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Relatorio Quimica Farmaceutica

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UNIJUÍ – Universidade Regional do Noroeste do Estado do Rio Grande do Sul DCSa – Departamento de Ciências da Saúde Curso de Farmácia Química

Farmacêutica I

RELATÓRIO DAS AULAS PRÁTICAS DA ANÁLISE DA MATÉRIA-PRIMA SÓLIDA

Cristiano Sartori Baiotto Darlan Gonçalves Neiva Fatima Moro

Profª. Karla Renata de Oliveira

Ijuí/RS 2008

INTRODUÇÃO

O Ácido Acetisalicilico (AAS) é um fármaco do grupo do grupo dos antiinflamatórios não-esteróides (AINE) e também um antiplaquetar, utilizado como antiinflamatório, antipirético, analgésico e inibidor da agregação das plaquetas sangüíneas (OGA, 2003). Sua ação primária é a inativação da ciclo-oxigenase por acetilação irreversível da prostaglandina sintase, enzima que catalisa a primeira fase da biossíntese da prostaglandina a partir do ácido araquidônico. Com isso, há inibição da síntese de prostaglandinas, as quais estão especialmente associadas com o desenvolvimento da dor que acompanha a lesão ou a inflamação. Baixam, também, a febre por dilatação dos vasos sanguíneos periféricos, aumentando a dissipação do calor por transpiração (GOODMAN & GILMANN, 1995). O AAS é absorvido em parte pelo estômago, e na sua maioria pelos segmentos proximais do intestino delgado. Tanto o ácido acetilsalicílico como o ácido salicílico liga-se amplamente às proteínas plasmáticas e são rapidamente distribuídos a todas as partes do oganismo. Os salicilatos são majoritariamente hidrolisados a salicilato no trato gastrintestinal, no fígado, e no sangue, e será posteriormente metabolizado no fígado (OGA, 2003). A realização do controle de qualidade nas farmácias de manipulação e homeopáticas é de suma importância para que a qualidade microbiológica e físico-química dos insumos utilizados e dos produtos acabados seja assegurada, garantindo eficácia, segurança e credibilidade dos medicamentos manipulados e dispensados à população (KOROLKOVAS, 1984; BARBOSA, 2001; GENNARO, 2004). O controle de qualidade visa também estabelecer condições apropriadas de armazenamento e acondicionamento para que a qualidade dos produtos e matérias-primas seja mantida de acordo com o prazo de validade estabelecido e avaliar a adequação dos métodos utilizados para produção dos medicamentos (PRISTA, 1996; FORCINIO, 1999). Para a realização do controle de qualidade de matérias-primas e produtos acabados devemse seguir parâmetros analíticos ditados pelas farmacopéias vigentes (SOUZA, 2005).

A farmácia tem por obrigação submeter todas as matérias-primas, e por amostragem os produtos acabados, aos testes exigidos, sendo que a farmácia pode decidir por realizar ou terceirizar os testes de teor de princípio ativo e pureza microbiológica. A empresa responsável por realizá-los deve estar tecnicamente capacitada para esse fim. As análises exigidas pela RDC 33 são: peso médio, propriedades organolépticas, pH, friabilidade, dureza, desintegração, grau ou teor alcoólico, densidade, volume, viscosidade, teor do princípio ativo e pureza microbiológica (BRASIL, 1999).

