Metabolismo de Lipídios

Os triagliceróis são os lipídios mais abundantes da dieta e constituem a forma de armazenamento

de todo o excesso de nutrientes, quer este excesso seja ingerido sob a forma de carboidratos,
proteínas ou dos próprios lipídios. Representam, portanto, a principal reserva energética do
organismo, perfazendo, em média, 20% do peso corpóreo, o que equivale a uma massa 100
vezes maior do que a do glicogênio hepático. Os triagliceróis  são armazenados nas células
adiposas, sob forma anidra, e podem ocupar a maior parte do volume celular.

DEGRADAÇÃO DE TRIAGLICERÓIS E ÁCIDOS GRAXOS

A mobilização do depósito de triagliceróis é obtida por ação de lipases, presentes nos adipócitos,
que hidrolisam os triacilgliceróis a ácidos graxos e glicerol, oxidados por vias diferentes.
O glicerol não pode ser reaproveitado pelos adipócitos, que não têm glicerol quinase, sendo então
liberado no sangue. No fígado, por ação da glicerol quinase, é convertido a glicerol 3-fosfato e
transformado em diidroxiacetona fosfato, um intermediário da glicose ou da gliconeogênese.
O gliceros não pode ser reaproveitado pelos adipócitos, que não têm glicerol quinase, sendo
então liberado no sangue. No fígado, por ação da glicerol quinase, é convertido a glicerol 3-
fosfato e transformado em diidroxiacetona fosfato, um intermediário da glicólise ou da
glicogênese.
Os ácidos graxos liberados pelos adipócitos são transportados pelo sangue ligados à albumina e
utilizados, principalmente pelo fígado e músculos, como fonte de energia. Sua degradação, como
se verá a seguir, é feita por uma via especial, que se processa o interior das mitocôndrias.

Para sua oxidação, os ácidos graxos são ativados e transportados para a matriz
mitocondrial

Em uma etapa que precede sua oxidação, as ácidos graxos são ativados por conversão a acil-
CoA, por ação de acil-CoA sintetases, presentes na membrana externa da mitocôndria.
Nesta reação, forma-se uma ligação tioéster entre o grupo carboxila do ácido graxo e o grupo SH
da coenzima. A, produzindo uma acil-CoA. As acil-CoA, como a acetil-CoA, são compostos ricos
em energia: a energia derivada da clivagem do ATP em adenosina monofosfato (AMP) e
pirofosfato inorgânico (PPi), com a quebra de uma ligação anidrido fosfórico, é utilizada para
formar a ligação tioéster. O pirofosfato é hidrolisado a 2 Pi, numa reação irreversível, o que torna
o processo de ativação do ácido graxo a acil-CoA também irreversível.
A membrana interna da mitocôndria é impermeável a coenzima A e a acil-CoA. Para a introdução
dos radicais acila na matriz mitocondrial, é utilizado um sistema específico de transporte na face
externa da membrana interna, a carnitina-acil transferase I transfere o radical acila para a
carnitina, e, na face interna, a carnitina-acil transferase II doa o grupo acila da acil-carnitina para
uma coenzima. A da matriz mitocondrial, liberando a carnitina.

A acil-CoA é oxidada a acetil-CoA, produzindo NADH e FADH2

A acil-CoA presente na matriz mitocondrial é oxidada por uma via denominada b-oxidação no
ciclo de Lynen. Esta via consta de uma série cíclica de quatro reações, ao final das quais a acil-
CoA é encurtada de dois carbonos, que são liberados sob a forma de acetil-CoA. As quatro
reações são:
<!--[if !supportLists]-->1. <!--[endif]-->oxidação da acil-CoA a uma enoil-CoA (acil-CoA b-
instaurada) de configuração trans com formação de FADH2;
<!--[if !supportLists]-->2. <!--[endif]-->hidratação da dupla ligação, formando o isômero L da 3-
hidroxiacil-CoA;
<!--[if !supportLists]-->3. <!--[endif]-->oxidação do grupo hidroxila a carbonila, com formação de b-
cetoacil-CoA e NADH;
<!--[if !supportLists]-->4. <!--[endif]-->quebra da b-cetoacil-CoA por uma molécula de CoA, com
formação de acetil-CoA e uma acil-CoA com dois carbonos a menos; esta acil-CoA refaz o ciclo
várias vezes, até ser totalmente convertida a acetil-CoA.
A oxidação do ácido palmítico produz 129 ATP

A oxidação completa de um ácido graxo exige a cooperação entre o ciclo de Lynen, que converte
o ácido graxo a acetil-CoA, e o ciclo de Krebs, que oxida o radical acetil a CO2.
Em cada volta do ciclo de Lynen, há produção de 1 FADH2, 1 NADH, 1 acetil-CoA e 1 acil-CoA
com dois átomos de carbono a menos que o ácido graxo original.
Sempre que o número de átomos de carbono do ácido graxo for par, a última volta do ciclo de
oxidação inicia-se com uma acil-CoA de quatro carbonos, a butiril-CoA, e, neste caso, são
produzidas 2 acetil-CoA, além de FADH2 e NADH.
O número de voltas percorridas por um ácido graxo até sua conversão total a acetil-CoA
dependerá, naturalmente, do seu número de átomos de carbono. Assim sendo, para a oxidação
completa de uma molécula de ácido palmítico, que tem 16 átomos de carbono, são necessárias
sete voltas no ciclo, com a produção de 8 acetil-CoA. A oxidação de cada acetil-CoA no ciclo de
Krebs origina 3 NADH, 1 FADH2 e 1 GTP. Pela fosforilação oxidativa completa do formam,
respectivamente, 3 e 2 ATP. A produção de ATP formado (131) deve ser descontado o gasto
inicial na reação de ativação do ácido graxo, onde há conversão de ATP e AMP + 2Pi e, portanto,
consumo de duas ligações ricas em energia, o que equivaleria a um gasto de 2 ATP. O
rendimento final da oxidação do ácido palmítico será, então, 129 ATP.

