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Las vías metabólicas pueden ser divididas en dos grandes grupos de acuerdo a su función:
Todas las vías metabólicas son reguladas de diferentes maneras, implicando generalmente
a una o más enzimas participantes en la vía metabólica. Los principales mecanismos de control en
células eucarióticas son
(a) concentración de substratos
(b) control alostérico
(c) Modificación covalente
(d) control hormonal
(e) compartamentalización subcelular
Glucólisis
La glucólisis, también conocida como Via de Embden-Myerhof, es la via metabólica central
del metabolismo de los carbohidratos, la cual sucede en el citoplasma de prácticamente en todas
las células del organismo animal y es de especial importancia como fuente generadora de ATP en
aquellas células que carecen de mitocondrias y por lo tanto no pueden llevar a cabo el Ciclo de
Krebs, tales como los eritrocitos. Fundamentalmente, la glucólisis aeróbica es la transformación de
la glucosa en ácido pirúvico y NADH(H+), mientras que la glucólisis anaeróbica genera ácido láctico
por la reducción enzimática del ácido pirúvico utilizando NADH(H+) como fuente reductora .
Algunos metabolitos intermedios de esta via metabólica pueden ser utilizados para la síntesis de
otras moléculas tales como aminoácidos no esenciales y lípidos.
La secuencia de las reacciones que constituyen la glucólisis es prácticamente universal, ya
que es la misma en animales, plantas y muchos microorganismos, difiriendo solamente de una
especie a otra en los mecanismos de regulación, y en el destino metabólico del ácido pirúvico
formado.
HC
Glucosa + ATP-Mg++ Æ Glucosa-6-fosfato + ADP-Mg++
FGI
Glucosa-6-fosfato ÅÆ Fructosa-6-fosfato
FFC
Fructosa-6-fosfato + ATP Æ Fructosa-1,6-bisfosfato + ADP
Aldolasa
Fructosa-1,6-bisfosfato Æ Gliceraldehido-3-fosfato + Dihidroxiacetona fosfato
TFI
Dihidroxiacetona fosfato ÅÆ Gliceraldehido-3-fosfato
GA3FDH
+ +
Gliceraldehido-3-fosfato + Pi + NAD Æ Acido 1,3-bisfosfoglicérico + NADH(H )
Esta reacción no se lleva a cabo si el fosfato es substituido por arseniato, en cuyo caso el
producto no es un substrato para la siguiente reacción de la via glicolítica. Por lo tanto el arseniato
es considerado un inhibidor de la glucólisis en esta etapa específica.
+
En condiciones anaeróbicas, el NADH(H ) es utilizado para reducir el ácido pirúvico a ácido
+
láctico y de esta manera regenerar NAD para mantener la glucólisis activa. En condiciones
+
aeróbicas el NADH(H ) es utilizado como una fuente de electrones para alimentar la cadena
respiratoria mitocondrial, debiendo ser transportados los hidrógenos al interior de la mitocondria
mediante el sistema lanzadera del ácido málico o del α-glicerofosfato.
FGC
Acido1,3-bisfosfoglicérico + ADP Æ Acido 3-fosfoglicérico + ATP
Un método alterno para la oxidación de glucosa el via denominada via de las pentosas
fosfato, también conocida como derivación de la hexosa monofosfato. Esta via genera metabolitos
intermediarios de la glucólisis anaeróbica, tales como el Gliceradehido-3-fosfato y la Fructosa-6-
fosfato los cuales siguen luego la via glicolítica generadora de ATP. Esta via es especialmente
importante
La octava es una reacción de isomerización, en la cual la enzima Fosfoglicerato
fosfomutasa, cataliza la transferencia del grupo fosfato del carbono número 3 hacia el carbono
número 2, formando así el ácido 2-fosfoglicérico.
FGFM
Acido 3-fosfoglicérico Æ Acido 2-fosfoglicérico
Enolasa
Acido 2-fosfoglicérico Æ Acido fosfoenolpirúvico
++
Mg
-
Esta reacción puede ser inhibida por el fluoruro (F ), el cual forma un complejo Mg++-
fosfato-fluoruro, utilizando así el Mg++ requerido por la enzima Enolasa.