IDENTIFICAÇÃO Importância do teste O controle de qualidade tem como objetivo qualificar o fornecedor, isto é, certificar que todos os produtos deste sejam 100% confiáveis e que todas as suas informações sejam corretas, conforme o laudo emitido por ele. Disto depende a qualidade do produto manipulado, e a segurança com a qual trabalhamos. Procedimento As matérias-primas, adquiridas de empresas com ISO 9001 e 9002, são recebidas, conferidas em seu código, nome do produto, seu lote, data de fabricação e prazo de validade, procedência (país) e quantidade, registradas no POP "Recebimento de Mercadorias". São observadas as embalagens, sua conservação e adequação ao produto, se está ou não lacrado e produtos que exijam refrigeração se estão em recipiente adequado. É colocado rótulo de "quarentena", indicando que o produto deverá sofrer análise química, antes de ir para o estoque de matérias-primas. De acordo com Ferreira (2002) estas devem ser conservadas em uma área isolada em “quarentena”, até que o laboratório de controle de qualidade tenha determinado ou não a sua aceitabilidade. A área de quarentena deve ter acesso restrito de maneira a evitar a utilização inadvertida da matéria-prima não analisada. As matérias-primas que necessitam condições especiais de conservação serão retidas até que as análises indiquem sua conformidade. Conforme o Controle de Qualidade aprove ou rejeite o lote de MP, identificá-la com etiqueta de aprovação ou reprovação. ETIQUETAS= QUARENTENA – amarela; APROVADA – verde; REPROVADA – vermelha. Segundo a Portaria SVS/MS nº 16, de 6 de março de 1995 no período de “quarentena” a matéria prima não é utilizada até completa realização dos testes pelo laboratório de controle de qualidade os quais incluem: características organolépticas (cor, odor, solubilidade) e físico-quimicas (ponto de fusão, análise de pH, perda por dessecação, densidade) e analise quimica (reação de cor), além da avaliação criteriosa do laudo de análise fornecido pelo distribuidor e/ou fabricante, entre outras. Após essa bateria de testes, uma vez aprovado, o produto sai da “quarentena” e é liberado para uso nos laboratórios de manipulação. Caso as análises confirmem a qualidade do produto, é anexado rótulo "Aprovado", em substituição da "Quarentena". Este produto pode ser, então, armazenado, para futura preparação de medicamento.

Caso haja dúvidas sobre o produto, este será separado e enviado para análise em outro laboratório, para confirmação. Se a dúvida persistir, o produto será devolvido ao fornecedor, com a etiqueta "Reprovado". Os produtos com selo de "Aprovado" serão embalados em frasco especial, contendo produtos que evitem a hidratação (sílica) e acondicionados, por ordem alfabética, no almoxarifado específico para matérias-primas (medicamentos em geral); Antibióticos, hormônios e medicamentos controlados (Portaria 344/98) serão armazenados em sala e armários especiais, evitando contato com os outros produtos. Estes laudos são arquivados junto às fichas de registro de matéria-prima, em arquivo especial, reservado à pesquisa e preparação do medicamento solicitado. Cada matéria-prima tem número de registro específico na farmácia, através de fichas do medicamento. A identificação da matéria prima do AAS foi realizada de acordo com a Farmacopéia Brasileira 3ª ed (1977), sendo que a formação de quelato violáceo, proveniente da interação de AAS com FeCl3, identifica a presença de AAS.

DETERMINAÇÃO DA FAIXA DE FUSÃO DO AAS Importância do teste O ponto de fusão é o indicativo da identidade e da pureza do fármaco, baseado no princípio do método utilizado. Esta análise nos dá indicativos do grau de pureza da substância, mas não quantifica. Quando a substância funde em temperatura diferente do parâmetro indica a falsidade da identidade. Se houver umidade interfere no ponto de fusão. Procedimentos Segundo Ferreira (2002) o ponto de fusão (Melting Point) de uma substância ou fármaco é definido como a temperatura onde ocorre a passagem do estado sólido ao estado líquido por influência do calor. É regida por duas leis que são: 1ª Lei: toda substância quimicamente pura entra em fusão a uma temperatura determinada. 2ª Lei: durante a fusão a temperatura permanece constante.

