corresponde aquí con un T50 Metodología
de 28 ± 3 días. Valores inferiores indican un proceso hemolí- La técnica se basa en el principio de dilución isotópica.
tico. Consiste en la administración de aproximadamente 10 µCi
Localización de los lugares de destrucción de los hematíes.El (0,37 MBq) de seroalbúmina marcada con 125I (RIHSA) reali-
exceso de radiactividad en el bazo y/o el hígado o, mejor, los zando tres extracciones sanguíneas, a los 10, 20 y 30 min de
cocientes entre la radiactividad esplénica y hepática, respecto la inyección, para obtener por extrapolación la radiactividad
a la cardíaca (B/C e H/C) son los mejores índices de secues- plasmática al momento de la inyección (AcT0).
tro. Los cocientes entre 0,4-0,8 se consideran normales y los El cociente entre la radiactividad administrada y la de
superiores a 1,5 son indicativos de secuestro. No obstante, un 1 mL de plasma da una medida exacta del volumen plasmáti-
cociente elevado que se mantiene constante durante los días co. Con ayuda del hematócrito corporal total (91% del hema-
del estudio sólo indica una elevada actividad en el órgano tócrito venoso periférico) se obtiene el volumen sanguíneo.
(esplenomegalia), a diferencia de un incremento progresi- Por diferencia entre éste y el volumen plasmático se determi-
vo y gradual, que nos indicará un secuestro activo de las cé- na el volumen celular.
lulas. Para el diagnóstico de policitemia vera el Polycythemia
Un exceso de cuentas en el bazo o un elevado cociente Vera Study Group aconseja utilizar el método directo a partir
B/C se observa en la esferocitosis hereditaria y, en menor de hematíes marcados con 51Cr. La técnica consiste en la in-
cuantía, en las eliptocitosis y en las anemias hemolíticas ad- yección de aproximadamente 50 µCi (1,85 MBq) de hema-
quiridas. Un elevado cociente H/C puede observarse en la tíes con 51Cr y la extracción de sangre a los 30 min (60 min
anemia de células falciformes. Cocientes elevados B/C e H/C si hay esplenomegalia). El cociente entre la actividad admi-
en anemias hemolíticas autoinmunes y escasa acumula- nistrada y la actividad de 1 mL de sangre multiplicado por el
ción en el bazo y/o hígado en la HPN, anemias hemolíticas hematócrito venoso proporciona una medida exacta del
hereditarias no esferocíticas y déficit de G-6-PD y PK. volumen celular.

Pérdidas sanguíneas digestivas Interpretación de los resultados


La volemia se expresa en mL/kg de peso corporal. Los va-
Fundamento lores de normalidad oscilan entre 55-80 mL/kg en los varones
Aproximadamente el 80% de las anemias por deficiencia y 50-75 mL/kg en las mujeres y los volúmenes celulares nor-
de hierro se deben a pérdidas sanguíneas, principalmente di- males varían entre 25-35 mL/kg y 20-30 mL/kg, respectiva-
gestivas. Por tanto, la detección y cuantificación de las he- mente.
morragias tiene gran importancia para establecer el origen
de la anemia, sobre todo cuando se trata de hemorragias de
escasa cuantía que a menudo pasan inadvertidas y plantean
Absorción de vitamina B12. Prueba de Schilling
problemas de detección por los métodos clásicos. La admi- Fundamento
nistración de hematíes marcados con 51Cr y cuantificación La malabsorción de vitamina B12 puede deberse a un défi-
de la radiactividad fecal tiene la ventaja de ser muy sensible cit de factor intrínseco (FI) (anemia perniciosa, gastritis atró-
y no requiere preparación del paciente. Dado que el 51Cr no fica, gastrectomía) o a otras causas (malabsorción intestinal
se excreta ni se reabsorbe en el intestino, una detección de por insuficiencia pancreática, sobrecrecimiento bacteriano,
radiactividad en las heces es indicativa de pérdida sanguínea disfunción de la mucosa del íleon, entre otras). La facilidad
digestiva. de incorporar un átomo de cobalto radiactivo (57Co o 58Co) a
la molécula de vitamina B12 (cianocobalamina) permite de-
Metodología terminar, después de su administración oral, el grado de ab-
La técnica consiste en la inyección de hematíes marcados sorción cuantificando la radiactividad en sangre, en heces o
con 50-100 µCi (1,85-3,70 MBq) de 51Cr y posterior recogida en el hígado. No obstante, cuando se administra vitamina B12
de las heces durante un período de 4 días. Simultáneamente por vía intramuscular en cantidad suficiente para saturar los
a la recogida de heces se extraen 2-3 muestras de sangre en lugares de fijación de las transcobalaminas, junto con una
diferentes días con la finalidad de obtener el nivel de radiac- dosis oral de vitamina B12 radiactiva, aproximadamente un
tividad circulante por mililitro de sangre. El cociente entre la tercio de la vitamina absorbida es excretada en la orina. Ésta
radiactividad de las heces y la sangre extraída permite cuan- es la base de la prueba de absorción de vitamina B12 o prue-
tificar la hemorragia digestiva. El método permite detectar ba de Schilling.
pérdidas de hasta 1 mL de sangre por día.
Metodología
Interpretación de los resultados La técnica consiste en administrar por vía oral 0,5-1,0 µCi
Se consideran normales pérdidas sanguíneas digestivas in- (0,018-0,37 MBq) de cianocobalamina-57Co (0,5-1 µg) des-
feriores a 2 mL/día. pués de un ayuno de 12 h y 1.000 µg de vitamina B12 no mar-

1644
PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO

cada por vía intramuscular para saturar los lugares de unión que es baja para los de bajo grado (60%). Sólo es aparente
de la cianocobalamina. Se recoge la orina de las 24 h si- por gammagrafía el 25% de las lesiones menores de 2 cm.
guientes a la administración de la vitamina B12 marcada y se Por encima de 5 cm de diámetro también aumentan los fal-
determina la actividad eliminada expresándola como por- sos negativos, debido a la existencia de necrosis tumoral en
centaje respecto a la dosis administrada. muchas de estas lesiones. Son fáciles de detectar las lesiones
en el cuello y el mediastino, mientras que en el abdomen
Interpretación de los resultados tanto la sensibilidad como la especificidad disminuyen. Esto
Eliminaciones inferiores al 9% pueden considerarse pato- se debe a la presencia de 67Ga en el intestino. Las lesiones he-
lógicas e indicativas de una malabsorción de vitamina B12. páticas suelen pasar inadvertidas debido a la captación fisio-
Los individuos con anemia perniciosa excretan cantidades lógica. Hay que recordar que el timo también capta 67Ga de
inferiores al 5% de la dosis, pero conviene confirmar el diag- forma fisiológica, por lo que es más complicado interpretar
nóstico repitiendo la prueba en un plazo no inferior a 7 días las imágenes mediastínicas en niños. Un fenómeno similar
y administrando 100 mg de FI junto con la dosis oral de cia- puede ocurrir en el timo, las glándulas salivales y lagrimales,
nocobalamina radiactiva. Una eliminación normal del traza- después de quimioterapia y/o radioterapia. Un exceso de
dor en esta segunda prueba pone de manifiesto el déficit hierro, la propia quimioterapia o la insuficiencia hepática al-
de FI. teran la cinética del 67Ga, por lo que pueden favorecer los fal-
Con idéntico razonamiento, la normalización de la segun- sos negativos.
da prueba con el tratamiento con tetraciclinas o después de La exactitud de la gammagrafía con 67Ga en linfomas es su-
la administración de enzimas pancreáticas indica que la ma- ficientemente alta para recomendar este método cuando se
labsorción se debe a un sobrecrecimiento bacteriano o a sospecha una recidiva y para controlar la respuesta al trata-
una enfermedad pancreática. miento, sobre todo cuando persisten masas residuales.
Actualmente, tiene buena aceptación, por su rapidez, la
administración simultánea de las dos cianocobalaminas, Estudios gammagráficos del bazo
marcadas con 57Co+FI y 58Co, para establecer el tipo de ma- La gammagrafía esplénica puede practicarse con un coloi-
labsorción con una sola recogida de orina. Una eliminación de marcado con 99mTc o con hematíes sensibilizados con ca-
normal de 57Co junto con una eliminación baja del 58Co indi- lor y marcados también con 99mTc. La primera, denominada
ca un déficit de FI. Una eliminación baja de ambos trazado- coloidal o hepatosplénica, puede usarse para valorar casos
res pone de manifiesto una malabsorción debida a otras cau- de asplenia funcional. La segunda, basada en la eritrocatere-
sas. sis, proporciona mejores imágenes y puede emplearse para
valorar infartos esplénicos, bazos supernumerarios y el fun-
cionalismo de un tejido esplénico autotrasplantado.
Estudios gammagráficos Tiene gran interés el cálculo de la supervivencia plaqueta-
Gammagrafía corporal con 67Ga ria, usando plaquetas autógenas marcadas con 111In en el es-
Desde hace 25 años el 67Ga se emplea como trazador en tudio de las púrpuras trombocitopénicas autoinmunes. Con
pacientes afectos de distintos tipos de linfoma. Tras su admi- este trazador pueden realizarse simultáneamente estudios
nistración intravenosa, el 67Ga circula unido a la transferrina. gammagráficos y cinéticos que permiten diferenciar el se-
Con una cinética similar a la del hierro, se deposita en distin- cuestro de plaquetas por hiperesplenismo de la propia des-
tos tejidos y órganos, como hígado, bazo, hueso y médula trucción esplénica aumentada de las plaquetas.
ósea. Se elimina parcialmente por orina, durante las prime-
ras 24 h postinyección, y luego se excreta en gran cantidad
por el intestino. Los tumores pueden fijar más 67Ga que los te- Bibliografía especial
jidos normales, probablemente por la existencia de más re- FINCH CA, DEUBELBEISS K, COOK JD, ESCHBACH JW, HARKER LA, FUNK DD
ceptores para transferrina y lactoferrina en el tejido tumoral y et al. Ferrokinetics in man. Medicine (Baltimore) 1970; 49: 17-53.
por la neovascularización y el aumento de la permeabilidad KOSTAKOGLU L, YEH SDJ, PORTLOCK C, HEELAN R, YAO TJ, NIEDZWIECKI D et
vascular. al. Validation of gallium-67-citrate single-photon emission compu-
ted tomography in biopsy-confirmed residual Hodgkin’s disease in
Para efectuar una gammagrafía corporal deben adminis- the mediastinum. J Nucl Med 1992; 33: 345-350.
trarse 10 mCi (370 MBq) de citrato de 67Ga, por vía intraveno- SCHILLING RF. Intrinsic factor studies. II The effect of gastric juice on
sa. Las imágenes gammagráficas se obtienen transcurridas the urinary excretion of radioactivity after the oral administration
48-72 h desde su inyección. El paciente no necesita prepara- of radioactive vitamin B12. J Lab Clin Med 1953; 42: 860-866.
ción alguna. THE INTERNATIONAL COMMITTEE FOR STANDARDIZATION IN HAEMATOLOGY. Re-
La sensibilidad de la gammagrafía con 67Ga para detectar comended methods for surface counting to determine sites of red-
tejido linfomatoso depende de su histología, tamaño y locali- cell destruction. Br J Haematol 1975; 30: 249-254.
zación. Con dosis de 10 mCi (370 MBq) y gammacámara de THE INTERNATIONAL COMMITTEE FOR STANDARDIZATION IN HAEMATOLOGY. Re-
comended methods for radioisotope red-cell survival studies. Br J
buena resolución y eficiencia, la sensibilidad oscila entre el Haematol 1980; 45: 659-666.
78 y el 97%, siendo más alta para la enfermedad de Hodgkin. THE INTERNATIONAL COMMITTEE FOR STANDARDIZATION IN HAEMATOLOGY. Re-
La sensibilidad sigue siendo alta para los linfomas no hodgki- comended methods for measurement of red-cell and plasma
nianos de grados intermedio y alto de malignidad, mientras volume. J Nucl Med 1980; 21: 793-800.

1645
Enfermedades del sistema eritrocitario: anemias
L. Hernández Nieto, M.T. Hernández García, T. Pintado Cros, J. Juncá Piera, J.L. Vives Corrons y C. Martín Vega

Se considera que hay anemia cuando existe un descenso ción de la libido. Durante el día los enfermos pueden referir
de la masa eritrocitaria, la cual resulta insuficiente para apor- falta de concentración y de memoria para hechos recientes.
tar el oxígeno necesario a las células. En la práctica, se acep- Por la noche pueden presentar insomnio, con lo que aumen-
ta que existe anemia cuando la cifra de hemoglobina (Hb) ta más la sensación de cansancio. Otras manifestaciones clí-
es inferior a 130 g/L (8 mmol/L) en el varón o 120 g/L (7,4 nicas son las palpitaciones o el dolor anginoso, que suele
mmol/L) en la mujer. En ciertas circunstancias (insuficiencia coincidir con una enfermedad coronaria previa. En casos de
cardíaca congestiva, esplenomegalia masiva, mieloma múlti- anemia intensa pueden aparecer signos de insuficiencia car-
ple, macroglobulinemia, gestación) existe un aumento del díaca congestiva, en especial si ya había trastornos cardía-
volumen plasmático que puede originar una seudoanemia cos. En estos pacientes la disnea lleva a pensar siempre en la
dilucional. Por ello en el embarazo se acepta como cifra infe- existencia de cierto grado de descompensación cardíaca.
rior de normalidad hasta 110 g/L (6,8 mmol/L) de Hb. Con frecuencia, los enfermos presentan cefalea moderada,
sensación vertiginosa y acufenos. Pueden aparecer calam-
bres en las pantorrillas, sobre todo por la noche y en las mu-
jeres. En algunos casos existe claudicación intermitente,
sobre todo si hay un trastorno vascular previo. La vasocons-
Síndrome anémico* tricción cutánea puede provocar sensación de intolerancia
al frío. En ocasiones los enfermos refieren trastornos gastroin-
Fisiopatología. Cuando existe anemia se producen varios testinales y genitourinarios, que suelen estar más relaciona-
efectos, algunos debidos a la hipoxia en sí, pero la mayoría a dos con la enfermedad de base que con el propio síndrome
causa de diversos mecanismos compensadores. anémico.
El principal efecto compensador consiste en la mayor ca- El dato fundamental de la exploración física es la palidez,
pacidad de la Hb para ceder oxígeno a los tejidos, conse- que se debe a la vasoconstricción cutánea y a la disminu-
cuencia de la desviación hacia la derecha de la curva de di- ción de la concentración de Hb. Varía mucho de unos indivi-
sociación de la Hb. Ello se debe a dos mecanismos. El duos a otros, según el color y el grosor de la piel. Por ello es
primero consiste en una disminución del pH debida al ácido más recomendable valorarla en las conjuntivas y las muco-
láctico, lo que produce una desviación de la curva hacia la sas que en la piel. El color del lecho ungueal ofrece informa-
derecha (efecto Bohr). El segundo, más tardío pero más ción fiable siempre que no existan anomalías en las uñas o
efectivo, consiste en el aumento del 2,3 difosfoglicerato shock. Puede auscultarse a veces un soplo sistólico, de grado
(2,3-DPG), que disminuye la afinidad de la Hb por el oxíge- I-II/IV, especialmente en el ápex o en el foco pulmonar, no
no. El siguiente mecanismo compensador en importancia irradiado y que desaparece al corregir la anemia.
consiste en la redistribución del flujo sanguíneo. Dado que
ciertos órganos, como el cerebro y el miocardio, requieren Clasificación. Las anemias pueden clasificarse según distin-
para su funcionamiento una concentración de oxígeno man- tos aspectos, aunque las clasificaciones más empleadas se
tenida en límites estrechos, se produce una disminución del refieren a la etiopatogenia y a los índices eritrocitarios.
flujo sanguíneo en órganos con menores requerimientos de En la clasificación etiopatogénica (tabla 14.13) las anemias
oxígeno, como la piel y el riñón. Cuando la Hb es inferior a se dividen en dos grandes grupos: regenerativas y arregenera-
75 g/L (4,6 mmol/L) entra en acción otro mecanismo de tivas. En las regenerativas o “periféricas” la médula ósea con-
compensación, el aumento del gasto cardíaco merced a la serva o tiene aumentada su capacidad de producción, lo
disminución de la poscarga (disminución de las resistencias que suele ocurrir cuando hay un aumento de la destrucción
periféricas y de la viscosidad sanguínea). El mecanismo eritrocitaria o pérdidas en forma de hemorragia aguda. Las
compensador más apropiado sería el aumento de la produc- arregenerativas o “centrales” se caracterizan porque la médu-
ción de hematíes, pero éste es lento y sólo efectivo si la mé- la ósea es incapaz de mantener la producción eritrocitaria
dula ósea es capaz de responder adecuadamente, como en de forma adecuada, ya sea por defecto de la propia médula
la anemia posthemorrágica aguda. En otros casos, la médula o por falta de los factores necesarios. Algunas entidades son
no es capaz de responder de forma apropiada, como ocurre difícilmente clasificables en alguno de los grupos descritos.
en la anemia ferropénica o en la perniciosa. El aumento de Tal sería el caso de la hemoglobulinuria paroxística noctur-
la eritropoyesis se debe al incremento de eritropoyetina que na, en la que ocurren una anemia hemolítica por defecto de
se produce como respuesta a la hipoxia renal y, posiblemen- la membrana y una alteración de la célula madre.
te, también extrarrenal. La clasificación de las anemias según los índices eritrocita-
rios (tabla 14.14) tiene un interés eminentemente práctico y
Cuadro clínico. La mayoría de las manifestaciones del sín- divide a las anemias en tres grupos según los valores del vo-
drome anémico se producen como consecuencia de los me- lumen corpuscular medio (VCM). En la práctica, conocer si
canismos de adaptación, aunque algunos se deben a la hi- la anemia es microcítica (y/o hipocrómica), macrocítica o
poxemia (angina, cefalea y calambres musculares) o a la normocítica ayuda a dirigir las exploraciones complementa-
propia enfermedad responsable de la anemia. Asimismo, de- rias.
penden de la rapidez con que se desarrolla; así, en los casos
de instauración muy lenta los pacientes pueden tener cifras de Orientación diagnóstica. Una vez detectada la anemia
Hb muy bajas y síntomas mínimos o nulos. Otros factores debe efectuarse la anamnesis y la exploración física, junto con
que determinan la clínica de la anemia son la edad y el esta- un análisis de sangre que incluya hemograma completo
do de salud previo del enfermo. con índices eritrocitarios y morfología de hematíes y estudio
El síntoma más frecuente es la astenia progresiva. Son fre- del hierro, que comprende sideremia, capacidad total de fija-
cuentes el cambio de humor con irritabilidad y la disminu- ción del hierro, ferritinemia y recuento de reticulocitos. Casi
siempre se procede al cálculo del recuento de reticulocitos
corregido para el correspondiente hematócrito. El valor obte-
*L. Hernández Nieto y M.T. Hernández García nido debe sufrir una corrección adicional [índice de produc-

1646
ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

TABLA 14.13. Clasificación etiopatogénica de las anemias TABLA 14.14. Clasificación de las anemias según los índices
Regenerativas (“periféricas”) eritrocitarios
Pérdida sanguínea aguda Microcíticas y/o hipocrómicas (VCM < 83 fL y/o HCM < 27 pg)
Anemia posthemorrágica aguda Anemia ferropénica
Anemias hemolíticas Talasemia
Corpusculares Algunos casos de anemia sideroblástica
Alteraciones en la membrana Intoxicación por plomo (en ocasiones)
Con alteración de la forma normal Intoxicación por aluminio (infrecuente)
Esferocitosis hereditaria y otras A veces en enfermedades crónicas
Por hipersensibilidad al complemento Macrocíticas (VCM > 97 fL)
Hemoglobinuria paroxística nocturna Anemias megaloblásticas
Déficit enzimáticos Alcoholismo
Enzimas eritrocitarias (glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa Insuficiencia hepática
y otras) Síndromes mielodisplásicos
Porfirias Reticulocitosis
Alteraciones en la hemoglobina Hipotiroidismo
Alteraciones cualitativas o hemoglobinopatías Aplasia medular (algunos casos)
estructurales
Normocíticas (VCM = 83-97 fL)
Síndromes falciformes (hemoglobina S, formas
Enfermedades crónicas (la mayoría)
homocigotas y heterocigotas, asociaciones)
Hemolíticas (salvo reticulocitosis)
Hemoglobinas inestables (Zurich, Köln y otras)
Aplasia medular (la mayoría)
Hemoglobinas con afinidad alterada por el oxígeno
(pueden producir poliglobulia) Síndromes mielodisplásicos
Metahemoglobinemias congénitas (pueden producir Pérdidas agudas (salvo infrecuente reticulocitosis)
poliglobulia) Invasión medular
Hemoglobinopatías que se expresan como talasemias HCM: hemoglobina corpuscular media; VCM: volumen corpuscular medio.
(hemoglobina Lepore, Constant Spring y otras) Las formas más frecuentes se indican en cursiva.
Alteraciones cuantitativas o síndromes talasémicos
Talasemias beta, alfa y otras
Hemoglobinopatías que se expresan como talasemias
Persistencia hereditaria de hemoglobina fetal ción reticulocitaria (IPR)], por cuanto los reticulocitos pro-
Extracorpusculares ducidos bajo una intensa estimulación de la médula ósea
Agentes tóxicos salen prematuramente hacia la sangre periférica, permane-
Cloratos y otros (químicos)
Venenos de serpientes (animales)
ciendo mayor tiempo en ella. Una alternativa a estas correc-
Agentes infecciosos ciones relativamente complejas consiste en expresar los reti-
Bacterianos (Clostridium perfringens, lecitinasa y otros) culocitos en valores absolutos (normal 35-75 × 109/L) y
Parásitos (paludismo, bartonelosis) considerar que el compartimiento medular eritropoyético
Causas mecánicas está respondiendo de forma adecuada cuando las cifras son
Válvulas y prótesis vasculares cercanas o superiores al límite alto de la normalidad.
Microangiopatías
Inmunológicas
Isoanticuerpos
Transfusiones
Enfermedad hemolítica del recién nacido
Autoanticuerpos Anemia posthemorrágica aguda*
Por anticuerpos calientes
Por anticuerpos fríos Etiología. Las principales causas de hemorragia aguda son
Anemia hemolítica por crioaglutininas los grandes traumatismos (fracturas múltiples, rotura de órga-
Hemoglobinuria paroxística a frigore
Anemias hemolíticas inmunes por fármacos
nos) y las originadas en el tubo digestivo (rotura de varices
Por inducción de autoanticuerpos esofágicas, úlceras gástricas o duodenales, divertículos coló-
Alfametildopa, etc. nicos), aunque cualquier hemorragia intensa puede causar
Por adsorción inespecífica (hapteno) una anemia aguda.
Dosis elevadas de penicilina
Adsorción específica (inmunocomplejos) Cuadro clínico. Se caracteriza por: a) la hemorragia, cuan-
Quinidina y otros do ésta se exterioriza; b) las manifestaciones debidas a la hi-
Hiperesplenismo
Arregenerativas (“centrales”)
povolemia, con shock o sin él, y c) trastornos propios del ór-
Alteraciones en las células madres (insuficiencias medulares) gano que pierde sangre.
Cuantitativas La demostración de la hemorragia (hematemesis, mele-
Selectivas nas, metrorragias, etc.) no siempre es fácil. Las fracturas ce-
Eritroblastopenias puras rradas de grandes huesos, como el fémur, o las múltiples sue-
Globales len originar pérdidas cuantiosas de sangre sin que se observe
Aplasias medulares hemorragia. Asimismo, en la rotura del bazo o del hígado
Cualitativas (dismielopoyesis) puede existir shock hipovolémico sin que sea visible la he-
Congénitas (diseritropoyesis congénitas)
Adquiridas (síndromes mielodisplásicos) morragia, teniendo que recurrir a la paracentesis para de-

h
Leucemias mostrar el hemoperitoneo.
Por invasión medular Linfomas En este tipo de anemia la hipoxia suele desempeñar un
Neoplasias papel secundario y predominan las manifestaciones de la hi-
Déficit y/o trastornos metabólicos de factores eritropoyéticos povolemia. El sudor frío, la bradicardia, las náuseas (en oca-
Hierro siones los vómitos), la sensación de desvanecimiento, un ca-
Ferropenia (anemia ferropénica)
Bloqueo macrofágico (enfermedades crónicas)
racterístico ronquido e incluso el desmayo son consecuencia
Vitamina B12 y ácido fólico (trastorno en la síntesis del DNA, de la reacción vasovagal ante una hipovolemia brusca, aun-
anemias megaloblásticas) que ésta sea poco cuantiosa. Las manifestaciones de la hipo-
Hormonas volemia dependen de tres factores: a) estado clínico previo,
Déficit de eritropoyetina b) rapidez de la hemorragia, y c) su cuantía. Cuando la pérdi-
Hormonas tiroideas
Andrógenos
Glucocorticoides
*L. Hernández Nieto y M.T. Hernández García

1647
HEMATOLOGÍA

da sanguínea representa el 20-30% de la volemia (1.000-1.500 nación demasiado frecuente y las pérdidas yatrógenas por
mL) suelen ser constantes la hipotensión y la taquicardia. Las análisis de sangre durante la hospitalización. Algunos corre-
pérdidas de más del 30% de la volemia provocan un shock dores de fondo presentan anemia ferropénica debida a pe-
hipovolémico. Cuando se pierde más del 40% de la volemia, queñas pérdidas digestivas o urinarias. La hemosiderosis pul-
la mortalidad llega al 50% de los casos si no se instaura rápi- monar idiopática puede producir ferropenia por hemorragias
damente el tratamiento adecuado. Si la hemorragia ocurre pulmonares crónicas. Algunos pacientes con trastornos psi-
en un paciente anciano y/o previamente enfermo las mani- quiátricos se autolesionan y, con el tiempo, pueden desarro-
festaciones descritas pueden aparecer con pérdidas sanguí- llar anemia ferropénica (síndrome de Lasthénie de Ferjol).
neas menores. También puede producirse una ferropenia en la hemoglobi-
Las manifestaciones clínicas derivadas del órgano en que nuria paroxística nocturna por las pérdidas de hemosiderina
se produce la hemorragia pueden tener especial protagonis- por la orina.
mo. Así, puede existir dolor intenso debido a fractura, cólico Disminución del aporte. En los países desarrollados esta
nefrítico secundario a coágulos en los uréteres y cólicos ab- causa, en adultos, es menos frecuente que las anteriores y se
dominales y tránsito acelerado cuando hay sangre en el tubo debe a insuficiente ingestión en las clases sociales deprimi-
digestivo. La hemorragia en cavidades cerradas (tórax, abdo- das o por dietas muy desequilibradas seguidas por algunas
men) puede provocar fiebre. adolescentes obsesionadas por su imagen corporal. A ello
pueden asociarse otros factores como la hipermenorrea. Por
Datos de laboratorio. Destaca el descenso de la cifra de Hb el contrario, es una causa frecuente de anemia ferropénica
y del hematócrito, pero debe tenerse presente que, al princi- en niños de 6 a 24 meses.
pio, estos parámetros no disminuyen en relación directa con Aumento de las necesidades. Más que una causa constitu-
la cuantía de la hemorragia, ya que se requiere cierto tiempo ye un factor coadyuvante en la génesis de la ferropenia. Pue-
para el paso del líquido intersticial al torrente circulatorio. de ocurrir en los niños, generalmente entre los 6 y 24 meses,
Posteriormente habrá un descenso del hematócrito sin que en la adolescencia (etapa en la que además coincide con el
exista hemorragia activa. Si la médula ósea es normal se pro- inicio de la menstruación) y en el embarazo (especialmente
ducirá un aumento de los reticulocitos, con un pico máximo en multíparas que no han recibido suplementos de hierro y
a los 7-10 días de la hemorragia. Puede observarse una trom- han amamantado a sus hijos).
bocitosis reactiva y la presencia de eritroblastos en sangre Disminución de la absorción. Es una causa infrecuente que
periférica. En las hemorragias digestivas suele existir un au- puede observarse en pacientes que han sufrido gastrectomía,
mento del BUN. ya que el tránsito intestinal suele estar acelerado y, según el
tipo de intervención, una porción variable del duodeno (que
Tratamiento. Es fundamental tratar la causa de la hemorra- es donde mayoritariamente se absorbe el hierro) puede que-
gia. Si las pérdidas no han sido graves y no requieren transfu- dar excluida del tránsito alimentario. Además, el ácido clor-
sión sanguínea, la hipovolemia puede tratarse con suero sali- hídrico facilita la transformación ferrosa del hierro ingerido,
no y/o expansores del plasma. En ciertos casos, como tras el que se absorbe con mayor facilidad que el hierro férrico. Al-
parto, es conveniente administrar suplemento de hierro oral gunos pacientes con anemia perniciosa tienen anemia ferro-
durante 2 meses. Si la hemorragia es grave y se produce pénica asociada. También puede producirse un déficit de
shock, lo mejor es administrar sangre completa con la mayor absorción férrica en el síndrome de malabsorción, especial-
rapidez posible. Cabe recordar que la administración de 4 L mente cuando se afecta la mucosa duodenal y la parte supe-
o más de sangre conservada produce una trombocitopenia rior del yeyuno.
dilucional, por lo que deben utilizarse concentrados de pla- Alteración del transporte. Muy rara vez se debe a atransfe-
quetas. La perfusión de grandes cantidades de expansores rrinemia congénita, que se hereda de forma autosómica re-
del plasma puede producir trastornos de la coagulación, que cesiva y cursa con transferrina indetectable o muy disminui-
dependen del tipo de expansor y del volumen administrado. da y ausencia de hierro medular. La alteración adquirida es
asimismo excepcional.

Cuadro clínico. Comprende las manifestaciones generales


del síndrome anémico, las propias de la enfermedad causan-
Anemia ferropénica* te y las debidas a la ferropenia en sí. En la mayoría de los ca-
sos las manifestaciones clínicas son insidiosas, por lo que a
Concepto y frecuencia. La anemia ferropénica se debe a veces constituye un hallazgo casual de laboratorio. Las mani-
eritropoyesis deficiente por falta o disminución del hierro del festaciones más constantes debidas a ferropenia son la adi-
organismo. Más de 1.000 millones de personas tienen alguna namia y fatiga muscular, mucho más intensa de lo que co-
forma de déficit de hierro. Sin embargo, existen grandes dife- rrespondería al grado de anemia. También cabe citar las
rencias entre las regiones pobres y ricas del mundo. En Espa- alteraciones tróficas de piel y mucosas (glositis, rágades),
ña la prevalencia de anemia ferropénica en lactantes y prees- quizá debidas a alteraciones de las enzimas celulares depen-
colares es de 7-12%, en varones adultos y escolares inferior al dientes del hierro. La disfagia, asociada o no a membranas
1%, mientras que en mujeres adultas llega al 4%. poscricoideas (asociación que constituye el síndrome de
Plummer-Vinson o de Paterson-Kelly), es un signo muy infre-
Etiología. Pérdida excesiva. La causa más frecuente de ane- cuente en los países desarrollados. Los pacientes pueden re-
mia ferropénica del adulto en los países occidentales es la ferir digestiones pesadas y molestias inespecíficas en el epi-
pérdida crónica de pequeñas cantidades de sangre. El origen gastrio. En ocasiones se observan fragilidad y caída excesiva
de la hemorragia suele ser digestivo, a menudo por hemo- del cabello o encanecimiento precoz. Las uñas pueden ser
rroides, esofagitis por reflujo, úlcera péptica, neoplasias (es- frágiles o presentar estrías longitudinales y aplanamiento de
tómago, colon), parásitos intestinales (común en el Tercer su superficie que puede llegar incluso a ser cóncava (coiloni-
Mundo), pequeñas erosiones de la mucosa por el uso habi- quia o uñas en cuchara).
tual de antiinflamatorios y, con menor frecuencia, por póli- Se considera una manifestación de ferropenia a una altera-
pos, divertículos, malformaciones y tumoraciones vasculares. ción particular del apetito denominada pica, consistente en
En la mujer el aumento de las pérdidas menstruales es la la ingesta de hielo (pagofagia), granos de café, almidón, za-
causa más importante de anemia ferropénica. Otras causas nahorias, tierra (geofagia), piedrecitas, pintura y cal de las
de pérdidas sanguíneas de menor incidencia son la hemodo- paredes. Otras alteraciones que se pueden hallar son irritabi-
lidad, pérdida de concentración y disminución de la memo-
ria y, en niños, cierto grado de retraso psicomotor. Se ha des-
*L. Hernández Nieto y M.T. Hernández García crito la asociación de anemia ferropénica con cefaleas,

1648
ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

parestesias, síndrome de las piernas inquietas y acatisia. das ginecológicas se debe remitir la paciente al ginecólogo
También se han comprobado distintas alteraciones en las para valorar y tratar las hemorragias. Aun así, es conveniente
funciones granulocitaria y linfocitaria, que explicarían una realizar las dos determinaciones de sangre oculta en heces y,
mayor susceptibilidad a infecciones y/o una mayor duración si éstas demuestran hemorragia digestiva, efectuar un tránsi-
de éstas. to y/o un enema opaco. Si no hay evidencia clara de pérdi-
das ginecológicas, debe seguirse la misma actitud que en el
Diagnóstico. Hemograma. El grado de anemia varía amplia- apartado anterior.
mente. En la mayoría de los casos hay microcitosis e hipo- Varones mayores de 40 años y mujeres menopáusicas. Se
cromía. La amplitud de la distribución eritrocitaria (RDW, investigará la presencia de sangre oculta en heces y se reali-
del inglés red cell distribution width) suele estar aumentada zará un tránsito esofagogastroduodenal y un enema opaco, a
(indicando anisocitosis), mientras que es normal en otras mi- pesar de que se encuentren lesiones benignas en aquél, ya
crocitosis (betatalasemia menor y anemia de las enfermeda- que en este grupo de población existe un mayor riesgo de le-
des crónicas). El examen morfológico de los hematíes en la siones concomitantes en el colon. Si todas las exploraciones
extensión de sangre periférica puede revelar hipocromía, mi- son negativas es conveniente determinar cada 3 meses la
crocitosis, anisocitosis y poiquilocitosis. Se denomina anulo- sangre oculta en heces.
citos a los hematíes muy hipocrómicos con ampliación de la Si con todos los estudios citados no se llega a descubrir el
claridad central. El recuento de reticulocitos puede ser bajo origen de la anemia deben valorarse las causas poco fre-
o normal, si bien cuando se utiliza el IPR, se obtienen inva- cuentes de la anemia ferropénica y encaminar los estudios
riablemente cifras bajas (anemia arregerativa). Puede haber en este sentido. No se debe olvidar en el interrogatorio insis-
trombocitosis de grado moderado, sobre todo en caso de he- tir sobre la posible ingesta frecuente de salicilatos.
morragia activa.
Estudio del hierro. Cuando no existen otras causas conco- Diagnóstico diferencial. Se plantea con otras anemias mi-
mitantes de anemia y no se ha tratado previamente al enfer- crocíticas, fundamentalmente la asociada a enfermedades
mo, el patrón característico consiste en sideremia baja, capa- crónicas y la talasemia. En ambas la sideremia se halla dismi-
cidad total de fijación del hierro alta y, por tanto, índice de nuida, pero en la anemia ferropénica la capacidad de fija-
saturación de transferrina bajo. A su vez, una ferritina sérica ción del hierro está aumentada, mientras que en la asociada
inferior a 12 ng/mL confirma la existencia de ferropenia. El a procesos crónicos es normal o se halla disminuida. A su
aumento en plasma del receptor celular para la transferrina vez, la ferritinemia es baja en la anemia ferropénica y supe-
(receptor soluble de la transferrina) traduce la situación de rior a 60 ng/mL en la anemia de las enfermedades crónicas.
ferropenia. Esta determinación permite una correcta valora-
ción de la biodisponibilidad del Fe. Tratamiento. El objetivo inicial y básico es tratar la causa, lo
Otros estudios. Rara vez está indicada la realización del as- cual a veces no resulta sencillo, como en el caso de la enfer-
pirado medular desde que se dispone de la determinación medad de Rendu-Osler-Weber o en una lesión benigna del
de la ferritinemia, excepto en los casos de anemia asociada a tubo digestivo tributaria de curación quirúrgica en un pa-
una enfermedad crónica, en la que se sospeche una ferrope- ciente anciano. En otras ocasiones la causa puede recidivar,
nia concomitante. No obstante, hoy se considera que en este y con ella la anemia, como ocurre en algunas pacientes con
tipo de anemia una ferritina inferior a 60 µg indica ferropenia hipermenorrea que cede con terapéutica hormonal, pero
asociada. Mediante la tinción de Perls se demuestra una dis- que recidiva al suspender ésta.
minución del hierro macrofágico y de los sideroblastos. El es- Aparte de tratar la causa se debe tratar la anemia. Rara vez
tudio ferrocinético tiene escaso valor diagnóstico y demues- es necesario administrar concentrados de hematíes, ya que
tra que el aclaramiento plasmático y la incorporación de los la situación clínica permite en general empezar el tratamien-
hematíes son rápidos. La protoporfirina eritrocitaria libre está to con hierro. El tratamiento de elección consiste en la admi-
aumentada, lo que constituye un método barato y bastante nistración de un compuesto de sales ferrosas por vía oral. La
fiable, usado habitualmente como prueba de detección para más empleada es el sulfato ferroso, pero otras, como fumara-
grandes masas de población. Hay que tener en cuenta que la to, lactato, gluconato, glutamato y succinato, son igualmente
Hb glucosilada puede aumentar en la anemia ferropénica y, eficaces. El hierro en forma ferrosa (Fe++) se absorbe mejor
por consiguiente, inducir a error en el seguimiento de pa- que como ion férrico (Fe+++), excepto el nuevo compuesto
cientes diabéticos. maltol férrico, que además es más seguro en caso de sobre-
dosis. La absorción del hierro puede estar facilitada o entor-
Diagnóstico etiológico. Conocida la naturaleza ferropénica pecida por la ingesta simultánea de algunos productos y en
de la anemia procede buscar su causa. A continuación se ex- general se absorbe mejor si se ingiere en ayunas. La vitamina
ponen los pasos diagnósticos según la edad y sexo del pa- C y los tejidos animales (carnes y pescados) potencian la ab-
ciente. sorción intestinal del hierro, mientras que los fosfatos, fitatos,
Varones menores de 40 años. Si no hay datos evidentes de oxalatos, polifenoles, tanino (té), cafeína en gran cantidad
hemorragia digestiva, debe investigarse la presencia de san- (café, té), yemas de huevo (fosfoproteínas), antiácidos y las
gre oculta en al menos dos ocasiones por el método del gua- tetraciclinas la inhiben. Se han comercializado sales ferrosas
yaco, bencidina, por eliminación de cromo radiactivo o por con vitamina C y otras en las que el hierro está unido a pro-
los recientes métodos basados en anticuerpos monoclonales teínas animales. No está claramente demostrada una mayor
frente a la hemoglobina humana (lo que permite ingerir die- eficacia de estos productos, son más caros que las tabletas
ta libre sin que existan falsos positivos). Si hay evidencia de de sulfato ferroso y, además, suelen contener menor canti-
hemorragia digestiva se pasará a estudios especiales (tránsito dad de hierro, si bien algunos de los compuestos de hierro
esofagogastroduodenal, enema opaco y/o endoscopia diges- unido a proteínas pueden ser útiles, en dosis adecuadas, por
tiva). Si de cualquier forma se planea realizar estas explora- su buena tolerancia en los pocos casos en que otros com-
ciones, puede prescindirse de la prueba de sangre oculta. Si puestos sean intolerables. Los preparados de hierro que
la clínica indica una posible causa digestiva y la sangre ocul- incorporan otros “hematínicos” como vitamina B12 y ácido
ta es negativa se realizará al menos un tránsito esofagogastro- fólico, entre otros, deben proscribirse ya que pueden enmas-
duodenal y un enema opaco. Si la historia clínica sugiere carar el tipo de anemia y aumentan el coste del tratamiento,
que el origen no es digestivo y la sangre oculta es negativa, quizá con la excepción de su empleo profiláctico en el em-
no es necesario realizar estudios del aparato digestivo, pero barazo, situación en la que coexisten demandas de hierro y
debe repetirse más adelante otro estudio de sangre oculta en ácido fólico. La dosis habitual diaria de hierro elemental (no
heces y, si aún persiste alguna duda, es mejor realizar un es- de la sal) aconsejable es de 100 mg. Una dosis mayor sólo
tudio con enema opaco y tránsito esofagogastroduodenal. hará que aumente la intolerancia al tratamiento. A los 7-10
Mujeres en edad fértil. Si existe una historia clara de pérdi- días de iniciado el tratamiento marcial se produce un au-

1649
HEMATOLOGÍA

mento de la cifra de reticulocitos, que no es tan espectacular HERNÁNDEZ NIETO L (ed). Anemias. Guías diagnósticas y terapéuticas 3.
como en la anemia perniciosa después del tratamiento con Madrid, IDEPSA, 1990.
vitamina B12. Aunque la anemia puede curarse en 6 semanas, LEE GR, BITHELL TC, FOERSTER J, HATHENS JW, LUKENS JN (eds). Wintrobe’s
clinical hematology, 9.a ed. Filadelfia, Lea and Febiger, 1993.
el tratamiento debe mantenerse (unos 6 meses) con el fin de OSKI FA. Iron deficiency in infancy and childhood. N Engl J Med
restituir los depósitos de hierro. Debe advertirse al paciente 1993; 329: 190-193.
que las heces serán de color negro mientras esté tomando el WILLIAMS JW, BEUTLER E, ERSLEY AJ, LICHTMAN MA (eds). Hematology.
hierro. En cambio, advertirle de posibles molestias digestivas Nueva York, McGraw-Hill, 1990.
sólo contribuye a aumentar las de origen “psicológico”. Con
la dosis adecuada son muy pocos los pacientes que presen-
tan efectos secundarios (náuseas, dolor epigástrico, estreñi-
miento o diarrea). En principio, la ferroterapia oral se con- Anemia asociada a enfermedades
traindica en casos de úlcera péptica activa y de enfermedad
inflamatoria intestinal. crónicas*
Si al cabo de un mes no hay respuesta terapéutica adecua-
da debe pensarse en las siguientes causas: a) el paciente no Concepto. Con este nombre se designan las anemias asocia-
toma regularmente los comprimidos; b) las pérdidas conti- das a enfermedades de larga evolución, como procesos in-
núan e igualan o superan a los aportes; c) existe una malab- fecciosos crónicos, conectivopatías y neoplasias, caracteriza-
sorción del hierro, y d) el diagnóstico de anemia ferropénica das por la presencia de anemia con sideremia baja junto a
fue incorrecto o coexiste otro tipo de anemia. depósitos de hierro normales o aumentados.
Cuando existe un defecto en la absorción del hierro, está
contraindicada su administración oral o la intolerancia di- Etiopatogenia. En la tabla 14.15 se resumen las causas más
gestiva impide el tratamiento, puede administrarse el hierro frecuentes de anemia de las enfermedades crónicas. Como
por vía parenteral, ya sea en forma de dextrano o de sorbitol. puede apreciarse, las más comunes son las infecciones, los
Ambos aportan 100 mg de hierro en cada vial. El hierro dex- procesos inflamatorios crónicos y las neoplasias. En realidad,
trano puede administrarse por vía intramuscular y por vía in- cualquier trastorno que ocasione destrucción o daño tisu-
travenosa, si bien en España ya no se comercializa la presen- lar de varias semanas de duración puede dar origen a este
tación intravenosa y el único preparado disponible asocia tipo de anemia.
vitamina B12. El hierro sorbitol sólo puede administrarse por Durante el proceso inflamatorio se produce la liberación
vía intramuscular. La dosis habitual en el adulto es de 100 de interleucina 1 (IL-1), interferón gamma (IFN-γ) y otras ci-
mg/día y la dosis total que se ha de suministrar se puede cal- tocinas que, a su vez, ponen en marcha la liberación secun-
cular con la siguiente fórmula, que incluye un suplemento daria de otras citocinas, como los factores estimulantes de
de 1.000 mg para restaurar las reservas: colonias granulocíticas (G-CSF) y de colonias granulocíticas
y macrofágicas (GM-CSF), que interaccionan de forma intrin-
Hierro total (mg) = [15 - Hb (g/dL) paciente × cada con los anteriores y entre sí, en un fenómeno complejo
× peso en kg × 2,2] + 1.000 mg que se ha denominado red de citocinas (cytokine network).
Cada una de estas sustancias influye de forma distinta sobre
Cuando se administra hierro sorbitol hay que tener en la hematopoyesis; así, la IL-1 inhibe exclusivamente la eritro-
cuenta que el 20-30% se elimina por la orina, por lo que la poyesis, mientras que el IFN-γ inhibe también la proliferación
dosis total de hierro calculada debe multiplicarse por 1,25. de los precursores de la serie mieloide. Estas dos citocinas
El efecto secundario más frecuente consiste en el dolor lo- parecen estar claramente involucradas en la patogenia de la
cal producido después de la administración intramuscular. anemia asociada a los procesos crónicos, y sus concentracio-
Pueden aparecer manchas oscuras en la piel que rodea el nes séricas se correlacionan directamente con el grado de
punto de inyección, evitables en parte practicando la inyec- anemia y de inhibición in vitro de los precursores eritropoyé-
ción en bayoneta o en “Z”. En ocasiones se producen efectos ticos. El efecto del IFN-γ sobre la eritropoyesis parece ser di-
generales como cefalea, fiebre, urticaria, artralgias, mialgias recto, mientras que el de la IL-1 podría estar mediado a tra-
y rara vez shock anafiláctico. vés de la liberación de IFN-γ. La IL-1 que se produce durante
el proceso inflamatorio provoca, a su vez, liberación secun-
Profilaxis. Las indicaciones de la administración profiláctica daria de G-CSF y de GM-CSF, que tienen un efecto estimulan-
del hierro son escasas. Las embarazadas con ferritinemia infe- te sobre la proliferación mieloide y la leucopoyesis (pero no
rior a 50 µg/L (20 nmol/L) al inicio de la gestación deben re- sobre la eritropoyesis). Quizás esto explique por qué en los
cibir suplementos de hierro. Sin embargo, la profilaxis a todas procesos inflamatorios crónicos no se llega a observar supre-
las embarazadas sanas, independientemente de la ferritine- sión de la mielopoyesis a pesar de la liberación de IFN-γ. Es-
mia, es una práctica común y, a pesar de algunos estudios tos mediadores deprimen la eritropoyesis por mecanismos
controvertidos, no se ha demostrado que sea perjudicial. Los no bien aclarados. Por una parte, inhibirían parcialmente la
niños nacidos con bajo peso deben recibir aproximadamente producción de eritropoyetina (Epo) y, por otro (lo que pare-
el doble de hierro que los nacidos con peso normal. Después ce más importante), bloquearían el efecto de la Epo sobre
de la cirugía gástrica, especialmente cuando hay anastomosis los precursores eritroides, lo que resulta en una anemia leve
tipo Billroth II, debe suministrarse hierro, ya que se observa o moderada con valores de Epo inadecuados al grado de
anemia ferropénica en el 60% de los casos. La administración anemia. Por último, la activación leucocitaria inducida por
de hierro a los donantes de sangre, sobre todo si son mujeres la IL-1 a través de la G-CSF y del GM-CSF produciría una libe-
menstruantes, es objeto de estudio. En cambio los donantes ración de lactoferrina, constituyente leucocitario que posee
de médula ósea o los individuos en los que se practican cita- una avidez por el hierro superior a la de la transferrina, pero
féresis muy repetidas o extracciones por autotransfusión y que es incapaz de cederlo al eritroblasto para su función, por
aquellos con anemia por insuficiencia renal tratados con eri- lo que queda atrapado en los macrófagos.
tropoyetina deben recibir suplementos de hierro.
Cuadro clínico y diagnóstico. El cuadro clínico en las ane-
Bibliografía especial mias de las enfermedades crónicas es generalmente el del
proceso de base, ya que la anemia en sí misma no suele pro-
HERNÁNDEZ GARCÍA MT. Anemia ferropénica. En: HERNÁNDEZ NIETO L
(ed). Hematología (I). Medicine, 6.a ed. Madrid, IDEPSA, 1992;
ducir manifestaciones clínicas, excepto en casos extremos
438-441. poco frecuentes. La importancia fundamental de esta ane-
HERNÁNDEZ GARCÍA MT, HERNÁNDEZ NIETO L. Síndrome anémico y clasi-
ficación de las anemias. En: HERNÁNDEZ NIETO L (ed). Hematología
(I). Medicine, 6.a ed. Madrid, IDEPSA, 1992; 424-428. *T. Pintado Cros

1650
ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

TABLA 14.15. Principales causas de las anemias


de las enfermedades crónicas Anemias sideroblásticas*
Infecciones crónicas
Pulmonares (empiema, bronquiectasias, enfisema,
tuberculosis) Concepto. Constituyen un grupo heterogéneo de anemias
Endocarditis bacteriana subaguda que tienen en común la existencia de un aumento de sidero-
Osteomielitis blastos en la médula ósea.
Pielonefritis e infecciones urogenitales crónicas (próstata,
aparato genital femenino) Etiopatogenia. Durante el proceso de maduración, los pre-
Infecciones crónicas por hongos cursores eritroides sintetizan cantidades crecientes de Hb,
Meningitis molécula que contiene hierro en forma ferrosa y es responsa-
SIDA ble del transporte de oxígeno a los tejidos. La síntesis del
Procesos inflamatorios crónicos no infecciosos
Lupus eritematoso sistémico hem, grupo prostético de la Hb que contiene el hierro, inclu-
Artritis reumatoide ye al menos cuatro reacciones enzimáticas intramitocondria-
Fiebre reumática les: la síntesis del ácido deltaminolevulínico (ALA), cataliza-
Traumatismos graves da por la enzima ALA-sintetasa y que requiere la presencia
Abscesos estériles de piridoxina (vitamina B6) como cofactor indispensable;
Hipotermia e hipertermia graves la del protoporfirinógeno III, el paso a protoporfirina IX, y la
Neoplasias unión del hierro en forma ferrosa a la protoporfirina IX. Ade-
Linfomas (de Hodgkin y no hodgkinianos) más, en el interior de la mitocondria se dan las condiciones
Leucemias
Carcinomas oxidativas idóneas para la síntesis del hem. Cualquier trastor-
Mieloma múltiple no del eritroblasto que afecte las enzimas o el metabolismo
Otros procesos mitocondrial que interviene en este proceso e impida la in-
Insuficiencia cardíaca congestiva corporación del hierro al anillo porfirínico puede conducir
Diabetes mellitus descompensada al depósito de hierro en el interior de la mitocondria, origi-
Tromboflebitis nando un sideroblasto patológico. La acumulación de hierro
en la mitocondria es lesiva para esta organela y también para
la célula, produciéndose la muerte prematura del eritroblas-
mia radica en su elevada frecuencia (es el tipo más común to (aborto intramedular o eritropoyesis ineficaz).
después de la ferropénica) y en el interés de establecer un La eritropoyesis ineficaz favorece el aumento de la absor-
diagnóstico correcto excluyendo otras causas de anemia. ción intestinal de hierro, lo cual, unido a su falta de incorpo-
La anemia es generalmente leve o moderada. Existe cierta ración a la hemoglobina (y al aporte transfusional en los pa-
relación entre la gravedad del proceso crónico y la intensi- cientes que lo requieren), ocasionan una sobrecarga del
dad de la anemia. Ésta habitualmente es normocítica y nor- hierro total del organismo, que se deposita en los tejidos y
mocrómica, aunque puede ser ligeramente microcítica, so- ciertos órganos (hígado, páncreas, corazón), provocando he-
bre todo en los casos más intensos. Cuando la anemia es mosiderosis secundaria.
grave (Hb inferior a 80 g/L) debe considerarse la existencia La mayoría de las entidades que se asocian con anemia si-
de otros factores contribuyentes (hemólisis, hemorragia y, so- deroblástica son adquiridas, pero algunas son de naturaleza
bre todo, deficiencia de hierro asociada). La cifra de reticu- constitucional o congénita (tabla 14.16). Probablemente el
locitos es normal o ligeramente baja, y la concentración séri- grupo más frecuente esté constituido por la anemia refracta-
ca de Epo suele estar aumentada pero no en el grado ria sideroblástica, que se estudia en el capítulo de los síndro-
apropiado para la anemia. mes mielodisplásicos. Aquí se tratarán los otros procesos que
El diagnóstico se establece por el patrón característico de pueden cursar con anemia sideroblástica, entre los cuales la
sideremia baja con hierro macrofágico normal o aumentado. ingesta de alcohol y de ciertos fármacos así como la intoxica-
De forma similar, los valores séricos de ferritina están tam- ción por plomo son sin duda los más comunes.
bién elevados. El índice de saturación de la transferrina suele El déficit de piridoxina (vitamina B6) de cualquier etiolo-
estar disminuido, pero menos que en la ferropenia, y la trans- gía origina la formación de sideroblastos patológicos y ane-
ferrinemia habitualmente se halla disminuida, al contrario de mia sideroblástica. Cuando ésta es provocada por agentes
lo que se observa en la ferropenia. En la médula ósea hay antituberculosos, como la isoniazida, se relaciona con el
hierro macrofágico abundante y la proporción de sideroblas- efecto inhibidor de estos fármacos sobre la piridoxina, lo
tos se halla disminuida. El diagnóstico de la anemia de las que se previene fácilmente con la administración de esta vi-
enfermedades crónicas no asociada a otras causas es senci- tamina.
llo; la causa más frecuente de complicación diagnóstica es la La anemia inducida por el alcohol es compleja y a menu-
existencia de ferropenia. La ferritinemia y el examen de los do multifactorial (afectación hepática, déficit vitamínicos
depósitos de hierro macrofágico en la médula ósea son las múltiples, inhibición directa de la eritropoyesis) y con cierta
principales pruebas que ayudan a resolver este problema. frecuencia se acompaña de anemia sideroblástica. Por su
parte, el plomo parece inhibir la ALA-deshidratasa y la hem-
Tratamiento. La anemia de los procesos inflamatorios cróni- sintetasa.
cos se corrige al tratarse la enfermedad causante. Las transfu- Las anemias sideroblásticas constitucionales son muy in-
siones de sangre están contraindicadas salvo en casos excep- frecuentes. Aunque existen casos sin aparente afectación fa-
cionales de anemia intensa. En las raras situaciones en que miliar previa, la mayoría tiene un patrón hereditario. Las de
la anemia es sintomática, se puede intentar un tratamiento origen congénito más comunes presentan herencia ligada al
con Epo, aunque a veces se requieren dosis altas para obte- sexo y afectan fundamentalmente a los varones, aunque las
ner respuesta. La administración de hierro es ineficaz y está mujeres portadoras puedan excepcionalmente sufrir anemia
contraindicada, excepto en aquellos casos en que se de- leve o, sobre todo, rasgos hematológicos característicos de la
muestre una ferropenia coexistente. enfermedad (como hematíes hipocrómicos). Se han descrito
pocos casos bien documentados de anemia sideroblástica
Bibliografía especial constitucional de herencia autosómica, dominante o recesi-
LEE RG. The anemia of chronic disorders. En: LEE RG, BITHELL TC, va. El trastorno enzimático mejor caracterizado en estas ane-
FOERSTER J, ATHENS JW, LUKENS JN (eds). Winthrobe’s clinical hema- mias congénitas es el déficit de ALA-sintetasa, sobre todo en
tology. Malvern, Lea and Febiger, 1993; 840-851.
MEANS RT, KRANTZ SB. Progress in understanding the pathogenesis of
the anemia of chronic disease. Blood 1992; 80: 1.639-1.647. *T. Pintado Cros

1651
HEMATOLOGÍA

TABLA 14.16. Clasificación etiológica de las anemias leve pueden realizarse sangrías regulares, aunque ello pueda
sideroblásticas parecer paradójico. En enfermos con anemia intensa o sinto-
mática, el tratamiento de elección es el uso de quelantes de
Constitucionales o hereditarias hierro, como la desferoxamina parenteral, administrada por
De herencia ligada al sexo
Autosómicas dominantes
medio de bomba de perfusión continua por vía subcutá-
Autosómicas recesivas nea durante 10-12 h al día, a dosis habituales de 2 g/día
Congénita aislada (40 mg/kg/día). Existen ya preparados activos por vía oral,
Síndrome de Pearson pero no están aún disponibles para su uso en clínica humana.
Síndrome de Wolfram
Bibliografía especial
Adquiridas
Intoxicación por plomo BOTTOMLEY SS. Sideroblastic anemias. En: LEE RG, BITHELL TC, FOERSTER
Metabólicas J, ATHENS JW, LUKENS JN (eds). Winthrobe’s clinical hematology.
Alcoholismo Malvern, Lea and Febiger, 1993; 852-871.
Fármacos (antituberculosos, cloramfenicol) GATTERMAN N, AUL C, SCHNEIDER W. Is acquired sideroblastic anemia
Déficit nutricionales (cobre, piridoxina) (AISA) a disorder of mitochondrial DNA? Leukemia 1993; 7: 2.069-
Hipotermia 2.076.
Síndromes mielodisplásicos (anemia refractaria sideroblástica) NUSBAUM NJ. Genetic basis for sideroblastic anemia. Am J Hematol
Idiopáticas 1991; 37: 41-44.

las formas hereditarias ligadas al sexo. En otros casos podrían


estar involucradas deficiencias de otras enzimas del metabo- Anemias megaloblásticas*
lismo del hem o, como en la enfermedad de Pearson, del
metabolismo general y del DNA de la mitocondria. En esta Concepto. Se denominan anemias megaloblásticas a las causa-
entidad, también conocida como síndrome páncreas-médu- das por una alteración en la maduración de los precursores de
la, existe un trastorno mitocondrial generalizado de todos los la serie roja, que presentan una profunda anomalía en la sínte-
órganos, y los niños mueren precozmente por insuficiencia sis del DNA. Las células precursoras de la serie roja (y también
pancreática, hepatorrenal y anemia sideroblástica. En el sín- de las otras líneas hematopoyéticas) se caracterizan por una
drome de Wolfram existe un defecto congénito del metabo- acusada asincronía entre la maduración nuclear, muy defec-
lismo de la tiamina, con diabetes, atrofia óptica y sordera; es- tuosa, y la citoplasmática, con hemoglobinización correcta.
tos pacientes a veces desarrollan una anemia compleja con Esta asincronía madurativa nucleocitoplasmática se expresa ci-
características sideroblásticas. tológicamente por la aparición de células de tamaño muy supe-
rior al normal en la médula ósea, de donde deriva el nombre
Cuadro clínico y diagnóstico. En las anemias sideroblásti- de megaloblastos, y acaba por conducir a la muerte intramedu-
cas secundarias (alcohol, fármacos), la clínica generalmente lar, fenómeno que se conoce con el nombre de eritropoyesis
se relaciona con la enfermedad de base. En ocasiones, las ineficaz. La traducción periférica de estas anomalías es una
manifestaciones clínicas fundamentales se deben a la hemo- anemia macrocítica que puede acompañarse también de leu-
siderosis secundaria. copenia y trombocitopenia. Las principales causas de anemia
La intensidad de la anemia es muy variable, y a veces se re- megaloblástica son el déficit de vitamina B12 y de ácido fólico.
quieren transfusiones periódicas. De forma característica es
microcítica e hipocrómica, tanto más cuanto más intensa es Etiopatogenia. Déficit de vitamina B12. La vitamina B12 existe
la anemia (en los casos graves el volumen corpuscular medio en la naturaleza en diferentes formas químicas, conocidas
es de 50-60 fL). En los casos leves puede ser incluso normocí- globalmente con el nombre de cobalaminas. Es sintetizada
tica, aunque el examen cuidadoso de la sangre revela la pre- por microrganismos y, dado que no existe síntesis endógena,
sencia de hematíes hipocrómicos. Los reticulocitos están dis- sólo se adquiere a través de la ingesta. Su estructura química
minuidos y el hierro sérico elevado, con una saturación de consiste en un anillo corrínico con un átomo de cobalto, un
transferrina muy alta. La ferritina sérica está igualmente au- nucléotido y distintos radicales que originan las cuatro for-
mentada, en grado variable según la gravedad de la anemia y mas químicas de la vitamina: metilcobalamina, adenosil-
el grado de eritropoyesis ineficaz. En el examen de la médula cobalamina (formas que se encuentran in vivo), hidroxico-
ósea se observa hiperplasia de la serie roja, que contrasta con balamina y cianocobalamina (formas farmacéuticas). Las
la anemia y la reticulocitopenia y pone de manifiesto la exis- principales fuentes de vitamina B12 (que se citará en el texto
tencia de eritropoyesis ineficaz. Mediante tinción con el azul de ahora en adelante como cobalamina) son la carne y los
de Prusia, se aprecian abundantes sideroblastos en anillo. En productos lácteos. Es relativamente estable a la cocción. Sus
la observación con el microscopio electrónico de transmi- depósitos en el organismo, entre 2 y 3 mg, se localizan en el
sión se aprecia que las inclusiones de material amorfo elec- hígado. Las necesidades diarias de cobalamina para cubrir
trodenso se encuentran en el interior de las mitocondrias. los requerimientos fisiológicos del organismo se cifran entre
2 y 5 µg, por lo que en el caso hipotético de que cesara la in-
Tratamiento. En las anemias sideroblásticas constituciona- gestión de la vitamina los efectos de la carencia se manifesta-
les debe intentarse un tratamiento con piridoxina a dosis rían al cabo de 4-5 años. La cobalamina contenida en los ali-
farmacológicas (50-200 mg/día), ya que una tercera parte res- mentos y liberada de ellos por digestión péptica se conjuga
ponde. La respuesta, sin embargo, es variable e impredeci- en el estómago con una proteína de alta afinidad para la co-
ble. En los trastornos del DNA mitocondrial, como el síndro- balamina, conocida como factor intrínseco (FI) de Castle-
me de Pearson, se ha observado mejoría, tanto de la anemia man, que es sintetizado por las células parietales del fundus
como de otras manifestaciones sistémicas, con el tratamiento gástrico. La unión entre el FI y las cobalamina es muy estable
con ubidecarenona (coenzima Q10). En las formas secunda- y capaz de resistir la acción de los procesos intestinales de di-
rias, el tratamiento principal es el de la causa. Sin embargo, gestión. Los complejos cobalamina-FI son transportados has-
también está justificado un tratamiento de prueba con piri- ta el íleon terminal, donde se absorben gracias a receptores
doxina, ya que determinados trastornos metabólicos y caren- específicos. Una vez absorbida, pasa a la circulación portal y
ciales responden a esta vitamina. la cobalamina es transportada por las transcobalaminas, prin-
Conviene señalar, por último, la importancia de una profi- cipalmente la transcobalamina II (TC-II), una proteína de sín-
laxis adecuada de la hemosiderosis secundaria que se produ- tesis hepática. La vida media del complejo TC-II-cobalamina
ce en los casos de anemia sideroblástica intensa o de larga
evolución, sobre todo en los pacientes que requieren transfu-
siones periódicas. En los casos con anemia asintomática y *J. Juncá Piera

