UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA

DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA

Roteiro de aula - Metabolismo de lipídeos

1) Qual a principal forma de armazenamento de lipídeos e em que

tecido ficam armazenados?
→ Os triacilgliceróis são a principal forma de armazenamento de
lipídios. São armazenados no tecido adiposo, na forma de gotículas
gordurosas, presente no citoplasma das células adiposas.

2) Em que condições metabólicas essa reserva é requisitada?

→ Essa reserva é requisitada na falta do aporte energético provindo
da glicose, como uma via alternativa. A oxidação dos ácidos graxos é
característica da inanição e do diabetes mellitus.
→ Para alguns órgãos, como o fígado, o coração, o músculo
esquelético em repouso, os TAGs são a principal fonte energética.

3) Qual a enzima envolvida na degradação dos triacilgliceróis e

qual a sua regulação e quais são os produtos gerados?
→ Os TAG’s são degradados por enzimas lipases.
→ A atividade destas é regulada por hormônios como adrenalina,
noradrenalina, glucagon e adrenocorticotrófico, os quais estimulam a
adenilato ciclase a converter ATP a AMPc.
→ O AMPc estimula uma proteína quinase que fosforila a lipase,
ativando-a.
→ A insulina se destaca com um inibidor da lipólise. Os produtos
gerados pela lipólise são ácidos graxos e glicerol.

→ ASSIM COMO A GLICOSE INDO A GLICOSE-6-P para ser utilizada, os

ácidos devem ser ativados a derivados acil-CoA antes de participarem
de reações.
– ENERGIA: BETA OXIDAÇÃO
MITOCONDRIAL/CETOGÊNESE
− ARMAZENAMENTO: TRIACILGLICERÓIS
− LIPÍDEOS DE MEMBRANA: fosfolipídeos,
esfingolipídeos.

4) Qual o destino destes produtos?

→ Como ocorreu a degradação dos TAGs, podemos perceber que há
falta de energia (uma condição metabólica que estimula lipólise)
→ Assim, os ácidos graxos (com mais de 10 carbonos) serão
degradados no processo de β-oxidação, gerando Acetil CoA, e as
coenzimas reduzidas, NADH e FADH2.
→ A Acetil CoA participará do ciclo de Krebs, sendo oxidada a CO2 e
também haverá geração de H2O com as coenzimas reduzidas sendo
utilizadas na cadeia respiratória.
→ Haverá também a liberação de ATP. Os NADH e FADH2 funcionarão
como transportadores de elétrons na cadeia respiratória, liberando 3
e 2 ATP’s por molécula, respectivamente.

→ DURANTE O JEJUM, os ácidos graxos e o glicerol são liberados do

tag armazenado no tecido adiposo. O glicerol vai para o FÍGADO e é
utilizado nele para a GLICONEOGÊNESE. Só o fígado possui a glicerol-
quinase, enzima necessária para o metabolismo do glicerol.
→ Os ácidos graxos formam complexos com a albumina no sangue e
são captados pelo músculo, pelo rim e por outros tecidos, nos quais
são oxidados a CO2 e H2O para formar ATP.
→ O fígado também converte alguns dos carbonos dosácidos graxos
em CORPOS cetônicos, que são liberados para o sangue. No músculo,
no rim e em outros tecidos durante o jejum e no cérebro durante o
jejum prolongado, os corpos cetônicos são oxidados para produzir
energia.

5) Faça um esquema geral do metabolismo celular dos lipídeos

6) Em que região celular os ácidos graxos são degradados e em

que forma molecular?
Os ácidos graxos são degradados a Acetil CoA principalmente na
matriz mitocondrial pelo processo da β-oxidação.

7) Como é feito o transporte de acilCoA do citoplasma para as

mitocôndrias?
→ O transporte de ácidos graxos do citoplasma para o interior da
mitocôndria começa pela ativação dos mesmos.
→ Esse processo ocorre na membrana mitocondrial externa com a
formação de um Acil-CoA a partir da Acil-CoA sintetase, com gasto de
ATP (posterior hidrólise do pirofosfato).
→ Como os Acil-CoA de cadeia longa não atravessam a membrana
interna da mitocôndria, é necessário um transportador.
→ Este é a carnitina. Primeiro, o grupo acila é transferido para a
carnitina, numa reação catalisada pela carnitina aciltransferase I.
Após ocorrer o transporte para o lado interno da mitocôndria, o grupo
acila é devolvido para uma nova Acetil CoA, pela carnitina
aciltransferase II. A carnitina é então devolvida à membrana externa
da organela por uma translocase.