A b-oxidação dos ácidos graxos com número ímpar de átomos de carbono produz
Propionil-CoA, que é convertida a succinil-CoA

Os ácidos graxos com número ímpar de átomos de carbono constituem uma pequena fração dos
ácidos graxos da dieta e são também oxidados pela via da b-oxidação. Neste caso, entretanto a
última volta do ciclo de Lynen inicia-se com uma acil-CoA de cinco carbonos e produz uma
molécula de acetil-CoA e uma de propionil-CoA, ao invés de duas de acetil-CoA. Para sua
oxidação, a propionil-CoA é convertida a succinil-CoA, análoga à carboxilação de piruvato a
oxaloacetato e que também requer botina como coenzima. A conversão de D-metilmalonil-CoA a
succinil-CoA é feita em duas etapas: transformação do isômero D em L e isomerização deste
último composto utilizando 5+-adenosil-cobalamina, um derivado da vitamina B12, como
coenzima.

A oxidação de ácidos insaturados também requer enzimas adicionais

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<!--[endif]--><!--[if !vml]-->
Os ácidos graxos insaturados são muito comuns em tecidos animais e vegetais, e suas duplas
reações apresentam quase sempre a configuração cis. Para sua oxidação, além das enzimas da
oxidação, são necessárias duas enzimas adicionais: uma epimerase é uma isomerase.
<!--[endif]--><!--[if !vml]-->
<!--[endif]-->Após a remoção de algumas unidades de dois carbonos (acetil-CoA) pelo ciclo de
Lynen, o ácido graxo insaturado originará uma D   -enoil-CoA ou uma D  -enoil-CoA, segundo a
posição original da dupla ligação no ácido graxo.
A cis-D  -enoil-CoA é substrato para a enoil-CoA hidratase, mas o produto formado é o D-3-
hidroxiacil-CoA, ao invés do isômero L, formado na oxidação de ácidos graxos saturados. A etapa
seguinte é catalisada pela 3-hidroxiacil-CoA, que só reconhece isômeros L.

Portanto o isômero D deve ser convertido em L por ação de uma epimerase, para seguir as
reações subseqüentes da b-oxidação.

O fitol, componente da clorofila, é oxidado por alfa e beta-oxidação

A clorofila é um componente quantitativamente importante da alimentação de muitos animais. Um

dos substituíntes do núcleo pirrólico da clorofila é o fitol, um álcool com uma longa cadeia
alifática, que pode ser oxidado a ácido fitânico, um componente minoritário de gorduras, leite e
derivados. O ácido fitânico, por conter um radical metil no carbono b, não é reconhecido pela acil-
CoA desidrogenase, que catalisa a primeira reação da b-oxidação. Esta situação é contornada
pela hidroxilação do carbono a do ácido fitânico (a-oxidação), seguida por descarboxilação. O
ácido pristânico produzido tem o radical metil agora no carbono a e apresenta o carbono b não-
substanciado, podendo ser ativado e oxidado pelo ciclo de Lynen. Devido à presença dos radicais
metil, a oxidação da pristanoil-CoA produz, alternadamente, propionil-CoA.
A deficiência hereditária de enzima que promove a a-oxidação resulta em acúmulo de ácido
pristânico no sangue e nos tecidos, com lesão do sistema nervoso central (moléstia de Refsum)

No fígado, a acetil-CoA pode ser convertida a corpos cetônicos, oxidados por tecidos
extra-hepáticos

No fígado, uma pequena quantidade de acetil-CoA é normalmente transformada em  acetoacetato

b-hidroxibutirato. Estes dois metabólitos e a acetona, formada espontaneamente pela
descarboxilação do acetoacetato, são chamados em conjunto de corpos cetônicos, e sua síntese,
de cetogênese. Esta ocorre na matriz mitocondrial, através da condensação de três moléculas de
acetil-CoA em duas etapas. Na primeira, catalisada pela tiolase, duas moléculas de acetil-CoA
originam acetoacetil-CoA. Esta reação, quando transcorre no sentido oposto, constitui a última
reação da última volta do ciclo de Lynen. A reação de acetoacetil-CoA com uma terceira molécula
de acetil-CoA forma 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). Sua clivagem origina acetoacetato
e acetil-CoA. O acetoacetato produz b-hidroxibutirato e acetona.
Os corpos cetônicos são liberados na corrente sangüínea, e o acetoacetato e o b-hidroxibutirato
são aproveitados, principalmente pelo coração e músculos, como fonte de energia. Estes órgãos
são capazes de utilizar os dois compostos por possuírem uma enzima, a b-cetoacil-CoA
transferase, ausente do fígado. Esta enzima catalisa a transferência de CoA de succinil-CoA para
acetoacetato, formando acetoacetil-CoA é um intermediário do ciclo de Lynen e, por ação da
tiolase, é cindida em duas moléculas de acetil-CoA, que podem ser oxidadas pelo ciclo de Krebs.
O aproveitamento do b-hidroxibutirato é feito por sua prévia transformação em acetoacetato,
através da ação da b-hidroxibutirato desidrogenase.
A produção de corpos cetônicos é, portanto, um processo que permite a transferência de
carbonos oxidáveis do fígado para outros órgãos. Esta produção é anormalmente alta quando a
degradação de triagliceróis aumenta muito sem ser acompanhada por degradação proporcional
de carboidratos. É o que ocorre quando há redução drástica da ingestão de carboidratos (jejum
ou dieta) ou distúrbio de seu metabolismo (diabetes). Como a produção ultrapassa o
aproveitamento pelos tecidos extra-hepáticos (cetose), os corpos cetônicos aparecem no plasma
em concentração elevada (cetonemia), levando a uma acidose, isto é, uma diminuição do pH
sangüíneo. Em casos de cetose acentuada, o cérebro pode obter parte da energia que necessita
por oxidação dos corpos cetônicos.

