Antibióticos e Quimioterápicos

Cerca de 8000 substâncias com atividade antimicrobiana são conhecidas e, a cada ano, centenas de novas substâncias são descobertas, porém pouquíssimas são efetivamente aproveitadas e utilizadas como agentes antimicrobianos, visto que muitas destas não atendem aos requisitos mínimos para seu emprego terapêutico. O surgimento de espécies bacterianas resistentes aos diferentes antibióticos, talvez corresponda ao principal desafio dos pesquisadores, visto que a multirresistência vem se tornando diariamente mais disseminada nas populações microbianas, sejam patogênicas ou não. Mais recentemente, outro aspecto que vem sendo cada vez mais levado em consideração refere-se à ocorrência dos biofilmes e sua importância na terapêutica antimicrobiana, pois o conhecimento sobre a ocorrência de biofilmes microbianos em nosso organismo levou a uma quebra do paradigma de tratamento das doenças infecciosas. Certamente, para que os antibióticos possam ser empregados de forma mais eficaz, será necessário um maior conhecimento acerca dos biofilmes formados naturalmente em nosso organismo. Pois, somente a partir da elucidação da ecologia dos biofilmes naturais do homem, teremos maiores chances de tratar de forma adequada as várias doenças infecciosas. Conceitos
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Agente Antimicrobiano: Composto químico que mata ou inibe o crescimento de microrganismos, podendo ser natural ou sintético. Agentes Quimioterápicos (Antimicróbicos): Agentes químicos, naturais ou sintéticos, usados no tratamento de doenças. Atuam matando ou inibindo o desenvolvimento dos microrganismos, em concentrações baixas o suficiente para evitar efeitos danosos ao paciente. Antibióticos: Grupo de agentes quimioterápicos (maioria), que constituem-se de produtos microbianos ou derivados. São produtos do metabolismo secundário (quando a célula entra em fase estacionária), não essenciais para o crescimento ou reprodução, sendo sua síntese dependente da composição do meio (podem ser super produzidos). São, geralmente, compostos complexos, cuja síntese envolve várias etapas enzimáticas, sendo as enzimas reguladas separadamente das do metabolismo primário. Via de regra, a produção de antibióticos está associada ao fenômeno de quorum sensing. Quimioterápico: Agente químico sintético, exibindo as mesmas atividades de um antibiótico.

Características gerais dos antimicrobianos ‡ Toxicidade Seletiva: característica que todo antimicrobiano deveria apresentar, pois é a capacidade de atuar seletivamente sobre o microrganismo, sem provocar danos ao hospedeiro.

Os "cidas" podem ser "státicos" dependendo da concentração. meticilina) ‡ Quanto à ação: "státicos" ou "cidas". Química . Geralmente correspondem a produtos do metabolismo secundário. sendo o inverso falso.geralmente por uma ou poucas bactérias (actinomicetos) e vários tipos de fungos filamentosos. modificados pela adição de grupamentos químicos. A droga "cida" geralmente elimina o agente em concentrações de 2 a 4 vezes maior que a "stática". química ou semi-sintética Microbiana . Semi-sintéticos . ‡ Não alterar os mecanismos naturais de defesa do hospedeiro. onde: A) Dose terapêutica: concentração para tratamento.Esta é expressa em termos do índice terapêutico: relação B/A. Atualmente. ‡ CMI e CML: 2 parâmetros que indicam a eficiência da droga. Atividade ² capacidade de um antibiótico de inibir o crescimento dos microrganismos . ‡ Espectro de ação: Refere-se à diversidade de organismos afetados pelo agente.Sulfonamidas. ‡ Quanto à síntese: Microbiana. Drogas que atuem sobre funções microbianas inexistentes em eucariotos geralmente tem maior toxicidade seletiva e índice terapêutico (Penicilina). Cloranfenicol. carbencilina. tornando-os menos suscetíveis à inativação pelos microrganismos (ampicilina.são antibióticos naturais. ou do tipo de organismo. Os "staticos" têm sua ação vinculada à resistência do hospedeiro. Geralmente os antimicrobianos são de pequeno ou de amplo espectro de ação. uma série de laboratórios vem trabalhando em busca de isolar e purificar antimicrobianos de espectro restrito. B) Dose tóxica: concentração a partir da qual é tóxica. ‡ Atingir concentrações efetivas nos tecidos e entrar em contato com o microrganismo. que atuam especificamente sobre um ou um pequeno número de microrganismos. Trimetoprim. Isoniazida além de outros antivirais e antiprotozoários.

