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    INTRODUGAO 0 Trypanosoma oruzi é um protozoério agente etiolbgi- co da doenga de Chagas (tripanossomiase americana, Ou esquzotripanose) que constitu: uma antroponose freqien te nas Américas, principalmente na América Latina. Este protazoirio ea doenge foram descobertos e descritos pelo grande cientista Carlos Ribeiro Justiniano das Chagas. Ronin formado em medicina, com uma tese sobre 0 controle de malaria, integrou-se desde logo a equipe de Oswaldo Cruz, tendo sido encarregado de chefiar os trabalhos de combate & maléria em Minas Gerais, onde estava sendo construida a Estrada de Ferro Central do Brasil. Entre 1907 1909, mudou-se para Lassance, proximo de Corinto, util zando um vagio de trem como moradia, laboratrio ¢ con- sultrio. Como bom cientista, sua curosidade levou-o a exa- minar animais e pessoas, buscando informagdes sobre as principais patologias da regio. Em um mico (Callithrix penicllaza) encontrou um hemoflagelado, denominando-0 Trypanosoma minasenst (espévie exclusiva de micos e con siderada apatoyenica). Em “chupoes" ou “barbetos”,inse- tos hematéfagos comuns nas eafuas da regigo, encontrou ‘outro tripanosoma, diferente do anterior, com cinetoplasto ‘gande e movimentacdo intensa, Enviou, eno, alguns exer plares de barbeiros infectados para Oswaldo Cruz, que em seu laboratério no Rio de Janeiro, conseguiu infectar micos, comprovando a suspeita de Chagas de que este tripa- nosoma deveria ser uma espécie nova que circulara entre burbeiro, mamiferos e, talvez, humanos, ‘A partir da, Carlos Chagas procurou incessantemente aque protozodrio no sangue de pessoas e animals residen- tes em casas infestadas por barbeiros. Foi assim que no dia 14 de abil de 1909, ao examinar uma erianga febril, de 2 anos de idade, de nome Berenice, Carlos Chagas descobriu em seu sangueaquele mesmo pro- tozeério encontrado nos barbeiros e nas diversas espécies de animais examinados. A mie da crianga infomou-o que a rmenina havia sido sugada por barbeiro e quais sintomas ha- Via apresentado. A sintomatologia coincidia com aqucla ‘observada nos animais de laboratrio experimentalmente in- fectados. Berenice & considerada 0 primeito caso clinico Capit 11 Trypanosoma cruzi _e Doenga de Chagas Marta de Lana Washington Luiz Tafuri hhumano descrito da doenga de Chagas. Parasitas de seu sangue, inoculados em animais de laboratorio, desenvolve~ ram nestes a infecgao e a sintomatologia pertinentes & fase da doenga. Naquela ocasido, 0 grande cientista estudou ainda a ‘morfologia e a biologia do parasito no hospedeiro vertebra do e denominou-o Trypanosoma eruzi. Mais tarde, por achar que este protornitio realizava esquizogonia no hospedeiro, denominou-o Schizotrypanum cruzi. Verificando depois no ser isto uma realidade, voltou a adotar 0 nome anterior. Em virtude de este protozodrio apresentar um cinetoplasto vo fumoso e um modo peculiar de multiplicaglo, outros pesqui- sadores consideraram-no pertencente a0 subgénero Schizotrypanum. Dai por diante 0 agente etiologico da ‘doenga de Chagas passou a ser denominado Trypanosoma (Schizotrypanum) cruzi (Chagas, 1909), Carlos Chagas conseguiu naquele época descobrir 0 agente etioldgico, T. cruzi, sua biologia no hospedeiro ver- tebrado ¢ invertebrado, seus reservatorios e diversos aspec~ tos da patogenia e sintomatologia pertinentes & fase aguda dda doenca Berenice ¢ sua famitia mudaram-se mais tarde para a ci= dade de Pirapora, também no norte de MG, passando a re- sidir em casa de boa qualidade, ndo-habitada por barbeiros Em 1962, ela foi submetida a uma minuciosa avaliagao ca, Através de xenodiagnéstico, foi possivel isola parasi- tos de seu sangue. Nessa ocasido, 53 anos apés a desco- berta da infecgio, a paciente apresentava-se normal no to- cante 4s manifestagées clinieas da doenga. Fm 1978, a pa- ciente Berenice foi reavaliada, colhendo-se outra amostra do parasito, verificando-se novamente auséncia de qualquer al- {eragio clinica atrbuivel a doenga de Chagas. ‘A paciente Berenice representava, deste modo, a chama- da forma indeterminada da doenga de Chagas, na qual se si- tua a maioria dos individuos infectados com o T. cruz Berenice morreu no dia 11 de setembro de 1982, com 75 anos de idade e 73 anos de infeegio pelo 7. eruzi, Nao foi possi- vel a realizagio de necropsia, mas pelas investigayDes rea- lizadas, sua causa mortis nfo poderia ser atribuida & infec 0 pelo . cruzi. 