O etanol é oxidado a acetil-CoA

O etanol ingerido pelo homem é prontamente absorvido e, no fígado, é oxidado a acetaldeído

pela álcool desidrogenase citoplasmática, em uma reação idêntica à última etapa da fermentação
alcoólica por leveduras:

O equilíbrio da reação favorece a formação de etanol, mas sua oxidação prossegue graças a
conversão de acetaldeído em acetato, catalisada pela acetaldeído desidrogenase mitocondrial:

O acetato, à semelhança dos ácidos graxos, origina acetil-CoA por ação da acil-CoA sintetase.
Neste ponto, o metabolismo do etanol confunde-se com o metabolismo de carboidratos, lipídios e
proteínas, que também originam acetil-CoA. Deste modo, o consumo de quantidade discretas de
etanol significa consumo adicional de calorias, que devem ser adicionadas às calorias derivadas
na ingestão de nutrientes no cômputo das calorias totais da dieta. Todavia, a ingestão de grandes
quantidades de etanol e, principalmente, o alcoolismo crônico têm conseqüências muito danosas
para o organismo.
Alguns efeitos metabólicos do álcool no fígado são resultado da produção de níveis altos de
NADH no citossol, onde normalmente a concentração de NAD+ é muito maior do que a de NADH.
A alta concentração de NADH resultante da oxidação do etanol desloca a reação catalisada pela
lactato desidrogenase no sentido da formação de lactato, cuja concentração pode aumentar de
até cinco vezes, levando, portanto, a uma acidose. A baixa concentração de piruvato resultante
impossibilita a gliconcogênese. Como, muitas vezes, a ingestão de álcool não é acompanhada de
ingestão de nutrientes, pode ocorrer hipoglicemia e, finalmente, coma. A produção de acetil-CoA
associada à baixa disponibilidade de glicose ocasiona cetose. Muitos efeitos metabólicos ao
etanol ainda são compreendidos, especialmente aqueles que induzem a dependência.

SÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS E TRIACILGLICERÓIS

Os ácidos graxos, constituíntes dos triacilgliceróis, podem diretamente da dieta ou serem
sintetizados a partir de carboidratos, principalmente, e de proteínas. Neste último caso, os
carboidratos e os aminoácidos são degradados até acetil-CoA e oxaloacetato. A síntese de
ácidos graxos ocorre no citossol, para onde deve ser transportada a acetil-CoA formada em
mitocôndria. Da condensação de acetil-CoA e oxaloacetato, forma-se citrato. Se a carga
energética celular for alta (alta concentração de ATP), o citrato não pode ser oxidado pelo ciclo de
Krebs em virtude da ambição da isocitrato desidrogenase e é transportado para a citossol, onde é
cindido em oxaloacetato e acetil-CoA, à custa de ATP, numa reação catalisada pela citrato liase:

O oxaloacetato é reduzido a malato pela desidrogenase málica do citossol. O malato é substrato

da enzima málica: nesta reação são produzidos piruvato, que retorna a mitocôndria, e NADPH.

A síntese de ácidos graxos tem malonil-CoA como doador de carbonos e NADPH como
agente redutor
A síntese de ácidos graxos consiste na união seqüencial de unidades de dois carbonos: a
primeira unidade é proveniente de acetil-CoA, e todas as subseqüentes, de malonil-CoA, formada
por carboxilação de acetil-CoA. Esta reação é catalisada pela acetil-CoA, formada por
carboxilação de acetil-CoA. Esta reação é catalisada pela acetil-CoA carboxilase, que tem como
grupo prostético a biotina.