→ Pela membrana externa ele passa tranquilamente (já está ativado

pela ACIL-COA SINTETASE), visto que ela possui características que
permitem tal
→ já a passagem interna depende de um processo de transferência
desse Acil um grupamento carnitina (inclusive perdendo COA).
→ Esse acilcarnitina pode passar para dentro da membrana interna,
com auxílio de uma translocase. O grupo acil é transferido de volta
um COA (já uma transferase na membrana interna), e a carnitina é
regenerada. Ela voltara para o espaço intermembranoso pelo
memsmo translocador que a acilcarnitina.

8) O que significa β-oxidação de acilCoA?

A β-oxidação é a oxidação mitocondrial de ácidos graxos que constitui
na remoção, por oxidação, de sucessivas unidades de dois átomos
de carbono na forma de acetil-CoA..

→ A oxidação de ácidos graxos em acetil-CoA na espiral de ß-oxidação

conserva energia com FADH2 e NADH. FADH2 e NADH são oxidados
(re-oxidados) na cadeia de transporte de elétrons, produzindo ATP
para a fosforilação oxidativa. A acetil-COA é oxidada no ciclo do TCA
ou convertida em corpos cetônicos.

ESPIRAL DE BETA OXIDAÇÃO

→ A rota de ß-oxidação de ácido graxo quebra sequencialmente o
grupo acila em duas unidades de carbono acetil COA, iniciando
sempre na extremidade que possui a carbonila terminal ligada a COA.
→ Antes da quebra, o carbono ß é oxidado a um grupo cetônico em
duas reações que produzem NADH e FADH2.
→ PRIMEIRO, há oxidação dos carbono BETA e ALFA, formando
uma dupla ligação. (acil-COA-DESIDROGENASE). SINTETIZA um
FADH2.
→ DEPOIS, hidrata essa dupla por uma hidratase
→ enfim, o carbono que pegou o OH é oxidado a cetona,
produzindo um NADH.
 9) Quais os produtos desta via metabólica e qual o destino dos
mesmos?

10) A oxidação de ácidos graxos é essencialmente aeróbia?

Explique.
Sim, veja a resposta número 12.

11) Quais os produtos da oxidação total de um ácido graxo?

→ Os produtos desta via metabólica são Acetil CoA, NADH e FADH2.
→ Os resíduos acetila do acetil-CoA são oxidados até chegarem a
CO2, o que ocorre no ciclo do ácido cítrico. (gera mais coenzimas
reduzidas para a cadeia respiratória).
→ Os Acetil CoA vindos da oxidação vão entrar nessa via junto
com os Acetil CoA provenientes da desidrogenação e
descarboxilação do piruvato pelo complexo enzimático
da piruvato desidrogenase.
→ Os NADH e FADH2 fornecerão suprimento de elétrons à cadeia
respiratória da mitocôndria, que levará eles ao oxigênio. Junto a esse
fluxo está a fosforilação do ADP em ATP. Com isso a energia gerada
na oxidação de ácidos graxos vai ser conservada na forma de ATP.
→ A β-oxidação, em tempos de jejum prolongado, produz muito acetil-
CoA e o ciclo de Krebs não consegue absorver todo esse substrato.
Essas moléculas de acetil-CoA se condensam, formando corpos
cetônicos. Essa condensação acaba liberando Coenzima A, o que é
essencial para que haja continuidade no ciclo de Krebs. Essa
produção ocorre principalmente no fígado, que por sua vez não possui
a capacidade de degradar corpos cetônicos (visto que suas
mitocôndrias não possuem a tiotransferase, acetoacetato-COA-
transferase em quantidades suficientes!)

12) Comparativamente com a oxidação de glicose, a

oxidação de um ácido graxo produz mais ou menos energia?
Em que forma?
Produz muito mais energia, na forma de ATP. Isso porque,
além do ciclo de Krebs normal (que pode ser rodado por um acetil
formado na beta-oxidação), há a própria beta-oxidação produzindo
coenzimas reduzidas. Assim, com uma molécula de ácido palmítico
(16C), têm-se 7 espirais de oxidação
→ produz 7NADH e 7FADH2 (equimolares)
→ produz 8 acetilcoAs.
→ 7FADH2x1,5 ATP = 17,5 ATP
→ 7NADHx2,5 ATP = 10,5ATP
→ 10 de cada ciclo de krebsx8acetil= 80 ATP
saldo => +- 108 ATP
-2ATP para ativar o ácido palmítico a palmitoil-COA => +-106 ATP

→ A oxidação dos ácidos graxos é essencialmente aeróbia pelo fato

de que seus produtos, Acetil CoA, FADH2 e NADH, gerarão energia
após participar do TCA e da cadeia respiratória na mitocôndria, sendo
que ambos os processos são aeróbios.
SE TIVER POUCO O2, captará poucos H+ e elétrons das coenzimas
reduzidas → estará desestimulado tanto o ciclo de TCA quanto a
BETA-OXIDAÇÃO.