c c ç Vários são os o ssíveis vos ra os agentes antimicrobianos. ampicilina e cefalosporinas: contém em sua estrutura um anel ABA 1) Inibiç o da síntese da Parede Ce ar: estes agentes antimicrobianos @ 9 6 5 Mec # £ © ¥  ¥  ¥ © ¥¤£ ¡ !¡   ¥ ¡£ © £   ¥  ©¡£ ¥ ¥  ¨   ©¨ ©¡£ © ¥ ¤¨  ¤ ©  ¨¤ © £¤  © ©§ ©¨   ¤ ¡!¤¤ ¡£ ¥ ' ¥¥ ¥    ¥¨ ¥£  ¤ ¥ © ©¨ ¥¨¤ §¤ ¡¥ ¦ ¥¤ £ ¢¡  c c c c c c c ç de aç 76 87 @ 34 6 @ E 4 3210)( dos antimic obianos . correspondem aos mais seletivos. conhecimento os mecanismos e ação e stes agentes e rmite entender sua natureza e o grau de toxicidade seletiva de cada droga. inibindo a enzima envolvida na transpeptidação. Protein). Exemplos das principais estruturas ou etapas metabólicas afetadas por antibióticos. ue interage com proteínas denominadas P Ps Penicillin inding DC Penicilinas. responsável pela ligação C F C lactâmico.P # ¥  ¨¤¤£¤ ¥¤£   ¥ ¡£ © £   ¥" ¤ £¤ ¡¥ ¥ ¥ ©¡£ ©¤ ¤ &"  # ¥   © ¥  £ ©§  © ©§ ©¨ ©  ¨ ¥" © ©" £ ¥  £ © % ¥ £ © £   ¥¤ £ "         ¡ $¡  ¥¡  ¥" "   ¤ ¤¤ £ ¥      ¥¤ ¥§   ¤£ ¥      ©       ¥ ©¨ ¥¤ § ¦   ¤   ©§   ¡! ¡    N c A E c ç c c c c c : c . apresentando um elevado índice terapêutico.

bloqueando a transcrição. Ionóforos: Moléculas hidrofóbicas que se imiscuem na Membrana citoplasmática. bloqueando-a e promovendo erros na leitura do mRNA. Polimixinas: Ligam-se à membrana. Vancomicina: liga-se diretamente à porção tetrapeptídica do peptideoglicano. há o impedimento da formação das ligações entre os tetrapeptídeos de cadeias adjacentes de peptideoglicano. 2) Ligação à Membrana Citoplasmática: são agentes antimicrobianos que muitas vezes exibem menor grau de toxicidade seletiva. permitindo a difusão passiva de compostos ionizados para dentro ou fora da célula. São extremamente eficientes contra Gram negativos. 4) Inibição da tradução: São geralmente bastante seletivos. Novobiocina: se liga a DNA girase. envolvendo várias etapas e diversas moléculas e estruturas. Acredita-se também que tais drogas podem atuar promovendo a ativação de enzimas autolíticas. Com isso. alterando sua permeabilidade (detergentes). Rifampicina: Ligação à RNA polimerase DNA-dependente. resultando na degradação da parede. Interferem com a formação do complexo de iniciação. pois afetam tanto a membrana citoplasmática como a membrana externa.entre as cadeias de tetrapeptídeos do peptideoglicano. Resulta na não formação das ligações entre o NAM e NAG. . Bacitracina: Interfere com a ação do carreador lipídico que transporta os precursores da parede pela membrana. afetando o desenovelamento do DNA. 3) Inibição da síntese de ácidos nucléicos: seletividade variável. É ainda a droga de escolha para linhagens resistentes de S. Quinolonas: Inibem a DNA girase. impedindo sua replicação. ocasionando uma perda na rigidez da parede celular. transcrição e reparo. afetando a replicação. Estreptomicina e gentamicina: Liga-se à subunidade ribossomal 30S. uma vez que a síntese protéica corresponde a processo altamente complexo. entre os fosfolipídeos. Correspondem a um dos principais grupos de agentes antimicrobianos. aureus.

Y W soniazida: afeta o metabolismo do NA micólico . ou piridoxal. pela competição com o PA A. sem grandes riscos de variação. inibindo a elongação. ulfas e derivados: inibição da síntese do ácido fólico. Econômicas aprimoramento da capacidade produtora. Ausência de patogenicidade. inibindo a dihidro folato redutase.e traciclina: iga-se subunidade ribossomal aminoacil-tRNA. impedindo a ligação do H H H X U R G G T e inibe a ligação do tRNA e da e inibe a elongação. rimetoprim: bloqueio da síntese do tetrahidrofolato. Eritromicina: iga-se subunidade ribossomal 5 5) Antagonismo metabólico: geralmente ocorre por um mecanismo de inibição competitiva. Característica dos microrganismos produtores de antibióticos y y y y y y Crescimento rápido em substrato econômico. etc. inibe a síntese do ácido R subunidade ribossomal 5 SR P Q R Q Q I I I sítio A). Produção das substâncias desejadas em quantidades e condiç es. Baixa produção de substâncias que interfiram com a extração do antibiótico. loranfenicol: iga-se peptidil transferase. V .fator corda". Conservação das características biossintéticas.

