Antibióticos e Quimioterápicos

Cerca de 8000 substâncias com atividade antimicrobiana são conhecidas e, a cada ano, centenas de novas substâncias são descobertas, porém pouquíssimas são efetivamente aproveitadas e utilizadas como agentes antimicrobianos, visto que muitas destas não atendem aos requisitos mínimos para seu emprego terapêutico. O surgimento de espécies bacterianas resistentes aos diferentes antibióticos, talvez corresponda ao principal desafio dos pesquisadores, visto que a multirresistência vem se tornando diariamente mais disseminada nas populações microbianas, sejam patogênicas ou não. Mais recentemente, outro aspecto que vem sendo cada vez mais levado em consideração refere-se à ocorrência dos biofilmes e sua importância na terapêutica antimicrobiana, pois o conhecimento sobre a ocorrência de biofilmes microbianos em nosso organismo levou a uma quebra do paradigma de tratamento das doenças infecciosas. Certamente, para que os antibióticos possam ser empregados de forma mais eficaz, será necessário um maior conhecimento acerca dos biofilmes formados naturalmente em nosso organismo. Pois, somente a partir da elucidação da ecologia dos biofilmes naturais do homem, teremos maiores chances de tratar de forma adequada as várias doenças infecciosas. Conceitos
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Agente Antimicrobiano: Composto químico que mata ou inibe o crescimento de microrganismos, podendo ser natural ou sintético. Agentes Quimioterápicos (Antimicróbicos): Agentes químicos, naturais ou sintéticos, usados no tratamento de doenças. Atuam matando ou inibindo o desenvolvimento dos microrganismos, em concentrações baixas o suficiente para evitar efeitos danosos ao paciente. Antibióticos: Grupo de agentes quimioterápicos (maioria), que constituem-se de produtos microbianos ou derivados. São produtos do metabolismo secundário (quando a célula entra em fase estacionária), não essenciais para o crescimento ou reprodução, sendo sua síntese dependente da composição do meio (podem ser super produzidos). São, geralmente, compostos complexos, cuja síntese envolve várias etapas enzimáticas, sendo as enzimas reguladas separadamente das do metabolismo primário. Via de regra, a produção de antibióticos está associada ao fenômeno de quorum sensing. Quimioterápico: Agente químico sintético, exibindo as mesmas atividades de um antibiótico.

Características gerais dos antimicrobianos ‡ Toxicidade Seletiva: característica que todo antimicrobiano deveria apresentar, pois é a capacidade de atuar seletivamente sobre o microrganismo, sem provocar danos ao hospedeiro.

que atuam especificamente sobre um ou um pequeno número de microrganismos. Cloranfenicol. tornando-os menos suscetíveis à inativação pelos microrganismos (ampicilina. A droga "cida" geralmente elimina o agente em concentrações de 2 a 4 vezes maior que a "stática". ‡ Espectro de ação: Refere-se à diversidade de organismos afetados pelo agente. Atualmente. ‡ Não alterar os mecanismos naturais de defesa do hospedeiro. Química . Drogas que atuem sobre funções microbianas inexistentes em eucariotos geralmente tem maior toxicidade seletiva e índice terapêutico (Penicilina).Sulfonamidas. Geralmente correspondem a produtos do metabolismo secundário. Geralmente os antimicrobianos são de pequeno ou de amplo espectro de ação. Atividade ² capacidade de um antibiótico de inibir o crescimento dos microrganismos .geralmente por uma ou poucas bactérias (actinomicetos) e vários tipos de fungos filamentosos. uma série de laboratórios vem trabalhando em busca de isolar e purificar antimicrobianos de espectro restrito. ‡ CMI e CML: 2 parâmetros que indicam a eficiência da droga. modificados pela adição de grupamentos químicos. química ou semi-sintética Microbiana . ‡ Quanto à síntese: Microbiana. Os "staticos" têm sua ação vinculada à resistência do hospedeiro. Semi-sintéticos . Isoniazida além de outros antivirais e antiprotozoários. Trimetoprim.são antibióticos naturais. ‡ Atingir concentrações efetivas nos tecidos e entrar em contato com o microrganismo.Esta é expressa em termos do índice terapêutico: relação B/A. meticilina) ‡ Quanto à ação: "státicos" ou "cidas". Os "cidas" podem ser "státicos" dependendo da concentração. B) Dose tóxica: concentração a partir da qual é tóxica. onde: A) Dose terapêutica: concentração para tratamento. carbencilina. ou do tipo de organismo. sendo o inverso falso.

