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Inibição da gliconeogênese pelo etanol

O consumo de álcool (etanol), especialmente por indivíduos subalimentados, pode causar


hipoglicemia. Essa condição resulta dos efeitos inibidores do álcool sobre a gliconeogênese
hepática causado pelo NADH produzido durante o metabolismo do álcool. O etanol é
convertido em acetaldeído (CH3CHO).

O excesso de NADH no citosol reduz a gliconeogênese, pois desloca o equilíbrio das reações
catalisadas pela lactato−desidrogenase e malato−desidrogenase, nas direções de formação do
lactato e malato, respectivamente:

Os NADH deveriam ser transportados para a mitocôndria pelo circuito malato−aspartato, mas
o fígado não consegue fazê-lo na velocidade suficiente para evitar distúrbios metabólitos. O
NADH excedente bloqueia a conversão do lactato a glicose provocando hipoglicemia e
também promove a conversão da alanina em lactato, resultando em acúmulo desse último no
sangue (acidose láctica). A substância que ocasiona lesões ao nível do hepatócito, não é o
álcool e sim o produto de sua degradação, o acetaldeído.

Como pode ser visto a partir do caminho apresentado na Figura 1, a presença de álcool no
interior da célula torna uma demanda pesada em uma quantidade limitada de NAD + (coenzima
niacina derivados) e, consequentemente o NAD + / NADH relação cai. Outras reações que
dependem NAD + será, portanto, limitada. Em particular, a oxidação do lactato a piruvato será
muito mais lento do que o inverso reacção, que representa o acúmulo de lactato observadas.
Outras reações redox NAD +, dependendo do que ocorrer o ciclo do ácido tricarboxílico (Figura
2), também da mesma forma se menor, na presença de álcool. A taxa máxima de oxidação
de acetato não pode ser superior a 25% do normal. Portanto acetato é desviada para o sistema
ácido graxo sintetase representando o estado do fígado gordo comumente encontrados em
alcoólatras.
A hipoglicemia (baixo nível de glicose no sangue) observado é a resultado da falha de um
caminho metabólico chamado gliconeogênese ou seja, a produção de glicose a partir de fontes
não-carboidrato, como ácidos lactato, glicerol e aminoácidos. Todos estes precursores exigir
NAD + para a síntese de glicose e desde NAD + está em curto abastecimento, a
gliconeogênese é muito reduzida. Lactato, quando presentes em uma concentração
anormalmente elevada no sangue concorre em o mecanismo renal para a excreção de ácido
úrico. Por conseguinte, o rim é incapaz de expelir o produto final de ácido nucleico
metabolismo e seu acúmulo leva a sintomas da gota doença.
DAF Fisiopatogenia
 Metabolismo oxidativo do etanol
* Produção do Acetaldeído
- Interação com proteínas intracelulares : complexo
acetaldeído-lisina - “Neoantigenos”
- Altera secreção celular de proteínas - Balonização
* Via de oxidação alternativa CYP450 2E1(R.livres)
* Aumento do estresse oxidativo no microambiente
hepatocitário
- Produção de R. livres: Kupffer/Neutrofilos
- Redução do glutation (proteção intrínseca do fígado) celular
* Alteração do metabolismo de CHO e lípidas

 Mecanismos imunes e inflamatórios

*Produção de citocinas
-Maior permeabilidade intestinal á toxinas bacterianas 
produção IL 6/ IL 8/ TNF∝
-Alteração da sensibilidade do hepatócitos a citocinas (em
especial TNF∝)
 Mecanismos de fibrose
* O processo de fibrogênese é mediado pelos mesmos
componentes que induzem a lesão hepatocelular -
Acetalaldeído, TGF ß (céls. de kupffer) e radicais livres em
baixas concentrações - estimulam células estrelares.

DAF Cofatores
 Fatores hereditários – Polimorfismo genético da ADH(#
vel. de metabolização) e ALDH
 Sexo feminino mais susceptível a lesão pelo álcool 
Metabolismo gástrico ⇩ + Estrógenos promovem ⇧ níveis
de endotoxina após ingesta alcoólica e ⇧ sensibilidade
hepatócitaria a toxinas ( Modelos experimentais)
 Nutrição – papel controverso/ correlação inversa ao
status nutricional ? / Possíveis explicações: ⇩ vit.
Antioxidantes, ⇧ de absorção de Fe, ⇧ingesta de
polinsatuarados/obesidade
 Hepatite viral  Efeito sinérgico do álcool/VHC efeito
do álcool(ou VHC) sobre o sistema imune, na replicação
viral ou na resposta celular à agressão
 Excesso de Fe hepático
VIAS METABÓLICAS ALTERADAS NO ALCOOLISMO

Menor estocagem e conversão de vitaminas nas suas Menor estocagem e conversão


de vitaminas nas suas formas ativasformas ativas

Perturbação do metabolismo de aminoácidos sulfuradosPerturbação do metabolismo


de aminoácidos sulfurados

Aumento do consumo energéticoAumento do consumo energético

Acidose metabólicaAcidose metabólica

Produção de formas ativas do oxigênioProdução de formas ativas do oxigênio

Inibição da neoglicogênese Inibição da neoglicogênese

Inibição da secreção de insulinaInibição da secreção de insulina

Hipoglicemia Hipoglicemia

Hiperlipidemia Hiperlipidemia

Diminuição das concentrações sanguíneas de Diminuição das concentrações


sanguíneas de testosterona e de LHtestosterona e de LH

Inibição da taxa de transporte de elétrons

Desacoplamento da fosforilação oxidativa

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