O consumo de álcool (etanol), especialmente por indivíduos subalimentados, pode causar
hipoglicemia. Essa condição resulta dos efeitos inibidores do álcool sobre a gliconeogênese hepática causado pelo NADH produzido durante o metabolismo do álcool. O etanol é convertido em acetaldeído (CH3CHO).
O excesso de NADH no citosol reduz a gliconeogênese, pois desloca o equilíbrio das reações catalisadas pela lactato−desidrogenase e malato−desidrogenase, nas direções de formação do lactato e malato, respectivamente:
Os NADH deveriam ser transportados para a mitocôndria pelo circuito malato−aspartato, mas o fígado não consegue fazê-lo na velocidade suficiente para evitar distúrbios metabólitos. O NADH excedente bloqueia a conversão do lactato a glicose provocando hipoglicemia e também promove a conversão da alanina em lactato, resultando em acúmulo desse último no sangue (acidose láctica). A substância que ocasiona lesões ao nível do hepatócito, não é o álcool e sim o produto de sua degradação, o acetaldeído.
Como pode ser visto a partir do caminho apresentado na Figura 1, a presença de álcool no interior da célula torna uma demanda pesada em uma quantidade limitada de NAD + (coenzima niacina derivados) e, consequentemente o NAD + / NADH relação cai. Outras reações que dependem NAD + será, portanto, limitada. Em particular, a oxidação do lactato a piruvato será muito mais lento do que o inverso reacção, que representa o acúmulo de lactato observadas. Outras reações redox NAD +, dependendo do que ocorrer o ciclo do ácido tricarboxílico (Figura 2), também da mesma forma se menor, na presença de álcool. A taxa máxima de oxidação de acetato não pode ser superior a 25% do normal. Portanto acetato é desviada para o sistema ácido graxo sintetase representando o estado do fígado gordo comumente encontrados em alcoólatras. A hipoglicemia (baixo nível de glicose no sangue) observado é a resultado da falha de um caminho metabólico chamado gliconeogênese ou seja, a produção de glicose a partir de fontes não-carboidrato, como ácidos lactato, glicerol e aminoácidos. Todos estes precursores exigir NAD + para a síntese de glicose e desde NAD + está em curto abastecimento, a gliconeogênese é muito reduzida. Lactato, quando presentes em uma concentração anormalmente elevada no sangue concorre em o mecanismo renal para a excreção de ácido úrico. Por conseguinte, o rim é incapaz de expelir o produto final de ácido nucleico metabolismo e seu acúmulo leva a sintomas da gota doença. DAF Fisiopatogenia Metabolismo oxidativo do etanol * Produção do Acetaldeído - Interação com proteínas intracelulares : complexo acetaldeído-lisina - “Neoantigenos” - Altera secreção celular de proteínas - Balonização * Via de oxidação alternativa CYP450 2E1(R.livres) * Aumento do estresse oxidativo no microambiente hepatocitário - Produção de R. livres: Kupffer/Neutrofilos - Redução do glutation (proteção intrínseca do fígado) celular * Alteração do metabolismo de CHO e lípidas
Mecanismos imunes e inflamatórios
*Produção de citocinas -Maior permeabilidade intestinal á toxinas bacterianas produção IL 6/ IL 8/ TNF∝ -Alteração da sensibilidade do hepatócitos a citocinas (em especial TNF∝) Mecanismos de fibrose * O processo de fibrogênese é mediado pelos mesmos componentes que induzem a lesão hepatocelular - Acetalaldeído, TGF ß (céls. de kupffer) e radicais livres em baixas concentrações - estimulam células estrelares.
DAF Cofatores Fatores hereditários – Polimorfismo genético da ADH(# vel. de metabolização) e ALDH Sexo feminino mais susceptível a lesão pelo álcool Metabolismo gástrico ⇩ + Estrógenos promovem ⇧ níveis de endotoxina após ingesta alcoólica e ⇧ sensibilidade hepatócitaria a toxinas ( Modelos experimentais) Nutrição – papel controverso/ correlação inversa ao status nutricional ? / Possíveis explicações: ⇩ vit. Antioxidantes, ⇧ de absorção de Fe, ⇧ingesta de polinsatuarados/obesidade Hepatite viral Efeito sinérgico do álcool/VHC efeito do álcool(ou VHC) sobre o sistema imune, na replicação viral ou na resposta celular à agressão Excesso de Fe hepático VIAS METABÓLICAS ALTERADAS NO ALCOOLISMO
Menor estocagem e conversão de vitaminas nas suas Menor estocagem e conversão
de vitaminas nas suas formas ativasformas ativas
Perturbação do metabolismo de aminoácidos sulfuradosPerturbação do metabolismo
de aminoácidos sulfurados
Aumento do consumo energéticoAumento do consumo energético
Acidose metabólicaAcidose metabólica
Produção de formas ativas do oxigênioProdução de formas ativas do oxigênio
Inibição da neoglicogênese Inibição da neoglicogênese
Inibição da secreção de insulinaInibição da secreção de insulina
Hipoglicemia Hipoglicemia
Hiperlipidemia Hiperlipidemia
Diminuição das concentrações sanguíneas de Diminuição das concentrações
sanguíneas de testosterona e de LHtestosterona e de LH
