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O N C O L O G I A

Alterações em determinados
genes – mutações –
causam o câncer, mas falhas
na interação que cada célula
do organismo mantém
com as demais células
e com moléculas presentes
na chamada matriz
extracelular também estão
envolvidas na origem
e evolução dos tumores.
Os cientistas vêm
desvendando detalhes
desses mecanismos
(os genéticos e os interativos),
o que poderá levar
a novas drogas que previnam
ou combatam a doença
e talvez a terapias capazes
de reverter o processo
que resulta no câncer.

José Ernesto Belizário


Departamento de Farmacologia,
Instituto de Ciências Biomédicas,
Universidade de São Paulo

5 0 •• CCIIÊÊNNCCIIAA HHOOJ JEE •• vvooll.. 3311••nnº º1 184


50 84
O N C O L O G I A

O PRÓXIMO
DESAFIO
REVERTER
O CÂNCER

A luta contra o câncer está longe de ser vencida. Nos laboratórios,


os cientistas avançam nos estudos para a identifica-
ção de trincheiras biológicas, camuflagens e armas
químicas usadas durante a invasão e a expansão dos
clones de células tumorais nos órgãos e tecidos do
corpo. O que chama mais a atenção nessa guerra
biológica é que as munições e os mecanismos de
contra-ataque observados nas frentes de luta são
compartilhados por células normais e células ma-
lignas, em uma estratégia complexa que os cientis-
tas só agora começaram a entender.
O câncer é considerado uma doença genética.
Isso significa que pode ser transmitido a uma célula
normal através da transferência de genes tumorais
(cópias de genes normais que sofreram mutações).
Quando tais genes são transcritos, provocam a sín-
tese de proteínas que mostram perda ou ganho de
sua função biológica. As mutações podem ser causa-
O conhecimento das por agentes físicos e químicos do meio ambiente
dos processos ou por produtos tóxicos da própria célula (radicais
genéticos
e bioquímicos livres, por exemplo). A carcinogênese – o processo
que induzem de formação de um câncer – pode demorar de um a
a formação 30 anos.
de células Os estudos sobre a carcinogênese mostraram
cancerosas que, durante os seus três estágios (iniciação, promo-
vem permitindo
desenvolver ção e progressão), ocorre um acúmulo de mutações
novas estratégias no DNA celular, em especial em genes que garantem
de tratamento a ordem dos eventos do ciclo de divisão celular, nos "

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que consertam eventuais erros na replicação do tamento migratório de tumores malignos. Com base
material genético ou nos que promovem e mantêm nesses estudos, novos métodos de prevenção e tra-
o estado de diferenciação celular. Mas quantas mu- tamento do câncer já estão em desenvolvimento.
tações são necessárias para gerar um câncer? Os
cientistas, usando as mais avançadas técnicas de
seqüenciamento do DNA, concluíram que é preciso Células normais
haver 11 mil mutações para que uma célula normal e células neoplásicas
do revestimento interno do cólon intestinal se torne
cancerosa. A palavra neoplasia – nome científico do câncer ou
Genes mutados que causam cânceres são chama- tumor maligno – significa ‘novo crescimento’. A
dos de oncogenes. Eles são claramente responsáveis diferença mais significativa entre uma célula nor-
pela conversão de células normais em células ma- mal e uma neoplásica é que o crescimento ou proli-
lignas, como é demonstrado no laboratório em tes- feração dessa última persiste mesmo na ausência de
tes com células cultivadas sobre uma placa de plás- fatores de crescimento. No entanto, para que as
tico. No organismo, porém, as células integram células se tornem malignas não basta que elas se
tecidos organizados, que têm uma função e uma multipliquem em excesso. Elas precisam ignorar as
arquitetura, mantidas através da interação harmo- restrições de crescimento impostas pelas diferentes
niosa entre os diferentes tipos de células e a matriz partes do organismo, em especial por células vizi-
extracelular (mistura de substâncias químicas inso- nhas normais.
lúveis depositadas entre as células). Esse mecanis- O que realmente distingue um câncer benigno de
mo de regulação extranuclear das células, chamado um maligno é a capacidade deste de invadir outros
de epigenético, pode ser decisivo em uma série de tecidos e formar novos tumores. Por isso, considera-
processos biológicos. se neoplásica uma célula que adquire as seguintes
As evidências mostram que as interações célula- vantagens metabólicas e capacidades biológicas: 1.
célula e célula-matriz extracelular podem atuar perda do controle da proliferação e da divisão celu-
diretamente na formação e disseminação de tumo- lar; 2. imortalização celular, devida à ativação da
res. De fato, no ambiente extracelular ocorrem os enzima telomerase; 3. presença de alterações (de
eventos bioquímicos que levam células tumorais a forma e número) nos cromossomos; 4. perda das
se desprender e invadir o tecido vizinho, causan- propriedades adesivas da membrana plasmática,
do a metástase, responsável pela morte de mais de que permite o reconhecimento célula-célula e a
80% dos pacientes de câncer. Mas, afinal, como o inibição por contato do movimento e crescimento
câncer surge e progride? Este artigo apresenta e celular; 5. perda de função e da capacidade de di-
discute alguns estudos que indicam o papel crucial ferenciação ou especialização; 6. capacidade para
do microambiente extracelular nos mecanismos de invadir o tecido vizinho e formar metástases; e
proliferação e diferenciação celular e no compor- 7. capacidade de induzir a formação de novos va-
sos sangüíneos (angiogênese).
Evidências experimentais
demonstram como certos fa-
Tumor primário
tores e mecanismos atuam na
Vaso sangüíneo carcinogênese, possibilitando
a uma célula adquirir essas
Célula epitelial normal capacidades e vantagens e se
tornar maligna. Vamos apre-
sentar e discutir alguns desses
fatores e mecanismos.

