Antibióticos e Quimioterápicos

Cerca de 8000 substâncias com atividade antimicrobiana são conhecidas e, a cada ano, centenas de novas substâncias são descobertas, porém pouquíssimas são efetivamente aproveitadas e utilizadas como agentes antimicrobianos, visto que muitas destas não atendem aos requisitos mínimos para seu emprego terapêutico. O surgimento de espécies bacterianas resistentes aos diferentes antibióticos, talvez corresponda ao principal desafio dos pesquisadores, visto que a multirresistência vem se tornando diariamente mais disseminada nas populações microbianas, sejam patogênicas ou não. Mais recentemente, outro aspecto que vem sendo cada vez mais levado em consideração refere-se à ocorrência dos biofilmes e sua importância na terapêutica antimicrobiana, pois o conhecimento sobre a ocorrência de biofilmes microbianos em nosso organismo levou a uma quebra do paradigma de tratamento das doenças infecciosas. Certamente, para que os antibióticos possam ser empregados de forma mais eficaz, será necessário um maior conhecimento acerca dos biofilmes formados naturalmente em nosso organismo. Pois, somente a partir da elucidação da ecologia dos biofilmes naturais do homem, teremos maiores chances de tratar de forma adequada as várias doenças infecciosas. Conceitos
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Agente Antimicrobiano: Composto químico que mata ou inibe o crescimento de microrganismos, podendo ser natural ou sintético. Agentes Quimioterápicos (Antimicróbicos): Agentes químicos, naturais ou sintéticos, usados no tratamento de doenças. Atuam matando ou inibindo o desenvolvimento dos microrganismos, em concentrações baixas o suficiente para evitar efeitos danosos ao paciente. Antibióticos: Grupo de agentes quimioterápicos (maioria), que constituem-se de produtos microbianos ou derivados. São produtos do metabolismo secundário (quando a célula entra em fase estacionária), não essenciais para o crescimento ou reprodução, sendo sua síntese dependente da composição do meio (podem ser super produzidos). São, geralmente, compostos complexos, cuja síntese envolve várias etapas enzimáticas, sendo as enzimas reguladas separadamente das do metabolismo primário. Via de regra, a produção de antibióticos está associada ao fenômeno de quorum sensing. Quimioterápico: Agente químico sintético, exibindo as mesmas atividades de um antibiótico.

Características gerais dos antimicrobianos ‡ Toxicidade Seletiva: característica que todo antimicrobiano deveria apresentar, pois é a capacidade de atuar seletivamente sobre o microrganismo, sem provocar danos ao hospedeiro.

Atividade ² capacidade de um antibiótico de inibir o crescimento dos microrganismos . ‡ Quanto à síntese: Microbiana. ‡ Não alterar os mecanismos naturais de defesa do hospedeiro. Drogas que atuem sobre funções microbianas inexistentes em eucariotos geralmente tem maior toxicidade seletiva e índice terapêutico (Penicilina). ‡ CMI e CML: 2 parâmetros que indicam a eficiência da droga. Geralmente correspondem a produtos do metabolismo secundário. química ou semi-sintética Microbiana . sendo o inverso falso. ‡ Espectro de ação: Refere-se à diversidade de organismos afetados pelo agente. Geralmente os antimicrobianos são de pequeno ou de amplo espectro de ação. uma série de laboratórios vem trabalhando em busca de isolar e purificar antimicrobianos de espectro restrito. ou do tipo de organismo. ‡ Atingir concentrações efetivas nos tecidos e entrar em contato com o microrganismo. Trimetoprim. modificados pela adição de grupamentos químicos. Cloranfenicol. Os "cidas" podem ser "státicos" dependendo da concentração. carbencilina. Química .Sulfonamidas.geralmente por uma ou poucas bactérias (actinomicetos) e vários tipos de fungos filamentosos. Semi-sintéticos . que atuam especificamente sobre um ou um pequeno número de microrganismos.Esta é expressa em termos do índice terapêutico: relação B/A. Isoniazida além de outros antivirais e antiprotozoários. onde: A) Dose terapêutica: concentração para tratamento. tornando-os menos suscetíveis à inativação pelos microrganismos (ampicilina. Atualmente. Os "staticos" têm sua ação vinculada à resistência do hospedeiro. A droga "cida" geralmente elimina o agente em concentrações de 2 a 4 vezes maior que a "stática". meticilina) ‡ Quanto à ação: "státicos" ou "cidas". B) Dose tóxica: concentração a partir da qual é tóxica.são antibióticos naturais.