. visível através da turbidez da cultura. pelo tempo de incubação. o valor MIC é atingido. A uma certa distância do disco.Quantificação Concentração inibitória mínima (MIC) A atividade antimicrobiana de um composto pode ser quantificada com base na determinação da concentração mínima do composto capaz de inibir o crescimento de um microrganismo. o pH e o arejamento. conhecido como E-teste. Método de difusão em ágar No método da difusão em ágar. um valor chamado MIC (Concentração Inibitória Mínima). O valor MIC de um dado agente antimicrobiano não é constante. Terminado o período de incubação. avalia-se o crescimento microbiano. ou avaliar a atividade de um mesmo agente relativamente a diferentes microrganismos. após 24-48 h de incubação é medido o diâmetro do halo de inibição formado à volta do disco. é a concentração mínima de agente antimicrobiano para a qual já não se observa crescimento do microrganismo. Um halo (zona transparente) de inibição é formado há volta do disco. Este valor pode ser determinado através do método das diluições sucessivas ou do método da difusão em agar. Cada um dos tubos é inoculado com o microrganismo a testar. qual o agente antimicrobiano mais efetivo contra esse microrganismo. por exemplo. são preparados tubos de ensaio contendo o meio de cultura suplementado com concentrações crescentes do agente antimicrobiano. é possível comparar a atividade de diferentes agentes antimicrobianos em face de certo microrganismo e determinar. à solubilidade do agente. Assim. pela composição do meio de cultura e pelas condições ambientai . tais s como a temperatura. No método das diluições sucessivas. A concentração inibitória mínima do crescimento. ou ainda através do uso de tiras contendo um gradiente de concentração de antibiótico. MIC. Durante a incubação da placa de Petri a uma temperatura adequada para o crescimento do microrganismo teste. o agente antimicrobiano sofre difusão do disco de papel para o meio sólido. um disco de papel impregnado com uma quantidade conhecida de agente antimicrobiano é colocado na superfície de meio de cultura sólido apropriado contido numa placa de Petri e previamente inoculado com o microrganismo a testar. O diâmetro do halo de inibição é proporcional à quantidade de agente antimicrobiano presente no disco. ao coeficiente de difusão no meio de cultura sólido e à eficácia global do agente antimicrobiano. onde não crescem colônias do microrganismo. Quando todas estas condições são padronizadas. pela quantidade de inóculo. sendo influenciado pela natureza do microrganismo testado.

Bombeamento para o meio: Efluxo da droga . Dentre os principais mecanismos de resistência podemos citar: Impermeabilidade à droga: Muitas bactérias Gram negativas são resistentes à penicilina G por serem impermeáveis à droga. a penicilinase (b-lactamase) é uma enzima que cliva o anel b-lactâmico inativando a droga. Prevenção da disseminação de mutantes (emprego). Inativação: muitas drogas são inativadas por enzimas codificadas pelos microrganismos. alterações na molécula do rRNA 23S (no caso de resistência à eritromicina e cloranfenicol).No caso da resistência às tetraciclinas. ou por apresentarem alterações em proteínas de ligação à penicilina. ou uso de via metabólicas s alternativas.Este método é rotineiramente usado para determinar a sensibilidade a antibióticos de microrganismos patogênicos. ou via metabólica alvo. tais como a adição de grupamentos químicos. No caso das sulfonamidas. muitos microrganismos são capazes de promover a fosforilação ou acetilação de antibióticos. Eliminação de cepas resistentes durante o tratamento (ex: penicilinas resistentes à beta-lactamase). alteração da enzima. ou por recombinação após transferência de genes. Outras drogas podem ser inativadas em decorrência de modificações introduzidas pelo microrganismo. Por exemplo. . em bactérias entéricas. Controle: y y y Prevenção de mutantes (doses altas ou terapia combinada). Assim. Modificação de enzima ou estrutura alvo: Por exemplo. o microrganismo pode também apresentar uma menor permeabilidade à droga. ‡ Adquirida: Através de mutações espontâneas e seleção. no caso de drogas que atuam no metabolismo. Resistência microbiana A resistência microbiana aos antimicrobianos pode ser de dois tipos: ‡ Natural (INTRÍNSECA): ausência da estrutura.

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