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RESUMO - ANTIBIÓTICOS

RESUMO - ANTIBIÓTICOS

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Published by: Bárbara Rani on Nov 11, 2010
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Antibióticos e Quimioterápicos

Cerca de 8000 substâncias com atividade antimicrobiana são conhecidas e, a cada ano, centenas de novas substâncias são descobertas, porém pouquíssimas são efetivamente aproveitadas e utilizadas como agentes antimicrobianos, visto que muitas destas não atendem aos requisitos mínimos para seu emprego terapêutico. O surgimento de espécies bacterianas resistentes aos diferentes antibióticos, talvez corresponda ao principal desafio dos pesquisadores, visto que a multirresistência vem se tornando diariamente mais disseminada nas populações microbianas, sejam patogênicas ou não. Mais recentemente, outro aspecto que vem sendo cada vez mais levado em consideração refere-se à ocorrência dos biofilmes e sua importância na terapêutica antimicrobiana, pois o conhecimento sobre a ocorrência de biofilmes microbianos em nosso organismo levou a uma quebra do paradigma de tratamento das doenças infecciosas. Certamente, para que os antibióticos possam ser empregados de forma mais eficaz, será necessário um maior conhecimento acerca dos biofilmes formados naturalmente em nosso organismo. Pois, somente a partir da elucidação da ecologia dos biofilmes naturais do homem, teremos maiores chances de tratar de forma adequada as várias doenças infecciosas. Conceitos
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Agente Antimicrobiano: Composto químico que mata ou inibe o crescimento de microrganismos, podendo ser natural ou sintético. Agentes Quimioterápicos (Antimicróbicos): Agentes químicos, naturais ou sintéticos, usados no tratamento de doenças. Atuam matando ou inibindo o desenvolvimento dos microrganismos, em concentrações baixas o suficiente para evitar efeitos danosos ao paciente. Antibióticos: Grupo de agentes quimioterápicos (maioria), que constituem-se de produtos microbianos ou derivados. São produtos do metabolismo secundário (quando a célula entra em fase estacionária), não essenciais para o crescimento ou reprodução, sendo sua síntese dependente da composição do meio (podem ser super produzidos). São, geralmente, compostos complexos, cuja síntese envolve várias etapas enzimáticas, sendo as enzimas reguladas separadamente das do metabolismo primário. Via de regra, a produção de antibióticos está associada ao fenômeno de quorum sensing. Quimioterápico: Agente químico sintético, exibindo as mesmas atividades de um antibiótico.

Características gerais dos antimicrobianos ‡ Toxicidade Seletiva: característica que todo antimicrobiano deveria apresentar, pois é a capacidade de atuar seletivamente sobre o microrganismo, sem provocar danos ao hospedeiro.

‡ Espectro de ação: Refere-se à diversidade de organismos afetados pelo agente. ‡ Quanto à síntese: Microbiana. sendo o inverso falso. Atividade ² capacidade de um antibiótico de inibir o crescimento dos microrganismos . ‡ Atingir concentrações efetivas nos tecidos e entrar em contato com o microrganismo. A droga "cida" geralmente elimina o agente em concentrações de 2 a 4 vezes maior que a "stática". onde: A) Dose terapêutica: concentração para tratamento. Os "cidas" podem ser "státicos" dependendo da concentração. Química . ‡ CMI e CML: 2 parâmetros que indicam a eficiência da droga.Sulfonamidas. Os "staticos" têm sua ação vinculada à resistência do hospedeiro. Geralmente correspondem a produtos do metabolismo secundário. ‡ Não alterar os mecanismos naturais de defesa do hospedeiro. que atuam especificamente sobre um ou um pequeno número de microrganismos. Trimetoprim. ou do tipo de organismo. B) Dose tóxica: concentração a partir da qual é tóxica. modificados pela adição de grupamentos químicos. Geralmente os antimicrobianos são de pequeno ou de amplo espectro de ação. Semi-sintéticos . Cloranfenicol. uma série de laboratórios vem trabalhando em busca de isolar e purificar antimicrobianos de espectro restrito. tornando-os menos suscetíveis à inativação pelos microrganismos (ampicilina.são antibióticos naturais. meticilina) ‡ Quanto à ação: "státicos" ou "cidas".Esta é expressa em termos do índice terapêutico: relação B/A. carbencilina. Isoniazida além de outros antivirais e antiprotozoários. Drogas que atuem sobre funções microbianas inexistentes em eucariotos geralmente tem maior toxicidade seletiva e índice terapêutico (Penicilina). química ou semi-sintética Microbiana . Atualmente.geralmente por uma ou poucas bactérias (actinomicetos) e vários tipos de fungos filamentosos.