Membrana
basal
ADAPTADO DE SCIENTIFIC AMERICAN, VOL. 275, Nº. 3

Figura 1. A proliferação
descontrolada de células
epiteliais leva à formação
de um tumor, e quando essas
células se tornam malignas
podem invadir tecidos
próximos, alcançando
Célula tumoral vasos sangüíneos
metastásica e se espalhando para
outras partes do organismo

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Fatores de crescimento
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Hormônios esteróides e
Ponto de
Citocinas
checagem 2

do ciclo, iniciando o processo de morte celular por Figura 2.


apoptose. Esse mecanismo de controle de falhas e No ciclo
celular normal,
erros na linha de montagem de uma nova célula é
a divisão da
essencial. Portanto, qualquer defeito em um dos célula pode ser
componentes ou operadores desse mecanismo pro- interrompida
Mitose vocará a proliferação contínua das células. nos chamados
G2 ‘pontos de
De fato, provou-se que o crescimento descontro-
checagem’
lado que se verifica nas neoplasias decorre da ati-
do processo
vação de proto-oncogenes (como c-Myc, c-Fos e
Ciclo celular c-Ras) envolvidos no controle positivo do ciclo ce-
G1
lular. A ativação pode ser causada por mutações,
S
deleções (eliminação de trechos) e translocações
cromossômicas. Se uma célula normal receber có-
pias extras dos oncogenes ativados, haverá estimu-
lação constante dos eventos bioquímicos da pro-
liferação celular e da transformação celular (o que
configura o câncer).
Ponto de Por outro lado, ficou também provado que, em
checagem 1
certos tipos de células neoplásicas, o crescimento
descontrolado devia-se ao aumento no número de
cópias, à mutação ou à deleção de proto-oncogenes
Como genes normais (como p53, RB, p19, p21, p27, BAX e BCL-2) envol-
se tornam oncogenes vidos no controle negativo do ciclo celular e na
regulação da apoptose. Nesses casos, o que faz as
Analisando as diferenças na expressão de genes em células crescerem de forma autônoma é a inativação
células normais e em células tumorais de pacientes de genes supressores de tumor: com isso, a célula
e de animais de laboratório, os cientistas já identifi- deixa de checar os erros e falhas que provocariam o
caram dezenas de oncogenes, e acredita-se que bloqueio no ciclo celular ou a morte por apoptose.
existam mais de 100. Na maioria dos casos, foram Devemos lembrar que a presença de alterações
mutados genes que codificam fatores de crescimen- genéticas que provocam a ativação e a inativação de
to, receptores da membrana, fatores de transcrição fatores que regulam o ciclo celular e apoptose nem
e enzimas quinases. Mais importante ainda, desco- sempre produz o câncer, mas aumenta a probabili-
briu-se que todos estão envolvidos nas vias de dade de que outros defeitos possam acontecer. "
transmissão de sinais biológicos e no controle posi-
tivo e negativo do ciclo celular e da apoptose (morte DIVISÃO NORMAL Células-filhas
celular programada).
O ciclo celular compreende os processos de du-
Fatores de
plicação do DNA e divisão nuclear (mitose), e resul- controle positivo
ta na produção de nova célula. Para iniciar um ciclo, do ciclo celular
a célula em repouso (fase G0) precisa ser estimulada
por fatores de crescimento (como o fator de cresci-
mento derivado de plaquetas, ou PDGF, e o fator de Apoptose
APOPTOSE
crescimento epidermal, ou EGF), hormônios (morte programada)
esteróides e citocinas (proteínas que atuam como Fatores de
hormônios), todos produzidos por elas mesmas ou controle negativo
do ciclo celular
por células ao seu redor. Esses fatores ligam-se aos
seus receptores de membrana, deflagrando uma
série de reações químicas e eventos morfológicos,
Figura 3.
que devem ocorrer de modo sucessivo e ordenado
Durante o ciclo
dentro de cada fase do ciclo de divisão celular (G1, FORMAÇÃO DE TUMOR Células tumorais celular, uma célula
S, G2 e mitose). pode seguir três
Mutação de genes
Essas reações e eventos são interrompidos du- responsáveis por fatores
caminhos:
rante a transição das fases G1/S e G2/mitose. Nesses de controle positivo divisão normal,
e negativo apoptose ou
momentos críticos do ciclo celular – os ‘pontos de
desenvolvimento
checagem’ –, a célula decide se avança para a fase de células
seguinte, continuando o processo de divisão, ou sai tumorais