Na prática utiliza-se o intervalo de fusão que é o intervalo de temperatura onde ocorre a fusão do fármaco, isto porque os fármacos não apresentam um grau de pureza absoluto de 100%. Desta forma a Organização Mundial de Saúde (OMS) estabelece uma variação de mais ou menos 4ºC da temperatura indicada para fusão. A temperatura ou ponto de fusão de uma substância é a temperatura corrigida na qual esta se encontra completamente fundida. Faixa de fusão de uma substância é aquela compreendida entre a temperatura corrigida na qual a substância começa a fluidificar-se ou a formar gotículas na parede do tubo capilar ou lamínula (fusão completa do fármaco) e a temperatura corrigida na qual está completamente fundida, o que é evidenciado pelo desaparecimento da fase sólida. Existem três métodos para determinação da temperatura e da faixa de fusão: método do capilar, método do bloco metálico aquecido e método do capilar aberto. (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 1988). Método do bloco aquecido: o aparelho usado consiste de bloco metálico de elevada condutividade, resistente às substâncias sob análise e de superfície plana e polida, como bronze, aço inoxidável e similares. O bloco deve ser uniformemente aquecido através de resistência elétrica ou chama microajustável. No procedimento deve-se aquecer o bloco rapidamente até temperatura de 10ºC abaixo do ponto de fusão indicado na literatura e, então, ajustar o aquecimento para incrementos de temperatura da ordem de 1ºC por minuto. A intervalos regulares, colocar algumas partículas da amostra, previamente pulverizada e seca, sobre a superfície metálica, na região imediatamente acima do bulbo do termômetro. Limpar a superfície após cada ensaio. (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 1988). A análise deve ser realizada em triplicata após a amostra ter sido submetida a temperatura de 105 ºC por 2 horas em estufa, exceto se a faixa de fusão for um fator limitante para isso, ou mantida em dessecador pelo menos por 24 horas antes da análise. De acordo com a Farmacopéia Brasileira 4ª ed. (1988) o Ácido Acetilsalisílico apresenta ponto de fusão de cerca de 143ºC. Realizou-se a análise da amostra de Ácido Acetilsalisílico colocando uma quantidade pequena da substância e espalhando entre as lamínulas, após observou-se a fusão através de uma lupa acoplada ao bloco aquecedor, em que a substância começou a formar gotículas e após fundiu-se totalmente, enquanto a temperatura do aparelho aumentava gradativamente.

Temperaturas verificadas: aos 140,00º C a substância começou a formar as primeiras gotículas e aos 144,00º C a substância fundiu-se totalmente.

DETERMINAÇÃO DO PH Importância do teste O pH é o valor que representa a acidez ou alcalinidade de uma solução aquosa. Vários fármacos necessitam de pH adequado, quando em solução, para que apresentem atividade, estabilidade e solubilidade nas formas farmacêuticas em que se inserem. Para fazer a determinação do pH, podem-se usar os processos colorimétrico e potenciométrico. (KOROLKOVAS, 1988). O método escolhido para a determinação do pH foi o potenciométrico, o qual apresenta resultados exatos e precisos. Utiliza-se um aparelho chamado pHmetro. A medição do pH é muito importante, pois varias matérias-primas podem ter seu pH alterado em função de impurezas ou instabilidades. Estas instabilidades podem ocorrer devido ao tempo de estocagem e/ou condições inadequadas de transporte e armazenamento (HARRIS, 2001). Altas temperaturas podem alterar a matéria-prima por gerar instabilidade. Procedimento Método Potenciométrico: A determinação potenciométrica do pH é feita pela medida da diferença de potencial entre dois eletrodos adequados, imersos na solução em teste. Um destes eletrodos é sensível aos íons hidrogênio e o outro é o eletrodo de referência, de potencial constante. A equação que expressa a medida potenciométrica de uma célula é: pH=pHt + (E-Et)/K Os aparelhos comercialmente utilizados para a determinação de pH são instrumentos potenciométricos, providos de amplificadores eletrônicos de corrente com célula de vidro-calomelano. Estes são capazes de reproduzir valores correspondentes a 0,02 de unidades de pH. A escala de pH é calibrada não só em milivolts, mas também em unidades correspondentes de pH. Dessa forma, não há necessidade de se aplicar a equação