Protein).P # ¥  ¨¤¤£¤ ¥¤£   ¥ ¡£ © £   ¥" ¤ £¤ ¡¥ ¥ ¥ ©¡£ ©¤ ¤ &"  # ¥   © ¥  £ ©§  © ©§ ©¨ ©  ¨ ¥" © ©" £ ¥  £ © % ¥ £ © £   ¥¤ £ "         ¡ $¡  ¥¡  ¥" "   ¤ ¤¤ £ ¥      ¥¤ ¥§   ¤£ ¥      ©       ¥ ©¨ ¥¤ § ¦   ¤   ©§   ¡! ¡    N c A E c ç c c c c c : c . conhecimento os mecanismos e ação e stes agentes e rmite entender sua natureza e o grau de toxicidade seletiva de cada droga. inibindo a enzima envolvida na transpeptidação. responsável pela ligação C F C lactâmico. Exemplos das principais estruturas ou etapas metabólicas afetadas por antibióticos. apresentando um elevado índice terapêutico. correspondem aos mais seletivos. ampicilina e cefalosporinas: contém em sua estrutura um anel ABA 1) Inibiç o da síntese da Parede Ce ar: estes agentes antimicrobianos @ 9 6 5 Mec # £ © ¥  ¥  ¥ © ¥¤£ ¡ !¡   ¥ ¡£ © £   ¥  ©¡£ ¥ ¥  ¨   ©¨ ©¡£ © ¥ ¤¨  ¤ ©  ¨¤ © £¤  © ©§ ©¨   ¤ ¡!¤¤ ¡£ ¥ ' ¥¥ ¥    ¥¨ ¥£  ¤ ¥ © ©¨ ¥¨¤ §¤ ¡¥ ¦ ¥¤ £ ¢¡  c c c c c c c ç de aç 76 87 @ 34 6 @ E 4 3210)( dos antimic obianos . c c ç Vários são os o ssíveis vos ra os agentes antimicrobianos. ue interage com proteínas denominadas P Ps Penicillin inding DC Penicilinas.

2) Ligação à Membrana Citoplasmática: são agentes antimicrobianos que muitas vezes exibem menor grau de toxicidade seletiva. Com isso. bloqueando a transcrição. alterando sua permeabilidade (detergentes). ocasionando uma perda na rigidez da parede celular. Interferem com a formação do complexo de iniciação. afetando o desenovelamento do DNA.entre as cadeias de tetrapeptídeos do peptideoglicano. permitindo a difusão passiva de compostos ionizados para dentro ou fora da célula. Rifampicina: Ligação à RNA polimerase DNA-dependente. 4) Inibição da tradução: São geralmente bastante seletivos. resultando na degradação da parede. . Ionóforos: Moléculas hidrofóbicas que se imiscuem na Membrana citoplasmática. entre os fosfolipídeos. Correspondem a um dos principais grupos de agentes antimicrobianos. envolvendo várias etapas e diversas moléculas e estruturas. há o impedimento da formação das ligações entre os tetrapeptídeos de cadeias adjacentes de peptideoglicano. Resulta na não formação das ligações entre o NAM e NAG. Acredita-se também que tais drogas podem atuar promovendo a ativação de enzimas autolíticas. afetando a replicação. Polimixinas: Ligam-se à membrana. São extremamente eficientes contra Gram negativos. Vancomicina: liga-se diretamente à porção tetrapeptídica do peptideoglicano. 3) Inibição da síntese de ácidos nucléicos: seletividade variável. bloqueando-a e promovendo erros na leitura do mRNA. impedindo sua replicação. pois afetam tanto a membrana citoplasmática como a membrana externa. Novobiocina: se liga a DNA girase. É ainda a droga de escolha para linhagens resistentes de S. Bacitracina: Interfere com a ação do carreador lipídico que transporta os precursores da parede pela membrana. Estreptomicina e gentamicina: Liga-se à subunidade ribossomal 30S. transcrição e reparo. uma vez que a síntese protéica corresponde a processo altamente complexo. Quinolonas: Inibem a DNA girase. aureus.

ou piridoxal. loranfenicol: iga-se peptidil transferase.e traciclina: iga-se subunidade ribossomal aminoacil-tRNA. impedindo a ligação do H H H X U R G G T e inibe a ligação do tRNA e da e inibe a elongação. ulfas e derivados: inibição da síntese do ácido fólico. inibe a síntese do ácido R subunidade ribossomal 5 SR P Q R Q Q I I I sítio A). Característica dos microrganismos produtores de antibióticos y y y y y y Crescimento rápido em substrato econômico. rimetoprim: bloqueio da síntese do tetrahidrofolato. Baixa produção de substâncias que interfiram com a extração do antibiótico. Eritromicina: iga-se subunidade ribossomal 5 5) Antagonismo metabólico: geralmente ocorre por um mecanismo de inibição competitiva. inibindo a dihidro folato redutase. Ausência de patogenicidade. pela competição com o PA A. etc. Conservação das características biossintéticas. inibindo a elongação.fator corda". Y W soniazida: afeta o metabolismo do NA micólico . Econômicas aprimoramento da capacidade produtora. sem grandes riscos de variação. V . Produção das substâncias desejadas em quantidades e condiç es.