A síntese de ácidos graxos em bactérias e mamíferos processa-se através das mesmas reações
catalisadas, todavia, por sistemas enzimáticos diferentes. A seguir será descrita a síntese em
bactérias e, posteriormente, assinaladas as diferenças entre este sistema e o que ocorre em
mamíferos.
Nas bactérias, as enzimas da síntese de ácidos graxos estão agrupadas em um complexo
enzimático chamado sintase de ácidos graxos. Também faz parte deste complexo uma pequena
proteína não enzimática, designada proteína carregadora de acila, ou ACP (“acyl-carrier protein”),
à qual está sempre ligada a cadeia do ácido graxo em crescimento. O ACP tem como grupo
prostético um derivado do ácido pantotênico: a  fosfopanteteína, também componente da
coenzima A.
A síntese inicia-se com a transferência do radical acetil da CoA para o ACP, catalisada pela
primeira enzima do complexo: a acetil-CoA-ACP transacilase; este radical é, a seguir, transferido
para o grupo SH de um resíduo de cisteína da Segunda enzima do complexo: a b-cetoacil-ACP
sintase. O ACP, agora livre, pode receber o radical malonil da malonil-CoA, formado malonil-ACP.
Segue-se uma condensação dos grupos acetil e malonil, catalisada pela b-cetoacil-ACP sintase
(enzima de condensação), com liberação de CO2. Este CO2 é exatamente aquele usado para
carboxilar a acetil-CoA a malonil-CoA. Por isso, apesar de CO2 ser imprescindível à síntese de
ácidos graxos, seu átomo de carbono não aparece no produto. O fato de a condensação
processar-se com uma descarboxilação faz com que esta reação seja acompanhada de uma
grande queda de energia livre, dirigindo a reação no sentido da síntese. Justifica-se assim o gasto
inicial de ATP para produzir malonil-CoA a partir de acetil-CoA: a utilização do percursor de três
carbonos contorna a inviabilidade termodinâmica da condensação de duas moléculas de dois
carbonos.
A b-cetoacil-ACP de quatro carbonos formada sofre uma redução, uma desidratação e nova
redução. As reduções são catalisadas por redutases que usam NADPH como doador de elétrons.
Neste ponto termina o primeiro ciclo de síntese, com a formação de um butiril-ACP. Deve-se notar
que a seqüência das reações de síntese (condensação, redução, desidratação e redução) é
inversa à seqüência das reações de oxidação de um ácido graxo pelo ciclo de Lynen (oxidação,
hidratação, oxidação, quebra da cadeia carbônica). Os processos diferem, entretanto, quanto às
enzimas e coenzimas que utilizam, o compartimento celular onde se processam e o suporte da
cadeia carbônica (CoA ou ACP).
Para prosseguir o alongamento da cadeia, o radical butiril é transferido para o grupo SH da b-
cetoacil-ACP sintase ( à semelhança do que ocorreu com o radical acetil), liberando o ACP, que
recebe outro radical malonil. A repetição do ciclo leva à formação do hexanoil-ACP e, após mais
cinco voltas, de palmitoil-ACP, que hidrolisado, libera o ácido palmítico.
Nos animais, a sintase de ácidos graxos é composta por apenas duas cadeias polipeptídicas
idênticas, formando, portanto, um dímero do tipo a 2. A cada cadeia encontra-se associado um
ACP. O que torna notável esta organização é o fato de estas cadeias polipeptídicas constituírem
enzimas multifuncionais. Este termo é aplicado para designar cadeias polipeptídicas que
apresentam várias atividades catalíticas, cada uma das quais associada a uma certa região da
cadeia. Este é exatamente o caso da sintase de ácidos graxos dos animais, que apresentam, em
cada cadeia peptídica, as atividades correspondentes às seguintes enzimas bacterianas: acetil-
CoA-ACP transacilase, malonil-CoA-ACP transacilase, b-cetoacil-ACP redutase, b-cetoacil-ACP
desidratase, enoil-ACP redutase e tioesterase. Esta última atividade é a responsável pela
hidrólise final de palmitoil-ACP, liberando ácido palmítico. Uma comparação entre s atividades
enzimáticas de cada monômero do complexo e as enzimas necessárias para a síntese de ácidos
graxos em bactérias revela a ausência de atividade equivalente à da enzima de condensação (b-
cetoacil-ACP sintase) no monômero. De fato, esta atividade só aparece no dímero funcional, pois
depende de interações das duas cadeias peptídicas. A presença de enzimas multifuncionais
associadas em um dímero traz, naturalmente, grande eficiência e economia ao processo de
síntese, permitindo também a síntese simultânea de duas moléculas de palmitato, uma em cada
monômero.
No total, a síntese de ácido palmítico (16 C) requer 1 acetil-CoA, 1 malonil-CoA, 14 NADPH e 7
ATP (consumidos na formação de 7 malonil-CoA a partir de 7 malonil-CoA). Os NADPH têm duas
origens: provêem da reação catalisada pela enzima málica e das reações da via das pentoses-
fosfato catalisadas por desidrogenases. A importância relativa entre essas duas fontes de poder
redutor depende do tecido considerado.

O palmitato pode sofrer alongamento e insaturações. Alguns ácidos graxos insaturados

são essenciais para os mamíferos
O ácido palmítico pode ser utilizado como percursor para a formação de ácidos graxos mais
longos ou insaturados. Os sistemas enzimáticos incubidos dessas modificações situam-se no
retículo endoplasmático.
<!--[if !vml]-->
<!--[endif]-->O alongamento processa-se por reações muito semelhantes às da síntese de ácidos
graxos. Os ácidos graxos com uma dupla ligação na posição D  são sintetizados por um
complexo enzimático que requer NADH e O2 e inclui o citocromo b5, firmemente ligado ao
retículo endoplasmático. Este sistema produz os ácidos graxos monoinsaturados mais comuns
nos tecidos animais: palmitoleico e  oleico. Nos mamíferos, não há possibilidade de introdução de
duplas ligações entre carbonos mais distantes da carboxila do que o C9. Os ácidos linoleico (C18
D) e a-linolênico ( C18 D) são, por isso, essenciais para o homem, isto é, devem ser obtidos pela
dieta. A dessaturação adicional do ácido linoleico origina o ácido g-linolênico (C18 D) nos animais
e o ácido a-linolênico (C18 D) nas plantas.
<!--[endif]-->O ácido g-linolênico sofre alongamento de dois carbonos que resulta em alterações
da posição das insaturações e formação de um intermediário C20 D. A quarta insaturação é
introduzida entre os carbonos 5 e 6, originando o ácido araquidônico ( C20 D). Estas vias de
dessaturação de ácidos graxos não estão totalmente elucidadas, mas admite-se que o ácido
linoleico seja o único ácido graxo essencial para o homem; as necessidades de ácido a-linolênico
são, ainda, obscuras.
O ácido araquidônico é percursor das prostaglandinas. As prostaglandinas compõe uma família
de substâncias produzidas pela maioria das células dos mamíferos e que, atuando em
concentrações tão baixas quanto os hormônios, regulam processos fisiológicos muito
diversificados, como agregação de plaquetas, concentração de musculatura lisa, reação
inflamatória etc.