MARKS: A BETA OXIDAÇÃO É UMA ROTA ESTRITAMENTE AERÓBICA,

DEPENDENTE DE OXIGÊNICO, UMA BOM SUPRIMENTO DE SANGUE E
NÍVEIS ADEQUADOS DE MITOCÔNDRIAS.
→ Os ácidos graxos também não servem para substratos energéticos
do cérebro e dos adipócitos. A opção para esses será a utilização de
corpos cetônicos.

AINDA: regulação da ß-oxidação:

→ Os ácidos graxos são utilizados como substratos energéticos
principalmente quando liberados dos triacilgliceróis do tecido adiposo,
em resposta a hormônios que sinalizam jejum ou demanda
aumentada.
→ O processo de ß-oxidação é regulado por necessidades celulares de
energia (ou seja, pelos níveis de ATP e NADH), pois ácidos graxos não
podem ser oxidados mais rapidamente que o NADH e FADH2 são
reoxidados na cadeia de transporte de elétrons.
→ um tipo adicional de regulação acontece no fígado e no músculo
(além da cadeia de transporte de elétrons, a qual está obviamente
acoplada à síntese de ATP e a disponibilidade de ácidos graxos
(regulada por hormônios)).
→ no fígado (e de uma maneira diferente no músculo), a insulina e o
glucagon também agem ativando ou inibindo o malonil, o qual por
sua vez ou estimula (desativado) ou desestimula a produção de
acilcarnitina). No caso, o glucagon produz AMP (no fígado. No
músculo, sem receptores para esse hormônio ocorrerá se houver
gasto de energia, num exercício p.e.) E há uma proteína quinase
dependente dele que é ativada e inibe a produção de malonil-CoA.
Assim, não inibe a produção de Acilcarnitina e a ß-oxidação ocorre
regulada pelos outros dois fatores.
→ Com a insulina (no fígado, apenas), estimula a produção de
MALONIL-COA, fazendo com que a produção de acil-carnitina seja
desestimulada e, assim, desestimule a BETA-OXIDAÇÃO NESSE
TECIDO.
Ou seja:
Insulina → indício de fartura → acaba não oxidando por mecanismo
que produz um inibidor da produção de acilcarnitina.
GLUCAGON/USO → indício de jejum ou necessidade → acaba
estimulando a ß-oxidação.

13) Ácidos graxos são sintetizados pela ação de qual enzima?

Pela ação do complexo enzimático ácido-graxo-sintase (7 enzimas),
embora na célula também deva ocorrer a ação da acetil-CoA-
carboxilase para transformar o Acetil-CoA em malonil (na verdade,
essa é a enzima regulatória chave para esse processo). Os processos
mencionados anteriormente são citoplasmáticos, e o acetil-CoA
requerido para formar malonil-CoA sai na forma de citrato, após ser
combinado com o oxaloacetato.

14) Qual a fonte de carbono (ou quais moléculas são usadas)

para a biossíntese de ácidos graxos?
A molécula utilizada é o Malonil-CoA (doador imediato de 2 carbonos),
mas também um acetil-CoA inicial (posteriormente usará o malonil...).
Para que ele exista, ocorre ação da acetil-CoA carboxilase, com uso
de ATP. O complexo-ácido-graxo-sintase catalisa duas reações que
requerem NADPH
→ A acetil-CoA-Carboxilase é a enzima limitante da síntese de ag.

**O CITRATO ATIVA ALOSTERICAMENTE A ACETIL-COA-CARBOXILASE

**O PALMITIL-COA (produzido a partir do palmitato, produto final da
atividade da agsintase) INIBE A ACETIL-COA-CARBOXILASE
**GLUCAGON/AMP → INIBE A ENZIMA
**INSULINA → ATIVA, ATRAVÉS DE CERTO MECANISMO, ENZIMA POR
FOSFORILAÇÃO

