Antibióticos e Quimioterápicos

Cerca de 8000 substâncias com atividade antimicrobiana são conhecidas e, a cada ano, centenas de novas substâncias são descobertas, porém pouquíssimas são efetivamente aproveitadas e utilizadas como agentes antimicrobianos, visto que muitas destas não atendem aos requisitos mínimos para seu emprego terapêutico. O surgimento de espécies bacterianas resistentes aos diferentes antibióticos, talvez corresponda ao principal desafio dos pesquisadores, visto que a multirresistência vem se tornando diariamente mais disseminada nas populações microbianas, sejam patogênicas ou não. Mais recentemente, outro aspecto que vem sendo cada vez mais levado em consideração refere-se à ocorrência dos biofilmes e sua importância na terapêutica antimicrobiana, pois o conhecimento sobre a ocorrência de biofilmes microbianos em nosso organismo levou a uma quebra do paradigma de tratamento das doenças infecciosas. Certamente, para que os antibióticos possam ser empregados de forma mais eficaz, será necessário um maior conhecimento acerca dos biofilmes formados naturalmente em nosso organismo. Pois, somente a partir da elucidação da ecologia dos biofilmes naturais do homem, teremos maiores chances de tratar de forma adequada as várias doenças infecciosas. Conceitos
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Agente Antimicrobiano: Composto químico que mata ou inibe o crescimento de microrganismos, podendo ser natural ou sintético. Agentes Quimioterápicos (Antimicróbicos): Agentes químicos, naturais ou sintéticos, usados no tratamento de doenças. Atuam matando ou inibindo o desenvolvimento dos microrganismos, em concentrações baixas o suficiente para evitar efeitos danosos ao paciente. Antibióticos: Grupo de agentes quimioterápicos (maioria), que constituem-se de produtos microbianos ou derivados. São produtos do metabolismo secundário (quando a célula entra em fase estacionária), não essenciais para o crescimento ou reprodução, sendo sua síntese dependente da composição do meio (podem ser super produzidos). São, geralmente, compostos complexos, cuja síntese envolve várias etapas enzimáticas, sendo as enzimas reguladas separadamente das do metabolismo primário. Via de regra, a produção de antibióticos está associada ao fenômeno de quorum sensing. Quimioterápico: Agente químico sintético, exibindo as mesmas atividades de um antibiótico.

Características gerais dos antimicrobianos ‡ Toxicidade Seletiva: característica que todo antimicrobiano deveria apresentar, pois é a capacidade de atuar seletivamente sobre o microrganismo, sem provocar danos ao hospedeiro.

tornando-os menos suscetíveis à inativação pelos microrganismos (ampicilina. ‡ Atingir concentrações efetivas nos tecidos e entrar em contato com o microrganismo. Trimetoprim. uma série de laboratórios vem trabalhando em busca de isolar e purificar antimicrobianos de espectro restrito. ‡ Não alterar os mecanismos naturais de defesa do hospedeiro. que atuam especificamente sobre um ou um pequeno número de microrganismos. A droga "cida" geralmente elimina o agente em concentrações de 2 a 4 vezes maior que a "stática". Semi-sintéticos . ‡ Quanto à síntese: Microbiana. modificados pela adição de grupamentos químicos. Isoniazida além de outros antivirais e antiprotozoários. Química .Esta é expressa em termos do índice terapêutico: relação B/A. onde: A) Dose terapêutica: concentração para tratamento. Geralmente correspondem a produtos do metabolismo secundário. carbencilina. química ou semi-sintética Microbiana .geralmente por uma ou poucas bactérias (actinomicetos) e vários tipos de fungos filamentosos. Geralmente os antimicrobianos são de pequeno ou de amplo espectro de ação. Atividade ² capacidade de um antibiótico de inibir o crescimento dos microrganismos . Cloranfenicol.Sulfonamidas. Drogas que atuem sobre funções microbianas inexistentes em eucariotos geralmente tem maior toxicidade seletiva e índice terapêutico (Penicilina). ‡ CMI e CML: 2 parâmetros que indicam a eficiência da droga. Atualmente. sendo o inverso falso.são antibióticos naturais. ‡ Espectro de ação: Refere-se à diversidade de organismos afetados pelo agente. meticilina) ‡ Quanto à ação: "státicos" ou "cidas". ou do tipo de organismo. B) Dose tóxica: concentração a partir da qual é tóxica. Os "staticos" têm sua ação vinculada à resistência do hospedeiro. Os "cidas" podem ser "státicos" dependendo da concentração.