Os percursores dos triacilgliceróis são glicerol 3-fosfato e acil-CoA

Os triacilgliceróis são sintetizados a partir de acil-CoA derivadas de ácidos graxos e glicerol 3-
fosfato. O glicerol 3-fosfato é formado por redução de diidroxiacetona fosfato: obtida a partir de
glicose. No fígado, existe uma via alternativa para obtenção de glicerol 3-fosfato:  a fosforilação
do glicerol, catalisada pela glicerol quinase. O glicerol 3-fosfato é acilado em duas etapas,
formando fosfatidato, intermediário também da síntese de fosfolipídios. O triaglicerol é obtido  por
hidrólise do grupo fosfato do fosfatidato, seguida por nova acilação.
Ácido graxo é um ácido carboxílico (COOH) de cadeia alifática. São considerados componentes
orgânicos, ou em outras palavras, eles contêm carbono e hidrogênio em suas moléculas. Estes
ácidos são produzidos quando as gorduras são quebradas. São altamente solúveis em água, e
podem ser usados como energia pelas células. São classificados em monoinsaturados,
poliinsaturados, ou saturados.
Os ácidos graxos são encontrados em óleos vegetais e gorduras animais, e são considerados
“gorduras boas”, por isso devem estar incluso na dieta alimentar, uma vez que o corpo precisa
deles para diversos fins. Principalmente os ácidos graxos poliinsaturados (ácidos graxos
essenciais) que confere ao organismo uma série de benefícios.
Um ácido graxo essencial é um ácido graxo poliinsaturado que é sintetizado por plantas, mas não
pelo corpo humano e, portanto, deve ser incluso na alimentação. Os ácidos graxos essenciais
para a alimentação humana são o ácido linolênico (ômega-3) que está presente em grande
quantidade nos peixes (especialmente o salmão) e óleos de peixe; e o ácido linoléico (ômega-6),
presente nos óleos vegetais (soja, milho, girassol). Há outro ácido graxo conhecido como Omega-
9, mas este tipo pode ser facilmente produzido pelo organismo, enquanto os outros dois tipos não
são possíveis.
Uma alimentação humana corretamente balanceada deve conter ácidos graxos essenciais que
são necessários para manter os níveis saudáveis de lipídios no sangue. Eles também são
necessários para uma coagulação sanguínea adequada e para regular a pressão arterial. Outra
função importante é o controle de inflamações nos casos de infecção ou lesão. Os ácidos graxos
essenciais também podem ajudar o sistema imunológico a reagir adequadamente.
Ácidos graxos saturados
Estes ácidos são geralmente sólidos à temperatura ambiente. As gorduras contendo ácidos
graxos saturados são chamadas de gorduras saturadas. Exemplos de alimentos ricos em
gorduras saturadas incluem banha, bacon, toucinho, manteiga, leite integral, creme de leite, ovos,
carne vermelha, chocolate e gorduras sólidas. O excesso de ingestão de gordura saturada pode
aumentar os níveis de colesterol no sangue e aumentar o risco de desenvolver doença arterial
coronariana.
Ácidos graxos monoinsaturados
Os ácidos graxos monoinsaturados são encontrados no abacate, nozes, azeite de oliva e nos
óleos de canola e de amendoim. Pesquisas relatam que o consumo de gorduras
monoinsaturadas é benéfico na redução do colesterol LDL, também conhecido como “mau”
colesterol, como também diminui o risco de se desenvolver doenças cardíacas.
Ácidos graxos poliinsaturados
Os ácidos graxos poliinsaturados podem ser encontrados em óleo de girassol, óleo de milho, óleo
de soja,  óleos de peixe e também em oleaginosas como a amêndoa e a castanha.
SINTESE ACIDOS GRAXOS
As vias anabólicas para produção de lipídios consomem, além de ATP, NADPH (agente
redutor). Ao contrário do que ocorre com os carboidratos, não há vias em comum com o
catabolismo - neste caso b-oxidação. Além dos intermediários e enzimas, também o
compartimento celular é diferente: no citosol e retículo endoplasmático liso (e não na
mitocôndria). Ocorre preferencialmente no fígado e em pequena proporção nos adipócitos.
O primeiro intermediário da via é o Malonil-CoA, sintetizado a partir de Acetil-CoA e gás
carbônico com gasto de ATP. O responsável é um complexo enzimático - Acetil-CoA carboxilase.
A síntese propriamente dita ocorrerá em ciclos, à semelhança da b-oxidação. Todos eles
ocorrem, entretanto, no mesmo complexo enzimático - ácido graxo sintase - que produz ácidos
graxos até o tamanho de 16 carbonos. Logo, o produto final é sempre o palmitato.
Para o primeiro ciclo, dois sítios do complexo devem ser ocupados, ativando-os: o primeiro
com a ligação de um grupo Acetil a partir de Acetil-CoA (a coenzima A é liberada) e o outro com a
ligação de um grupo Malonil a partir do Malonil-CoA previamente formado. Seguem-se então 4
etapas:
-condensação dos dois grupos ligados com a saída de CO 2 - o uso do Malonil é uma forma
de tornar a reação favorável, mas na verdade apenas o grupo acetil é incorporado;
-redução da carbonila;
-desidratação;
-redução da insaturação.
Para cada novo ciclo, todos os grupos acetil incorporados serão doados por moléculas de
Malonil. Como todas estas etapas de cada ciclo ocorrem no sítio de ligação do Malonil, este deve
ser desocupado pela transferência da cadeia pronta ao outro sítio (onde foi ligado o acetil
primeiramente), ativando-o. A reação de condensação "devolve" esta cadeia após ligação do
Malonil no sítio e assim por diante.
Assim, para a produção do palmitato (7 ciclos pois o primeiro já adiciona 4 carbonos) o
balanço é:
produção de 7 Malonil-CoA: 7Acetil-CoA + 7CO2 + 7ATP 7Malonil-CoA + 7ADP + 7Pi
ciclos: 1Acetil-CoA + 7 Malonil-CoA + 14 NADPH + 14 H + palmitato + 7CO2 + 8CoA +
14 NADP+ + 6H2O
O palmitato não é, entretanto, o único ácido graxo sintetizado pelos animais, mas o precursor
de todos os outros. Após sua síntese, sistemas de elongamento presentes no retículo
endoplasmático liso e mitocôndria podem atuar. Há ainda a possibilidade de dessaturação (do
palmitoil ou cadeias elongadas) - transformação de ligações simples em duplas, pela retirada de
hidrogênios. Os mamíferos, entretanto, não podem criar insaturações além da posição D-9, sendo
os ácidos graxos que as possuem essenciais.