1652
ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

TABLA 14.17. Causas de anemia megaloblástica


Cobalamina
Causas de déficit de vitamina B12
Homocisteína Metionina Nutricionales
Vegetarianos estrictos
dUMP Malabsorción
Metiltetrahidrofólico Tetrahidrofólico
Gástrica
Metilentetrahidrofólico Anemia perniciosa
dUMP Gastrectomía
Ausencia congénita de factor intrínseco
Intestinal
dUDP Síndrome de asa ciega y contaminación bacteriana
Esprue tropical y celiaquía
dUTP Enfermedad inflamatoria intestinal
Resección intestinal
Linfoma intestinal
DNA Enfermedad del injerto contra el huésped
Pancreatitis crónica
Fig. 14.23. Interrelaciones entre la cobalamina y los folatos. dUMP: Síndrome de Zollinger-Ellison
desoxiuridinmonofosfato; dUDP: desoxiuridindifosfato; dUTP: desoxiu- Infección por HIV
ridintrifosfato. Enfermedad de Immerslund
Infestación por Diphyllobothrium latum
Otras
Déficit congénito de transcobalamina II, oroticoaciduria,
es muy corta debido a su rápida incorporación a los tejidos. homocistinuria, aciduria metilmalónica
Esto explica que la mayor parte de la cobalamina circulante Interacciones con fármacos: zidovudina, PAS, colchicina,
se encuentre ligada a otro transportador, la transcobalamina I neomicina, óxido nitroso
(TC-I), sintetizada en los leucocitos, la cual tiene muy poca Tabaquismo
importancia funcional. La concentración plasmática de coba- Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
lamina oscila entre 200 y 900 pg/mL. Causas de déficit de folatos
En contraste con las profundas anomalías que derivan de Déficit nutricional
su déficit, en los mamíferos la cobalamina interviene sólo en Alcoholismo, malnutrición, dietas pobres en vegetales
dos reacciones bioquímicas: la transformación de metilmalo- Malabsorción intestinal
nil-CoA en succinil-CoA y la de homocisteína en metionina. Esprue tropical y celiaquía
Esta última reacción está íntimamente relacionada con el Enfermedad inflamatoria intestinal
metabolismo de los folatos, ya que en esta misma reacción Linfomas intestinales
el ácido metiltetrahidrofólico se transforma en su forma acti- Resección intestinal
Infección por HIV
va, ácido tetrahidrofólico (fig. 14.23). Algunos autores sugie- Aumento de las necesidades
ren que la falta de síntesis de metionina reduce la cantidad Embarazo
de formatos disponibles para una transformación satisfacto- Lactancia
ria del ácido metiltetrahidrofólico en tetrahidrofólico. Otros Anemias hemolíticas crónicas, aumento de la eritropoyesis
sugieren que la cobalamina contribuye a la transformación Neoplasias
de los monoglutamatos en poliglutamatos. Como puede ver- Enfermedades inflamatorias crónicas
se, a pesar de que el metabolismo del ácido fólico y el de la Dermatitis exfoliativas
cobalamina están íntimamente relacionados, sus interaccio- Hipertiroidismo
Exceso de pérdidas
nes exactas distan de estar completamente aclaradas. Diálisis
La principal causa del déficit de cobalamina son las altera- Insuficiencia cardíaca
ciones de su absorción (tabla 14.17). Fármacos
Déficit de ácido fólico. El ácido pteroilglutámico o fólico es Anticonvulsionantes
un compuesto que se encuentra en muchos alimentos, sobre Antifólicos: metotrexato, pirimetamina, trimetoprima,
todo los vegetales de hoja verde. No se sintetiza en el orga- pentamidina, triamtereno
nismo, por lo que éste depende del aporte externo para cu- Anticonceptivos orales
brir sus necesidades, que oscilan entre 50 y 200 µg/día. Una Mixtas
Alcoholismo, hepatopatía crónica, nutrición parenteral
dieta equilibrada contiene 600-1.000 µg de folatos, suficien-
tes para cubrir la demanda fisiológica. Las reservas del orga-
nismo en folatos son relativamente poco importantes (10-12 para que se produzca esta transformación, ya que cataliza la
mg). Si la dieta es pobre en vegetales frescos o bien las nece- desmetilación del ácido metiltetrahidrofólico, que se con-
sidades de folatos del organismo aumentan, en pocos meses vierte en su forma activa, ácido tetrahidrofólico. Esta interac-
puede establecerse folicopenia. ción de la cobalamina con el ácido fólico, que afecta final-
Los folatos se encuentran en la naturaleza en forma de po- mente la síntesis de DNA, explica que la alteración citológica
liglutamatos y se ingieren como tales, pero se convierten en de la anemia debida a un déficit de cualquiera de estas dos
monoglutamatos gracias a enzimas intestinales. Tras su ab- vitaminas sea la misma, es decir, la aparición de megaloblas-
sorción en el duodeno y las primeras porciones yeyunales, se tosis. Sin embargo, el cuadro clínico global puede diferir se-
transforman en metiltetrahidrofolatos por las células intesti- gún cuál sea la vitamina deficitaria, ya que la cobalamina es
nales y con esta estructura química pasan al torrente sanguí- además necesaria para el mantenimiento de la mielinización
neo. Aunque se ha descrito que los folatos circulan en san- de los cordones posteriores de la médula espinal, mientras
gre unidos a diferentes proteínas, incluida la albúmina, se ha que el déficit de folatos no parece, por el momento, estar im-
postulado la existencia de una proteína transportadora espe- plicado en la génesis de ningún trastorno neurológico.
cífica. Los folatos se almacenan en el hígado y en los hema-
tíes como poliglutamatos. La concentración plasmática de
folatos es de 2-15 ng/mL, y la eritrocitaria, 160-700 ng/L. Anemias megaloblásticas por déficit
La principal acción bioquímica de los folatos es la transfe- de cobalamina
rencia de grupos metilo y formilo. Los folatos intervienen en
la transformación de uridinmonofosfato (UMP) en timidin-
monofosfato (TMP), un nucleótido esencial para la síntesis El déficit de cobalamina es capaz de producir alteraciones
de DNA. Como ya se ha indicado, la cobalamina es esencial no sólo hematológicas sino también neurológicas. Asimismo,

1653
HEMATOLOGÍA

el déficit de cobalamina genera una serie de cambios en los de anemia macrocítica, como el esprue, el alcoholismo o la
tejidos, como la mucosa oral y la gastrointestinal, con una re- ingesta de antifólicos. El cuadro clínico suele ser de inicio in-
novación celular rápida e intensa. La causa más frecuente de sidioso, aunque a veces el enfermo es capaz de determinar
déficit de cobalamina es la anemia perniciosa. el momento a partir del cual empezó el proceso. La anemia
puede llegar a ser grave y acompañarse de púrpura trombo-
citopénica. A veces se observan áreas de vitíligo. Puede tam-
Anemia perniciosa (anemia de Addison-Biermer) bién existir subictericia conjuntival. Como la cobalamina in-
Concepto y etiopatogenia. La anemia perniciosa puede de- terviene en el trofismo adecuado de la piel y las mucosas y
finirse como la anemia megaloblástica producida por un dé- en el mantenimiento de una mielinización adecuada, pue-
ficit de cobalamina que aparece como consecuencia de den encontrarse alteraciones digestivas y neurológicas. Las
atrofia gástrica y en la que se producen anticuerpos contra el manifestaciones digestivas más frecuentes son la glositis y los
FI. La causa se desconoce, aunque se considera que la ane- trastornos gastrointestinales inespecíficos (flatulencia, diges-
mia perniciosa es un trastorno autoinmune, mediado princi- tiones pesadas), aunque algunos pacientes presentan diarrea
palmente por la inmunidad celular, en el que el órgano dia- que sólo cede con el tratamiento mediante cobalamina. Las
na serían las células productoras de FI. Esta idea se basa en manifestaciones neurológicas se deben a degeneración axo-
su asociación a otras enfermedades autoinmunes (tiroiditis, nal y desmielinización de los cordones medulares posterio-
enfermedad de Addison, vitíligo, diabetes mellitus, hipopara- res (degeneración combinada subaguda). Su manifestación
tiroidismo, lupus eritematoso), la presencia de alteraciones inicial suele consistir en parestesias de inicio distal y poste-
analíticas de la enfermedad en familiares de pacientes afec- riormente ascendentes. La degeneración cordonal condicio-
tos de anemia perniciosa y la respuesta satisfactoria que pue- na la aparición de ataxia y trastornos motores de las extremi-
de obtenerse con el uso de glucocorticoides, terapia por otra dades inferiores. El signo exploratorio más temprano y
parte no indicada. Antes de la introducción del tratamiento significativo es la disminución de la sensibilidad vibratoria
con extractos hepáticos el curso de la enfermedad era la ma- en las extremidades inferiores, junto con hiporreflexia o hi-
yoría de veces mortal, aunque podían observarse remisiones perreflexia. No son infrecuentes las manifestaciones psiquiá-
espontáneas. tricas, que pueden oscilar desde la falta de concentración
La atrofia de la mucosa gástrica, acompañada a veces de hasta la demencia (locura megaloblástica). Las manifestacio-
metaplasia intestinal, afecta el fundus gástrico, mientras que nes neurológicas, y en menor grado también las digestivas,
la región antral queda preservada. Las células parietales y las pueden presentarse sin que exista anemia ni macrocitosis,
principales desaparecen y puede observarse un infiltrado lin- por lo cual es necesario descartar el déficit de cobalamina
focitario o plasmocitario. Como consecuencia de la atrofia ante cuadros neurológicos de etiología incierta porque, una
fúndica, la secreción de pepsinógeno I y de ácido clorhídrico vez plenamente establecidas, las lesiones neurológicas más
es muy baja o indetectable. No siempre la presencia de atro- avanzadas de déficit de cobalamina son casi irreversibles. Al-
fia gástrica se acompaña de anemia perniciosa o de alteracio- gunos estudios indican incluso que cuanto menor es la alte-
nes serológicas sugestivas de ella. La atrofia gástrica aislada ración hematológica, más grave es la afectación neurológica.
puede representar un estadio inicial de la anemia perniciosa Por otra parte, no siempre una anemia perniciosa se acom-
o bien, si afecta también el cuerpo gástrico, una entidad ana- paña de alteraciones neurológicas o digestivas, por lo que las
tomoclínica distinta. Sin embargo, el hallazgo endoscópico manifestaciones hematológicas pueden ser las únicas que
de gastritis atrófica obliga a descartar esta anemia. conformen el cuadro clínico.
Existe una predisposición genética a sufrir anemia pernicio-
sa. La enfermedad se asocia a determinados haplotipos HLA Exámenes complementarios. Cuadro hematológico. El he-
(A2, A3, B7, B12); la prevalencia de manifestaciones analíticas mograma característico consiste en una anemia más o menos
de la enfermedad y de gastritis atrófica es más elevada en fa- grave (a veces hasta requerir la transfusión de sangre), con
miliares de los pacientes afectos que en la población general; macrocitosis [volumen corpuscular medio (VCM) superior a
por último, la enfermedad es más frecuente en poblaciones 95 fL, que puede llegar hasta 140 fL]. La concentración cor-
nordeuropeas y de raza negra que en las de origen latino. puscular media de hemoglobina (CCMH) es normal pero la
En la anemia perniciosa pueden encontrarse diferentes ti- hemoglobina corpuscular media (HCM) es alta. La cifra de re-
pos de autoanticuerpos. Su importancia patogénica no está ticulocitos es baja. Las alteraciones de la morfología eritroci-
clara, ya que la enfermedad se ha diagnosticado en pacien- taria son muy sugestivas: macroovalocitosis, anisocitosis muy
tes afectos de agammaglobulinemia. Dichos autoanticuerpos marcada [traducida por un aumento de la amplitud de la dis-
son: tribución eritrocitaria o ADE], y presencia esporádica de pun-
1. Anticuerpos antiparietales. Están presentes en el 80% de teado basófilo o de anillos de Cabot. Con cierta frecuencia se
los pacientes con anemia perniciosa. No son específicos, ya observan leucopenia y/o trombocitopenia de grado variable.
que pueden encontrarse en otras enfermedades autoinmu- Es muy característica la presencia de neutrófilos polisegmen-
nes (sobre todo en tiroiditis y enfermedad de Addison). tados (pleocariocitosis), hasta el punto de que algunos au-
2. Anticuerpos anti-FI. Son altamente específicos de anemia tores sostienen que la observación de más de un neutrófilo
perniciosa, hasta el punto que el hallazgo de una concentra- polisegmentado es prácticamente diagnóstica de anemia me-
ción baja de cobalamina juntamente con unos anticuerpos galoblástica. La presencia de una anemia microcítica con ple-
anti-FI positivos permite el diagnóstico de la enfermedad. Se ocariocitosis debe sugerir el diagnóstico de ferropenia asocia-
encuentran en el 50-60% de los pacientes con anemia perni- da a déficit de cobalamina (o, en su caso, de folatos). Por
ciosa y su presencia en otras enfermedades autoinmunes (lu- último, debe tenerse en cuenta que hasta el 20% de los casos
pus eritematoso diseminado, miastenia grave, enfermedad de de déficit de cobalamina cursan con un VCM normal.
Addison) es excepcional. Pueden aparecer también en el Alteraciones bioquímicas. La eritropoyesis ineficaz y la he-
mieloma múltiple, neoplasia que se asocia con cierta frecuen- mólisis intramedular pueden producir un aumento de la bili-
cia a anemia perniciosa. Los anticuerpos anti-FI pueden ser rrubina total (por aumento de la indirecta) y un descenso
de dos tipos: bloqueadores, llamados así porque bloquean la acusado (a veces hasta 0 g/L) de la haptoglobina. Una carac-
unión de la cobalamina al FI, impidiendo su absorción, y pre- terística bioquímica notable de la anemia perniciosa es el au-
cipitantes, que se unen al complejo ya formado cobalamina- mento de las LDH, que pueden llegar hasta 25-30 veces el lí-
FI, impidiendo su unión al receptor ileal. mite superior de la normalidad. La ferritina sérica suele estar
elevada.
Cuadro clínico. La anemia perniciosa es un proceso que Hormonas intestinales y funcionalismo gástrico. Como con-
afecta algo más a las mujeres que a los varones y que es más secuencia de la atrofia del fundus gástrico se produce aclor-
frecuente a partir de la cuarta década de la vida. Su presen- hidria resistente a la pentagastrina. Ambos hechos provocan
cia antes de esta edad debe obligar a descartar otras causas un aumento acusado de la gastrina plasmática y una dismi-

1654
ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

nución del pepsinógeno I, hasta el punto de que algunos au- Tratamiento. Ante una anemia megaloblástica debe esta-
tores consideran que es suficiente para establecer el diagnós- blecerse si se trata de un déficit de folatos o de cobalamina,
tico de anemia perniciosa el hallazgo de una baja concentra- ya que el tratamiento con ácido fólico de una anemia perni-
ción de cobalamina acompañada de un pepsinógeno I bajo ciosa puede empeorar las lesiones neurológicas. Una vez es-
o indosificable. La aclorhidria puede ponerse de manifiesto tablecido que se trata de una anemia perniciosa, el trata-
con un análisis del aire espirado después de la ingesta de miento consiste en la administración intramuscular de la
magnesio, prueba que evita el sondaje gástrico del paciente. vitamina. Para ello existen diversas pautas. Es importante ad-
Alteraciones de la médula ósea. Aunque la práctica de un ministrar un total de 4.000-6.000 µg durante las primeras 2 se-
aspirado medular no es estrictamente necesaria para el diag- manas. La mejoría clínica de los pacientes es notable y a los
nóstico de anemia perniciosa, permite confirmar el diagnós- 5-7 días se produce la crisis reticulocitaria y la progresiva co-
tico de maduración megaloblástica y excluir otras entidades rrección de las alteraciones hematológicas. Las dosis pueden
que pueden cursar con alteraciones hematológicas semejan- entonces disminuirse, administrando 1.000 µg cada 1-2 me-
tes (síndromes mielodisplásicos, eritroleucemia). Ya a pe- ses. Si el paciente tiene anemia perniciosa (o fue gastrecto-
queño aumento se observa un intensa coloración azul de la mizado previamente), el tratamiento debe continuarse de
extensión debida a la notable hiperplasia de la serie roja por vida. Si padece una alteración ileal corregible, la solución
(médula azul), que se encuentra representada sobre todo del problema intestinal corregirá el déficit de cobalamina. La
por los elementos más jóvenes (proeritroblastos y eritroblas- ausencia de mejoría clínica o analítica obliga a replantear el
tos basófilos), con intensas alteraciones morfológicas (gigan- diagnóstico, a fin de descartar una anemia sideroblástica con
tismo, cromatina muy reticulada, asincronía madurativa maduración megaloblástica o una eritroleucemia, o a consi-
nucleocitoplasmática). Son igualmente importantes las ano- derar la presencia concomitante de otras alteraciones (ferro-
malías de la serie blanca (gigantismo, mielocitos y metamie- penia, folicopenia, hipotiroidismo, insuficiencia renal, neo-
locitos gigantes), las cuales, si se ha administrado cobalami- plasia). Si la administración de cobalamina parenteral está
na antes de la práctica del aspirado medular, pueden ser las contraindicada o el enfermo la rehúsa, puede administrarse
únicas demostrables, junto con la polisegmentación de los una dosis diaria oral de la vitamina, con estrecho control ana-
neutrófilos. Los megacariocitos suelen ser normales en nú- lítico para prevenir las recaídas. La administración de cobala-
mero pero pueden encontrarse también elementos muy poli- mina puede producir hipopotasemia, normalmente sin con-
ploides. secuencias. También pueden observarse manifestaciones
Determinación de cobalamina. Aunque los valores norma- alérgicas cutáneas que no suelen reaparecer al cambiar de
les de la vitamina en plasma dependen de la técnica emplea- preparado. Rara vez es necesario transfundir al enfermo. Si
da (RIA o ELISA) y del laboratorio, suelen oscilar entre 200 y está indicado, la sangre debe administrarse de forma lenta y
900 pg/mL. El diagnóstico es incuestionable si la concentra- fraccionada para prevenir una insuficiencia cardíaca. La apa-
ción es inferior a 100 pg/mL. El folato sérico es normal (4-12 rición de microcitosis tras la corrección del déficit vitamínico
ng/mL), pero el intraeritrocitario es bajo. debe sugerir la presencia de una ferropenia (o una talasemia
Determinación de anticuerpos anti-FI. Estos anticuerpos son menor) enmascarada por la macrocitosis previa.
muy específicos de la anemia perniciosa, aunque su ausen-
cia no excluye el diagnóstico de la enfermedad.
Prueba de Schilling. Los detalles de esta técnica ya se han
Otras causas de déficit de cobalamina
descrito previamente (véase Empleo de los isótopos radiacti- El déficit de cobalamina puede aparecer al cabo de un mí-
vos en Hematología). Brevemente, se administra al paciente nimo de 2 años de la práctica de una gastrectomía total. Las
una dosis oral de la vitamina marcada con un isótopo radiac- alteraciones de la mucosa intestinal (esprue, enfermedad in-
tivo (58Co), seguida de una dosis intramuscular de 1.000 µg flamatoria intestinal, fístulas, asa ciega con sobrecrecimiento
de la vitamina sin marcar. En un individuo sano, la cobalami- bacteriano) pueden ocasionar un déficit de cobalamina. El
na marcada se absorbe, pasa al torrente circulatorio y se eli- tratamiento etiológico permitirá, en cada caso, corregir el dé-
mina en parte por el riñón, por lo que en orina se detecta ficit. La infestación intestinal por parásitos (en particular
más el 5% de la dosis de radiactividad administrada. En un Diphyllobothrium latum o botriocéfalo) puede ocasionar falta
paciente con un trastorno de absorción de la cobalamina se de cobalamina por un mecanismo competitivo. Las dietas
detectará un menor porcentaje de radiactividad en la orina. vegetarianas estrictas también provocan en ocasiones défi-
La prueba de Schilling tiene una segunda parte, que consiste cit de esta vitamina. La inhalación masiva de óxido nitroso
en administrar al paciente cobalamina marcada junto con FI. puede inactivar la vitamina y provocar un cuadro de anemia
Si la causa del déficit de cobalamina es la ausencia de FI megaloblástica aguda. Diferentes fármacos (neomicina, met-
(por tratarse de una anemia perniciosa o bien de un paciente formina, fenformina, PAS, colchicina) pueden impedir la
previamente gastrectomizado), aparecerá radiactividad en absorción de cobalamina. Algunos medicamentos son res-
orina (malabsorción de cobalamina corregida por el FI). Por ponsables de anemia megaloblástica por alteración en la sín-
el contrario, si la causa del déficit es un trastorno en la muco- tesis de las purinas o pirimidinas (hidroxiurea, arabinósido
sa ileal (ileítis, ausencia de receptores, asa ciega), el trastorno de citosina, 6-mercaptopurina, azatioprina). En el SIDA se ha
de la absorción no se corregirá con la administración de FI. descrito un trastorno en la absorción de la vitamina. La au-
Actualmente la prueba de Schilling puede realizarse en un sencia de receptores ileales para el complejo cobalamina-FI
solo tiempo, siempre que se disponga de contadores gamma (enfermedad de Immerslund), la ausencia congénita de FI o
que permitan discriminar entre diferentes isótopos. Si es así, de TC-II, la homocistinuria, la aciduria metilmalónica y la
puede administrarse cobalamina marcada con 58Co, por una oroticoaciduria son causas muy infrecuentes de déficit de
parte, y marcada con 57Co junto con FI, por otra. En algunos cobalamina.
casos de anemia perniciosa la prueba de Schilling puede ser
normal. Se recomienda entonces repetirla a los 2 o 3 meses de
tratamiento farmacológico con cobalamina o bien usando Anemias megaloblásticas por déficit
una fuente no farmacológica de cobalamina marcada. de ácido fólico
Pronóstico. Depende fundamentalmente de la evolución de
la gastritis atrófica, ya que en estos pacientes se ha observa- Etiología. La causa más frecuente de falta de folatos es el dé-
do una mayor incidencia de adenocarcinoma gástrico. Por ficit dietético, especialmente frecuente en ancianos, alcohóli-
esta razón es recomendable la exploración fibrogastrocópica cos con una ingesta nutricional muy escasa, personas con
periódica. Por otra parte, la degeneración combinada sub- pocos recursos económicos o adolescentes que siguen die-
aguda, de rara observación hoy en día, no mejora con el tra- tas pobres en folatos. Puede producirse también un déficit
tamiento, aunque se impide su progresión. de folatos si aumentan las necesidades del organismo, cuan-

1655
HEMATOLOGÍA

do el agotamiento de los depósitos de folatos no se compen- tía crónica, en la que un trastorno en la utilización de los fo-
sa con la ingestión dietética habitual. Esta situación es proba- latos puede desempeñar un papel secundario en la génesis
ble en el embarazo, en la lactancia, el hipertiroidismo, las de la anemia, que tiene un origen multifactorial. El aumento
anemias hemolíticas crónicas o en enfermedades que cursan de la concentración sanguínea de sales biliares y de coleste-
con un aumento de la eritropoyesis, en neoplasias de creci- rol puede también producir macrocitosis, por incorporación
miento muy rápido o en enfermedades cutáneas muy exfo- de lípidos a la membrana del hematíe. Ante una macrocito-
liativas. Otra causa de folicopenia es la malabsorción debida sis discreta debe descartarse asimismo una anemia hemolíti-
a alteraciones de las porciones proximales del intestino del- ca con reticulocitosis intensa, el hipotiroidismo, una mielo-
gado, como sucede con las resecciones intestinales altas, el displasia (anemia refractaria sideroblástica, síndrome 5q-), o
esprue tropical o la celiaquía o, más raramente, en la enfer- una hipoplasia-aplasia medular. El tabaco puede también
medad inflamatoria intestinal o en linfomas del tubo digesti- producir macrocitosis por inactivación de la vitamina B12.
vo que afectan estas porciones. El déficit de folato sérico y Asimismo con cierta frecuencia se observa una ligera macro-
eritrocitario suele entonces acompañarse de ferropenia. citosis en cuadros de neumopatía obstructiva. Siempre debe
Diferentes situaciones clínicas pueden llevar a una folico- tenerse en cuenta el posible papel de los medicamentos en
penia por pérdidas excesivas, como la diálisis o la insuficien- el origen de una macrocitosis.
cia cardíaca. Una causa importante del déficit de folatos es
la interferencia de diferentes fármacos. Puede tratarse de un Bibliografía especial
antagonista de los folatos, como el metotrexato, un potente CARMEL R. Pepsinogens and other serum markers in pernicious
inhibidor de la dihidrofolato-reductasa. Otros inhibidores anemia. Am J Clin Pathol 1988; 90: 442-445.
menos potentes de la misma enzima, como la pentamidina, CARMEL R, SINOW RM, KARNAZE DS. Atypical cobalamin deficiency. J
la pirimetamina, el triamtereno y la trimetoprima, pueden Lab Clin Med 1987; 109: 454-463.
también producir un déficit de folatos. Otros fármacos, como CARMEL R, SINOW RM, SIEGEL ME, SAMLOFF M. Food cobalamin mal-
la difenilhidantoína, la primidona, el fenobarbital y los anti- absorption occurs frequently in patients with unexplained low
conceptivos orales pueden interferir también en la absorción serum cobalamin levels. Arch Intern Med 1988; 148: 1.715-1.719.
CZEIZEL AE, DURAS I. Prevention of the first occurrence of neural-tube
de folatos a través de un mecanismo aún desconocido. defects by periconceptional vitamin supplementation. N Engl J
Med 1992; 327: 1.832-1.835.
Cuadro clínico. Las manifestaciones de la folicopenia sue- CHANARIN I, DEACON R, LUMB M, PERRY J. Cobalamin and folate: Recent
len consistir en las de la enfermedad subyacente. Los signos developments. J Clin Pathol 1992; 45: 277-283.
relacionados con la anemia pueden llegar a ser similares a HEALTON EB, SAVAGE DG, BRUST JCM, GARRETT TJ, LINDENBAUM J. Neuro-
las de la anemia perniciosa, pero sin las manifestaciones logic aspects of cobalamin deficiency. Medicine (Baltimore)
neurológicas. 1991; 70: 229-245.
Si se establece una anemia megaloblástica franca, el cua- HOFFBRAND AV, JACKSON BFA. Correction of the DNA synthesis defect
in vitamin B12 deficiency by tetrahydrofolate: Evidence in favour
dro hematológico es similar al descrito para la anemia perni- of the methyl-folate trap hypothesis as the cause of megaloblastic
ciosa, aunque la mayoría de las folicopenias rara vez llegan a anaemia in vitamin B12 deficiency. Br J Haematol 1993; 83: 643-
producir un cuadro analítico tan florido. Suelen cursar con 647.
macrocitosis más moderadas, con menor grado de anemia, HUMBERT P, LÓPEZ DE SORIA P, FERNÁNDEZ BAÑARES F, JUNCÁ J, BOIX J, PLA-
leucopenia y trombocitopenia. Las alteraciones de las series NAS R et al. Magnesium hydrogen breah test using enol expiratory
roja y blanca, tanto en sangre periférica como en médula sampling to assess achlorhydria in pernicious anemia. Gut 1994;
ósea, pueden ser superponibles a las de la anemia megalo- 35: 1.205-1.208.
blástica por falta de cobalamina. No se encuentra hipergastri- REVELL P, O’DOHERTY MJ, TANG A, SAVIDGE GF. Folic acid absorption in
patients infected with the human immunodeficiency virus. J In-
nemia ni disminución del pepsinógeno, pero la láctico-deshi- tern Med 1991; 230: 227-231.
drogenasa (LDH) puede estar aumentada y la haptoglobina RULE SAJ, HOOKER M, COSTELLO O, LUCK W, HOOFFBRAND AV. Serum vita-
baja. min B12 and transcobalamin levels in early HIV disease. Am J He-
matol 1994; 47: 167-171
Tratamiento. El tratamiento de elección de la folicopenia es SJÖBLOM SM, SIPPONEN P, JÄRVINEN H. Gastroscopic follow-up of perni-
el ácido fólico en dosis de 1-5 mg/día por vía oral. El trata- cious anaemia. Gut 1993; 34: 28-32.
miento debe prolongarse dependiendo de la causa de la foli-
copenia. Por ejemplo, se aconsejan suplementos de ácido fó-
lico (y de hierro) a partir del tercer trimestre del embarazo
(algunos estudios demuestran que la administración más
temprana de folatos reduce la incidencia de defectos congé-
nitos del tubo neural). Deben administrarse de forma más
Síndrome hemolítico*
continuada en las anemias hemolíticas crónicas (p. ej., esfe-
rocitosis). La corrección de la causa de la folicopenia deter- Concepto y clasificación. La supervivencia de los hematíes
minará, en todo caso, la duración del tratamiento. La ad- oscila normalmente alrededor de 120 días. Transcurrido este
ministración de ácido folínico sólo está indicada si la tiempo, son eliminados de la circulación por los macrófagos
folicopenia se debe a una inactivación de la dihidrofolato-re- del sistema mononuclear fagocítico (SMF), principalmente
ductasa. Por último, ante la imposibilidad de saber si una de la médula ósea y bazo. La hemólisis se define como la dis-
megaloblastosis obedece a un déficit de folatos o de cobala- minución de las supervivencia eritrocitaria en la circulación
mina, deben administrarse ambas vitaminas puesto que, y sus características más destacadas son el aumento del cata-
como ya se ha señalado, el ácido fólico puede empeorar las bolismo hemoglobínico con hiperbilirrubinemia e ictericia y
lesiones neurológicas si la anemia se debe a un déficit de co- el incremento de la eritropoyesis medular con reticulocitosis.
balamina. La intensidad de la anemia varía con el grado de hemólisis y
la respuesta eritropoyética, de forma que si ésta es suficiente
para mantener normal la concentración de hemoglobina
Otras causas de macrocitosis (Hb) puede existir un estado de compensación sin anemia
(hemólisis compensada).
En la práctica clínica es frecuente encontrar anemias ma- Aunque las causas de hemólisis pueden ser muy diversas,
crocíticas, a veces acompañadas de leucopenia y tromboci- para su estudio las anemias hemolíticas se suelen clasificar
topenia, pero que no se deben a un déficit de cobalamina o en corpusculares (intrínsecas) o debidas a un defecto eritro-
de folatos. Por lo común en estas anemias el VCM no está tan
aumentado (95-105 fL) como en las anemias megaloblásticas
típicas. La mayoría de las veces son pacientes con hepatopa- *J. L. Vives Corrons

1656
ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

citario (metabólico o estructural) y extracorpusculares (ex-


trínsecas) secundarias a alteraciones del medio que rodea a
los hematíes (plasmáticas o vasculares). Con excepción de
la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), todas las he-
mólisis corpusculares son de origen congénito, mientras que
las extracorpusculares siempre son adquiridas. Desde el pun-
to de vista fisiopatológico, la hemólisis puede también clasifi-
carse en extravascular cuando la destrucción eritrocitaria se
realiza preferentemente en el SMF, o intravascular cuando
sucede en el territorio vascular.
Aunque el estudio etiológico de una anemia hemolítica
generalmente se halla dificultado por el elevado número de
causas que pueden producirla, su diagnóstico se realiza con
facilidad por la existencia de cinco signos biológicos carac-
terísticos: a) reticulocitosis; b) hiperregeneración eritroblásti-
ca; c) hiperbilirrubinemia no conjugada; d) incremento de la
láctico deshidrogenasa (LDH) sérica, y e) descenso de la
haptoglobina. Los dos primeros pueden observarse también
en la hemorragia, pero los tres restantes son indicativos de
destrucción eritrocitaria.

Aspectos generales del diagnóstico de las anemias he-


molíticas. En el estudio de una anemia hemolítica, la anam-
nesis y la exploración física del paciente tienen una impor-
tancia capital, ya que en la gran mayoría de los casos
aportan datos que constituyen la clave de su orientación
diagnóstica. Las principales manifestaciones clínicas del sín-
drome hemolítico son anemia, ictericia y esplenomegalia y
su intensidad depende del grado de hemólisis y de su forma
de aparición (aguda, crónica o episódica). La hemólisis agu-
da (crisis hemolítica) es una forma clínica poco frecuente
que suele acompañarse de fiebre, escalofríos y dolor lumbar
y/o abdominal. Si es muy intensa y de aparición brusca, pue-
de producir un estado de shock, ictericia intensa y/o emisión
de orinas oscuras (hemoglobinuria). La hemólisis crónica
puede presentar una expresividad clínica variable, desde un
carácter prácticamente asintomático hasta un síndrome ané-
mico intenso (astenia, acufenos, palpitaciones, cefalea sen-
sación vertiginosa y disnea de esfuerzo) acompañado de ic- Fig. 14.24. Paciente de 10 años afecta de anemia hemolítica de ini-
cio neonatal. Apréciense la hepatosplenomegalia, el retraso de creci-
tericia y esplenomegalia. Es interesante recordar que la miento y la facies característica.
hemólisis aguda es más propia de los procesos adquiridos,
mientras que la hemólisis crónica suele ser habitual en los de
origen congénito.
Anamnesis. El diagnóstico de una anemia hemolítica exige garse sobre la existencia de algún pariente con ictericia, ane-
siempre la correcta integración de los datos aportados por la mia, esplenomegalia o esplenectomía.
clínica y el laboratorio. Entre los primeros, destacan la edad Exploración física. Los hallazgos de la exploración física en
del paciente y la existencia o no de antecedentes personales pacientes afectos de anemia hemolítica congénita están de-
y/o familiares de anemia y/o ictericia. Una anemia de inicio terminados por su forma de aparición (aguda o crónica), in-
neonatal, durante la infancia o en la adolescencia, orienta tensidad (leve o intensa) y el lugar de destrucción eritrocita-
hacia su origen congénito. Otro dato de valor diagnóstico es ria (extravascular o intravascular). Un dato de exploración
el origen étnico del enfermo, ya que en los individuos de física prácticamente constante en la anemia hemolítica es la
raza negra son frecuentes el déficit de glucosa-6-fosfato-des- asociación de ictericia y esplenomegalia (fig. 14.24). La icte-
hidrogenasa (G-6-PD) y la anemia falciforme, mientras que ricia hemolítica es acolúrica y, en caso de hemólisis aguda,
en el área mediterránea destacan el favismo, las talasemias suele acompañarse de taquicardia y signos de insuficiencia
y la esferocitosis hereditaria. En muchos de estos casos (défi- cardíaca. La esplenomegalia es de intensidad variable y apa-
cit de G-6-PD) la existencia del antecedente de ingestión rece predominantemente en las formas crónicas de anemia
medicamentosa tiene gran valor clínico. Así, ante un cua- hemolítica. Aunque puede faltar en la anemia hemolítica de
dro de hemólisis aguda, debe interrogarse siempre si su instauración brusca, suele aparecer si ésta persiste durante
aparición ha sido espontánea o después del consumo de un tiempo prolongado.
algún fármaco (analgésicos, antibióticos o sulfamidas). En casos de hemólisis congénita grave (generalmente de
En áreas donde predomina el favismo (mediterránea) inicio neonatal), a las manifestaciones citadas suelen aso-
no debe olvidarse preguntar al paciente si ha ingerido ciarse trastornos del desarrollo óseo y alteraciones radiológi-
habas 24 o 48 h antes de la aparición del síndrome hemolí- cas características, especialmente en el cráneo (fig. 14.25).
tico. Con menor frecuencia pueden aparecer también signos de
Finalmente, ante toda anemia hemolítica congénita, la va- hipogonadismo y úlceras tórpidas, sobre todo en la región
loración de los antecedentes personales y familiares del pa- maleolar, así como trastornos debidos a hemocromatosis,
ciente es siempre un aspecto básico. Así, es frecuente que es- que pueden acompañarse de insuficiencia hepática y/o su-
tos enfermos refieran la existencia previa de episodios de prarrenal, hiperpigmentación cutánea, artralgias e insuficien-
ictericia, muchas veces catalogados de “hepatitis” o de dolo- cia cardíaca. La hemocromatosis afecta a individuos genéti-
res abdominales casi siempre secundarios a una litiasis bi- camente predispuestos o los que tienen un requerimiento
liar. En estos casos, la práctica de un hemograma revela la transfusional muy intenso y prolongado, constituyendo en
existencia de una reticulocitosis variable con anemia o sin ocasiones una complicación grave que puede incluso causar
ésta. Por último, entre los antecedentes familiares debe inda- la muerte del paciente.

1657
HEMATOLOGÍA

mente unida a la albúmina, no es filtrada por el glomérulo re-


nal y, por tanto, la ictericia de los enfermos afectos de ane-
mia hemolítica es acolúrica. El aumento de la LDH sérica
obedece a la liberación de la enzima del interior de los eri-
trocitos, donde es muy abundante.
La haptoglobina es una alfaglobulina de origen hepático y
se halla muy disminuida en la hemólisis porque se une al ex-
ceso de Hb secundario a la destrucción eritrocitaria, con la
que forma un complejo Hb-haptoglobina. Este complejo es
rápidamente aclarado por el SMF hepático y, dado que la ra-
pidez de síntesis de la haptoglobina es mucho menor, cuan-
do existe hemólisis se produce una desaparición casi total de
aquella. La hemopexina es una betaglobulina del plasma que
se une específicamente al grupo hem, por lo que, al igual
que la haptoglobina, disminuye en pacientes con hemólisis.
Una parte de los grupos hem de la hemoglobina libre circu-
lante se une también a la albúmina, produciéndose methe-
malbúmina, que sólo se observa cuando existe hemólisis
intravascular muy intensa. Finalmente, la Hb plasmática au-
menta en relación con la intensidad de la hemólisis intravas-
Fig. 14.25. Cráneo “en cepillo” característico de hemólisis crónica cular aunque puede hallarse falsamente elevada por hemóli-
de larga evolución.
sis in vitro. Una vez agotada la capacidad de saturación de la
haptoglobina, la Hb libre del plasma es filtrada por el glomé-
rulo renal y, en su mayor parte, reabsorbida por el túbulo
Exámenes de laboratorio. Las pruebas biológicas impres- proximal, donde es catabolizada, transformándose el hierro
cindibles para el diagnóstico de una anemia hemolítica se en hemosiderina detectable en el citoplasma del epitelio tu-
clasifican en dos grupos: a) las que sirven para demostrar la bular mediante la reacción del azul de Prusia (reacción de
existencia de hemólisis, y b) las que permiten establecer su Perls). Por ello, la hemosiderina en el sedimento urinario
origen. Estas últimas se expondrán al describir cada tipo de (hemosiderinuria) indica la presencia de hemoglobina libre
anemia hemolítica. Para demostrar la existencia de hemólisis circulante en el plasma durante un tiempo relativamente pro-
son especialmente útiles determinadas pruebas indirectas longado, sirve para poner de manifiesto un proceso hemolí-
pero fácilmente accesibles al laboratorio clínico general, tico crónico, casi siempre clínicamente inadvertido. Cuando
como el hemograma, el recuento de reticulocitos y ciertas al- existe una hemólisis intravascular aguda de gran intensidad
teraciones del plasma secundarias al hipercatabolismo he- se produce la eliminación de hemoglobina por la orina (he-
moglobínico. El hallazgo de hemólisis, no obstante, requiere moglobinuria).
siempre la demostración del acortamiento de la superviven- Finalmente, en ocasiones y a pesar de haber practicado to-
cia de los hematíes en la circulación mediante la determina- das las pruebas citadas, no puede concluirse la existencia de
ción de la vida media eritrocitaria. Se trata, sin embargo, de hemólisis, por lo que, en este caso, es necesario la determina-
una prueba engorrosa para el paciente que se reserva sólo ción del período de semivida eritrocitaria. En la actualidad, el
para los casos en los que las pruebas citadas no sean conclu- marcaje de los hematíes del paciente con 51Cr constituye el
yentes. método más directo y preciso para determinar la superviven-
En el hemograma suele comprobarse un descenso de la cia eritrocitaria. El valor de la supervivencia media de los
concentración de Hb, con un ligero aumento del volumen hematíes normales mediante dicho método es más corto
corpuscular medio (VCM), especialmente si la cifra de reti- (t1/2 = 28-30 días) que la verdadera supervivencia eritrocitaria
culocitos es muy elevada. La práctica de un hemograma, hoy (t1/2 = 70-80 días). En la hemólisis, la vida media eritrocita-
en día siempre automatizado, debe acompañarse de la ob- ria se halla siempre acortada, tanto más cuanto más intensa
servación minuciosa de la morfología eritrocitaria a partir de es la destrucción de los hematíes. Al realizar esta prueba pue-
la extensión de sangre. Esto se debe a que en muchas ane- de practicarse también un rastreo con un detector columna-
mias hemolíticas (esferocitosis hereditaria, eliptocitosis con- do para determinar el secuestro de los hematíes marcados
génita, ovalocitosis y drepanocitosis, entre otras). La observa- con el 51Cr en el bazo e hígado (véase Empleo de los isótopos
ción morfológica de una extensión de sangre tiene gran radiactivos en Hematología). Este dato es útil para evaluar el
importancia para establecer el diagnóstico. lugar donde existe mayor destrucción eritrocitaria y, por tan-
El recuento de reticulocitos es, junto al hemograma, el cri- to, para determinar la indicación de una esplenectomía.
terio más útil para determinar la presencia de hemólisis. Nor-
malmente, oscila entre 0,5 y 1,5% (25 y 70 × 109/L) y en la
anemia hemolítica aumenta de forma paralela a la capacidad
de respuesta medular, excepto cuando existe un bloqueo
madurativo de la eritropoyesis, muchas veces secundario a Anemias hemolíticas congénitas*
una infección por el parvovirus B19 (crisis de eritroblastope-
nia).
Otros aspectos biológicos que se han de considerar en Membranopatías congénitas
toda anemia hemolítica son las alteraciones de ciertos com-
ponentes plasmáticos debidas al hipercatabolismo hemoglo-
bínico. Entre ellas destacan tres de índole general (aumento Esferocitosis hereditaria
de la bilirrubina y de LDH y disminución de haptoglobina) y
otras que aparecen sólo en caso de hemólisis intensa y gene- Etiología y patogenia. La esferocitosis hereditaria es la ane-
ralmente intravascular (hemoglobina plasmática, hemopexi- mia hemolítica crónica de origen congénito más frecuente
na y methemalbúmina). en los países desarrollados y sus manifestaciones clínicas,
El aumento de la bilirrubina ocurre siempre a partir de la que pueden aparecer a cualquier edad, se inician práctica-
fracción no conjugada o libre (también denominada indirec- mente siempre con la clásica tríada de anemia, ictericia y es-
ta). Ello obedece a la incapacidad del hígado para conjugar
el exceso de bilirrubina que produce el hipercatabolismo he-
moglobínico. Puesto que la bilirrubina libre está estrecha- *J. L. Vives Corrons

1658
ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

TABLA 14.18. Mecanismo molecular de la esferocitosis hereditaria


Esferocitosis hereditaria típica
Déficit de banda 3
Déficit de palidina (proteína 4,2)
Déficit de ankirina (proteína 2,1)
Déficit de espectrina

Esferocitosis hereditaria atípica


Déficit de espectrina
Déficit de ankirina (proteína 2,1).

plenomegalia. En la actualidad se admiten dos formas de


transmisión de la enfermedad: la autosómica dominante, la
más frecuente y de escasa expresividad clínica (forma típi-
ca) y donde predominan los defectos de la banda 3 y/o la
proteína 4,2 (palidina) y la autosómica recesiva, más rara y
acompañada casi siempre de anemia hemolítica intensa (for-
ma atípica) en la que el defecto predominante es un déficit
parcial de espectrina y/o proteína 2,1 (ankirina) (tabla
14.18). La consecuencia común de todos estos defectos pro- Fig. 14.26. Imagen de un esferocito (izquierda) comparado con un
teicos en la disminución del cociente superficie/volumen eri- discocito (derecha) obtenida mediante microscopio electrónico de ba-
trocitario y la aparición de una alteración morfológica por rrido.
la que los eritrocitos tienden a adquirir forma esférica
(fig. 14.26).
TABLA 14.19. Pruebas diagnósticas en la esferocitosis hereditaria
Cuadro clínico. La intensidad de la anemia puede variar, Morfología eritrocitaria
desde un carácter grave de inicio neonatal con gran espleno- Índices eritrocitarios (CCMH)
megalia y alteraciones del desarrollo pondoestatural, hasta Resistencia o fragilidad osmótica eritrocitaria
situaciones prácticamente asintomáticas o incluso sin expre- Prueba de la lisis en glicerol acidificado
sividad biológica de la enfermedad. En ocasiones, la anemia Prueba de la autohemólisis
del tipo crónico puede agravarse por aparición de una eritro- Otras pruebas (deformabilidad eritrocitaria, permeabilidad pasiva
blastopenia aguda secundaria a una infección por el parvovi- al sodio)
rus B19. Si no hay complicaciones, ésta se resuelve espontá- CCMH: concentración corpuscular media de hemoglobina
neamente en unos 15 días. Rara vez el cuadro clínico de la
EH se inicia con litiasis biliar, aunque su presencia puede
constituir un signo de gran valor clínico.
ria, no se utiliza prácticamente en la actualidad debido a su
Diagnóstico. La esferocitosis hereditaria es la anemia hemo- carácter engorroso y a la existencia de frecuentes falsos posi-
lítica donde el examen de la morfología eritrocitaria tiene tivos.
mayor valor diagnóstico. La disminución de la relación su- Por último, otras técnicas que también pueden emplearse
perficie/volumen, secundaria al defecto proteico del esque- en el diagnóstico de esta enfermedad son las que miden la
leto, determina la formación de esferocitos que, además de deformabilidad del hematíe (ektacitometría) o la permeabili-
su forma característica, poseen una mayor concentración dad pasiva de la membrana al sodio (tabla 14.19).
corpuscular (figs. 14.3 y 14.26) media de Hb (CCMH superior
a 360 g/L). La observación de esferocitos no es, sin embargo, Tratamiento. El tratamiento del síndrome anémico en la es-
constante y en un número no despreciable de casos resulta ferocitosis hereditaria es la esplenectomía. Aunque el mo-
difícil detectar su presencia, incluso para los observadores mento en que ésta debe llevarse a cabo no siempre es fácil
experimentados. Los esferocitos no son exclusivos de esta de establecer, habitualmente se espera a que el paciente ten-
enfermedad, ya que pueden observarse también en otras ga más de 6 años, debido al menor riesgo de septicemia. Sin
anemias hemolíticas con intensa destrucción eritrocitaria, embargo, en las formas graves y de inicio neonatal o en la
como la anemia hemolítica autoinmune, la hemólisis micro- primera infancia, suele recomendarse practicar la esplenec-
angiopática o la hemólisis por septicemia (p. ej., por Clostri- tomía cuanto antes. En este caso, el riesgo de infecciones
dium welchii). puede prevenirse mediante antibioticoterapia y la práctica
Una característica del esferocito es su elevada sensibilidad de una esplenectomía total o parcial con reimplante de un
a la hipotonía del medio, hemolizando incluso cuando éste fragmento esplénico. Antes de la esplenectomía es aconseja-
tiene una concentración de cloruro sódico (NaCl) próxima a ble determinar la vida media eritrocitaria (T50 51Cr) y el grado
la fisiológica (90 g/L). Ello obedece a que los esferocitos tie- de captación hepatosplénica de los hematíes. Asimismo,
nen disminuida su capacidad para resistir un aumento del dada la elevada frecuencia de litiasis biliar en estos pacien-
agua intracelular, fenómeno que constituye la base de la tes, conviene descartarla mediante ecografía y proceder a la
prueba diagnóstica conocida como resistencia o fragilidad colecistectomía aprovechando el mismo acto operatorio.
osmótica. Esta prueba, de gran simplicidad, consiste en mez- La esplenectomía consigue normalizar el cuadro clínico
clar sangre del paciente con concentraciones decrecientes en prácticamente todos los casos de esferocitosis hereditaria,
de solución salina (1-9 g/dL de NaCl) y medir la hemólisis ya que elimina el órgano principal de destrucción eritrocita-
que se produce para cada una de ellas. La sensibilidad de la ria, pero en ningún caso cura el defecto intrínseco de mem-
prueba aumenta cuando la sangre se incuba previamente a brana, causante de la enfermedad. Si después de la esplenec-
37 °C durante 24 h. Otra prueba de fragilidad osmótica eritro- tomía no se resuelve completamente la sintomatología, cabe
citaria, algo más sensible, es la lisis de los hematíes en glice- pensar que el diagnóstico no era el correcto, que existen ba-
rol acidificado. La prueba de la autohemólisis (incubación zos supernumerarios, o bien que se trata de una esferocitosis
de sangre desfibrinizada a 37°C durante 48 h y medida del hereditaria atípica. En cualquier caso, es aconsejable revisar
grado de hemólisis con glucosa y/o ATP) empleada durante nuevamente la historia clínica del paciente y proseguir el es-
muchos años en el diagnóstico de la esferocitosis heredita- tudio con el objeto de averiguar el origen de la hemólisis.

1659
HEMATOLOGÍA

TABLA 14.20. Formas clínicas de eliptocitosis congénita


Eliptocitosis congénita común
Heterocigota
Asintomática
Eliptocitosis sin hemólisis
Hemólisis crónica compensada
Homocigota o doble heterocigota
Hemólisis crónica intensa
Piropoiquilocitosis congénita (PPC)

Eliptocitosis congénita esferocítica


Eliptocitosis congénita estomatocítica

Eliptocitosis congénita
Etiología y patogenia. La eliptocitosis congénita es algo
menos frecuente que la esferocitosis hereditaria pero posee, Fig. 14.27. Sangre periférica de un paciente afecto de hidrocitosis
al parecer, un mayor número de formas asintomáticas. Esta congénita. Se observan varios estomatocitos (flechas).
enfermedad se transmite con carácter autosómico dominan-
te y en su forma más habitual se caracteriza por la presencia
de una proporción variable de ovalocitos y eliptocitos en intensa) mientras que la xerocitosis congénita cursa casi
sangre periférica (fig. 14.4). Al igual que en la esferocitosis siempre con hemólisis compensada o ligera anemia hiper-
hereditaria, su variable penetrancia génica explica que en croma (CCMH >350 g/L) y gran aumento del número de reti-
muchos casos el diagnóstico sea difícil, especialmente cuan- culocitos circulantes (superior a 200 × 109/L).
do el único criterio es el examen de la morfología eritrocita- En la hidrocitosis congénita la presencia de numerosos es-
ria. Se conocen tres defectos proteicos del esqueleto de tomatocitos constituye el criterio diagnóstico fundamental
membrana que pueden originar la enfermedad: déficit de es- (fig. 14.27). Las alteraciones morfológicas eritrocitarias son,
pectrina, déficit de proteína 4.1 y déficit de glucoproteína C. en cambio, poco evidentes en la xerocitosis congénita. El di-
ferente contenido acuoso de los hematíes existente entre am-
Cuadro clínico. La eliptocitosis congénita puede clasificarse bas entidades puede ponerse de manifiesto mediante dos
en tres grupos (común, esferocítica y estomatocítica) que in- pruebas hematológicas elementales: la CCMH y la resistencia
cluyen diferentes formas clínicas de la enfermedad (tabla osmótica eritrocitaria. Así, mientras que en la hidrocitosis
14.20). La más frecuente es eliptocitosis común asintomática congénita existe una disminución de la CCMH y de la resis-
(87% de los casos) y la asociada a anemia hemolítica cróni- tencia osmótica eritrocitaria, en la xerocitosis ambos pará-
ca de escasa intensidad (12% de los casos). El 1% restante metros están aumentados. En cualquier caso, no obstante, la
comprende formas clínicas más graves, entre las que destaca confirmación diagnóstica exige la determinación de la per-
la piropoiquilocitosis congénita (PPC) cuya característica meabilidad de la membrana eritrocitaria al sodio y al pota-
principal es la inestabilidad de la membrana eritrocitaria al sio.
calor. Clínicamente, esta forma de eliptocitosis cursa con La esplenectomía parece ser poco eficaz en cualquiera de
anemia hemolítica intensa y alteración acusada de la morfo- las dos entidades, aunque su escasa frecuencia impide esta-
logía eritrocitaria (poiquilocitosis con abundante fragmenta- blecer aún conclusiones definitivas.
ción eritrocitaria), por lo que prácticamente nunca pasa
inadvertida.
Enzimopatías
Diagnóstico. El diagnóstico de la eliptocitosis congénita se
basa, prácticamente siempre, en el examen de la morfología Las ertiroenzimopatías constituyen un grupo de anemias
eritrocitaria y el estudio familiar. En la interpretación del exa- hemolíticas cuya característica común es la alteración cuali-
men morfológico tiene gran valor el número de ovalocitos o tativa o cuantitativa de alguna de las enzimas del metabolis-
eliptocitos observados, ya que su mera presencia no es ex- mo. Pueden afectar la glucólisis anaerobia, cuyo ejemplo
clusiva de esta enfermedad. Así, esta alteración morfológica más característico es el déficit de piruvatocinasa (PK) o el
puede observarse también en otras anemias de diverso ori- sistema oxidorreductor, como ocurre en el déficit de G-6-PD.
gen como la ferropénica, megaloblástica, talasemias y las di- Hasta la actualidad, se han descrito deficiencias congénitas
seritropoyéticas (congénitas y adquiridas), entre otras. de prácticamente todas las enzimas del metabolismo eritroci-
tario y cuya descripción detallada corresponde a tratados es-
Tratamiento. Al igual que en la esferocitosis hereditaria, la pecializados (tabla 14.21). Aquí se considerarán sólo las en-
esplenectomía parece ser eficaz cuando así lo aconsejan zimopatías por déficit de PK y de G-6-PD ya que son las más
la intensidad de la anemia y/o el efecto mecánico de la es- frecuentes en la práctica clínica.
plenomegalia. El déficit de PK constituye el modelo de enzimopatía por
defecto de la glucólisis anaerobia y su mecanismo fisiopatoló-
gico es la disminución de la capacidad enérgica del eritrocito
Trastornos congénitos de la permeabilidad iónica (ATP). El déficit de G-6-PD, mucho más frecuente que el de
En la práctica clínica existen dos formas poco frecuentes y PK, determina un descenso de la capacidad antioxidante,
graves de anemia hemolítica crónica debida a un trastorno con lo que aumenta la sensibilidad eritrocitaria al efecto de
de la permeabilidad iónica de la membrana eritrocitaria: la sustancias presentes en ciertos medicamentos (ácido acetilsa-
hidrocitosis congénita y la xerocitosis congénita. Ambas enfer- licílico) o en las habas (divicina). Junto al déficit de G-6-PD y
medades, que se transmiten con carácter autosómico domi- PK existe otra enzimopatía cuya consecuencia es un bloqueo
nante, tienen en común el aumento de la permeabilidad pa- en la degradación del RNA propia del proceso normal de ma-
siva de la membrana eritrocitaria al sodio y al potasio. duración eritrocitaria. Esta enzimopatía, que pertenece a la
Clínicamente se diferencian en que la hidrocitosis congénita vía del metabolismo nucleótido, se conoce con el nombre de
suele expresarse bajo dos formas de diferente intensidad déficit de pirimidina 5’nucleotidasa (P5’N) y se acompaña
(anemia hemolítica bien compensada o hemólisis crónica de anemia hemolítica crónica e intenso punteado basófilo.