apresentando um elevado índice terapêutico. correspondem aos mais seletivos.P # ¥  ¨¤¤£¤ ¥¤£   ¥ ¡£ © £   ¥" ¤ £¤ ¡¥ ¥ ¥ ©¡£ ©¤ ¤ &"  # ¥   © ¥  £ ©§  © ©§ ©¨ ©  ¨ ¥" © ©" £ ¥  £ © % ¥ £ © £   ¥¤ £ "         ¡ $¡  ¥¡  ¥" "   ¤ ¤¤ £ ¥      ¥¤ ¥§   ¤£ ¥      ©       ¥ ©¨ ¥¤ § ¦   ¤   ©§   ¡! ¡    N c A E c ç c c c c c : c . Protein). inibindo a enzima envolvida na transpeptidação. c c ç Vários são os o ssíveis vos ra os agentes antimicrobianos. responsável pela ligação C F C lactâmico. Exemplos das principais estruturas ou etapas metabólicas afetadas por antibióticos. ue interage com proteínas denominadas P Ps Penicillin inding DC Penicilinas. conhecimento os mecanismos e ação e stes agentes e rmite entender sua natureza e o grau de toxicidade seletiva de cada droga. ampicilina e cefalosporinas: contém em sua estrutura um anel ABA 1) Inibiç o da síntese da Parede Ce ar: estes agentes antimicrobianos @ 9 6 5 Mec # £ © ¥  ¥  ¥ © ¥¤£ ¡ !¡   ¥ ¡£ © £   ¥  ©¡£ ¥ ¥  ¨   ©¨ ©¡£ © ¥ ¤¨  ¤ ©  ¨¤ © £¤  © ©§ ©¨   ¤ ¡!¤¤ ¡£ ¥ ' ¥¥ ¥    ¥¨ ¥£  ¤ ¥ © ©¨ ¥¨¤ §¤ ¡¥ ¦ ¥¤ £ ¢¡  c c c c c c c ç de aç 76 87 @ 34 6 @ E 4 3210)( dos antimic obianos .

São extremamente eficientes contra Gram negativos.entre as cadeias de tetrapeptídeos do peptideoglicano. Com isso. permitindo a difusão passiva de compostos ionizados para dentro ou fora da célula. Resulta na não formação das ligações entre o NAM e NAG. entre os fosfolipídeos. . Acredita-se também que tais drogas podem atuar promovendo a ativação de enzimas autolíticas. 2) Ligação à Membrana Citoplasmática: são agentes antimicrobianos que muitas vezes exibem menor grau de toxicidade seletiva. 4) Inibição da tradução: São geralmente bastante seletivos. uma vez que a síntese protéica corresponde a processo altamente complexo. Estreptomicina e gentamicina: Liga-se à subunidade ribossomal 30S. bloqueando a transcrição. alterando sua permeabilidade (detergentes). Interferem com a formação do complexo de iniciação. transcrição e reparo. resultando na degradação da parede. É ainda a droga de escolha para linhagens resistentes de S. impedindo sua replicação. ocasionando uma perda na rigidez da parede celular. Ionóforos: Moléculas hidrofóbicas que se imiscuem na Membrana citoplasmática. pois afetam tanto a membrana citoplasmática como a membrana externa. Rifampicina: Ligação à RNA polimerase DNA-dependente. envolvendo várias etapas e diversas moléculas e estruturas. Polimixinas: Ligam-se à membrana. bloqueando-a e promovendo erros na leitura do mRNA. Correspondem a um dos principais grupos de agentes antimicrobianos. Vancomicina: liga-se diretamente à porção tetrapeptídica do peptideoglicano. Bacitracina: Interfere com a ação do carreador lipídico que transporta os precursores da parede pela membrana. afetando o desenovelamento do DNA. há o impedimento da formação das ligações entre os tetrapeptídeos de cadeias adjacentes de peptideoglicano. 3) Inibição da síntese de ácidos nucléicos: seletividade variável. aureus. Quinolonas: Inibem a DNA girase. Novobiocina: se liga a DNA girase. afetando a replicação.

inibindo a elongação. impedindo a ligação do H H H X U R G G T e inibe a ligação do tRNA e da e inibe a elongação. ou piridoxal. inibindo a dihidro folato redutase.fator corda". Econômicas aprimoramento da capacidade produtora. V . Ausência de patogenicidade. ulfas e derivados: inibição da síntese do ácido fólico. sem grandes riscos de variação. Baixa produção de substâncias que interfiram com a extração do antibiótico. etc. loranfenicol: iga-se peptidil transferase.e traciclina: iga-se subunidade ribossomal aminoacil-tRNA. Conservação das características biossintéticas. Produção das substâncias desejadas em quantidades e condiç es. Eritromicina: iga-se subunidade ribossomal 5 5) Antagonismo metabólico: geralmente ocorre por um mecanismo de inibição competitiva. pela competição com o PA A. rimetoprim: bloqueio da síntese do tetrahidrofolato. Y W soniazida: afeta o metabolismo do NA micólico . Característica dos microrganismos produtores de antibióticos y y y y y y Crescimento rápido em substrato econômico. inibe a síntese do ácido R subunidade ribossomal 5 SR P Q R Q Q I I I sítio A).