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Telomerase e imortalização celular mitótico – estrutura responsável, durante a divi-


são celular, pela separação das duas cópias dos
Ao contrário das células normais, as tumorais mos- cromossomos.
tram fácil adaptação às condições de cultivo em No organismo adulto, durante a renovação cons-
garrafas de plástico, mantendo um ritmo de divisão tante de células envelhecidas por novas, ocorrem
celular constante e por tempo indefinido. Recente- erros e defeitos no DNA (um a cada 20 milhões de
mente obteve-se uma explicação para esse fenôme- divisões celulares). As falhas são identificadas e
no, baseada nos telômeros, grupos de nucleotídeos corrigidas por genes de reparo (MSH1, MLH, PMS1
(unidades básicas do DNA) que estabilizam as extre- e outros), chamados em conjunto de NMR. As en-
midades dos cromossomos e têm sua síntese coorde- zimas e fatores que eles codificam garantem a fide-
nada pela enzima telomerase. lidade do DNA. Outros genes de reparo (como BRCA,
Em células embrionárias e células-tronco pluri- APC e ATM) foram identificados em pacientes com
potentes (stem cells), a telomerase está sempre ativa, predisposição hereditária ao câncer de mama e de
mas é inativada quando a célula se diferencia. As- cólon intestinal. No entanto, mutações nesses ge-
sim, todas as células somáticas (diferenciadas), após nes nem sempre levam a tumores, o que indica que
um número limitado de divisões celulares (de 50 a outros fatores e eventos são necessários para a
70, nas células de fibroblasto), deixam de se dividir completa transformação da célula.
e entram em um estado de repouso ou senescência.
Essa interrupção deve-se ao encurtamento dos
telômeros. O microambiente celular
Estudos evidenciaram que a grande maioria das e a malignidade
células neoplásicas apresenta a telomerase na for-
ma ativa, o que resulta na divisão celular infinita As células epiteliais (as que revestem a superfí-
(imortalização). De fato, células normais que rece- cie externa e as cavidades do corpo) constituem a
beram cópias extras do gene da telomerase aumen- maioria das células do organismo – por isso, em
taram de modo substancial o número de divisões torno de 90% dos tumores têm origem epitelial. Elas
celulares ao serem cultivadas in vitro. Entretanto, estão dispostas em camadas contíguas no tecido
apenas a presença dessa enzima não levou imedia- epitelial. Na superfície desse tecido voltada para o
tamente ao aparecimento de outros defeitos genéti- exterior ou para as cavidades do corpo, tais células
cos, isto é, não produziu o câncer. exibem prolongamentos denominados microvilo-
sidades. Já na superfície do tecido voltada para o
interior do corpo, a membrana plasmática das células
Aberrações cromossômicas apresenta protuberâncias que invadem a chamada
e aneuploidias membrana basal.
Essa membrana, uma estrutura densa de fibras
Uma característica marcante das células neoplásicas reticulares e glicoproteínas, separa a camada de
é a presença de núcleos de formatos aberrantes e células epiteliais do estroma – tecido de sustentação
Figura 4. irregulares. Além disso, na análise do conjunto de de órgãos, formado por diversos tipos de células,
Imagem, obtida
cromossomos (cariótipo) de células neoplásicas, como fibroblastos, miofibroblastos, adipócitos, cé-
em microscópio
eletrônico, são comuns as translocações, quebras e cópias ex- lulas dendríticas, células endoteliais dos vasos
de um corte tras de braços de cromossomos. Hoje são grandes as sangüíneos e células do sistema imunológico (mas-
de endométrio evidências de que a origem de célu-
(revestimento las-filhas com número de cromosso-
interno do útero)
mos inferior ou superior ao da célula- Célula
de rata, com
invaginações mãe (isto é, célula com aneuploidia) epitelial
(setas verdes) deve-se a uma mitose irregular.
da membrana Inúmeros estudos revelaram que
de uma célula células normais, transformadas com
epitelial
os oncogenes Myc, Fos ou Ras, so-
invadindo
o estroma, frem alterações na mitose, levando a Matriz extracelular
ação limitada uma separação anormal das cópias
pela lâmina dos cromossomos. Apresentam, por-
basal (setas tanto, instabilidade genética. Mas ain-
pretas) e por Estroma
da não se sabe como os oncogenes e
componentes
da matriz seus produtos afetam a função dos
extracelular microtúbulos e filamentos do fuso