1660
ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

TABLA 14.21. Eritroenzimopatías más frecuentes en la práctica clínica


Número de loci Número de Intensidad Otras
Forma predominante Localización
Grupo y enzima genéticos subunidades del síndrome manifestaciones
en el hematíe cromosómica
conocidos activas hemolítico clínicas
Metabolismo glucolítico
Hexocinasa (HK) 3 4 HK-I 10 ++ No
Glucosa-fosfato-isomerasa 1 2 Común a otras células 19 +/++++ Retraso mental
(GPI) Glucogenosis

Fosfofrutocinasa (PFK) 3 4 Isoenzimas 1,21 ++ Miopatía


MyL Glucogenosis
Aldolasa 3 4 Isoenzima A ? + Retraso mental
Glucogenosis

Triosa-fosfato-isomerasa (TPI) 1 2 Común a otras células 12 +++ Neuropatía grave


Fosfogliceratocinasa (PGK) 1 1 Común a otras células X +/++++ Retraso mental
y neuropatía

Piruvatocinasa (PK) 3 4 Isoenzimas L 15 +/++++ No

Metabolismo oxidorreductor
Glucosa-6-fosfato- 1 2-4 Común a otras células X +/++++ No
deshidrogenasa (G-6-PD)
Glutatión-sintetasa (GS) – – – ? + Oxoprolinuria
y neuropatía
∆-Glutamilcisteína-sintetasa – – – ? + Oxoprolinuria
(GCS) y neuropatía
Glutatión-reductasa (GR) – – – 8 (+) No
Glutatión-peroxidasa (GP) – – – 3 ? No

Metabolismo nucleotídico
Adenilatocinasa (AK) 3 – AK-1 9 + No
Adenosindesaminasa (ADA) 1 Común a otras células 20 + No
(hiperactividad)
Pirimidina-5’ nucleotidasa (P5N) ? – Exclusivo ? ++ No

Déficit de piruvatocinasa en cuyo caso la detección de la enzimopatía resulta mucho


más difícil. En estos casos, es útil comparar la actividad PK
Cuadro clínico. Predomina en la raza blanca y afecta por del paciente con la de un control con valor de reticulocitos si-
igual a ambos sexos. Su forma de transmisión hereditaria es milar o con la de otra enzima que también aumente con la re-
autosómica recesiva y la elevada variabilidad de las mutacio- ticulocitosis, como por ejemplo la hexocinasa (HK). En el dé-
nes observadas explica que, en ausencia de consanguinidad, ficit homocigoto de PK y en un número relativamente
los pacientes sean generalmente portadores de dos variantes elevado de heterocigotos, el cociente PK/HK se halla siempre
moleculares diferentes (dobles heterocigotos) y sólo rara vez disminuido. También puede ser útil en el diagnóstico del dé-
de una misma variante (homocigotos). Los portadores hete- ficit de PK el hallazgo de un aumento del 2,3-DPG que, al
rocigotos suelen carecer de expresividad clínica o hematoló- favorecer la función hemoglobínica, contribuye a la mejor
gica de la enfermedad, aunque se han descrito casos con he- tolerancia clínica de esta enzimopatía en comparación con
mólisis neonatal o en el curso del embarazo. otras de la misma vía metabólica (p. ej., déficit de hexoci-
La mayoría de los casos se diagnostican en la infancia o nasa).
durante los primeros años de vida y la intensidad de las ma-
nifestaciones clínicas suele ser muy variable (anemia leve o Tratamiento. En casos de hemólisis intensa se recomienda
moderada o síndrome hemolítico crónico intenso y de inicio la esplenectomía, pero su eficacia es mucho menor que en la
neonatal). esferocitosis hereditaria, de forma que incluso en los casos
de buena respuesta, el aumento de la Hb no suele ser supe-
Diagnóstico. La anemia, generalmente macrocítica, se rior al 10 g/L. A veces, no obstante, este pequeño aumento
acompaña casi siempre de una intensa reticulocitosis. Al de la concentración de Hb suele ser suficiente para dismi-
contrario de la esferocitosis hereditaria, las alteraciones mor- nuir o incluso anular el requerimiento transfusional. Al igual
fológicas eritrocitarias son poco específicas, con excepción que en cualquier hemólisis crónica, en el déficit de PK es
de la presencia de algunos equinocitos (burr cells) cuya ob- muy recomendable la administración preventiva de ácido fó-
servación puede ser de utilidad para establecer una primera lico con el objeto de evitar el agotamiento de las reservas por
orientación diagnóstica. La vida media eritrocitaria (T50 51Cr) exceso del consumo.
está siempre acortada y con relativa frecuencia su interpreta-
ción se halla dificultada por la presencia de una doble po-
blación debida a una destrucción temprana y selectiva de re-
Déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa
ticulocitos en el bazo. Etiología y patogenia. Es la enzimopatía más frecuente y
La demostración del déficit enzimático exige determinar la predomina en las razas negras, asiática y en los individuos de
actividad PK en el hemolizado, para lo cual debe procurarse raza blanca oriundos del área mediterránea. Su transmisión
eliminar bien los leucocitos, los cuales presentan una activi- hereditaria va ligada al cromosoma X, de forma que mientras
dad PK normal. La reticulocitosis explica el que la actividad los varones son los que padecen la enfermedad (hemocigo-
PK siempre se halle algo por encima de la que corresponde- tos), las mujeres pueden ser portadoras asintomáticas del de-
ría a los hematíes maduros. En el déficit de PK los heterocigo- fecto (heterocigotas). La G-6-PD se caracteriza por un eleva-
tos suelen presentar una actividad disminuida en aproxima- do polimorfismo genético, debido a lo cual se han descrito
damente el 50%, aunque si coexiste una cifra elevada de hasta la actualidad más de 400 variantes moleculares diferen-
reticulocitos por esta u otra causa, puede ser superior al 70%, tes. A la enzima normal, propia de la raza blanca, se la deno-

1661
HEMATOLOGÍA

TABLA 14.22. Principales fármacos que pueden desencadenar la urea y creatinina. El efecto de las habas se atribuye a la
crisis hemolítica en el déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa acción de ciertas agliconas (divicina o isouramilo) que se
metabolizan en el propio organismo humano y originan sus-
Acción intensa Acción moderada tancias tóxicas de elevado poder oxidante. La variable expre-
Antipiréticos Acetanilida* Ácido acetilsalicílico sividad del cuadro clínico, así como del efecto de las habas
Acetofenetidina* sobre un mismo individuo (en muchos casos el paciente ha
tomado habas con anterioridad sin presentar problemas),
Sulfamidas Sulfapiridina Sulfadiazina puede explicarse tanto por el diferente contenido en aglico-
y sulfonas Sulfacetamida Sulfaguanidina nas de las habas crudas, como por el efecto que sobre éstas
Salizilazosulfapirina Sulfamerazina puede tener la acción del calor (condimentación).
(salazopirina)** Sulfametoxipiridazina
Sulfametoxazol**
Diagnóstico. En el diagnóstico del déficit de G-6-PD tienen
Antipalúdicos Primaquina Cloroquina gran importancia los antecedentes de ingesta de habas o de
Pamaquina fármacos oxidantes. En la región mediterránea, el favismo
constituye la forma clínica más frecuente de déficit de G-6-
Nitrofuranos Nitrofurantoína Furazolidona PD, por lo que es obligado considerarlo ante un proceso de
Nitrofurazona anemización brusca de origen no hemorrágico y acompaña-
do de la emisión de orinas oscuras. En tales casos, la obser-
Otros Azul de metileno Antazolina
Ácido nalidíxico Ácido ascórbico (vitamina C) vación de la extensión sanguínea ya permite establecer una
Naftaleno Cloramfenicol primera orientación diagnóstica al mostrar la presencia de
Dimercaprol Isoniazida anisopoiquilocitosis y abundantes hematíes con distribución
Acetilfenilhidrazina** L-DOPA anómala de la Hb (excentrocitos). La confirmación diagnós-
Azul de toloudina Menadiona tica exige siempre la determinación de la actividad de la G-6-
Fenilbutazona Ácido paraminobenzoico PD en el hemolizado (de 0 en los varones y de aproximada-
Vitamina K Probenecid mente el 50% en las mujeres heterocigotas).
Colchicina Procaína
Mepacrina Pirimetamina
Estreptomicina Tratamiento. El tratamiento del déficit de G-6-PD es siempre
Trimetoprima preventivo y consiste en evitar en lo posible el contacto con
las sustancias que potencialmente pueden desencadenar la
* Medicamento alternativo: acetaminofeno (paracetamol). crisis hemolítica. En el caso de hemólisis aguda con insufi-
** Administrados a grandes dosis pueden producir hemólisis en individuos
sanos. ciencia renal, junto a una transfusión de hematíes puede ser
necesaria la práctica de una diálisis.

mina G-6-PD B+ y se la considera como el patrón de la nor- Bibliografía especial


malidad. Entre las numerosas variantes moleculares descritas BEUTLER E, VIVES CORRONS J LL, HIRONO A, PRCHEL J, CRADER W. The mole-
destaca la G-6-PD A+, cuya actividad es también normal pero cular biology of variation in glucose 6 phosphate dehydrogenase.
que, a diferencia de la G-6-PD B+, predomina en la raza negra The Red Cell. 7th Ann Arbor Conference. Nueva York, Alan Liss,
y posee una movilidad electroforética más rápida. Entre las 1989; 39-54.
variantes deficientes destacan la G-6-PD Mediterránea (antes DACIE J (ed). The haemolytic anaemias, vols 1 y 2. The hereditary
conocida como G-6-PD B+) y la G-6-PD A-. La G-6-PD Medite- haemolytic anaemias. Edimburgo. Churchill Livingstone, 1985.
rránea es habitual en la región geográfica del mismo nombre MENTZER WC, WAGNER GM (eds). The hereditary hemolytic anemias.
Nueva York, Churchill Livingstone, 1989.
y clínicamente se manifiesta casi siempre por favismo. La va- NAGEL RL (ed). Genetically abnormal red cells. Boca Ratón, Florida.
riante G-6-PD A- predomina en la raza negra y se diferencia CRC Press 1988.
de la G-6-PD A+ en un solo aminoácido. Recientemente, el NATHAN DC, OSKI FA (eds). Hematology of infancy and childhood. Fi-
empleo de la biología molecular ha demostrado la presencia ladelfia, WB Saunders, 1987.
de dos mutaciones en la G-6-PD A- presente no sólo en la RACHMILEWITZ EA. Oxidative denaturation of red blood cells in thalas-
raza negra, sino también en individuos de raza blanca con semia. Semin Hematol 1990; 27: 70-82.
favismo oriundos del sur de Europa, especialmente de Espa- SANS SABRAFEN J (ed). Hematología Clínica. Barcelona, Mosby-Doyma
ña e Italia. Libros, 1994.

Cuadro clínico. Las variantes G-6-PD Mediterránea y G-6-PD A-


se caracterizan por ser asintomáticas hasta que el paciente Hemoglobinopatías*
entra en contacto con ciertos agentes oxidantes, casi siem-
pre fármacos (tabla 14.22). En este caso, puede desencade-
narse una crisis hemolítica intensa que en ocasiones requie- En sentido amplio, el término hemoglobinopatía designa
re la práctica de una transfusión. La hemólisis por déficit de la existencia de un trastorno de la molécula de hemoglobina
G-6-PD desencadenada por la ingestión de fármacos suele (Hb). Sin embargo, suele reservarse para las anomalías de la
evolucionar en dos fases: la inicial o aguda, que aparece a Hb producidas por el simple cambio de un aminoácido en
las 24-48 h (o incluso más tarde) del contacto, y la segunda o una de las cadenas de globina; el término talasemias se re-
de recuperación, que se inicia espontáneamente a los 2-4 serva para las hemoglobinopatías debidas a la falta de sínte-
días y se caracteriza por un aumento progresivo de la Hb. La sis, total o parcial, de una cadena completa de globina.
intensidad de la primera fase o la duración de la segunda di-
fieren según se trate de una variante G-6-PD Mediterránea
(primera fase muy intensa y segunda fase lenta) o de una va-
Hemoglobinopatías estructurales
riante G-6-PD A- (primera fase menos intensa y segunda fase Reciben este nombre las alteraciones de la molécula de
más rápida). En los individuos de raza blanca existe una for- Hb debidas a la sustitución de un aminoácido en una de las
ma clínica de déficit de G-6-PD en la que la hemólisis aguda cadenas de globina. La base genética de las hemoglobinopa-
se desencadena por la ingestión de habas. Debido a ello se tías es una mutación en el DNA. Desde la descripción efec-
denomina favismo y, aunque la intensidad de la anemia en tuada por HERRICK de la Hb anómala que descubrió en un
este trastorno es variable, suele ser acusada y se acompaña estudiante de Jamaica, alteración que se conoce con el
de fiebre, escalofríos y hemoglobulinuria. En ocasiones, la
eliminación masiva de Hb por la orina puede acompañarse
de insuficiencia renal aguda con valores muy elevados de J. Juncá Piera

1662
ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

nombre de drepanocitosis, el número de hemoglobinopatías del cuadro clínico depende en parte de la concentración de
no ha hecho más que aumentar. Inicialmente se identifica- Hb fetal (Hb F), ya que cuanto mayor sea ésta menor será la
ron con una letra (Hb S, Hb C, Hb D, etc.) pero el alfabeto se posibilidad de que el hematíe experimente alteraciones irre-
agotó enseguida, por lo que cada nueva hemoglobinopatía versibles de su forma y función. La mayoría de los pacientes
se identificó por el nombre de la ciudad en que fue descu- sufren trastornos constitucionales (retraso de crecimiento), y
bierta. En la actualidad se conocen más de 400 hemoglobi- las manifestaciones clínicas son consecuencia de las crisis
nopatías, aunque no todas producen problemas clínicos. Las vasoclusivas producidas por la obstrucción del sistema vas-
hemoglobinopatías por afectación de la cadena beta son cular por agregados de hematíes. Estas crisis suelen estar de-
algo más frecuentes que las de la alfa. Dependiendo de la si- sencadenadas por infecciones bacterianas o víricas, deshi-
tuación más o menos periférica del aminoácido sustituido en dratación, desoxigenación o frío y se acompañan de dolor
relación con la conformación de la molécula de Hb, ésta abdominal inespecífico o que simula una apendicitis o un
puede sufrir o no cambios que afecten su movilidad electro- cólico biliar, dolor articular, pleurítico u óseo. Los fenóme-
forética, su afinidad por el oxígeno, su estabilidad química o nos oclusivos de la circulación cerebral u ósea son los más
la capacidad para mantener el hierro en estado reducido. graves, ya que pueden producir convulsiones, déficit neuro-
Así, las hemoglobinopatías pueden clasificarse en: 1) Hemo- lógicos graves e incluso coma; los que ocurren en los huesos
globinas con alteración de su movilidad electroforética (Hb favorecen la aparición de áreas de infarto, sobre todo en las
S, Hb C, Hb J, Hb D, Hb E); 2) hemoglobinas con alteración vértebras y necrosis aséptica de la cabeza de fémur. Es relati-
de la estabilidad (Hb Köln entre otras); 3) hemoglobinas con vamente frecuente la osteomielitis por Salmonella.
aumento de la afinidad por el oxígeno (por ejemplo, Hb Che- Las manifestaciones viscerales pueden afectar práctica-
sapeake), y 4) hemoglobinas que no consiguen mantener el mente todos los órganos y sistemas. Son frecuentes la insu-
hierro en estado reducido, (p. ej., HbMMilwaukee). ficiencia cardíaca (aunque el infarto de miocardio no es
Las alteraciones clínicas que producen las hemoglobino- común), la formación de cálculos biliares y de infartos hepá-
patías pueden diferir enormemente. Así, las que alteran la ticos que pueden abscesificarse, los infartos de la médula y
movilidad electroforética de la Hb pueden ser asintomáticas las papilas renales (hematuria, hipostenuria). También pue-
o producir graves alteraciones, como es el caso de la hemo- den producirse infartos de la microcirculación del ojo. Las al-
globinopatía S homocigota. Cuando el cambio de amino- teraciones circulatorias cutáneas favorecen la aparición de
ácido afecta la estabilidad de la molécula de Hb aparecen úlceras crónicas, sobre todo en los tobillos.
cuadros de anemia hemolítica crónica, exacerbada por la in- Debe tenerse en cuenta la posibilidad de que un paciente
gestión de algunos medicamentos o infecciones. Una Hb con con drepanocitosis sufra, además, un déficit de G-6-PD. Una
un aumento de su afinidad por el oxígeno producirá cianosis de las complicaciones más graves de la drepanocitosis la
en varios miembros de una misma familia. Las metahemoglo- constituyen las crisis aplásicas, que pueden deberse a una in-
binas hereditarias provocan cianosis familiar. fección por parvovirus B19 o a un déficit de folatos.
El tratamiento se dirige a la prevención de las crisis, evitan-
Hemoglobinopatía S (drepanocitosis o anemia de células do las infecciones, la deshidratación, la estasis circulatoria y
falciformes) el frío. Deben administrarse suplementos de ácido fólico. La
Constituye la hemoglobinopatía más frecuente en el mun- oxigenoterapia no mejora el cuadro clínico. En cambio, los
do. En su forma heterocigota (rasgo drepanocítico) afecta al fármacos que aumentan la síntesis de Hb F, como la hidro-
8% de la población negra de los Estados Unidos y al 25% de xiurea, parecen tener un papel en el tratamiento de fondo de
la población negra africana, aunque también puede encon- la drepanocitosis.
trarse con mucha menor frecuencia en el sur de España, Ita-
lia y Grecia, en puntos del Magreb y la península Arábiga y Rasgo drepanocítico. El rasgo drepanocítico (AS) es una
en algunas zonas del subcontinente indio. La base química anomalía que raras veces produce sintomatología o altera-
de la drepanocitosis es la sustitución del ácido glutámico de ciones del hemograma, a menos que las condiciones am-
la posición 6 de la cadena beta de globina por valina. Este bientales sean extremas (hipoxia, deshidratación). La altera-
simple cambio es capaz de inducir una profunda alteración ción clínica más frecuente es la renal, por lo que muchos
de la cadena de globina, que polimeriza a baja tensión de portadores de Hb AS tienen hipostenuria o hematuria indolo-
oxígeno, formándose largas fibras de Hb que distorsionan to- ra. Se han descrito algunos casos de pacientes con rasgo dre-
talmente la estructura del hematíe, el cual adopta forma de panocítico que han sufrido un episodio de rabdomiólisis tras
hoz. Estos hematíes falciformes aumentan la viscosidad san- el ejercicio intenso. En el rasgo drepanocítico la Hb S repre-
guínea y bloquean la circulación capilar en diferentes áreas senta el 45-50% de la cifra total de Hb. Puede ponerse de ma-
del organismo, produciendo microinfartos. nifiesto con las pruebas de solubilidad, de inducción de la
El estado heterocigoto para la drepanocitosis parece con- falciformación y con la electroforesis de Hb. El rasgo drepa-
ferir cierta protección frente a la malaria, motivo por el cual nocítico no requiere tratamiento.
el gen puede haber persistido a lo largo del tiempo. El diag-
nóstico de hemoglobinopatía S en estado homocigoto o he- Doble heterocigoto Hb S Hb C (SC). La hemoglobinopatía
terocigoto se basa en la identificación de la Hb S en la elec- SC produce un cuadro clínico menos grave que el de la he-
troforesis o isoelectroenfoque de Hb. Existen, sin embargo, moglobinopatía SS. El crecimiento y el desarrollo sexual son
otras técnicas más sencillas que permiten sospechar la exis- normales, la anemia es leve y las crisis vasoclusivas escasas.
tencia de una Hb S, como son la inducción de la falcifor- Suele palparse esplenomegalia de pequeño tamaño. Sin em-
mación (observación en fresco de una gota de sangre entre bargo, la afectación retiniana es más grave que en la hemo-
cubre y portaobjetos) o el estudio de la solubilidad de la globinopatía SS. Las lesiones más características son la reti-
Hb en un tampón fosfato (la Hb S es insoluble; prueba de nopatía proliferativa y las hemorragias en el vítreo. También
Itano). son más frecuentes los accidentes trombóticos.
Las manifestaciones clínicas varían según el paciente sea
heterocigoto u homocigoto para la Hb S. Hb S-betatalasemia. La combinación Hb S-betatalasemia
produce un cuadro clínico de inferior o igual gravedad al de
Enfermedad homocigota (anemia de células falciformes). la drepanocitosis. Esta anomalía es particularmente frecuen-
El curso clínico de la enfermedad se caracteriza por una ane- te en Sicilia.
mia crónica con episodios intercalados de crisis hemolíticas.
En ausencia de estas crisis, la sintomatología anémica es re- Hemoglobinopatía C
lativamente escasa en relación con las cifras de Hb, ya que la La Hb C se caracteriza por la sustitución del ácido glutámi-
Hb S tiene menor afinidad por el oxígeno, y la curva de diso- co de la posición 6 de la cadena beta por lisina. Es una
ciación de la Hb se desplaza hacia la derecha. La gravedad hemoglobinopatía propia del África occidental, pero puede

1663
HEMATOLOGÍA

encontrarse con cierta frecuencia en España. El estado ho- curva de disociación de la Hb del oxígeno revelará la ano-
mocigoto (CC) se caracteriza por una ligera anemia hemolíti- malía. Los portadores de estas hemoglobinopatías no requie-
ca crónica con esplenomegalia. El estado heterocigoto (AC) ren tratamiento, aunque es aconsejable mantener el hemató-
no produce trastorno alguno. Aunque la Hb C tiende a crista- crito por debajo de 0,55 L/L con flebotomías.
lizar en condiciones de hipoxia, no produce crisis vasoclusi-
vas como las de la Hb S. La morfología eritrocitaria se carac- Metahemoglobinas hereditarias
teriza por la aparición de dianocitos. La presencia de Hb C El hierro de la molécula de Hb se encuentra en estado fe-
interfiere en la determinación por cromatografía en columna rroso (Fe2+) y, en condiciones normales, menos del 1% se ha-
de la Hb A2 (cuyo aumento es característico de la betatalase- lla oxidado (Fe3+). Este hierro férrico es reducido de nuevo a
mia heterocigota). ferroso mediante el sistema diaforasa-citocromo b5. Algunas
mutaciones genéticas son capaces de inducir cambios en la
Hemoglobinopatía J molécula de Hb que impiden la reducción del Fe3+ a Fe2+.
Se caracteriza por la sustitución de la glicina en posición Hasta el momento se han descrito cinco moléculas de estas
16 de la cadena beta por ácido aspártico. Es una Hb de mi- Hb, denominadas hemoglobinas M. La única alteración clíni-
gración rápida. No produce ningún trastorno en estado hete- ca que producen es cianosis en varios miembros de la mis-
rocigoto. Endémica en Europa, la Hb J es relativamente fre- ma familia. No requiere tratamiento.
cuente en Cerdeña y puede encontrarse en España.

Otras hemoglobinopatías Talasemias


La Hb D no produce trastorno alguno en estado heteroci- La Hb humana es una mezcla de tres subtipos: Hb A, que
goto. El estado homocigoto, muy infrecuente, produce una representa más del 90% de toda la Hb, Hb A2, hasta el 3,5%, y
discreta anemia hemolítica. La movilidad electroforética de Hb F, hasta el 1% en la edad adulta. La composición proteica
la Hb D es la misma que la de la Hb S. La Hb E es muy fre- de estos tres tipos de Hb varía. Así, la Hb A tiene dos cadenas
cuente en el sudeste asiático. El estado homocigoto no pro- alfa y dos beta (α2β2), la Hb A2 posee dos cadenas alfa y dos
duce alteraciones clínicas, pero el hemograma es semejante delta (α2δ2), y la Hb F, dos cadenas alfa y dos gamma (α2γ2).
al de las talasemias. El estado heterocigoto provoca sólo mi- Se denomina talasemias a las alteraciones de la molécula de
crocitosis discreta. Hb debidas a la falta de síntesis, total o parcial, de las cade-
nas de globina. Las talasemias (palabra que deriva del griego
Hemoglobinas inestables thalassa, mar) son frecuentes en el área mediterránea, en la
Cuando ocurre un cambio de aminoácidos cerca de la ca- población africana, el subcontinente indio y el sudeste asiáti-
vidad del hem o en la zona de unión globina-hem, pueden co, distribución geográfica que se sobrepone algo a la de la
producirse alteraciones que conducen a la desnaturalización drepanocitosis y del déficit de G-6-PD, por lo que es lógico
y precipitación de las cadenas de globina. Los hematíes se pensar que estas alteraciones aparecieran como una forma
destruyen básicamente en el bazo. El cuadro clínico es el de de protección ante la malaria.
una anemia hemolítica crónica congénita. La tinción con co- Cada tipo de talasemia recibe el nombre de la cadena que
lorantes supravitales da a los hematíes un aspecto caracterís- deja de sintetizarse: falta de síntesis de cadenas alfa o alfata-
tico, por lo que estas anemias se denominaban antiguamen- lasemia, de cadenas beta o betatalasemia o falta de síntesis
te anemias hemolíticas con cuerpos de Heinz positivos. de más de una cadena, como la deltabetatalasemia. Su diag-
Se conocen actualmente más de 100 Hb inestables. El cua- nóstico analítico puede ser ya evidente con el examen de un
dro clínico puede ser muy variable, desde anemias hemolíti- simple hemograma o bien requerir las técnicas de biología
cas neonatales hasta la ausencia de manifestaciones hemato- molecular. Los cuadros clínicos que producen las talasemias
lógicas, pasando por cuadros de anemia hemolítica crónica pueden oscilar entre la falta de signos y síntomas y la muerte
candidatos a la esplenectomía. El principal desencadenante intrauterina por hidropesía fetal.
de las crisis hemolíticas sobreañadidas a la hemólisis crónica
son los episodios febriles y, con menor frecuencia, la ingesta Alfatalasemias
de medicamentos (principalmente sulfamidas). Concepto. Las alfatalasemias son las alteraciones de la Hb
El diagnóstico de hemoglobinopatía debe sospecharse debidas a la falta de síntesis, total o parcial, de cadenas alfa.
ante una hemólisis crónica de carácter familiar, desencade- Cada cromosoma 16 tiene dos pares de genes que rigen la
nada o agravada por las infecciones, estados febriles o medi- síntesis de cadenas alfa, por lo que la dotación genética nor-
camentos (cuadro similar al de algunos déficit enzimáticos). mal es αα/αα. El principal mecanismo por el que se produ-
La electroforesis de Hb puede poner de manifiesto una ban- cen las alfatalasemias es la deleción o pérdida total de un
da de movilidad anómala; la tinción supravital demostrará la gen. Las formas no delecionales son menos frecuentes y obe-
presencia de cuerpos de Heinz; la inestabilidad de la molé- decen a mutaciones, alteraciones en la transcripción del
cula de Hb puede evidenciarse con la precipitación por ca- RNA o producción de RNA anómalo. El fenotipo eritrocitario
lor o con isopropanolol. y la clínica dependerán de la gravedad de la alteración gené-
El tratamiento depende de la gravedad del cuadro clínico. tica: la deleción de un solo gen alfa (genotipo -α/αα) no se
A veces es necesaria la esplenectomía, pero la mayoría de acompaña de alteraciones clínicas, mientras que la deleción
los pacientes tienen una anemia leve que requiere sólo su- de los cuatro genes alfa (genotipo —/— provoca la muerte in
plementos de ácido fólico. Deben evitarse los medicamentos utero. La deleción más frecuente en España es la que afecta
con capacidad oxidante. 3,7 kb de DNA, aunque también se pueden encontrar dele-
ciones que afectan segmentos mucho más extensos de DNA
Hemoglobinopatías con aumento de la afinidad por el oxígeno (como las conocidas como —SPAN o—MED).
Algunas mutaciones en la molécula de Hb pueden origi-
nar cambios que se traducen en una mayor afinidad por el Nomenclatura. La nomenclatura de las alfatalasemias es
oxígeno, que no se liberará de forma óptima en condiciones algo confusa, debido a que se describió antes la alteración
de hipoxia tisular. Como consecuencia, se produce un au- que en la actualidad se designa rasgo alfa talasémico (que se
mento de la síntesis de eritropoyetina y eritrocitosis secunda- denominó α-tal-1) que la del portador silente (que se deno-
ria. Rara vez el aumento de número de hematíes ocasiona minó α-tal-2). Parece más lógica la terminología propuesta
trastornos y la única manifestación analítica de estas hemo- por LEHMANN Y CARRELL, quienes anteponen al término alfa ta-
globinopatías es un aumento del hematócrito, que puede ob- lasemia un número del 1 al 4 dependiendo de si la deleción
servarse en varios miembros de la misma familia. En algunos afecta 1, 2, 3, o los 4 genes alfa. Para evitar estos equívocos
casos la carga eléctrica de la molécula de Hb se altera y apa- de nomenclatura, se utilizará en cada caso la descripción del
rece una banda anómala en electroforesis. El estudio de la genotipo.

1664
ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

Fisiopatología y cuadro clínico. El exceso de cadenas en la alfatalasemia, la mayoría de los casos de betatalasemia
beta produce, en el adulto, una molécula de Hb formada por se deben a mutaciones genéticas que afectan posteriormente
tetrámeros de dichas cadenas, la Hb H (β4), que es inestable al funcionalismo del RNA, formándose moléculas de RNA no
e induce lisis de los hematíes. En el feto, que no sintetiza aún funcionante, que se procesa de forma anómala o que se
cadenas β, se producen tetrámeros de cadenas gamma (Hb transcribe mal, aunque en algunos casos la alteración es una
Bart, γ4), que tiene elevada afinidad por el oxígeno. Si la de- deleción del gen. Se han descrito unas 100 mutaciones que
leción ha afectado un solo gen (alfatalasemia silente, 1-α-tala- tienen cierta tendencia al agrupamiento geográfico. Así, en
semia, genotipo -α/αα) no se produce alteración clínica al- el Mediterráneo la alteración más frecuente es la que afecta
guna. La única manifestación del trastorno genético será un al codón 39. La gran diversidad genética de las betatalase-
hemograma con una cifra de hematíes en la zona alta de la mias explica en parte su diversidad clínica y su expresión
normalidad y un VCM normal o algo disminuido. La ampli- analítica. Algunas mutaciones tienen como consecuencia la
tud de distribución eritrocitaria (ADE) es normal. El rasgo ta- ausencia total de síntesis de cadenas beta (βo), mientras que
lasémico, o 2-α-talasemia, puede tener dos genotipos distin- otras se traducen por una reducción de dicha síntesis (β+).
tos (cis, o - -/αα o trans, -α/-α), dependiendo de los genotipos Desde el punto de vista de la fisiopatología, las betatalase-
de los progenitores. Las manifestaciones clínicas son míni- mias difieren también de las alfatalasemias. El exceso de ca-
mas o nulas y en el hemograma aparece una anemia mode- denas alfa, insolubles, precipita en el interior de los eritro-
rada con microcitosis y poliglobulia. La hiperferritinemia es blastos y se conjuga con diversas proteínas del citosol y de la
infrecuente, por lo que la concentración elevada de ferritina membrana, lesionándolas. Por otra parte, la liberación del
debe hacer sospechar la presencia concomitante de una he- hierro intracelular origina la formación de radicales libres
patopatía o de hemocromatosis. La prevalencia de estas dos que dañan las proteínas y los lípidos de la membrana. La vi-
formas de alfatalasemia en España se cifra en 0,02-0,5%. El tamina D de la membrana disminuye, lo cual contribuye a
diagnóstico diferencial debe hacerse con la anemia ferropé- una mayor desestructuración de proteínas y lípidos. La pre-
nica (en la que rara vez la cifra de hematíes es tan alta; la sencia de cadenas gamma “tampona” hasta cierto punto el
ADE suele ser superior a la normalidad) y con otros tipos de exceso de cadenas alfa, ya que permitirá la formación de Hb
talasemia heterocigota (básicamente betatalasemia, en la F. Como consecuencia de estos procesos, se produce la
que aumenta la Hb A2, y la deltabetatalasemia, en la que au- muerte intramedular de un gran número de precursores de
menta la Hb F). La deleción de tres genes alfa (3-α-talasemia, la serie roja (eritropoyesis ineficaz) y la hemólisis periférica
genotipo - -/-α) produce la enfermedad por Hb H. Es frecuente de los hematíes. Además, la hemoglobinización es defectuo-
en China e Indonesia y se han descrito también algunos ca- sa. Estos tres factores contribuyen a la aparición de la ane-
sos en Italia y Sudamérica y en España. Cursan con un cua- mia característica de esta enfermedad. La importante eritro-
dro clínico de anemia hemolítica de intensidad moderada poyesis ineficaz y la hipoxia causan una gran expansión de
exacerbada por infecciones o por la ingesta de algunos me- la médula ósea, que se traduce en un aumento del díploe,
dicamentos oxidantes, y moderada esplenomegalia. La de- que confiere al cráneo el aspecto típico en cepillo, y en la
lección de los cuatro genes alfa (4-α -talasemia, hidropesía fe- aparición de focos de eritropoyesis extramedular (hepatos-
tal por alfatalasemia) es incompatible con la vida. Produce plénica o paravertebral).
en el feto un grave cuadro de hidropesía secundaria a la in- Estas alteraciones, características de la betatalasemia ho-
tensa anemia, con gran hepatosplenomegalia, que causa la mocigota, se encuentran de forma mucho más atenuada en
muerte fetal al final del embarazo o pocas horas después del la betatalasemia heterocigota. A continuación se describirán
parto. No se ha descrito en España ni en Sudamérica. las formas menor, mayor e intermedia de la enfermedad.

Diagnóstico. Ya se han indicado las características de los Betatalasemia menor (rasgo talasémico)
hemogramas de los portadores silentes y del rasgo alfatalasé- Concepto y diagnóstico. La betatalasemia es un alteración
mico. El diagnóstico debe sospecharse ante un hemograma muy frecuente en España, como en todos los países ribere-
con microcitosis y cifra elevada de hematíes, que no se debe ños del Mediterráneo. Es el resultado del estado heterocigoto
a ferropenia ni a otro tipo de talasemia heterocigota, y que para una mutación del gen beta. El hemograma se caracteri-
puede encontrarse en varios miembros de la familia. La elec- za por una cifra de hematíes elevada, microcitosis, una con-
troforesis de Hb es normal. La tinción supravital de los hema- centración de Hb normal o algo disminuida, (ADE) normal o
tíes con azul de cresil brillante puede poner de manifiesto al- algo elevada, hemoglobina corpuscular media (HCM) baja y
gunos hematíes con inclusiones hemoglobínicas de Hb H. El aumento de la Hb A2 (normal ≤ 3,5%). La Hb F puede tam-
estudio de la síntesis de cadenas de globina pondrá de mani- bién aumentar, hasta un 5%. La presencia de anemia ligera,
fiesto el desequilibrio alfa/beta, con índices inferiores a 1. con Hb rara vez inferior a los 100 g/L, el aumento de la ci-
Sin embargo, la confirmación diagnóstica sólo puede efec- fra de hematíes con VCM muy bajo, que puede llegar a ser
tuarse mediante el estudio del DNA, que revelará la deleción inferior a los 60 fL, y la extensión de sangre periférica con
genética en muchos casos. A pesar de que tanto el portador dianocitos y punteado basófilo, deben sugerir el diagnóstico.
silente como el rasgo talasémico son asintomáticos y no tie- Dependiendo del tipo de mutación genética, la cifra de reti-
nen trascendencia clínica, su diagnóstico es importante por culocitos puede ser más o menos elevada, indicando cierto
dos motivos: para caracterizar microcitosis de etiología oscu- grado de hemólisis, en cuyo caso se producirá también un
ra (que normalmente se confunden y tratan como ferrope- descenso de la haptoglobina. Algunos simples cálculos mate-
nias) y para poder proporcionar un consejo genético. La en- máticos, realizados a partir de las cifras del hemograma, pue-
fermedad por Hb H sí da manifestaciones electroforéticas den predecir con gran precisión si una anemia microcítica es
(banda electroforética rápida de Hb H) y la tinción con azul de origen ferropénico o talasémico. Uno de los más utiliza-
de cresil brillante pone de manifiesto las inclusiones caracte- dos es el índice de ENGLAND-FRASER. La ferritina y la saturación
rísticas de esta Hb en casi todos los hematíes. de transferrina están, por lo general, elevadas y la protoporfi-
Una variante talasémica relativamente frecuente en el su- rina eritrocitaria libre suele ser normal. Sin embargo, valores
deste asiático es la hemoglobina Constant Spring, que resulta de ferritina muy elevados deben hacer sospechar una hepa-
de una elongación de la cadena alfa. El cuadro clínico que topatía o una hemocromatosis heterocigota concomitantes.
produce depende de la integridad de los otros genes alfa. Por otra parte, la ferropenia puede enmascarar el diagnósti-
co de betatalasemia. En estos casos, la corrección de la ferro-
Betatalasemias penia permitirá revelar la verdadera naturaleza de la microci-
Las betatalasemias son el resultado de la falta de síntesis tosis.
de las cadenas beta de globina. Los genes beta se encuen-
tran en el cromosoma 11, junto con los genes delta y gamma Cuadro clínico. La betatalasemia heterocigota es asintomá-
(complejo genético no-alfa). Al contrario de lo que sucede tica, aunque en la infancia, durante el embarazo o en el cur-

1665
HEMATOLOGÍA

so de infecciones o estados inflamatorios, el descenso de puede resultar curativo es el trasplante de médula ósea, que
la Hb puede ser más acusado. En niños heterocigotos para la tiene una tasa de éxitos del 80%. Los pacientes con menos al-
betatalasemia se han descrito hipofolatemias. Parece eviden- teraciones secundarias a la hemosiderosis son los que mejor
te que la betatalasemia heterocigota puede proteger de la en- toleran el procedimiento.
fermedad trombótica y la cardiopatía isquémica. Dada la
prevalencia de la alteración heterocigota en España, lo más Betatalasemia intermedia. El término betatalasemia interme-
importante ante un paciente afecto de betatalasemia hetero- dia se utiliza para describir un síndrome talasémico de mo-
cigota es el estudio familiar y el consejo genético para evitar derada intensidad, que condiciona la aparición de anemia,
la betatalasemia mayor: la probabilidad de engendrar un hijo con Hb entre los 70 y los 100 g/L, y de alteraciones óseas y
homocigoto es del 25% si ambos progenitores son heteroci- visceromegalias características de la talasemia mayor, pero
gotos. de menor intensidad. Algunos autores restringen el término
talasemia intermedia a los pacientes con anemia pero con
Betatalasemia mayor (anemia de Cooley) una calidad de vida aceptable sin transfusiones. Desde el
Concepto. La betatalasemia homocigota es probablemente punto de vista genético la talasemia intermedia puede deber-
la forma más grave de anemia hemolítica congénita. Depen- se a la herencia homocigota de formas relativamente benig-
diendo de las mutaciones genéticas (βo o β+) se producirá nas de β+ talasemia, a la herencia heterocigota de alguna mu-
una cantidad nula o muy escasa de cadenas beta, y un ma- tación βo particularmente grave, a la coincidencia de una
yor o menor número de cadenas alfa libres, que precipitarán betatalasemia mayor con una alfatalasemia, con lo cual se
en el interior de los eritroblastos, desencadenando la cadena corrige el desequilibrio entre cadenas alfa y cadenas beta, al
de sucesos descritos anteriormente. La presencia de cade- estado homocigoto para la deltabetatalasemia o a una altera-
nas gamma ayuda a neutralizar, en parte, el exceso de ca- ción betahomocigota pero contrarrestada por una síntesis re-
denas alfa. lativamente alta de Hb F.

Cuadro clínico. Los niños afectos de betatalasemia mayor Deltabetatalasemia. Este tipo de talasemia se caracteriza por
desarrollan la enfermedad a partir de los 4-5 meses de vida, un defecto en la síntesis tanto de cadenas beta como delta.
cuando se produce el cambio normal de la síntesis de cade- Genéticamente se deben a amplias deleciones del cromoso-
nas gamma por beta. Aparece entonces anemia intensa, con ma 11. En los homocigotos, la única Hb que se formará es la
concentraciones de hemoglobina inferiores a los 80 g/L, mi- Hb F, mientras que en heterocigotos el estudio electroforéti-
crocítica y con eritroblastos en sangre periférica. El estudio co pondrá de manifiesto un aumento de la Hb F (hasta un
electroforético pone de manifiesto que la mayor parte de la 16-18%), pero las demás fracciones hemoglobínicas serán
Hb es Hb F, con una pequeña cantidad de Hb A2 y un por- normales. Las manifestaciones clínicas del homocigoto sue-
centaje variable de Hb A, dependiendo de si las mutaciones len ser las de una talasemia intermedia, mientras que el esta-
son del tipo βo o β+. El estudio de la síntesis de cadenas de do heterocigoto no produce ninguna alteración clínica. La
globina demostrará un marcado desequilibrio alfa/beta y las deltabetatalasemia heterocigota es relativamente frecuente
técnicas de análisis del DNA permitirán poner de manifiesto en la zona mediterránea de España, aunque menos que la
la alteración genética de cada alelo. betatalasemia. El hemograma de una deltabetatalasemia he-
El niño afecto de betatalasemia mayor no se desarrolla terocigota es superponible al de una betatalasemia heteroci-
adecuadamente, y de manera paulatina aparecen las compli- gota (aumento de los hematíes, Hb normal o algo disminui-
caciones derivadas de la eritropoyesis ineficaz y la hemólisis: da, microcitosis), pero la ADE es mucho más alta que la de
aumento del díploe y de la esponjosa, que confieren una fa- la betatalasemia.
cies mongoloide característica y la imagen radiológica de
cráneo en cepillo, eritropoyesis extramedular, con hepatos-
plenomegalia que aumentará aún más el componente hemo-
lítico de la enfermedad, y sobrecarga férrica, consecuencia
en parte de la eritropoyesis ineficaz y en parte de las repeti-
das transfusiones necesarias para mantener unos hematócri-
tos adecuados. La acumulación de hierro acaba afectando el
organismo de forma generalizada, depositándose primero en
el SMF y, posteriormente, en los parénquimas hepático, pan-
creático, cardíaco y de diferentes órganos endocrinos. Las in-
fecciones bacterianas son también frecuentes, sobre todo du-
rante la infancia. La muerte suele sobrevenir antes de los Bibliografía especial
30 años, fundamentalmente por insuficiencia cardíaca o BEUTLER E. Hemoglobinopathies associated with unstable hemo-
arritmias. globin. En: WILLIAMS WJ, BEUTLER E, ERSLEV A, LICHTMAN MA (eds).
Hematology. Nueva York, McGraw-Hill, 1990.
Tratamiento. El tratamiento básico del paciente afecto de DACIE J (ed). The haemolytic anaemias, vol. 2. Edimburgo, Churchill
betatalasemia mayor consiste en la transfusión periódica de san- Livingstone, 1988.
gre para mantener las cifras de Hb por encima de 120 g/L. La ENGLAND JM, FRASER P. Discrimination between iron-deficiency and
contrapartida es la aparición de hemosiderosis, que se inten- heterozygous-thalassaemia syndromes in differential diagnosis of
ta combatir con la administración subcutánea y prolongada microcytosis. Lancet 1979; I: 145-148.
FARGION S, PIPERNO A, PANAIOTOPOULOS N, TADDEI MT, FIORELLI G. Iron
de deferoxamina. Aunque de momento no existe un segui- overload in subjects with beta-thalassaemia trait: role of idiopathic
miento suficientemente prolongado, algunos estudios preli- haemochromatosis gene. Br J Haematol 1985; 61: 487-490.
minares indican que un régimen transfusional correcto com- GALLERANI M, SCAPOLI C, CICOGNANI I. Thalassaemia trait and myo-
plementado con el tratamiento quelante continuado puede cardial infarction: Low infarction incidence in male subjects
permitir una prolongación significativa de la vida de estos confirmed. J Intern Med 1991; 230: 109-111.
pacientes. No se dispone por ahora de una alternativa a la GEHBTA. Análisis de un programa de microcitosis familiares atípi-
deferoxamina. En algunos pacientes puede aconsejarse la es- cas. Base molecular de la α-talasemia. Sangre 1990; 35: 102-113.
plenectomía para reducir el hiperesplenismo y el aumento LEHMANN H, CARRELL RW. Nomenclature of the α-thalassaemias. Lan-
cet 1984; I: 552-553.
del volumen plasmático. Dado el componente de hemólisis RODGERS GP, DOVER GJ, NOGUCHI CT, SCHECHTER AN, NIENHUIS AW.
crónica de esta anemia, deben administrarse suplementos de Hematologic responses of patients with sickle cell disease to
ácido fólico. Quizá la ingeniería genética pueda en un futuro treatment with hydroxyurea. N Engl J Med 1990; 322: 1.037-1.045.
llegar a implantar genes normales en los precursores eritro- SERJEANT GR. The clinical features of sickle cell disease. Ballière’s Clin
blásticos, pero, por el momento, el único tratamiento que Hematol 1993; 6: 93-115.

1666
ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

TABLA 14.23. Clasificación de las anemias hemolíticas adquiridas


Anemias hemolíticas adquiridas* Hiperesplenismo
Inmunes
Aloinmunes
En las anemias hemolíticas adquiridas los hematíes se des- Autoinmunes
truyen prematuramente debido a factores que alteran el me- Medicamentosas
dio en el que se hallan inmersos. En la tabla 14.23 se resume Anomalías de la membrana
la clasificación de las anemias hemolíticas adquiridas. Hemoglobinuria paroxística nocturna
Hepatopatías
Síndrome de Zieve
Hiperesplenismo Causas mecánicas
Microangiopática
Por ejercicio
La estructura vascular del bazo actúa como filtro que retie- Origen cardíaco
ne los hematíes alterados o viejos. Cuando el bazo aumenta Agentes tóxicos
de tamaño atrapa y destruye, además, los hematíes normales. Infecciones
Ello ocurre en diversos procesos, como las hepatopatías cró- Agentes físicos y químicos
nicas, los síndromes mieloproliferativos, los linfomas y algu- Venenos
nas enfermedades por almacenamiento. La hemólisis desa-
parece al tratar el proceso de base. La esplenectomía puede
estar indicada en algún caso, si bien hay que valorar el daño TABLA 14.24. Clasificación de las anemias hemolíticas inmunes
que puede causar la ausencia del bazo, sobre todo en pa- Anemia hemolítica inmune inducida por aloanticuerpos
cientes jóvenes. Reacción hemolítica postransfusional
Enfermedad hemolítica del recién nacido

Anemias hemolíticas inmunes Anemia hemolítica autoinmune


Por anticuerpos calientes
Se denomina anemias hemolíticas inmunes a los estados Idiopática
Secundaria
de hemólisis aumentada que se acompañan de la presencia Leucemia linfática crónica
en la superficie eritrocitaria de inmunoglobulinas dirigidas Linfomas
contra los determinantes antigénicos de los hematíes. Como Lupus eritematoso diseminado
se señala en la tabla 14.24, pueden ser de tres tipos: produci- Por anticuerpos fríos
das por un aloanticuerpo, por un autoanticuerpo o por fár- Idiopática
macos. Secundaria
Infección por Mycoplasma
Mononucleosis infecciosa
Anemias hemolíticas por aloanticuerpos Infecciones víricas
Reacciones hemolíticas postransfusionales Procesos linfoproliferativos
Hemoglobinuria paroxística a frigore
Las reacciones hemolíticas postransfusionales se produ- Idiopática
cen cuando se transfunden hematíes que contienen antíge- Secundaria
nos para los cuales el receptor tiene anticuerpos. Éstos pue- Sífilis
den ser naturales (sistema ABO) o inmunes (sistema Rh y Infecciones víricas
Kell, entre otros). El cuadro clínico es muy variable y depen-
de del grado de respuesta del receptor, la capacidad antigé- Anemia hemolítica inmune inducida por fármacos
nica del antígeno, la avidez del anticuerpo y la temperatura
óptima de acción de éste. Puede manifestarse por una sim-
ple reacción de escalofríos e hipertermia, hasta un cuadro dores del antígeno correspondiente, produciendo su hemóli-
clínico grave con dolor lumbar, hipotensión, shock e insufi- sis.
ciencia renal. El diagnóstico se efectúa al comprobar un
aumento de la LDH sérica, un descenso de la haptoglobina, Cuadro clínico. La intensa anemia que ocurre en el feto
hemoglobinemia y hemoglobinuria. Estas reacciones pueden provoca insuficiencia cardíaca con anasarca e hipoproteine-
ser fácilmente evitadas administrando hematíes compatibles mia (hidropesia fetal) y, en algunos casos, muerte fetal intrau-
y no cometiendo errores de identificación, tanto de muestras terina. La bilirrubina que procede de la destrucción de la he-
como de pacientes. moglobina se libera al líquido amniótico, pudiendo ser
eliminada por el hígado de la madre. Si la afección no es tan
Enfermedad hemolítica del recién nacido grave y el feto llega a nacer, la bilirrubina ya no puede ser
La enfermedad hemolítica del recién nacido (EHRN) se metabolizada por la madre, por lo que la intensa anemia se
produce cuando existe una incompatibilidad entre los antí- acompaña de ictericia (eritroblastosis fetal). Cuando la bili-
genos eritrocitarios de la madre y los del feto. Aunque el rrubina indirecta sobrepasa ciertos valores se fija a los núcleos
ejemplo clásico es la isoinmunización por el antígeno D del cerebrales y causa un proceso neurológico grave denomina-
sistema Rh (por ser el más inmunogénico), cualquier antíge- do kernicterus.
no de grupo sanguíneo ausente en la madre y presente en el
feto puede inducir la formación de aloanticuerpos que cau- Diagnóstico. El diagnóstico se puede efectuar antes del na-
sen la hemólisis neonatal. cimiento mediante la detección de anticuerpos en el suero
de la gestante. En el momento de nacer, la prueba de la anti-
Etiología. La mujer puede entrar en contacto por primera globulina directa (prueba de Coombs directa) sobre los he-
vez con el antígeno por una transfusión o por un embarazo. matíes del recién nacido e indirecta (prueba de Coombs
Cuando se produce el segundo contacto con el antígeno, ha- indirecta) en el suero de la madre permite establecer el diag-
bitualmente en el segundo embarazo, los anticuerpos de cla- nóstico diferencial con otras ictericias neonatales. En el caso
se IgG (especialmente IgG3 o IgG1) desarrollados en la madre de la EHRN por mecanismo inmune ambas pruebas son posi-
atraviesan la placenta y se fijan a los hematíes del feto porta- tivas.

Prevención y tratamiento. Es posible prevenir la EHRN


*C. Martín Vega producida por el antígeno Rh(D), en primer lugar, evitando

1667
HEMATOLOGÍA

en los diagnósticos han motivado que el número de AHAI


idiopáticas sea cada vez menor.

Hematíe Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes


“sensibilizado”
Etiología. Se caracteriza porque los autoanticuerpos actúan
a la temperatura del organismo (37 °C), son de clase IgG y la
hemólisis es predominantemente extravascular (fig. 14.28).
Es el tipo de AHAI más frecuente. Puede ser idiopática o se-
Sistema cundaria. La frecuencia de una y otra varía mucho según las
mononuclear series publicadas. Las enfermedades asociadas con mayor
fagocítico frecuencia son el lupus eritematoso diseminado y otras enfer-
Macrófago
medades autoinmunes, la leucemia linfática crónica, linfo-
mas y, excepcionalmente, el quiste de ovario entre otras me-
nos comunes. Se presentan a cualquier edad (aunque son
más frecuentes en los adultos) y predominan en el sexo fe-
menino, sin que exista relación con el número de embarazos
o de hijos.

Cuadro clínico. Es muy variado. El paciente se halla asinto-


mático en algunas ocasiones. En otras, el comienzo puede
Citotoxicidad
ser insidioso, dado que la anemia se instaura lentamente. A
Fagocitosis veces se observa un ligero tinte ictérico. En los casos más
graves la hemólisis es intensa, la anemia se instaura con rapi-
dez y el enfermo presenta palidez de piel y mucosas, disnea,
ansiedad e ictericia. Puede palparse esplenomegalia.
Fragmentación
Esferocito Diagnóstico. Se comprueban los signos generales de toda
hemólisis. El examen morfológico de los hematíes revela ani-
socitosis, poiquilocitosis, policromasia y esferocitos. La hap-
toglobina está muy disminuida o es indetectable y en los
hematíes del paciente se detecta una prueba de Coombs di-
Fig. 14.28. Hemólisis extravascular. Los hematíes “sensibilizados” recta positiva con el suero antiglobulina humana poliespecí-
con anticuerpos (IgG1, IgG3) y/o complemento (C3b) interaccionan fico. Si se emplean sueros antiglobulina humana monoespe-
con los macrófagos del sistema mononuclear fagocítico. Como resul- cíficos, los resultados son casi siempre positivos con el suero
tado de esta interacción, los hematíes pueden ser objeto de fagocitosis anti-IgG y, a veces, con el antisuero frente a la fracción C3 del
completa, fragmentación (fagocitosis parcial y liberación de esferoci- complemento. Utilizando técnicas especiales (calor, disolven-
tos a la circulación) o ser lisados por citotoxicidad dependiente de los tes orgánicos) es posible la separación (elución) del anticuer-
anticuerpos. po de los determinantes antigénicos del hematíe. En el suero
del paciente se detecta también mediante la prueba de la an-
tiglobulina indirecta un anticuerpo que, por regla general,
administrar sangre Rh(D)-positiva a las niñas y mujeres en reacciona con todos los hematíes del panel eritrocitario.
edad fértil Rh(D)-negativas. En segundo lugar, debe prevenir- Es importante realizar la elución del anticuerpo y determi-
se la aloinmunización fetomaterna después del parto de un nar su especificidad tanto en el eluido como en el suero, ya
feto Rh(D)-positivo mediante la administración a la madre que ello permite la diferenciación entre un aloanticuerpo y
de inmunoglobulina específica anti-D (250-300 µg por vía in- un autoanticuerpo. Cuando la prueba de la antiglobulina di-
tramuscular), ya sea después del parto o bien mediante una recta e indirecta y el estudio del eluido y del suero dan resul-
dosis antes del parto y otra posparto. Si ya se ha producido la tados negativos se pueden utilizar técnicas más sensibles,
isoinmunización, son fundamentales el diagnóstico tempra- como la de la antiglobulina ligada a una enzima o a una sus-
no y la vigilancia del recién nacido para evitar la anemia y la tancia radiactiva, que detectan cantidades muy pequeñas de
hiperbilirrubinemia excesivas, mediante fototerapia y exan- inmunoglobulinas fijadas al hematíe. También es útil cono-
guinotransfusión. Experiencias recientes demuestran que el cer si la inmunoglobulina es de clase IgA o IgM, aun cuando
tratamiento con inmunoglobulinas inespecíficas a dosis altas estos tipos de AHAI son muy poco frecuentes. Algunos casos
puede disminuir la respuesta inmune en la madre. de AHAI se acompañan de trombocitopenia, que puede ser
de origen inmune, en cuyo caso constituye el síndrome de
Evans.
Anemias hemolíticas autoinmunes
En la anemia hemolítica autoinmune (AHAI) la hemólisis Pronóstico y tratamiento. El pronóstico de las AHAI por
aumentada se produce por la presencia en la superficie eri- anticuerpos calientes secundarias se relaciona con la res-
trocitaria de anticuerpos dirigidos contra los constituyentes puesta al tratamiento de la enfermedad de base. En las for-
antigénicos de los hematíes. Se conoce poco sobre los meca- mas idiopáticas el pronóstico es muy variado. Aunque los pa-
nismos de producción de estos autoanticuerpos. Probable- cientes tengan una buena respuesta al tratamiento se deben
mente, en el organismo siempre hay clonas de linfocitos B controlar de forma periódica, ya que es una enfermedad que
capaces de producir autoanticuerpos, pero su actividad está evoluciona en brotes. El tratamiento habitual en los pacien-
frenada por la acción reguladora de los linfocitos T. Cuando tes con signos clínicos de hemólisis consiste en prednisona
se pierde este mecanismo autorregulador se producen auto- por vía oral, en dosis de 1-2 mg/kg/día. Suelen observarse
anticuerpos en cantidades suficientes para desencadenar la mejorías notables en la primera semana. La falta de respues-
destrucción de los hematíes. Algunas enfermedades (infec- ta a la tercera semana sugiere que el tratamiento es ineficaz.
ciones víricas, neoplasias, enfermedades sistémicas) estimu- Cuando se alcanzan cifras normales de hemoglobina se des-
lan la producción de autoanticuerpos antieritrocitarios y ori- ciende paulatinamente la prednisona hasta hallar la dosis de
ginan las AHAI secundarias. En otros casos no se halla una mantenimiento, efectuando controles periódicos de hemató-
enfermedad subyacente y se denominan AHAI idiopáticas. El crito y reticulocitos. La prueba de la antiglobulina directa e
mayor conocimiento de estas anemias y la mayor precisión indirecta se efectúa como control a los 15 días del primer

1668
ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

examen, repitiéndose después de manera periódica. Si se


considera que ha habido una mala respuesta a los glucocor- Activación del complemento
ticoides o la dosis de mantenimiento de prednisona es supe- Complejos antígeno-anticuerpo (Ag-Ac)
rior a 15-20 mg/día deben plantearse otros tratamientos. La +
esplenectomía está indicada si los estudios con 51Cr demues- C1 qrs C2
tran que hay un índice elevado de captación esplénica. Se C2b
Activación de
ha de tener en cuenta que en los pacientes en los que la sen- Ag-acC1 qrs C2a componentes
sibilización eritrocitaria es más importante por el componen- + C4b2a iniciales
Hematíe
te C3b del complemento que por la misma IgG, el secuestro C4b (C3-convertasa)
es más intenso en el hígado que en el bazo. También se pue- C4a C3a C3
den emplear fármacos inmunodepresores, como la azatiopri- C4
na (2,5 mg/kg/día) o la ciclofosfamida (50-150 mg/día). Los C3b
resultados son muy variables. Incluso se han intentado otras C5
H2O
terapéuticas, como plasmaféresis, administración de plaque- C5a
tas cargadas con vinblastina o inmunoadsorción de la IgG
C5b
del plasma, pero los resultados son mucho más dudosos. En C6 Activación de
lo posible se deben evitar las transfusiones, aunque una in- H2O + componentes
Hb
Hb C7 terminales
compatibilidad serológica no puede retrasar una transfusión
si está clínicamente bien indicada. El mayor peligro de las C5b67
H2O C8
transfusiones consiste en que el paciente esté sensibilizado a +
otros aloanticuerpos. Algunos autores también recomiendan Canales C9
efectuar transfusiones fraccionadas a los pacientes para evi- C5b6789
tar la sobrecarga de volumen.
(Unidad de ataque
a la membrana)
Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos fríos H2O
Los anticuerpos fríos o crioaglutininas son los que reaccio- Lisis de los hematíes
nan mejor con su antígeno correspondiente a bajas tempera-
turas. Se hallan normalmente en el suero pero carecen de
significación clínica. Cuando su amplitud térmica aumenta
pueden causar hemólisis. Este incremento se acompaña de Fig. 14.29. Hemólisis intravascular. Los anticuerpos (IgG1, IgG3 o
un título muy elevado del anticuerpo en el suero. Suelen ser IgM) que recubren los hematíes activan el complemento. El complejo
final resultante de la activación en cascada del complemento se inser-
de clase IgM, aunque se han descrito algunos de clase IgA y, ta en la pared del hematíe, creando canales a través de los cuales sale
muy rara vez, IgG. La especificidad del autoanticuerpo suele la hemoglobina y penetra el agua en el interior de la célula, lo que
ir dirigida contra los antígenos del sistema Ii. provoca la “lisis” de los hematíes.

Etiología. No se conoce bien el origen de los autoanticuer-


pos fríos. Su aumento en el título y en la amplitud térmica una especificidad anti-Ii. La especificidad anti-I ocurre en los
puede estar relacionado con una respuesta inmunológica casos secundarios a una neumonía por Mycoplasma y la anti-
policlonal a los virus. Su actividad depende de su capacidad i se observa en los cuadros posteriores a la mononucleosis
para fijar la fracción C3 del complemento sobre la superficie infecciosa. Con menor frecuencia los anticuerpos fríos tie-
eritrocitaria, lo que originará una hemólisis intravascular (fig. nen otras características, como sucede con los anti-Pr, que
14.29). La acción de un inactivador del C3 limita la hemólisis aglutinan in vitro tanto a los hematíes I como a los i, pero
intravascular, pero los hematíes que llevan en su membrana pierden su actividad al ser tratados con enzimas proteolíti-
fragmentos del complemento se eliminan de la circulación, cas.
principalmente por los macrófagos del hígado. La AHAI por
anticuerpos fríos se asocia a menudo a infecciones por Myco- Pronóstico. La evolución de la enfermedad por aglutininas
plasma pneumoniae, a la mononucleosis infecciosa y a otras frías depende de si es idiopática o secundaria. Los casos de
infecciones víricas. Algunas veces se asocia a una leucemia hemólisis aguda (secundaria), aunque graves, son autolimi-
linfática crónica u otras neoplasias linfoides. Las formas idio- tados y la mayor parte de las veces curan espontáneamente.
páticas ocurren con mayor frecuencia en personas de edad Los casos de hemólisis crónica (idiopática) cursan con remi-
avanzada sin que exista predominio de sexo. siones y exacerbaciones en general benignas.

Cuadro clínico. Con frecuencia las únicas manifestaciones Tratamiento. En lo posible se deben evitar las transfusiones,
son las de una anemia crónica. Así ocurre en los casos idio- que en algunos casos pueden agravar el proceso hemolítico.
páticos o asociados a procesos linfoproliferativos. Pueden Se debe mantener al paciente en un ambiente cálido, evitan-
presentarse signos de acrocianosis dolorosa en las orejas, la do exposiciones bruscas al frío. Los glucocorticoides no
punta de la nariz y los dedos, que deben diferenciarse de las están indicados, aun cuando algunos pacientes pueden res-
crisis de Raynaud. No suele haber gangrena. Los casos se- ponder a esta terapéutica. La esplenectomía carece de efecti-
cundarios a infecciones, sobre todo víricas, pueden cursar vidad. En algunos casos rebeldes y persistentes pueden ser
en forma de hemólisis aguda, que sobreviene a los 5-10 días útiles el clorambucilo o la ciclofosfamida.
de finalizar la infección y suele curar espontáneamente.
Hemoglobinuria paroxística a frigore
Datos de laboratorio. Se comprueban los datos propios de Es la más infrecuente de las AHAI. Se asocia a la sífilis ter-
toda anemia hemolítica (reticulocitosis, hiperbilirrubinemia, ciaria y a algunas infecciones víricas, como la mononucleo-
entre otros). En la extensión de sangre periférica suelen ob- sis infecciosa, la parotiditis, la infección por citomegalovirus
servarse esferocitos. La prueba de la antiglobulina directa y el sarampión.
puede ser positiva con el suero antiglobulina poliespecífico,
negativa con el suero antiglobulina monoespecífico anti-IgG Cuadro clínico. Se presenta sobre todo en varones jóvenes
y positiva con el suero monoespecífico anti-C3-C4. La carac- con el antecedente de una infección vírica; después de una
terística de este tipo de anemia hemolítica es el aumento en exposición al frío, se inicia de forma brusca un cuadro de es-
el suero del título de los anticuerpos que actúan a bajas tem- calofríos, fiebre, dolor lumbar, cefalea y malestar general. Se
peraturas y tienen capacidad aglutinante a temperaturas su- acompaña de la emisión de orinas oscuras (hemoglobinu-
periores a 30 °C. La mayoría de los autoanticuerpos tienen ria).