6 ‘A doenga de Chagas & ainda hoje, no Brasil e em diver- ss paises da América Latina, um problema médico-social grave. No Brasil, esta endemia atinge cerca de oito milhes de habitantes, principalmente populagdes pobres que resi- ‘dem em condigdes precérias. A doenga de Chagas, segun- do a OMS, constitui uma das principais causas de morte sibita que pode ocorrer com freqiiéncia na fase mais produ- tiva do cidadio. Além disso, o chagisico é um individuo ‘marginalizado pela sociedade. Muitas vezes no lhe € dada ‘uma possibilidade de emprego, mesmo que adequado & sua condigdo clinica, que quase sempre nto é devidamente ava- liada. Por isso, a doenga de Chagas constitui um grande pro- blema social e sobrecarga para os érgios de previdéncia social, com um montante de aposentadorias precoces nem sempre necessérias. MORFOLOGIA © T. cruzi possui em seu ciclo biolégico nos hospedei- 10s vertebrado € invertebrado varias formas evolutivas, ccuja descrigdo esta apresentada no Capitulo 6 e nas Fi Md allseIL7A Hospevetro VERTEBRADO Nos hospedeiros vertebrados e na cultura de tecidos slo encontradas intracelularmente as formas amastigotas (igs, 11.2¢ 11.7A),¢ extrcelularmente as formas tripomas- tigotas (Fig. 11-1) presentes no sangue circulante. As for ‘mas amastigotas e tripomastigotas sio infectantes para cé- Iulas in vitro e para vertebrados. A microscopia eletrdnica, observa-se em todas as for- mas evolutivas do 7: cruzi uma organela especial, 0 Fig. 11.1 — Trypanosoma cui: 1,20 3, formas trpomestigoas largas, ‘encontradas no sangue ccuone; 4,6 @ 6 fomas tipomastigota obge das, encontradas no sangueciulnt; 7 8, fomas epimasiotas encon- tras em dejeos de Walomineos e meios de cultura; 9 @ 10, formas tipamastigtas enconradas om djtos de tatominaos 0 mobos de cultura Fig, 11.2 — Trypanosoma cruzi: formas amastigotas no leciso muscu wo.) Fig. 11.3 — Ciclo do T cru. 1) peneracto do tipomastgota mataccica {ou tnpamestigea) em ume céue; 2 trnsfomagao do trpomestigat er amastigoa; 3) es80 fora muiiplia-oitensamorte po dist bindia do tro do cba: 4) rompimenio do cBula paresade, Rberando trpomastiol, 5) forma tgamasigota no sanque cunt; pode penerr em cue ce a(t) ou sor ngoriapatotratomineo (8): 6) fama tipomastiota ro est. Imago do titomineo; 7) transformacdo da forma tpomastigota er ‘epimasigot no intestine postr do Inset; 8 orm pimactigta em md tpleacdo por dso bind; 8) forma epimastigte wansforme:se om for ‘na tipomastigote metaciclica no relo co inet; 10) forme tromasligas mtacilce, nas fez do tratomin,apta a penetrar em cbllas do hos: pedsir mamier. (Ceo adaptedo de Cangado,R. — Doenga de Cheges, 1968) Captlo 1+ toplsto" Fig. 6.1), que constitui uma mitocéindria modifica- da, rica em DNA. Esta organela dé 0 nome a classe Kinetoplastda, na qual se inserem 0s tripanossomatideos. Aandlise deste DNA extranuclear & um dos pardmetros uti- lizados na caracterizacio bioquimica de diferentes amostras ‘ou cepas de T cruzi 0s tripomastigotas sangiiineos apresentam variagdes, norfolégicas denominadas “polimorfismo” que guat crelages importantes com outras caractersticas fsiologi- «2 do parasito. Algumas sero aqui mencionadas: Experiéncias em camundongos demonstram que diferen- tes populapdes de T: cruzi apresentam a0 longo da infecga0 trpomastigotas sangtiineos delgados, intermedirios ou lar- ‘20s. Algumas apresentam também formas muito largas (Fig. 11.) Diferengas de comportamento importantes sio obser- vadas entre cepas que apresentam