La décima y última reacción de la glucólisis implica la segunda fosforilación a nivel de substrato con
la concomitante generación de un mol de ATP debido a la transferencia del enlace fosfato de alta
energía del ácido fosfoenolpirúvico al ADP, reacción que es catalizada por la enzima
Piruvatocinasa, nombre tomado por la reacción inversa. El ácido pirúvico así formado es el
producto final de la glucólisis.
PC
Acido fosfoenolpirúvico Æ Acido pirúvico
Una deficiencia de la vitamina hidrosoluble Tiamina (Beri-beri) afecta esta via metabólica,
ya que la enzima Transcetolasa requiere Pirofosfato de Tiamina como coenzima. Por otra parte
una deficiencia de la enzima Glucosa-6-fosfato Deshidrogenasa disminuye la producción de la
+
coenzima reducida NADPH(H ) requerida para la protección antioxidante de la célula contra la
peroxidación de ácidos grasos insaturados y proteínas por efecto de los radicales libres de
oxígeno, así como la producción de superóxido a partir de la Oxihemoglobina, lo cual sucede
espontáneamente . Un agotamiento del Glutation reducido (G-SH) por deficiencia congénita de la
enzima G6PDH en individuos homocigotos afecta especialmente al eritrocito, causando la ruptura
de la membrana plasmática lo cual conduce a la condición denominada Anemia Hemolítica por
Deficiencia de G6PDH. Esta condición pude ser sintomática en individuos homocigóticos excepto
si son expuestos a la acción de ciertas drogas agotadoras del Glutation, principalmente las drogas
+
antipalúdicas (Primaquina, Pamaquina, etc.) las cuales son reducidas por el NADPH(H ). La
anemia, aunada a la presencia de cuerpos de Heinz intraeritrocíticos, orina obscura e
hiperbilirubinemia son características diagnósticas de esta condición patológica.
LDH
Ac. pirúvico + NADH(H+) Æ Ac. láctico + NAD+
(B) Transaminación del piruvato. La transaminación del ácido pirúvico ocurre por efecto de
la enzima Alanina amino Transferasa (ALT), la cual requiere Fosfato de Piridoxal (PP)
como coenzima y que genera Alanina así como la transformación concomitante de ácido
glutámico en ácido α-cetoglutárico. Debido a su reversibilidad, esta reacción es crucial
para la conversión metabólica de Alanina en Glucosa mediante la Neoglucogénesis.
ALT
Ac. Pirúvico + Ac. Glutámico Æ Alanina + Ac. α-cetoglutárico
PP
PDH
Ac. Pirúvico + NAD+ + CoA-SH Æ Acetil~CoA + NADH(H+) + CO2
(D) Carboxilación del piruvato. Esta es una reacción clave para la iniciación del Ciclo de
Krebs, además de ser un paso obligatorio en el proceso de Neoglucogéneisis a partir de
aquellos aminoácidos transformables en ácido pirúvico. Esta es una típica reacción de
carboxilación dependiente de Biotina y ATP catalizada por la enzima Piruvato
Carboxilasa (PC).
PC
Ac. pirúvico + Biotina-CO2 + ATP Æ Ac. Oxaloacético + Biotina + ADP + Pi
Ciclo del ácido cítrico, ciclo de krebs, o ciclo del ácido tricarboxílico
El ciclo del ácido cítrico o ciclo del ácido tricarboxílico es denominado también Ciclo de
Krebs en honor a uno de sus descubridores. Esta vía metabólica se lleva a cabo en matriz
mitocondrial y constituye la via terminal para la oxidación de todos los nutrimentos, carbohidratos
lípidos y proteínas, una vez transformados en Acetil~CoA.
Algunos de los intermediarios de esta vía metabólica pueden ser utilizados en algunas
otras vías anabólicas, tales como la síntesis del grupo Heme, lo cual requiere Succinil~CoA, un
metabolitos intermediario. El ácido glutámico y el ácido aspártico pueden ser generados por
transaminación del ácido α-cetoglutárico y del ácido oxaloacético respectivamente. La
Neoglucogénesis, que es la síntesis de glucosa a partir de moléculas precursoras no-
carbohidratos, tales como algunos aminoácidos, el glicerol y el ácido láctico, es un proceso que
implica la formación obligatoria de Acido Oxaloacético que es un metabolito intermediario de Ciclo
de Krebs.