1669
HEMATOLOGÍA

TABLA 14.25. Fármacos descritos como causantes de anemia provoca insuficiencia renal aguda. La anamnesis revela la
hemolítica inmune toma previa del fármaco en cuestión, que actúa como dosis
sensibilizante, y basta una pequeña dosis de recuerdo para
Anemia hemolítica que ocurra bruscamente la hemólisis. La prueba de la anti-
Inmunocomplejos Adsorción firme
autoinmune globulina directa es débilmente positiva. Si se efectúa una
Ácido nalidíxico Penicilinas Alfametildopa prueba de la antiglobulina indirecta con suero del paciente,
Aminopirina Cefalotina Ácido mefenámico hematíes de grupo O normales y una solución del fármaco,
Ácido Cefaloridina Clorpromazina la presencia de anticuerpos específicos en el suero del pa-
paraaminosalicílico Cefalexina Estreptomicina ciente produce una aglutinación o lisis de los hematíes, que
Antazolina Cefazolina Fenacetina no sucede en ausencia del fármaco. La recuperación suele
Cefotaxima Cefamandol L-DOPA
Cimetidina Cisplatino Procainamida ser buena si se suspende la administración del fármaco res-
Clorpromazina Eritromicina ponsable.
Clorpropamida Tetraciclinas Adsorción firme del fármaco sobre la superficie eritrocita-
Dipirona Tolbutamida ria. El fármaco se fija sobre la membrana eritrocitaria y la ac-
Estreptomicina ción ulterior del anticuerpo sobre el fármaco fijado hace
Eritromicina que estos hematíes sensibilizados sean destruidos por los
Estibofeno macrófagos del bazo. La hemólisis es, por tanto, extravascu-
Fenacetina lar. El fármaco implicado con mayor frecuencia (tabla
Hidralazina
9-Hidrometil- 14.25) es la penicilina a altas dosis, administrada durante al
elipticinium menos una semana. La hemólisis cesa al suspender el trata-
Hidroclorotiazida miento con dicho fármaco. La prueba de la antiglobulina di-
Insulina recta es positiva y de clase IgG. Al enfrentar hematíes de in-
Isoniazida dividuos sanos sensibilizados con el fármaco y suero del
Melfalán paciente se obtiene un resultado positivo. Los anticuerpos
Metotrexato hallados en el suero tienen un título muy alto y son de clase
Nomifensina IgG. Según algunos autores, el 90% de los enfermos hospitali-
Paracetamol
Probenecid zados presentan anticuerpos contra hematíes sensibilizados
Quinidina por la penicilina, a títulos bajos y de clase IgM, pero sólo tie-
Quinina nen importancia clínica cuando presentan las característi-
Rifampicina cas antes citadas.
Sulindaco Formación de autoanticuerpos. El fármaco que con mayor
Sulfamidas frecuencia produce anemia por este mecanismo es, con
Tenipósido gran diferencia, la alfametildopa (tabla 14.25). Alrededor
Tolmetina del 10-20% de los pacientes que reciben dicho fármaco pre-
Triamtereno
sentan una prueba de la antiglobulina directa positiva, pero
sólo el 0,5-1% desarrollan una anemia hemolítica. El cuadro
clínico, así como el diagnóstico serológico, es idéntico al de
Datos de laboratorio. En el suero de los pacientes se detec- las AHAI de tipo caliente. Por ello, el diagnóstico se basa en
ta la denominada hemolisina bifásica o de Donath Landstei- la anamnesis del paciente y en observar la evolución de la
ner. Consiste en un autoanticuerpo que se fija a los hematíes anemia después de suspender el medicamento. En ocasio-
cuando se incuba el suero con ellos a 4 °C y los hemoliza a nes, la positividad de la prueba de la antiglobulina directa
37 °C. Es imprescindible que el suero sea fresco o se aporte persiste hasta 2 años después de la retirada del fármaco.
complemento a la reacción. Este autoanticuerpo tiene espe- Una hipótesis unificadora del mecanismo de las anemias
cificidad de grupo sanguíneo anti-P y es de clase IgG. La hemolíticas inducidas por fármacos sugiere que, si éstos pro-
prueba de la antiglobulina directa puede ser débilmente po- vocan la formación de anticuerpos, es porque primero se
sitiva con los sueros poliespecíficos y los monoespecíficos han fijado sobre el hematíe. Incluso si la fijación es débil, es
anti-IgG y anti-C3-C4. capaz de alterar las proteínas de la membrana eritrocitaria.
El anticuerpo resultante puede estar dirigido contra el com-
Pronóstico. Depende de la enfermedad causal. Los casos se- plejo fármaco-hematíe, contra los antígenos de membrana
cundarios a infecciones víricas remiten espontáneamente. (autoanticuerpos) o contra ambos.
Los causados por la sífilis y los casos idiopáticos cursan con
crisis de hemólisis. Entre las crisis los pacientes se hallan
asintomáticos. Anomalías adquiridas de la membrana
Tratamiento. Las formas idiopáticas no tienen tratamiento. Hemoglobinuria paroxística nocturna
Las secundarias mejoran tratando la enfermedad causal. En La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es un tras-
las crisis de hemólisis aguda es necesaria la protección frente torno hemolítico adquirido de la célula madre de la hemato-
al frío. Los glucocorticoides pueden limitar la hemólisis. Las poyesis, que origina una clona de células que son susceptibles
transfusiones a veces están indicadas como tratamiento de a una lesión de la membrana mediada por el complemento.
soporte, dependiendo de la intensidad de la anemia. Ocurre con mayor frecuencia en adultos jóvenes.
Las alteraciones de la HPN se deben a un aumento de la
sensibilidad de hematíes, granulocitos y plaquetas a la acción
Anemias hemolíticas inmunes inducidas por fármacos lítica de la fracción C3 del complemento. Se han observado
Se producen cuando un medicamento desencadena la deficiencias de diversas proteínas de membrana como los dé-
aparición de anticuerpos dirigidos contra determinantes anti- ficit de acetilcolinesterasa y de distintos inhibidores del com-
génicos de los hematíes. plemento como el decay accelerating factor o DAF (CD55), el
Formación de inmunocomplejos fármaco-antifármaco. Los inhibidor de membrana de la lisis reactiva (CD59), el factor de
fármacos que actúan por este mecanismo (tabla 14.25) se restricción homólogo (inhibidor de C8) o del antígeno CD14.
combinan débilmente con las proteínas de la membrana eri- La base común de estas deficiencias radica en un déficit del
trocitaria. El inmunocomplejo fármaco-antifármaco se fija so- anclaje de estas proteínas a la membrana a través de grupos
bre los hematíes. Éstos, a su vez, fijan el factor C3b, con lo glucosilfosfatidilinositol (GPI) por una mutación en el gen GPI-
que se activa la cascada del complemento. El cuadro clínico A que codifica su síntesis. La HPN es el resultado del déficit de
consiste en una anemia hemolítica intravascular grave que grupos GPI que no permite que la membrana celular contenga

1670
ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

inhibidores de las fracciones activadas del complemento (el mólisis de rápida instauración, con abundantes acantocitos.
déficit más importante es el de CD59). Cuando existe una lesión grave del parénquima hepático se
halla en el suero una lipoproteína de baja densidad anormal
Cuadro clínico. Se presenta en ambos sexos, entre los 30 y que provoca una rotura del equilibrio entre el contenido del
los 40 años. El comienzo puede ser muy variado. Los pacien- colesterol y fosfolípidos de la membrana eritrocitaria, lo que
tes presentan anemia de intensidad variable, plaquetopenia causa una pérdida de su capacidad de deformación. Estos
moderada y granulocitopenia. La hemoglobinuria, que da hematíes rígidos se destruyen prematuramente en un bazo
nombre a la enfermedad, falta en algunos casos o sólo apare- congestionado e hipertrófico. Los hematíes transfundidos ad-
ce muy esporádicamente, aunque alrededor del 25% de pa- quieren con rapidez la misma alteración. El diagnóstico se
cientes presentan hemoglobinuria desde el inicio de la enfer- basa en los antecedentes de hepatopatía y en la existencia
medad. En los episodios de hemólisis brusca, el enfermo de una anemia hemolítica con presencia de acantocitos. El
puede presentar dolor lumbar o abdominal difuso probable- pronóstico suele ser desfavorable debido al grado avanzado
mente debido a la isquemia producida por trombos en los de la hepatopatía.
pequeños vasos. Con relativa frecuencia ocurre trombosis en El síndrome de Zieve, probablemente debido a un fenóme-
los territorios hepatosplénico o portal (síndrome de Budd- no similar al anterior, consiste en crisis hemolíticas agudas,
Chiari) o en las venas cerebrales. La mayor frecuencia de hiperlipemia y aumento de los triglicéridos tras una ingesta
trombosis que acompaña a esta enfermedad quizá se deba a abundante de alcohol. Este cuadro se puede evitar supri-
una modificación funcional de las plaquetas inducida por el miendo las ulteriores ingestas de alcohol.
complemento. En algunos pacientes predomina la tromboci-
topenia, lo que puede ocasionar una púrpura petequial.
Otras causas de anemia hemolítica adquirida
Datos de laboratorio. La anemia tiene intensidad variable y
puede acompañarse de trombocitopenia y granulocitopenia. Anemias hemolíticas de causa mecánica
También es posible hallar microcitosis e hipocromía, que re- Los hematíes pueden fragmentarse y lisarse debido a trau-
flejan la existencia de una ferropenia. La cifra de reticuloci- matismos externos. Se describen tres mecanismos: a) lesio-
tos suele estar ligeramente elevada. La fosfatasa alcalina gra- nes por depósitos de fibrina y estrechamiento de los peque-
nulocitaria es baja, excepto en los casos asociados a anemia ños vasos; b) circulación de los hematíes sometidos a
aplásica. La haptoglobina se halla descendida. La presencia impactos externos, y c) traumatismos de origen cardíaco.
de hemosiderinuria es constante y puede ocasionar un esta-
do de ferropenia. El examen de médula ósea revela hiperpla- Anemia hemolítica microangiopática
sia de la serie eritropoyética, excepto cuando se asocia a una Los hematíes se fragmentan cuando se ven obligados a cir-
anemia aplásica. La prueba diagnóstica de esta enfermedad cular a través de pequeños vasos cuyo endotelio está altera-
es la prueba de Ham, que se realiza poniendo en contacto do y/o se hallan ocluidos por depósitos de fibrina. Los depó-
hematíes del paciente con el suero propio y con otro suero sitos vasculares de fibrina pueden ser debidos a:
compatible, en un medio acidificado. Si la prueba es positiva Anomalías propias de los vasos. Son secundarias a proce-
se produce una hemólisis de los hematíes, siempre que exis- sos como hemangiomas cavernosos, rechazo del trasplante
ta una proporción de hematíes HPN-II (de 3 a 5 veces más renal, hipertensión maligna, eclampsia o neoplasias disemi-
sensibles a la acción del complemento) o HPN-III (15 a 30 ve- nadas. El grado de hemólisis es muy variable y el tratamiento
ces más sensibles). La sensibilidad de los hematíes HPN-I al debe dirigirse contra la enfermedad de base.
complemento es normal. La prueba de la sacarosa consiste Coagulación intravascular diseminada. En este proceso
en facilitar la fijación del complemento (disminuyendo la puede haber cierto grado de hemólisis debida a la fragmen-
fuerza iónica del medio) mediante la adición de la sacarosa. tación de los hematíes en los pequeños vasos.
Esta última prueba es muy sensible pero poco específica. Sin Púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) y síndrome uré-
embargo, la de Ham no es suficientemente sensible para de- mico-hemolítico (SUH). Son dos síndromes muy parecidos en-
tectar a todos los pacientes con HPN. El empleo de AcMo tre sí, aunque con algunas características diferenciales (véase,
permite detectar una menor intensidad de tinción para CD55 más adelante, el apartado sobre los síndromes trombóticos
y CD59 en hematíes, y de CD14 y los anteriores AcMo en los microangiopáticos). Cursan con trombocitopenia intensa y
leucocitos. Por último, cabe citar que en la HPN se observa anemia hemolítica con presencia de hematíes fragmentados
un descenso de la actividad de la acetilcolinesterasa eritroci- (esquistocitos). La PTT suele afectar a mujeres jóvenes y cursa
taria. con afección neurológica en el 90% de los casos. El SUH pue-
de aparecer tanto en los niños como en los adultos, cursa con
Pronóstico. Es muy variable. En algunos casos la enferme- fracaso renal agudo y no suele producir trastornos neurológi-
dad mejora progresivamente. Sin embargo, la mayoría de los cos. La etiología de ambos procesos es incierta. El tratamiento
enfermos presentan períodos de remisión con exacerbación de ambos procesos debe instaurarse lo antes posible para que
de las crisis hemolíticas inducidas por infecciones, transfu- sea eficaz. En el caso de la PTT las plasmaféresis repetidas
siones e inmunizaciones. Una de las complicaciones más han demostrado ser el tratamiento más idóneo.
graves la constituyen las trombosis venosas. La superviven-
cia, en general, es superior a los 20 años. Hemólisis del ejercicio
Algunos individuos jóvenes presentan hemoglobinemia y
Tratamiento. En algunos pacientes pueden ser útiles las hemoglobinuria después de algún ejercicio físico intenso, si-
transfusiones. A pesar de la ferropenia, la administración de tuación en la que intervienen varios factores (aumento del
hierro puede resultar peligrosa, dado que aumenta la hemó- volumen sanguíneo circulante, incremento de la temperatu-
lisis y la hemoglobinuria. Se han empleado también glu- ra corporal y compresión de los hematíes por las masas mus-
cocorticoides (20-60 mg en días alternos), con resultados culares en constante ejercicio). Se ha sugerido la liberación
variables. La administración de andrógenos puede ser mode- de un factor esplénico que aumentaría la susceptibilidad de
radamente eficaz. El empleo de heparina y cumarínicos no los hematíes a la hemólisis. Es característico que aparezca
parece ser útil. En algunos casos se ha ensayado con éxito el después de una marcha prolongada (hemólisis de la mar-
trasplante de médula ósea alogénico. cha). El proceso es autolimitado. No se han observado altera-
ciones morfológicas de los hematíes.
Anemias hemolíticas de origen hepático y síndrome de Zieve Hemólisis de origen cardíaco
En algunos pacientes con estadios avanzados de lesión he- Los pacientes con valvulopatías, en particular aórticas,
patocelular de origen alcohólico se puede observar una he- pueden presentar hemólisis debida a la elevada presión y a

1671
HEMATOLOGÍA

las turbulencias del flujo sanguíneo. Ello es más frecuente to- las proteínas de la membrana eritrocitaria. En los casos
davía en los pacientes con prótesis valvulares (especialmen- de quemaduras extensas se observa hemólisis acompaña-
te aórticas), sobre todo si son artificiales. En estos enfermos da de esferocitosis intensa, hemoglobinemia y hemoglobi-
es característica la intensa fragmentación de los hematíes nuria.
(esquistocitos). Venenos de serpientes o arañas. Los venenos de serpien-
En algunos pacientes se ha encontrado una prueba de la tes y de algunas especies de arañas producen una toxina
antiglobulina directa positiva de origen desconocido. La he- lipolítica muy potente capaz de provocar hemólisis intravas-
mólisis crónica puede provocar hemosiderinuria y anemia cular.
ferropénica. El tratamiento consiste en corregir la anemia fe-
rropénica y limitar los esfuerzos físicos.
Bibliografía especial
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frecuente es Plasmodium sp. La hemólisis también puede ser GARRATY G. Target antigens for red cell-bound autoantibodies. En:
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mo cuadro se observa en caso de ingesta excesiva de agen- WEIGHT LM, BYRNE MJ, JACOBS P. Haemolytic effects of exercise. Clin
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Enfermedades del sistema leucocitario


J. Maldonado Eloy-García, M.A. Sanz Alonso y G. Fontán Casariego

Trastornos cuantitativos* Clásicamente, en el hemograma, además de la cifra global


de leucocitos, se obtiene la proporción porcentual de cada
tipo celular, la denominada fórmula leucocitaria. Los moder-
A diferencia de los hematíes y las plaquetas, los leucocitos nos contadores celulares capaces de realizar automática-
son células completas provistas de membrana, citoplasma y mente la fórmula leucocitaria, expresada en cifras absolutas,
núcleo, en las que es posible distinguir al microscopio diver- permiten una mejor definición de los conceptos de leucoci-
sos tipos morfológicos, cada uno de los cuales posee una ac- tosis y leucocitopenia, los de neutrofilia, linfocitosis y mono-
tividad concreta dentro del común denominador de la fun- citosis, frente a los de neutropenia, linfopenia y monocitope-
ción defensiva que les es propia. Así, los granulocitos y nia. Las variaciones en el número de eosinófilos y basófilos,
monocitos se responsabilizan de la inmunidad inespecífica, dado que se parte de cifras reducidas y que su reconoci-
mientras que los linfocitos son los encargados de la inmuni- miento por los contadores automáticos no es siempre fácil,
dad específica, humoral de los linfocitos B y celular de los pueden presentar problemas de identificación en el hemo-
linfocitos T. grama, pero la eosinofilia y la basofilia encierran gran interés
El torrente sanguíneo es para los leucocitos sólo una vía diagnóstico.
de acceso desde su lugar de origen hasta los tejidos, donde La obtención por medio de la tecnología de DNA recombi-
ejercerán sus funciones. En circunstancias de normalidad nante de los factores estimulantes de colonias (CSF), citoci-
mantienen un número constante en la sangre circulante, con nas que se comportan como factores de crecimiento hema-
discretas oscilaciones relacionadas con la edad y otros es- topoyético, permite su aplicación en el tratamiento de los
tímulos fisiológicos, como la hora del día, la alimentación o déficit de diversas líneas leucocitarias. El G-CSF, específico
el estado emocional. En diversas circunstancias y procesos de los granulocitos neutrófilos, y el GM-CSF, que estimula la
patológicos el número total de leucocitos o el de alguna de proliferación granulomonocítica ya se utilizan en clínica,
sus variedades puede sufrir alteraciones, cuyo análisis contri- mientras que el M-CSF, eficaz sobre la serie macrofágica, y la
buye a establecer el diagnóstico diferencial del cuadro clíni- interleucina 3 (IL-3), con mecanismo proliferativo más am-
co que lo motivó. plio, y la IL-2, como modulador de las poblaciones linfáticas,
se encuentran en fase avanzada de ensayo. Un efecto antagó-
*J. Maldonado Eloy-García nico a los factores de crecimiento se podría reconocer en los

1672
ENFERMEDADES DEL SISTEMA LEUCOCITARIO

factores de necrosis tumoral (TNF) e interferones (IFN), cuya a alimentos y medicamentos (que puede obligar a interrum-
eficacia terapéutica se está evaluando en la actualidad. pir un tratamiento para descartar su responsabilidad en una
eosinofilia) y en la enfermedad injerto contra huésped. Asi-
mismo, los procesos infecciosos de diversas etiologías inclui-
Leucocitosis do Pneumocystis carinii, las dermatitis desde el eccema a la
psoriasis, las picaduras de insectos y algunas endocrinopa-
De forma orientativa, se puede considerar leucocitosis a la tías como el hipopituitarismo, el mixedema y la enfermedad
elevación del recuento por encima de 11 × 109/L. Por lo ge- de Addison pueden cursar con eosinofilia.
neral se debe a un aumento del número de granulocitos neu- Las neoplasias, como los carcinomas mucosecretores, so-
trófilos y, con menor frecuencia, al aumento del número de bre todo cuando existen metástasis múltiples, y las hemopa-
linfocitos. tías como la infrecuente leucemia eosinofílica, la leucemia
mieloide crónica, los linfomas T periféricos y la enfermedad
de Hodgkin, pueden cursar con un aumento del número de
Neutrofilia eosinófilos. Durante la radioterapia también pueden incre-
Se define como una cifra de granulocitos neutrófilos supe- mentarse los eosinófilos.
rior a 7,5 × 109/L o al 75% de la fórmula leucocitaria. En las Existen muy raras eosinofilias familiares. Algunas inmuno-
neutrofilias suelen aparecer elementos jóvenes, con núcleo deficiencias hereditarias como el síndrome de Wiskott-Al-
no segmentado o en banda superior al 5%, e incluso granulo- drich, el síndrome hiper-IgE y el déficit de IgA pueden pre-
citos más inmaduros como los metamielocitos. Esta denomi- sentar una eosinofilia, hallazgo que también se ha descrito
nada desviación izquierda de la fórmula leucocitaria puede tras la ingestión de L-triptófano y en otras intoxicaciones.
corresponder a una neoplasia hematológica, la leucemia
mieloide crónica, o bien constituir la expresión de una inva-
sión de la médula ósea por células metastásicas que originan
Basofilia
un síndrome leucoeritroblástico. Sin embargo, la mayoría de Se define por una cifra de basófilos superior a 0,2 × 109/L o
las veces las neutrofilias se deben a infecciones bacterianas bien al 1%. Expresa estados de hipersensibilidad relaciona-
graves y, cuando la leucocitosis es muy elevada, se denomi- dos con alimentos y medicamentos; también se ha descrito
na reacción leucemoide. en el mixedema, en hiperlipemias, en las ferropenias y en al-
Además de las infecciones bacterianas, sobre todo por gunas infecciones víricas. Tiene interés diagnóstico en los
grampositivos, y fúngicas, también pueden producirse au- síndromes mieloproliferativos, sobre todo en la leucemia
mentos más o menos moderados de los granulocitos neutró- mieloide crónica, en la que reviste valor pronóstico, ya que
filos en los procesos inflamatorios como las vasculitis y cola- suele aparecer en las fases de aceleración de la enfermedad.
genosis y en los grandes quemados o los pacientes con otras
lesiones que cursen con necrosis tisular; también pueden re-
gistrarse leucocitosis neutrófila en el feocromocitoma y en
Linfocitosis
las neoplasias en general. Cuando se debe a un absceso o a Se define cuando la cifra total de linfocitos supera los 4,5 ×
una sepsis, además de la desviación izquierda, pueden ob- 109/L o el 50% de la fórmula. Durante los primeros años de la
servarse alteraciones morfológicas en los granulocitos, como vida los valores normales de linfocitos son más elevados que
incremento de las granulaciones primarias (granulación tóxi- en la edad adulta. Aparece linfocitosis en infecciones bacte-
ca), inclusiones basófilas (cuerpos de Döhle) y elevación del rianas crónicas: brucelosis, tuberculosis (TBC) y sífilis secun-
índice de fosfatasa alcalina granulocitaria (FAG). daria; también en el período de recuperación de viriasis
Tras una hemorragia o hemólisis aguda el estímulo hemo- como varicela, parotiditis, rubéola y hepatitis, en las que los
citopoyético provoca una neutrofilia, que también puede ob- linfocitos pueden identificarse como de tipo T supresor. Ade-
servarse en el recambio plasmático, la eclampsia, la acidosis más, acompaña la evolución de otras infecciones como tos
metabólica, la gota y en algunas intoxicaciones. Igualmente ferina, citomegalovirus, toxoplasmosis, linfocitosis aguda y
puede acompañar a una hemorragia cerebral y aparecer des- mononucleosis infecciosa, donde surgen linfocitos activados
pués de la esplenectomía. En diversas circunstancias de es- simulando a veces una reacción leucemoide linfocítica.
trés, incluso con la ovulación, el ejercicio físico o el abuso Otros procesos que suelen cursar con linfocitosis son la
tabáquico, se producen neutrofilias. La inyección de gluco- colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, las vasculitis, la ti-
corticoides y de G-CSF también eleva el número de neutrófi- rotoxicosis y la enfermedad del suero. Entre los síndromes
los, además de otros medicamentos como todas las formas linfoproliferativos, en la leucemia linfática crónica pueden
trans del ácido retinoico (all-transretinoico o ATRA), el litio y alcanzarse cifras muy elevadas de linfocitos circulantes, pre-
las vacunas. ferentemente de tipo B.

Eosinofilia Monocitosis
Se considera que existe eosinofilia cuando la cifra de eosi- Se considera monocitosis cuando las cifras de monocitos
nófilos es superior a 0,5 × 109/L o al 5%. El asma bronquial en sangre periférica son superiores a 1,0 × 109/L o más del 9%
puede originar eosinofilias elevadas y es, junto a las parasito- de la fórmula leucocitaria. Puede aparecer una monocitosis
sis (distomatosis, toxocariasis, filariasis, equinococosis, tri- en enfermedades por autoinmunidad, como la artritis reuma-
quinosis, amebiasis, lambliasis y esquistosomiasis) la causa toide y el lupus eritematoso sistémico (LES), e infecciones
más frecuente de eosinofilia. Un tercer motivo de eosinofilias crónicas como tuberculosis, brucelosis y endocarditis. Tam-
intensas es el denominado síndrome hipereosinofílico idio- bién en parasitosis con abundantes fenómenos de macrofa-
pático, entidad compleja que es más frecuente en varones jó- gia, como el paludismo y la leishmaniasis. No es infrecuente
venes y de mediana edad; en las formas graves puede cursar su presencia en diversas neoplasias; entre las hematológicas
con afectación del estado general e infiltración eosinófila de deben destacarse la enfermedad de Hodgkin y las leucemias,
diversos tejidos y órganos como pulmón, corazón, tracto di- agudas y crónicas, con componente monocítico.
gestivo, sistema linfático y SNC, donde origina los correspon-
dientes cuadros clínicos y puede llegar a ser mortal si no se
trata. Debe sospecharse en toda eosinofilia persistente e Leucocitopenias no neutropénicas
inexplicada.
Existen muchos procesos en los cuales es frecuente un au- Se definen por la existencia de una cifra de leucocitos in-
mento moderado de eosinófilos, como en los cuadros alérgi- ferior a 4 × 109/L. Casi siempre se debe al descenso de los
cos y las enfermedades autoinmunes, en la hipersensibilidad neutrófilos y, como consecuencia, a la existencia de una fal-

1673
HEMATOLOGÍA

sa linfocitosis en la fórmula leucocitaria. Las neutropenias se TABLA 14.26. Principales causas de reacciones leucemoides
estudiarán más detenidamente, pero en ocasiones pueden
Neutrofílicas
existir otras leucocitopenias sin descenso de los granulocitos Infecciones bacterianas: neumonía, empiema, endocarditis,
neutrófilos. tuberculosis miliar, sepsis, leptospirosis, difteria
Quemaduras extensas
Linfocitopenia Posthemorragia o hemólisis aguda
Intoxicaciones: mercurio, mostazas nitrogenadas, sulfamidas,
Se define cuando la cifra de linfocitos es inferior a 1,0 × benceno en fase preaplásica, alcohol
109/L o al 15% en la fórmula leucocitaria. Pueden ocurrir en Eclampsia
el contexto de pancitopenias hiporregenerativas, como la Cetosis diabética
Colagenosis: artritis reumatoide, vasculitis
anemia aplásica, o después de la administración de citostáti- Procesos inflamatorios graves
cos o de radioterapia. También puede existir linfopenia en Recuperación de agranulocitosis
las inmunodeficiencias hereditarias, en la enfermedad de Respuesta a vitamina B12/ácido fólico en anemias megaloblásticas
Hodgkin, durante la fase aguda de algunas neumonías, en la Exposición crónica a radiaciones ionizantes
tuberculosis y en el LES. En el SIDA la progresión de la enfer- Metástasis óseas de carcinomas: gástrico, mamario,
medad está marcada por la linfocitopenia selectiva de linfo- hipernefroma y otras neoplasias primitivas
citos CD4. Los tratamientos con glucocorticoides y con glo- Enfermedad de Hodgkin
bulinas antilinfocítica o antitimocítica también producen Sobredosis de G-CSF
linfocitopenia. Eosinofílicas
Síndrome hipereosinofílico idiopático
Monocitopenia Crisis alérgicas
Parasitosis intensas
Se define cuando la cifra de monocitos es menor de 0,2 × Linfoma T
109/L o del 3% de la fórmula leucocitaria. Forma parte de Carcinomas mucosecretores
la pancitopenia en la anemia aplásica y puede observarse
en la tricoleucemia y durante el tratamiento con glucocorti- Linfocíticas
Infecciones víricas: mononucleosis infecciosa, citomegalovirus,
coides. sarampión, hepatitis, parotiditis, varicela, linfocitosis
infecciosa
Eosinopenia Infecciones bacterianas: tuberculosis, sífilis, tos ferina
Neoplasias: gástrica, mama
Se observa de forma característica en la fase aguda de en- Hipersensibilidad a fármacos: hidantoínas, PAS, fenilbutazona
fermedades infecciosas como la fiebre tifoidea y la brucelo-
sis, hasta el punto de que si existen eosinófilos en el hemo- Monocíticas
grama debe dudarse de estos diagnósticos. La desaparición Infecciones: tuberculosis
Sobredosis de M-CSF
de los eosinófilos puede ocurrir durante el tratamiento con
glucocorticoides y después de la inyección de adrenalina.

Esta última enfermedad posee un marcador genuino, el cro-


Basofilopenia mosoma Filadelfia, que, sumado a índice de FAG bajo y la
Puede ocurrir en el síndrome de Cushing y en el hipertiroi- frecuente esplenomegalia, pueden facilitar su reconocimien-
dismo o después del tratamiento con extractos tiroideos y en to. Durante la fase de recuperación de una agranulocitosis y
la anticoagulación prolongada con heparina. Se ha descrito en las respuestas medulares frente a ciertos procesos como
la ausencia hereditaria de los basófilos. hemorragia aguda o sepsis graves pueden observarse células
más inmaduras en la sangre periférica que plantean el diag-
nóstico diferencial con una leucemia aguda promielocítica;
Reacciones leucemoides a su vez, una hepatopatía alcohólica o una tuberculosis mi-
liar pueden ocasionar una reacción leucemoide que simule
Cuando el recuento leucocitario es tan elevado que sugie- una leucemia aguda. No debe olvidarse que también puede
re la posibilidad de una leucemia, a veces resulta difícil dilu- ocurrir que durante una leucemia se reactiven infecciones
cidar si se trata de una hemoblastosis maligna o simplemente como la tuberculosis y coexistan ambos procesos en el mis-
de una reacción leucemoide, fenómeno reactivo o sintomáti- mo paciente.
co de muy diversas enfermedades, que se traduce por una En el adulto raras veces una neoplasia metastásica, la tu-
leucocitosis desproporcionada en relación con la causa que berculosis o una respuesta medicamentosa pueden originar
la produce. una reacción leucemoide linfática que obligue a establecer
el diagnóstico diferencial con la leucemia linfática crónica.
Diagnóstico. Se denomina reacción leucemoide a una leu- La mayoría de estas reacciones leucemoides linfáticas son de
cocitosis que supera los 30 × 109/L. Según el tipo celular res- origen vírico y acontecen en individuos jóvenes, en quienes
ponsable de la leucocitosis cabe distinguir reacciones leuce- la leucemia linfática crónica es excepcional. En estos casos
moides de origen neutrófilo (las más frecuentes), eosinófilo el linfocito activado debe diferenciarse del linfoblasto leucé-
y linfático; las de monocitos son muy raras y las de basófilos mico. El síndrome mononucleósico no es exclusivo del virus
excepcionales. de Epstein-Barr sino que también puede ser desencadenado
por el citomegalovirus y el HIV, entre otros virus. Para el diag-
Diagnóstico diferencial. Al revés de lo que ocurre en la nóstico diferencial tiene valor la prueba de Paul Bunnell, así
leucemia, el tipo celular aumentado en la reacción leuce- como el estudio de los marcadores inmunológicos, que en la
moide suele acompañarse de escasa formas inmaduras y es célula mononucleósica son positivos para CD3, CD8 y CD25,
muy frecuente que las restantes líneas leucocitarias sean nor- lo que indica su origen T supresor, mientras que el linfoblas-
males. Asimismo, y a diferencia de la leucemia, no suelen to leucémico es desoxinucleotidiltransferasa terminal (TdT)-
existir alteraciones cualitativas ni cuantitativas de las plaque- positivo.
tas ni de los hematíes. En la tabla 14.26 se exponen las princi- En resumen, el diagnóstico diferencial se basará en el estu-
pales causas de reacción leucemoide. dio detenido de la sangre periférica y la médula ósea, ade-
En las reacciones leucemoides neutrofílicas, la célula que más de las exploraciones y pruebas complementarias especí-
predomina es el granulocito neutrófilo y el diagnóstico dife- ficas para cada enfermedad, pero siempre ocupará un lugar
rencial debe establecerse con la leucemia mieloide crónica. inexcusable la valoración de los datos clínicos propios de

1674
ENFERMEDADES DEL SISTEMA LEUCOCITARIO

cada proceso patológico; finalmente, una respuesta favora- Síndrome granulocitopénico.


ble al tratamiento, con desaparición de la reacción leuce-
moide, confirmará el diagnóstico. Leucopenias neutropénicas*
Definición. La neutropenia se define como un recuento de
Síndrome leucoeritroblástico granulocitos neutrófilos en sangre inferior a 1,5 × 109/L. El re-
cuento de neutrófilos se calcula multiplicando el recuento
Cuando por una infiltración neoplásica de la médula ósea total de leucocitos por el porcentaje de granulocitos neutrófi-
se destruye la barrera sinusoidal o cuando por diversas cau- los (cayados y segmentados):
sas se activan focos de hematopoyesis extramedulares, ca-
rentes de estas barreras, las células mieloides progenitoras Recuento absoluto de neutrófilos = Recuento total
de los granulocitos escapan a la circulación sanguínea (mie- de leucocitos × (% cayados + % segmentados) × 0,01
lemia) junto con los precursores de los hematíes (eritroblas-
tosis) dando lugar al síndrome leucoeritroblástico. El último Clasificación. En contraste con la neutropenia asociada a
eslabón de esta cadena de fenómenos patológicos sería la una amplia variedad de enfermedades (infecciosas, infla-
leucemia, en la cual las células hematopoyéticas transforma- matorias, nutricionales, neoplásicas, etc.) o a tratamientos
das en neoplásicas invaden la sangre circulante. mielotóxicos (quimioterapia, radioterapia), por lo general
acompañada de anemia y trombocitopenia, existen diversos
Diagnóstico. Se basa en la observación en la sangre circu- cuadros en los que la neutropenia es la alteración hematoló-
lante de eritroblastos y mielocitos en diversos estadios madu- gica fundamental, denominados genéricamente neutrope-
rativos, junto a la población sanguínea normal; a menudo se nias selectivas.
observa anisopoiquilocitosis con hematíes en lágrima que Las dificultades técnicas para determinar de forma siste-
hacen pensar en la existencia de mielofibrosis. El estudio de mática los mecanismos que condicionan una neutropenia
la médula ósea es esencial para establecer el diagnóstico. han hecho poco práctica una clasificación fisiopatológica de
estas entidades. Una neutropenia puede originarse por altera-
Diagnóstico diferencial. Conviene excluir cualquier proce- ciones en la producción, la maduración, la distribución en-
so como sepsis, hemorragias o hemólisis (enfermedad hemo- tre los distintos compartimientos (circulante y marginal), por
lítica del recién nacido) que pueda estar forzando extrema- incremento de la destrucción periférica o por una combina-
damente la hematopoyesis. En la mitad de los casos una ción de los mecanismos mencionados. Sin embargo, resultan
reacción leucoeritroblástica indica la existencia de una neo- más prácticas las clasificaciones etiológicas, que agrupan los
plasia que invade la médula ósea y desborda sus barreras, lo síndromes neutropénicos según se trate de neutropenias pri-
que puede ocurrir en los carcinomas de mama, próstata, ti- marias o idiopáticas, adquiridas o por defectos intrínsecos
roides, pulmón y suprarrenales, entre otros, o bien una neo- (congénitos), o bien secundarias (tabla 14.27). Asimismo, se-
plasia hematológica como el mieloma o los linfomas. Otro gún la intensidad de la neutropenia pueden clasificarse en
diagnóstico que se ha de tener en cuenta es la mielofibrosis, leves cuando el recuento de granulocitos neutrófilos es
que puede ser secundaria a las neoplasias citadas o bien superior a 1 × 109/L, moderadas cuando el recuento es de
puede producirse por irradiación, intoxicaciones (benzol, 0,5-1 × 109/L y graves cuando es inferior a 0,5 × 109/L. Aunque
flúor, fósforo y tetracloruro de carbono), infecciones locali- la mayor susceptibilidad a las infecciones en las neutrope-
zadas en médula ósea (tuberculosis) y otros procesos más in- nias graves es muy evidente, la gran variabilidad observada
frecuentes como tesaurismosis y osteopetrosis. Finalmente, la entre los distintos síndromes neutropénicos con recuentos
mielofibrosis idiopática o metaplasia mieloide agnogénica, leucocitarios similares sugiere que otros factores también de-
incluida en los síndromes mieloproliferativos crónicos, es la terminan el riesgo infeccioso.
hemopatía responsable de las restantes causas de síndrome
leucoeritroblástico. Los estudios hematológicos, las biopsias
y otras exploraciones complementarias, junto con los datos
Neutropenias secundarias
clínicos permitirán establecer el diagnóstico etiológico en Agranulocitosis inducida por fármacos
cada caso. Es una enfermedad grave, de comienzo brusco, conse-
cuencia de una reacción idiosincrásica a un fármaco, que
produce la desaparición selectiva y prácticamente absoluta
de los granulocitos neutrófilos de la sangre y que con fre-
cuencia se acompaña de episodios infecciosos y fenómenos
necróticos de las mucosas.
Bibliografía especial Dada la carencia de registros fiables de reacciones medi-
BAGBY GC. Hematologic aspects of systemic disease. Hematol Oncol camentosas adversas, la frecuencia de la agranulocitosis in-
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1675
HEMATOLOGÍA

TABLA 14.27. Clasificación de las neutropenias TABLA 14.28. Fármacos asociados a agranulocitosis
Secundarias Analgésicos y antiinflamatorios
Agranulocitosis inducida por fármacos Ácido acetilsalicílico, amidopirina (aminopirina), antipirina,
Postinfecciosa colchicina, dipirona, fenilbutazona, fenoprofeno,
Por deficiencia nutricional ibuprofeno, indometacina, oxifenbutazona, paracetamol,
Isoinmune pentazolina, sales de oro
Asociada a trastornos inmunológicos
Asociada a enfermedades metabólicas Antibióticos, quimioterápicos y bacteriostáticos
Por marginación aumentada Antibióticos: ácido paraminosalicílico, cefalosporinas,
Hiperesplenismo clindamicina, cloramfenicol, cloxacilina, doxiciclina,
Otras estreptomicina, flucitosina, gentamicina, griseofulvina,
isoniazida, lincomicina, meticilina, metronidazol, nafcilina,
Idiopáticas nitrofurantoína, novobiocina, oxacilina, oxofenarsina,
Adquiridas penicilina y derivados, rifampicina, ristocetina,
Neutropenia crónica idiopática tiosemicarbazona, vancomicina
Neutropenia autoinmune Sulfamidas: salicilatosulfapiridina, sulfadiazina, sulfafurazol,
Linfocitosis T-gamma trimetoprima-sulfametoxazol, sulfametoxipiridazina,
Defecto intrínseco (congénitas) sulfapiridina, sulfatiazol, sulfisoxazol
Neutropenia cíclica Antipalúdicos: amodiaquina, dapsona, hidrocloroquina,
Síndrome de Kostman pirimetamina, quinina
Neutropenia con disgammaglobulinemia
Mielocatexis/leucopenia con leucocitos tetraploides Anticonvulsionantes y psicofármacos
Síndrome de Schwachman-Diamond-Oski Anticonvulsivantes: carbamacepina, etosuximida, fenitoína,
Síndrome de Chediak-Higashi fenobarbital, mefenitoína, primidona, trimetadiona
Disgenesia reticular Antidepresivos: amitriptilina, clorimipramina, doxepina,
Neutropenia familiar benigna desipramina, imipramina
Antiparkinsonianos: L-DOPA
Fenotiazinas: clorpromazina, clozapina, flufenazina,
mepacina, metilpromazina, proclorperazina, promazina
Tranquilizantes: clordiazepóxido, diazepam, meprobamato
fiabilidad. Sin embargo, se estima que la mayoría de ellas se
producen, después de una sensibilización previa, como con- Antitiroideos
secuencia de una susceptibilidad individual (idiosincrasia), Carbimazol, metiltiouracilo, metilmazol, propiltiouracilo,
por un mecanismo inmunoalérgico independiente de la do- tiouracilo
sis. Los fármacos que clásicamente se han considerado cau- Antiarrítmicos
santes de agranulocitosis por este mecanismo son: aminopiri- Ajmalina, aprindina, diisopiramida, procainamida, propranolol,
na, sulfamidas, quinidina y antitiroideos. En cambio, las quinidina
fenotiazinas constituyen un ejemplo de fármacos que produ-
cen agranulocitosis por mecanismo tóxico, dependiente de Antihipertensivos
la dosis, y generalmente ocurre en pacientes con trastornos Captopril, diazóxido, hidralazina, metildopa, propranolol
mentales que toman dosis elevadas durante períodos de Anticoagulantes
tiempo prolongados. Fenindiona

Clínica y evolución. La anamnesis dirigida suele poner de Antagonistas H-2


manifiesto el antecedente de exposición a un fármaco, pero Cimetidina, metiamida, ranitidina
no siempre es posible establecer una clara relación causal.
Antihistamínicos
Después de un período variable, desde algunos días hasta Antistina, antergán, bromfeniramina, neoantergán,
2 o 3 semanas en las granulocitosis de mecanismo inmuno- piribenzamina, prometazina, tenalidina, tripenelamina,
alérgico, el paciente presenta fiebre, escalofríos, malestar ge- metafenileno
neral, a veces con gran postración, y signos focales de infec-
ción en muchas ocasiones. Con frecuencia aparecen úlceras Diuréticos
necróticas no purulentas en la mucosa orofaríngea. Las foca- Acetazolamida, ácido etacrínico, bumetanida, clortalidona,
lidades infecciosas más frecuentes son la orofaríngea y la hidroclortiazida, mercuriales, metazolamida
pulmonar, aunque pueden observarse infecciones del tracto Hipoglucemiantes
urinario, abscesos perineales, tiflitis y meningitis, entre otras. Biguanidas, carbutamida, clorpropamida, tolbutamida
Debe tenerse en cuenta que la ausencia de granulocitos neu-
trófilos condiciona una menor respuesta inflamatoria y, por Otros
tanto, los síntomas y signos característicos de una infección Alopurinol, levamisol, penicilamida
localizada determinada pueden estar atenuados o ausentes.
Los microrganismos aislados con mayor frecuencia son las
bacterias gramnegativas (Escherichia coli, Pseudomonas ae-
ruginosa, Enterobacter/Klebsiella), aunque también se obser- las formas más tempranas de la serie granulocítica (mielo-
van infecciones por bacterias grampositivas (Staphylococcus blasto y promielocito), que a los pocos días progresa hasta
aureus, Streptococcus sp, S. epidermidis). las más maduras (mielocito, metamielocito, cayado y seg-
En el recuento leucocitario se detecta a menudo una leu- mentado). En las fases iniciales de la recuperación hemato-
copenia intensa, inferior a 1 × 109 células/L, con menos del poyética puede tenerse una falsa impresión citológica de
0,2 × 109 neutrófilos/L, siendo lo más común la ausencia vir- “bloqueo” madurativo que puede remedar incluso una leu-
tual de éstos. También es frecuente observar linfopenia. En cemia aguda. Cuando la proliferación alcanza el estadio de
cambio, la existencia de anemia, trombocitopenia o ambas segmentado, generalmente a los 7-14 días, los granulocitos
obliga a descartar otros diagnósticos. El examen del aspirado entran en la circulación. En los días precedentes suele obser-
de médula ósea ofrece un aspecto variable según el momen- varse un incremento de los linfocitos y monocitos circulan-
to en que se realice. En las fases iniciales, falta por completo tes. Una vez que los neutrófilos aparecen en la sangre, la
la serie mieloide y están intactas las series eritropoyética y recuperación completa de la neutropenia ocurre muy rápi-
megacariocitopoyética. Con frecuencia se observa una plas- damente y, a menudo, se produce una leucocitosis neutrofíli-
mocitosis reactiva. Cuando se inicia la recuperación de la se- ca con aparición en sangre incluso de formas inmaduras (ca-
rie mieloide, se produce en primer lugar una proliferación de yados, mielocitos) que desaparecen en pocos días.

1676
ENFERMEDADES DEL SISTEMA LEUCOCITARIO

La evolución y pronóstico de la agranulocitosis inducida más profunda en sepsis especialmente graves, sobre todo en
por fármacos dependen del control de las complicaciones pacientes muy debilitados y en recién nacidos.
infecciosas hasta que se produce una recuperación de los
neutrófilos circulantes. La gravedad de la enfermedad se de- Neutropenia por deficiencia nutricional
riva exclusivamente de las complicaciones infecciosas. A pe- En las deficiencias nutricionales y otros estados patológi-
sar de que el tratamiento actual de estas complicaciones ha cos asociados a una carencia de vitamina B12, de folatos o de
mejorado sustancialmente, la agranulocitosis por fármacos cobre, pueden observarse neutropenias por mielopoyesis
debe seguir considerándose una enfermedad grave que pue- ineficaz, en el contexto de otros cambios megaloblásticos
de determinar una mortalidad del 5-15%, especialmente en que suelen también afectar las series roja y plaquetaria.
pacientes de edad avanzada o con enfermedades subyacen- Neutropenia isoinmune
tes graves. Al igual que la enfermedad hemolítica del recién nacido
por isoinmunización Rh de la madre y la trombocitopenia
Tratamiento. La medida más importante es la retirada del neonatal isoinmune, el paso transplacentario de anticuerpos
fármaco causal. En caso de implicación de múltiples fárma- IgG con especificidad contra antígenos presentes en los gra-
cos, deben suspenderse todos los que no sean absolutamen- nulocitos (NA1, NB1 y, más raras veces, NA2 y NC1) puede
te necesarios y, sobre todo, los que se han incriminado como producir una neutropenia isoinmune neonatal que, si no se
responsables de agranulocitosis en otros pacientes. Si ésta no complica, a veces pasa inadvertida. Su frecuencia es muy va-
se acompaña de complicaciones debe hacerse hincapié en riable (0,2-3%). Suele resolverse espontáneamente en 2-17 se-
las medidas profilácticas de la infección, comunes a todos manas, con el aclaramiento y la neutralización de los anti-
los pacientes neutropénicos, que comprenden desde el de- cuerpos. El tratamiento consiste en la administración de
nominado “aislamiento inverso” en una habitación conven- antibióticos apropiados cuando se produce una complica-
cional, con restricción de visitas y toma de medidas senci- ción infecciosa. Los glucocorticoides parecen tener escasa
llas, como lavado de manos, uso de bata, calzas, gorro y utilidad. Se ha descrito algún paciente tratado con éxito me-
mascarilla, hasta el aislamiento en ambientes protegidos más diante la administración intravenosa de gammaglobulinas y
complejos (filtros HEPA en habitaciones con aire a presión se ha considerado la conveniencia en algunos casos graves
positiva o con flujo laminar). Se recomienda una dieta estéril de realizar un recambio plasmático o transfusión de granulo-
o escasamente contaminada, sin frutas ni vegetales frescos, citos maternos.
para evitar la colonización del tubo digestivo por enterobac-
teriáceas. Asimismo, suele recomendarse la administración Neutropenia asociada a trastornos inmunológicos
profiláctica de antibióticos (quinolonas) y antifúngicos ora- Es posible la asociación de neutropenia moderada a anor-
les (polienos e imidazoles). El tratamiento de un paciente malidades inmunológicas muy diversas, particularmente en
con agranulocitosis inducida por fármacos que presenta fie- la infancia. Se han descrito neutropenias asociadas a altera-
bre es común al de otros pacientes neutropénicos, es decir, ciones de las inmunoglobulinas (hipogammaglobulinemia e
después de una exploración física cuidadosa y la práctica de hipergammaglobulinemia), de los leucocitos T y de las célu-
cultivos microbiológicos, particularmente de hemocultivos las natural killer (NK). En cambio, en el adulto se han descri-
seriados, debe instaurarse una terapia antibiótica empírica to neutropenias asociadas a la proliferación clonal de leuco-
de amplio espectro. Las pautas antibióticas más empleadas citos T supresores y de células NK. El curso clínico suele ser
combinan un betalactámico y un aminoglucósido. Los cam- muy benigno, a pesar de que la clonalidad de la prolifera-
bios en la antibioticoterapia empírica deben basarse en los ción linfocítica ha provocado especulaciones sobre su posi-
hallazgos microbiológicos, pero, en el caso de que no se aís- ble carácter maligno.
len microrganismos, dada la prevalencia actual de gramposi-
tivos y de hongos, la asociación empírica de vancomicina y Neutropenia asociada a enfermedades metabólicas
amfotericina B debe efectuarse con rapidez si no hay res- Se han observado neutropenias en estados cetoacidóticos
puesta a la antibioticoterapia inicial. de pacientes con hiperglucemia y en pacientes con hipergli-
La administración de sales de litio para estimular la mielo- cinuria, oroticoaciduria y aciduria metilmalónica. Asimismo,
poyesis o la administración de transfusiones de granulocitos a veces se detecta una neutropenia importante asociada a la
como terapia sustitutiva son medidas actualmente en desu- enfermedad por depósito de glucógeno tipo Ib.
so. Los glucocorticoides, en cambio, aunque no se usan de
forma sistemática, pueden contribuir en algunos pacientes a Neutropenia por marginación aumentada (seudoneutropenia)
disminuir el período de granulocitopenia, en particular en Se trata de una neutropenia provocada por la activación
aquellos en los que ha mediado un mecanismo inmunológi- de complemento que, mediante la generación de C5a, activa
co. Las bases racionales para administrar hormonas hemato- los neutrófilos, aumenta su adherencia y agregación y, final-
poyéticas, como factor estimulante de colonias granulocíti- mente, se produce su atrapamiento en la microcirculación
cas (G-CSF) o granulocíticas y monocíticas (GM-CSF) son pulmonar. Este mecanismo, que a veces provoca disfunción
correctas, aunque la experiencia es aún escasa. No obstante, e infiltrados pulmonares, se ha descrito en pacientes hemo-
parece razonable reservar su uso sólo en pacientes con agra- dializados, en quemados y después de reacciones transfusio-
nulocitosis de riesgo elevado. nales. En realidad, se trata de una redistribución de los gra-
nulocitos del compartimiento circulante al marginal, por lo
Neutropenia postinfecciosa que algunos autores las denominan seudoneutropenias.
La aparición de neutropenia después de una infección ví-
rica es relativamente frecuente, sobre todo en niños, y suele Neutropenia por hiperesplenismo
ser autolimitada. Se deben a una disminución en la produc- Todas las causas que producen hipertrofia esplénica y, en
ción y redistribución, o a una destrucción aumentada de consecuencia, un atrapamiento de las células sanguíneas
neutrófilos. Estas neutropenias, que normalmente se resuel- pueden determinar una neutropenia aislada, aunque lo más
ven en pocos días o semanas, se han observado en pacientes común es que exista cierto grado de anemia y trombocitope-
con sarampión, rubéola, varicela, hepatitis A y B, mononu- nia. Un rasgo bastante orientador sobre el origen esplénico
cleosis infecciosa, gripe y enfermedad de Kawasaki. Mención de una leucopenia es el mantenimiento de una distribución
aparte merece la leucopenia que padece más del 70% de los porcentual normal de la fórmula sanguínea, ya que la barre-
pacientes con SIDA. ra mecánica que representa la pulpa roja del bazo hipertrófi-
También se observa neutropenia moderada en algunas in- co secuestra en la misma proporción todas las poblaciones
fecciones causadas por bacterias (S. aureus, neumococos, leucocitarias (neutrófilos, linfocitos y monocitos). Normal-
brucelosis, tuberculosis, salmonelosis) y protozoos (paludis- mente la neutropenia por hiperesplenismo no es lo bastante
mo, leishmaniasis). En ocasiones la neutropenia puede ser intensa para incrementar el riesgo infeccioso.

1677
HEMATOLOGÍA

Otras neutropenias regulares (cíclica) de 20-22 días (14-45). Clínicamente suele


Puede observarse neutropenia en algunas endocrinopatías manifestarse por una historia de cuadros recurrentes de fie-
(mixedema, hipopituitarismo), el lupus eritematoso sistémi- bre, úlceras bucales (aftas), odinofagia, adenopatías cervica-
co (LES), la artritis reumatoide, el síndrome de Felty y el sín- les y estomatitis. Además de la mucosa oral pueden afectarse
drome de Sjögren. Sus mecanismos no se conocen con preci- otras mucosas, como la vaginal y la intestinal. Son raras las
sión. complicaciones infecciosas graves. Coincidiendo con este
cuadro clínico, que habitualmente se supera en 2-10 días, el
Neutropenias idiopáticas adquiridas estudio hematológico revela una neutropenia grave, por lo
general inferior a 0,1 × 109/L. La expresividad clínica de la en-
Neutropenia crónica idiopática fermedad tiende a disminuir con el tiempo. Por lo general un
Esta forma de neutropenia selectiva es poco frecuente y se tratamiento de soporte basado en mantener una higiene bu-
caracteriza por una disminución de los granulocitos, con cal adecuada y en las medidas necesarias para las eventua-
normalidad del resto de células sanguíneas y ausencia de les complicaciones infecciosas suele ser suficiente. En deter-
esplenomegalia. La médula ósea, a veces moderadamente minados casos debe considerarse la administración de
hipocelular tiene un número de precursores mieloides au- G-CSF.
mentado, con discreta detención madurativa. La incidencia
predominante en las mujeres observada entre los adultos no Síndrome de Kostman (agranulocitosis infantil)
se registra en la infancia. El curso clínico de estos pacientes Se trata de una enfermedad de herencia autosómica rece-
suele ser muy benigno, incluso con recuentos de neutrófilos siva que se presenta en la infancia, a veces en los primeros
inferiores a 0,5 × 109/L. Con cifras superiores, la incidencia días de vida, con neutropenia e infecciones graves. El re-
de infecciones es casi la misma que en la población general. cuento total de leucocitos puede ser normal por la existencia
Es relativamente frecuente la asociación de una estomatitis de linfomonocitosis y eosinofilia. En la médula ósea se obser-
aftosa recurrente. En algunos niños puede producirse la re- va una disminución de la serie mieloide detenida a nivel de
misión espontánea, por lo general entre los 2 y 4 años, lo promielocito. En los cultivos de médula ósea se comprueba
cual no ocurre en los adultos. Ello ha llevado a algunos auto- el crecimiento de colonias dependiente del aporte exógeno
res a proponer el término de “neutropenia crónica benigna de factores de crecimiento. Esta enfermedad, en el pasado
de la infancia” como una entidad distinta. Algunos pacientes mortal, actualmente puede ser tratada con éxito con G-CSF.
presentan un defecto en la movilidad espontánea y quimio-
táctica de los neutrófilos que se denomina “síndrome del leu- Neutropenia con disgammaglobulinemia
cocito perezoso”. La frecuencia de la asociación de este Ocurre en niños y cursa con infecciones graves, neutrope-
síndrome con una neutropenia crónica idiopática es desco- nia variable, en ocasiones fluctuante, hipogammaglobuline-
nocida dada la dificultad de aplicar de forma sistemática las mia o agammaglobulinemia, hepatosplenomegalia y trastor-
pruebas de laboratorio que pongan de manifiesto un defecto nos del desarrollo. Con frecuencia existen antecedentes
de la movilidad de los neutrófilos en estos pacientes. La be- familiares.
nignidad del curso evolutivo de la mayoría de los pacientes
con neutropenia crónica idiopática aconseja una actitud de Síndrome de Chediak-Higashi
abstención terapéutica. Sólo en determinados casos con Síndrome congénito raro caracterizado por neutropenia
complicaciones infecciosas recurrentes y graves debe consi- leve o moderada, debida a mielopoyesis ineficaz, que se aso-
derarse una actitud terapéutica más activa. Aunque se han cia a albinismo oculocutáneo, nistagmo y presencia de gra-
descrito casos tratados con éxito con glucocorticoides, esple- nulación grosera en todas las células granuladas, incluyendo
nectomía e inmunodepresores, es potencialmente menos tó- los neutrófilos. La consanguinidad observada en los progeni-
xica la administración de G-CSF. tores de algunos casos sugiere una posible transmisión por
herencia autosómica recesiva. Además de las complicacio-
Neutropenia autoinmune nes infecciosas, que suelen afectar la piel y el tracto respira-
El cuadro clínico y hematológico es superponible al de la torio, esta enfermedad puede finalmente evolucionar a una
neutropenia crónica idiopática. La demostración de autoan- fase acelerada que remeda un linfoma (adenopatías, hepa-
ticuerpos antineutrófilo, que puede hacerse por medio de tosplenomegalia, pancitopenia e infiltración difusa de los te-
diversas técnicas, es de gran ayuda diagnóstica, pero un re- jidos por células de aspecto linfohistiocítico).
sultado negativo no descarta que pueda tratarse de una neu-
tropenia autoinmune. Se han observado casos de neutropenia Mielocatexis/leucopenia con leucocitos tetraploides
autoinmune asociada a púrpura trombocitopénica idiopáti- Se han descrito casos con infecciones recurrentes, neutro-
ca, anemia hemolítica autoinmune, LES y linfadenopatía an- penia y rasgos dismielopoyéticos. Muchos de estos pacientes
gioinmunoblástica, entre otros. Los anticuerpos son de tipo tienen trastornos funcionales de los neutrófilos que afectan
IgG e IgM con especificidad contra los antígenos NA1, NA2, la fagocitosis y la quimiotaxis. Algunos casos presentan mie-
ND1, ND2 y NB1 de los neutrófilos. Al igual que en la neutro- locitos, metamielocitos, cayados y segmentados binuclea-
penia crónica idiopática, en aproximadamente un tercio de dos, mientras que los precursores son normales.
los pacientes se ha detectado la presencia de inmunocom-
plejos circulantes. El tratamiento depende de la enfermedad Síndrome de Schwachman-Diamond-Oski
de base. La forma idiopática sólo debe tratarse en los casos Síndrome congénito caracterizado por neutropenia, dis-
con neutropenia significativa y complicaciones infecciosas plasia metafisaria e insuficiencia pancreática. Como conse-
graves. La base racional del tratamiento es la misma que cuencia de estos trastornos, los niños que lo padecen suelen
para otras citopenias inmunes (anemia hemolítica y púrpura presentar infecciones y esteatorrea. El examen físico suele re-
trombocitopénica), es decir, debe considerarse el uso de glu- velar estatura corta, estrabismo, paladar hendido, sindactilia
cocorticoides, inmunodepresores, gammaglobulina intrave- y microcefalia. A menudo se observa también trombocitope-
nosa a altas dosis e, incluso, la esplenectomía. nia y, en ocasiones, anemia megaloblástica. El trastorno del
quimiotactismo de los neutrófilos que se observa en los pa-
Neutropenias congénitas cientes también puede manifestarse parcialmente en los pa-
dres, lo que sugiere una herencia recesiva. Se ha descrito
Neutropenia cíclica una susceptibilidad aumentada al desarrollo de neoplasias.
Es una enfermedad hereditaria con carácter dominante de
expresión variable, que suele iniciarse en la infancia, aunque Disgenesia reticular
en ocasiones se diagnostica en el adulto, caracterizada por Este síndrome consiste en la asociación de agranulocito-
la ocurrencia de una neutropenia recurrente con intervalos sis, hipoplasia linfoide y displasia tímica. Los pacientes sue-

1678
ENFERMEDADES DEL SISTEMA LEUCOCITARIO

len presentar valores bajos de IgM e IgA, así como una médu- que favorece su adherencia a endotelios y posterior migra-
la ósea con series mieloide y linfoide muy escasas. ción.
Tras el contacto con estos estímulos se reorienta el citos-
Neutropenia familiar benigna queleto de las células fagocíticas que regulará el movimiento
La observación de recuentos moderadamente bajos de celular activo hacia el foco (quimiotaxis). Las primeras célu-
neutrófilos, sin ninguna propensión a padecer infecciones, las en acudir son los polimorfonucleares neutrófilos, que
que se observa en algunas familias y en determinados grupos constituyen una primera línea de defensa, seguidos por los
étnicos (individuos de etnia negra americanos y africanos, monocitos/macrófagos. Los primeros son eficaces para elimi-
judíos yemenitas) es un rasgo de transmisión hereditaria do- nar agentes infecciosos de crecimiento extracelular, mientras
minante que no debe considerarse una enfermedad. que los segundos son necesarios para la eliminación de gér-
menes de crecimiento intracelular obligatorio o facultativo.
Bibliografía especial Cuando los macrófagos son incapaces de destruir a los pará-
COATES T, BAEHNER R. Leukocytosis and leukopenia. En: HOFFMAN R, sitos intracelulares forman granulomas, cuyo objeto es el ais-
BENZ JJ, SHATTIL SJ, FURIE B, COHEN HJ (eds). Hematology: Basic lamiento del germen. La fagocitosis está favorecida por la
principles and practice. Nueva York, Churchill Livingstone, 1991; existencia en el foco inflamatorio de componentes del plas-
552-566. ma, como los anticuerpos y el complemento. Los anticuer-
JULIÁ A, OLONA M, BUENO J, REVILLA E, ROSSELLÓ J, PETIT J et al. Drug-in- pos, así como fragmentos derivados de la activación del
duced agranulocytosis: prognostic factors in a series of 168 episo- complemento, especialmente el C3b y el C4b, pueden depo-
des. Br J Haematol 1991; 79: 366-371. sitarse en la membrana del agente infeccioso (opsoniza-
KYLE RA. Natural history of chronic idiopathic neutropenia. N Engl J
Med 1980; 302: 908-909.
ción), lo que favorece la fagocitosis, ya que los fagocitos po-
PRICE T, DALE DC. The selective neutropenias. Clin Haematol 1978; 7: seen receptores para estas moléculas. Así comienza el
501-519. proceso de fagocitosis inmune. La adherencia de los gérme-
SHASTRI KA, LOGUE GL. Autoimmune neutropenia. Blood 1993; 81: nes opsonizados a los receptores del fagocito origina cam-
1.984-1.995. bios en la membrana celular, que se invagina y forma seudó-
YOUNG GA, VINCENT PC. Drug-induced agranulocytosis. Clin Haematol podos, los cuales, al contactar determinan la formación de
1980; 9: 483-504. una vacuola fagocítica o fagosoma. Este proceso de internali-
zación, así como algunas de las sustancias producidas en el
foco inflamatorio citadas anteriormente, estimulan el me-
tabolismo celular (aumento del consumo de oxígeno, ac-
tivación de la vía de pentosas) (figs. 14.30 y 14.31). Los
Trastornos del funcionamiento lisosomas funden su membrana con la del fagosoma (desgra-
nulación) y liberan en él su contenido: proteasas, proteínas
granulocitario* catiónicas, lactoferrina, lisozima, hidrolasas ácidas, formán-
dose el fagolisosoma. La célula fagocítica que ha aumentado
Conceptos generales. Cuando un germen patógeno logra su actividad metabólica entra en la denominada explosión
traspasar las barreras naturales de defensa se produce una in- metabólica. La activación de la NADPH-oxidasa produce una
flamación. En el foco inflamatorio se generan sustancias que reducción univalente del oxígeno molecular y se forma
estimulan y atraen a las células fagocíticas (granulocitos y anión superóxido (O –2 ) y NADP. Existen diversos productos
monocitos). Entre estas sustancias se incluyen citocinas, derivados del anión superóxido que intervienen en la muerte
como el TNF y el IFN-γ, el leucotrieno B4, derivados de cini- intracelular, como el peróxido de hidrógeno y los radicales
nas, del factor de Hageman y productos de la activación del hidroxilos. El peróxido de hidrógeno y el Cl-, en presencia de
complemento como el C5a o de ciertas bacterias (N-formil- mieloperoxidasa de los gránulos primarios, da origen a la for-
péptidos). Estas sustancias estimulan las células fagocíticas, mación de ácido hipoclórico y cloramina, que son tóxicos
aumentando la expresión de las moléculas de adherencia, lo para los microrganismos. Existen, además, mecanismos mi-
crobicidas independientes del oxígeno, como la acidifica-
ción del fagolisosoma, la actividad de ciertas enzimas lisoso-
males o la producción de intermediarios reactivos del
*G. Fontán Casariego nitrógeno. Una vez realizada la lisis del germen, el fagolisoso-

Fagocitosis

Quimiotaxinas Foco inflamatorio


Fig. 14.30. Esquema de las distintas
etapas de la fagocitosis. La inflamación
produce vasodilatación y enlenteci- Adherencia Quimiotaxis
miento del flujo sanguíneo. Las células
fagocíticas, activadas por sustancias
Muerte intracelular
producidas en el foco inflamatorio, se
adhieren al endotelio vascular y son Diapédesis
atraídas activamente hacia el foco por
las quimiotaxinas. Después de la opso-
nización, los gérmenes son fagocitados
Exocitosis
e interiorizados. Posteriormente, tras
la explosión respiratoria, se produce la
muerte intracelular y los restos se elimi-
nan al exterior de la célula mediante la
exocitosis.