CAPÍTULO 16: A OXIDAÇÃO DOS ÁCIDOS GRAXOS

 1- Quais são os principais passos da captação dos triacilgliceróis ingeridos, no intestino
de um animal vertebrado e da passagem dos ácidos graxos aos tecidos muscular e
adiposo?
No intestino delgado, os sais biliares emulsificam as gorduras ingeridas formando micelas mistas
de sais biliares e triacilgliceróis. As lipases lipossolúveis intestinais convertem os triacilgliceróis
em monoacilgliceróis, diacilgliceróis, ácidos graxos livres e glicerol. Esses difundem-se para o
interior das células da mucosa intestinal. Lá, eles são reconvertidos em triacilgliceróis e
agrupados com colesterol da dieta e com proteínas específicas formando agregados lipoproteicos
chamados quilomícrons. Os quilomícrons que contêm a apoproteína C- II movem-se da mucosa
intestinal para o sistema linfático, de onde eles entram na corrente sanguínea e são transportados
para os músculos e tecido adiposo. Nos capilares desses tecidos a enzima extracelular lipase
lipoproteica hidrolisa os ácidos graxos em triacilgliceróis e glicerol. Esses são captados pelo
tecido alvo. Nos músculos, os ácidos graxos são oxidados para a obtenção de energia, e no
tecido adiposo, eles são reesterificados e armazenados como triacilgliceróis
 2- Qual o papel dos hormônios epinefrina e glucagon secretados em resposta a níveis
baixos de glicose no sangue?
Ativam a adenilato ciclase na membrana plasmática do adipócito, aumentando a concentração
intracelular de cAMP. Por sua vez, uma proteína quinase, dependente de cAMP, fosforila e, ativa a
lipase de triacilgliceróis hormônio-sensível, a qual catalisa a hidrólise de ligações ésteres dos
triacilgliceróis. Os ácidos graxos assim liberados difundem-se do interior do adipócito para o
sangue, onde se ligam à proteína soroalbumina. Ligados a essa proteína solúvel, os ácidos
graxos, de outra forma insolúveis são transportados para os tecidos. Aqui, os ácidos graxos
dissociam-se da albumina e difundem-se para o citosol das células nas quais servirão como
combustível.
 3- Quais as reações enzimáticas os ácidos graxos livres, provindos do sangue, sofrem
antes de passarem para o interior das mitocôndrias?
1º) A acil-CoA sintetase, presente na membrana mitocondrial externa, cataliza a formação de uma
ligação tioéster entre o grupo carboxila do ácido graxo e o grupo tiol da coenzima A para liberar
um acil-CoA graxo; simultaneamente, o ATP sofre clivagem em AMP e PP i. A formação dos acil-
CoA graxos é favorecida pela hidrólise das duas ligações de alta energia do ATP.
2º) O grupo acil-graxo é transientemente ligado ao grupo hidroxila da carnitina e o derivado acil-
carnitina graxo é transportado através da membrana mitocondrial interna por um transportador
específico, o transportador acil-carnitina/ carnitina.
3º) O grupo acil-graxo é transferido enzimaticamente da carnitina para a coenzima A
intramitocondrial pela carnitina acil transferase II. Essa isoenzima está localizada na face interna
da membrana mitocondrial interna, onde ela regenera o acil- CoA graxo e libera-o, juntamente
com a carnitina livre, na matriz mitocondrial.
 4- Quais são os estágios da oxidação mitocondrial dos ácidos graxos?
A oxidação mitocondrial dos ácidos graxos ocorre em três estágios. No primeiro estágio, -
oxidação, os ácidos graxos sofrem remoção oxidativa de sucessivas unidades de dois átomos de
carbono na forma de acetil-CoA, começando pela extremidade carboxila da cadeia do ácido
graxo. No segundo estágio da oxidação do ácido graxo os resíduos acetila do acetil-CoA são
oxidados até CO2, através do ciclo do ácido cítrico. Os primeiros dois estágios do processo de
oxidação de ácido graxo produzem os transportadores de elétrons reduzidos NADH e FADH 2 que,
em um terceiro estágio, transferem os elétrons para a cadeia respiratória mitocondrial, através do
qual estes elétrons são transportados até o oxigênio. Acoplada a este fluxo de elétrons está a
fosforilação do ADP para a ATP, conservando assim a energia liberada pela oxidação dos ácidos
graxos.
5- Descreva os passos da -oxidação dos ácidos graxos especificando as enzimas
envolvidas e os intermediários.
Primeiro passo:
Primeiro, a enzima acil-CoA desidrogenase (que tem o FAD como grupo prostético) através de
uma desidrogenação produz uma dupla ligação entre os átomos de carbono e (C-2 e
C-3), liberando um trans- -enoil- CoA. Os elétrons removidos do acil-CoA graxo são
transferidos para o FAD e a forma reduzida da desidrogenase transfere imediatamente os
mesmos para um transportador de elétrons, a flavoproteína transportadora de elétrons (ETFP). A
ETFP, uma proteína integral da menbrana mitocondrial interna é uma dos transportadores de
elétrons da cadeia respiratória mitocondrial.
Segundo passo:
Uma molécula de água é adicionada à dupla ligação do trans- -enoil-CoA para formar o
estereoisômero L do -hidroxiacil-CoA. Esta reação é catalisada pela enoil-CoA hidratase.
Terceiro passo:
A L- -hidroxiacil-CoA é desidrogenado para a forma -cetoacil-CoA pela ação da -