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tócitos, macrófagos e linfócitos). As células da ca- Mobilização de


mada epitelial e do estroma estão embebidas na fatores angiogênicos,
fatores de crescimento, Célula cancerosa
chamada matriz extracelular, onde estão presentes
metaloproteinases e
nutrientes, fatores de crescimento, citocinas e com- nutrientes Mobilização
postos químicos insolúveis, como colágeno, vitro- das citocinas

nectina, fibronectina, glicosaminoglicanos e outros.

Estroma
Para que o tecido epitelial mantenha sua arquitetura Membrana
e exerça sua função, é necessária uma interação basal
complexa entre as células epiteliais, as células do
estroma, as terminações nervosas e os componentes
da matriz extracelular.

Epitélio
Um grande número de moléculas – produzidas
no local ou à distância e capazes de atuar sobre
células do estroma ou do epitélio – interfere no
fenótipo (aparência física) ou na funcionalidade da
célula. A decisão celular sobre crescimento, morte
ou diferenciação depende da integração dos sinais Células imunológicas Células endoteliais
Fibroblastos
enviados ao núcleo através dos diferentes recepto-
Inibidores de metaloproteinases Citocinas Metaloproteinases
res de membrana ativados por esses componentes
Fatores de crescimento e angiogênicos Componentes da matriz extracelular
insolúveis e fatores circulantes.
Dentro dos tecidos, o reconhecimento e a asso-
ciação de uma célula com outras e com a matriz às placas de plástico, as células formavam nova- Figura 5.
extracelular é determinada pelas características mente uma estrutura acinar (que cerca uma cavida- As interações
adesivas de sua membrana. Os mecanismos que de) e a expressão das integrinas voltava ao normal. entre uma célula
controlam o posicionamento da célula, sua aderên- Ao contrário, quando no experimento foram usadas epitelial cancerosa,
as células
cia às vizinhas e até sua migração aos tecidos distan- células de tumores de mama, a reorganização da do estroma
tes vêm sendo amplamente estudados nos últimos estrutura acinar típica desse tecido não ocorreu. e os componentes
anos. Durante o desenvolvimento embrionário, a Isso se deveu à ausência da integrina->1 na célula da matriz
diferenciação faz cada tipo celular adquirir sua mamária neoplásica. extracelular
estrutura específica, em função do conjunto de Outro exemplo interessante de como a interação são complexas,
e seu estudo
proteínas e receptores expressos na superfície ex- célula-célula atua no controle do comportamento pode levar
terna de sua membrana. celular foi obtido em ensaios biológicos com que- a novas formas
As integrinas e as caderinas são duas famílias ratinócitos e melanócitos, as células residentes da de inibir ou
distintas de glicoproteínas que atuam como recep- pele. Se as duas células são cultivadas juntas, os eliminar o câncer
tores na membrana. Elas são responsáveis pela in- queratinócitos inibem o crescimento dos melanó-
teração entre as células ou da célula com os com- citos, mas essa inibição não existe quando os pri-
ponentes químicos da matriz extracelular (colá- meiros são cultivados junto com melanócitos ma-
geno, vitronectina, fibronectina etc.). Quando há lignos (melanomas). Ao se tornarem malignos, os
interação química com esses compostos, a porção melanócitos passam a expressar moléculas de ca-
interna dessas proteínas associa-se ao citoesque- derinas N na membrana externa, no lugar da caderi-
leto (conjunto de filamentos que mantêm a forma da na E de células normais.
célula) e promove a motilidade e a proliferação A troca na expressão de caderinas aumenta a
celular. Na ausência desse estímulo, a célula pode capacidade de evasão e motilidade das células ma-
entrar em um processo de morte denominado lignas, permitindo sua entrada e fixação no estroma,
‘anoikis’. onde podem interagir amigavelmente com fibro-
Ensaios in vitro e in vivo, com células epiteliais blastos e células endoteliais. Influenciadas por cé-