apresentando um elevado índice terapêutico. c c ç Vários são os o ssíveis vos ra os agentes antimicrobianos. conhecimento os mecanismos e ação e stes agentes e rmite entender sua natureza e o grau de toxicidade seletiva de cada droga. Exemplos das principais estruturas ou etapas metabólicas afetadas por antibióticos. correspondem aos mais seletivos. ampicilina e cefalosporinas: contém em sua estrutura um anel ABA 1) Inibiç o da síntese da Parede Ce ar: estes agentes antimicrobianos @ 9 6 5 Mec # £ © ¥  ¥  ¥ © ¥¤£ ¡ !¡   ¥ ¡£ © £   ¥  ©¡£ ¥ ¥  ¨   ©¨ ©¡£ © ¥ ¤¨  ¤ ©  ¨¤ © £¤  © ©§ ©¨   ¤ ¡!¤¤ ¡£ ¥ ' ¥¥ ¥    ¥¨ ¥£  ¤ ¥ © ©¨ ¥¨¤ §¤ ¡¥ ¦ ¥¤ £ ¢¡  c c c c c c c ç de aç 76 87 @ 34 6 @ E 4 3210)( dos antimic obianos . Protein).P # ¥  ¨¤¤£¤ ¥¤£   ¥ ¡£ © £   ¥" ¤ £¤ ¡¥ ¥ ¥ ©¡£ ©¤ ¤ &"  # ¥   © ¥  £ ©§  © ©§ ©¨ ©  ¨ ¥" © ©" £ ¥  £ © % ¥ £ © £   ¥¤ £ "         ¡ $¡  ¥¡  ¥" "   ¤ ¤¤ £ ¥      ¥¤ ¥§   ¤£ ¥      ©       ¥ ©¨ ¥¤ § ¦   ¤   ©§   ¡! ¡    N c A E c ç c c c c c : c . inibindo a enzima envolvida na transpeptidação. ue interage com proteínas denominadas P Ps Penicillin inding DC Penicilinas. responsável pela ligação C F C lactâmico.

entre as cadeias de tetrapeptídeos do peptideoglicano. uma vez que a síntese protéica corresponde a processo altamente complexo. ocasionando uma perda na rigidez da parede celular. É ainda a droga de escolha para linhagens resistentes de S. pois afetam tanto a membrana citoplasmática como a membrana externa. há o impedimento da formação das ligações entre os tetrapeptídeos de cadeias adjacentes de peptideoglicano. transcrição e reparo. permitindo a difusão passiva de compostos ionizados para dentro ou fora da célula. Correspondem a um dos principais grupos de agentes antimicrobianos. Interferem com a formação do complexo de iniciação. São extremamente eficientes contra Gram negativos. impedindo sua replicação. 2) Ligação à Membrana Citoplasmática: são agentes antimicrobianos que muitas vezes exibem menor grau de toxicidade seletiva. . Vancomicina: liga-se diretamente à porção tetrapeptídica do peptideoglicano. Resulta na não formação das ligações entre o NAM e NAG. bloqueando a transcrição. aureus. Quinolonas: Inibem a DNA girase. resultando na degradação da parede. Polimixinas: Ligam-se à membrana. Bacitracina: Interfere com a ação do carreador lipídico que transporta os precursores da parede pela membrana. envolvendo várias etapas e diversas moléculas e estruturas. Estreptomicina e gentamicina: Liga-se à subunidade ribossomal 30S. entre os fosfolipídeos. Com isso. Rifampicina: Ligação à RNA polimerase DNA-dependente. Acredita-se também que tais drogas podem atuar promovendo a ativação de enzimas autolíticas. 4) Inibição da tradução: São geralmente bastante seletivos. Ionóforos: Moléculas hidrofóbicas que se imiscuem na Membrana citoplasmática. afetando o desenovelamento do DNA. afetando a replicação. bloqueando-a e promovendo erros na leitura do mRNA. alterando sua permeabilidade (detergentes). 3) Inibição da síntese de ácidos nucléicos: seletividade variável. Novobiocina: se liga a DNA girase.

Baixa produção de substâncias que interfiram com a extração do antibiótico.fator corda". inibindo a elongação. inibe a síntese do ácido R subunidade ribossomal 5 SR P Q R Q Q I I I sítio A). etc. V . Econômicas aprimoramento da capacidade produtora. Y W soniazida: afeta o metabolismo do NA micólico . Ausência de patogenicidade. Produção das substâncias desejadas em quantidades e condiç es. impedindo a ligação do H H H X U R G G T e inibe a ligação do tRNA e da e inibe a elongação. ou piridoxal. loranfenicol: iga-se peptidil transferase.e traciclina: iga-se subunidade ribossomal aminoacil-tRNA. inibindo a dihidro folato redutase. sem grandes riscos de variação. Eritromicina: iga-se subunidade ribossomal 5 5) Antagonismo metabólico: geralmente ocorre por um mecanismo de inibição competitiva. rimetoprim: bloqueio da síntese do tetrahidrofolato. pela competição com o PA A. Conservação das características biossintéticas. ulfas e derivados: inibição da síntese do ácido fólico. Característica dos microrganismos produtores de antibióticos y y y y y y Crescimento rápido em substrato econômico.