CS
Acetil~CoA + Oxaloacetato + H2O Æ Citrato + CoA-SH (1)
A
Citrato Æ cis-Aconitato + H2O (2)
A
cis-Aconitato + H2O Æ Isocitrato (3)
La cuarta y quinta reacciones consisten en una decarboxilación oxidativa del isocitrato para
formar Acido α-cetoglutárico. Ambas reacciones son catalizadas por la enzima Isocitrato
Deshidrogenasa (IDH), mediante la formación del metabolito intermediario Acido Oxalosuccínico.
La coenzima requerida es NAD+ la cual es reducid a NADH.
IDH
Isocitrato + NAD+ Æ Oxalosuccinato + NADH (4)
IDH
Oxalosuccinato Æ α-cetoglutarato + CO2 (5)
STC
Succinil~CoA + GDP + Pi Æ Succinato + GTP + CoA-SH (7)
SDH
Succinato + FAD Æ Fumarato FADH2 (8)
FH
Fumarato + H2O Æ L-Malato (9)
MDH
L-Malato + NAD+ Æ Oxaloacetato + NADH (10)
Lipólisis.
La reserva energética más abundante en el organismo lo constituye el tejido adiposo en el
cual se almacenan triglicéridos principalmente. Para la utilización de esta fuente de energía es
necesario liberar los ácidos grasos constituyentes de los triglicéridos almacenados. Este proceso
metabólico denominado Lipólisis es un fenómeno que es regulado por varias hormonas lipolíticas,
tales como Adrenalina, Noradrenalina, Glucagon, ACTH, MSH, GH, Vasopresina etc. Estas
hormonas median su acción mediante la formación de un segundo mensajero químico, el
3',5'cAMP, el cual es el producto de la actividad de la enzima Adenilciclasa sobre el ATP. La
Adenilciclasa es a su vez activada por la acción de la subunidad alfa de una Proteína G
estimuladora (Gs), la cual actúa como un transductor de la señal hormonal.
Acil~CoAS
Acido graso + CoA-SH + ATP Æ Acil graso~CoA + AMP + PPi
CAT-I
Acil~CoA + Carnitina Æ Acil-Carnitina + CoA-SH
CAT-II
Acil-Carnitina + CoA-SH Æ Acil graso~CoA + Carnitina
De esta manera el ácido graso unido a la CoA-SH puede iniciar la serie de reacciones que
comprenden la β-oxidación y la Carnitina regresa al compartimento intermembranal.
Una falla en este mecanismo de transporte debida a una deficiencia de Carnitina o debido
a la disminución en la actividad de las enzimas CAT-I o CAT-II, repercute en la producción de
energía a partir de la oxidación de los ácidos grasos.
Características Clínicas
Clínicamente el síndrome miopático por deficiencia de Carnitina se caracteriza por
debilidad muscular progresiva, acumulación de lípidos en el músculo y aumento en la
concentración plasmática de enzimas de origen muscular (Aldolasa, ALT, CPK). Los síntomas
pueden presentarse ya sea a temprana edad o puede retrasarse hasta una edad media. Los
niveles de Carnitina en estos pacientes están considerablemente disminuidos, mientras que los
niveles hepáticos y plasmáticos son generalmente normales. Muchos de estos pacientes también
desarrollan cardiomiopatía. Se cree que una disminución en la producción de ATP resultante de la
disminución en la oxidación de ácidos grasos, es un factor contribuyente para la disfunción de los
músculos esquelético y cardiaco. Se ha postulado que los pacientes con enfermedad miopática
tienen una biosíntesis normal de Carnitina pero su transporte hacia el músculo es defectiva.
Oxidación de Aminoácidos
Es recomendable que solamente el 18% del total de las calorías ingeridas diariamente
provenga de las proteínas. Podemos deducir por lo tanto que las proteínas no son la primera
elección para la producción energética sino más bien que los aminoácidos componentes de las
proteínas ingeridas pueden ser utilizados para otros procesos metabólicos tales como la síntesis
proteica, síntesis de compuestos nitrogenados no esenciales, etc.