isoladas, verificaram a influência, no crescimento lulas malignas, as células normais do estroma po-
de tumores, da retirada de componentes do mi- dem produzir fatores que favorecem o crescimento
croambiente e de células do estroma. No tecido ma- e a disseminação das ‘invasoras’, mesmo em condi-
mário normal, as integrinas-> são expressas de pre- ções desfavoráveis de nutrientes e fluxo de oxigê-
ferência nas superfícies de contato entre as células nio. Além do mais, esses fatores podem evitar a res-
epiteliais (e não naquela voltada para as cavidades posta imunológica mediada por células-T citotóxicas
de coleta do leite). Já as células isoladas e cultiva- e macrófagos.
das em placas de plástico passaram a expressar es- O fator de transformação e crescimento >1 (TGF-
sas integrinas de forma difusa. No entanto, quando >1) é um hormônio polipeptídeo capaz de atuar
componentes da membrana basal eram adicionados sobre várias células e tecidos, ora promovendo, ora

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hormônios e fatores de crescimento. A diferencia-

ADAPTADO DE MOLECULAR MEDICINE TODAY


Radiação ionizante ção pode ser irreversível, em alguns estágios, como
na diferenciação terminal de hemácias. Em certas
LTGF-b 1 (inativado) situações fisiológicas, porém, o câncer pode ser
Ativação reversível.
Tumor Isso foi observado em alguns tipos de leucemia:
Epitélio TGF-b 1 as células sangüíneas neoplásicas voltaram a ser
normais em doentes tratados com ácido retinóico
(vitamina A) e interferon-=, que estimulam o retor-
no da capacidade de diferenciação celular. Ficou
demonstrado ainda que pacientes com leucemia
mielóide crônica tratados com interferon-a volta-
ram a expressar a integrina->1. Essa molécula au-
menta a afinidade de ligação das células neoplásicas
à matriz extracelular no estroma da medula óssea. O
contato das células leucêmicas com a matriz faz
Figura 6. com que os genes de diferenciação celular passem a
As interações inibindo a proliferação celular. Grandes quantida- ser expressos, e elas voltam a se comportar como
com o des de TGF->1 latente (não ativado) acumulam-se células normais.
microambiente nos tecidos nos processos de isquemia (falta de Uma reação bioquímica complexa com papel
são essenciais
oxigênio), cicatrização pós-trauma e inflamação, ou determinante na ativação ou inibição de grande
na formação
de células após irradiação. Uma vez ativado, o TGF->1 estimu- número de genes é a metilação de DNA. Sua ocor-
malignas, la a produção dos componentes da matriz extrace- rência de forma correta é crucial, por exemplo, pa-
como ocorre lular por células do estroma (como fibroblastos), ra que o embrião de um organismo se desenvolva
com células afetando a adesão, a migração e a interação entre normalmente: tal reação ativa as funções que de-
epiteliais
células malignas e normais. Estudos indicam que a terminarão não só a forma do organismo, mas tam-
expostas
à radiação alteração das células do estroma pelo TGF->1 auxi- bém a formação de órgãos e tecidos, além de outros
ionizante lia o desenvolvimento de tumores induzidos pela aspectos da herança genética. A metilação do DNA
– o processo radiação ionizante (a nuclear, por exemplo). Mais pode ainda inativar os chamados genes supressores
é mediado, importante ainda, os tumores epiteliais tornam-se de tumor, o que também pode induzir o câncer. O
em parte,
insensíveis aos efeitos inibitórios do TGF->1 e este, tratamento com azadeoxicitidina evita essa reação
pelo fator de
transformação ao atuar sobre as células do estroma (fibroblastos, e desperta os genes supressores de tumor silencia-
e crescimento >1 células imunológicas, células endoteliais e outras), dos. Em muitos países, essa droga é usada em es-
(TGF->1) promove a angiogênese (formação de novos vasos) e tudos de prevenção do câncer em pacientes com
inibe a inflamação e a resposta imunológica. predisposição hereditária.