a0 longo da infeccio pre domindncia de um tipo ou outro de morfologia, ‘As formas delgadas seriam mais infectantes para células ¢ para camundongos, desenvolvendo nestes parasitemias mais precoces, porém mais sensiveis & agio de anticorpos éiculantes. Sendo assim, trpomastigotas delgados seriam destruidos por anticorpos ou desapareceriam da circulag3o pra cumprir novo ciclo celular. Por outro lado, as formas lar- 25, menos inféctantes, demorariam mais a penetrar nas e&- Ines, desenvolvendo parasitemias mais tardias nos camun- angos, porém mais resistentes & ago de anticorpos creu- lanes © por isso capazes de permanecer mais tempo na cor- reat cirulatria Existem outras diferencas importantes: os tripomas- tigotas delgados so menos capazes de desenvolver no ‘elor que 0s trpomastigotas largos. Tamlém o tropismo ce- lular difere entre eles. Tripomastigotas delgados parasitam de preferéncia eélulas do sistema mononuclear fagocitirio (SMF) do bago, figado © medula éssea, sendo chamadas as ‘epas que assim se comportam de “macrofagotrépicas”. Jé as cepas que apresentam predominio de formas largas tém tropismo para células musculares lisa, cardiaca e esquelé- tia, sendo denominadas “miotropicas” acompanhamento de infecgdes experimentais revela que numa dada amostra ou populagio de 7: cruzi, indepen- dentemente da morfologia de tripomastigotas predominan- tes, as formas delgadas do parasito seriam relativamente mas freqiientes no inicio da infecgao do hospedeiro verte- brado, quando ainda nao existe uma imunidade humoral es- pecifica contra o perasito, Gradualmente estas formas seri- am substiuidas petas formas largas, menos sensiveis & a¢d0 de anticorpos e que, portanto, passariam a predominar na fase mais tardia da infec¢do, quando a imunidade ja se es- tabeleceu. Hospepeiro INVERTEBRADO No hospedeiro invertebrado, so encontradas inicial- mente formas arredondadas com flagelo circundando 0 corpo, denominadas esferomastigotas presentes no est0- ‘ago e intestino do triatomineo; formas epimastigotas (Figs. 11.3 e 11.5) presentes em todo o intestino ¢ tripomas- ligotas presentes no reto. O tripomastigota metaciclico constitu a forma mais natural de infeccéo para o hospedei- 1 vertebrado, Capito tt BIOLOGIA, O ciclo biotégico do 7 cruzi é do tipo heteroxénico (Fig, 11.3), passando 0 parasito por uma fase de multiplicagao in- tracelular no hospedeiro vertebrado (homem ¢ mamiferos pertencentes a sete ordens diferentes) e extracelular no in- seto vetor({riatomineos). Cicto BioLécico No HosPEDEIRO ‘VERTEBRADO Amastigotas,epimastigotas e tripomastigotas interagem com células do hospedeiro vertebrado e apenas as epimasti- golas ndo so capazes de nelas se desenvolver e multipliar. Considerando 0 mecanismo natural de infecg%o pelo 7 ‘nei, 0s tripomastigotas metacilicos eliminados nas fezes ¢ urina do vetor, durante ou logo apds o repasto sangiiineo, penetram pelo local da picada e interagem com células do SMF da pele ou mucosas. Neste local, ocorre a transforma- Go dos tripomastigotas em amastigota, que ai se rultipli- ¢amn por divisio binéria simples. A seguir, ovore a diferen- ciaglo dos amastigotas em tripomasigotas, que sBo liber dios da eélula hospedeira caindo no intersticio. Estes ‘wipomastigotas caem na corrente circulatria,atingem ou- ‘ras eéhulas de qualquer tecido ou érgio para cumprir novo ciclo celular ou sio destruidos por mecanismos imunolé- gicos do hospedeiro. Podem ainda ser ingeridos por ‘wiatomineos, onde cumpririo seu ciclo extracelular. No ini- cio da infecgdo do vertebrado (fase aguda), a parasitemia € mais elevada, podendo ovorrer morte do hospedeiro. Na es- Fig. 11.4 — Representagéo esquemétice das diferentes fases da Inferagdo T. cual X macréfago (modiicado de Araijoorge, TC, Mem Inst. Oswaldo Cruz, 84, 1989). 1 ~ Adesdo com os ostgios de trad, ‘ontate, reconhacimento © ftxagdo de formas tripomastigolas @ ‘epimasigots & supericie do macréfagos; 2 — Inteonzardo do paras, ‘om aivapdo dos compenenes inracelulares envovdes na formarso oo, vaciolefagecitaa. 