Sin embargo, el esqueleto carbonado de todos los aminoácidos es una fuente potencial de
carbonos para ser oxidados en Ciclo de Krebs previa eliminación del grupo α-amino, lo cual puede
ser efectuado mediante dos tipos de reacciones: Transaminación y Desaminación oxidativa o no
oxidativa
ALT
Alanina + Ac. α-cetoglutárico Æ Ac. Pirúvico + Ac. Glutámico
PP
AST
Ac. Aspártico + Ac. α-cetoglutárico Æ Ac. Oxaloacético + Ac. Glutámico
PP
Prácticamente todos los organismos utilizan glucosa para cuatro propósitos metabólicos
esenciales:
Intolerancia a la Lactosa.
La intolerancia a la lactosa es un problema clínico prevalente. Se ha estimado que en los
EEUUA 50 millones de habitantes tienen problemas gastrointestinales luego de consumir alimentos
ricos en lactosa. La prevalencia de esta condición varía enormemente entre razas y poblaciones,
desde menos del 30 % entre los europeos hasta casi el 100% en algunas poblaciones asiáticas.
La intolerancia a la lactosa es usualmente una enfermedad de adultos y se asocia más
comúnmente con una cantidad inadecuada de la enzima Lactasa en el intestino delgado. El
termino “intolerancia a la leche” es frecuentemente utilizado como sinónimo de intolerancia a la
lactosa, aunque la intolerancia a la leche puede ser causada por otros componentes de la leche
además de la lactosa.
Es importante distinguir entre la deficiencia de lactasa o hipolacatasia que es una
notable disminución en la enzima lactosa-florizina hidrolasa, y la intolerancia a la lactosa que es
un síndrome clínico de intolerancia a la leche. El termino Alactasia se refiere a la falta total de la
actividad de lactasa.
Metabolismo de la Lactosa
La lactasa cataliza la hidrólisis de la lactosa en el lumen intestinal produciendo β-D-
galactosa y α-D glucosa. Los productos de la reacción son transferidos hacia la circulación porta
por las células del epitelio intestinal. En el hígado, la glucosa es fosforilada en el carbono 6' por la
glucoquinasa y la hexoquinasa y luego almacenada en forma de glucogeno, o metabolizada por la
vía glicolítica u otras vías metabólicas. La galactosa es fosforilada en el carbono 1' por la
galactoquinasa. La galactosa puede ser almacenada como glucosa previa transformación en
glucosa.
Características Clínicas
Cuando la lactosa en la dieta no es hidrolizada completamente, las moléculas de lactosa
no hidrolizadas son utilizadas como substrato por la flora bacteriana, produciendo gases como CO2
e hidrógeno, así como metabolitos de dos y tres carbones. Tanto los gases como los metabolitos
producidos son los directamente responsables por la sintomatología de esta condición.
Los síntomas de la intolerancia a la lactosa se presentan solamente en algunos pacientes
con hipolactasia y los síntomas incluyen:
La mayor parte de los pacientes adultos con deficiencia de lactasa pueden tolerar una
ingestión modesta de lactosa, por ejemplo, la contenida en una taza de leche (12 gr.)
(1) Congénita: Esta es un muy raro error congénito del metabolismo y es transmitido como
un modelo autosómico recesivo (Alactasia).
(2) Primaria, deficiencia de lactasa en el adulto, aislada: Este es el tipo común que será
discutido en esta parte.
(3) Secundaria: Este tipo es causado por una disminución en la actividad de la lactasa en
el intestino delgado como resultado de una enfermedad o de daño causado a la estructura del
intestino delgado o a su función.
HK
Glucosa + ATP-Mg++ Æ Glucosa-6-fosfato
FGM
Glucosa-6-fosfato Æ Glucosa-1-fosfato
G-1,6-BP
UDPGPP
Glucosa-1-fosfato + UTP Æ UDP-Glucosa + 2Pi
SIG
Glucogenina-OH + (UDP-Glucosa) n Æ Glucogenina-o-(G)n + nUDP
GS
Glucogenina-o-(G)n + (UDP-Glucosa)n Æ Glucogenina-o-(G)14 + nUDP
Diabetes Mellitus
Las consecuencias de la deficiencia de insulina en el humano es la enfermedad conocida
como Diabetes Mellitus (D.M.), caracterizada por una elevación de los niveles plasmáticos de
glucosa (hiperglicemia) debida a:
La D.M. constituye un serio problema de salud que afecta a millones de personas en todo
el mundo. Aunque la D.M. normalmente se asocia con alteraciones del metabolismo de los
carbohidratos, en realidad esta enfermedad afecta igualmente al metabolismo de los lípidos y las
proteínas.