acima, que traduz a medida eletrométrica de pH. Uma vez que as medidas de atividade hidrogeniônica são sensíveis a variações de temperatura, todos os medidores de pH são equipados com ajuste eletrônico de temperatura (Farmacopéia Brasileira 3 ed.1977). Para a utilização do pHmetro inicialmente é feita a calibração do aparelho conforme o POP (procedimento operacional padrão), feito a partir do manual do fabricante, utiliza-se soluções tampão que são reaproveitadas, ou seja, depois de usadas são armazenadas nos vidros de origem e guardadas em geladeira para evitar contaminações. Conforme Ferreira (2002) calibramos o eletrodo retirando-o do béquer com a solução de cloreto de potássio (KCl) 3 M, lavamos o eletrodo cuidadosamente com água destilada e secamos com papel de filtro. Colocamos na primeira solução de pH 7,0 e calibramos; colocamos na segunda solução ácida de pH 4,0 e aferimos; lavamos o eletrodo e mergulhamos o eletrodo na solução de pH 7,0; acionamos o botão que liga o eletrodo para leitura do pH; regulamos o pH até coincidir com a leitura da solução tampão, girando o botão apropriado para solução neutra, de acordo com a instrução do fabricante; e lavamos novamente. No aparelho selecionamos a função determinação do pH+enter+leitura+cheg(checagem)+enter. A amostra de ácido acetilsalicílico é sólida, logo o seu pH deve ser determinado numa solução da amostra a uma determinada concentração entre 5% e 10%. Desta forma preparamos uma solução a 5%, no balão volumétrico, de 50 mL. Colocamos a solução no Béquer, suficiente para cobrir o eletrodo a uma temperatura de aproximadamente 25ºC; levamos a amostra até o pHmetro; introduzimos o eletrodo na solução, posicionando o eletrodo no interior do Béquer a mais ou menos 2 cm do fundo, sem encostá-lo nas paredes do mesmo; fizemos a leitura do pH anotando os valores. A leitura do pH foi feita em triplicata, homogeneizando a solução e lavando o eletrodo entre cada leitura: Leitura pH 1 = 2,71 a 25º C. Leitura pH 2 = 2,69 a 25º C. Leitura pH 3 = 2,69 a 25º C. Média pH = 2,6966

Determinação da densidade Densidade Relativa (Glicerina) Doseamento do Fenorbarbital Características organolépticas dos comprimidos: No que diz respeito ao aspecto dos comprimidos, estes se apresentaram com as seguintes características: coloração branca, circulares, planos e isentos de material estranho. Peso Médio Aplicou-se a metodologia prevista na Farmacopéia Brasileira 4. ed. (1988), usando faixa de tolerância de 5% para comprimidos com peso médio acima de 250,0 mg. Foram pesados, individualmente, 20 comprimidos determinando-se assim o peso médio. “Pode-se tolerar não mais que duas unidades fora dos limites especificados, em relação ao peso médio, porém nenhuma poderá estar acima do dobro das percentagens indicadas” (Farmacopéia Brasileira, 4. ed., 1988). Doseamento O doseamento de AAS foi realizado para cada formulação em triplicata, seguindo metodologia descrita na Farmacopéia Brasileira 2. ed. (1959), através de ensaio titulométrico. Reagentes / Produtos 1 - Água destilada 2 - Acido acetilsalicílico 3 - Fenolftaleína 4 - Hidróxido de Sódio 0,1 mol / dm³ 5 - Hidróxido de Sódio 1,0 mol / dm³ 6 - Tornesol Procedimento 1 1. “Pesou-se”, com ajuda de um vidro relógio, a massa de ácido acetilsalicílico retirada de um vidro relógio fornecido por o professor. 2 2. Esmagou-se, cuidadosamente, o ácido acetilsalicílico. 3 3. Dissolveu-se, com água destilada quente, a mistura obtida de modo a preparar 120,00 mL de solução “A” de ácido acetilsalicílico. 4 4. Lavou-se muito bem a bureta. Passou-se a bureta uma vez com a soluçãopadrão de NaOH 1,0 mol / dm³.

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5. Encheu-se a bureta, verificando que não existiam bolhas de ar, junto à torneira. 6. Aguardou-se cerca de 30 segundos e fez-se a leitura do volume inicial, Vi. 7. Pipetou-se 20,00 mL da solução de ácido acetilsalicílico já fria e adicionou-se 2 gotas de indicador (fenolftaleína). 8. Titulou-se com a solução de NaOH 1,0 mol / dm³ até que uma gota de titulante provocou a mudança de cor do indicador (fenolftaleína). 9. Aguardou-se 30 segundos e fez-se a leitura do volume de titulante gasto, 10. Encheu-se a bureta e repetiu-se este ensaio três vezes. Registou-se as leituras. 11. Calculou-se a concentração da solução “A”. 12. Determinou-se a massa de ácido acetilsalicílico. 13. Comparou-se o valor ao do procedimento 1. 14. Repetiu-se os procedimentos anteriores com excepção do primeiro, e alterou-se a concentração da solução-padrão de NaOH para 0,1 mol / dm³, designou-se a solução de ácido acetilsalicílico com a letra “B”. Para além disso, utilizou-se como indicador o tornesol.