3.2 7 — Fendmenosintracelulares: 3 — Fuso do lisosoma com 0 vactolo fagoctaio, com consegiente formaséo do Tagolisosoma e destruigdo da forma epinastigota (E); 4 — Forma tipomastigata (7) ie no ctoplesma do macréago, 5 — Transfomayac da Uipomastigota om amasigaa; 6 — Roproduydo da forma amastigta por diviséo bindria simples; 7 — Transtarmagéo da amastigats 9m {wpomastigote, com conseauente rupture do macrétago liberagéo 40 paras para fora da cou, 87 Iresno = oe a g Tiponastgoa ae oo 1 biestro Estoromasigts neta u \ at sno postr ‘ Tiomastgla retain Fig. 115 — Tuto digestivo do tritomineoe seqdéncia evliva do T. cu M-nandibulas (Oyo de perso) © maxes (go de perfurardo com dis Canaicuos: um para eerdo da salva o outro para suo sanginea) F-aringe; Gs-lindulas salvares; Esesitago:E-esdmago ou promestner (ode Se inicia @ digesta sanguines¢ 0 process repodutvo do. cru Intestino ou posomeséniro (onde completa @digestée sanguinea havendo absaro de nutretes coninureso do proceeso cepreduto 60 cru) TM-uoues de Magi (980 ran; AR-amgoartal(ande care abeoreo de ques, 6 acumula 08 deers ese completa 0 process reracutvo 6 T. cri com aaimlo de formas infctents) A-Snus, Sequéacieevolutva do Tex a tubo digssivo do tatominao (modicado de Lacombe, D. Mem. Ist. Oswaldo Cruz 55, 1957 eadgotado com moditcagdes de Brack, C. Acta Topica 25 1968)°1 — Tipomastigota sanguieo: 2 — Esferomasigea, 32 Epmastgotacuto capaz oo so dia por disso Gnsia simples; 36 — Epimasigola Jongo que no se cv e perece no evolu para tipomastgota metalcio, 4 ~ Tigomastigola metaccio inectane pécie humana, a mortalidade nesta fase da infec¢d0 ocorre Principalmente em criangas. Quando o hospedeiro desenvol- ‘ve resposta imune efieaz, diminui a parasitemia e a infecgo tende a se cronificar, Na fase crénica, o nimero de parasi- tas € pequeno na circulagdo, s6 sendo detectados por mé- todos especiais (xenodiagnéstico, hemocultura e inoculagao em camundongos — ver diagndstico). A evolugdo e 0 de- senvolvimento das diferentes formas clinicas da fase crénica dda docna de Chagas ocorrem lentamente, apés 10a 15 anos de infecgio ou mais. 8 Experincias in vitro demonstram que o mecanismo de interagao entre 0 parasito ¢ as células do hospedeiro verte- brado denomina-se “endocitose”, no qual participam ativa- mente a eélula e o parasito, Componentes de membrana de ambos, alguns com composigao e peso molecular ja conhe- cidos, interagem entre si A interaglo entre © parasito ¢ a célula hospedeira ocor- re em trés fases sucessivas (Fig. 11 4) 1) Adesio celular: quando ambos se reconhecem ¢ 0 contato membrana-membrana ocorre; Capito 11 2) Interiorizagdo: quando ocorre a formagio de pseudépodes e a conseqilente formacio do vactolo fago- sitio. A concentracio de Ca2+ tem sido também conside- ‘da um fator importante na penetragio do parasita na cé- lula hospedeira e facilita a chegada dos lisossomas para as proximidades do parasita chegando mesmo a fazer parte da tmemirana do vactiolo fagocitario; 3) Fenémenos intracelulares: quando as formas «pimastigotas sio destruidas dentro do vaciiolo fagocitirio (fagolisossoma) eos tripomastigotas sobrevivem resistindo as apdes das enzimas lisossOmicas e desenvolvendo-se li vemente no citoplasma da eélula, onde se transformam em amastigotas(trés horas apés a interiorizagao). Em cultivo do T.cruzi em mact6fagos foi verificado que os amastigotas se mulpticam por divisio binéria simples, a cada 12 horas, num total de nove geragies, totalizando cerca de 540 parasitos, {ue a seguir se diferenciam em tripomastigotas por um meca- rismo denominado “alongamento”. A célula hospedeir, re- pleta de parasitos, se rompe, liberando no intersticio os tripomastigotas ou mesmo amastigotas que ainda nio se di- fErenciaram, além de detritos celulares da célula hospedeira. CicLo BioLécico No HosPepeiro INVERTEBRADO 0s tratomineos vetores se infectam ao ingerr