pelo tempo de incubação. ao coeficiente de difusão no meio de cultura sólido e à eficácia global do agente antimicrobiano. conhecido como E-teste. Quando todas estas condições são padronizadas. MIC. pela quantidade de inóculo. ou avaliar a atividade de um mesmo agente relativamente a diferentes microrganismos. visível através da turbidez da cultura. por exemplo. é possível comparar a atividade de diferentes agentes antimicrobianos em face de certo microrganismo e determinar. sendo influenciado pela natureza do microrganismo testado. um disco de papel impregnado com uma quantidade conhecida de agente antimicrobiano é colocado na superfície de meio de cultura sólido apropriado contido numa placa de Petri e previamente inoculado com o microrganismo a testar.Quantificação Concentração inibitória mínima (MIC) A atividade antimicrobiana de um composto pode ser quantificada com base na determinação da concentração mínima do composto capaz de inibir o crescimento de um microrganismo. Método de difusão em ágar No método da difusão em ágar. é a concentração mínima de agente antimicrobiano para a qual já não se observa crescimento do microrganismo. No método das diluições sucessivas. o valor MIC é atingido. O valor MIC de um dado agente antimicrobiano não é constante. onde não crescem colônias do microrganismo. tais s como a temperatura. A concentração inibitória mínima do crescimento. o agente antimicrobiano sofre difusão do disco de papel para o meio sólido. o pH e o arejamento. O diâmetro do halo de inibição é proporcional à quantidade de agente antimicrobiano presente no disco. após 24-48 h de incubação é medido o diâmetro do halo de inibição formado à volta do disco. ou ainda através do uso de tiras contendo um gradiente de concentração de antibiótico. à solubilidade do agente. Durante a incubação da placa de Petri a uma temperatura adequada para o crescimento do microrganismo teste. Um halo (zona transparente) de inibição é formado há volta do disco. Assim. A uma certa distância do disco. são preparados tubos de ensaio contendo o meio de cultura suplementado com concentrações crescentes do agente antimicrobiano. qual o agente antimicrobiano mais efetivo contra esse microrganismo. avalia-se o crescimento microbiano. . Cada um dos tubos é inoculado com o microrganismo a testar. um valor chamado MIC (Concentração Inibitória Mínima). pela composição do meio de cultura e pelas condições ambientai . Este valor pode ser determinado através do método das diluições sucessivas ou do método da difusão em agar. Terminado o período de incubação.

Dentre os principais mecanismos de resistência podemos citar: Impermeabilidade à droga: Muitas bactérias Gram negativas são resistentes à penicilina G por serem impermeáveis à droga.Este método é rotineiramente usado para determinar a sensibilidade a antibióticos de microrganismos patogênicos. o microrganismo pode também apresentar uma menor permeabilidade à droga. . Assim. muitos microrganismos são capazes de promover a fosforilação ou acetilação de antibióticos. tais como a adição de grupamentos químicos. Outras drogas podem ser inativadas em decorrência de modificações introduzidas pelo microrganismo. Resistência microbiana A resistência microbiana aos antimicrobianos pode ser de dois tipos: ‡ Natural (INTRÍNSECA): ausência da estrutura. em bactérias entéricas. ou por apresentarem alterações em proteínas de ligação à penicilina. Inativação: muitas drogas são inativadas por enzimas codificadas pelos microrganismos. Controle: y y y Prevenção de mutantes (doses altas ou terapia combinada). a penicilinase (b-lactamase) é uma enzima que cliva o anel b-lactâmico inativando a droga.No caso da resistência às tetraciclinas. Prevenção da disseminação de mutantes (emprego). No caso das sulfonamidas. Eliminação de cepas resistentes durante o tratamento (ex: penicilinas resistentes à beta-lactamase). ou via metabólica alvo. Bombeamento para o meio: Efluxo da droga . no caso de drogas que atuam no metabolismo. Modificação de enzima ou estrutura alvo: Por exemplo. alteração da enzima. ‡ Adquirida: Através de mutações espontâneas e seleção. alterações na molécula do rRNA 23S (no caso de resistência à eritromicina e cloranfenicol). Por exemplo. ou uso de via metabólicas s alternativas. ou por recombinação após transferência de genes.

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