Existen dos grandes tipos de diabetes denominados:
Una producción inadecuada de insulina debida a la destrucción de las células beta del
páncreas conduce al desarrollo de DMID. La insulina es sintetizada en el páncreas en forma de
una proteína precursora llamada Preproinsulina, la cual es transformada en Insulina luego de un
proceso de proteolisis enzimática controlada. Una mutaciones del gene que codifica para la
Preproinsulina puede causar alteraciones en la estructura primaria del producto génico de tal
manera que no es reconocido y procesado por las enzimas proteolíticas requeridas para su
transformación en Insulina activa. Una producción inadecuada de insulina también puede suceder
en personas con predisposición genética a una respuesta autoinmune que cause la destrucción de
las células beta de los islotes de Langerhans, sitio donde es sintetizada la Insulina.
Gluconeogénesis
Algunos tejidos, tales como el cerebro y los eritrocitos requieren un aporte constante de
glucosa. La gluconeogénesis es el proceso metabólico mediante el cual se satisfacen las
necesidades de glucosa del organismo cuando esta no es aportada en cantidades suficientes en la
dieta. La glucosa puede ser sintetizada predominantemente en el hígado y en menor escala en las
células tubulares del riñón a partir de moléculas que no son carbohidratos conocidas
genéricamente como moléculas glucogénicas entre las que se cuentan la mayor parte de los
aminoácidos procedentes del músculo, el glicerol producido por la degradación de triglicéridos, el
ácido láctico producido anaerobicamente en el eritrocito y el músculo, y los últimos tres carbones
de los ácidos grasos con un número non de carbones producidos al ser oxidados. El organismo es
capaz de sintetizar glucosa de esta manera en una cantidad importante que puede ser de algunos
cientos de gramos por día.
Todas aquellas moléculas glucogénicas que generan ácido pirúvico pueden ser
transformadas en glucosa utilizando aquellas reacciones de la glucólisis que son reversibles, sin
embargo es necesario utilizar enzimas específicas para efectuar aquellas reacciones que no son
reversibles, ya que la gluconeogénesis no es la vía metabólica reversa de la glucólisis. Cuatro
enzimas son exclusivas de la gluconeogénesis
1. Piruvato Carboxilasa, la cual carboxila al ácido pirúvico en una reacción dependiente de Biotina
CO2 transformándolo en ácido Oxaloacético y que se lleva a cabo en la matriz mitocondrial. El
ácido Oxaloacético es impermeable a la membrana mitocondrial interna por lo que tiene que ser
oxidado por la enzima Deshidrogenasa Málica, la cual genera Acido Málico el que es
transportado a través de las membranas mitocondriales para ser luego transformado de nuevo en
Ácido Oxaloacético en el citoplasma mediante la enzima Deshidrogenasa Málica citoplasmática.
PC
Ac. Pirúvico + Biotina-CO2 Æ Ac. Oxaloacético + Biotina
F1,6-BPasa
Fructosa-1,6-bisfosfato + H2O Æ Fructosa-6-fosfato + Pi
G6Pasa
Glucosa-6-fosfato + H2O Æ Glucosa + Pi
Por otra parte, todas las moléculas glucogénicas que forman metabolitos intermediarios del
Ciclo de Krebs, principalmente ácido α-cetoglutárico, Succinil~CoA, ácido fumárico y ácido
Oxaloacético, pueden ser convertidas a glucosa utilizando las enzimas 2, 3, y 4, además de las
enzimas glucolíticas que catalizan las reacciones reversibles.
La gluconeogénesis se lleva a cabo parcialmente en la matriz mitocondrial y parcialmente
en el citoplasma en cuyos organelos se encuentran respectivamente las enzimas requeridas, por lo
tanto esta es una vía bilocular.
Bibliografía
Coffee, C.F.
Metabolism, First Edition
Fence Creek Publishing, Madisson, Conn. 1998
Benyon, S
Metabolism and Nutrition
Mosby International Ltd, 1998
Devlin, T.M.
Textbook of Biochemsitru with Clinical Correlations, 4th Edition
Wiley-Liss, New York, 1997
Stryer, L.
Biochemistry, 4th Edition
W.H. Freeman and Company, New York, 1995