Observação Ao efectuar-se a reacção entre o hidróxido de sódio e o ácido acetilsalicílico, observa-se a formação de acetilato de sódio e água. O NaOH é uma base forte. Estando nós perante um ácido fraco, a aspirina, a sua respectiva base conjugada é também uma partícula fraca, o que a leva a ser susceptível de reagir com a água. Aqueceu-se a água antes de adicionar o ácido acetilsalicílico, de forma a aumentar a solubilidade do ácido acetilsalicílico na água. Observou-se que ao preparar a solução “A” de ácido acetilsalicílico, o ácido acetilsalicílico não se dissolveu completamente, isto provavelmente aconteceu devido à temperatura da água, que deveria ter sido superior. Observou-se que ao adicionar o indicador (fenolftaleína) à solução “A” a sua cor não sofre alterações, manteve-se incolor. Observou-se que os volumes de titulante gasto nas diferentes titulações com a solução “A”, eram aproximadamente iguais, sendo a maioria deles concordantes (0,35). Ou seja, ao adicionar-se 0,35 cm³ de titulante à solução “A” de ácido acetilsalicílico, atinge-se o ponto de equivalência da reacção, que foi possível observar a partir da mudança de cor do indicador adicionado ao titulado, a fenolftaleína, à medida que se foi adicionando o titulante (NaOH). Assim, a cor inicial da solução “A” de ácido acetilsalicílico, foi substituída por uma cor avermelhada, cuja permanência indica o ponto de equivalência. O ponto de equivalência se situava num pH básico, próximo de 7, por isso é que se utilizou a fenolftaleína. Após calcular a massa de ácido acetilsalicílico gasto para preparar a solução “A” através dos dados obtidos nas titulações, verificou-se que o valor da massa coincide com o valor determinado no procedimento 1. Observou-se que ao preparar a solução “B” de ácido acetilsalicílico, o ácido acetilsalicílico dissolveu-se completamente, isto aconteceu porque desta vez aqueceu-se

durante mais tempo a água, ou seja, a temperatura foi superior à da preparação da solução “A”. Observou-se que ao adicionar o indicador (tornesol) à solução “B” a sua cor sofreu alterações, ficando avermelhada. Observou-se que os volumes de titulante gasto nas diferentes titulações com a solução “B”, eram aproximadamente iguais, sendo todos concordantes (4,10). Ou seja, ao adicionar-se 4,10 cm³ de titulante à solução “B” de ácido acetilsalicílico, atinge-se o ponto de equivalência da reacção, que foi possível observar a partir da mudança de cor do indicador adicionado ao titulado, o tornesol, à medida que se foi adicionando o titulante (NaOH). Assim, a cor inicial da solução “B” de ácido acetilsalicílico, foi substituída por uma cor azulada, cuja permanência indica o ponto de equivalência. O ponto de equivalência se situava num pH ácido, muito próximo de 7. Mas desta vez, ao contrário do que aconteceu com a solução “A”, a fenolftaleína não abrangia na sua zona de viragem o pH no ponto de equivalência da titulação, e por isso é que se utilizou a tornesol. Registo de Medições Massa de ácido acetilsalicílico calculado no procedimento 1 = 0,39 g. Titulações com a solução “A” de ácido acetilsalicílico. 1º Ensaio: Volume utilizado: 0,35 cm³. 2º Ensaio: Volume utilizado: 0,35 cm³. 3º Ensaio: Volume utilizado: 0,35 cm³. 4º Ensaio: Volume utilizado: 0,40 cm³. 5º Ensaio: Volume utilizado: 0,35 cm³. Titulações com a solução “B” de ácido acetilsalicílico. 1º Ensaio: Volume utilizado: 4,10 cm³. 2º Ensaio: Volume utilizado: 4,10 cm³. 3º Ensaio: Volume utilizado: 4,10 cm³. 4º Ensaio: Volume utilizado: 4,10 cm³. 5º Ensaio: Volume utilizado: 4,10 cm³. Conclusões Conclui-se que a reação entre o hidróxido de sódio e o ácido acetilsalicílico, obtém-se acetilato de sódio e água.