1679
HEMATOLOGÍA

Fig. 14.31. Esquema de la fagocitosis


C3b y de la muerte intracelular. El germen
Fagolisosoma Bacteria opsonizado se une a la membrana del
MPO+H202+CI- fagocito mediante los receptores para el
IgG
Lisis fragmento Fc de la IgG y productos de
Fagocitosis
activación del complemento. Tras la ad-
02 02-
herencia a la membrana comienza la fa-
gocitosis, interiorizándose la bacteria
que queda dentro del fagosoma. Los li-
sosomas vierten su contenido en el fago-
NADPH NADP soma, formándose el fagolisosoma.
Existen mecanismos de muerte intracelu-
lar independientes y dependientes del
oxígeno. Estos últimos se generan tras la
activación de la NADPH-oxidasa que,
Lisosomas después de la unión de sus componen-
tes de membrana (citocromo b558) con
los del citosol, produce anión superóxi-
Exocitosis do a partir del oxígeno molecular, el
Fagosoma cual, a su vez, genera peróxido de hidró-
geno y radicales hidroxilos con activi-
dad microbicida. El peróxido de hidróge-
no generado por dismutación del anión superóxido o, en algunos casos, producto del metabolismo bacteriano, unido a un haluro y en presencia de
la mieloperoxidasa (MPO) lisosomal forma compuestos tóxicos para la membrana de muchos agentes infecciosos. Tras la destrucción del germen,
sus restos se vierten al exterior de la célula (exocitosis).

ma se dirige a la membrana del fagocito, se abre en ella y ben otros cuadros todavía no bien definidos, así como algu-
expulsa los residuos al exterior (exocitosis). Cabe recordar nos descritos recientemente.
que los macrófagos, para actuar de manera efectiva, tienen que
estar activados previamente. Una de las señales de activa-
ción la generan linfocinas producidas por las células T. Enfermedad granulomatosa crónica
Cuadro clínico. La expresión clínica de los trastornos fun- Con este término se designa un conjunto de trastornos con
cionales de las células fagocíticas consiste en un síndrome una base metabólica común que se traduce en una falta de
infeccioso de repetición causado algunas veces por gérme- capacidad bactericida de los fagocitos. El fallo en la muerte
nes poco comunes. Los más frecuentes son bacterias pióge- intracelular se debe a una alteración grave en la activación
nas, en especial S. aureus. Si los monocitos/macrófagos están de la NADPH-oxidasa. Esta enzima es un complejo constitui-
afectados, pueden aparecer infecciones por gérmenes de do por el citocromo b558, heterodímero cuyas proteínas
crecimiento intracelular. Las localizaciones más comunes gp91 y p22 se asocian a la membrana celular, y por dos pro-
son ganglios linfáticos, piel, tejido celular subcutáneo y pul- teínas del citosol: p67 y p47. Todos estos componentes
món, en tanto que los aparatos digestivo y genitourinario se deben estar unidos para que la oxidasa catalice su transfe-
afectan con menos frecuencia. Muchas veces la clínica do- rencia de un electrón al oxígeno, formándose así anión su-
minante consiste en adenitis y abscesos de repetición. Cuan- peróxido y posteriormente peróxido de hidrógeno. Las al-
do la quimiotaxis está muy alterada, la ausencia de pus es un teraciones en la NADPH-oxidasa impiden la “explosión
dato característico. En los cuadros clínicos en los que las cé- metabólica” y, por lo tanto, la generación del peróxido de hi-
lulas fagocíticas son las únicas deficitarias, no existe una ma- drógeno. En los gérmenes catalasa-positivos, la catalasa des-
yor incidencia de la esperada de infecciones víricas. Al con- truye el peróxido de hidrógeno producido por el mismo mi-
trario que en otras inmunodeficiencias primarias, en la crorganismo. Los gérmenes que no producen catalasa, no
mayoría de estas enfermedades no está aumentada la inci- destruyen el peróxido de hidrógeno que generan, suminis-
dencia de tumores ni de enfermedades autoinmunes. trando así a la célula fagocítica deficitaria los derivados tóxi-
cos de oxígeno (fig. 14.31).
Diagnóstico. La fórmula, el recuento y la observación de la La frecuencia de esta enfermedad se calcula en 1/500.000
morfología leucocitaria son útiles para descartar entidades, nacidos vivos. El 65% de los casos se debe a alteraciones en
como las neutropenias, y también para diagnosticar algunas la gp91. Este componente del citocromo b558 se codifica
de estas enfermedades. Así, la morfología es diagnóstica en en el cromosoma X(Xp21.1) y se transmite, por lo tanto, liga-
el síndrome de Chediak-Higashi. La cuantificación de las in- do al sexo. Los defectos en los otros componentes de la
munoglobulinas séricas suele revelar una hipergammaglobu- NADPH-oxidasa se transmiten de forma autosómica recesiva,
linemia, ya que estos pacientes tienen indemne su capaci- siendo los más frecuentes los de la p47, codificada en el
dad de formación de anticuerpos. El número de linfocitos T 7q11.23 (30% de los casos), mientras que las alteraciones en
y B es normal, así como la determinación de los componen- la p22 y p67, codificadas respectivamente en el 16q24 y el
tes del complemento sérico y sus capacidades hemolíticas. 1q25, son causantes de aproximadamente el 5% de los casos.
La reducción del azul de tetrazolio (NBT) es una prueba fun- La gran mayoría de los pacientes con la forma ligada al sexo
cional que indica la capacidad de las células fagocíticas no expresan el citocromo b558 en la membrana celular. En
para producir la “explosión metabólica”. Las técnicas de ad- caso de deleción del brazo corto del cromosoma X los pa-
herencia, quimiotaxis, fagocitosis y capacidad de muerte in- cientes pueden también presentar el fenotipo MacLeod, reti-
tracelular son engorrosas, por lo que se van sustituyendo por nitis pigmentaria o distrofia muscular de Duchenne. Algunos
otras más sencillas y reproducibles a medida que se va cono- pacientes con mutaciones puntuales en el gen de la gp91
ciendo la etiología y patogenia de estas enfermedades. pueden expresar parcial o totalmente esta proteína en la
membrana celular, pero la funcionalidad está alterada y sólo
Clasificación. La clasificación de las inmunodeficiencias se forma entre el 1 y el 10% de la cantidad normal de superó-
primarias efectuada por la OMS en 1992 recoge cinco defec- xido. Probablemente estas formas variantes guardan relación
tos funcionales de las células fagocíticas. Además, se descri- con la distinta expresividad clínica de la enfermedad. Los

1680
ENFERMEDADES DEL SISTEMA LEUCOCITARIO

síntomas infecciosos suelen presentarse durante el primer del complemento CR3 y CR4. Los linfocitos T y B, normales
año de vida, aunque en algunos casos el comienzo puede re- en número, pueden presentar anomalías funcionales. Existen
trasarse hasta la adolescencia o incluso a la edad adulta. Una dos formas clínicas: la grave, con una expresión de estas mo-
forma frecuente de presentación consiste en adenitis en el léculas inferior al 0,2%, y la moderada, con una expresión
cuello y la cabeza. La hepatosplenomegalia suele ser más tar- del 2-10% de lo normal. En la primera las infecciones son
día y traduce, por lo general, abscesos o formación de granu- tempranas, graves, de origen bacteriano y suelen localizarse
lomas. Las neumonías crónicas o recurrentes son frecuentes, en piel y mucosas. Es frecuente el retraso en la caída del cor-
así como la aparición de dermatitis eccematosa. Otras infec- dón umbilical. Las lesiones son por lo general indoloras y
ciones comunes son los abscesos subcutáneos, furunculosis, tienden a formar úlceras de rápida extensión. En la forma
impétigo y osteomielitis. La formación de granulomas puede moderada las infecciones son menos frecuentes y menos gra-
causar obstrucción de vías urinarias, esófago o píloro. La dia- ves, siendo las más comunes la gingivitis y periodontitis. El
rrea persistente suele tener su origen en una colitis granulo- pronóstico de las formas graves es ominoso si no se corrige
matosa. Los gérmenes más frecuentes son los catalasa-positi- el defecto mediante el TMO. Las formas moderadas tienen
vos. Al parecer, en los pacientes que reciben terapéutica mejor pronóstico. Las infecciones deben tratarse temprana-
preventiva antiinfecciosa y que sobrepasan los 10 años de mente con antibióticos de la mayor especificidad posible. El
edad disminuyen la frecuencia y la gravedad de las infeccio- diagnóstico de la enfermedad se realiza midiendo la expre-
nes. Para el diagnóstico de esta enfermedad se utiliza la sión de estas moléculas en linfocitos y fagocitos.
prueba de reducción del NBT, que ha de ser repetidamente A finales de 1992 se describieron 2 pacientes de distintas fa-
negativa. La medición cuantitativa de esta reducción se utili- milias con un cuadro clínico parecido al anterior. A la leuco-
za en el diagnóstico de portadoras, que presentan el 50% de citosis y el síndrome infeccioso de repetición se añaden un
los valores normales, aunque esta prueba no siempre es retraso mental intenso y talla baja. La expresión del complejo
exacta. Con cierta frecuencia las portadoras presentan lupus CD11/CD18 es normal, pero sus células sanguíneas presentan
discoide, desconociéndose la razón de esta asociación. el fenotipo Bombay y carecen de los grupos Lewis y secretor.
Otras pruebas diagnósticas son la medición de la generación Estos fenotipos se asocian a defectos en los hidratos de carbo-
de anión superóxido, así como pruebas funcionales de la ca- no que contienen fucosa, lo que llevó a investigar la estructu-
pacidad de muerte intracelular de hongos y bacterias. El pro- ra sialil-Lewis X, que también se comprobó ausente y que es
nóstico de estos pacientes ha mejorado sensiblemente desde el ligando de otras proteínas de adherencia, las selectinas E y
que se administra de manera profiláctica trimetoprima-sulfa- P, cuya unión al endotelio vascular activado es necesaria
metoxazol. La reciente utilización de itraconazol en la profi- para el reclutamiento de neutrófilos en el foco inflamatorio.
laxis parece haber disminuido la incidencia de infecciones El sialil-Lewis X no parece ser necesario para la fagocitosis,
por Aspergillus. La profilaxis de las infecciones con el IFN-γ que es normal en estos pacientes. Se cree que el defecto cau-
ha dado también resultados muy positivos, aunque en princi- sante de esta enfermedad, todavía no aclarado, es un fallo ge-
pio en Europa no parece presentar ventajas sensibles sobre neralizado en el metabolismo de la fucosa. Esta enfermedad
la profilaxis con quimioterápicos. No se conoce el mecanis- se denomina provisionalmente deficiencia de adherencia leu-
mo de acción del IFN-γ, ya que no aumenta la producción de cocitaria tipo II.
superóxido ni la capacidad de muerte intracelular de las cé-
lulas fagocíticas. El tratamiento de las infecciones ha de ser
rápido y radical, incluyendo la exéresis quirúrgica o drenaje Deficiencia de la glucosa-6-fosfato-
de granulomas y abscesos que no respondan al tratamiento deshidrogenasa
antibiótico. La higiene debe ser extremada, y es conveniente
someterse a revisiones odontológicas frecuentes. En algunos Las infecciones de repetición sólo ocurren cuando la acti-
casos se ha logrado la corrección del defecto mediante tras- vidad en los granulocitos de esta enzima es inferior al 5% de
plante de médula ósea (TMO) alogénico. Esta terapéutica se los valores normales. La fagocitosis es normal pero la activa-
utiliza cada vez menos debido a sus complicaciones y a los ción de la vía de las pentosas y la producción de peróxido
buenos resultados de la profilaxis antiinfecciosa. de hidrógeno son mínimas. Los neutrófilos no reducen el
NBT. La clínica es similar a la de la enfermedad granuloma-
tosa crónica, pero el comienzo de la sintomatología suele ser
Deficiencias de la adherencia leucocitaria más tardío. El defecto enzimático en los hematíes causa una
anemia hemolítica.
Estos trastornos se deben a una falta de expresión de tres
glucoproteínas heterodiméricas que forman parte de las inte-
grinas β2. Estas glucoproteínas comparten la misma cadena Deficiencia de mieloperoxidasa
beta. Esta cadena común es necesaria para la expresión de
la cadena alfa, por lo que neutrófilos, monocitos, linfocitos y Su frecuencia en EE.UU. es de 1/4.000 individuos. Los neu-
células NK carecen en su superficie de estas estructuras. Es- trófilos presentan un retraso de su actividad microbicida in
tas tres glucoproteínas están definidas dentro de los grupos vitro, ya que carecen del mecanismo de muerte intracelular
de diferenciación leucocitaria CD11 (cadenas alfa) y CD18 mediado por esta enzima. La producción de peróxido de hi-
(cadenas beta). La primera de ellas (CD11a/CD18 o LFA-1) se drógeno es normal y, debido a que la inmensa mayoría de
expresa en todos los leucocitos, mientras que la segunda los enfermos afectos de esta anomalía no presentan síntomas
(CD11b/CD18 o Mac-1) es un receptor de complemento, el infecciosos, se supone que existen mecanismos compensa-
CR3 y se expresa en fagocitos y células NK. Su ligando es dores de la actividad microbicida, quizás en forma de pro-
el fragmento de complemento iC3b. La tercera (CD11c/CD18 ducción vigorosa de los metabolitos tóxicos del oxígeno. El
o p150/95) es otro receptor del complemento, el CR4, que se diagnóstico puede realizarse en una extensión de sangre pe-
expresa también en linfocitos citotóxicos. El gen de la cade- riférica mediante la tinción de peroxidasas. El defecto genéti-
na beta se localiza en el cromosoma 21 (21q22.3). En esta co se hereda de manera autosómica recesiva y se localiza en
enfermedad las funciones dependientes de la adherencia de el cromosoma 17 (q21.3-q23).
dichas células, especialmente de neutrófilos y monocitos,
como son la agregación y quimiotaxis están muy alteradas.
Los pacientes suelen tener una leucocitosis llamativa, hasta Deficiencia de gránulos secundarios
de 100 × 109/L, que contrasta con la ausencia de pus en las
lesiones debido a la ineficacia de estas células para acudir al Esta deficiencia, muy infrecuente, probablemente se here-
foco inflamatorio. Los gérmenes opsonizados no son fagoci- da en forma autosómica recesiva. Los pacientes sufren infec-
tados correctamente por carecer las células de los receptores ciones bacterianas y fúngicas en piel, tejido celular subcutá-

1681
HEMATOLOGÍA

neo y pulmón. Los neutrófilos tienen el núcleo bilobulado y El síndrome de hiper-IgE, estudiado en la sección Inmuno-
carecen de los gránulos secundarios que contienen lactofe- logía, se caracteriza por un aumento policlonal de la IgE séri-
rrina. In vitro los neutrófilos tienen disminuida la quimiotaxis ca, dermatitis crónica intensa, eosinofilia e infecciones gra-
y la capacidad de muerte intracelular. Con la tinción de ves y recurrentes causadas sobre todo por S. aureus. El
Wright no se ven gránulos secundarios, mientras que es nor- síndrome se atribuyó a una movilidad anómala de los neu-
mal la tinción de peroxidasas. La microscopia electrónica su- trófilos y monocitos. Hoy se sabe que estas alteraciones no
giere la existencia de gránulos vacíos de pequeño tamaño. son obligadas ni permanentes y se consideran un epifenóme-
Se desconocen las bases moleculares de esta deficiencia. no causado por los mediadores de la anafilaxia.
Las células fagocíticas de los recién nacidos tienen una
movilidad defectuosa, probablemente debida a la escasa de-
Síndrome de Chediak-Higashi formabilidad de dichas células en esta época de la vida. En
sentido estricto no debe considerarse una inmunodeficien-
Incluido en la clasificación de la OMS en el apartado de cia, sino que ha de enmarcarse dentro de la inmadurez gene-
“Otros síndromes asociados a inmunodeficiencia”, este sín- ral del recién nacido.
drome se transmite con carácter autosómico recesivo. Los
pacientes presentan gránulos citoplasmáticos de gran tama- Bibliografía especial
ño (1-4 µm) en neutrófilos, monocitos, megacariocitos, pla- CORBI AL, VARA A, URSA A, GARCÍA RODRÍGUEZ MC, FONTÁN G, SÁNCHEZ-
quetas y células NK. Estos gránulos contienen cantidades MADRID F. Molecular basis for a severe case of leukocyte adhesion
normales de mieloperoxidasa y defensinas pero son notable- deficiency. Eur J Immunol 1992; 22: 1.877-1.881.
mente deficientes en proteasas neutras. Los gránulos gigantes FISCHER A, LISOWSKA-GROSPIERRE B, ANDERSON DC, SPRINGER TA. Leukocy-
se creen producto de una fusión anómala o de una altera- te adhesion deficiency: Molecular basis and functional con-
ción de los microtúbulos. En la exploración física son carac- sequences. Immunodef Rev 1988; 1: 39-69.
terísticos un albinismo parcial, la fotofobia y el nistagmo. Es HOWARD TH, WATTS RG. Advances in pathophysiology, diagnosis and
treatment of neutrophil defects. Curr Opin Pediatr 1992; 4: 991-998.
frecuente la aparición de neuropatía periférica y diátesis LARROCHA C, FERNÁNDEZ DE CASTRO M, FONTÁN G, VILORIA A, FERNÁNDEZ
hemorrágica. Los pacientes sufren infecciones piógenas y CHACÓN JL, JIMÉNEZ C. Hereditary myeloperoxidase deficiency:
desarrollan una fase tardía “linfomatosa” con adenopatías, Study of 12 cases. Scand J Haematol 1982; 29: 389-397.
hepatosplenomegalia, pancitopenia, infiltrados linfoides poli- LOMAX KJ, MALECH HL, GALLIN LI. The molecular biology of selected
clonales e histiocitosis. En la etiología de esta fase se ha im- phagocyte defects. Blood Rev 1989; 3: 94-104.
plicado al virus de Epstein-Barr. La quimiotaxis de los neutró- SMITH RM, CURNUTTE JT. Molecular basis of chronic granulomatous
filos está disminuida. La fagocitosis y la producción de disease. Blood 1991; 77: 673-686.
oxidantes son normales, pero la capacidad de muerte intra- YANG KD, HILL HR. Neutrophil function disorders: Pathophysiology,
prevention and therapy. J Pediatr 1991; 119: 343-354.
celular contra ciertas bacterias es muy escasa, quizá debido
al retraso en la fusión del fagosoma con los gránulos anorma-
les. Las células NK, normales en número, tienen anomalías
funcionales, probablemente debidas a alteraciones en la des-
granulación. El tratamiento antibiótico enérgico puede pro-
longar durante años la vida de estos enfermos, que suelen fa-
Alteraciones morfológicas
llecer durante la fase “linfomatosa”. Algunos casos se han
corregido con TMO.
hereditarias*
Se han descrito diversas anomalías morfológicas de los
Deficiencia en la polimerización de actina leucocitos de carácter hereditario, que son detectables con
el microscopio óptico y suelen acompañarse de trastornos
Aunque en principio se consideraba como una deficien- del funcionalismo granulocitario. A veces la anomalía afecta
cia de moléculas de adherencia, parece ser una entidad con otras células sanguíneas e incluso otros tejidos no hematopo-
etiología diferente. Es probable que el defecto se herede de yéticos.
manera autosómica recesiva. Se asocia a infecciones recu- Pese a su infrecuencia, el estudio de estas anormalidades
rrentes y graves por bacterias piógenas sin que se forme pus. constitucionales leucocitarias tienen especial interés para di-
Los estudios funcionales ponen de manifiesto anomalías gra- ferenciarlas de otras alteraciones adquiridas. Los estudios ul-
ves en la quimiotaxis y la fagocitosis. La anomalía parece de- trastructurales y funcionales de los leucocitos también contri-
berse a una defectuosa polimerización de la actina, necesa- buyen al mejor conocimiento de estas enfermedades.
ria para la regulación del citosqueleto.

Anomalía de Chediak-Higashi
Deficiencias secundarias
Constituye en realidad un síndrome, que se transmite de
Agentes o situaciones ajenas a las células fagocíticas pue- forma autosómica recesiva, y afecta diversas células de la
den producir defectos funcionales en ellas. Las deficiencias sangre, como granulocitos, monocitos y linfocitos y también
del complemento que alteran la producción del C5a son res- los megacariocitos y las plaquetas. Igualmente se hallan afec-
ponsables de las anomalías en la quimiotaxis. Si no se gene- tadas células de otros tejidos, como el hepatocito, neumoci-
ran C3b y C4b o existe una hipogammaglobulinemia, se alte- to, melanocito y neuronas, además de las células tubulares
rará la opsonización. Se han descrito alteraciones en la del riñón y glandulares gástricas. Ello determina la compleji-
función de las células fagocíticas en numerosas enfermeda- dad del cuadro clínico, cuya descripción detallada se ha
des, entre ellas, leucemias, linfomas, mieloma múltiple, efectuado con anterioridad.
SIDA, lepra lepromatosa, coccidioidomicosis, sarampión, va-
ricela, gripe, artritis reumatoide, quemaduras extensas, dia-
betes mellitus, uremia, malnutrición, raquitismo, asplenia Anomalía de Alder-Reilly
funcional, etilismo y en otras de causa yatrogénica, como ci-
tostáticos, glucocorticoides, anestésicos, radiaciones ionizan- Se hereda por transmisión autosómica y se han descrito di-
tes, hemodiálisis y ciertos antibióticos. No está clara la rela- versos grados de penetración genética. La forma más com-
ción entre las anomalías observadas in vitro y la mayor
incidencia de infecciones que puede producirse en alguna
de estas situaciones. *J. Maldonado Eloy-García

1682
INSUFICIENCIAS MEDULARES

pleta afecta las distintas variantes leucocitarias: granulocitos nuclear de los granulocitos, que se traduce por una incapaci-
neutrófilos, eosinófilos y basófilos, linfocitos y monocitos, así dad para segmentarse. Aunque también la sufren eosinófilos
como los mastocitos y las células plasmáticas. También pue- y basófilos, es en los neutrófilos donde la anomalía es más
den presentarla células que no están presentes en la sangre evidente; su núcleo es redondeado o presenta una sola seg-
periférica, como los macrófagos y osteoblastos. Es frecuente mentación en los heterocigotos, que recuerda a la desvia-
la coexistencia de mucopolisacaridosis, que incidirá sobre el ción izquierda de la fórmula leucocitaria.
cuadro clínico acompañante. Conviene recordar que un defecto adquirido en la seg-
Los leucocitos presentan gránulos anómalos de color vio- mentación de los neutrófilos, denominado seudo-Pelger-
láceo, que cuando se observan sólo en los neutrófilos pue- Huët, puede aparecer en circunstancias patológicas muy
den prestarse a confusión con las granulaciones tóxicas que diversas, como los síndromes mieloproliferativos y mielodis-
aparecen en los procesos sépticos. A veces los más afectados plásicos, las reacciones leucemoides, la fase de recupera-
son los eosinófilos, que presentan inclusiones muy llamati- ción del TMO, el LES y las infecciones víricas y bacterianas.
vas.

Anomalía de Alius-Grignaschi
Anomalía de May-Hegglin
Consiste en un defecto constitucional de la actividad mie-
Puede cursar en forma asintomática o con alguna manifes- loperoxidasa y, aunque el examen al microscopio óptico no
tación hemorrágica, ya que se asocia a trombocitopenia y permite su diagnóstico, se detecta fácilmente en la fórmula
presencia de plaquetas gigantes. Se hereda de forma autosó- leucocitaria efectuada con contadores automáticos que utili-
mica dominante y se caracteriza por la observación en el zan un canal de mieloperoxidasas para la identificación de
citoplasma de los neutrófilos de una inclusión grande y basó- los granulocitos neutrófilos. En ocasiones son formas adquiri-
fila que también puede estar presente en los restantes granu- das asintomáticas relacionadas con la ingestión de medi-
locitos y en los monocitos. El estudio funcional demuestra camentos, como los antiinflamatorios no esteroides, o con
alteración del quimiotactismo y de la movilidad de los neu- síndromes mielodisplásicos; con menor frecuencia corres-
trófilos afectos. ponden a formas familiares con herencia autosómica recesi-
La anomalía de May-Hegglin puede prestarse a confusión va. Aunque el estudio de la función microbicida de los neu-
con los cuerpos de Döhle que aparecen en procesos con au- trófilos y monocitos confirma el defecto de la actividad
mento de la macrofagia, infecciones, quemaduras y en el peroxidasa, en la clínica sólo puede detectarse una mayor in-
curso de algunas hemoblastosis. Pero, a diferencia de éstos, cidencia de candidiasis.
es una inclusión única y permanente que ultrastructuralmen-
te no encierra los agregados de cisternas, característicos de Bibliografía especial
los cuerpos de Döhle. AUDROIN C, LEJEUNE F, GAUDELUS J, FURIOLI J, LORTHOLARY P, JOUBERT J et
al. Anomalie d'Alder au cours d’une mucopolysaccharidose de
type VI. Étude cytologique, cytochimique et ultrastructurale. Nouv
Anomalía de Pelger-Huët Rev Fr Hematol 1985; 27: 183-188.
LARROCHA C, FERNÁNDEZ DE CASTRO M, FONTÁN G, VILORIA A, FERNÁNDEZ-
Es la anomalía más frecuente y se transmite de forma auto- CHACÓN JL, JIMÉNEZ C. Hereditary myeloperoxidase deficiency:
sómica dominante. La variedad homocigota puede ser in- Study of 12 cases. Scand J Haematol 1982; 29: 389-397.
ROZMAN C, WOESSNER S, FELIU E, LAFUENTE R, BERGA LL (eds). Anomalías
compatible con la vida, mientras que los portadores heteroci- en la morfología y función de los granulocitos neutrófilos. En: Ul-
gotos suelen tener un curso asintomático o presentar cierta traestructura celular en hematología. Barcelona, Salvat, 1990; 83-92.
tendencia a sufrir infecciones, como expresión de la altera- WOESSNER S, LAFUENTE R, FLORENSA L (eds). Anomalías morfológicas
ción en la función quimiotáctica de los neutrófilos. constitucionales de los leucocitos. En: Citología óptica en el diag-
Consiste en una condensación patológica de la cromatina nóstico hematológico. Barcelona, Medici, 1991; 245-250.

Insuficiencias medulares
C. Rozman

Debido a su corta vida, los elementos formes de la sangre sia medular) se caracteriza por la gran disminución o desapa-
se renuevan continuamente. Cada día se consume alrededor rición total de células hematopoyéticas, que se produce por-
del 0,8% de los hematíes, el 10% de las plaquetas y el 230% que las células progenitoras pluripotenciales pierden su ca-
de los neutrófilos contenidos en el volumen total de san- pacidad de autorrenovación y/o diferenciación hacia los
gre de un adulto. La reposición está asegurada en el indivi- elementos hematopoyéticos más tardíos. En la insuficiencia
duo sano gracias a una función hematopoyética inalterada. medular cualitativa, en cambio, la celularidad medular es
Ésta, como ya se ha indicado, depende de que la célula ma- cuantitativamente normal, pero se halla cualitativamente al-
dre pluripotencial (stem cell) sea capaz de autorrenovarse, terada y, por esta razón, es incapaz de verter un número sufi-
así como de diferenciarse hacia otros elementos progenito- ciente de elementos formes hacia la sangre periférica. Se tra-
res de las diversas líneas celulares de la médula ósea. ta de la insuficiencia hematopoyética con médula rica o
Al fracaso de la función hematopoyética se lo denomina displasia medular. En cada uno de los grupos citados cabe
insuficiencia medular, cuyo efecto es una reposición inade- distinguir a su vez, formas globales –que afectan las tres se-
cuada de los elementos sanguíneos consumidos. Desde el ries hematopoyéticas– y formas parciales o selectivas, que se
punto de vista morfológico y funcional cabe distinguir dos centran en una sola de las citadas líneas celulares.
grandes grupos de insuficiencias medulares: las cuantitativas En la tabla 14.29 se expone la clasificación de las insufi-
y las cualitativas. La insuficiencia medular cuantitativa (apla- ciencias medulares. En el presente capítulo se estudiarán las

1683
HEMATOLOGÍA

TABLA 14.29. Clasificación de las insuficiencias medulares generan la médula ósea. La exposición prolongada a peque-
ñas dosis de irradiación puede conducir a una aplasia medu-
Cuantitativas (aplasias)
Globales lar de tipo crónico, que se ha observado en radiólogos, pa-
Aplasia medular (anemia aplásica) cientes con espondiloartritis anquilopoyética tratados con
Adquirida radioterapia, enfermos a los que se les administró torio o de-
Idiopática positó radio en algún órgano interno, así como en pintores
Secundaria de esferas luminosas.
Radiaciones ionizantes Medicamentos. Entre ellos, los citostáticos son capaces de
Medicamentos causar una aplasia medular de modo regular, siempre que se
Benzol y otros tóxicos industriales administren en dosis y tiempo suficientes. Su efecto se ejerce
Virus
Enfermedades inmunológicas (timoma, directamente sobre el DNA (alquilantes) o alguna fase de la
hipogammaglobulinemia, fascitis eosinófila) síntesis de dicha macromolécula (p. ej., antipurínicos o anti-
Hemoglobinuria paroxística nocturna pirimidínicos). La administración repetida puede agotar las
Embarazo reservas medulares de células pluripotenciales y conducir a
Anorexia mental una aplasia crónica.
Congénita o constitucional Los restantes medicamentos pueden provocar aplasia me-
Parciales dular sobre todo por un mecanismo idiosincrásico. Aunque
Eritroblastopenias algunos (p. ej., cloramfenicol, fenilbutazona o sales de oro)
Neutropenias
Trombocitopenias amegacariocíticas son capaces de causar depresiones medulares dependientes
de la dosis, el desarrollo de una auténtica aplasia es produc-
Cualitativas to de un mecanismo de idiosincrasia.
Globales Mientras que antaño entre los medicamentos implicados
Síndromes mielodisplásicos en la presunta etiología de la aplasia medular se situaba en
Parciales primer lugar el cloramfenicol, en la actualidad ello ha cam-
Diseritropoyesis biado en favor de los antirreumáticos, principalmente fenil-
Disgranulopoyesis butazona, indometacina, ibuprofeno y sulindaco. Otros gru-
Distrombopoyesis
pos de fármacos que probablemente son responsables de
algunos casos de aplasia son sales de oro, anticonvulsionan-
tes, antipalúdicos de síntesis, sulfamidas, tirostáticos y d-peni-
formas cuantitativas o aplasias, tanto globales como parcia- cilamina.
les, con excepción de las neutropenias, ya referidas. Benzol y otros tóxicos industriales. El benzol (benceno) es
la sustancia química cuya relación causal con la aplasia me-
dular (e incluso leucemia) se ha establecido de modo más
convincente, a partir de datos clínicos, epidemiológicos y ex-
Aplasia medular adquirida perimentales. La mielotoxicidad benzólica ocupa un lugar
intermedio entre el efecto regular y el mecanismo idiosincrá-
El término aplasia medular designa la desaparición de los sico. La exposición a este tóxico se puede producir en indus-
precursores hematopoyéticos y su sustitución por células gra- trias de variada naturaleza (pinturas, barnices, colas, caucho,
sas, con la consiguiente pancitopenia: anemia, granulocito- tintas, piel y zapatos, lavado en seco, entre otros), pero tam-
penia y trombocitopenia. El uso ha hecho que se emplee bién por uso doméstico indiscriminado (como disolvente).
también el término anemia aplásica –menos correcto por res- Las gasolinas suelen contener una pequeña proporción de
trictivo– para designar la misma enfermedad. benzol, con lo cual los trabajadores de las estaciones de ga-
solina pueden sufrir una exposición crónica. Desde que el
Incidencia y epidemiología. La incidencia así como la dis- empleo industrial está mejor controlado, la incidencia de la
tribución por edad y sexo varían notablemente de un país a aplasia benzólica se ha reducido de modo notable.
otro. En Occidente, la incidencia se sitúa en 2-3 nuevos casos Legislaciones de diversos países autorizan una exposición
por año y millón de habitantes. La afección no muestra pre- benzólica en concentraciones que oscilan entre 3 y 25 ppm,
dominio sexual y puede aparecer a cualquier edad. Aumenta recomendando su sustitución por otros productos menos tó-
con el transcurso de la vida, siendo más frecuente después xicos. El 3-4% de los trabajadores expuestos a concentracio-
de los 55 años. En algunas regiones se advierte, además, un nes superiores a 300 ppm sufrirán una aplasia medular. La
pico en los varones jóvenes, entre los 15 y los 25 años. Es po- exposición a concentraciones superiores a 100 ppm causaría
sible que en ello intervenga la concentración de algunos ca- cierto grado de citopenia en el 50% de las personas. Aunque
sos durante el servicio militar, como pudo detectarse en Bar- sin demostración convincente, en la etiología de la aplasia
celona. medular se han implicado otros hidrocarburos aromáticos
(tolueno, xileno) e insecticidas.
Etiología. Este proceso se ha relacionado con numerosas Otras causas. La aplasia medular se ha observado también
causas (tabla 14.29). En la mayoría de las ocasiones esta rela- en infecciones víricas (hepatitis B y C, virus de Epstein-Barr,
ción etiológica no se puede establecer con firmeza, sino sólo citomegalovirus, HIV y parvovirus B19), en la hemoglobinuria
sospechar con mayor o menor verosimilitud. Cuando no se paroxística nocturna (HPN) –el 25% de los pacientes con
puede aventurar ni siquiera una presunción etiológica, la HPN pueden evolucionar hacia una aplasia y el 5-10% de los
aplasia medular se designa como idiopática o sin causa co- aplásicos adquieren durante la reconstitución hematopoyéti-
nocida, situación que suele producirse en la práctica clínica ca una clona de HPN–, en trastornos inmunológicos, el emba-
en más del 50% de los casos. razo y la anorexia mental.
Radiaciones ionizantes. Éstas causan aplasia medular siem-
pre que se administran en cantidad suficiente. La energía ab- Patogenia. De forma resumida, cabe reconocer tres meca-
sorbida genera iones, peróxidos y radicales libres que atacan nismos patogénicos principales: a) lesión de la célula pluri-
preferentemente las macromoléculas, como el DNA, sobre potencial; b) defecto de la estroma, y c) desarrollo de un de-
todo de los tejidos con gran actividad mitótica, entre ellos la fecto clonal en la célula pluripotencial. La gran mayoría de
médula ósea. La exposición aguda a dosis supraletales de las aplasias adquiridas se deben probablemente a la lesión
irradiación corporal total, de 10 Sieverts (Sv) o más, conduce de la célula pluripotencial por los agentes etiológicos especi-
a una aplasia medular fulminante acompañada de úlceras in- ficados. Esta idea se encuentra firmemente apoyada por el
testinales. Si el paciente sobrevive unas semanas, en ocasio- hecho de que alrededor de un 50% de los trasplantes medu-
nes las células pluripotenciales escapan al efecto lesivo y re- lares singénicos son eficaces sin necesidad de una inmuno-

1684
INSUFICIENCIAS MEDULARES

depresión previa. Por otro lado, se ha postulado que diversos variedades M3 y M7– o la tricoleucemia, entre otras), el aspi-
factores inmunológicos u otros factores podrían actuar en rado medular puede ser “blanco” o acelular. Cuando se exa-
forma de microambiente adverso para una proliferación y di- minan los huesos en las necropsias, con cierta frecuencia
ferenciación correctas de la célula pluripotencial. En favor junto a zonas totalmente aplásicas se hallan otras hiperplási-
de esta hipótesis aboga, entre otros, el hecho de que el 50% cas y otras normales con todos los grados intermedios (“mé-
de los trasplantes singénicos son eficaces sólo cuando van dula en damero”). Por tanto, el cuadro citológico obtenido
precedidos de un tratamiento inmunodepresor, el cual ten- por punción puede depender de la zona de la médula ósea
dría el objetivo de modificar el microambiente adverso. Por aspirada.
último, hay numerosas evidencias de que en algunas ocasio- Por estas razones, ante cualquier sospecha de aplasia es
nes proliferan clonas de células pluripotenciales patológicas obligado recurrir a la biopsia medular. El examen de la mues-
que son incapaces de ejercer correctamente su función. En tra obtenida permite comprobar una disminución de la celu-
este sentido abogan las relaciones ya reseñadas entre la apla- laridad hematopoyética, con aumento de las células grasas
sia medular y la HPN, así como la posible evolución de las (fig. 14.14) y, a veces, edema, hemorragia e infiltración linfo-
aplasias medulares hacia síndromes mielodisplásicos o leu- plasmocitaria, hallazgos que entrañan peor pronóstico.
cemia aguda. Tanto el aspirado como la biopsia medular tienen la limi-
tación de representar la alteración (citológica e histológica,
Cuadro clínico. El comienzo del proceso suele ser insidio- respectivamente) únicamente del lugar de obtención de la
so, si bien hay pacientes en los que la intensidad de las mani- muestra. Por esta razón es conveniente, en casos de duda, re-
festaciones clínicas simula una hemopatía aguda. La sinto- currir a procedimientos que puedan informar acerca de la
matología es consecuencia de la pancitopenia. El síndrome hematopoyesis global y no sólo de un lugar concreto. La ex-
anémico, traducción de la hipoxia tisular, suele ser bien tole- ploración isotópica de la ferrocinética es útil para el examen
rado debido a que el paciente se adapta con cierta facilidad de la serie roja. La eritropoyesis aplásica se caracteriza por
a la disminución lentamente progresiva de la concentración un retraso en el aclaramiento plasmático de 59Fe y por una
hemoglobínica. No difiere de los síndromes anémicos de insuficiente incorporación eritrocitaria del isótopo. La gam-
otra etiología y su traducción clínica depende más de la inte- magrafía con 52Fe o 111In permite obtener imágenes de la mé-
gridad del sistema circulatorio (angina anémica en pacientes dula eritropoyética, pero debido a su complejidad no se ha
con insuficiencia coronaria, insuficiencia vasculoencefálica generalizado. En cambio, la resonancia magnética (RM) de
en enfermos con arteriosclerosis, entre otras). La trombocito- las vértebras está ofreciendo resultados muy prometedores
penia se manifiesta habitualmente por diátesis hemorrágica en este campo.
cutaneomucosa (equimosis, gingivorragias, epistaxis) y, en
ocasiones, por hemorragias retinianas con el consiguiente Pronóstico. Desde el punto de vista pronóstico se recono-
trastorno visual. Son menos frecuentes las manifestaciones cen dos formas clínicas de aplasia medular: una grave, con
debidas a la granulocitopenia: úlceras mucosas o infecciones frecuencia mortal antes de los 3 meses, y otra menos grave,
bacterianas. En la mayoría de los casos la pancitopenia y su que permite supervivencias más prolongadas. Junto al grado
traducción clínica se instauran simultáneamente. En pocos de reticulocitopenia, granulocitopenia, monocitopenia y pla-
casos el proceso se inicia por una monocitopenia o bicitope- quetopenia (cuanto más intensas peor pronóstico), se identi-
nia, para completarse el cuadro en unas pocas semanas. ficaron como parámetros pronósticos favorables el aumento
La exploración física permite comprobar la anemia (pali- del volumen copuscular medio (VCM) y de Hb F. En la biop-
dez cutaneomucosa), la diátesis hemorrágica y, raras veces, sia son datos desfavorables una médula desértica y las lesio-
las úlceras granulocitopénicas. La aplasia medular no cursa nes intersticiales.
con visceromegalias. Debe desconfiarse del diagnóstico ante Los criterios de aplasia grave más empleados son los si-
una esplenomegalia palpable. guientes: 1) presencia de un mínimo de los criterios hemope-
riféricos: a) menos del 1% de reticulocitos (corregidos por el
Pruebas complementarias. La anemia es normocítica o hematrócito); b) menos de 0,5 × 109 /L de granulocitos neu-
macrocítica. Habitualmente es intensa (60-80 g/L de hemo- trófilos, y c) menos de 20 × 109/L de plaquetas, y 2) intensa
globina). Hay también leucopenia, que puede llegar a ser in- disminución de la hematopoyesis en la biopsia medular.
ferior a 1 × 109/L, aunque por lo general suele mantenerse en Dentro del grupo de aplasia grave, cabe reconocer subgru-
1-3 × 109/L. Se trata de una leucopenia mieloide con linfoci- pos pronósticos. Los pacientes que cumplen los criterios he-
tosis relativa hasta el 70-80%, en tanto que los neutrófilos su- moperiféricos a) y c) tienen una supervivencia mejor que los
man en la fórmula sólo el 5-15% o menos y no se hallan eosi- restantes enfermos calificados de graves. Por otro lado, se ha
nófilos ni basófilos. La cifra de plaquetas está regularmente definido una forma moderadamente grave y otra muy grave,
disminuida, en general por debajo de 50 × 109/L. La cifra de según que la cifra de granulocitos sea superior o inferior a
reticulocitos suele estar muy disminuida, aunque hay casos 0,2 × 109/L, respectivamente.
con cifras relativamente poco reducidas. Esta aparente dis-
crepancia se puede producir porque los reticulocitos suelen Profilaxis. En el terreno preventivo es ideal sustituir el ben-
abandonar en forma prematura el compartimiento medular, zol y, en caso de su empleo, instalar aparatos de ventilación
merced a lo cual aumenta su vida en la sangre periférica. que evacuen los vapores benzólicos más pesados que el aire,
La sideremia se halla constantemente elevada como expre- colocando aberturas en la parte baja de los locales y no los
sión de la escasa utilización del hierro. La transferrina no pre- clásicos aspiradores situados en la parte de las paredes o los
senta desviaciones características, pudiendo ser normal, alta techos. Forma parte también de la profilaxis la prescripción
o baja. El índice de saturación de transferrina propende a in- mesurada de los medicamentos, en particular a los que con
crementarse. Los depósitos de hierro están aumentados, lo mayor frecuencia causan aplasia medular.
cual se traduce por una hiperferritinemia. La fosfatasa alcali-
na granulocítica aumenta. Algunas aplasias medulares, de pa- Tratamiento. 1. Cuidados generales. Es necesario, en pri-
togenia probablemente inmunológica, pueden cursar con hi- mer lugar, eliminar el agente causal de la aplasia, si éste se
pogammaglobulinemia. ha identificado. Por otro lado, tiene importancia también la
El aspirado de médula ósea (mielograma) suele mostrar terapéutica de soporte, como la transfusión de hematíes y pla-
un producto sin grumos y pobre en células hematopoyéticas, quetas. La mayoría de los pacientes con aplasia medular
observándose sólo grasa y estroma. Sin embargo, en ocasio- mueren como consecuencia de hemorragias e infecciones.
nes se descubre cierta conservación hematopoyética o inclu- Es preciso, sin embargo, saber limitar el número de transfu-
so una celularidad abundante. Por otro lado, procede recordar siones y administrarlas sólo en caso necesario. Pacientes con
que en afecciones distintas de la aplasia (p. ej., mielofibrosis, 70-80 g/L de hemoglobina pueden desarrollar una actividad
metástasis carcinomatosa, leucemia aguda –en particular las prácticamente normal, sin requerir transfusiones. Las transfu-

1685
HEMATOLOGÍA

siones de plaquetas están indicadas cuando hay diátesis he- cabe ensayar la ATG/ALG o la CsA. En la aplasia grave proce-
morrágica y trombocitopenia intensa (menos de 15-20 × de escoger entre el TMO y la terapia inmunomoduladora. Si
109/L). Las infecciones se tratarán enérgicamente con combi- no hay donante disponible, la elección es obvia. Si existe un
naciones de antibióticos, aun antes de identificar el agente gemelo univitelino, se preferirá el TMO singénico. Ante la dis-
causal. yuntiva entre TMO alogénico y el tratamiento inmunomodu-
lador, es preferible aquél en individuos jóvenes (menores de
2. Terapéutica específica. Está basada en varios tipos de 30 años) y con aplasia extrema. Si el paciente es, en cambio,
medidas, cuyas indicaciones se especifican más adelante: mayor de 30 años y presenta algún signo de hematopoyesis
Administración de anabolizantes. Su utilidad en las formas residual (VCM alto, Hb F aumentada, aplasia en mosaico,
menos graves de aplasia medular está demostrada. Suele em- conservación de alguna serie hematopoyética), cabe empe-
plearse la oximetolona o preparados afines en dosis de zar la terapia con la administración de ATG/ALG o CsA. Las
2 mg/kg/día, por vía oral. Por lo general deben transcurrir 3-6 dos opciones terapéuticas, TMO y terapia inmunomodulado-
meses para que se manifiesten los efectos del tratamiento. ra, no se excluyen, pues cabe observar éxitos con la segunda
Cuando éste es eficaz, ascienden en primer lugar la hemoglo- tras fracasar el primero, y viceversa.
bina, después los leucocitos y por último las plaquetas, aun- Ambas modalidades de tratamiento se acompañan de ven-
que éstas son las más remisas y a veces no se modifican. En- tajas e inconvenientes a largo plazo. El TMO cura la lesión
tre los efectos secundarios cabe citar la virilización, los hematopoyética y conduce a la recuperación hematológica
calambres musculares, la colestasis y, excepcionalmente, completa, pero puede tener la contrapartida de una enferme-
los adenomas hepáticos. dad de injerto contra huésped crónica. La recuperación he-
Trasplante de médula ósea (TMO). Al plantearse la posibi- matológica alogénica tras terapias conservadoras es habitual-
lidad de realizar un TMO, hay que evitar al máximo las trans- mente incompleta y, en el 10-40% de los casos, puede
fusiones en general, pero sobre todo las de donantes empa- evolucionar hacia una recaída, una evolución clonal tipo
rentados, ya que aumentarán la probabilidad de rechazo al HPN, un síndrome mielodisplásico o incluso una leucemia
fomentar la sensibilización. Por otro lado, se debe investigar aguda.
la existencia de un posible donante de médula ósea. Si hay
un hermano gemelo univitelino, éste será el seleccionado Bibliografía especial
para la práctica de un TMO singénico. De lo contrario, proce- BACIGALUPO A, HOWS J, GLUCKMAN E, NISSEN C, MARSH J, VAN LINT MT et
de analizar el sistema HLA en los familiares, para determinar al. Bone marrow transplantation versus immunosuppression for
si existe algún donante compatible (habitualmente herma- the treatment of severe aplasic anaemia (SAA). Br J Haematol
no), a fin de practicar un TMO alogénico. La preparación 1988; 70: 177-182.
(condicionamiento) del receptor dependerá de las circuns- CAMITTA BM, THOMAS ED, NATHAN DG, SANTOS G, GORDON-SMITH EC, GALE
tancias. En el caso del TMO singénico se pueden conseguir RP et al. A prospective study of androgens and bone marrow
implantes sin preparación previa. Si ello fracasa, se procede transplantation for treatment of severe aplastic anemia. Blood
1979; 53: 504-514.
a una segunda administración de médula, previa práctica de GLUCKMAN E, HOROWITZ MM, CHAMPLIN RE, HOWS JM, BACIGALUPO A,
la inmunodepresión en el receptor (200 mg/kg de ciclofosfa- BIGGS JC et al. Bone marrow transplantation for severe aplastic
mida en los 4 días precedentes al TMO). Si el TMO es alogé- anemia: Influence of conditioning and graft-versus-host disease
nico y el receptor ha recibido pocas transfusiones (menos de prophylaxis regimens on outcome. Blood 1992; 79: 269-275.
5 U), la inmunodepresión es idéntica al caso anterior. De lo ROZMAN C, MARÍN P, BRUGUÉS R, FELIU E. Valor pronóstico de la histopa-
contrario, la administración de ciclofosfamida se combina tología medular en la anemia aplásica. Sangre 1985; 30: 982-992.
con radioterapia ganglionar total o radioterapia toracoabdo- ROZMAN C, MARÍN P, NOMDEDEU B, MONTSERRAT E. Criteria for severe
minal (600 cGy) o globulina antitimocítica. aplastic anemia. Lancet 1987; II: 955-957.
En pacientes poco transfundidos y tratados en centros alta-
mente especializados se consiguen supervivencias en torno
al 70%. El TMO a partir de donantes no emparentados tiene
peores resultados, situándose la supervivencia actuarial al
año en el 25-50%. La transfusión de células a partir del híga- Aplasias congénitas
do fetal parece favorecer la reconstitución hematopoyética
alogénica en el 40% de los pacientes con aplasia grave. o constitucionales
Tratamiento inmunomodulador. Consiste en administrar
globulina antitimocítica/antilinfocítica (ATG/ALG) o ciclospo- Se trata de un conjunto de procesos que suelen manifes-
rina A (CsA), que actúan modificando el microambiente me- tarse al nacer o en la niñez y pueden reconocer una base he-
dular y posiblemente estimulan la célula pluripotencial. La reditaria.
tasa de remisiones oscila entre el 30 y el 70%. La respuesta es
más probable si hay indicios de hematopoyesis residual,
pero en algunos casos se agota en pocas semanas o meses. Anemia de Fanconi
La remisión tiene mayor probabilidad de ser estable si la res-
puesta obtenida ha sido completa. Algunos casos resistentes En 1927, FANCONI describió en tres hermanos la coexisten-
a ATG/ALG responden a CsA, y viceversa. También parece cia de aplasia medular y múltiples anomalías congénitas.
claro que la adición de la CsA mejora los resultados obteni- Desde entonces se han descrito varios centenares de pacien-
dos con la asociación ALG y metilprednisolona. tes similares, aplicándose el término de aplasia medular
Otros tratamientos. La administración de factores estimu- constitucional a todos los casos en los que existe sospecha de
lantes de colonias granulocíticas y monocíticas (GM-CSF) o origen hereditario. Entre las malformaciones descritas con
granulocíticas (G-CSF) puede tener efectos paliativos al au- mayor frecuencia cabe citar hiperpigmentación cutánea,
mentar los granulocitos hasta límites menos peligrosos. Se anomalías del pulgar (hipoplasia o aplasia), malformaciones
está estudiando su asociación con eritropoyetina e incluso renales (riñón en herradura, agenesia o ectopia renal), retra-
con factores estimulantes de la hematopoyesis a niveles más so en el desarrollo pondostatural y sexual, microcefalia y
precoces, como la interleucina 3 (IL-3) o el SCF (stem cell fac- otras. La herencia del proceso es autosómica recesiva, sien-
tor). Se ha sugerido la eficacia del aciclovir, fármaco que po- do la frecuencia de heterocigotos de 1 por 300-600 indi-
dría actuar en las aplasias de supuesta etiología vírica. viduos y aún superior en algunas poblaciones especiales
(1 por 80 entre los colonizadores de Sudáfrica).
3. Indicaciones terapéuticas. En las aplasias menos graves Para la detección de su genotipo se dispone de un marca-
están indicados, en primer lugar, los anabolizantes. Si los dor de gran valor. Al tratarse de un trastorno en los procesos
efectos secundarios son intolerables o la terapia es ineficaz, de reparación del DNA, ello se puede poner de manifiesto

1686
INSUFICIENCIAS MEDULARES

por una hipersensibilidad celular frente a diversos citostáti- TABLA 14.30. Clasificación de las eritroblastopenias
cos. Éstos, por medio de la acción sobre el DNA (en forma y las amegacariocitosis
de crosslinking o ligamiento cruzado), son capaces de provo-
car un aumento de roturas cromosómicas (efecto clastogéni- Eritroblastopenias
Congénitas (Blackfan-Diamond)
co). Dichas roturas, observables ya en forma espontánea, Adquiridas
pueden incrementarse notablemente al añadir al cultivo ci- Primarias
tostáticos, de los que se ha propugnado sobre todo el diepo- Anticuerpos
xibutano. Frente a los precursores de la serie roja
El cuadro clínico de la anemia de Fanconi no difiere del Eritroblastos
descrito para las aplasias adquiridas. A diferencia de lo soste- Células sensibles a la eritropoyetina
nido en las fuentes bibliográficas más clásicas, hoy se admite Inhibidores de la eritropoyetina
una gran variabilidad en la expresividad del proceso y la pro- Mecanismo desconocido
Secundarias
babilidad no rara de instauración tardía o, incluso, de formas Timoma
subclínicas. Infecciones (virus de Epstein-Barr, parvovirus B19)
A pesar de que la incidencia de la leucemia aguda está au- Fármacos o sustancias químicas
mentada en la anemia de Fanconi, se sabe que la enferme- Anemias hemolíticas (crisis aplásicas)
dad no es tan grave como se había creído. La supervivencia Lupus eritematoso sistémico y artritis reumatoide
actuarial a los 10 años es del 80% y a los 20 años de más Miastenia grave
del 50%, siendo la supervivencia mediana de unos 25 años. Hipogammaglobulinemia
Procede asegurar el diagnóstico de anemia de Fanconi en Neoplasias hematológicas y no hematológicas (además
del timoma)
cualquier caso de aplasia juvenil y no sólo en la niñez. Ello
es importante porque, en caso de recurrir al TMO, el condi- Amegacariocitosis
cionamiento debe ser menos intenso que en otras aplasias, Trombocitopenia amegacariocítica congénita
ya que, debido a la gran sensibilidad celular a los citostáti- Con malformaciones (síndrome de TAR y otros)
cos, el condicionamiento convencional conduce a una ele- Sin malformaciones
vada mortalidad. Una de las pautas empleadas con mayor Trombocitopenia amegacariocítica adquirida
frecuencia combina 15-25 mg/kg de ciclofosfamida y la irra- Asociada a lupus eritematoso sistémico
diación toracoabdominal (500 cGy). De 89 pacientes someti- Asociada a toma de medicamentos
Idiopática
dos al TMO alogénico a partir de hermanos HLA-compatibles
y comunicados al Registro Internacional entre 1978 y 1991,
se obtuvo una supervivencia actuarial a los 2 años del 61%.
Eritroblastopenia congénita
Otras aplasias congénitas o constitucionales de Blackfan-Diamond
Con el calificativo de síndrome de Estren-Dameshek se co- Denominada también eritrogénesis imperfecta, se debe a
noce la aplasia medular familiar sin malformaciones. Duran- una formación insuficiente de eritroblastos, de mecanismo
te años se sospechó que podría tratarse de una afección rela- no aclarado. La enfermedad se pone de manifiesto en los pri-
cionada con la anemia de Fanconi. Hoy se sabe que hay meros 18 meses de vida. No suele cursar con malformacio-
casos de aplasia familiar sin malformaciones que muestran nes importantes. Sólo de forma excepcional es familiar. La
las típicas roturas cromosómicas. Tales casos serán filiados mayoría de los pacientes responde favorablemente a los glu-
de anemia de Fanconi, aunque no se acompañen de malfor- cocorticoides, que deben administrarse en dosis muy eleva-
maciones. das, aunque decrecientes, durante años (2-4 mg/kg/día). En
Por otro lado, se conocen también casos de aplasia medu- algunos casos la enfermedad remite de manera espontánea.
lar familiar con malformaciones esqueléticas u otras, que no El 20% de los pacientes resisten a la administración de gluco-
pueden diagnosticarse de anemia de Fanconi, al faltar las ro- corticoides, por lo cual deben ser sometidos a transfusiones
turas cromosómicas (espontáneas o inducidas). repetidas y con frecuencia fallecen a temprana edad debido
La asociación de disqueratosis congénita e hipoplasia me- a hemosiderosis. La administración de eritropoyetina mues-
dular se califica de síndrome de Zinsser-Cole-Engman. La dis- tra, a veces, cierta eficacia, a pesar de que sus concentracio-
queratosis congénita es una alteración genética poco fre- nes plasmáticas estén elevadas. También se está ensayando
cuente ligada al cromosoma X que se caracteriza por la con resultados esperanzadores la IL-3. En enfermos resisten-
tríada: pigmentación reticulada de la piel (con atrofia y erite- tes, el TMO puede conseguir la curación.
ma asociados), onicodistrofia y leucoplasia de las mucosas
oral y genital. Con menos frecuencia se descubren anoma-
lías de ojos, orejas, esófago, huesos, dientes y aparato uroge- Eritroblastopenia adquirida
nital. Cuando existen malformaciones hematológicas, éstas
se caracterizan por una pancitopenia, aunque a veces con Suele comenzar de forma insidiosa, en adultos de 50-60
predominio de la neutropenia o de la anemia, con médula años, y tiene habitualmente una evolución crónica. Se carac-
hipocelular. Hay mayor incidencia de leucemia aguda y de teriza por una reticulocitopenia extrema y la desaparición
neoplasias sólidas. prácticamente total de los eritroblastos en la médula ósea.
Las formas primarias suelen ser producidas por anticuer-
Bibliografía especial pos (tabla 14.30). De las formas secundarias, el 30-50% se
AUERBACH AD, ROGATKO A, SCHROEDER-KURTH TM. International Fanconi asocia a un timoma. Por el contrario, sólo el 1-5% de los pa-
Registry: Relation of clinical symptoms to diepoxybutane sensiti- cientes con timoma presentan una eritroblastopenia adquiri-
vity. Blood 1989; 73: 391-396. da. También se han descrito casos en asociación con otras
circunstancias etiológicas (tabla 14.30).
Recientemente se ha reconocido la importancia de la in-
fección por parvovirus humano B19 en su génesis. Cabe dis-
Eritroblastopenias tinguir dos formas clínicas distintas: a) crisis de eritroblasto-
penia aguda, habitualmente autolimitada, que afecta a los
individuos con una anemia hemolítica crónica de tipo cons-
Se trata de aplasias puras de la serie roja. En la tabla 14.30 titucional (p. ej., esferocitosis hereditaria), y b) eritroblastope-
se expone su clasificación. nia crónica persistente, que ocurre en individuos con diver-

1687
HEMATOLOGÍA

sos tipos de inmunodepresión (durante las infecciones por el Trombocitopenia amegacariocítica congénita
HIV, en el curso de leucemias agudas o de tratamientos citos-
táticos). La presencia de proeritroblastos gigantes es muy su-
gestiva de la infección por parvovirus B19, aunque no es Se caracteriza por la presencia de trombocitopenia amega-
constante. cariocítica desde el nacimiento o, como máximo, a lo largo
La terapia consiste en la práctica de la timectomía (si hay del primer año de vida. La trombocitopenia puede asociarse
timoma) y la administración de glucocorticoides, anaboli- a malformaciones, entre las cuales destacan principalmente
zantes, eritropoyetina, así como de tratamiento inmunomo- las esqueléticas. De ellas, la más frecuente es la ausencia bi-
dulador. En las eritroblastopenias crónicas por parvovirus lateral de los radios, cuadro que se conoce también como
B19 se han obtenido curaciones mediante la administración síndrome TAR (trombocitopenia con ausencia de radios). Pa-
intravenosa de inmunoglobulina (0,4 g/kg durante 5-10 días). rece transmitirse como rasgo autosómico recesivo. Su pro-
nóstico depende del grado de trombocitopenia. Ésta no
responde a la administración de glucocorticoides o inmuno-
depresores. El tratamiento estriba sólo en medidas de sopor-
te transfusional. Los pacientes que sobreviven más de un
año, suelen mejorar espontáneamente.
Bibliografía especial
IRIONDO A, GARIJO J, BARO J, CONDE E, PASTOR JM, SABANÉS A et al. Com-
plete recovery of hemopoiesis following bone marrow transplant
Trombocitopenia amegacariocítica adquirida
in a patient with unresponsive congenital hypoplastic anemia
(Blackfan-Diamond syndrome). Blood 1984; 64: 348-351. La mayoría de estas trombocitopenias son idiopáticas, si
LENARSKY C, WEINBERG K, GUINAN E, DUKES PP, BARAK Y, ORTEGA J et al. bien se han comunicado casos aparentemente asociados a
Bone marrow transplantation for constitutional pure red cell apla- una causa potencial, como lupus eritematoso sistémico o ad-
sia. Blood 1988; 71: 226-229. ministración de medicamentos. El proceso parece ofrecer
SIEFF C. Pure red-cell aplasia. Br J Haematol 1983; 54: 331-335. cierta semejanza con las eritroblastopenias puras y también
sería mediado por mecanismos inmunológicos. A menudo
cursa con inmunodeficiencia. Las otras dos series hematopo-
yéticas no presentan alteraciones, con excepción del fre-
cuente aumento del VCM. Suele responder al tratamiento in-
Amegacariocitosis munodepresor.