pelo tempo de incubação. Assim. um disco de papel impregnado com uma quantidade conhecida de agente antimicrobiano é colocado na superfície de meio de cultura sólido apropriado contido numa placa de Petri e previamente inoculado com o microrganismo a testar. No método das diluições sucessivas. o pH e o arejamento. pela quantidade de inóculo. O valor MIC de um dado agente antimicrobiano não é constante. Quando todas estas condições são padronizadas. O diâmetro do halo de inibição é proporcional à quantidade de agente antimicrobiano presente no disco. onde não crescem colônias do microrganismo. sendo influenciado pela natureza do microrganismo testado. é possível comparar a atividade de diferentes agentes antimicrobianos em face de certo microrganismo e determinar. Cada um dos tubos é inoculado com o microrganismo a testar. visível através da turbidez da cultura. ao coeficiente de difusão no meio de cultura sólido e à eficácia global do agente antimicrobiano. avalia-se o crescimento microbiano. A uma certa distância do disco. é a concentração mínima de agente antimicrobiano para a qual já não se observa crescimento do microrganismo. após 24-48 h de incubação é medido o diâmetro do halo de inibição formado à volta do disco. ou avaliar a atividade de um mesmo agente relativamente a diferentes microrganismos. pela composição do meio de cultura e pelas condições ambientai . A concentração inibitória mínima do crescimento. por exemplo. são preparados tubos de ensaio contendo o meio de cultura suplementado com concentrações crescentes do agente antimicrobiano. tais s como a temperatura. Método de difusão em ágar No método da difusão em ágar. o valor MIC é atingido. um valor chamado MIC (Concentração Inibitória Mínima). ou ainda através do uso de tiras contendo um gradiente de concentração de antibiótico. Este valor pode ser determinado através do método das diluições sucessivas ou do método da difusão em agar. o agente antimicrobiano sofre difusão do disco de papel para o meio sólido. qual o agente antimicrobiano mais efetivo contra esse microrganismo. à solubilidade do agente.Quantificação Concentração inibitória mínima (MIC) A atividade antimicrobiana de um composto pode ser quantificada com base na determinação da concentração mínima do composto capaz de inibir o crescimento de um microrganismo. . Durante a incubação da placa de Petri a uma temperatura adequada para o crescimento do microrganismo teste. MIC. Um halo (zona transparente) de inibição é formado há volta do disco. Terminado o período de incubação. conhecido como E-teste.

Inativação: muitas drogas são inativadas por enzimas codificadas pelos microrganismos. . a penicilinase (b-lactamase) é uma enzima que cliva o anel b-lactâmico inativando a droga. Resistência microbiana A resistência microbiana aos antimicrobianos pode ser de dois tipos: ‡ Natural (INTRÍNSECA): ausência da estrutura. tais como a adição de grupamentos químicos. em bactérias entéricas. Modificação de enzima ou estrutura alvo: Por exemplo. o microrganismo pode também apresentar uma menor permeabilidade à droga. ‡ Adquirida: Através de mutações espontâneas e seleção. ou uso de via metabólicas s alternativas. ou por apresentarem alterações em proteínas de ligação à penicilina.Este método é rotineiramente usado para determinar a sensibilidade a antibióticos de microrganismos patogênicos. No caso das sulfonamidas.No caso da resistência às tetraciclinas. alterações na molécula do rRNA 23S (no caso de resistência à eritromicina e cloranfenicol). Eliminação de cepas resistentes durante o tratamento (ex: penicilinas resistentes à beta-lactamase). alteração da enzima. Outras drogas podem ser inativadas em decorrência de modificações introduzidas pelo microrganismo. ou via metabólica alvo. Dentre os principais mecanismos de resistência podemos citar: Impermeabilidade à droga: Muitas bactérias Gram negativas são resistentes à penicilina G por serem impermeáveis à droga. no caso de drogas que atuam no metabolismo. Controle: y y y Prevenção de mutantes (doses altas ou terapia combinada). Assim. Bombeamento para o meio: Efluxo da droga . muitos microrganismos são capazes de promover a fosforilação ou acetilação de antibióticos. Prevenção da disseminação de mutantes (emprego). Por exemplo. ou por recombinação após transferência de genes.