as formas ‘eipomastigotas presents na corente circulator do hospe- dro vertebrado durante o hematofagismo. No estomago do inseto eles se transformam em formas atredondadas € épimastigotas. No intestino médio, os epimastigotas se mul fpicam por divsto binéra simples, sendo, portant respon- siveis pela manutengao da infecsao no vetor. No reo, por- so terminal do tubo digestivo, os epimastigotas se diferen- lam em tipomastigotas (infecantes para 0s vertcbrados), tendo eliminados nas fezes ou na uring Esta & a descrigho slissica adotada para 0 ciclo do T. cruzi no invertebrado el Outros estudos revelaram que os tripomastigotas san- sfineosingerdos se transformariam no estdmago do vetor tm organismos arredondados, denominados esferomastigo- ts, citeundados ou ndo por flageo e que tem um importante pel no ciclo biolégice do vetor. Estes esferomastigotas poderiam se transformar em tripomastigotas metacteicos infectantes ou em epimastigo- tas de dois tipos: epimastigotascurtos, capazes de se mul- tiplicar por divisto bindra simples e entao se transformar novamente em esferomastigotas que dariam os tripomas- tigotas metacclicos, ou epimastigotas longos, que nio se miliplicam e nem sediferenciam para tripomastgots me- taciceos (Fig. 11:5). ManuTENGAO po T. cRUZI EM LaHoRATORIO Além da manutengio do . cruzi em laboratério através de infecgbes experimentais de triatomineos vetores e animais de laboratério (principalmente camundongos nos quais se faz passagens sangilineas sucessivas), 0 parasito pode ser também cultivado in vitro Em meios de cultura acelulares (meio LIT e NNN, ver Ca- pitulo $7), 0 T cruzi desenvolve 0 ciclo semelhante ao des- crito no vetor, apresentando formas arredondadas deno- ‘minadas leishmandides, semelhantes as esferomastigotas do vetor ou diretamente sob a forma epimastigota, nao- infectante para o hospedeiro vertebrado. Estes epimastigo- tas se multiplicam por divisio bindria simples e posterior- mente se diferenciam em tripomastigotas metaciclicos. As formas leishmandides ¢ tripomastigotas metaciclicos sio in- fectantes para 0 hospedeiro vertebrado. OT cruzt pode ser também cultivado em meios celula- res (macrOfagos, fibroblastos), onde desenvolver o ciclo ja escrito para 0 hospedeiro vertebrado, Formas sanglineas, de cultura e do vetor podem ser ‘mantidas congeladas (com 10% viv de glicerina em nitrogé- nio liguido, -196°C) por periodes prolongados, sem perder sua infectividade, ALGUNS ASPECTOS DE EPIDEMIOLOGIA MOLECULAR DE T. CRUZI © T. cruzi € considerado um parasito diploide (2n) que se multiplica por diviso binéria simples. No entanto, a pos- sibilidade de reprodugao sexual deste parasito no é com- pletamente descartada. Os estudos pioneitos de caracteriza- <0 bioguimica-molecular de 7 cruzi, através da anise do perfil eletroforético de isoenzimas, permitiram 0 reconheci- ‘mento de trés grupos distintos denominados “‘zimodemas” (populagdo que apresentam mesmo perfil de isoenzimas): imodemas Te IT, constituido por amostras procedentes do Ciclo silvestre e zimodema Il, representado por amostras do ciclo domiciliar ‘A andlise posterior de um nimero maior de loci enzima- ticos ¢ de amostras do parasito procedentes de diferentes ecotopos e regides geogrificas da América Latina, realiza- da com o objetivo de verficar com maior profundidade a di- versidade genética e a estrutura evolucionéria de 7: eruzi, sugeriu que populagdes do parasito possuem caracteristicas tipicas de populagao clonal. As principais evidéncias para tal se baseiam em andlise de parimetros de genética de po- pulagio, onde se observou um desvio da lei de Hard- Weinberg (a segregagdo de alelos ndo se di ao acaso) e um grande desequilibrio de ligaglo (auséncia de recombinagio genética). Isto significa que aparentemente a reprodugio é assexuada e se ocorre troca de material genético entre esta espécie ela ¢ tao rara (ou ausente) que no rompe com o pa-

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