Bibliografía especial
Con este término se designan las trombocitopenias centra-
les debidas a la desaparición o disminución del número de HEDBERG VA, LIPTON JM. Thrombocytopenia with absent radii. A
megacariocitos. En la tabla 14.30 se expone su clasificación. review of 100 cases. Am J Pediatr Hematol Oncol 1988; 10: 51-64.
ROVIRA M, FELIU E, FLORENSA L, WOESSNER S, TASSIES D, MONTSERRAT E et
Además de las trombocitopenias amegacariocíticas asocia- al. Acquired amegakaryocytic thrombocytopenic purpura associa-
das a otras citopenias, se conocen las denominadas trombo- ted with immunoglobulin deficiency. Acta Haematol 1991; 85:
citopenias amegacariocíticas puras, sin afectación simultá- 34-36.
nea de las dos series restantes. En este terreno cabe separar STOLL DB, BLUM S, PASQUALE D. Thrombocytopenia with decreased me-
las congénitas de las adquiridas. gakaryocytes. Ann Intern Med 1981; 94: 170-175.

Síndromes mielodisplásicos
J. Sans-Sabrafen y S. Woessner

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) constituyen hemo- Tampoco son sinónimos preleucemia y SMD porque la evo-
patías adquiridas que se caracterizan por: a) citopenia o cito- lución a leucemia aguda ocurre sólo en una cuarta parte de
penias progresivas; b) hematopoyesis habitualmente hiper- ellos. Además, otras hemopatías pueden evolucionar a leuce-
plásica pero ineficaz y con presencia constante de anomalías mia aguda, como la hemoglobina paroxística nocturna, cier-
morfológicas dishematopoyéticas, y c) riesgo elevado de tas eritroblastopenias, la anemia aplásica y los síndromes
transformación hacia la leucemia aguda no linfoblástica mieloproliferativos crónicos.
(LANL). Los SMD pueden ser idiopáticos o secundarios a la
acción nociva medular de fármacos citotóxicos (particular- Fisiopatología. Los SMD constituyen trastornos hematológi-
mente agentes alquilantes) y/o radioterapia. También se in- cos clonales de las células germinales de la hematopoyesis
cluyen en los SMD las anemias diseritropoyéticas congénitas, caracterizados por la coexistencia de una clona cualitativa-
de incidencia excepcional, y la anemia sideroblástica heredi- mente anormal y de otra normal, lo que se traduce en la pre-
taria de Heilmeyer, tratada en el apartado de las anemias hi- sencia de signos morfológicos de doble población, como
pocrómicas. anisocromía (hematíes normales y otros hipercrómicos),
Los términos SMD y mielodisplasia no son sinónimos. El coexistencia de hematíes normocíticos y macrocíticos, hipo-
concepto de mielodisplasia es más amplio, pues, además de granulación en algunos neutrófilos junto a otros con granu-
darse en los SMD, se observan trastornos dishematopoyéticos lación normal o aumentada, o plaquetas normales junto a
en los síndromes mieloproliferativos crónicos, las leucemias otras desprovistas de granulómero o con otras anomalías
agudas, los trastornos hematológicos carenciales y las talase- morfológicas. Con frecuencia la eritropoyesis es ineficaz, con
mias, entre otros. Sin embargo, es en los SMD donde las alte- una captación rápida del hierro sérico, que no se incorpora
raciones morfológicas diseritropoyéticas, disgranulocitopoyéti- después debidamente a los hematíes, por abortar un núme-
cas y distrombocitopoyéticas (tabla 14.31) alcanzan especial ro importante de eritroblastos medulares. A pesar de este
relieve diagnóstico. comportamiento anómalo de la dinámica del hierro, la eri-

1688
SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS

TABLA 14.31. Signos morfológicos de dishematopoyesis los hematíes maduros normales o, en lo que respecta a los
neutrófilos, de cuerpos de Döhle, que testimonian la persis-
Displasia eritroblástica
Nuclear tencia de sistema reticuloendoplásmico rugoso, normalmen-
Binuclearidad o multinuclearidad te también ausente.
Aspecto poliploide
Lobulaciones, apéndices Características generales y semiología morfológica. Los
Indentaciones SMD idiopáticos poseen en común las siguientes característi-
Cromatina irregular cas generales:
Puentes internucleares 1. Afectan a individuos de edad generalmente superior a
Cariorrexis los 50 años (edad mediana de 70 años en la mayoría de las
Cuerpos de Howell-Jolly
Picnosis cromatínica series) con ligero predominio en el sexo masculino. No obs-
Degeneración megaloblástica tante, cada vez es más frecuente el diagnóstico de SMD en
Mitosis anómalas personas más jóvenes, habiéndose descrito casos infantiles.
Citoplasmática 2. Cursan con citopenias de grado variable que abarcan
Vacuolización una, dos o las tres series hematopoyéticas. Suele hallarse ma-
Punteado basófilo crocitosis, cierto grado de anemia, siendo frecuente la aniso-
Precipitados de cadenas hemoglobínicas cromía que define la presencia de una doble población de
Distribución hemoglobínica no homogénea hematíes.
Puentes intercitoplasmáticos
Celular global 3. La celularidad cuantitativa de la médula ósea está casi
Asincronismo madurativo siempre aumentada o normal, con un patrón ferrocinético
Gigantismo que a menudo cumple con los criterios de eritropoyesis inefi-
Anomalías citoquímicas caz. Con todo, aproximadamente el 12% de los casos cursan
Eritrocitos/eritroblastos PAS-positivos con médula hipoplásica.
Sideroblastos patológicos (tipo III y en anillo) 4. Presencia constante de signos morfológicos de dishema-
topoyesis (tabla 14.31). De hecho, son estos signos los que
Displasia granulopoyética definen y confieren personalidad a cada una de sus varieda-
Nuclear
Seudo-Pelger-Huët des.
Hipersegmentación 5. La evolución difiere según las variedades. Habitualmen-
Apéndices nucleares te más prolongada en las que cursan sin blastosis [anemia re-
Mitosis anómalas fractaria simple y anemia refractaria sideroblástica (ARS)] y
Imagen en espejo desfavorable (supervivencia inferior al año) cuando la blas-
Condensación cromatínica anómala tosis es significativa. Sin embargo, excepto en la anemia re-
Núcleo de aspecto anular fractaria con exceso de blastos en transformación (AREBT),
Citoplasmática la muerte se produce más a menudo por las consecuencias
Hipogranularidad/agranularidad
Vacuolización infecciosas y hemorrágicas de la granulocitopenia o trombo-
Cuerpos de Döhle citopenia que por la evolución a LANL.
Granulación gigante/refuerzo de la granulación 6. La resistencia al tratamiento.
Celular global 7. En alrededor del 50% de los SMD primarios se detectan
Gigantismo anomalías del cariotipo, que, en la mitad de los pacientes
Mitosis anómalas son complejas y en la otra mitad se concretan en un solo cro-
Anomalías citoquímicas mosoma, siendo las más frecuentes la monosomía 7, la ano-
Déficit parcial o total de mieloperoxidasa malía 7q-, la trisomía 8, la alteración 5q- y la 20q-. La monoso-
Déficit parcial o total de cloroaceto-esterasa
Descenso de la fosfatasa alcalina granulocítica mía 5 no suele presentarse aisladamente. En los SMD
Descenso de la lactoferrina secundarios las anomalías cariotípicas se dan en más del
Aumento de la muramidasa 80% de los casos. En la gran mayoría de los pacientes son
Distribución anormal del material PAS-positivo complejas y afectan fundamentalmente a los cromosomas 5,
7, 8 y 12. Especial importancia reviste la anomalía 5q-, que, al
Displasia megacariocítica/trombocítica poseer entidad propia, se configura como una variedad parti-
Megacariocitos de aspecto hipoploide (microformas) cular de SMD primario. Algunas de las translocaciones más
Megacariocitos de núcleo único características de las LANL, como la t(8;21), la t(9;22), la
Megacariocitos hipersegmentados
Megacariocitos agranulares t(15;17), la t(9;11) y la inversión del cromosoma 16 se obser-
Micromegacariocitos circulantes en sangre van pocas veces en los SMD.
Plaquetas gigantes (similar al Bernard-Soulier) Entre los signos morfológicos de displasia cabe mencionar
Plaquetas hipogranulares (azules) por su valor diagnóstico la sideroblastosis anillada y la blas-
Plaquetas vacuolizadas (en “queso suizo”) tosis no linfoblástica.
Plaquetas con seudonúcleo (centralización de organelas) Sideroblastosis anillada. En la médula ósea normal teñida
Plaquetas con gránulos gigantes mediante la coloración de Perls se observa un 30-50% de si-
Plaquetas con prolongaciones seudopódicas deroblastos, que contienen 1-4 gránulos de hemosiderina. En
Distribución anormal del material PAS-positivo
la ARS aumenta de forma considerable el número de sidero-
blastos, muchos de los cuales poseen más de 6 gránulos de
hemosiderina en el citoplasma (sideroblastos tipo III o inter-
medios). Asimismo, se observa una proporción igual o supe-
trona normal compensa este defecto hasta el punto de que rior al 15% de sideroblastos anillados, con gránulos de hemo-
el recuento de reticulocitos es a menudo normal (si bien siderina que abarcan un tercio o más de la circunferencia
puede hallarse ligeramente descendido) y no suele registrar- perinuclear. Ultrastructuralmente se observa que el depósito
se hipocromía. Antes bien, defectos funcionales de la mem- de hierro se efectúa en las mitocondrias, fenómeno que dife-
brana de los eritroblastos enfermos, que dificultan el paso rencia los sideroblastos anillados de los restantes sideroblas-
normal de factores madurativos, determinan la frecuente tos. La sideroblastosis anillada se puede observar en todas
presencia de anillos de Cabot y cuerpos de Howell-Jolly las demás variedades de SMD, si bien en las de peor pronósti-
como en la anemia megaloblástica. Por otra parte, la madu- co como la anemia refractaria con exceso de blastos
ración eritrocitaria anormal determina la frecuente presen- (AREB), la AREBT o la leucemia mielomonocítica crónica
cia de hematíes con punteado basófilo o policromasia, indi- (LMMC) es un fenómeno secundario, dada la prioridad pro-
cativos de la existencia de ribosomas, nunca presentes en nóstica de las anomalías morfológicas que las definen.

1689
HEMATOLOGÍA

TABLA 14.32. Criterios definitorios de los síndromes Se considera que existe transformación de un SMD a leu-
mielodisplásicos cemia aguda cuando la proporción de blastos medulares su-
pera el 30%.
Anemia refractaria Anemia inexplicada persistente A las variedades aceptadas por el FAB cabe añadir, por su
simple con dishemopoyesis
entidad clínica, el síndrome 5q-, descrito por VAN DEN BERGHE,
Anemia refractaria Anemia refractaria simple con más que se expone más adelante.
sideroblástica del 15% de sideroblastos anillados La incidencia de los distintos subtipos de SMD varía am-
(ARS) pliamente según las series. En parte ello se debe a la dificul-
Anemia refractaria Anemia refractaria simple o ARS con tad de aplicar los criterios del grupo FAB y, en particular, la
con exceso de 5 a 20% de blastos en médula ósea y identificación de los blastos, ya que pueden considerarse
blastos (AREB) menos del 5% de blastos en sangre como tales promielocitos más o menos atípicos. Ello determi-
periférica na que un enfermo en particular pueda ser diagnosticado
Anemia refractaria 20-30% de los blastos en médula ósea de anemia refractaria simple por algunos observadores y de
con exceso de o más del 5% de blastos en sangre AREB por otros.
blastos en periférica o presencia de bastones
transformación de Auer
(AREBT)
Leucemia Médula ósea como en AREB con
mielomonocítica
crónica (LMMC)
monocitosis periférica superior
a 1 × 109/L
Características clinicohematológicas
Según el grupo cooperativo franco-americano-británico (FAB), 1982. de las distintas variedades
de síndromes mielodisplásicos
Blastos tipo I y II. Para la clasificación en una variedad con-
creta de SMD es fundamental precisar el porcentaje de blas-
tos en médula ósea. El grupo cooperativo franco-americano- Anemia refractaria sideroblástica
británico (FAB) distingue dos tipos de blastos: tipo I,
agranulares en tinción de May-Grünwald-Giemsa, y tipo II, con Comprende entre el 15 y el 25% de los SMD. Su curso clíni-
gránulos azurófilos o primarios escasos. La principal dificul- co es el propio de una anemia crónica y no ocurren infeccio-
tad estriba en distinguir este último tipo de blastos de los pro- nes ni hemorragias debido a que rara vez se acompaña de
mielocitos hipogranulares, lo que puede hacer que el diag- granulocitopenia y trombocitopenia. En la variedad pura
nóstico de la variedad de SMD cambie según los distintos de ARS, la supervivencia a los 5 años es del 70%, con sólo un
observadores. El mayor tamaño del promielocito, su excentri- 2% de riesgo acumulado de evolución leucémica.
cidad nuclear y la presencia de una zona de aclaramiento pe- La morfología eritrocitaria de la sangre periférica revela la
rinuclear en forma de semiluna ayudan a establecer esta dife- coexistencia de hematíes normales con otros con profundas
rencia. alteraciones diseritropoyéticas. Así, se observan anisocromía,
anisocitosis con macrocitosis, punteado basófilo, cuerpos de
Clasificación. La clasificación de los SMD más aceptada es Howell-Jolly, anillos de Cabot y esquistocitosis moderada.
la del grupo FAB, elaborada mediante criterios morfológicos Por el contrario, las dismorfias leucocitarias y plaquetarias
de fácil obtención. En la clasificación se distinguen cinco va- son escasas o inexistentes en la forma pura de ARS, mientras
riedades (tabla 14.32): anemia refractaria simple, anemia re- que hay una variedad en la que las anomalías granulomega-
fractaria sideroblástica (ARS), anemia refractaria con exceso cariocíticas son acusadas y que evoluciona mucho más agre-
de blastos (AREB), anemia refractaria con exceso de blastos sivamente, con mayor riesgo de evolución leucémica, hecho
en transformación (AREBT) y leucemia mielomonocítica cróni- que ocurre en la mitad de los pacientes, y menor superviven-
ca (LMMC). Los criterios empleados en esta clasificación cia. En el mielograma se observa un gran predominio de la
son: el porcentaje de blastos en médula ósea y sangre perifé- serie eritroblástica (habitualmente superior al 50%) a partir
rica, el número absoluto de monocitos, la presencia de bas- de elementos basófilos y policromáticos, lo que confiere a la
tones de Auer y la proporción de sideroblastos anillados, extensión un aspecto azul a pequeño aumento, con abun-
todo ello junto a rasgos morfológicos dishematopoyéticos de dantes nidos eritroblásticos y formas de mitosis. El número
grado variable. de sideroblastos en anillo que se observa en la forma pura es
La ARS se define por la presencia del 15% o más de sidero- significativamente superior al que se evidencia en las formas
blastos anillados en la médula ósea en ausencia de otros cri- con afectación trilínea. Conviene recordar que situaciones
terios que permitan incluir al paciente en otra variedad de de ferropenia pueden enmascarar transitoriamente la sidero-
SMD (AREB, AREBT o LMMC). blastosis anillada.
La AREB, denominada por DREYFUS anemia refractaria con La hipersideremia, habitual en esta variedad de SMD, pue-
mieloblastosis parcial, se caracteriza por la presencia de un de facilitar el desarrollo de hemosiderosis, con posible pre-
porcentaje de blastos en la médula ósea entre el 5 y el 20%, sentación de insuficiencia cardíaca. No se palpan espleno-
con menos del 5% de blastos en la sangre periférica. megalia ni adenopatías y suele desarrollarse hepatomegalia
La AREBT se define por la presencia del 20-30% de blastos en el curso de los años debida a la hemosiderosis.
en médula ósea o de más del 5% en la sangre periférica, o
bien por la presencia inequívoca de bastones de Auer en los
precursores granulocíticos. Anemia refractaria con exceso de blastos
La LMMC se caracteriza por la existencia de una monocito-
sis en sangre periférica superior a 1 × 109/L y suele cursar con Su incidencia varía notablemente en las distintas series y
una morfología de médula similar a la de la AREB, con pre- oscila entre el 20 y el 50% de los SMD. Constituye, junto con
sencia más o menos llamativa de promonocitos. La blastosis la anemia refractaria simple, la variedad más frecuente y en-
periférica es inferior al 5%. tre ambas representan más del 50% del total de SMD. Su cur-
La anemia refractaria simple constituye en realidad un ca- so clínico es el propio de una anemia rebelde, pero la fre-
jón de sastre y se define por la presencia de signos morfológi- cuente asociación de granulocitopenia y trombocitopenia
cos dishematopoyéticos en ausencia de sideroblastosis y mo- determinan la presentación de infecciones y hemorragias. Al-
nocitosis significativas y con un porcentaje de blastos en gunos casos cursan con una cifra normal de leucocitos o con
médula ósea siempre inferior al 5%. leucocitosis.

1690
SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS

El estudio morfológico de la sangre periférica evidencia normal o, más a menudo, un incremento de macroagregados
fundamentalmente la presencia de una importante disgranu- en ausencia de colonias, sin que se aprecien diferencias en-
lopoyesis, con doble población granulocítica que se manifies- tre los días 10.o y 14.o, ni tampoco estimulación espontánea.
ta por la coexistencia de elementos hipogranulares o agranu- La LMMC tiene una entidad hematológica bastante acusa-
lares con otros dotados de granulación normal o incluso da, destacada además por la habitual esplenomegalia (50%
hipergranulares. Son también muy frecuentes las anomalías de los casos en la experiencia de los autores) y eventual hi-
de segmentación nuclear con seudo-Pelger homocigota o he- pergammaglobulinemia, con frecuentes nódulos linfoides en
terocigota, adquirido, fragmentación nuclear, hipersegmenta- la biopsia medular. La lisozima (muramidasa) suele estar ele-
ción y condensación cromatínica anómala (clumping). Es asi- vada, en sangre y orina, a diferencia de lo que ocurre en la
mismo frecuente la presencia de cuerpos de Döhle en el AREB.
citoplasma de los neutrófilos. Se observan también trastornos
distrombocitopoyéticos.
La médula ósea suele ser normocelular o hipercelular con Síndrome 5q- de Van den Berghe
predominio de la serie granulopoyética y con una propor-
ción de blastos comprendida entre el 5 y el 20%. Se observan Se caracteriza por una deleción intersticial del brazo largo
abundantes promielocitos y promonocitos, con disminución del cromosoma 5 y una hiperplasia de micromegacariocitos
o ausencia de la granulación. Los rasgos diseritropoyéticos unilobulados. Ocurre fundamentalmente en mujeres (rela-
suelen ser menos acusados que en la variedad ARS. ción varón/mujer 3:7) de edad avanzada (menos de la cuarta
La AREB constituye, junto con la AREBT, la variedad que parte tienen una edad inferior a 50 años). Cursa con anemia
con mayor frecuencia evoluciona hacia LANL (alrededor del macrocítica, recuentos plaquetarios normales o aumentados
30% de los casos). Con todo, su mal pronóstico depende fun- y presencia, en el 95% de los casos, de megacariocitos con
damentalmente del grado de granulocitopenia y trombocito- núcleo unilobulado o bilobulado en proporción superior al
penia existente. Por lo general cursa sin hepatosplenomega- 50% (en los individuos sanos alcanzan como máximo el
lia. 10%). Su curso es más bien benigno, con poca tendencia a la
transformación leucémica, si la alteración 5q- existe como
anomalía única. En el momento del diagnóstico, dos tercios
Anemia refractaria con exceso de blastos de los pacientes tienen menos del 5% de blastos en la médu-
en transformación la (5q-AR); el tercio restante cursa con más del 5% de blastos
(5q-AREB).
Sólo se diferencia de la AREB en la mayor proporción de Otra entidad específica de los SMD se refiere a la monoso-
blastos (20-30%) en médula ósea, que determinan su más fre- mía 7 y a la anomalía 7q-, que cursan con infecciones graves
cuente transformación leucémica. En la mayoría de las series y evolución rápidamente desfavorable.
su incidencia es inferior al 10% del total de los SMD. Aparte de los subtipos bien establecidos en la clasifica-
ción FAB, existen formas mixtas, que constituyen el 8% de la
casuística de los autores. La más habitual es la del tipo exce-
Anemia refractaria simple so de blastos, con una sideroblastosis anillada que supera el
15%, en cuyo caso se adscribe a la variedad de peor pronósti-
Representa alrededor del 25% de los SMD. Como se ha co- co, es decir, a la AREB. Asimismo, cabe recordar que una va-
mentado, el diagnóstico se efectúa por exclusión. El hecho riedad de SMD puede transformarse en otra.
de cursar sin blastosis significativa y presentar menor gra- Los SMD secundarios a terapéutica con citostáticos, funda-
do de citopenias (granulocitopenia y trombocitopenia) deter- mentalmente alquilantes y/o irradiación, o que afectan a pa-
mina que su pronóstico sea mejor que el de la AREB. La trans- cientes que han estado expuestos a la acción nociva ambien-
formación leucémica ocurre en el 10-20% de los pacientes. tal de algún tóxico como el benzol, suelen presentarse más
allá del año de exposición al agente responsable, con máxi-
ma incidencia entre los 4 y 5 años. Cursan con médula glo-
Leucemia mielomonocítica crónica del adulto balmente hipoplásica, acentuadas disgranulopoyesis y dis-
trombopoyesis, menos del 5% de blastos y frecuente fibrosis
Su incidencia varía según las diferentes series, si bien por reticulínica. Por todo ello, son muy difíciles de clasificar se-
lo general constituye alrededor del 10% de los SMD. Predo- gún los criterios del FAB. Las anomalías cromosómicas son
mina claramente en el sexo masculino. El diagnóstico se más frecuentes que en los SMD primarios, pues se observan
efectúa por la aparición de un síndrome anémico progresivo, en el 80% o más de los pacientes, aparte de que son también
con monocitosis y anomalías morfológicas eritrocitarias. Los más a menudo múltiples. La frecuencia de evolución a leu-
leucocitos pueden hallarse en cantidad normal o elevada, cemia aguda es asimismo claramente más alta que en los
sobre todo en las fases avanzadas de la enfermedad, en las SMD primarios, cifrándose entre el 55 y el 85%. La supervi-
que es habitual la leucocitosis. Por definición, siempre cursa vencia mediana es de sólo 10 meses y son rebeldes a cual-
con monocitosis superior a 1 × 109/L. Son también evidentes quier opción terapéutica.
diversos signos disgranulocitopoyéticos, como déficit de gra-
nulación o de segmentación nuclear y presencia de cuerpos Evolución y pronóstico de los síndromes mielodisplási-
de Döhle. La cifra de plaquetas puede ser normal o baja, con cos. Los subgrupos definidos por el grupo FAB poseen valor
rasgos distrombocitopoyéticos frecuentes y llamativos. Los pronóstico. La supervivencia es especialmente prolongada
monocitos presentan anomalías morfológicas más o menos en la ARS (mediana superior a 3 años), ya que a menudo su-
acusadas. pera los 5 años y en algunos casos alcanza los 10-20 años. La
El examen de la médula ósea es similar al de la AREB, con supervivencia de la anemia refractaria simple es inferior a la
evidentes signos disgranulocitopoyéticos. Como rasgo distin- de la ARS, pero sobrepasa a menudo los 3 años. En la AREB,
tivo se observa una infiltración más o menos intensa por pro- la supervivencia es por lo general inferior al año, si bien no
monocitos y monocitos con rasgos dismórficos, para cuya son excepcionales los casos que sobreviven más de 2 años.
identificación las reacciones citoquímicas, especialmente las La AREBT es el SMD cuya supervivencia es más corta, de po-
estearasas inespecíficas, son de gran valor diagnóstico. En el cos meses. La supervivencia de la LMMC es muy variable,
cultivo de médula ósea in vitro se registra un aumento del desde menos de un año a más de cinco (KERKHORFS). Esta va-
número de agregados y de colonias ya en el 10.o día y que es riabilidad depende en parte de la aplicación un tanto subjeti-
aún superior en el 14.o día. Este comportamiento, junto con va de los criterios diagnósticos.
la existencia de estimulación espontánea, es muy diferente En todos los grupos, con excepción de la AREBT, la muer-
del que se observa en la AREB. En ésta existe un crecimiento te sobreviene por las consecuencias clínicas de las citope-

1691
HEMATOLOGÍA

nias (infecciones y hemorragias) más que por la transforma- de leucocitos y a veces un descenso de la proporción de
ción a LANL. La mortalidad por complicaciones infecciosas blastos, probablemente a través de una inducción de su dife-
es del 30-60% y por transformación a LANL supera el 50% en renciación. Sin embargo, estos tratamientos entrañan el ries-
la AREBT, alcanza alrededor del 30% en la AREB, oscila en- go de facilitar la transformación leucémica y, por el momen-
tre el 10 y el 20% en la anemia refractaria simple y es inferior to, están proscritos cuando hay un 15% o más de blastos en
al 10% en la ARS y el síndrome 5q-. En los SMD se registra la médula. No se ha demostrado que prolonguen la supervi-
una llamativa incidencia (más del 10%) de síndromes linfo- vencia. Algún caso excepcional de anemia refractaria simple
proliferativos y carcinomas sólidos, que también pueden ha remitido con la administración de dosis altas de vitamina
constituir la causa de muerte en estos pacientes. Otra cir- B12 y ácido fólico. En algunos casos de ARS puede ensayarse
cunstancia muy interesante es la coincidencia de procesos la administración de vitamina B6.
autoinmunes (prueba de Coombs positiva, hipergammaglo- En general, y por tratarse en la gran mayoría de los casos
bulinemia o hipogammaglobulinemia, eritroblastopenia, de pacientes de edad avanzada, suele adoptarse una actitud
trombocitopenia inmune y vasculitis, entre otros). Esto es es- expectante con tratamiento sintomático durante el máximo
pecialmente frecuente en la LMMC. tiempo posible. En la AREB, cuando la cifra de blastos au-
Entre los índices pronósticos destaca el índice de Bourne- menta, se puede administrar Ara-C a dosis bajas y por vía
mouth por su fácil reproducibilidad. Se adjudica un punto subcutánea. En los restantes casos, cuando hay incremento
por la presencia de cada uno de los siguientes parámetros: de las citopenias puede ensayarse la administración de los
a) hemoglobina ≤ 10 g/dL; b) neutrófilos ≤ 2,5 × 109/L; c) pla- restantes fármacos citados.
quetas ≤ 100 × 109/L, y d) blastosis medular ≥ 5%. Por lo tan- El tratamiento de la LMMC difiere sensiblemente del de los
to, el índice puede oscilar de 0 a 4, lo que ha permitido agru- restantes SMD. Si la evolución es estable y bien tolerada, se
par a los pacientes en tres categorías: A (índice 0 y 1), B adopta una actitud expectante. Si se observa progresividad,
(índices 2 y 3) y C (índice 4), con unas medianas de supervi- se efectúa monoterapia oral con etopósido, hidroxiurea, tio-
vencia de 62, 22 y 9 meses, respectivamente. guanina o 6-mercaptopurina. Nosotros administramos prime-
ro etopósido a la dosis inicial de 100 mg, 3 veces por se-
Tratamiento de los síndromes mielodisplásicos. No exis- mana, para continuar luego con 50 mg 2 veces por semana.
te aún una terapéutica de elección en los SMD. El hecho de También puede administrarse Ara-C. La poliquimioterapia
que la gran mayoría de los pacientes sean de edad avanzada apenas encuentra indicación.
limita ya de entrada la posibilidad de tratamiento intensivo.
Con frecuencia sólo cabe una terapéutica de soporte con
transfusiones y antibióticos si hay infecciones añadidas. No
obstante, en los últimos años se han ido introduciendo diver- Bibliografía especial
sas modalidades terapéuticas. BENNET JM, CATOVSKY D, DANIEL MT, FLANDRIN G, GALTON DA, GRALNICK
La quimioterapia intensiva del tipo que se practica en la HR et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic
LANL se considera por lo general inoperante y peligrosa, si syndromes. Br J Haematol 1982; 51: 189-199.
bien cabe aplicarla en el pequeño porcentaje de pacientes DOLL DC, LIST AF. Myelodysplastic syndromes. Semin Oncol 1992; 19:
jóvenes afectos de AREB o AREBT. Con ella pueden conse- 1-114.
guirse remisiones completas que, aunque comúnmente de GALTON DAG. The myelodysplastic syndromes. Scand J Haematol
breve duración, determinan un incremento de la superviven- 1986; 36 (supl) 45: 11-20.
KOEFFLER HP. Myelodysplastic syndromes. Hematol Oncol Clin North
cia. En este 15%, aproximadamente, de pacientes de edad in- Am 1992; 6: 485-728.
ferior a los 50 años cabe incluso practicar un trasplante de MATHEW P, TEFFERI A, DEWALD GW, GOLDBERG SL, SU J, HOAGLAND HC et
médula ósea alogénico, si se dispone de donante histocom- al. The 5q- syndrome. A single institution study of 43 consecutives
patible, o un autotrasplante, con el que pueden conseguirse patients. Blood 1993; 81: 1.040-1.045.
supervivencias prolongadas en una proporción baja de enfer- MUFTI GJ, GALTON DAG (eds). The myelodysplastic syndromes. Chur-
mos. La aplicación de factores estimulantes de colonias tanto chill Livingstone, 1992.
granulocíticas (G-CSF) como granulocíticas y monocíticas SANS-SABRAFEN J, BUXO COSTA J, WOESSNER S, FLORENSA L, BESSES C, MA-
LATS N et al. Myelodysplastic syndromes and malignant solid tu-
(GM-CSF) puede acortar los períodos de pancitopenia. Con
mors: Analysis of 21 cases. Am J Hematol 1992; 41: 1-4.
todo, para la gran mayoría de los pacientes de 60 años o SANS-SABRAFEN J, BUXÓ COSTA J, WOESSNER S, FLORENSA L, LAFUENTE R,
más, no caben tales pautas agresivas. Por último y en el caso PARDO-PERET P et al. Síndrome mielodisplásico. Estudio clínico de
concreto de la anemia refractaria simple y la ARS debe adop- 124 casos y revisión de la literatura. Med Clin 1988; 91: 481-487.
tarse una actitud expectante, incluso en pacientes jóvenes, si SANZ GF, SANZ MA, VALLESPI T, CAÑIZO MC, TORRABADELLA M, GARCÍA S et
bien en éstos puede plantearse el trasplante alogénico en al. Two regression models and a scoring system for predicting sur-
caso de disponer de donante idéntico. vival and planning treatment in myelodysplastic syndromes. Blo-
El uso de arabinósido de citosina (Ara-C) a dosis bajas (10- od 1989; 74: 395-408.
30 mg/12 h) durante 14 días por vía subcutánea logra res- VALLESPÍ T, TORRABADELLA M, JULIA A, IRRIGUIBLE D, JAÉN A, ACEBEDO G et
al. Myelodysplastic syndromes: a study of 101 cases according to
puestas generalmente parciales en el 25-50% de los pacien- the FAB classification. Br J Haematol 1985; 61: 83-92.
tes, pero ocasiona a menudo una hipoplasia medular WOESSNER S, LAFUENTE R, SANS-SABRAFEN J. Valor de los signos morfoló-
prolongada e intensa. La acción del Ara-C se debe más a su gicos dishematopoyéticos en el diagnóstico de las anemias refrac-
efecto citotóxico que a su capacidad para inducir la diferen- tarias. Sangre (Barc) 1976; 21: 627-638.
ciación de los blastos mieloides. En un intento de reducir las
secuelas de dicho tratamiento se han disminuido las dosis de
Ara-C (5 mg/12 h por vía subcutánea durante 21 días), con lo
que se han obtenido también buenas respuestas con menos
toxicidad hematológica. Anemias diseritropoyéticas
Se han ensayado también otros fármacos como el ácido
13-cis-retinoico y los análogos de la vitamina D, en un intento congénitas
por inducir la diferenciación celular, con buen resultado en
algún paciente con anemia refractaria simple. El danazol
puede aumentar la cifra de plaquetas en pacientes tromboci- Las anemias diseritropoyéticas congénitas son procesos
topénicos y conseguir en ocasiones alguna remisión, tam- muy poco frecuentes en los cuales la diseritropoyesis alcan-
bién transitoria. En algunos casos ha sido eficaz la administra- za su máximo grado de expresividad. Su clasificación morfo-
ción de eritropoyetina. En la actualidad se están ensayando lógica se debe a HEIMPEL y WENDT, quienes reconocieron tres
tratamientos con factores estimulantes de colonias (G-CSF y tipos, a los que posteriormente se añadieron un cuarto tipo y
GM-CSF), con los que se obtienen elevaciones de las cifras diversas formas intermedias.

1692
LEUCEMIAS AGUDAS

Anemia diseritropoyética congénita de tipo I Anemia diseritropoyética de tipo IV


Los hallazgos morfológicos más destacados son una eritro- MCBRIDE et al han descrito esta variedad, de morfología si-
poyesis megaloblástica y la existencia de puentes internuclea- milar al tipo II, pero con prueba de Ham negativa.
res. Esta última dismorfia, a pesar de ser muy característica
de esta entidad, también puede hallarse en la eritroleucemia.
La diseritropoyesis determina una eritropoyesis ineficaz con Formas intermedias
la consiguiente anemia, que es macrocítica y con abundan-
tes anillos de Cabot. Los eritroblastos patológicos presentan Algunos pacientes presentan anemias diseritropoyéticas
sobrecarga de hemosiderina, pero sin fenómeno sideroacrés- congénitas no adscribibles a las variedades conocidas. La
tico ni atesoramiento de glucógeno. Las restantes series me- microscopia electrónica va descubriendo, en efecto, nuevas
dulares no presentan anomalías y, al igual que en las otras formas intermedias, como alguna con inclusiones eritroblás-
variedades, pueden observarse células histiocíticas de sobre- ticas y eritrocíticas de aspecto variado y supuestamente atri-
carga. buibles a síntesis excesiva o degradación insuficiente de es-
tructuras membranarias. El cuadro clínico es el de una
anemia crónica de intensidad variable que se detecta en la
Anemia diseritropoyética de tipo II infancia o la adolescencia, si bien hay casos que pasan inad-
vertidos hasta edades avanzadas. También pueden hallarse
Es la forma más frecuente, de la que se han publicado más signos de hemólisis con esplenomegalia moderada o de he-
de 100 casos. El rasgo dismórfico más destacado es la binu- mosiderosis, de cuya intensidad depende en buena parte el
clearidad o multinuclearidad de eritroblastos más maduros pronóstico. Con frecuencia se detecta hipocolesterolemia.
(policromáticos y, sobre todo, ortocromáticos). Con frecuen- Para algunos autores la anemia diseritropoyética tipo IV tam-
cia se observa cariorrexis y los núcleos de los eritroblastos bién constituiría una forma intermedia.
suelen ser muy picnóticos. El examen ultrastructural revela
imágenes de “doble membrana” citoplasmática muy caracte- Tratamiento de las anemias diseritropoyéticas congéni-
rísticas ya evidenciables en los precursores eritroides in vitro. tas. El tratamiento curativo sólo puede conseguirse mediante
A diferencia de la variedad anterior en ésta existe normocro- el trasplante de médula ósea, aunque en la actualidad las in-
mía en la sangre periférica. En algunos casos se ha descrito vestigaciones se dirigen, al igual que en otros trastornos con-
una prueba de Ham positiva con suero acidificado normal, génitos, a la ingeniería molecular. Entre las medidas sintomá-
pero no con suero del mismo enfermo, como ocurre en la ticas, la esplenectomía puede mejorar la anemia. Las trans-
hemoglobinuria paroxística nocturna. Para estas anemias di- fusiones deben limitarse al máximo para evitar el peligro de
seritropoyéticas tipo II Ham-positivas se emplea el calificativo hemosiderosis y pueden administrarse preparados de ácido
de HEMPAS (hereditary erythroblastic multinuclearity with a fólico.
positive acidified serum test). También puede registrarse un
aumento de la aglutinabilidad por el anti-i. Se cree que la al-
teración fundamental de esta enfermedad es un defecto en
la glucosilación de los hidratos de carbono de las bandas 3 y Bibliografía especial
4.5 de la membrana del hematíe. Este defecto afectaría tam-
bién otras células, como los hepatocitos. FLORENSA L, WOESSNER S, BESSES G, SOLÉ F, SANS-SABRAFEN J. Congenital
dyserythropoietic anaemia type II: morphological characterization
of the erythroid colonies (BFU-E) from the bone marrow and pe-
ripheral blood of two patients. Ann Hematol 1994; 69: 57-59
Anemia diseritropoyética de tipo III HEIMPEL H, WENDT F. Congenital dyserythropoietic anaemia with ka-
ryorrexis and multinuclearity of erythroblasts. Helv Med Acta
Constituye la variante más excepcional de este grupo y la 1968; 34: 103-115.
dismorfia más destacada es la multinuclearidad asociada al FUKUDA MN. Congenital dyserythropoietic anaemia type II (HEMPAS)
gigantismo, con presencia de gigantoblastos, cuyo diámetro and its molecular basis. En: TANNER MJA, ANSTEE DJ, eds. Red cell
membrane and red cell antigens. Baillière’s Clinical Haematology
puede alcanzar los 60 µm. A diferencia de la variedad ante-
1993; 6: 493-511.
rior, no se advierte cariorrexis y la multinuclearidad afecta SANDSTRÖM H, NAHLIN A, ERIKSSON M, BERGSTRÖM I, WICKRAMASINGHE SN.
todos los estadios evolutivos eritroblásticos. En alguna fami- Intravascular haemolysis and increased prevalence of myeloma
lia se ha descrito una prevalencia elevada de mieloma y de and monoclonal gammopathy in congenital dyserythropoietic
gammapatía monoclonal de significado incierto. anaemia type III. Eur J Haematol 1994; 52: 42-46.

Leucemias agudas
J.M. Ribera Santasusana, J. Ortega Aramburu, J. Sierra Gil, M.A. Sanz Alonso y C. Rozman

diferenciación de las células hematopoyéticas normales) e


Aspectos generales* invaden la sangre periférica y otros órganos. Aunque su cur-
so es habitualmente agudo, la inmadurez de la célula que
prolifera es lo que define a una leucemia como aguda y la
Concepto. Las leucemias agudas (LA) son enfermedades de distingue de las leucemias crónicas, que afectan a células
origen todavía no bien aclarado que se caracterizan por una más diferenciadas de la hematopoyesis.
proliferación incontrolada de una clona de células inmadu-
ras de la hematopoyesis (blastos) que infiltran la médula Etiología. Aunque la causa o las causas de las LA no se co-
ósea (donde condicionan una supresión del crecimiento y la nocen con precisión, se sabe que hay diversos factores que
predisponen a sufrir estas hemopatías. Entre ellos destacan
los genéticos, las inmunodeficiencias, ciertos factores am-
*J.M. Ribera Santasusana bientales y los virus.

1693
HEMATOLOGÍA

Varios hechos apoyan la participación de factores genéti- [o las t(8;22) o t(2;8)] que ocurren en el linfoma de Burkitt y
cos en el desarrollo de las leucemias agudas. En primer lu- en la LA linfoblástica de fenotipo B maduro (véase más ade-
gar, la probabilidad de que un gemelo sufra esta enfermedad lante), donde el protooncogén c-myc, situado normalmente
es superior a la de la población sana, sobre todo si aquélla en el cromosoma 8, se yuxtapone a la región del cromosoma
ocurre durante el primer año de la vida. En segundo lugar, 14 donde existen los genes que sintetizan las cadenas pesa-
las LA son más frecuentes en pacientes afectos de cromoso- das de las inmunoglobulinas, o bien a las regiones de los cro-
mopatías, tanto numéricas como estructurales. Entre ellas mosomas 22 y 2 donde se sintetizan las cadenas lambda y
destacan los síndromes de Down, Klinefelter, Bloom y de kappa, respectivamente. En todos estos casos, la desregula-
Fanconi. Por último, también se registra una mayor propen- ción del oncogén c-myc determina una proliferación incon-
sión a sufrir una LA en enfermedades que cursan con inmu- trolada de precursores linfoides B. En las LA linfoblásticas de
nodeficiencia, entre las que destaca la ataxia-telangiectasia, estirpe T también se han detectado translocaciones de proto-
el síndrome de Wiskott-Aldrich, las agammaglobulinemias oncogenes hacia los cromosomas 14 o 7, donde están los ge-
y el síndrome de Schwachman. nes que codifican la síntesis de los receptores T α-β y γ-∆.
No hay duda de que ciertos factores ambientales influyen Otro ejemplo de este hecho se da en la LA promielocítica
en la génesis de las LA. Entre ellos cabe citar las radiaciones (véase más adelante), donde de forma característica ocurre
ionizantes, los fármacos y sustancias mielotóxicas y los virus. una translocación que afecta a los cromosomas 15 y 17
Varios hechos evidencian la participación de las radiaciones [t(15;17)]. En ella hay paso de material del cromosoma
ionizantes en la leucemogénesis. El más claro es la mayor 17 (el receptor alfa del ácido retinoico) al 15 (donde se yux-
frecuencia de LA registradas después de las explosiones ató- tapone al oncogén pml), lo que determina la creación de un
micas de Hiroshima y Nagasaki o tras los accidentes en cen- gen híbrido en este último cromosoma que codifica la sínte-
trales nucleares. Otras evidencias adicionales son su mayor sis de un factor que interviene muy activamente en la regula-
frecuencia en pacientes con espondiloartritis anquilopoyéti- ción de la diferenciación mieloide.
ca que recibieron irradiación cervical, en niños a los que se La translocación y activación de protooncogenes no es el
irradió el timo o la región amigdalar o en individuos con único mecanismo de leucemogénesis. También pueden ocu-
neoplasias a las que se efectuó irradiación de campo amplio rrir alteraciones estructurales de estos genes. Tal sería el caso
que abarcaba gran cantidad de médula ósea, especialmente de los protooncogenes de la familia ras (N-ras, K-ras y H-ras),
si ésta se asociaba a quimioterapia con agentes alquilantes. cuyas mutaciones puntuales se han encontrado en casos de
Está en discusión si las radiaciones no ionizantes, como las leucemia mielomonocítica crónica y otros síndromes mielo-
electromagnéticas, predisponen a sufrir LA. displásicos, así como en LA no linfoblásticas. Los genes ras
Diversos fármacos o sustancias químicas se han implicado intervienen en la síntesis de sustancias que regulan la prolife-
en la génesis de estos trastornos. Los más importantes son el ración y diferenciación mieloide. Otra familia de oncogenes
benzol y sus derivados, otros compuestos orgánicos como que se ha detectado en LA mieloides son los fms (localiza-
los pesticidas, los fármacos inmunodepresores y los citostáti- dos en el brazo largo del cromosoma 5), que participan en la
cos, en especial los agentes alquilantes (sobre todo la mosta- diferenciación hacia monocitos de los precursores mieloi-
za nitrogenada, melfalán y clorambucilo). Recientemente des, ya que codifican el receptor para el factor estimulante
también se ha observado una mayor frecuencia de LA en pa- de colonias monocíticas (M-CSF). Otros protooncogenes cu-
cientes que han recibido etopósido (VP-16) o tenipósido yas mutaciones puntuales pueden intervenir en la leucemo-
(VM-26), las cuales tienen unas características citológicas y génesis son c-abl, c-fos, c-mos y c-myb.
citogenéticas peculiares (translocaciones y o reordenamien- Otro mecanismo de leucemogénesis sería la alteración de
tos que afectan a 11q23 y 21q22). los genes supresores o antioncogenes. En condiciones norma-
Existen evidencias incontestables de que los virus causan les, estos genes regulan la actividad de los protooncogenes.
leucemias y linfomas en los animales, e incluso se dispone Por tanto, ya sea por mutación, translocación u otros trastor-
de modelos experimentales de leucemias inducidas por vi- nos, la lesión de los genes supresores determinaría una acti-
rus. Aunque no hay pruebas definitivas de que ello también vidad incontrolada de los protooncogenes, lo que se traduci-
ocurra en la especie humana, el hecho de que existan otras ría en la transformación neoplásica de una clona celular. El
hemopatías malignas de causa vírica, como el linfoma de gen supresor más conocido es el p53, cuyas alteraciones se
Burkitt africano (causado por el virus de Epstein-Barr), los han detectado en pacientes con LA, leucemia mieloide cró-
linfomas que se dan en situaciones de inmunodepresión nica y leucemia linfática crónica, entre otras neoplasias.
(muchos de ellos también relacionados con el citado virus) Aunque queda mucho por conocer sobre los mecanismos
o la leucemia-linfoma T del adulto (originada por el virus de la leucemogénesis, hoy en día se cree que para el desarro-
HTLV-I), apoya firmemente la suposición de que los virus, es- llo de una LA se requiere una serie de pasos. Bien sea por las
pecialmente los retrovirus, contribuyen de una forma sustan- lesiones cromosómicas citadas anteriormente o por la ac-
cial al desarrollo de las LA. ción de radiaciones ionizantes, fármacos o sustancias mielo-
tóxicas o ciertos virus, ocurrirían trastornos de la actividad
Patogenia. Aunque el proceso de la leucemogénesis no está de los protooncogenes o de los genes supresores. Ello haría
aclarado por completo, en los últimos años se han efectuado que se codificara (a través de diversas vías metabólicas sólo
grandes avances en el conocimiento de los mecanismos que parcialmente conocidas) la síntesis de sustancias que deter-
determinan la transformación maligna de las células precur- minarían la proliferación incontrolada de una clona de pre-
soras de la hematopoyesis. En lo que respecta a las LA, el ha- cursores inmaduros de la hematopoyesis o blastos. Cuando
llazgo de alteraciones cromosómicas específicas (que se des- su cantidad y su actividad proliferativa superaran los meca-
cribirán más adelante) y las contribuciones de las técnicas nismos de inmunovigilancia del individuo, ocurriría una LA.
de biología molecular han permitido descubrir que un meca- Estos blastos competirían con ventaja con las células hema-
nismo fundamental en la leucemogénesis es la alteración de topoyéticas normales, e inhibirían su crecimiento. El resulta-
los protooncogenes. Cuando existe una lesión de estos genes, do de ello sería la proliferación y acumulación de blastos y
se alteran el crecimiento y la diferenciación celulares, lo que la desaparición prácticamente total de las células hematopo-
constituye la transformación neoplásica de una clona celu- yéticas normales, lo que causaría el síndrome anémico, las
lar, en este caso de precursores inmaduros de la hematopo- infecciones y las hemorragias, hechos que son característi-
yesis. cos de las LA en el momento de su diagnóstico.
Son varios los mecanismos por los que se puede alterar la
actividad de los protooncogenes y convertirlos en onco- Clasificación. Existen varios criterios para clasificar las LA.
genes. Los principales son la transducción, las mutaciones Según su historia natural, se distinguen dos grandes grupos:
puntuales, la inserción, la amplificación y la translocación las que se producen de novo y las secundarias. Las primeras
cromosómica. Ejemplos de ello sería la translocación t(8;14) son las que ocurren sin que pueda identificarse un proceso

1694
LEUCEMIAS AGUDAS

previo que determine su aparición, mientras que las segun- TABLA 14.33. Clasificación morfológica de la leucemia aguda
das constituyen la evolución final de otras enfermedades, linfoblástica
fundamentalmente hematológicas. Entre las secundarias
cabe citar la crisis blástica de los síndromes mieloproliferati- Característica LAL1 LAL2 LAL3
vos crónicos (véase el capítulo correspondiente), la transfor- Tamaño Predominio Células Células grandes
mación aguda de los síndromes mielodisplásicos (SMD; estu- celular de células grandes y y de tamaño
diados en el capítulo anterior) o las LA que ocurren en pequeñas de tamaño homogéneo
pacientes tratados con pautas de radioterapia y/o quimiote- heterogéneo
rapia por otras neoplasias, en especial el linfoma de Hodg- Cromatina Homogénea Variable, Homogénea y
kin, el mieloma múltiple y tumores sólidos como los de heterogénea en punteado
mama y ovario. La distinción entre LA de novo y secundarias fino
no es sólo académica, sino que estas últimas tienen unas Forma del Regular. En Irregular Regular. Oval
características citológicas, citogenéticas y pronósticas sus- núcleo ocasiones, o redondo
tancialmente diferentes de las primeras (véase más ade- hendido
lante). Nucléolos No visibles o Uno o más, a Uno o más,
Un segundo sistema de clasificación de las LA se relaciona pequeños menudo muy visibles
con la serie hematopoyética donde ha ocurrido la transfor- muy visibles
mación maligna. Clásicamente se han distinguido dos gran- Cantidad de Escasa Variable, Moderada-
des grupos: las linfoblásticas (LAL), que afectan a precursores citoplasma moderada- mente
de la serie linfoide, y las no linfoblásticas (LANL), también mente abundante
denominadas mieloblásticas (LAM), en las que la transforma- abundante
ción neoplásica ocurre en células comprometidas hacia la Basofilia Ligera Variable, a Muy intensa
diferenciación mieloide, monocítica, eritroide o megacario- citoplas- veces
cítica. Con la aplicación de las técnicas de citogenética y mática intensa
biología molecular se han identificado LA que expresan mar- Vacuolización Variable Variable Intensa
cadores correspondientes a las series linfoide y mieloide,
que se denominan mixtas. Entre ellas se distinguen aquellas Según los criterios del grupo cooperativo franco-americano-británico (FAB).
en las que los blastos expresan a la vez ambos tipos de mar- LAL: leucemia aguda linfoblástica.
cadores (bifenotípicas) y las que tienen dos poblaciones de
blastos (bilineales). En las LA mixtas la transformación malig-
na se produciría en precursores muy inmaduros de la hema-
topoyesis, con capacidad para diferenciarse tanto hacia la lí-
nea linfoide como hacia la mieloide. Sin embargo, en
algunos casos de LA mixtas ocurriría una expresión aberran-
te de marcadores que no corresponden a la línea celular que
prolifera, fenómeno conocido como infidelidad de estirpe.
Por último, existe un número muy reducido de casos en los
que no puede determinarse la serie hematopoyética prolife-
rante, a los que se denominan LA indiferenciadas.

Epidemiología. La incidencia de las LA es de 2-3 casos/


100.000 personas y año. Constituyen las neoplasias más fre-
cuentes en la infancia (30%). Predominan ligeramente en los
varones (60%). Con respecto a su distribución por edades
cabe señalar que las congénitas y neonatales son poco fre-
cuentes, existe un pico de frecuencia entre los 2 y 5 años
(debido a LAL), la incidencia de LA decrece hasta los 30
años y a partir de entonces se incrementa de forma progresi- Fig. 14.32. Leucemia aguda linfoblástica (L1).(May-Grünwald-
Giemsa, X 1.000.)
va (debido sobre todo a LANL). No parece haber diferencias
sustanciales en la prevalencia de LA entre las distintas razas
o áreas geográficas, el entorno rural o urbano, ni entre las
distintas clases sociales. Las diferencias registradas en algún senta el equivalente leucémico del linfoma de Burkitt. Desde
estudio se deben fundamentalmente a variaciones en el re- el punto de vista citoquímico, lo más destacable es la negati-
gistro de los casos o a diferencias en el nivel médico entre vidad de la reacción de las peroxidasas. Por el contrario, la
los distintos países o regiones. reacción del PAS suele ser positiva, a menudo en forma de
gruesos gránulos o mazacotes. En las LAL de estirpe T la re-
acción de la fosfatasa ácida es positiva y se localiza en la
región centrosómica. En las LAL3 la reacción del PAS es ne-
gativa y la del rojo al aceite positiva.
Leucemia aguda linfoblástica* En 1975 se comenzó a estudiar el fenotipo inmunológico de
los blastos y se reconocieron LAL de estirpe B, de estirpe T y
Clasificación. Se basa en el examen morfológico de la mé- otras que se designaron como no-T no-B. Tras la aparición de
dula ósea al microscopio óptico. En la actualidad, la mayoría antisueros y, especialmente, de los anticuerpos monoclona-
de los centros siguen los criterios establecidos por el grupo les (AcMo), así como de las técnicas de biología molecular,
cooperativo franco-americano-británico (FAB) (tabla 14.33), se ha podido comprobar que la gran mayoría de las LAL no-T
que reconoce tres variedades: LAL1, LAL2, y LAL3 (figs. 14.32 - no-B corresponden a proliferaciones de células B inmaduras.
14.34). La primera predomina en la infancia (85% de casos), Por otra parte, se han establecido subtipos de LAL según el
a diferencia de la LAL2, que es más frecuente en los adultos. momento de la diferenciación linfoide T o B en que ocurra
A su vez, la LAL3 constituye sólo el 1-5% de las LAL y repre- la transformación neoplásica (tabla 14.34). Así, entre las LAL
de estirpe B se reconocen, de menor a mayor diferenciación,
las LAL pre-pre-B, pre-B temprana (común), pre-B y B. A su
vez, entre las T se consideran las pre-T, tímica cortical y tími-
*J.M. Ribera Santasusana ca madura.