Conclui-se também que o NaOH é uma base forte, e que o ácido acetilsalicílico é um ácido fraco e que é susceptível à reacção com a água. Conclui-se também, que ao aumentar a temperatura durante uma reacção, aumenta a sua solubilidade na maioria dos casos. E que se não se aquecer ao preparar uma solução de ácido acetilsalicílico, a sua de solibilidade é apenas de 0,25 g / 100 mL à temperatura ambiente. Conclui-se que a fenolftaleína é incolor em soluções ácidas, e é violeta-avermelhada em soluções básicas ou alcalinas, e que o seu intervalo de pH em que ocorre a viragem da cor, varia entre 7,3 e 8,7. Enquanto que o tornesol é vermelho em soluções ácidas, e é azul em soluções básicas, e que o seu intervalo de pH em que ocorre a viragem da cor, varia entre 5,0-8,0. E que através de indicadores como a fenolftaleína e o tornesol, é possível observar a mudança de uma solução ácida para uma solução básica, ou ao contrário. Através dos resultados obtidos nas experiências, conclui-se que através das titulações é possível calcular a concentração e a massa de um ácido (ou base), bastando para isso conhecer apenas o seu volume, e o volume a concentração de outra base (ou ácido, caso a concentração desconhecida for de uma base). Conclui-se também que as titulações são muito precisas, dando na maioria das vezes valores concordantes utilizando as mesmas soluções, e que a determinação da massa é muito precisa. Conclui-se que numa titulação envolvendo um ácido fraco e uma base forte, como foi o caso, o pH no ponto de equivalência é muito próximo de 7. E que o ponto de equivalência numa titulação é o ponto em que o número de ácido e da base se encontram nas proporções em que reagem. Conclui-se ainda que, a concentração do ácido acetilsalicílico na solução “A” é 0,018 mol / dm³, e que se gastou 0,39 g para preparar uma solução de 120 mL. Enquanto que a concentração do ácido acetilsalicílico na solução “B” é 0,021 mol / dm³, e que se gastou 0,44 g para preparar uma solução de 120 mL.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

ANVISA. Risco de intoxicação com analgésicos e antitérmicos. 2002. Disponível em: <http://www.anvisa.gov.br/farmacovigilancia/informes/2002/ informe_2.htm>. Acesso em: 24 set. 2008. BARBOSA, E. RDC 33 sob fogo cruzado. Pharm. Bras., Brasilia, n. 24, p. 13-16, Jan/Fev. 2001. BRASIL. RDC33, 1999. Disponível em: <www.anvisa.gov.br>. Acesso em: 28 de out. 2008. FORCINIO, H. Materiais de embalagem: a qualidade do fechamento afeta a vida útil do produto. Pharm. Technol., (edição Brasileira), Cleveland, v. 3, n. 1, p.20-24, 1999. GENNARO, A. Remington: a ciência e a prática da farmácia. 20. ed. Rio de Janeiro: Guanabara-Koogan, 2004. HARRIS, D. C. Análise química quantitativa. 5ª ed. Rio de Janeiro, LTC., 2001. KOROLKOVAS, A. Análise farmacêutica. Rio de Janeiro: Guanabara-Koogan, 1984. OGA, Seizi. Fundamentos de Toxicologia. 2ª ed. Atheneu Editora, São Paulo, 2003. PRISTA, L.N. et al. Tecnologia farmacêutica. 4. ed. São Paulo: Fundação Calouste Gulbenkian, 1996. SOUZA, M.S.M. Linhas farmacêuticas têm controle oficial. Química e Derivados, n. 387, 2000, Disponível em <http://www.quimica.com.br/revista/qd387/ farmacia1.htm>. Acesso em: 10 nov. 2008. FARMACOPÉIA BRASILEIRA. 3. ed. São Paulo: Andrei, 1977. FARMACOPEIA BRASILEIRA. 4. ed. São Paulo: Atheneu, 1988. GOODMAN, L. S.; GILMAN, A. As bases farmacológicas da terapêutica. 9. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1995. Portaria SVS/MS nº 16, de 6 de março de 1995.

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