15) Em que região celular e em que tecidos ocorre a

biossíntese de ácidos graxos?
Em seres humanos, os ácidos graxos são sintetizados principalmente
no fígado (embora a síntese também ocorra no tecido adiposo), sendo
a glicose da dieta a principal fonte de carbonos. A glicose é
convertida, por meio da glicólise, em piruvato, o qual entra na
mitocondria e pode gerar tanto acetil-CoA quanto oxaloacetato. Esses
dois compostos se condensam, formando citrato que é transportado
para o citosol, onde é clivado para formar acetil-CoA, a fonte de
carbonos para as reações que ocorrem no complexo ácido graxo
sintase.
 16) Quais tipos de ácidos graxos são sintetizados?
Os ácidos graxos não-essenciais são sintetizados pelo organismo, ou
seja, os que contem cadeia com até 22 C’s. O principal exemplo é o
ácido palmítico, que contem 16 C’s.

17) Qual o destino dos ácidos graxos sintetizados?

O destino dos ácidos graxos sintetizados é o armazenamento como
TAG’s, transportados para os adipócitos pela ação de lipoproteínas.
Os ácidos graxos de cadeia longa são sintetizados por sistemas de
alongamento dos AG’s presentes no REL e na mitocôndria. Os
insaturados, por sua vez, participam de reações do complexo
enzimático da acil-graxo-CoA dessaturase. Os AG’s essenciais devem
ser obtidos na alimentação.
 18) Em que condições metabólicas são sintetizados os ácidos
graxos? Esse processo requer ou libera energia?
O PROCESSO REQUER ENERGIA, e, portanto, não é favorecido em
caso de mobilização de substratos (jejum/jejum prolongado).
O principal regulador da lipogênese é o estado nutricional, estando
relacionada com o armazenamento do excesso de carboidratos,
lipídios e intermediários destes metabolismos para prevenção dos
períodos de deficiência, como a inanição, hibernação, etc. Hormônios
também regulam este processo, como a insulina (ativador), glucagon
e epinefrina (inibidores).

19) O que são corpos cetônicos? Como são produzidos e em

qual condição fisiológica/bioquímica são produzidos?
→ DE MANEIRA GERAL, os ácidos graxos liberados nos triacilgliceróis
adiposos servem como o principal substrato energético para o corpo
durante o jejum. Esses ácidos graxos são completamente oxidados a
CO2 e H2O por alguns tecidos. No fígado, grande parte do ACETIL
COA produzida pela BETA-OXIDAÇÃO de ácidos graxos é utilizada
para a síntese dos corpos cetônicos acetoacetato e BETA-
HIDROXIBUTIRATO, os quais passam para o sangue.
→ no músculo esquelético e outros tecidos, esses cc são convertidos
novamente a acetil-Coa, a qual vai para o ciclo do TCA produzindo
ATP.
Quando os níveis de ACETIL-COA estiverem altos, duas moléculas de
acetil-coa podem formar acetoacetil-CoA, o qual formará, por fim, os
corpos cetônicos. Não é nada favorável à formação de acetoacetil-
CoA, e é muito favorável para reformar acetilCoA!
No fígado, os corpos não voltarão porque tem pouca Succinil-
CoA:acetoacetato-CoA transferase! Ou seja, a reação estará
acontecendo brutalmente mais voltada para formação de corpos
cetônicos, quando houver acetil suficente.

Ou:
Quando é alta a velocidade de oxidação de ácidos graxos, acima da
capacidade do TCA de degradar a Acetil CoA (depende da
disponibilidade de oxaloacetato) produzida, ocorre a formação de
corpos cetônicos, como o acetoacetato, 3-hidroxibutirato e acetona.
As principais condições fisiológicas para que isso ocorra são o jejum e
o diabetes, pois nessas situações o oxaloacetato é desviado para a
produção de glicose no processo de gliconeogênese. O destino destes
é variado. Podem servir de substrato para a respiração, fonte
principal de energia para o músculo cardíaco e córtex renal, fonte
secundária de energia para o cérebro e como transportadores de
grupos acila.

→ REGULAÇÃO DA SÍNTESE DE CORPOS CETÔNICOS:

− Diversos eventos, além do suprimento aumentado de ag dos
tags adiposos, provovem a síntese hepática de corpos cetônicos
durante o jejum.
− A diminuição da razão insulina glucagon resulta na INIBIÇÃO da
acetil-CoA carboxilase (aquela que forma malonil a partir de
acetil-COA) e em níveis diminuídos de malonil-CoA, o que ativa
a CPT1, permitindo que o acil-CoA entre na rota de ß-oxidação.
− Quando a oxidação de acil-CoA em acetil-CoA produz NADH e
FADH2 suficiente para suprir as necessidades de ATP do fígado,
a acetil-CoA é desviada do ciclo do TCA para a cetogênese e o
oxaloacetato no ciclo do TCA é desviado em direção a malato e
para a síntese de glicose (gliconeogênese).