1695
HEMATOLOGÍA

LAL (1% de niños y 5% de adultos). Por último, en estudios


recientes se ha observado que hasta el 10-15% de las LAL
pueden expresar algún marcador de línea mieloide.
La aplicación de las técnicas de biología molecular (estu-
dio de los reordenamientos de los genes que codifican la sín-
tesis de inmunoglobulinas y del receptor T) confirman los re-
sultados del estudio inmunofenotípico y tienen gran interés
en la detección de diferenciación temprana hacia las líneas
linfoides T o B de aquellas leucemias agudas que son indife-
renciadas desde los puntos de vista morfológico e inmunoci-
toquímico.
El estudio citogenético constituye en la actualidad un mé-
todo complementario que tiene utilidad diagnóstica y pro-
nóstica en la LAL. Con el empleo de técnicas de alta resolu-
ción se detectan trastornos cromosómicos en el 80-90% de
los casos. Cabe distinguir dos grupos: numéricos y estructura-
les. Entre los primeros destaca la hiperdiploidía (más de 46
Fig. 14.33. Leucemia aguda linfoblástica (L2). (May-Grünwald- cromosomas) y la hipodiploidía (menos de 46 cromosomas).
Giemsa, X 1.000.) A efectos prácticos suelen distinguirse dos tipos de hiperdi-
ploidía: hiperdiploidía de 47-50 cromosomas e hiperdiploi-
día de más de 50 cromosomas. Los trastornos estructurales
más frecuentes son las translocaciones. Las t(8;14), t(2,8) y
t(8;22) se detectan en las LAL-B y en ellas participa el onco-
gén c-myc. La t(9;22) (LAL cromosoma Filadelfia-positivo)
ocurre en el 4% de los niños y el 20% de los adultos y en ella
se transloca el oncogén c-abl a una zona del cromosoma 22
que con frecuencia es distinta de la que ocurre en la leuce-
mia mieloide crónica (LMC) Ph-positiva. Otras translocacio-
nes destacables son la t(1;19), que se observa en algunas LAL
pre-B; la t(4,11), que se detecta en las LAL del período neo-
natal o con fenotipo mixto, y, por último, la t(11;14) y otras
alteraciones que afectan a los cromosomas 14 y 7, que se re-
gistran en las LAL-T.
Otras técnicas empleadas para el diagnóstico de la LAL
son la citometría de flujo, que permite estudiar el inmunofe-
notipo y cuantificar el contenido de DNA por célula, el estu-
dio de ciertas enzimas como la desoxinucleotidiltransferasa
Fig. 14.34. Leucemia aguda linfoblástica (L2). (May-Grünwald-
terminal (TdT), positiva en todos los tipos de LAL (excepto el
Giemsa, X 1.000.) B), y, por último, el estudio ultrastructural, que tiene interés
en ocasiones para distinguir las LAL de las leucemias agudas
megacarioblásticas (LAM7) y que también permite el estudio
de marcadores inmunológicos.
Al igual que ocurre con la clasificación morfológica, tam- El hecho de que las distintas variedades inmunológicas se
bién se registran diferencias en la prevalencia de las distintas asocien a determinados subtipos morfológicos y a trastornos
variedades inmunológicas entre niños y adultos. Así, en la citogenéticos específicos ha llevado a proponer un nuevo sis-
LAL infantil el fenotipo predominante es el “común” (75-80% tema de clasificación, denominado MIC (morfológico-inmu-
de casos), variedad que representa sólo la mitad de los ca- nológico-citogenético) (tabla 14.35), que resulta sin duda más
sos de LAL en los adultos, en los que se registra una mayor complejo que el puramente morfológico pero constituye una
frecuencia de formas pre-pre-B (25-30% de casos) que en los aproximación más realista al diagnóstico de la LAL.
niños. Las LAL-T afectan fundamentalmente a adultos jóve-
nes, por lo general varones, y representan el 15-20% de las Cuadro clínico. Como cualquier tipo de LA, las manifesta-
LAL. Las LAL-B constituyen la variedad menos frecuente de ciones clínicas dependen, por una parte, de la insuficiencia
medular provocada por la proliferación blástica y, por otra,
de la infiltración de los distintos órganos y tejidos.
TABLA 14.34. Clasificación inmunológica de la leucemia El comienzo es casi siempre agudo y las manifestaciones
aguda linfoblástica clínicas no suelen preceder al diagnóstico en más de 3 meses.
TdT HLA-DR CD19 CD10 CIg SIg Aunque en ocasiones la LAL puede diagnosticarse al practi-
car una analítica por cualquier otro motivo, lo habitual es que
LAL de estirpe B los enfermos presenten síntomas. Con frecuencia refieren as-
Pre-pre-B + + + – – – tenia, anorexia y pérdida de peso. En la mitad de los pacien-
Pre-B temprana tes se detecta fiebre, en general a causa de una infección,
(común) + + + + – – aunque en el 25% de los casos su origen es tumoral. En el 50%
Pre-B + + + + + – de los enfermos se objetiva diátesis hemorrágica cutánea o
B – + + +/– +/– + mucosa. Existen dolores osteoarticulares en un tercio de los
TdT CD3c CD7 CD2 CD1
pacientes, fundamentalmente niños, lo que en ocasiones ha
motivado falsos diagnósticos de enfermedades reumáticas.
LAL de estirpe T Aunque cualquier órgano puede estar infiltrado por linfo-
Pre-T + + + – – blastos, ello ocurre más a menudo en el hígado, el bazo y los
Tímica cortical + + + + – ganglios linfáticos. En los niños, la frecuencia de infiltración
Tímica madura + + + + + de estos órganos es del 80, 70 y 60%, respectivamente, mien-
CD: cluster of differentiation; CIg: inmunoglobulinas intracitoplasmáticas; LAL:
tras que es algo menor en los adultos. En el 10% de los casos
leucemia aguda linfoblástica; SIg: inmunoglobulinas de superficie; TdT: deso- hay ensanchamiento mediastínico, lo que a veces provoca
xinucleotidiltransferasa terminal. un síndrome de la vena cava superior. En menos del 5% de

1696
LEUCEMIAS AGUDAS

TABLA 14.35. Clasificación MIC (morfológica, inmunológica y citogenética) de la leucemia aguda linfoblástica
Marcadores inmunológicos
Variedad inmunológica Tipo
CD19 TdT HLA-DR CD10 CIg SIg CD7 CD2
y cariotipo FAB
Pre-pre-B + + + – – – – – L1,L2
t(4;11)
t(9;22)
Pre-B temprana (común) + + + + – – – – L1,L2
6q-
Casi haploide
t o del (12p)
t(9;22)
Pre-B + + + + + – – – L1
t(1;19)
t(9;22)
B + – + +/– +/– + – – L3
t(8;14)
t(2;8)
t(8;22)
6q-
Pre-T – + – – – – + – L1,L2
del (9p)
T – + – – – – + + L1,L2
t(11;14)
6q-
CIg: inmunoglobulinas intracitoplasmáticas; HLA-DR: antígenos HLA de la clase II; grupo franco-americano-británico; SIg: inmunoglobulinas de superficie; t: translo-
cación; del: deleción; TdT: desoxinucleotidiltransferasa terminal.

los enfermos se detecta infiltración del SNC, que se manifies- TABLA 14.36. Factores pronósticos en la leucemia aguda
ta en forma de parálisis de pares craneales y/o de síndrome linfoblástica
de hipertensión intracraneal. La infiltración de otros órganos, Factor Favorable Desfavorable
como mamas, testículos y piel o mucosas, es muy poco fre-
cuente en el momento del diagnóstico, aunque puede cons- Edad Niños: 1-9 años Niños: < 1 y > 10 años
tituir la localización inicial de las recaídas. Adultos: 16-35 años Adultos: > 35 años
Ciertas variedades de LAL tienen una presentación clínica Sexo Femenino
característica. Las LAL-B suelen cursar con hepatosplenome- Síndrome +
galia de gran tamaño, masa abdominal y afectación tempra- “linfomatoso”
na del SNC. A su vez, la LAL-T afecta con frecuencia a varo- (adenopatías,
nes, en general adolescentes, cursa con masa mediastínica visceromegalias)
en más de la mitad de los casos y también puede infiltrar Infiltración del SNC +
tempranamente al SNC. Desde el punto de vista clínico y Leucocitos < 50 × 109/L ≥ 50 × 109/L
morfológico es indistinguible del linfoma linfoblástico (sar- Inmunofenotipo Pre-B común Pre-Pre-B, B
coma de Sternberg), entidad que se estudia en el apartado Citogenética Hiperdiploidía > 50 Hipodiploidía
de los linfomas no hodgkinianos. Índice DNA > 1,15 t(9;22), t(4;11),
t(1;19), t(8;14),
Datos de laboratorio. La anemia es un dato prácticamente t(2;8), t(8;22)
constante. Por lo general es normocrómica, normocítica, Blastos en médula < 5% >25%
arregenerativa y no suele acompañarse de alteraciones mor- ósea el día 14.o
fológicas de los hematíes. La cifra de leucocitos se halla au- del tratamiento
mentada en el 75% de los enfermos y es superior a 50 × 109/L Remisión completa +
en el 25% de los casos. El 15-20% de los pacientes presentan en 4-5 sem
leucopenia. La cifra de plaquetas es inferior a 50 × 109/L en t: translocación.
dos tercios de los casos.
El examen de la médula ósea suele demostrar una celula-
ridad aumentada. La infiltración por linfoblastos es por lo ge- Diagnóstico. Para establecer el diagnóstico de LAL se requie-
neral absoluta y la celularidad hematopoyética residual no re la presencia de más de un 30% de linfoblastos en la médu-
presenta signos displásicos. En algunos pacientes no se obtie- la ósea. En la gran mayoría de los casos, el aspecto morfológi-
ne grumo al efectuar el aspirado medular, debido a que la co y la citoquímica (negatividad para las peroxidasas) suelen
médula ósea se halla muy infiltrada por blastos (“empaqueta- ser suficientes para el diagnóstico, aunque en general éste se
da”) o, más rara vez, a la presencia de fibrosis. En esta situa- confirma mediante el estudio inmunofenotípico de los blas-
ción deben efectuarse varios aspirados medulares en distin- tos. Es asimismo aconsejable practicar el examen citogenéti-
tas localizaciones o practicar una biopsia de médula ósea. co por el significado pronóstico que confiere a la LAL el tipo
Los trastornos bioquímicos que se registran con mayor fre- de anomalías cromosómicas. Las restantes técnicas (biología
cuencia son hiperuricemia (40-50% de los casos), hipocal- molecular, ultrastructura, cultivos celulares) sólo se emplean
cemia, hiperfosfatemia, hiperpotasemia e incremento de la en casos seleccionados o con finalidad de investigación.
actividad sérica de la láctico-deshidrogenasa (LDH). Estas al-
teraciones se observan sobre todo en los casos con leucoci- Pronóstico. Varía sustancialmente según la edad de los pa-
tosis, grandes visceromegalias o adenopatías y reflejan el ele- cientes y es mucho mejor en los niños que en los adultos. En
vado recambio celular. En el 30% de los enfermos se detecta la tabla 14.36 se refieren los factores pronósticos de la LAL.
hipogammaglobulinemia. Como puede observarse, la edad avanzada, la leucocitosis

1697
HEMATOLOGÍA

1,0

0,9

0,8 17/84
0,78
0,7
7/78
0,62
Supervivencia

0,6
D-74
0,5 0,49

0,4 C-72
0,37

0,3
C-70
0,2 0,17

0,1 AyB 0,05


0,0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 15
Años Fig. 14.35. Curvas actuariales de super-
vivencia de 362 niños tratados entre 1967
y 1988 en el Hospital Infantil Vall d’He-
Supervivencia
Estudio Años Pacientes RC (%) a 10 años bron con seis pautas de tratamiento. En
1970 se inició la quimioterapia de combi-
AyB 1967-69 37 81 5 nación; en 1972 se introdujo el tratamien-
C-70 1970-71 35 91 17 to sobre el SNC con irradiación holocrane-
C-72 1972-73 26 92 37
D-74 1974-77 66 98 51 al y MTX intratecal. En 1974 se reforzó el
Pethema 7/78 1978-83 86 98 62 tratamiento de inducción con asparagina-
Pethema 17/84 1984-88 112 98 78 sa. A partir de 1978 se intensificó la qui-
mioterapia, especialmente en los grupos
de alto riesgo.

acusada, la existencia de ciertas anomalías citogenéticas y la En la década actual los mencionados avances y la posibili-
lentitud en la obtención de la remisión completa constituyen dad de recuperar pacientes de muy alto riesgo inicial o con
los parámetros que entrañan un pronóstico desfavorable. recidivas mediante tratamientos muy intensivos y trasplante
El interés del estudio de los factores pronósticos radica en de médula ósea (TMO) harán que más del 70% de los niños
que se han podido identificar, al menos en la LAL infantil, afectos de LAL puedan lograr la curación.
dos subgrupos de enfermos con una supervivencia sustan- Inducción a la remisión. Consiste en administrar quimiote-
cialmente diferente, a los que se denomina de riesgo están- rapia con la finalidad de alcanzar en un plazo de 4 o 5 sema-
dar y de riesgo elevado. Ello ha permitido administrar un nas una situación de RC, lo cual significa la ausencia de sig-
tratamiento diferenciado según el grupo de riesgo, más inten- nos clínicos y síntomas de la enfermedad, la presencia de
sivo en los de riesgo elevado. Estudios recientes efectuados valores normales en sangre periférica y una médula ósea nor-
en pacientes adultos también han logrado aislar dos subpo- mocelular con una proporción de blastos inferior al 5%. Las
blaciones de enfermos con diferente pronóstico. pautas actuales de inducción consisten en la administración
de prednisona o prednisolona, vincristina, asparaginasa y
daunorubicina. Al mismo tiempo, se administran 1 o 2 dosis
Tratamiento de la leucemia aguda linfoblástica intratecales de metotrexato (MTX) solo o asociado a arabinó-
infantil* sido de citosina (Ara-c) e hidrocortisona. Con estas pautas se
logra la RC en el 95-98% de los pacientes. En diversos proto-
colos se añaden otros fármacos como ciclofosfamida, MTX,
Evolución histórica. El tratamiento de las LAL en el niño Ara-C o tenipósido.
ha tenido un notable impacto no sólo en los resultados al- Consolidación o intensificación. Se inicia inmediatamente
canzados en este campo (fig. 14.35) sino en el de todas las después de alcanzar la RC y su finalidad es reducir la enfer-
leucemias y otras enfermedades neoplásicas. En los años cin- medad residual, ajustando la intensidad del tratamiento al
cuenta, utilizando tratamientos con un solo agente citostáti- riesgo de recidiva. Los citostáticos utilizados en esta fase va-
co se conseguían escasas remisiones completas (RC) y nin- rían en función del índice de riesgo y de los diferentes proto-
guna curación. En los sesenta, con combinaciones de dos colos terapéuticos. Así, en diversos protocolos se administra
citostáticos (prednisona y vincristina) se alcanzaba más del MTX en altas dosis. En otros se utiliza la asparaginasa en altas
80% de RC aunque sólo menos de un 10% de supervivencias dosis o ciclos de mercaptopurina y MTX en dosis elevadas.
prolongadas. En los años setenta, la introducción de trata- En los grupos de pacientes de alto riesgo es frecuente admi-
mientos dirigidos a eliminar las células leucémicas del SNC y nistrar, además, un tratamiento similar al de inducción. No
la quimioterapia de mantenimiento elevó la supervivencia al está definida la necesidad de aplicar tratamientos de consoli-
50%. En la década de los ochenta el reconocimiento de fac- dación en los grupos de pronóstico más favorable.
tores pronósticos y grupos de riesgo diferenciados, junto a la Tratamiento sobre el SNC. Desde 1970 hasta mediados de
intensificación del tratamiento, en particular en los pacientes los años ochenta el tratamiento sobre el SNC comúnmente
de alto riesgo, y el empleo de tratamientos específicos para empleado consistía en la combinación de irradiación holo-
las LAL de fenotipo B permitió curaciones en el 65% de los craneal (entre 18 y 24 Gy según los diferentes protocolos) y 5
pacientes. La mejoría de las medidas de soporte ayudaron a o 6 dosis intratecales de MTX, administradas ambas inmedia-
disminuir notablemente la mortalidad por complicaciones. tamente después de alcanzada la RC. Con ello se consiguió
disminuir la tasa de recidivas neuromeníngeas del 50% a me-
*J.J. Ortega Aramburu. nos del 10%. No obstante, debido a las secuelas neurotóxi-

1698
LEUCEMIAS AGUDAS

cas, a los efectos sobre algunas funciones intelectuales y al últimos años, con el uso de tratamientos específicos, simila-
aumento de incidencia de neoplasias en el área irradiada, res a los utilizados en los linfomas tipo Burkitt en estadios
actualmente, en la mayoría de las pautas terapéuticas se ha avanzados (que incluyen la administración temprana de ci-
sustituido la irradiación por quimioterapia intratecal combi- clofosfamida y MTX a altas dosis junto a prednisolona, Ara-C,
nada, asociada o no a MTX en dosis elevadas. El tratamiento vincristina, etopósido y adriamicina) se consiguen curacio-
intratecal se inicia ya en la fase de inducción, se prosigue en nes en más del 50% de los casos sin que sea preciso recurrir
la de consolidación o intensificación, y se completa en la al TMO.
fase de quimioterapia de continuación. Un total de 10 dosis Efectos secundarios, secuelas y segundas neoplasias. Entre
de quimioterapia intratecal triple (MTX, Ara-C e hidrocortiso- los efectos descritos sobre el SNC destacan alteraciones neu-
na) administradas en el curso de los primeros 6 meses son rorradiológicas (imágenes de atrofia cerebral y de calcifica-
suficientes en el grupo de pacientes de menor riesgo; el nú- ciones), déficit en algunas funciones intelectuales y, más ra-
mero de dosis debe ser, como mínimo, de 12 en los de riesgo ras veces, encefalopatías graves. Estos trastornos, atribuibles
intermedio si se administran, además, varios ciclos de MTX a los tratamientos sobre el SNC (irradiación craneal y qui-
intravenoso en dosis elevadas. En las LAL de alto riesgo y, en mioterapia por vía intratecal y MTX a dosis elevadas por vía
especial, en las formas de fenotipo T con leucocitosis eleva- intravenosa), son más frecuentes en niños que han recibido
das se sigue aún prefiriendo la irradiación holocraneal, ade- irradiación craneal en edad temprana. Puede afectarse el
más de la quimioterapia intratecal. crecimiento, con tendencia a tallas más cortas y obesidad.
Quimioterapia de continuación. Consiste en la administra- Entre otros efectos atribuibles al tratamiento se incluyen el
ción de mercaptopurina en dosis diarias y MTX en dosis se- inicio precoz de la pubertad y la menarquía en las niñas, os-
manales, durante un período de 18-24 meses, dependiendo teoporosis y necrosis óseas avasculares y cataratas posterio-
de la duración de los tratamientos de inducción y consolida- res subcapsulares, atribuidas a los glucocorticoides. El riesgo
ción. En los protocolos en que estos componentes son menos de segundas neoplasias debidas a los tratamientos es bajo
intensivos suelen intercalarse tratamientos cortos de refuerzo pero persiste durante 10 años o más; entre ellas destacamos
con los fármacos utilizados en el tratamiento de inducción. los tumores en el SNC (especialmente gliomas), los carcino-
Suspensión de la quimioterapia y recidivas posteriores. Con mas de tiroides y parótida (atribuibles a la irradiación cra-
los protocolos actuales no es necesario prolongar la quimio- neal) y las LANL.
terapia más allá de los 2 años. Es probable que la duración
del tratamiento deba individualizarse, en función de la de- Bibliografía especial
tección secuencial de enfermedad mínima residual. Aproxi- BUTTURINI A, RIVERA GK, BORTIN MM, GALE RP. Which treatment for chil-
madamente, el 10% de los pacientes presentan recidivas du- dren acute lymphoblastic leukemia in second remission? Lancet
rante el año siguiente a la suspensión del tratamiento y el 1987; 1: 429-432.
3-5% en el curso del segundo año. Posteriormente, la tasa CRIST W, SHUSTER J, LOOK T, BOROWITZ M, BEHM F, BOWMAN P et al. Cu-
anual de recidivas es inferior al 2%. Después de 5 años en RC rrent results of studies of immunophenotype-age-and leukocyte
continuada y 3 años desde la suspensión de la quimiotera- based therapy for children with acute lymphoblastic leukemia.
pia, la aparición de recidivas es posible pero excepcional. La Leukemia 1992; 6 (supl 2): 162-165.
ORTEGA JJ. Factores pronósticos en las leucemias agudas del niño.
mayoría de las recidivas asientan en la médula ósea. La apa- Sangre 1991; 36 (supl 3): 97-107.
rición de recidivas tardías aisladas en el SNC es muy poco ORTEGA JJ, JAVIER G, OLIVÉ T. Treatment of standard and high risk
frecuente. En cambio, alrededor del 10% de los varones pre- childhood acute lymphoblastic leukemia with two CNS prophyla-
sentan recidivas testiculares en el año siguiente a la suspen- xis regimens. Haematol Blood Trans 1987; 139-146.
sión del tratamiento. PATTE C, PHILIP T, RODARY CH, ZUCKER JM, BEHRENDT H, GENTET JC. High
Tratamiento de las recidivas. La recurrencia de una LAL es survival rate in advanced-stage B-cell lymphomas and leukemias
siempre un suceso grave. Con tratamientos similares al de in- without CNS involvement with a short intensive polychemothe-
ducción pueden obtenerse remisiones en el 70-80% de los ca- rapy: results from the French Pediatric Oncology Society of a ran-
domized trial of 216 children. J Clin Oncol 1991; 9: 123-132.
sos. Con la administración posterior de quimioterapia intensi- REITER A, SCHRAPPE M, LUDWIG WD, LAMPERT F, HARBOTT J, HENZE G et al.
va que incluya MTX y Ara-C en altas dosis debe intentarse Favourable outcome of B-cell Acute lymphoblastic leukemia in
consolidar la remisión. No obstante, cuando las recidivas childhood: A report of three consecutive studies of the BFM
aparecen en el curso de los primeros 30 meses, son contados Group. Blood 1992; 80: 2.471-2.478.
los pacientes que con quimioterapia alcanzan RC prolonga- RIEHM H, FAIKERT HJ, SHRAPPE M, HENZE G, SCHELLONG G. Therapy results
das. En estos casos está indicado efectuar un TMO alogénico in five ALL-BFM studies since 1970: implications of risk-factors for
si se dispone de un donante adecuado. En los casos de reci- prognosis. Haematol Bluttransfus 1987; 30: 139-146.
diva temprana en el SNC, es preciso reforzar el tratamiento RIVERA GK, RAIMONDI S, HANCOCK ML, BEHM FG, PUI CH, ABROMOVITCH M
et al. Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leuka-
anterior con administraciones repetidas de citostáticos (MTX, emia with reinforced early treatment and rotational combination
Ara-C e hidrocortisona) por vía intratecal o intraventricular, chemotherapy. Lancet 1991; 337: 61-66.
previa colocación de un reservorio con derivación a un ven-
trículo lateral. Si la recidiva afecta los testículos, junto al tra-
tamiento sistémico deben irradiarse ambos testes. Si las reci-
divas medulares aparecen después de los 30 meses es Tratamiento de la leucemia aguda linfoblástica
posible alcanzar una nueva RC en el 90% de los casos y, ya
sea mediante la administración de una quimioterapia de in- del adulto*
ducción y consolidación intensiva y prolongada o bien con
TMO alogénico o autógeno pueden obtenerse curaciones en Es muy similar al utilizado en las LAL infantiles de riesgo
el 30-40% de los pacientes. Aquellos que presentan recidivas elevado. Sin embargo, la tasa de respuestas es menor. Ello se
tardías aisladas en el SNC y los testículos suelen evolucionar debe tanto a factores del propio enfermo (mayor tasa de
favorablemente con la combinación de quimioterapia de in- mortalidad en el período de inducción en los adultos, mayor
ducción y consolidación intensivas y tratamiento local que toxicidad del tratamiento, lo que limita la dosis) como de la
incluya irradiación. enfermedad [presencia más frecuente en el adulto de LAL
Tratamiento de la LAL de fenotipo B. Las LAL de células B con factores de mal pronóstico, en especial la t(9;22)]. La re-
–la mayoría con morfología L3 y t(8;14) o variantes– repre- misión completa se logra en el 70-85% de los pacientes y la
sentan sólo el 2-3% de las LAL en el niño y clínicamente se probabilidad de permanecer libre de enfermedad a los 5
caracterizan por la frecuencia con que se asocian a masas tu- años es del 30-45%. La gran mayoría de las recaídas ocurren
morales abdominales e infiltración del SNC. Hasta hace po-
cos años su pronóstico era desfavorable por la pobre res-
puesta a los tratamientos empleados en las LAL. En los *J.M. Ribera Santasusana

1699
HEMATOLOGÍA

en la médula ósea. En los adultos con factores de mal pro- TABLA 14.37. Variedades de leucemia aguda no linfoblástica
nóstico está indicada la práctica de un TMO alogénico o au- según la clasificación del grupo FAB*
tógeno en primera remisión completa (véase Trasplante de
médula ósea). Leucemia Tipo Proliferación
En los pacientes con LAL que presentan la t(9;22) la res- Mieloide sin maduración M1 Granulocítica
puesta al tratamiento es muy desfavorable, ya que la tasa de Mieloide con maduración M2 Granulocítica
remisiones es del 40-60% y las recaídas tempranas son muy Promielocítica M3 Granulocítica
frecuentes (60-90% de los casos). En la actualidad se están Mielomonocítica M4 Granulocítica y monocítica
evaluando pautas diferenciadas de tratamiento que incluyen Monocítica M5a y b Monocítica
Eritroleucemia M6 Eritroide y granulocítica
citostáticos como el Ara-C a altas dosis y la mitoxantrona, en- Megacarioblástica M7 Megacariocítica
tre otros, seguidos de TMO, preferentemente alogénico, tan
pronto se haya logrado la RC. También se está evaluando la *Grupo cooperativo franco-americano-británico.
posible utilidad de modificadores de la respuesta biológica
como los interferones e interleucinas (como la IL-2).
Independientemente del momento en que ocurran, las re-
caídas deben tratarse con quimioterapias similares a las que
produjeron la RC, seguidas de TMO alogénico o autógeno
(véase Trasplante de médula ósea).

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Leucemia aguda no linfoblástica* Fig. 14.37. Leucemia aguda no linfoblástica (M2).

Clasificación. La clasificación de las LANL se basa en los da-


tos citológicos, citoquímicos y citogenéticos. Cuando no es de eritroblastos es mayor del 50% debe efectuarse un segun-
posible demostrar la diferenciación mieloide mediante estos do recuento de 500 células, esta vez excluyendo la pobla-
métodos, es necesario determinar las características inmuno- ción eritroide. Si menos del 30% de dicha celularidad corres-
lógicas y ultrastructurales de los blastos. ponde a blastos se trata de un SMD; si, por el contrario, la
Clasificación citológica. Los criterios citológicos y citoquí- proporción de blastos supera el 30% el diagnóstico es eritro-
micos para distinguir las distintas variedades de LANL fueron leucemia (LAM6). A continuación se analiza la celularidad
establecidos en 1976 por el grupo cooperativo FAB. Debido a no eritroide de la médula ósea para diferenciar los subtipos
los problemas de reproducibilidad, este grupo modificó en de LANL (tabla 14.37). Así, se distinguen siete variedades de
1985 estos criterios diagnósticos e indicó la pauta que debía LAM1 a LAM7, si bien el diagnóstico de LAM7, escapa del exa-
seguirse para el diagnóstico de la LANL. En primer lugar se men únicamente citomorfológico y citoquímico. En las varie-
cuantifica la proporción de eritroblastos con respecto al total dades LAM1, LAM2 y LAM3 la proliferación neoplásica se evi-
de células nucleadas de la médula ósea (se excluyen del re- dencia en la línea granulocítica con menor o mayor grado de
cuento los linfocitos, las células cebadas y los macrófagos y diferenciación (figs. 14.36 - 14.38). El tipo LAM4 se caracteriza
se cuentan 500 células); si es inferior al 50% y la proporción por participación de las series granulocítica y monocítica, en
de blastos supera el 30% se trata de una LANL, mientras que ocasiones con intensa eosinofilia medular (figs. 14.39). Las
si es inferior al 30% se clasifica como SMD. Si la proporción células de estirpe monocítica, indiferenciadas o con cierto
grado de diferenciación, son las que caracterizan los subti-
pos LAM5a y LAM5b, respectivamente (figs. 14.40 - 14.41). Algu-
*J.J. Sierra Gil nos autores han propuesto el término LAM5c para los casos

1700
LEUCEMIAS AGUDAS

Fig. 14.38. Leucemia aguda promielocítica (M3). (May-Grünwald- Fig. 14.40. Leucemia aguda monocítica (M5a). (May-Grünwald-
Giemsa, × 1.000.) Giemsa, × 1.000.)

Fig. 14.39. Leucemia aguda mielomonocítica (M4). (May-Grünwald- Fig. 14.41. Leucemia aguda monocítica (M5b). (Véase lámina en co-
Giemsa, × 1.000.) lor al final del volumen.)

infrecuentes en que las células proliferantes son histiocitos.


En la LAM6 los blastos pueden ser de estirpe granulocítica o
eritroide y suele existir acusada dismorfia en la población eri-
troide asociada, que es muy abundante (figs. 14.42). Con
cierta frecuencia se observa en este tipo de LANL la presen-
cia de eritroblastos circulantes. La eritremia aguda de Di Gu-
glielmo, proliferación neoplásica exclusiva de eritroblastos
PAS-positivos, se clasifica como LAM6 o como SMD, según la
proporción de blastos en la médula ósea. Por último, para el
diagnóstico de LAM7 es necesario que el estudio citoquímico
ultrastructural o inmunológico de los blastos demuestre su
origen megacariocítico. La distribución de los tipos de LANL
es muy variable en las distintas series, pero existe acuerdo en
que las formas LAM6 y LAM7 son las menos frecuentes.
Ciertos aspectos del estudio morfológico tienen notable in-
terés en la LANL. Así, pueden observarse bastones de Auer
(estructuras alargadas en el citoplasma que corresponden a
agregados de granulación primaria) en el 40% de los casos
de LAM1, LAM2 y LAM4 y en el 3% de los pacientes con LAM5. Fig. 14.42. Eritroleucemia (M6).
Por su parte, en la LAM3 es muy frecuente (más del 70%) de-
tectar la presencia de astillas citoplasmáticas, constituidas, al
igual que los bastones de Auer, por granulación primaria. poyesis no indica necesariamente que la LANL provenga de
Asimismo, se aprecia numerosa granulación azurófila que di- la transformación de una mielodisplasia previa, ya que tam-
ficulta la visualización del núcleo del promielocito. Otras ve- bién se puede evidenciar en los casos de LANL de novo. En
ces las células de la LAM3 son hipogranulares pero su núcleo el 10-15% de los pacientes con LANL los rasgos displásicos de
presenta una profunda hendidura (hachazo) que permite su las tres series hematopoyéticas son especialmente acusados.
diferenciación con los blastos de la LAM5b. La LAM3 hipogra- Esta mielodisplasia trilineal es frecuente en las variedades
nular se caracteriza por intensa leucocitosis (habitualmente LAM6 y LAM7 y poco habitual en la LAM1 y en la LAM3.
superior a 100 × 109/L). Por último, en alrededor del 40% de Ciertas tinciones citoquímicas son útiles para el diagnósti-
los casos de LANL se observan dismorfias en las células semi- co de la LANL. Los criterios del grupo FAB requieren la posi-
maduras y maduras de la médula ósea, que aparentemente tividad de la reacción de la peroxidasa en, como mínimo, el
no participan en la proliferación neoplásica. Esta dishemato- 3% de los blastos para asegurar su origen mieloide. Las tin-

1701
HEMATOLOGÍA

TABLA 14.38. Citogenética en la leucemia aguda no linfoblástica vo en los blastos monocíticos y habitualmente negativo en el
resto. Además, existen AcMo frente a la glucoforina A que
Significado pronóstico Alteración
marcan los blastos eritroides, y otros frente a las glucoproteí-
Favorable t(8;21) nas plaquetarias Ib, IIb/IIIa (CD41 y CD42) y frente a un antí-
inv(16) geno relacionado con el factor VIII, útiles para el diagnóstico
t(15;17) de la LAM7. La falta de expresión de los antígenos HLA de
Desfavorable 45 X, -Y clase II (DR) es prácticamente constante en la variedad
t(9;22) LAM3. Por último, la positividad de la TdT orienta hacia la
Anomalías del cromosoma 11 participación linfoide en la proliferación (leucemias híbri-
5 q-, 7 q- das) o, en ausencia de marcadores de esta línea celular, indi-
+8 ca la expresión de esta enzima en los blastos mieloides, lo
Muy desfavorable Inestabilidad cariotípica que sucede en el 20% de las LANL.
Anomalías no específicas La tipificación inmunológica de los blastos es especial-
Insuficientes metafases mente necesaria en los casos de LANL indiferenciados desde
inv: inversión; q: brazo largo del cromosoma; t: translocación. el punto de vista morfológico y citoquímico. Estos casos, que
representan el 3-10% del total de LANL, se clasifican como
LAM0, y la estirpe mieloide se demuestra por la positividad
ciones para esterasas inespecíficas (naftol-ASD-acetato, alfa- de algún marcador inmunológico propio de esta línea celu-
naftilacetato) permiten valorar el componente monocítico lar (CD13 o CD33) o por la detección de mieloperoxidasa
de la proliferación leucémica. mediante el estudio ultrastructural de las células leucémicas.
Citogenética. El estudio citogenético de los blastos de la Clasificación MIC. Se fundamenta en la consideración de
sangre periférica y la médula ósea de los enfermos con LANL los aspectos morfológicos, inmunológicos y citogenéticos
permite detectar alteraciones en alrededor del 60% de los ca- de cada caso de LANL. Por ejemplo, la variante de LAM4 con
sos. Cuando se utilizan técnicas especiales (sincronización eosinofilia e inversión pericéntrica del cromosoma 16 se de-
con MTX, incubación a baja temperatura) se detectan ano- nomina M4Eo/inv(16). La caracterización inmunológica se
malías cromosómicas en más del 90% de los enfermos. En el especifica a continuación, cuando se dispone de ella.
10-15% de los casos no se obtienen suficientes metafases Ultrastructura. El estudio mediante el microscopio electró-
para el estudio citogenético; en el 85-90% restante, el estudio nico de transmisión es útil en diversas situaciones. Así, contri-
cariotípico puede ser normal (NN), pueden detectarse meta- buye a la identificación de la variedad hipogranular (micro-
fases con alteraciones junto a otras normales (AN) o sólo me- granular por ultrastructura) de la LAM3, permite la demostra-
tafases con anomalías (AA). Algunas alteraciones son especí- ción de vesículas de rofeocitosis en los blastos de algunos
ficas, mientras que otras aparecen de forma esporádica. Es casos de eritroleucemia y ayuda a establecer el diagnóstico
común encontrar más de un tipo de anomalía en un caso de de LAM7, en casos indiferenciados desde el punto de vista ci-
LANL. En la tabla 14.38 se indican la frecuencia y el significa- tológico e inmunocitoquímico, mediante la técnica de la pe-
do pronóstico de los trastornos citogenéticos en la LANL. roxidasa plaquetaria ultrastructural.
Existe una relación estrecha entre ciertas anomalías cro- Cultivos celulares. Si se cultivan las células de la LANL en
mosómicas y determinados tipos de LANL. Así, la t(8;21) se agar o metilcelulosa se pueden observar varios patrones de
observa de forma predominante en la LAM2, y la t(15;17) en crecimiento: formación de agrupaciones celulares pequeñas
el 90% de los casos de LAM3 en sus dos variantes. Las altera- (menos de 20 células), agrupaciones celulares grandes (con
ciones que afectan al cromosoma 11 se asocian a LANL con un número de células ≥ 20 y < 40) o colonias (> 40 células). En
participación monocítica, especialmente a la variedad otras ocasiones no se observa crecimiento in vitro. El patrón
LAM5b. Las inversiones, deleciones o translocaciones del cro- de crecimiento in vitro tiene significado pronóstico y en algu-
mosoma 16 son propias de la LAM4 con eosinofilia. La t(9;22) nos casos permite analizar la sensibilidad a los citostáticos.
se detecta sobre todo en pacientes con LAM1 y la t(6;9) en
casos de LAM2 con basofilia medular. Otras veces el hallazgo Cuadro clínico. Los síntomas y signos que presentan los
de ciertas alteraciones indica que se trata de una LANL se- enfermos con LANL reflejan el fracaso de la hematopoyesis
cundaria a la exposición a agentes mutagénicos (citostáti- normal y la infiltración de los tejidos por la celularidad leu-
cos, radiaciones); en estos casos suele observarse monoso- cémica. El intervalo entre el inicio de los síntomas y el diag-
mía 7 o 5 o deleción de los brazos largos de estos cromo- nóstico es habitualmente inferior a 3 meses. La mayoría de
somas. Las alteraciones citogenéticas desaparecen si se al- los pacientes refiere afectación del estado general. Entre el
canza la RC. 30 y el 80% de los enfermos presenta fiebre durante la fase
Varias de las anomalías citogenéticas específicas observa- inicial y el 40% refiere manifestaciones hemorrágicas en la
das en las LANL afectan zonas próximas a las que ocupan piel y/o las mucosas, que adquieren especial expresividad
ciertos protooncogenes. En las LANL se puede demostrar la cuando existe coagulación intravascular diseminada (CID),
activación de oncogenes ras hasta en el 50% de los casos, hecho frecuente en la LAM3.
mediante técnicas de amplificación genética [reacción en Se detectan hepatomegalia y/o esplenomegalia en una ter-
cadena de la polimerasa (PCR)]. En el caso de los oncoge- cera parte de los pacientes. En el 25% existen adenopatías,
nes ras, la activación es consecuencia de una mutación y no hipertrofia gingival o infiltración amigdalar. Estos últimos ha-
de una translocación o deleción cromosómica. llazgos y la presencia de infiltración cutánea (leucémides)
Muy recientemente se ha aplicado la técnica de hibrida- son especialmente frecuentes en los casos con componente,
ción in situ para el estudio citogenético de los blastos. Con monocítico. La invasión leucémica de las meninges se obser-
esta técnica se pueden estudiar con precisión un gran núme- va sobre todo en la LAM4 y LAM5 con hiperleucocitosis (supe-
ro de células leucémicas, estén o no en fase de división. Por rior a 100 × 109/L), en particular en los niños. En las formas
el contrario, la citogenética convencional sólo permite el muy leucocitósicas también es posible comprobar trastornos
análisis de un número limitado de metafases celulares. neurológicos, como consecuencia de la oclusión de la mi-
Inmunología. El estudio inmunocitoquímico con AcMo es crocirculación cerebral por agregados de células leucémi-
útil para establecer o confirmar el origen mieloide de las cé- cas. Este fenómeno de “leucostasis” origina isquemia y facili-
lulas leucémicas, para el estudio de las leucemias bifenotípi- ta las hemorragias en el SNC. Por último, pueden detectarse
cas o bilineales y para definir el tipo de LANL de que se trata, tumores constituidos por blastos, que se denominan cloro-
cuando existen dudas después de efectuar el análisis cito- mas o sarcomas granulocíticos.
morfológico y citoquímico. Los principales marcadores de Alrededor del 40% de los enfermos con LANL presentan
diferenciación mieloide son los siguientes: CD11b, CD13, una infección en el momento del diagnóstico, proporción
CD14, CD15 y CD33. Entre ellos cabe destacar el CD14, positi- que se incrementa durante el tratamiento de inducción.

1702
LEUCEMIAS AGUDAS

Datos de laboratorio. El 80% de los pacientes presenta ane- TABLA 14.39. Resultados de la quimioterapia de inducción
mia y el 60% leucocitosis. Las formas hiperleucocitósicas re- en la leucemia aguda no linfoblástica
presentan el 15% del total de casos. En alrededor del 10% de
los pacientes no se observan blastos en sangre periférica Remisión
Pauta
(leucemias aleucémicas). La cifra de plaquetas es normal en completa %*
la quinta parte de los enfermos e inferior a 10 × 109/L en el Ara-C + 6-TG o 6-MP 35-56
20%. En los casos con CID se aprecia un descenso de la tasa Ara-C + VCR + PDN + CFM (COAP) 35-50
de protrombina, una disminución de fibrinógeno sérico y po- Ara-C + VCR + PDN + doxorubicina (AD-OAP) 60-80
sitivización de los productos de degradación del fibrinógeno. Ara-C + DNB + 6-TG (5 días) 35-55
Esta complicación es casi constante en la LAM3. Ara-C + DNB + 6-TG (7 días) 60-75
Los trastornos bioquímicos son poco específicos. La nefro- Ara-C + IDA (7 días) 70-88
patía urática es frecuente si no se adoptan las medidas pre- *Cifras aproximadas.
ventivas adecuadas, y en las LANL con componente monocí- Ara-C: arabinósido de citosina; CFM: ciclofosfamida; DNB: daunorubicina;
tico se puede observar hipopotasemia secundaria a la lesión IDA: idarubicina; MP: mercaptopurina; PDN: prednisona; TG: tioguanina; VCR:
vincristina.
tubular causada por la eliminación renal de grandes cantida-
des de lisozima.
El aspirado medular es hipercelular en el 80% de los casos. Recientemente se ha introducido un nuevo citostático, la
En ocasiones no se obtiene grumo medular debido a que la idarubicina, que asociada a Ara-C parece proporcionar mejo-
médula está empaquetada (hecho frecuente en la LAM3) o a res resultados que la pauta daunorubicina y Ara-C. Así, en es-
que existe fibrosis (habitual en la LAM7). La infiltración blás- tudios aleatorizados la proporción de RC con daunorubicina
tica medular suele ser superior al 50%. y Ara-C fue del 58%, mientras que con la asociación de idaru-
bicina y Ara-C osciló entre el 70 y el 80%.
Pronóstico. Diversas características clínicas y de laboratorio La mortalidad durante el período de inducción, habitual-
se han relacionado con la respuesta al tratamiento. Así, se mente por complicaciones infecciosas, es del 20-40%, y los
asocian a mal pronóstico la edad avanzada, la existencia de casos resistentes a la quimioterapia representan aproximada-
mielodisplasia previa al diagnóstico, el que se trate de una mente el 10% del total.
LAM5, la evidencia de rasgos dishematopoyéticos acentua-
dos en la médula ósea, el patrón de crecimiento in vitro en 2. Terapéutica del enfermo en remisión. Quimioterapia.
forma de agregados de 20-40 células sin formar colonias, la A lo largo de los últimos años se han aplicado diversas mo-
persistencia de infiltración leucémica poco después de finali- dalidades de quimioterapia, con la intención de evitar las
zada la quimioterapia de inducción y, sobre todo, determina- recidivas. El tratamiento de mantenimiento en dosis bajas
dos trastornos citogenéticos (tabla 14.38). En sentido contra- es ineficaz, a diferencia de lo que sucede en la LAL. Del mis-
rio, ciertas alteraciones cromosómicas son indicativas de mo modo, tampoco resultan útiles las pautas de inmunote-
pronóstico favorable. Entre ellas, cabe destacar la t(8;21), la rapia con BCG, Corynebacterium parvum o con blastos irra-
inv(16) y la t(15;17). La decisión sobre la mejor modalidad diados. La terapéutica de consolidación, que consiste en
de tratamiento para cada caso debe tener en cuenta los fac- administrar los mismos fármacos que en la inducción, en do-
tores pronósticos mencionados. sis igual o inferior a ésta, poco después de alcanzada la RC y
Por último, la positividad de los blastos para los marcado- luego periódicamente (consolidaciones tardías), prolonga
res CD7 y CD34 y la expresión exagerada de genes que deter- las remisiones, pero la proporción de pacientes sin recaída a
minan la resistencia a citostáticos (especialmente los genes largo plazo es escasa. Los resultados son algo mejores si se
MDR que se traducen por la presencia de glucoproteína p en modifican periódicamente los citostáticos, con la intención
la membrana celular) son aspectos que se asocian a muy de vencer las resistencias que aparezcan (quimioterapia in-
mal pronóstico. tensiva secuencial). Hasta el momento, la estrategia postin-
ducción más efectiva es el tratamiento de intensificación pre-
Tratamiento. El primer objetivo es la obtención de la RC, es coz. Éste incluye fármacos en pautas intensivas distintas a las
decir, la desaparición de toda evidencia de enfermedad. De- de la inducción, habitualmente Ara-C en dosis intermedia o
bido a la intensidad y toxicidad de la quimioterapia, no se alta, junto a m-Amsa, mitoxantrona, etopósido, azacitidina u
puede administrar a los pacientes de edad muy avanzada o otros (tabla 14.40). Suelen administrarse 1-4 ciclos y el trata-
cuando existe una alteración grave de las funciones vitales,
ya que provocaría una mortalidad muy elevada. En estos ca- TABLA 14.40. Resultados de la quimioterapia de intensificación
sos hay que recurrir a la monoquimioterapia, con fines palia- en la leucemia aguda no linfoblástica
tivos. Una vez alcanzada la RC se aplican medidas destina-
das a evitar las recaídas leucémicas. Éstas consisten en la Remisión
Autor Pacientes Muerte continua
administración de quimioterapia o en la práctica de un TMO. (año)
Pauta
(N.o) tóxica (%) a los 5 años
(%)
1. Tratamiento de inducción. Consiste en la combinación
de varios fármacos con actividad antileucémica demostrada WOLFF ADAC/DNB 87 5 49
(tabla 14.39). Las pautas que incluyen un antraciclínico, que (1989)
se administra 3 días, y Ara-C durante una semana, permiten UCLA ADAC/DNB 56 6 32
obtener la RC en el 60-85% de los pacientes. La daunorubici- (1990)
na y la doxorubicina (adriamicina) son igualmente útiles. HARROUSEAU ARAC/DNB 57 12 40
Sus dosis oscila entre 30 y 60 mg/m2. En varios trabajos se re- (1991) ADAC/AMSA
comienda la administración de Ara-C en perfusión continua
CFM,VP-16
de 24 h en dosis de 100 o 200 mg/m2. No procede prolongar
la perfusión más de 7 días, ya que el posible aumento de efi- BCNU, Ara-C
cacia antileucémica es contrarrestado por la mayor mortali- ECOG ADAC/AMSA 99 12 28
dad debida a toxicidad. La sustitución del antraciclínico por (1992)
m-Amsa (100-150 mg/m2, 3-5 días) o mitoxantrona (10-12 CALGB ADAC 187 5 44
mg/m2, 3-5 días) proporciona resultados similares a los de las (1992)
pautas descritas. La administración de Ara-C en dosis eleva-
das (hasta 3 g/m2 cada 12 h, 4-6 días), solo o con otros citos- ADAC: altas dosis de Ara-C; AMSA: amsacrina; Ara-C: arabinósido de citosina;
CALGB: Cancer and Acute Leukemia Group B; CFM: ciclofosfamida; DNB: dau-
táticos, también permite alcanzar la RC en una proporción norubicina; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; UCLA: Universidad de
elevada de pacientes. California, Los Ángeles; VP-16: etopósido.

1703
HEMATOLOGÍA

TABLA 14.41. Resultados de la quimioterapia de rescate primeros 3 meses de gestación. A partir del segundo trimestre
en la leucemia aguda no linfoblástica la posibilidad de que aparezcan malformaciones es escasa.
Se aconseja la poliquimioterapia intensiva, ya que en caso
Esquema Remisión Duración (extremos, contrario la probabilidad de que la madre sobreviva, y en
completa (%) en semanas)
consecuencia el feto, es remota. La quimioterapia de induc-
ADAC/antraciclínico 50 8-152 ción debe ser la habitual. Si la gestación está avanzada (8.o o
ADAC/mitoxantrona 50-70 12-28 9.o mes), una vez alcanzada la RC se puede aplazar el trata-
ADAC/asparaginasa 70 5-84 miento ulterior hasta después del parto.
ADAC/AMSA 70 16-96
ADAC: altas dosis de Ara-C; AMSA: amsacrina. 6. Nuevas modalidades de tratamiento. Ácido holotrans-
retinoico. Es un metabolito activo de la vitamina A que indu-
ce la diferenciación de los blastos de la LAM3. Con este trata-
miento se alcanza la RC casi en el 90% de casos, sin período
miento no se prolonga más allá de 6 meses. Cabe destacar de aplasia, y se reduce la mortalidad por hemorragias del 20
que la mortalidad del tratamiento de intensificación puede al 2%. Por ello se considera el tratamiento de elección en
alcanzar el 15%. El seguimiento de las series publicadas sue- esta variedad de LANL siempre que se continúe de quimiote-
le ser corto, pero los resultados con esta modalidad terapéu- rapia intensiva.
tica son prometedores, ya que la probabilidad de superviven- Factores de crecimiento hematopoyético (FCH). Los FCH
cia libre de enfermedad (SLE) prolongada se cifra en el tipo GM-CSF, G-CSF e interleucina 3 (IL-3) acortan el período
28-49%. de neutropenia después de quimioterapia y aumentan la pro-
Trasplante de médula ósea alogénico. Las características y porción de células leucémicas en fase S, lo que las puede ha-
los resultados de este procedimiento se detallan en el capítu- cer más sensibles al tratamiento. Dado que los FCM pueden
lo Trasplante de médula ósea. Cuando se lleva a cabo en la estimular in vitro la proliferación de lo blastos mieloides, su
primera RC, la probabilidad de permanecer vivo y en RC a administración a pacientes con LANL debe realizarse con
los 5 años es del 50%, y el porcentaje de recaídas, del 20%. precaución.
Autotrasplante de médula ósea (ATMO). Como se comenta Inmunoterapia con citocinas. La IL-2 favorece la acción ci-
en el capítulo Trasplante de médula ósea, cuando se efectúa totóxica de ciertas subpoblaciones de linfocitos T (células
en la primera RC, la probabilidad actuarial de SLE se sitúa en NK y LAK) frente a células leucémicas. Se hallan en curso es-
el 35-45%. El porcentaje de recaídas es del 50%. tudios para analizar su eficacia en la eliminación de la leuce-
Comparación de la quimioterapia con el TMO en primera mia residual después de quimioterapia o trasplante.
RC. Con el TMO ocurren menos recaídas que con la quimio-
terapia. No obstante, en varios estudios la supervivencia de
los pacientes de ambos grupos no difirió significativamente,
debido a la elevada mortalidad por complicaciones deriva- Leucemia aguda secundaria
das del trasplante. Hay que tener en cuenta, además, que los
enfermos que reciben un TMO están seleccionados favora- y leucemia aguda posmielodisplasia
blemente por su estado general y porque llevan cierto tiem-
po en RC. Con todo, en la actualidad se tiende a trasplantar a Una LA puede aparecer después del diagnóstico de otra
los pacientes con LANL en la primera RC, si disponen de do- neoplasia o de cualquier proceso tratado con citostáticos, ra-
nante histocompatible, y a tratar al resto mediante ATMO o dioterapia o la combinación de ambos. Este tipo de LA “se-
quimioterapia intensiva. No obstante, si un paciente presenta cundaria” suele aparecer al cabo de 3-10 años del menciona-
factores de buen pronóstico con quimioterapia (fundamen- do tratamiento, por lo que este problema es especialmente
talmente las alteraciones citogenéticas de significado favora- relevante cuando la primera neoplasia tuvo una evolución
ble indicados en la tabla 14.38) o datos que incrementen el favorable (enfermedad de Hodgkin, carcinomas de ovario y
riesgo del TMO (hepatopatía, cardiopatía, mal estado gene- mama). Es frecuente observar rasgos dishematopoyéticos en
ral) resulta aconsejable indicar el trasplante sólo en caso de la médula ósea y detectar anomalías citogenéticas que afec-
recaída. Cuando se comparan el ATMO y la quimioterapia en tan los cromosomas 5 o 7. La respuesta al tratamiento suele
los enfermos sin donante de médula ósea, los resultados son ser mala.
mejores con el ATMO en algunos estudios o iguales con am- Los SMD evolucionan con frecuencia a LA. El diagnóstico
bas opciones terapéuticas en otros. se establece cuando la proporción de blastos en el aspirado
de médula ósea supera el 30%. Es común detectar alteracio-
3. Tratamiento de rescate. En caso de resistencia al trata- nes citogenéticas, a veces múltiples. La respuesta a la poli-
miento de inducción o cuando la LANL recae pueden admi- quimioterapia es mala, como también lo es a la administra-
nistrarse diversas poliquimioterapias (tabla 14.41), la mayo- ción de citostáticos en dosis baja (habitualmente Ara-C por
ría de las cuales incluyen Ara-C a dosis altas. La proporción vía subcutánea). En los pacientes jóvenes cabe plantearse un
de RC que se obtiene es del 20-30% para la LANL resistente TMO.
y de hasta el 70% si se trata de una recaída. La duración de
estas remisiones suele ser corta (4-6 meses), a no ser que se
lleve a cabo un TMO alogénico o autógeno en la segunda
RC, con lo que puede lograrse una SLE prolongada en el 20- Diagnóstico diferencial
30% de los pacientes.
de las leucemias agudas
4. Tratamiento de los pacientes de edad avanzada. La
elección entre quimioterapia intensiva o medidas paliativas Las LA deben diferenciarse de otros procesos que pueden
(monoquimioterapia o únicamente soporte hemoterápico) cursar con leucocitosis o con pancitopenia. Entre los prime-
depende más del estado clínico que de la edad del paciente. ros se incluyen las reacciones leucemoides, descritas ante-
Una vez alcanzada la RC no conviene continuar con pautas riormente en otro apartado de esta sección, que siempre tie-
de intensificación, ya que la mortalidad es muy elevada. Si se nen carácter reactivo y no presentan una proliferación de
decide el tratamiento paliativo, la 6-mercaptopurina o el Ara- blastos. Mención especial merece la distinción entre la LAL y
C en dosis bajas son los fármacos más útiles. la mononucleosis infecciosa, que no debe constituir un ma-
yor problema para el clínico experto.
5. Tratamiento durante el embarazo. El riesgo de terato- Entre los procesos que cursan con pancitopenia cabe in-
genia es elevado si se administra quimioterapia durante los cluir tanto hemopatías como enfermedades no hematológi-

1704
LEUCEMIAS AGUDAS

cas. Entre las primeras destacan la aplasia medular, los SMD TABLA 14.42. Medidas propuestas para la prevención
y algunos linfomas no hodgkinianos muy indiferenciados. de la infección en el paciente neutropénico
Los datos del mielograma y de la biopsia de médula ósea
permiten distinguir con facilidad una LA de los demás proce- Aislamiento
sos. Asimismo, hay que distinguir las LA de otras neoplasias Invertido
Aire con presión positiva con filtros HEPA
que pueden infiltrar de forma difusa la médula ósea, como el Flujo laminar de aire con filtros HEPA
neuroblastoma, el retinoblastoma, el sarcoma de Ewing, el Profilaxis antibacteriana
rabdomiosarcoma y el carcinoma anaplásico de células pe- Antibióticos no absorbibles
queñas del pulmón. Las técnicas complementarias para el Descontaminación intestinal selectiva
diagnóstico de las leucemias agudas y el estudio de marca- Quinolonas
dores propios de los tumores citados permiten efectuar el Profilaxis antifúngica
diagnóstico diferencial con relativa facilidad. Nistatina
Por último, hay que recordar que en los niños pequeños Amfotericina B
Imidazoles o triazoles
es habitual encontrar una infiltración linfoide en la médula Profilaxis antivírica
ósea, por lo general inferior al 30%. Asimismo, puede hallar- Aciclovir
se una pequeña proporción de blastos en algunos procesos Profilaxis antiparasitaria
como la tuberculosis generalizada. Cotrimoxazol
Inmunización pasiva
Inmunoglobulinas
Bibliografía especial Tratamiento sustitutivo
Transfusión de granulocitos
BENNET JM, CATOVSKY D, DANIEL MT, FLANDRIN G, GALTON DAG, GRALNIK Aceleración de la recuperación de granulocitos
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HR, et al. Poposed revised criteria for the classification of acute
myeloid leukemia. A report of the French-American-British Coope-
rative Group. Ann Intern Med 1985; 103: 625-629. El tratamiento de la CID consiste en aportar factores de la
BLOOMFIELD CD, HERZIG GP (eds). Advances in the management of adult
Acute Leukemia. Hematology/Oncology Clin. North Am 1993; 7: 1-323.
coagulación mediante la administración de plasma fresco y
SECOND MIC COOPERATIVE STUDY GROUP. Morphologic, immunologic crioprecipitados. La administración de antifibrinolíticos o he-
and cytogenetic (MIC) working classification of the acute myeloid parina a dosis bajas (1-1,5 mg/kg/día) son, en cambio, medi-
leukaemias. Br J Haematol 1988; 68: 487-494. das más controvertidas.
SIERRA J, GRAÑENA A, BOSCH F, CARRERAS E, MARTI JM, URBANO-ISPIZUA A. Profilaxis de las infecciones. Las medidas propuestas para
Mitoxantrone and intermediate-dose cytosine arabinoside for la profilaxis de la infección en pacientes con LA son muy di-
poor-risk acute leukemias: response to treatment and factors in- versas, en función de la intensidad y duración de la neutro-
fluencing outcome. Hematol Oncol 1992; 10: 301-309. penia y el compromiso de los mecanismos de defensa (tabla
SIERRA J, ROZMAN C. Pronóstico de la leucemia aguda no linfoblástica.
Med Clin (Barc) 1987; 89: 150-152.
14.42). El rigor de dichas medidas debe ser extremo en las fa-
ses de inducción a la remisión y de intensificación, así como
cuando se realiza un TMO.
Para la prevención de infecciones de origen exógeno pue-
den tomarse medidas sencillas, como el lavado de manos,
Aspectos generales del tratamiento uso de bata, calzas, gorro y mascarilla, cuidado minucioso
de los catéteres intravenosos u otras más complejas, general-
de las leucemias agudas* mente en unidades de ambiente protegido (aislamiento in-
vertido, habitaciones con aire a presión positiva o con flujo
laminar). Se recomienda administrar una dieta estéril o esca-
El tratamiento de las LA requiere la acción sincronizada samente contaminada, sin frutas ni vegetales frescos, para
de la terapia citotóxica y de las medidas de soporte de las evitar la colonización del tubo digestivo por enterobacteriá-
complicaciones derivadas del tratamiento quimioterápico o ceas. Al ser la flora endógena el origen de la mayoría de las
de la misma enfermedad. Asimismo, es esencial llevar a infecciones, en los pacientes con LA que reciben quimiotera-
cabo el tratamiento en unidades de referencia, dotadas de pia se ha propuesto la administración de antibióticos para
un equipo médico y de enfermería especialmente entrena- evitar la colonización o eliminar total o parcialmente la flora
dos y de los medios adecuados para garantizar las medidas intestinal. Una descontaminación intestinal total con combi-
de soporte. naciones antibióticas no absorbibles es, en la actualidad,
Soporte transfusional. Debe procurar mantener una cifra una medida que se utiliza sólo cuando se combina con aisla-
de Hb superior a 100 g/L mediante la transfusión de concen- miento en habitaciones con aire de flujo laminar. En general,
trados de hematíes. La pauta transfusional para disminuir el se prefiere la administración de antibióticos que preserven
riesgo hemorrágico, en cambio, es algo más compleja y en la flora anaerobia, con el fin de mantener un mecanismo
algunos aspectos controvertida. Se recomienda la transfusión natural de resistencia a la colonización. Aunque se han em-
profiláctica de plaquetas (1 U/10 kg de peso corporal) con la pleado neomicina, cotrimoxazol y otros, son las quinolonas
periodicidad necesaria para mantener cifras superiores a 20 (norfloxacino, ciprofloxacino) las que gozan de mayor predi-
× 109/L y, en caso de refractariedad, se recurre a transfundir camento en los últimos años. La administración oral de un
plaquetas de donante único obtenidas por plaquetoaféresis. antifúngico, como nistatina, amfotericina B, ketokonazol o
Algunos centros sólo aplican rigurosamente esta pauta trans- fluconazol, es también una medida de uso común. No obs-
fusional cuando la trombocitopenia se asocia a otros facto- tante, estas medidas profilácticas tienen como principal in-
res de riesgo hemorrágico (infección, uremia, coagulopatía, conveniente facilitar la aparición de resistencias.
entre otros) o cuando la cifra de plaquetas es inferior a 5 × En determinadas circunstancias, particularmente en el
109/L. Lógicamente, las transfusiones de plaquetas deben ser TMO, debe efectuarse profilaxis de determinadas infeccio-
más frecuentes en caso de hemorragias graves y cuando se nes. Así, es útil la administración de cotrimoxazol, aciclovir,
requieran procedimientos quirúrgicos, para los que debe al- ganciclovir y altas dosis de inmunoglobulinas para la preven-
canzarse cifras superiores a 50 × 109/L. ción de las infecciones por Pneumocystis carinii, virus herpes
y citomegalovirus, respectivamente.
El beneficio de usar citocinas, como los factores estimu-
*M.A. Sanz Alonso lantes de las colonias granulocíticas (G-CSF) y granulocíticas

1705
HEMATOLOGÍA

tuarse hiperhidratación y citorreducción rápida. En ocasio-


Neutropenia (<1 x 109 /L) + fiebre (38ºC)
nes pueden ser efectivas las leucoaféresis. También se ha
aconsejado la irradiación craneal (6 Gy en una dosis única)
Primera Antibioticoterapia empírica para destruir focos leucémicos intracerebrales. Mientras se
línea produce una disminución de la leucocitosis, puede ser con-
Respuesta a las 72 h veniente restringir las transfusiones de hematíes para no con-
tribuir al aumento de la viscosidad sanguínea.
No Implantación de catéter venoso central. La implantación de
un catéter semipermanente por vía venosa hasta la aurícula
Infección comprobada Infección no comprobada derecha es fundamental en el tratamiento de las leucemias
Segunda Antibioticoterapia empírica agudas y facilita el tratamiento y bienestar de los pacientes.
línea (grampositivos) Los catéteres de silicona, tipo Hickman o similar, son los más
idóneos, ya que están concebidos para un uso prolongado y
Adaptación antibiótica Respuesta a las 72 h permiten la administración de fármacos antineoplásicos, nu-
trición parenteral, hemoderivados y antibioticoterapia, así
como la obtención de muestras sanguíneas. Sin embargo, el
Sí No uso de estos catéteres ha de ser muy cuidadoso para minimi-
zar el riesgo de rotura, de obstrucción trombótica y de infec-
Tercera Antibioterapia empírica
línea (hongos) ción, generalmente por Staphylococcus epidermidis.
Otros cuidados. Las náuseas y los vómitos son las compli-
Mantener antibioticoterapia caciones más frecuentes y peor toleradas de la quimiotera-
7-10 días si supera neutropenia pia. Entre los diversos antieméticos disponibles, la meto-
12-15 días si no supera neutropenia clopramida a altas dosis (2-3 mg/kg) es muy efectiva en la
mayoría de pacientes, si bien hay que estar alerta ante la apa-
rición de reacciones distónicas por extrapiramidalismo, es-
Fig. 14.43. Algoritmo de decisión terapéutica del síndrome febril en pecialmente en niños y pacientes jóvenes. Otros fármacos
pacientes neutropénicos.
eficaces son los glucocorticoides a altas dosis (dexametaso-
na, metilprednisolona), fenotiazinas (clorpromazina) o buti-
rofenonas (haloperidol y droperidol). Las benzodiazepinas,
y monocíticas (GM-CSF) para disminuir la duración de la como el lorazepam, de efecto antiemético limitado, se em-
neutropenia y el riesgo de infecciones está aún por determi- plean a menudo como coadyuvantes, ya que reducen la an-
nar en pacientes con LA. siedad y algunos efectos indeseables de la metoclopramida.
Tratamiento de las infecciones. La instauración temprana Un nuevo grupo de antieméticos que suscitan actualmente
de una terapia antibiótica empírica en el momento del ini- grandes expectativas son los bloqueadores de los receptores
cio de un síndrome febril es la base fundamental del trata- 5-HT3 (ondansetrón y granisetrón).
miento en el paciente neutropénico con LA, ya que una de- Debido a mucositis y a otras complicaciones gastrointesti-
mora en el tratamiento entraña una elevada mortalidad. nales graves que impiden la ingesta oral, así como a la situa-
Las combinaciones antibióticas más empleadas asocian ción hipercatabólica en determinadas fases de las LA, algu-
un betalactámico y un aminoglucósido. Los intentos por me- nos pacientes requieren nutrición parenteral para mantener
jorar los resultados añadiendo un tercero y hasta un cuarto un adecuado aporte calórico.
antibióticos no parecen ofrecer ventajas y, en cambio, tienen El dolor no es una manifestación habitual, pero cuando
un coste y un riesgo de toxicidad mayores. Desde que se dis- ocurre se emplean pautas analgésicas convencionales. No
pone de nuevos antibióticos de espectro extendido, como obstante, algunas situaciones requieren un tratamiento espe-
los carbapenemes y las quinolonas, se está evaluando la po- cial. Así, en las mucositis graves puede emplearse morfina
sibilidad de administrar monoterapia. Sin embargo, en nues- intravenosa en perfusión continua o controlada por el pa-
tra opinión, los pacientes leucémicos con neutropenia pro- ciente.
funda y prolongada no son tributarios de monoterapia Por último, los pacientes con LA requieren a menudo so-
antibiótica, ya que es posible que no cubra todo el espectro porte psicológico para afrontar la enfermedad, tanto en la
de las infecciones bacterianas de estos pacientes. Dada la crisis emocional inicial, como para combatir la ansiedad, el
prevalencia actual de microrganismos grampositivos y de miedo a la recaída y a la muerte, la depresión y la disminu-
hongos, la administración empírica de vancomicina y amfo- ción de la autoestima asociada a algunos efectos del trata-
tericina B debe considerarse pronto ante la falta de respuesta miento (bajas laborales prolongadas, retraso escolar, disfun-
a la antibioticoterapia inicial. ciones sexuales, esterilidad, entre otras).
En la figura 14.43 se muestra un algoritmo terapéutico del
síndrome febril en pacientes neutropénicos que, con peque-
ñas variaciones, constituye la estrategia de consenso actual.
Prevención y tratamiento de la nefropatía urática. El riesgo
de nefropatía urática después de la citólisis que se produce Bibliografía especial
con la quimioterapia, especialmente en las leucemias con BAER MR. Management of unusual presentations of acute leukemia.
gran leucocitosis, puede evitarse mediante hiperhidratación, Hematol Oncol Clin North Am 1993; 7: 275-292.
alcalinización urinaria y administración de alopurinol (10 MORALEDA JM, SANZ MA. Tratamiento de las LMA del adulto. En: LÓPEZ-
mg/kg/día). Si existe insuficiencia renal, además de estas me- BORRASCA A (ed). Enciclopedia Iberoamericana de Hematología.
didas, puede administrarse pirazinamida (1 g/8 h), un poten- Salamanca, Ediciones Universidad de Salamanca, 1992; 2: 160-
te inhibidor de la excreción tubular de uratos, acetazolamida 173.
(250 mg/6-8 h) para provocar una diuresis alcalina y, si la uri- PIZZO PA. Management of fever in patients with cancer and treat-
ment-induced neutropenia. N Engl J Med 1993; 328: 1.323-1.332.
cemia es elevada y se acompaña de insuficiencia renal agu- SANZ MA, SANZ GF, MARTÍN G. La infección en el paciente neutropéni-
da debe realizarse hemodiálisis. co. En: PRATS G (ed). Medicine. Tratado de Medicina Interna. Bar-
Tratamiento de la hiperleucocitosis. En pacientes con una celona, IDEPSA, 1990; 2.884-2.895.
cifra muy elevada de blastos es fundamental la prevención WADE JC. Management of infection in patients with acute leukemia.
de la leucostasis cerebral y pulmonar. Para ello deben efec- Hematol Oncol Clin North Am 1993; 7: 293-316.