à solubilidade do agente. pela composição do meio de cultura e pelas condições ambientai . MIC. Este valor pode ser determinado através do método das diluições sucessivas ou do método da difusão em agar. . o agente antimicrobiano sofre difusão do disco de papel para o meio sólido. pelo tempo de incubação. A concentração inibitória mínima do crescimento. Quando todas estas condições são padronizadas. pela quantidade de inóculo. é a concentração mínima de agente antimicrobiano para a qual já não se observa crescimento do microrganismo. No método das diluições sucessivas. ou avaliar a atividade de um mesmo agente relativamente a diferentes microrganismos. o pH e o arejamento. sendo influenciado pela natureza do microrganismo testado. ou ainda através do uso de tiras contendo um gradiente de concentração de antibiótico. Cada um dos tubos é inoculado com o microrganismo a testar. é possível comparar a atividade de diferentes agentes antimicrobianos em face de certo microrganismo e determinar. o valor MIC é atingido. O valor MIC de um dado agente antimicrobiano não é constante. por exemplo. após 24-48 h de incubação é medido o diâmetro do halo de inibição formado à volta do disco. um disco de papel impregnado com uma quantidade conhecida de agente antimicrobiano é colocado na superfície de meio de cultura sólido apropriado contido numa placa de Petri e previamente inoculado com o microrganismo a testar. um valor chamado MIC (Concentração Inibitória Mínima). onde não crescem colônias do microrganismo. ao coeficiente de difusão no meio de cultura sólido e à eficácia global do agente antimicrobiano. tais s como a temperatura.Quantificação Concentração inibitória mínima (MIC) A atividade antimicrobiana de um composto pode ser quantificada com base na determinação da concentração mínima do composto capaz de inibir o crescimento de um microrganismo. qual o agente antimicrobiano mais efetivo contra esse microrganismo. Assim. são preparados tubos de ensaio contendo o meio de cultura suplementado com concentrações crescentes do agente antimicrobiano. O diâmetro do halo de inibição é proporcional à quantidade de agente antimicrobiano presente no disco. conhecido como E-teste. Um halo (zona transparente) de inibição é formado há volta do disco. Durante a incubação da placa de Petri a uma temperatura adequada para o crescimento do microrganismo teste. avalia-se o crescimento microbiano. visível através da turbidez da cultura. Terminado o período de incubação. A uma certa distância do disco. Método de difusão em ágar No método da difusão em ágar.

Eliminação de cepas resistentes durante o tratamento (ex: penicilinas resistentes à beta-lactamase). Por exemplo. ou via metabólica alvo. alteração da enzima. Modificação de enzima ou estrutura alvo: Por exemplo. Outras drogas podem ser inativadas em decorrência de modificações introduzidas pelo microrganismo. Prevenção da disseminação de mutantes (emprego). ou por apresentarem alterações em proteínas de ligação à penicilina. Bombeamento para o meio: Efluxo da droga .No caso da resistência às tetraciclinas. alterações na molécula do rRNA 23S (no caso de resistência à eritromicina e cloranfenicol). em bactérias entéricas. a penicilinase (b-lactamase) é uma enzima que cliva o anel b-lactâmico inativando a droga. Dentre os principais mecanismos de resistência podemos citar: Impermeabilidade à droga: Muitas bactérias Gram negativas são resistentes à penicilina G por serem impermeáveis à droga. ou por recombinação após transferência de genes. muitos microrganismos são capazes de promover a fosforilação ou acetilação de antibióticos. Assim. tais como a adição de grupamentos químicos. no caso de drogas que atuam no metabolismo. ‡ Adquirida: Através de mutações espontâneas e seleção. Resistência microbiana A resistência microbiana aos antimicrobianos pode ser de dois tipos: ‡ Natural (INTRÍNSECA): ausência da estrutura. . o microrganismo pode também apresentar uma menor permeabilidade à droga. No caso das sulfonamidas.Este método é rotineiramente usado para determinar a sensibilidade a antibióticos de microrganismos patogênicos. Controle: y y y Prevenção de mutantes (doses altas ou terapia combinada). Inativação: muitas drogas são inativadas por enzimas codificadas pelos microrganismos. ou uso de via metabólicas s alternativas.

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