hidroxiacil-CoA desidrogenase. O NAD+ é o receptor de elétrons. Esta enzima é absolutamente
específica para o estereoisômero L .O NADH formado nesta reação transfere seus elétrons para
a NADH desidrogenase , um transportador de elétrons da cadeia respiratória
Quarto passo:
A acil-CoA acetiltransferase (mais comumente chamada de tiolase) promove a reação do -
cetoacil-CoA com uma molécula de coenzima A livre para romper o fragmento carboxilaterminal
de dois átomos de carbono do ácido graxo original na forma de acetil-CoA. O outro produto é o
tioéster de coezima A do ácido graxo original, agora diminuído de dois átomos de carbono.
.6- A -oxidação dos ácidos graxos insaturados requer duas reações adicionais.
Porque isto ocorre e como ocorre?
As ligações duplas presentes nos ácidos graxos insaturados dos triacilgliceróis e nos fosfolípedes
de animais e vegetais estão na configuração cis e não podem sofrer a ação da enoil-CoA
hidratase, a enzima que catalisa a adição de H2O na dupla ligação trans do -enoil-CoA .
As duas reações que possibilitam a utilização completa do ácido graxo insaturado será ilustrada
através de dois exemplos.
Primeiro, vamos seguir a oxidação do oleato, ácido graxo com 18 átomos de carbono na cadeia e
monoinsaturado, com uma dupla ligação ciis entre C-9 e C-10. O oleato é convertido em oleoil-
CoA, que passa por três passos do ciclo de oxidação dos ácidos graxos e libera três moléculas de
acetil-CoA, além do éster de coenzima A de um ácido graxo insaturado de 12 átomos de carbono,
ocis- -dodecenoil-CoA. Este produto não pode sofrer a ação da próxima enzima da via de
-oxidação. Entretanto, pela ação da enzima auxiliar, enoil-CoA isomerase, o cis- -enoil-
CoA é isomerizado para liberar o trans- -enoil-CoA, que é convertido pela enoil-CoA
hidratase no correspondente L- -hidroxiacil-CoA (trans- -dodecenoil-CoA). Este
intermediário sofre agora a ação das enzimas remanescentes da -oxidação para liberar
acetil-CoA e um ácido graxo saturado com 10 átomos de carbono como o seu éster de coenzima
A. O último sofre quatro outros passos através da via para liberar um total de nove moléculas de
acetil-CoA, resultante de uma molécula de oleato de 18átomoa de carbono.
A outra enzima auxiliar (uma redutase) é requerida pela oxidação de ácidos graxos
poliinsaturados. Como exemplo, vamos tomar o linoleato com 18 carbonos, que possui uma
configuração cis- ,cis . O linoleoil-CoA sofre três passos através da seqüência padrão
de -oxidação para libertar três moléculas de acetil-CoA e um éster de coenzima A de uma
ácido graxo insaturado com 12 carbonos e com uma configuraçãocis- ,cis- . Este
intermediário não pode ser empregado pelas enzimas da -oxidação; as suas duplas ligações
estão em posições erradas e possuem aconfiguração errada (cis, e não trans). Entretanto, a ação
combinada da enoil-CoA isomerase e da 2,4 dienoil-CoA redutase permite areentrada deste
intermediário na via normal de -oxidação e a sua degradação em seis moléculas de acetil-
CoA. O resultado global é a conversão do linoleato em nove moléculas de acetil-CoA.
7- A oxidação de ácidos graxos com número ímpar de átomos de carbono na cadeia
necessita de três reações a mais. Por que isso ocorre e como ocorre?
Ácidos graxos de cadeia longa e número ímpar de átomos de carbono são oxidados pela mesma
via dos ácidos com número par de átomos de carbono, começando sempre na extremidade da
cadeia que contém a carboxila. Entretanto, o substrato para o último passo através da seqüência
de -oxidação é um acil-CoA graxo no qual o ácido graxo tem cinco átomos de carbono.
Quando este ácido é clivado mais uma vez, os produtos são acetil-CoA e propionil-CoA. O acetil-
CoA é oxidado através da via do ácido cítrico, mas o propionil-CoA toma uma via enzimática
incomum, envolvendo três enzimas. O propionil-coA é primeiro carboxilado para formar o
estereoisômero D do metilmalonil-CoA pela propionil-CoA carboxilase, que contém o cofator
biotina. Nesta reação enzimática o CO2 (ou sua forma hidratada o íon HCO3-) é ativado pela
ligação à biotina, antes de sua transferência para o propionato. A formação do intermediário
carboxibiotina requer energia, e esta é fornecida pela clivagem do ATP até AMP e PP i. O D-
metilmalonil-CoA, assim formado, é epimerizado enzimaticamente para o seu estereoisômero L,
pela ação da metilmalonil-CoA epimerase. O L-metilmalonil-CoA sofre um rearranjo intramolecular
e forma o succinil-CoA, que pode entrar no ciclo do ácido cítrico. Este rearranjo é catalisado pela
metilmalonil-CoA mutase, que requer como coenzima a desoxiadenosilcolamina, ou coenzima
B12, derivado da vitamina B12.
 8- O que são peroxissomos e glioxissomos? Como ocorre a oxidação de ácidos graxos
por essa via? Quais as principais diferenças entre essa via e a mitocondrial?
Peroxissomos são compartimentos celulares enclausurados por membranas existentes em
animais e em plantas, neles o peróxido de hidrogênio é produzido por oxidação dos ácidos graxos