Diferenciação celular Metástase e angiogênese


e reprogramação gênica
A metástase é um processo dinâmico em que genes
A diferenciação é um estado biológico da célula em são alternadamente ativados e desativados. Para
que são ativados certos genes da especialização ou entrar nos tecidos, a célula cancerosa que viaja no
função celular, enquanto os demais permanecem sangue precisa expressar genes que aumentem a
em repouso ou reprimidos. Células neoplásicas, capacidade de aderência à parede dos vasos, depois
embora anormais, são consideradas tipos diferentes genes que promovam a degradação da matriz ex-
de células diferenciadas. É possível que, em células tracelular e a seguir genes que acelerem o cresci-
tumorais, haja uma programação errada da ativida- mento e a divisão celular, para formar clones. As
de gênica, por mecanismos genéticos ou não-gené- novas células tumorais precisam então produzir em
ticos, para produzir esse tipo de diferenciação. Os maior quantidade fatores angiogênicos, para esti-
teratomas, neoplasias originadas em células-tronco mular a formação de novos vasos sangüíneos, por
pluripotentes, no desenvolvimento do embrião, são onde chegarão nutrientes e oxigênio.
tipos especiais de aberração na programação gênica. Já foram identificados vários fatores e condições
A extraordinária especificidade observada na que favorecem a adesão e entrada das células tumo-
diferenciação celular depende não só da atividade rais na parede dos vasos sangüíneos e seu aloja-
de genes, mas da interação das células com outras e mento nos tecidos. Há mais de um século demons-
com as substâncias do seu microambiente, como trou-se que, para crescer e se dividir, os tumores