1706
Síndromes mieloproliferativos crónicos
F. Cervantes Requena y C. Rozman

serían capaces de sintetizar un único tipo de isoenzima. Di-


Generalidades cha inactivación parece ocurrir al azar, pero, como resultado
de ella, cada tejido queda finalmente constituido por un 50%
de células con la isoenzima A y otro 50% con la B. Cuando
Bajo el término de síndromes mieloproliferativos crónicos una de estas mujeres presenta un SMPC, las células neoplási-
(SMPC) se incluye un conjunto de hemopatías que tienen su cas tienen una única isoenzima (A o B), a diferencia del res-
origen en una célula madre pluripotencial (stem cell) de to de tejidos, en los que se sigue observando una mitad de
la hematopoyesis y que comparten una serie de característi- células con la isoenzima A y otra mitad con la B. Este hecho
cas hematológicas, clínicas y evolutivas. Se trata, por orden permite deducir que la neoplasia se ha originado a partir de
de frecuencia, de la leucemia mieloide crónica, la trombocite- una sola célula o, lo que es lo mismo, que se trata de una
mia esencial, la policitemia vera y la mielofibrosis idiopática o proliferación clonal.
metaplasia mieloide agnogénica. Fue DAMESHEK quien, con A continuación se analizarán las cuatro entidades citadas,
una base meramente intuitiva, acuñó por primera vez en así como las afecciones con las que se establece más co-
1951 la expresión síndrome mieloproliferativo para incluir es- múnmente su diagnóstico diferencial.
tas entidades en una misma posición nosológica, idea que
fue confirmada por estudios realizados en la pasada década.
Como se ha señalado, las cuatro afecciones se originan en Bibliografía especial
una célula madre pluripotencial de la hematopoyesis, co- DAMESHEK W. Some speculations on the myeloproliferative syndrome.
mún a las series granulocítica, eritroide, megacariocítica y, al Blood 1951; 6: 372-375.
menos, a algunos linfocitos. Ello explica que en todas exista FIALKOW PJ. Clonal and stem cell origin of blood cell neoplasms. En:
una panmielosis, es decir, una proliferación excesiva de las LOBUE J, GORDON AS, SILBER R, MUGGIA FM (eds). Contemporary he-
tres series hematopoyéticas. Así, si bien en cada uno de los matology/oncology, vol 1. Nueva York, Plenum Press, 1980; 1-46.
SMPC predomina la proliferación de una serie hematopoyéti-
ca concreta (la granulocítica en la leucemia mieloide cróni-
ca, la eritroide en la policitemia vera, la megacariocítica en
la trombocitemia esencial), a menudo es asimismo evidente
un incremento de alguna otra serie. Por otra parte, en los Leucemia mieloide crónica
cuatro procesos existe con frecuencia fibrosis de la médula
ósea. Este hecho, constante en la mielofibrosis idiopática La leucemia mieloide crónica (LMC) es un SMPC de natu-
pero también frecuente en los restantes SMPC, constituye un raleza clonal, con origen en una célula madre pluripotencial
fenómeno reactivo a la proliferación neoplásica. Dicha proli- común a las tres series hematopoyéticas, si bien el cuadro
feración, debido al incremento del recambio celular a que clínico, biológico e histológico de la enfermedad se halla
da lugar, determina la frecuente aparición de hiperuricemia dominado por la existencia de una intensa proliferación de
y el aumento en los valores séricos de láctico-deshidrogena- la serie granulocítica en la médula ósea, la sangre periférica
sa (LDH). Son asimismo frecuentes el incremento de las con- y otros órganos hematopoyéticos. En casi todos los casos
centraciones séricas de vitamina B12 y de sus proteínas trans- existe una anomalía cromosómica en la médula ósea (el cro-
portadoras, así como las alteraciones de la actividad de la mosoma Filadelfia o Ph), hecho que confiere a la LMC una
fosfatasa alcalina granulocitaria (FAG). Desde el punto de gran personalidad. La enfermedad suele presentar un curso
vista clínico, los individuos afectos de SMPC presentan con evolutivo bifásico, con un período inicial o fase crónica, fácil
frecuencia esplenomegalia (debida fundamentalmente a la de controlar con distintas terapéuticas, y otro final o crisis
existencia de metaplasia mieloide del bazo) y propensión a blástica, muy similar desde el punto de vista clínico y hema-
sufrir hemorragias, incluso en presencia de recuentos pla- tológico a una leucemia aguda, aunque de pronóstico mu-
quetarios elevados (lo que se explica por el funcionalismo cho peor. En algunos pacientes se intercala entre ambos un
anómalo de sus plaquetas). Como si todo este conjunto de tercer período, la denominada fase de aceleración de la
características comunes no bastara para justificar la integra- LMC.
ción de las cuatro entidades, no es raro observar a lo largo
de su curso evolutivo la transformación de una en otra. Así Etiología, patogenia, incidencia y sexo. La LMC es una
ocurre con la transición de la policitemia vera a la mielofi- enfermedad neoplásica de etiología desconocida. Puede
brosis o con el comienzo seudotrombocitémico de algunos aparecer después de la exposición a radiaciones ionizantes o
casos de metaplasia mieloide agnogénica y de leucemia mie- a ciertos agentes químicos, como el benceno. Con todo, po-
loide crónica. Finalmente, estos pacientes tienen una ten- cas veces es posible registrar un antecedente de este tipo. La
dencia a la evolución a leucemia aguda (por lo general de presencia del cromosoma Ph no sólo en los precursores gra-
fenotipo mieloide), constante en la leucemia mieloide cróni- nulocíticos sino también en los eritrocíticos, megacariocíti-
ca, menos frecuente en la mielofibrosis idiopática y más in- cos y linfocitos B (y posiblemente en los T) indica que el
frecuente, pero igualmente demostrada, en la policitemia trastorno que origina la LMC radica probablemente en la cé-
vera y en la trombocitemia esencial. lula madre (stem cell) común a todas las células hematopo-
El origen clonal de los SMPC se ha podido demostrar mer- yéticas. El estudio de las isoenzimas de la G-6-PD en mujeres
ced fundamentalmente a los estudios del grupo de FIALKOW heterocigotas para dicha enzima apoyaría esta hipótesis, ya
sobre las variantes de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G- que, mientras que en las células hematopoyéticas se detecta
6-PD). De esta enzima, ligada al cromosoma X, existen dos una única isoenzima, los fibroblastos y el resto de las células
isoenzimas, la A y la B, fácilmente diferenciables por su dis- tienen tanto la isoenzima A como la B. Ello indica, además,
tinta movilidad electroforética. De acuerdo con la hipótesis que la mielofibrosis que con frecuencia presentan estos en-
de Lyon, en las mujeres heterocigotas para la G-6-PD se pro- fermos no formaría parte de la proliferación neoplásica, sino
duciría, en una fase temprana del desarrollo embrionario, la que constituiría un fenómeno “reactivo” a ella. Evidencia
inactivación de uno de los cromosomas X de cada célula. De adicional del carácter clonal de la LMC la ha proporcionado
esta forma, una célula determinada y toda su descendencia el estudio cromosómico de pacientes con mosaicismo se-

1707
HEMATOLOGÍA

xual (es decir, con coexistencia de dos líneas celulares con


diferente dotación cromosómica, por ejemplo XY y XXY), ya
que en ellos sólo se evidencia el cromosoma Ph en una de
las líneas celulares del mosaico. El cromosoma Ph es un tras-
torno adquirido y consiste en un cromosoma 22 de menor ta-
maño, debido a la pérdida de material de sus brazos largos
por translocación al cromosoma 9. El reciente desarrollo de
las técnicas de análisis molecular ha permitido reconocer
que la translocación entre los cromosomas 22 y 9 es recípro-
ca, ya que el cromosoma 9 transfiere a su vez una pequeña
porción de sus brazos largos al 22. Dicho material constituye
el oncogén abl que, al unirse a la región bcr (breakpoint clus-
ter region) del cromosoma 22, da origen al oncogén bcr-abl.
Éste sintetiza un RNA mensajero quimérico, que codifica la
síntesis de una proteína con actividad tirosincinasa anómala
(p210). Dicha proteína (que regula el crecimiento celular)
parece ser la responsable de la transformación neoplásica de
las células hematopoyéticas, hipótesis que ha sido reforzada Fig. 14.44. Leucemia mieloide crónica. (May-Grünwald-Giemsa ×
1.000.)
por estudios experimentales en ratones, en los cuales la in-
corporación del gen de la proteína p210 a las colonias hema-
topoyéticas y la posterior perfusión de éstas induce la apari-
ción de una enfermedad similar a la LMC. cial, en pacientes en quienes la fase crónica de la enferme-
La LMC representa el 15-20% del total de leucemias y su in- dad ha pasado inadvertida. En algunos enfermos el cuadro
cidencia en los países occidentales se estima en 1,5 casos remeda una leucemia aguda, y en otros, con localización
por 100.000 habitantes y año. Puede aparecer a cualquier extramedular de la crisis blástica (especialmente en gan-
edad, pero es más frecuente en las edades media y avanzada glios), puede confundirse con un linfoma. En tales casos la
de la vida y rara, en cambio, en la infancia. La edad mediana presencia de datos sugestivos de LMC, como esplenomega-
se sitúa alrededor de los 45 años y el pico de incidencia má- lia, basofilia, mielemia o trombocitosis, permite sospechar el
xima entre los 30 y los 40. Predomina ligeramente en los va- auténtico diagnóstico, que se confirmará al demostrar el cro-
rones. mosoma Ph en la médula ósea o, en su caso, en el órgano
extramedular afectado.
Cuadro clínico. El diagnóstico de LMC suele ir precedido de El dato más constante de la exploración física es la esple-
un período de unos meses durante los cuales los pacientes nomegalia, presente en el 80% de los pacientes. Su tamaño
presentan síntomas inespecíficos (astenia, anorexia, pérdida es muy variable y suele guardar relación con la cifra de leu-
de peso, febrícula, sudación nocturna), atribuibles a un esta- cocitos, y es frecuente que alcance o incluso sobrepase la lí-
do de hipermetabolismo provocado por el aumento del re- nea umbilical. En la mitad de los casos se detecta hepatome-
cambio granulocítico, o bien molestias en relación con la es- galia, por lo general moderada. La palpación de adenopatías
plenomegalia (dolores abdominales, sensación de repleción o lesiones cutáneas infiltrativas y la presencia de osteólisis en
posprandial, dolor agudo en el hipocondrio izquierdo irra- el estudio radiológico constituyen hallazgos infrecuentes,
diado al hombro y debido a un infarto esplénico, diarreas). que obligan a pensar en la existencia de una crisis blástica
Otras manifestaciones clínicas, como dolores óseos, hemo- extramedular.
rragias, crisis de gota, litiasis renal, priapismo o síntomas de
leucostasis por hiperleucocitosis (cefalea, obnubilación, in- Datos de laboratorio. El dato más característico es la leuco-
suficiencia respiratoria, angina) son bastante menos frecuen- citosis, por lo general entre 50 y 300 × 109/L (63% de la casuís-
tes. En el 15-20% de los casos el diagnóstico de LMC se esta- tica de los autores), a expensas de granulocitos en todos los
blece de modo casual, al descubrirse leucocitosis o una estadios madurativos. Si bien las formas maduras son más
masa abdominal en una exploración de revisión o por otro numerosas que las inmaduras, es típico que los mielocitos
motivo. Se ha registrado en los individuos con LMC cierta predominen sobre los metamielocitos (fig. 14.44). En gene-
predisposición a padecer úlcera péptica, debido probable- ral, la proporción de blastos en sangre periférica es pequeña
mente a la hiperhistaminemia que provoca la basofilia, mien- (0-8%). La basofilia es prácticamente constante y la eosinofi-
tras que es mucho más raro el prurito del mismo origen. En lia es más rara. En la mitad de los casos se observan eritro-
la tabla 14.43 se resume la sintomatología inicial en la serie blastos circulantes. Suele existir anemia moderada. En cuan-
de los autores. to a las plaquetas, casi siempre son normales o elevadas
Una forma de presentación poco habitual de la LMC (6% (30-40% de los casos) y presentan alteraciones en su funcio-
en la serie de los autores) consiste en la crisis blástica ini- nalismo, lo que explica la tendencia de estos enfermos a su-
frir hemorragias. Puede observarse desgranulación de los
neutrófilos, seudo-Pelger-Huët y anisocitosis y poiquiloci-
tosis.
TABLA 14.43. Sintomatología inicial en la serie de 297 pacientes Un parámetro de gran valor diagnóstico es la disminución
de la actividad de la FAG, que muy a menudo llega a ser de
con leucemia mieloide crónica de los autores 0, parámetro que ayuda en el diagnóstico diferencial con
Síntoma Frecuencia (%) otras entidades. Dicha actividad puede aumentar con el em-
barazo, la ingesta de anovulatorios, las infecciones, los pro-
Astenia 51
Anorexia 37
cesos inflamatorios o neoplásicos asociados y en la crisis
Pérdida de peso 36 blástica.
Molestias abdominales 34 El aumento constante en los valores séricos de vitamina
Diátesis hemorrágica 15 B12 y transcobalaminas y casi constante de la LDH y del áci-
Sudación 13 do úrico reflejan el aumento del recambio granulocitario
Fiebre 12 que se produce en la enfermedad. Suele existir un aumento
Dolores óseos 10 moderado de la muramidasa sérica y es igualmente frecuen-
Diarreas 4 te la hipocolesterolemia, que desaparece con el tratamiento.
Otros 9
Ausencia de síntomas 17,5
En el examen del aspirado medular se observa un intenso
aumento de la celularidad hematopoyética, en especial de la

1708
SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS

Formas clínicas. Tradicionalmente se distinguían dos for-


mas de LMC, según presentasen o no el cromosoma Ph: LMC
convencional (Ph-positiva) y LMC Ph-negativa. La aplicación
en los últimos años de criterios más precisos para el diag-
nóstico de los SMD, así como la introducción de las moder-
nas técnicas de análisis molecular, han hecho que tienda
a cuestionarse la existencia de la LMC Ph-negativa. Se ha
comprobado que muchos de estos pacientes se hallan afec-
tos en realidad de una mielodisplasia (por lo general leuce-
mia mielomonocítica crónica), mientras que en otros se de-
tecta la alteración molecular característica de la LMC (el
reordenamiento bcr-abl). De esta forma, quedarían pocos pa-
cientes con LMC auténticamente Ph-negativa (2-3% del total
de casos), en los que por el momento no es posible determi-
nar si, como hasta hace poco se mantenía, el pronóstico es
peor.
En la infancia se reconocen dos tipos de LMC: la forma
adulta y la denominada forma juvenil. La primera afecta a
niños mayores de 5 años, es Ph-positiva y resulta en todo in-
distinguible de la LMC del adulto. En cuanto a la forma juve-
nil, se trata en realidad de una leucemia mielomonocítica
subaguda o crónica de la infancia, que tiene ciertos rasgos
característicos, como la edad de los pacientes inferior a 5
años, la frecuente presencia de erupciones cutáneas (a ve-
ces en forma de xantomas), adenopatías u otras localizacio-
nes leucémicas extramedulares, el menor grado de leucoci-
tosis, la ausencia de basofilia, la presencia de monocitos, la
frecuente plaquetopenia, la existencia de alteraciones en los
antígenos eritrocitarios y aumento de la hemoglobina fetal,
la resistencia al tratamiento con busulfán y la corta supervi-
vencia.
La crisis blástica inicial de la LMC, en sus dos variantes
de seudoleucemia aguda y seudolinfoma, ya ha sido objeto de
comentario.
Por último, cabe citar dos entidades extremadamente in-
Fig. 14.45. Cariotipo de médula ósea correspondiente a un paciente frecuentes, que son en realidad enfermedades diferentes de
con leucemia mieloide crónica, en el que se observan el cromosoma
Ph (flecha larga) y la translocación al cromosoma 9 (flecha corta). la LMC. La leucemia neutrofílica crónica se caracteriza por
leucocitosis a base de neutrófilos exclusivamente (por tanto,
sin mielemia ni basofilia), con infiltración neutrofílica de la
serie granulocítica, por lo que la relación mieloeritroide se médula ósea y otros órganos hematopoyéticos, ausencia del
halla notablemente aumentada. Los mielocitos y los meta- cromosoma Ph y de reordenamiento bcr-abl, aumento del ín-
mielocitos son los elementos predominantes y la proporción dice de FAG, incremento de la vitamina B12 y ácido úrico sé-
inicial de blastos pocas veces supera el 5%. Con frecuencia ricos, hepatosplenomegalia constante, coexistencia de una
se evidencia una notable hiperplasia de los megacariocitos. gammapatía monoclonal en una tercera parte de los casos y
No es raro observar histiocitos de color azul marino o macró- evolución esporádica a leucemia aguda. La leucemia eosino-
fagos que recuerdan a las células de Gaucher, si bien el estu- fílica es una entidad mal definida, ya que muchos de los pa-
dio ultrastructural permite diferenciarlos de éstas. Aunque la cientes descritos clásicamente se incluirían hoy en día en el
disminución del hierro medular y de los sideroblastos es ha- denominado síndrome hipereosinofílico. La leucocitosis a
bitual, ello no traduce la existencia de un auténtico estado expensas de eosinófilos en ausencia de causas de eosinofilia
de ferropenia, ya que la ferritinemia suele ser normal. Por reactiva, la frecuente presencia de anemia y trombocito-
otra parte, en el examen de la biopsia medular se observa, penia, la esplenomegalia, la infiltración eosinofílica de dife-
además de la intensa hiperplasia celular en general y granu- rentes órganos, la ausencia del cromosoma Ph y la falta de
lopoyética en particular, una notable disminución o incluso respuesta a los glucocorticoides constituyen los rasgos distin-
la ausencia de grasa. Junto a las células granulocíticas madu- tivos de esta rara entidad.
ras predominantes, es frecuente observar focos de células in-
maduras de estirpe granulocítica. En las dos terceras partes Evolución y pronóstico. La supervivencia mediana de los
de los pacientes se detecta fibrosis reticulínica, pero ésta no pacientes con LMC es de unos 4 años. Algunos fallecen en la
suele alcanzar la intensidad de la que se observa en la mielo- fase crónica, por causas intercurrentes o relacionadas en ma-
fibrosis idiopática y rara vez se acompaña de fibrosis coláge- yor o menor medida con la leucemia (aplasia por busulfán,
na. La fibrosis intensa es más propia de las fases avanzadas hemorragias, accidentes vasculares), pero en la gran mayoría
de la enfermedad. (80-90%) la muerte sobreviene por evolución de la enferme-
El estudio citogenético de la médula ósea demuestra dad a la crisis blástica. La mortalidad durante el primer año
la existencia del cromosoma Ph en el 95% de los casos es del 5-10%, aumenta al 20% en el segundo año y a partir de
(fig. 14.45). Se trata de un trastorno que persiste incluso en entonces es del 25% anual.
la fase de remisión que sigue a la quimioterapia. El cromoso- En la pasada década se ha suscitado un gran interés por la
ma Ph persiste, asimismo, en la crisis blástica, fase en la que búsqueda de factores pronósticos en la LMC, con el objetivo
en el 60-80% de los casos existen otras anomalías citogenéti- de identificar a los pacientes con elevado riesgo de evolu-
cas, siendo las más frecuentes la trisomía 8, la aparición de ción rápida a la crisis blástica, para aplicar en ellos terapéuti-
un segundo cromosoma Ph, el isocromosoma 17 y la triso- cas más intensivas. El intento más importante en este sentido
mía 19. Mediante las técnicas de análisis molecular se de- es el del grupo internacional para el estudio del pronóstico
muestra la existencia de reordenamiento bcr-abl en todos los en la LMC (al que se contribuye con la casuística de los auto-
casos de LMC Ph-positiva y en la mitad de los de LMC Ph-ne- res). Según los estudios del citado grupo, los factores inicia-
gativa. les que determinan un pronóstico más desfavorable serían la

1709
HEMATOLOGÍA

edad más avanzada, el mayor tamaño del bazo, la tromboci- últimos años de nuevas estrategias terapéuticas, mediante las
tosis intensa (superior a 700 × 109/L) y un mayor porcentaje cuales se intenta erradicar la enfermedad y no simplemente
de blastos circulantes. En los pacientes menores de 45 años paliar sus síntomas. Puesto que la respuesta terapéutica y el
(eventuales candidatos al trasplante de médula ósea [TMO]) pronóstico de los enfermos cuando llegan a las fases finales
se obtuvieron los mismos factores de mal pronóstico (con de la LMC son muy desfavorables, el tratamiento se centra
excepción de la edad), a los que se añadieron la anemia y el fundamentalmente en la fase crónica.
sexo masculino. Tales factores pronósticos permiten recono-
cer grupos de pacientes con diferente probabilidad de super- 1. Fase crónica. Tratamiento convencional. La hidroxiurea es
vivencia y, por consiguiente, resultan de utilidad al planificar en la actualidad el fármaco de elección para el tratamiento
el tratamiento. convencional de la fase crónica de la LMC. Su mecanismo
de acción se desconoce. Al parecer, bloquea la síntesis del
Fase de aceleración y crisis blástica. Durante la fase cró- DNA, provocando la detención de las células en la fase S
nica la LMC es una enfermedad poco agresiva y fácil de con- del ciclo celular. Tiene un efecto muy rápido, por lo que re-
trolar, que permite a los pacientes una vida prácticamente sulta ideal en los casos de leucocitosis extrema, pero tam-
normal. Al cabo de un período variable, cuyo promedio es bién rápidamente reversible, lo que obliga a una administra-
de unos 3,5 años, la enfermedad entra en una fase terminal ción continua. Su ausencia de toxicidad pulmonar y su
muy agresiva y resistente al tratamiento. Este período final de escaso efecto mielotóxico han sido responsables del gran
la LMC sigue dos grandes patrones clinicohematológicos: la predicamento que ha alcanzado este fármaco en los últimos
fase de aceleración y la crisis blástica. años, sobre todo en los pacientes relativamente jóvenes (me-
La fase de aceleración (fase de transformación o de alar- nos de 55 años), en los que cabe la posibilidad de un futuro
ma) se observa en alrededor de un tercio de los pacientes. TMO. La dosis de ataque es de 30-50 mg/kg/día (1,5-3 g/día) y
En ella cambian las características de la enfermedad, sin que la de mantenimiento oscila entre 0,5 y 1,5 g/día, dependien-
el porcentaje de blastos en sangre periférica o médula ósea do de la sensibilidad individual al medicamento. Es obligado
sea de momento suficiente para establecer el diagnóstico realizar controles hematológicos frecuentes (cada 4-5 sema-
de crisis blástica. Si bien no existen criterios diagnósticos de nas) para ajustar la dosis. El principal efecto secundario es la
aceptación generalizada, la aparición a lo largo de la fase inducción de macrocitosis en los hematíes y megaloblastosis
crónica de la LMC de dos o más de los siguientes datos per- en la médula ósea, mientras que, desde el punto de vista clí-
mite diagnosticar la fase de aceleración: fiebre y/o sudación nico, con frecuencia determina la aparición de úlceras ora-
nocturna inexplicadas, esplenomegalia progresiva y resisten- les. Es posible que sea teratogénico durante el primer trimes-
te al tratamiento, anemia o trombocitopenia no atribuibles a tre del embarazo.
la quimioterapia, leucocitosis resistente al tratamiento, trom- El busulfán es un agente alquilante de efecto radiomiméti-
bocitosis superior a 1.000 × 109/L en ausencia de esplenecto- co que, desde su introducción hace 40 años, ha constituido
mía, blastosis del 10-15% en sangre periférica o médula ósea durante mucho tiempo la base del tratamiento de la LMC. En
y aparición de anomalías citogenéticas adicionales al cromo- los últimos años ha perdido terreno en favor de la hidroxi-
soma Ph. Algunos enfermos fallecen en esta fase por infec- urea, tanto por su posible toxicidad pulmonar como por su
ción o hemorragia, pero la mayoría acaban por presentar en efecto lesivo sobre la celularidad hematopoyética normal re-
pocos meses criterios de crisis blástica. sidual existente en los individuos con LMC, que pueden ser
La crisis blástica “auténtica” consiste en el paso sin solu- contraproducentes cuando cabe la posibilidad de un futuro
ción de continuidad de la fase crónica a un cuadro superpo- TMO, ya sea alogénico o autógeno. Por ello tiende a reservar-
nible al de la leucemia aguda, con la invasión más o menos se para los enfermos de edad avanzada, dada la comodidad
rápida de la médula ósea, la sangre periférica y a veces otros de su administración y su acción prolongada, que permite
órganos por blastos. Este patrón evolutivo (sin fase de acele- largos períodos sin tratamiento. La dosis habitual es de
ración previa) es el más frecuente, ya que se da en el 60% de 4 mg/día, por vía oral. Debe interrumpirse el tratamiento al
los pacientes. Para el diagnóstico de crisis blástica se exige la llegar a una cifra de leucocitos de alrededor de 15 × 109/L
presencia de uno de los siguientes criterios: a) blastos ≥ 20% para evitar el riesgo de aplasia medular (grave y a menudo
en sangre periférica o médula ósea; b) blastos + promieloci- mortal), ya que el busulfán continúa actuando días después
tos ≥ 30% en sangre periférica o ≥ 50% en médula ósea, y de su supresión. Posteriormente se pasa a realizar controles
c) infiltración blástica extramedular (crisis blástica extrame- cada 4-6 semanas. Debe reinstaurarse el tratamiento cuando
dular) en ganglios, periostio, SNC, piel o partes blandas. Des- los leucocitos superen de nuevo la cifra de 50 × 109/L, con la
de el punto de vista clínico se observa un rápido deterioro misma pauta que al principio. Además de la aplasia busulfá-
de los enfermos, que presentan anorexia, astenia, pérdida de nica (debida por lo general a un uso incorrecto del fármaco)
peso, fiebre, sudación profusa, dolores óseos, molestias por y de la toxicidad pulmonar (consistente en una fibrosis pul-
el crecimiento masivo del bazo, síndrome anémico, infeccio- monar intersticial), otros posibles efectos secundarios del bu-
nes, hemorragias o síntomas de leucostasis. Estas tres últimas sulfán son hiperpigmentación cutánea, amenorrea, azoosper-
complicaciones constituyen las causas habituales de muerte. mia, sequedad bucal, cataratas y ginecomastia. Existe una
Aparte de la blastosis periférica, aparecen anemia y trombo- contraindicación formal para la administración del busulfán
citopenia. Los blastos son de estirpe mieloide en el 60% de durante el embarazo y en los individuos con fibrosis pulmo-
los pacientes, linfoide en el 20% y megacarioblástica o eri- nar.
troide en el resto, mientras que en el 60-80% de los casos se Otro fármaco de cierto interés es la 6-mercaptopurina que,
observan nuevas anomalías citogenéticas (trisomía 8, dupli- por su menor efecto sobre la proliferación megacariocíti-
cación del cromosoma Ph, isocromosoma 17, trisomía 19). ca, suele reservarse para los casos en que aparece trombo-
La supervivencia mediana es de sólo 4-5 meses desde el diag- citopenia. Siempre que se administre simultáneamente alo-
nóstico de la crisis blástica, por lo que se considera la hemo- purinol hay que reducir en un 25% la dosis de 6-mercaptopu-
patía maligna de peor pronóstico. rina.
Con el fin de prevenir la nefropatía hiperuricémica, la qui-
Tratamiento. Cuando la LMC se deja a su libre evolución, mioterapia debe complementarse con la administración de
sin tratamiento, la supervivencia mediana de los enfermos es alopurinol (5 mg/kg/día), una ingestión hídrica abundante y
de alrededor de 30 meses. El tratamiento convencional la la alcalinización de la orina.
alarga hasta 4 años y, sobre todo, les proporciona una exce- Otras modalidades terapéuticas de escasa aplicación ac-
lente calidad de vida. Sin embargo, la comprobación de que tual son las leucoaféresis (reservadas para el embarazo y el
este tipo de terapéutica no evitaba la aparición de la crisis priapismo), la radioterapia esplénica y la esplenectomía.
blástica y, por tanto, no posponía de forma sustancial la Interferón (IFN). En los últimos años se está empleando el
muerte de los pacientes, ha motivado la introducción en los IFN-α en la fase crónica de la LMC. Cuando el intervalo trans-

1710
SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS

currido desde el diagnóstico de la enfermedad es inferior a KERNAN NA, BARTSCH G, ASH R, BEATTY PG, CHAMPLIN R, FILIPOVICH A et
un año se consiguen remisiones clinicohematológicas (nor- al. Analysis of 462 transplantations from unrelated donors facilita-
malización de los valores hemoperiféricos y desaparición de ted by the National Marrow Donor Program. N Engl J Med 1993;
328: 593-602.
la esplenomegalia) en el 70% de los casos, y en la mitad SOKAL JE, COX EB, BACCARINI M, TURA S, GÓMEZ GA, ROBERTSON JE et al.
de éstos se logra disminuir la proporción de metafases Ph-po- Prognostic discrimination in “good-risk” chronic granulocytic leu-
sitivas de la médula ósea, aunque pocas veces se consigue kemia. Blood 1984; 63: 789-799.
su eliminación. En la fase crónica más evolucionada los re- TALPAZ M, KANTARJIAN MM, KURZROCK R, TRUJILLO JM, GUTTERMAN JU. In-
sultados son peores. Para lograr una respuesta citogenética terferon-alpha produces sustained cytogenetic responses in chro-
se requiere la administración prolongada del fármaco (me- nic myelogenous leukemia. Ann Intern Med 1991; 114: 532-538.
diana de 9-12 meses), seguida de un tratamiento de manteni-
miento con la dosis de IFN necesaria para que la cifra de leu-
cocitos se sitúe en el límite inferior de la normalidad. En los
pacientes en quienes se obtiene una respuesta citogenética
intensa (disminución de las metafases Ph-positivas superior Policitemia vera y otras poliglobulias
al 50%) se ha registrado una prolongación de la superviven-
cia, pero por el momento no está bien determinado si esta te- Los términos policitemia y poliglobulia se utilizan para ex-
rapéutica alarga la supervivencia en el conjunto de indivi- presar que existe un aumento del volumen total de los hema-
duos con LMC. tíes circulantes. Sin embargo, no siempre que las cifras de
Trasplante de médula ósea. La única medida que ha logra- hemoglobina, hematócrito o hematíes se hallan elevadas sig-
do la curación aparente de una proporción apreciable de en- nifica que existe un aumento absoluto de la masa eritrocita-
fermos con LMC es el TMO alogénico, en el que la médula ria. Tales elevaciones pueden obedecer a tres mecanismos
ósea procede de un donante HLA idéntico al paciente (por diferentes: a) la existencia de un auténtico incremento abso-
lo general, un hermano de éste, a veces otro familiar y, cada luto de la masa globular, el cual se produce de forma prima-
vez con mayor frecuencia, un donante no emparentado pro- ria, sin que aumente la eritropoyetina (policitemia vera);
cedente de los registros internacionales de donantes de mé- b) el aumento de la masa globular en respuesta a un exceso,
dula ósea). Para que este procedimiento tenga unas posibili- fisiológico o no, de eritropoyetina (poliglobulias secunda-
dades razonables de éxito debe realizarse en la fase crónica rias), y c) la disminución del volumen plasmático, con nor-
poco evolucionada y en pacientes menores de 50 años. De malidad de la masa globular, lo que da lugar a un aumento
esta forma se obtiene una supervivencia del 40% a los 4 años, relativo de ésta (policitemia relativa). Por tanto, lo que define
con una probabilidad de recaída del 19%. Los resultados son a la policitemia no es el incremento de la hemoglobina, el
mejores en los individuos más jóvenes. Un seguimiento más hematócrito o el número de hematíes, sino el aumento de la
prolongado permitirá determinar si mediante el TMO se con- masa globular total, que puede ser primario (policitemia
siguen auténticas curaciones de la enfermedad. Por otra par- vera) o secundario a un aumento en la producción de eritro-
te, el trasplante autógeno de médula ósea (ATMO) constituye poyetina, el cual, a su vez, puede deberse a una circunstan-
una medida terapéutica aún en fase experimental en la LMC. cia fisiológica o no. En la tabla 14.44 se expone una clasifica-
Para poder realizarlo es preciso disminuir notablemente la ción de las policitemias de carácter fisiológico y nosológico
proporción de células Ph-positivas de la médula ósea, lo cual que atiende a los conceptos antedichos.
puede conseguirse in vitro, con el cultivo a largo plazo de la
médula, o in vivo, cuando se consigue una conversión cario-
típica mediante el tratamiento con IFN-α.

2. Fase de aceleración. La aparición de esta fase evolutiva Policitemia vera


obliga a cambiar el tratamiento, para lo cual resulta de inte-
rés aprovechar la falta de resistencia cruzada entre la hidro- La policitemia vera (PV) es un SMPC de carácter clonal,
xiurea y el busulfán. De esta forma, a menudo es posible res- con origen en una célula madre común a las tres series hema-
tablecer el control de la enfermedad durante unos meses, topoyéticas, lo que se ha podido demostrar mediante estu-
hasta que finalmente aparece la crisis blástica. dios en mujeres afectas de PV que eran heterocigotas para la
enzima G-6-PD, así como por la observación en algunos pa-
3. Crisis blástica. El tratamiento de la crisis blástica es de- cientes de la misma alteración cromosómica en las tres líneas
cepcionante. Las combinaciones de fármacos eficaces en la
leucemia aguda mieloblástica provocan aplasias intensas y
prolongadas y rara vez consiguen la remisión. Cuando la cri- TABLA 14.44. Clasificación de las policitemias
sis blástica es de fenotipo linfoide existen elevadas posibili-
dades de obtener una remisión temporal con la asociación Policitemia vera
de vincristina, prednisona y adriamicina. Poliglobulias secundarias (aumento de la eritropoyetina)
Aumento fisiológico de la eritropoyetina (disminución
de la saturación arterial de oxígeno)
Altura
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Bibliografía especial Cortocircuitos derecha-izquierda
Síndrome de Pickwick (obesidad)
CERVANTES F, BALLESTA F, MILÁ M, ROZMAN C. Cytogenetic studies in Hemoglobinas con aumento de la afinidad por el oxígeno
blast crisis of Ph-positive chronic granulocytic leukemia: results Descenso congénito del 2,3-DPG
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matol 1990; 76: 27-32. Formas familiares recesivas
GOLDMAN JM, GALE RP, HOROWITZ MM, BIGGS JC, CHAMPLIN RE, GLUCKMAN Policitemia relativa (sinónimos: policitemia de estrés, espúrea,
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with T-cell depletion. Ann Intern Med 1988; 108: 806-814. 2,3-DPG: 2,3-difosfoglicerato.

1711
HEMATOLOGÍA

celulares de la hematopoyesis. Este carácter de panmielosis TABLA 14.45. Criterios diagnósticos de policitemia vera
explica que, si bien el predominio de la proliferación eritroci-
Mayores Menores
taria constituye el hecho característico de esta afección, sean
frecuentes la trombocitosis y cierto grado de leucocitosis neu- 1. Volumen eritrocitario 1. Trombocitosis
trofílica. La PV es una proliferación autóctona, es decir, inde- Varón ≥ 36 mL/kg (plaquetas > 400 × 109/L)
pendiente de los mecanismos reguladores. Por ello, la hiper- Mujer ≥ 32 mL/kg 2. Leucocitosis
eritropoyesis no sólo no depende de la eritropoyetina, sino 2. SaO2 ≥ 92% (leucocitos > 12 × 109/L)
3. Esplenomegalia 3. Fosfatasa alcalina
que los valores de ésta se encuentran disminuidos. granulocítica elevada
(en ausencia de fiebre
Etiología, incidencia y sexo. Las causas de la transforma- o infección)
ción maligna de la clona proliferante se desconocen. A dife- 4. Vitamina B12 sérica
rencia de la LMC, no se ha observado un aumento en la inci- > 900 pg/mL CCLB12
dencia de PV tras la exposición a radiaciones ionizantes o sérica > 2.200 pg/mL
sustancias tóxicas. Su incidencia es de sólo de 4-6 casos nue- CCLB12: capacidad de captación libre de vitamina B12; SaO2: saturación arterial
vos por millón de habitantes y año y predomina ligeramente de oxígeno de la hemoglobina.
en los varones. La máxima incidencia se da entre los 50 y los
70 años y es rara antes de los 40 años. celularidad de las tres series hematopoyéticas. La biopsia
medular es de mayor rendimiento diagnóstico que el aspira-
Cuadro clínico. El inicio de las manifestaciones clínicas sue- do, ya que pone de manifiesto una médula hipercelular, con
le ser insidioso. Junto a síntomas generales (astenia, sudación disminución de la grasa y aumento de la serie roja y de los
nocturna, pérdida de peso), los signos y síntomas más fre- megacariocitos, los cuales pueden presentar signos displási-
cuentes son en general molestias relacionadas con el aumen- cos. Puede haber cierto grado de fibrosis reticulínica. La tin-
to de la viscosidad sanguínea y la volemia, como cefalea, pa- ción para el hierro pone de manifiesto una disminución de
restesias en las extremidades, sensación vertiginosa, visión sus depósitos en la médula. En el estudio ferrocinético se ob-
borrosa, acufenos, insomnio, dificultad para concentrarse o serva un aclaramiento rápido del 59Fe, con incorporación rá-
disnea. A menudo es el tono rojo púrpura de la piel y las mu- pida a la médula ósea. La vida media eritrocitaria es normal.
cosas de los pacientes (eritrosis, plétora) el dato más llamati- Cuando se cultiva la médula ósea, resulta característico el
vo. Un síntoma muy frecuente es el prurito, debido a la libera- crecimiento de colonias eritroides sin necesidad de añadir
ción de histamina por los basófilos, el cual aparece de forma eritropoyetina al medio de cultivo, hecho que diferencia la
característica después del baño o la ducha y tiene una dura- PV de otras poliglobulias. Es también característico el hallaz-
ción variable. Otro grupo de complicaciones lo constituyen go de valores bajos de eritropoyetina.
los fenómenos trombóticos, fundamentalmente venosos, que Aunque no existe una anomalía cromosómica específica
comprenden desde los accidentes vasculares cerebrales has- de la PV, se observan alteraciones en una cuarta parte de los
ta la angina, las trombosis de venas abdominales (esplénica, pacientes, siendo las más frecuentes la pérdida o trisomía de
mesentérica, síndrome de Budd-Chiari) o de las extremidades un cromosoma del grupo C.
y la claudicación intermitente. No son raras las epigastralgias,
ya que la cuarta parte de los enfermos presentan úlcera, que Diagnóstico. Para el diagnóstico de PV resulta imprescindi-
se atribuye a la hiperhistaminemia. Por último, existe una ten- ble demostrar mediante métodos isotópicos que existe un
dencia a las hemorragias (epistaxis, gingivorragias, equimosis, aumento absoluto de la masa globular total (≥ 36 mL/kg en
hemorragias digestivas ocultas), debidas a alteraciones com- el varón y ≥ 32 mL/kg en la mujer). En la tabla 14.45 se expo-
plejas de la hemostasia, entre las que se incluye el mal funcio- nen los criterios diagnósticos de la PV, definidos por el
namiento plaquetario. Polycythemia Vera Study Group: la presencia de los tres crite-
La exploración física revela la presencia de esplenomega- rios mayores o de los dos primeros criterios mayores más
lia, generalmente moderada, en el 50-60% de los pacientes. uno cualquiera de los menores permite establecer el diag-
La hepatomegalia es menos frecuente. La eritrosis se observa nóstico de PV.
sobre todo en la cara, el cuello y las partes acras (nariz, ma-
nos, orejas), donde puede adoptar un matiz cianótico (eritro- Diagnóstico diferencial. El diagnóstico diferencial de la PV
cianosis). Hay quemosis conjuntival, mientras que el examen debe hacerse con las falsas policitemias y con las poliglobu-
del fondo de ojo pone de manifiesto venas tortuosas e ingur- lias secundarias (tabla 14.44).
gitadas, a veces con pequeñas hemorragias y trombosis. La Entre las falsas policitemias o policitemias relativas desta-
hipertensión arterial es también frecuente. can las que pueden observarse en los deshidratados, grandes
quemados y, más rara vez, en la insuficiencia suprarrenal. El
Datos de laboratorio. El dato característico es el aumento síndrome de Gaisböck, también denominado policitemia be-
en las cifras de hematíes (superior a 6,5 × 1012/L), de hemo- nigna o de estrés, consiste en una disminución del volumen
globina (180-220 g/L) y del hematócrito (0,55-0,65 L/L). Los plasmático, con volumen globular normal o próximo al lími-
hematíes suelen ser microcíticos e hipocrómicos, incluso an- te superior de la normalidad, que se observa en varones, casi
tes de practicarse sangrías terapéuticas. La cifra de reticuloci- siempre fumadores, activos, algo hipertensos y con sobrepe-
tos puede estar algo elevada. La VSG es baja, entre 1 y 2 mm so. Sólo requiere tratamiento sintomático. Es posible que
en la primera hora. dentro de estas categorías se hayan venido incluyendo buen
En el 80% de los casos hay leucocitosis neutrofílica mode- número de casos de la poliglobulia del fumador (SMITH y LAN-
rada (12-20 × 109/L), con ligera mielemia y, lo que es más su- DAW, 1978), debida al aumento de carboxihemoglobina (su-
gestivo, basofilia y eosinofilia. El índice de FAG está aumen- perior al 5%), que posiblemente es la forma más frecuente
tado. En más de la mitad de los pacientes se observa de poliglobulia.
trombocitosis. Como ya se ha comentado, hay alteraciones En la talasemia menor, si bien existe una poliglobulia (es
complejas de la hemostasia, que afectan tanto a las plaque- decir, que el número de hematíes se halla aumentado), tanto
tas como a diversos factores y mecanismos de la coagula- la hemoglobina como el hematócrito son bajos, ya que hay
ción. intensa hipocromía y microcitosis, lo cual permite sospechar
La vitamina B12 y la capacidad de captación libre de vita- el auténtico diagnóstico, que se confirma mediante electro-
mina B12 (CCLB12) séricas se hallan aumentadas, al igual que foresis de la hemoglobina.
la uricemia. Puede haber una ligera hiperbilirrubinemia a Si la saturación de oxígeno (SaO2) es inferior al 92% deben
causa del aumento en la destrucción de hematíes. También buscarse las causas que cursan con hipersecreción fisioló-
se registra hiperhistaminemia. gica de eritropoyetina (insuficiencia respiratoria, cortocir-
El examen del aspirado medular suele revelar aumento de cuitos derecha-izquierda, obesidad, hemoglobinopatías con

1712
SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS

TABLA 14.46. Diagnóstico diferencial de las policitemias


Policitemia Policitemia
Seudopolicitemia Policitemia vera
hipoxémica paraneoplásica
Hematócrito ↑ ↑ ↑ ↑
Volemia ↓oN ↑ ↑ ↑
Masa de hematíes ↓oN ↑ ↑ ↑
Volumen plasmático ↓ ↑oN ↑oN ↑oN
Facies Congestiva Eritrosis Cianosis Eritrosis
Esplenomegalia No Sí No No
SaO2 N N ↓ N
Eritropoyetina N ↓oN ↑oN ↑oN
Leucocitosis y trombocitosis No Sí No A veces
Eritropoyesis ferropénica No Sí No A veces
Volumen corpuscular medio N ↓ ↑ No↓
Fosfatasa alcalina granulocítica N ↑ N No ↑
Histamina en sangre y orina N ↑ N No ↑
Recambio de Fe plasmático N Aumentado despropor- Aumentado en Como en la
cionadamente proporción policitemia vera
a la eritropoyesis a la eritropoyesis
Crecimiento in vitro de colonias
eritroides sin adición
de eritropoyetina No Sí No No
SaO2: saturación arterial de oxígeno de la hemoglobina; ↑: aumentado; ↓: disminuido; N: normal.

aumento de la afinidad para el oxígeno, fumadores invetera- fundamentales: las sangrías, el 32P y los agentes citostáticos.
dos), pero conviene señalar que en algunos casos de PV in- Los resultados del Polycythemia Vera Study Group han permi-
dudable la SaO2 es algo baja, entre el 88 y el 92%. Por otra tido determinar las ventajas y los inconvenientes de estas me-
parte, es posible que un enfermo sufra a la vez bronquitis didas y establecer sus indicaciones. Deben valorarse asimis-
crónica y policitemia auténtica. La clínica y los restantes da- mo la edad de los pacientes y sus factores de riesgo.
tos de laboratorio del paciente y el buen sentido del médico Sangrías. Constituyen el tratamiento de elección en mu-
son fundamentales para orientar el diagnóstico. Cuando la chos enfermos. Se efectúan a razón de 500 mL cada 2-3 días
SaO2 es normal pero el enfermo no reúne los criterios diag- hasta reducir el hematócrito al 0,42-0,47 L/L. Durante esta
nósticos de PV, la exploración se dirigirá hacia las enferme- fase es imperativo vigilar el estado cardiocirculatorio del pa-
dades que ocasionan aumentos no fisiológicos de la eritropo- ciente y procurar una adecuada expansión del volumen plas-
yetina (hipernefroma, quistes renales, hepatoma, fibroma mático mediante una ingestión abundante de líquidos. Si se
uterino y otras). trata de un enfermo de edad avanzada o con un estado pre-
En la tabla 14.46 se resumen los principales criterios que cario, es preferible no reducir el hematócrito tan rápidamen-
permiten el diagnóstico diferencial de las poliglobulias. te y realizar sangrías semanales de 250 mL hasta llegar a un
hematócrito de 0,45 L/L. Una vez normalizado éste, se deja al
Evolución y supervivencia. Dejada a su libre evolución, la paciente sin tratamiento y se controlan el estado clínico, el
PV es una enfermedad grave, con medianas de superviven- hematócrito y la cifra de leucocitos y de plaquetas cada 6-8
cia de 6-18 meses. Sin embargo, cuando se realiza un trata- semanas. Si no hay trombocitosis y el hematócrito se mantie-
miento adecuado se obtiene una supervivencia mediana su- ne o asciende lentamente, lo mejor es limitarse a efectuar
perior a 10 años. Ello significa que, una vez controlada la sangrías cuando el hematócrito sobrepasa nuevamente 0,55
enfermedad, la supervivencia de los pacientes no difiere sus- L/L. Si, por el contrario, la trombocitosis o el hematócrito au-
tancialmente de la que se registra en la población general de mentan de forma rápida o existen complicaciones o factores
igual edad y sexo. de riesgo vascular, es necesario instaurar tratamiento con 32P
En una minoría apreciable de enfermos la PV evoluciona o citostáticos.
hacia la denominada fase estable, en la que se mantienen va- Fósforo radiactivo. Este tratamiento es fácil y resulta muy
lores hemoperiféricos normales sin necesidad de tratamien- eficaz. Se administran 2,3 mCi/m2, por vía intravenosa, en
to, lo que parece resultar del aumento de la fibrosis medular una sola dosis. Con ello suele ser suficiente para que el he-
y de la disminución de la capacidad proliferativa de la mé- matócrito y la cifra de plaquetas desciendan en unas sema-
dula ósea. Muchos de estos pacientes presentan finalmente nas. Si a los 3 o 4 meses no se han normalizado ambos pará-
un cuadro típico de mielofibrosis, con acusada hepatosple- metros, puede administrarse otra dosis, un 25% superior a la
nomegalia por metaplasia mieloide. En esta fase de la PV inicial. Es aconsejable no sobrepasar la dosis total de 15 mCi
(spent polycythemia o policitemia “quemada”) se da la para- de 32P en un año.
doja de que el tratamiento debe dirigirse a la corrección de Citostáticos. Aunque hasta hace poco los alquilantes (clo-
las citopenias (transfusiones, anabolizantes). rambucilo, melfalán, busulfán, ciclofosfamida, pipobromán)
En una pequeña proporción de casos la evolución es eran los citostáticos más comúnmente utilizados en la PV, la
hacia la leucemia aguda. Aunque está bien demostrada la elevada incidencia de leucemia aguda a que dan lugar ha
influencia de ciertas medidas terapéuticas en la aparición determinado que el Polycythemia Vera Study Group desacon-
de esta complicación (10% de los enfermos tratados con seje formalmente su empleo. En la actualidad el citado grupo
clorambucilo, 4% de los que reciben 32P), el hecho de que cooperativo internacional recomienda la hidroxiurea, agente
se observe en el 2% de los pacientes tratados únicamente no alquilante y que no parece ser mutagénico, como citostá-
con sangrías hace pensar que dicha evolución forma parte tico de elección en la PV. Se administra a razón de 0,5-1,5
de la historia natural de la PV. La leucemia suele ser mielo- g/día. En los pacientes que reciben citostáticos los controles
blástica, no presenta fase preleucémica y es muy resistente al clínicos y hematológicos no deben superar el intervalo de un
tratamiento. Se ha observado asimismo una mayor inciden- mes y medio.
cia de neoplasias no hematológicas (fundamentalmente di- En cuanto a la actitud a seguir ante un paciente con PV, se
gestivas y cutáneas) en los pacientes tratados con clorambu- distinguen las siguientes situaciones:
cilo y 32P. 1. Individuos mayores de 60 años. Debido a su elevado
riesgo vascular, lo más recomendable es administrar 32P,
Tratamiento. Para el tratamiento de la PV existen tres armas complementado con sangrías.

1713
HEMATOLOGÍA

2. Enfermos menores de 60 años sin factores de riesgo vas- ósea sería el factor determinante, ya que las células progeni-
cular. Están indicadas las sangrías esclusivamente. toras hematopoyéticas pasarían con facilidad desde los sinu-
3. Pacientes menores de 60 años con trombosis, factores soides medulares a la circulación general, lo que permitiría
de riesgo vascular, trombocitosis intensa o elevados requeri- el implante de focos de metaplasia mieloide en otros órga-
mientos de sangrías. En estos casos, además de las sangrías, nos.
es aconsejable realizar tratamiento citostático, para lo cual la
hidroxiurea constituye el fármaco de elección. Cuadro clínico. La mielofibrosis idiopática es poco frecuen-
Otras medidas. Siempre que exista hiperuricemia, así te y, así, en la casuística de los autores constituye el 12% del
como durante las fases de tratamiento, debe administrarse total de SMPC. Predomina en individuos de 50 a 70 años y no
alopurinol (300 mg/día). Si el prurito no remite con el trata- tiene preferencia sexual. Su sintomatología tiene tres oríge-
miento de la enfermedad, se puede administrar ciproheptadi- nes fundamentales: la anemia (astenia, disnea de esfuerzo),
na (4-16 mg/día) o colestiramina (4 g/día). La cimetidina se la esplenomegalia (molestias en hipocondrio izquierdo) y el
ha utilizado con resultados dispares. estado de hipermetabolismo secundario a la mieloprolifera-
Por último, las intervenciones quirúrgicas no urgentes se ción (anorexia, pérdida de peso, sudación nocturna, crisis
pospondrán hasta que el estado clínico y hematológico de de gota, litiasis renal). Algunos pacientes presentan diátesis
los pacientes sea lo más normal posible. hemorrágica. No obstante, en una cuarta parte de los casos
no existen síntomas y el diagnóstico se efectúa de forma ca-
sual.
Bibliografía especial El dato más frecuente de la exploración física es la esple-
BERK PD, GOLDBERG JD, DONOVAN PB, FRUCHTMAN SM, BERLIN NI, WASSER- nomegalia, prácticamente constante y de tamaño muy varia-
MAN LR. Therapeutic recommendations in polycythemia vera ba- ble (desde 1-2 cm hasta esplenomegalia gigante). En más del
sed on Polycythemia Vera Study Group protocols. Semin Hematol 80% de los enfermos hay asimismo hepatomegalia, en gene-
1986; 23: 132-143. ral de menor tamaño que la esplenomegalia. La palidez de-
GOLDE DW, HOCKING WG, KOEFFLER PH, ADAMSON JW. Polycythemia: pende del grado de anemia. Las adenopatías son raras al
mechanisms and management. UCLA Conference. Ann Intern principio y algo más frecuentes en los casos de larga evolu-
Med 1981; 95: 71-87. ción, en los que también pueden observarse nódulos cutáneos
ROZMAN C, GIRALT M, FELIU E, RUBIO D, CORTÉS MT. Life expectancy of
patients with chronic nonleukemic myeloproliferative disorders.
de color rojizo como expresión local de hematopoyesis ex-
Cancer 1991; 67: 2.658-2.663. tramedular.

Datos de laboratorio. En el examen de la sangre periférica


suele observarse anemia, generalmente normocítica y nor-
mocrómica. Los hematíes tienen policromasia, anisocitosis y
Mielofibrosis idiopática poiquilocitosis y existen con frecuencia formas “en lágrima”
(dacriocitos). Es igualmente característico el denominado
síndrome leucoeritroblástico, consistente en la presencia de
La aparición de fibrosis en la médula ósea, acompañada eritroblastos y células mieloides inmaduras (mielocitos, me-
de hematopoyesis extramedular (sobre todo en bazo, hígado tamielocitos, más rara vez blastos y promielocitos), aunque
y ganglios) puede ser consecuencia de diversas causas o, por puede faltar. La cifra de leucocitos presenta una gran variabi-
el contrario, constituir una entidad en sí misma, la denomi- lidad y oscila desde la leucopenia a la leucocitosis intensa, si
nada mielofibrosis idiopática o metaplasia mieloide agnogéni- bien predominan los valores normales o moderadamente
ca, que forma parte del grupo de los SMPC. elevados. Lo mismo ocurre con las plaquetas, ya que se regis-
tra trombocitopenia en el 20% de los casos y trombocitosis
Etiología y patogenia. La fibrosis reticulínica de la médula en el 25% (con valores que a veces obligan al diagnóstico di-
ósea puede ser secundaria a diversos procesos que afectan ferencial con la trombocitenia esencial). La actividad de las
este órgano. En la mayoría de los casos el examen detenido FAG suele ser normal o, con mayor frecuencia, alta, lo que
de la médula ósea permite establecer el origen secundario de junto a la ausencia del cromosoma Ph, permite diferenciar la
dicha fibrosis, al evidenciar el proceso subyacente (por lo mielofibrosis idiopática de la LMC.
general, neoplasias, hematológicas o no, e infecciones), sien- Las alteraciones bioquímicas séricas más comunes son los
do característica su reversibilidad al remitir dicho proceso aumentos en las concentraciones de LDH, ácido úrico y vita-
después del tratamiento. Es mucho más raro que la mielofi- mina B12, así como la disminución casi constante del coleste-
brosis secundaria sea suficientemente intensa para originar rol. Con cierta frecuencia se detectan asimismo alteraciones
la aparición de hematopoyesis extramedular compensatoria. de la inmunidad, como la presencia de inmunocomplejos
Ello se ha observado en pacientes que han recibido radiacio- circulantes, crioaglutininas, anticuerpos antitisulares y positi-
nes ionizantes o que presentan carcinomatosis diseminada, vidad de la prueba de Coombs. Basándose en estos hechos,
tuberculosis, osteopetrosis, enfermedad de Paget u otras algunos autores han postulado el posible origen autoinmune
afecciones. de algunos casos de mielofibrosis idiopática.
La presencia de fibrosis intensa de la médula ósea junto La punción medular es difícil de practicar, debido a la ma-
con metaplasia mieloide de otros órganos suele correspon- yor dureza del hueso, y la aspiración es a menudo infructuo-
der a la denominada mielofibrosis idiopática, panmielosis de sa (“punción seca o blanca”).
carácter clonal con origen en una célula madre común a las
tres series hematopoyéticas, en la que, como fenómeno reac- Anatomía patológica. El diagnóstico de mielofibrosis idio-
tivo, se observa una intensa fibrosis reticulínica (y a veces pática requiere, por definición, la práctica de una biopsia
colágena) de la médula ósea. En la actualidad se sabe que medular. La histopatología de la médula ósea se resume en
en la mielofibrosis idiopática la proliferación de los fibroblas- cuatro lesiones fundamentales: hiperplasia hematopoyética,
tos de la médula ósea obedece a la liberación intramedular fibrosis reticulínica, fibrosis colágena y osteosclerosis. La im-
de una sustancia, el factor de crecimiento asociado a las pla- portancia relativa de cada una de ellas varía enormemente
quetas (platelet-derived growth factor), procedente de los grá- de un paciente a otro, lo que confiere una gran heterogenei-
nulos alfa. Mientras que en la mielofibrosis secundaria la dad a los hallazgos histológicos. Entre los intentos de siste-
hematopoyesis extramedular constituiría un retorno a la he- matización de la histopatología medular en la mielofibrosis
matopoyesis fetal, los mecanismos que conducen a la apari- idiopática, la clasificación propuesta por LENNERT et al (1975)
ción de metaplasia mieloide en la mielofibrosis idiopática ha sido la que ha alcanzado mayor aceptación. En ella se
son poco conocidos. Recientemente se ha sugerido que la contemplan tres patrones o fases diferentes: a) mielofibrosis
existencia de hematopoyesis intrasinusoidal en la médula en fase celular (MF/C), en la que destaca una intensa hiper-

1714
SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS

plasia de las tres series hematopoyéticas, con megacariocitos trados de hematíes. Si éstas son frecuentes resulta aconseja-
dismórficos y cierto grado de fibrosis reticulínica; b) mielofi- ble realizar tratamiento quelante con deferoxamina para evi-
brosis sin osteosclerosis (MF/O–), con intensa fibrosis reticu- tar la hemosiderosis. En algunos casos puede estimularse la
línica y también colágena, pero sin neoformación de hueso, hematopoyesis administrando anabolizantes, mientras que
y c) mielofibrosis con osteosclerosis (MF/O+), en la que, ade- en otros la anemia puede mejorar con dosis bajas de gluco-
más de la intensa fibrosis, es evidente la neoformación ósea, corticoides. Si existe folicopenia con hiperconsumo debe ad-
que no se limita a las trabéculas, sino que aparece en el inte- ministrarse ácido fólico. Cuando la leucocitosis es intensa
rior de la cavidad medular, donde la celularidad hematopo- está indicada la monoquimioterapia con busulfán (si no hay
yética se reduce a la presencia de pequeños islotes. En esta trombocitopenia), hidroxiurea, tioguanina o 6-mercaptopuri-
fase, en el examen radiológico se aprecia un aumento de la na. La quimioterapia reduce a veces la esplenomegalia. Si
densidad ósea. En las dos últimas fases histológicas es típico ello no ocurre y el bazo produce molestias mecánicas impor-
observar la dilatación de los sinusoides venosos, que contie- tantes o es responsable de citopenias intensas (como anemia
nen focos de hematopoyesis. Por último, en la cuarta parte con vida media eritrocitaria acortada), puede considerarse
de los casos se evidencian nódulos linfoides en la médula la esplenectomía. No obstante, debe sopesarse el elevado
ósea, habitualmente en la fase celular de la enfermedad, he- riesgo hemorrágico de estos pacientes y la posibilidad de de-
cho que también apoyaría el posible origen inmunológico sencadenar un cuadro de insuficiencia hepatocelular, a me-
de algunos casos de mielofibrosis idiopática. nudo mortal, por aumento rápido y masivo de la metaplasia
El bazo se halla agrandado y presenta metaplasia mieloide mieloide hepática. El tratamiento con hidroxicalciferol o IFN
en la pulpa roja, de localización intrasinusoidal y extrasinu- pocas veces ha proporcionado resultados satisfactorios.
soidal, con aumento de eritroblastos, células mieloides inma-
duras y megacariocitos. En cuanto al hígado, también de ta-
maño aumentado, contiene igualmente metaplasia mieloide, Bibliografía especial
por lo común confinada al interior de los sinusoides, en la CERVANTES F, PEREIRA A, MARTÍ JM, FELIU E, ROZMAN C. Bone marrow
que predominan los megacariocitos, a menudo dismórficos. lymphoid nodules in myeloproliferative disorders: association
Junto a ello, se observan dilatación sinusoidal y depósito de with the nonmyelosclerotic phases of idiopathic myelofibrosis
hierro, incluso en ausencia de transfusiones previas. Convie- and immunological significance. Br J Haematol 1988; 70: 279-282.
ne tener en cuenta el peligro de hemorragia grave que entra- LÓPEZ GUILLERMO A, CERVANTES F, ROVIRA M, PEREIRA A, QUINTERO L, ROZ-
ña la práctica de la biopsia hepática o la punción esplénica MAN C. Mielofibrosis idiopática: patrones evolutivos, supervivencia
en los pacientes con mielofibrosis idiopática, a causa del y causas de muerte en una serie de 60 pacientes. Sangre 1990; 35:
114-118.
mal funcionamiento de las plaquetas. Por tal motivo, ambas PEREIRA A, CERVANTES F, MONTSERRAT E, ROZMAN C. Mielofibrosis prima-
exploraciones tienden a evitarse en la actualidad. ria: descripción de una serie de 53 pacientes. Med Clin 1989: 92:
521-525.
Diagnóstico. El criterio diagnóstico fundamental de esta en-