e, imediatamente a seguir, destruído enzimaticamente. Os peroxissomos e glioxissomos são
similares em estrutura e função. Os glioxissomos ocorrem apenas durante a germinação das
sementes, e podem ser considerados como um peroxissomo especializado.
Como na oxidação dos ácidos graxos na mitocôndria, os intermediários são derivados da
coenzima-A e o processo consiste em 4 passos:
1. Desidrogenação; 2. Adição de água à dupla ligação formada; 3. Oxidação do b -hidroxiacil-CoA
a uma cetona; 4. Clivagem tiolítica através de coenzima A.
O sistema peroxissomal difere do mitocondrial em dois aspectos :
1. No primeiro passo oxidativo os elétrons passam diretamente ao O 2, gerando H2O2; 2. O NADH
formado na b -oxidação não pode ser reoxidado e o peroxissomo precisa exportar equivalentes
redutores para o citosol (estes eventualmente são passados para a mitocôndria). A oxidação dos
ácidos graxos nos glioxissomos ocorre pela via peroxissomal. Nas mitocôndrias, o acetil-CoA é
oxidado através do ciclo do ácido cítrico. O acetil-CoA produzido pelos peroxissomos e
glioxissomos é exportado; o acetato dos glioxissomos serve como um precursor biossintético.
 9. Como a coenzima B12 catalisa a troca de posição do Hidrogênio na reação catalisada
pela metilmalonil- CoA sem que ocorra qualquer mistura do átomo com o Hidrogênio do
solvente (H2O)?
1. Primeiro, a enzima rompe a ligação Co-C no cofator, deixando a coenzima em sua forma Co 2+
e produzindo o radical livre 5’- desoxiadenosil .
2. Esse radical agora retira um átomo de hidrogênio do substrato, convertendo-o em um radical e
produzindo 5’-desoxiadenosina.
3. O rearranjo do radical substrato produz outro radical.
4. Nele o grupo migrante X (-Co-S-CoA para a metilmalonil-CoA mutase) moveu-se para o
carbono adjacente para formar um radical semelhante ao produto. O átomo de hidrogênio
inicialmente retirado do substrato é agora parte do grupo CH 3- da 5’-desoxiadenosina; um dos
hidrogênios deste mesmo grupo CH3-(ele pode ser o mesmo que foi originalmente retirado)
retorna para o radical semelhante ao produto, gerando o produto e regenerando o radical livre
desoxiadenosil.
5. Finalmente, a ponte entre o cobalto e o grupo .CH2- do radical desoxiadenosil é refeita,
destruindo o radical livre e regenerando o cofator na sua forma Co 3+, pronto para participar de
outro ciclo catalítico.
Neste mecanismo proposto, o átomo de hidrogênio migrante nunca existe como espécie livre e,
portanto, nunca está livre para ser trocado com os hidrogênios das moléculas de água que
constituem o solvente.
 10. O que são corpos cetônicos? Como são formados? Qual o destino de seus
componentes? Qual o fator determinante para a conversão do acetil-CoA em corpos
cetônicos?
Corpos cetônicos é o Acetil-CoA convertido em acetoacetato, D-b -hidroxibutirano e acetona.
O primeiro passo na formação do acetoacetato no fígado é a condensação enzimática de duas
moléculas de Acetil-CoA, catalisada pela tiolase; essa reação é uma simples reverção do último
passo da b -oxidação. Então, o acetoacetil-CoA condensa-se com acetil-CoA para formar o b
-hidroxi-b -metilglutaril-CoA (HMG-CoA), o qual é quebrado para formar acetoacetato livre e
acetil-CoA. O acetoacetato livre, assim produzido, é reduzido em D-b -hidroxibutirato através de
uma reação reversível catalisada pela D-b -hidroxibutirato desidrogenase, uma enzima
mitocondrial. Nas pessoas sãs, a acetona é formada quando o acetoacetato perde um grupo
carboxila e isso ocorre em quantidades extremamente pequenas. O acetoacetato é facilmente
descarboxilado; o grupo carboxila pode ser perdido espontaneamente ou pela ação da
acetoacetato descarboxilase.
A acetona produzida é exalada, o acetoacetato e o D-b -hidroxibutirato são transportados pelo
sangue para os tecidos extra-hepáticos (músculos esquelético,cardíaco e córtex renal) onde são
oxidados através da via do ácido cítrico para fornecer a maior parte da energia requerida por
esses tecidos. O cérebro em condições de fome, quando a glicose não é disponível, pode
adaptar-se para usar o acetoacetato ou o D-b -hidroxibutirano na obtenção de energia.
A disponibilidade de oxaloacetato para iniciar a entrada do acetil-CoA no ciclo do ácido cítrico é o
principal fator determinante da via metabólica que será tomada pelo acetil-CoA na mitocôndria
hepática. Em algumas circunstâncias (como o jejum), as moléculas de oxaloacetato são retiradas
do ciclo do ácido cítrico e empregadas na síntese de moléculas de glicose (gliconeogênese).
Quando a concentração de oxaloacetato está muito baixa, pouco acetil-CoA entra no ciclo de
Krebs e, assim, a formação de corpos cetônicos é favorecida. A produção dos corpos cetônicos
pelo fígado e sua exportação para os tecidos extra-hepáticos, em geral permitem a oxidação
continuada dos ácidos graxos no fígado, mesmo quando o acetil-CoA não está sendo oxidado
através do ciclo do ácido cítrico. A superposição de corpos cetônicos pode ocorrer em condições
de jejum severo ou de diabetes não controlado por tratamento.