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metastáticos têm especial preferência por tecidos rações típicas do câncer, como hiperplasia, displasia
em cicatrização. Nesses locais de lesão ou infecção, e tumor primário (sem metástase).
a presença de enzimas proteolíticas (que quebram Já os filhotes nocautes, deficientes de enzimas
proteínas) e de fatores de crescimento estimula que MMP, mostraram (também foi feito um experimento
fibroblastos e células endoteliais (da parede interna para cada enzima) maior resistência ao desenvolvi-
dos vasos sangüíneos) migrem e se proliferem, le- mento de tumores induzidos por agentes carcinogê-
vando à formação das novas artérias e veias. nicos, em comparação com camundongos normais.
Hoje sabemos que os eventos biológicos que A indústria farmacêutica logo percebeu as impli-
levam as células tumorais a romper a membrana cações terapêuticas desses achados, e hoje vários
basal e invadir tecidos são muito similares aos inibidores de enzimas metaloproteinases (MMP)
observados na cicatrização e recomposição de teci- são utilizados como uma nova estratégia de ataque
dos. Células tumorais e em especial células normais aos tumores malignos.
(fibroblastos, miofibroblastos, células endoteliais e
macrófagos) produzem enzimas proteolíticas (como
plasmina, uroquinase, trombina, metaloproteinases O desafio de reverter a malignidade
teciduais e metaloproteinases de matriz, ou MMP)
para degradar a matriz extracelular. Por outro lado, Todas as evidências experimentais aqui discutidas
a ação de fatores angiogênicos (como fator de cres- apóiam a teoria de que a origem e a progressão do
cimento de fibroblastos, ou FGF, e fator de crescimen- câncer dependem de múltiplos e interdependentes
to de endotélio vascular, ou VEGF), também produ- eventos celulares e moleculares, que ocorrem den-
zidos por ambas as células (tumorais e normais), tro e fora da célula. Apesar do enorme progresso,
reativa o ciclo das células endoteliais, que migram ainda não entendemos por completo os fundamen-
e se diferenciam de novo para formar mais vasos. tos e a lógica da biologia da célula tumoral. Os mo-
As proteínas angiostatina e endostatina, deriva- delos biológicos (animais transgênicos) e as tecno-
das do plasminogênio (proteína do plasma) e do logias (microarray de proteínas e genes tumorais)
colágeno tipo IV (proteína da matriz extracelular), disponíveis hoje criaram novas oportunidades pa-
respectivamente, inibem o crescimento de células ra testar hipóteses e gerar conhecimentos essen-
endoteliais, o que dificulta a formação de novos ciais para a definição de aspectos estruturais e fun-
vasos. Sua função mais importante é induzir célu- cionais dos mais de 100 oncogenes envolvidos na Sugestões
para leitura
las endoteliais à apoptose. Por isso, tais substân- origem e progressão das neoplasias.
cias já vêm sendo usadas em pacientes com câncer, Mas quando, e usando que sondas moleculares e HANAHAN, D. &
em uma tentativa promissora de impedir o surgi- drogas, será possível detectar e eliminar totalmente WEINBERG, R. A.
‘The hallmarks of
mento de novos vasos e a disseminação de células um tumor maligno do nosso organismo, como faze- cancer’, in Cell, v.
neoplásicas. mos com alguns tipos de parasitas e bactérias? Em 100, p. 57, 2000.
LIOTTA, L. A. &
O papel crucial da matriz extracelular como relação ao diagnóstico de tumores, acredita-se que, KOHN, E. C. ‘The
barreira biológica ao desenvolvimento e migração com o auxílio de computadores e programas de microenvironment
of the tumour-
de tumores foi provado em camundongos trans- bioinformática, os cientistas conseguirão enumerar
host interface’, in
gênicos, nos quais a expressão de enzimas que e ordenar todos os genes e eventos químicos e Nature, v. 411, p.
degradam a matriz extracelular foi aumentada ou biológicos envolvidos em uma massa tumoral. Tais 375, 2001.
PARK, C. C.; BISSEL,
anulada. Os filhotes do primeiro grupo têm cópias dados permitirão elaborar modelos matemáticos M. J. &
extras de uma dessas enzimas: metaloproteinase, que estimem graus de malignidade e padrões de BARCELLOS-
HOFF, M. H. ‘The
estromelisina, gelatinase B ou matrilisina. No se- comportamento de tumores em diferentes estágios, influence of the
gundo grupo (camundongos ‘nocaute’), os genes de o que levará à escolha de métodos profiláticos e microenvironment
cada uma das enzimas acima foram mutados e terapêuticos específicos para cada paciente. on the malignant
phenotype’, in
eliminados de todas as células, o que impediu sua Quanto ao tratamento, pode-se imaginar uma Molecular
atuação durante o desenvolvimento dos filhotes. terapia com a combinação de várias drogas. Elas Medicine Today,
v. 61, p. 324,
A análise do tecido mamário de filhotes com teriam que atuar em diferentes alvos (enzimas 2000.
cópias extras (para cada enzima MMP foi feito um quinases, receptores, fatores de transcrição), blo- TLSTY, T. D. & HEIN,
experimento com um grupo de animais) revelou que queando e restabelecendo dezenas de vias bioquí- P. W. ‘Know thy
neighbor:
a atividade enzimática havia aumentado, como se micas das células neoplásicas e das células do stromal cells can
esperava. Também foi observado que a matriz estroma. A ação desses medicamentos reverteria o contribute
oncogenic
extracelular entre as células epiteliais e as do estroma fenótipo maligno do tecido, restabelecendo funções signals’, in
era gradativamente reduzida com o tempo de vida celulares e mecanismos de reconhecimento e eli- Current Opinon
in Genetics &
dos animais. Quando eles ficaram adultos, as célu- minação de células alteradas. Esse é o desafio que
Development, v.
las do tecido epitelial passaram a exibir crescimento pode ser vencido antes do fim do século. Até lá, 11, p. 54, 2001.
alterado, constatando-se que algumas tinham alte- porém, evite o sol do meio-dia. n

julho de 2002 • CIÊNCIA HOJE • 57