ESSE PADRÃO É REGULADO PELA RAZÃO NADH/NAD+, a qual é

relativamente alta durante a ß-oxidação.
− À medida que o tempo do jejum continua, a transcrição
aumentada do GENE da HMG-CoA-sintase mitocondrial
facilita a velocidade alta de produção de corpos
cetônicos. (com o tempo, acumulará mais e mais).
 20) A partir de quais intermediários metabólicos é produzido o
colesterol?
O colesterol pode ser obtido tanto da dieta quanto sintetizado por
uma via que ocorre na maioria das células do copo, mas em maior
extensão nas celulas do fígado e do intestino. O precursor da síntese
do colesterol e o acetil-CoA, o qual pode ser produzido a partir de
glicose, ácidos graxos ou mesmo aminoácidos.
→ Duas moléculas de acetil-Coa formam acetoacetilCOA
→ este se condensa com outra molécula de acetil coa para formar a
HMG-CoA.
→ A redução da HMG-CoA produz mevalonato, e essa reação é o
principal passo limitante da síntese de colesterol.
→ mevalonato → unidades de isopreno → condensação delas →
esqualeno
→ ciclização dele → anel esteróide
→ série de reações subsequentes → colesterol

21) Qual a função e o destino do colesterol produzido

→ serve como componente estabilizador das membranas celulares
→ precursor de sais biliares
→ precursor de hormônios esteróides
→ precursores de colesterol são convertidos em UBIQUINONA, DOLICO
e COLECALCIFEROL (na pele), a forma ativa da vitamina D..

22) Quais as principais lipoproteínas plasmáticas e o que

transportam? 23) onde são produzidas?.

QUILOMÍCRONS

→ PRODUZIDOS NAS CÉLULAS EPITELIAIS INTESTINAIS, a partir das

GORDURAS da dieta

→ são verdadeiros transportadores de tag no sangue

VLDL (lipoproteínas de muito baixa densidade)

→ PRODUZIDAS NO FÍGADO, principalmente a partir dos carboidratos

da dieta

→ também transportam tag no sangue, mas a fonte deles dessas e

dos quilomícrons é, como já ficou claro, diferente

IDL (densidade intermediária)

→ produzida no sangue (remanescente da VLDL após difestão dos

tags, sendo que essa ocorre após a interação de apoproteínas
fornecidas ao VLDL pelo HDL)

→ endocitada pelo fígado ou convertida em LDL

LDL (lipoproteína de baixa densidade)

→ produzida no sangue (remanescente da IDL após digestão dos

tags; produto final da VLDL)

→ contém altas concentrações de COLESTEROL e ésteres dele

→ endocitada pelo fígado e pelos TECIDOS PERIFÉRICOS

HDL (lipoproteína de alta densidade)

→ produzida no fígado e no intestino

→ troca proteínas e lipídeos com outras lipoproteínas

→ atua no retorno do colesterol dos tecidos periféricos para o fígado

QUILOMÍCRONS → gorduras da dieta!

– As células do epitélio intestinal sintetizam novamente os tags a
partir dos ag e do 2-monoacilglicerol e os empacotam com uma
proteína, a apo-proteína B-48, fosfolipídeos e ésteres de colesterol
em uma partícula de lipoproteína solúvel.
− Uma vez na circulação, os quilomícrons nascentes (recém-
liberados) interagem com o HDL e dele adiquirem duas
apoproteínas, a apoproteína CII e a apoproteína E. Esse
processo o faz ficar “maduro”.
− A apoCII ativa a enzima presente na superfície das células
endoteliais dos capilares do MÚSCULO e do ADIPOSO, a LPL.
Essa digere o triglicerídeo no quilomícron, produzindo ag e
glicerol. Os ácidos graxos entram nos órgãos ajacentes para a
produção de energia (músculo) ou para o armazenamento de
gorduras (adipócito). O glicerol liberado é metabolizado pelo
fígado.
− Perdendo triglicerídeos, a densidade dos quilomícrons
aumenta, tornando-se quilomícrons REMANESCENTES. Eles são
captados, então, pelo fígado por receptores que reconhecem a
apoproteína E.
− A isoenzima LPL do adiposo tem um Km maior que a das
células musculares. Portanto, a LPL do tecido adiposo é mais
ativa após uma refeição quando os níveis de quilomícrons
estão elevados no sangue.