responsável pela ligação C F C lactâmico.P # ¥  ¨¤¤£¤ ¥¤£   ¥ ¡£ © £   ¥" ¤ £¤ ¡¥ ¥ ¥ ©¡£ ©¤ ¤ &"  # ¥   © ¥  £ ©§  © ©§ ©¨ ©  ¨ ¥" © ©" £ ¥  £ © % ¥ £ © £   ¥¤ £ "         ¡ $¡  ¥¡  ¥" "   ¤ ¤¤ £ ¥      ¥¤ ¥§   ¤£ ¥      ©       ¥ ©¨ ¥¤ § ¦   ¤   ©§   ¡! ¡    N c A E c ç c c c c c : c . correspondem aos mais seletivos. c c ç Vários são os o ssíveis vos ra os agentes antimicrobianos. Protein). Exemplos das principais estruturas ou etapas metabólicas afetadas por antibióticos. ue interage com proteínas denominadas P Ps Penicillin inding DC Penicilinas. apresentando um elevado índice terapêutico. ampicilina e cefalosporinas: contém em sua estrutura um anel ABA 1) Inibiç o da síntese da Parede Ce ar: estes agentes antimicrobianos @ 9 6 5 Mec # £ © ¥  ¥  ¥ © ¥¤£ ¡ !¡   ¥ ¡£ © £   ¥  ©¡£ ¥ ¥  ¨   ©¨ ©¡£ © ¥ ¤¨  ¤ ©  ¨¤ © £¤  © ©§ ©¨   ¤ ¡!¤¤ ¡£ ¥ ' ¥¥ ¥    ¥¨ ¥£  ¤ ¥ © ©¨ ¥¨¤ §¤ ¡¥ ¦ ¥¤ £ ¢¡  c c c c c c c ç de aç 76 87 @ 34 6 @ E 4 3210)( dos antimic obianos . conhecimento os mecanismos e ação e stes agentes e rmite entender sua natureza e o grau de toxicidade seletiva de cada droga. inibindo a enzima envolvida na transpeptidação.

afetando a replicação. bloqueando-a e promovendo erros na leitura do mRNA. Com isso. . Vancomicina: liga-se diretamente à porção tetrapeptídica do peptideoglicano. Novobiocina: se liga a DNA girase. Correspondem a um dos principais grupos de agentes antimicrobianos. São extremamente eficientes contra Gram negativos.entre as cadeias de tetrapeptídeos do peptideoglicano. Polimixinas: Ligam-se à membrana. permitindo a difusão passiva de compostos ionizados para dentro ou fora da célula. uma vez que a síntese protéica corresponde a processo altamente complexo. Bacitracina: Interfere com a ação do carreador lipídico que transporta os precursores da parede pela membrana. impedindo sua replicação. pois afetam tanto a membrana citoplasmática como a membrana externa. Ionóforos: Moléculas hidrofóbicas que se imiscuem na Membrana citoplasmática. É ainda a droga de escolha para linhagens resistentes de S. resultando na degradação da parede. alterando sua permeabilidade (detergentes). Estreptomicina e gentamicina: Liga-se à subunidade ribossomal 30S. transcrição e reparo. Quinolonas: Inibem a DNA girase. entre os fosfolipídeos. Rifampicina: Ligação à RNA polimerase DNA-dependente. aureus. bloqueando a transcrição. envolvendo várias etapas e diversas moléculas e estruturas. Interferem com a formação do complexo de iniciação. ocasionando uma perda na rigidez da parede celular. 2) Ligação à Membrana Citoplasmática: são agentes antimicrobianos que muitas vezes exibem menor grau de toxicidade seletiva. Resulta na não formação das ligações entre o NAM e NAG. 3) Inibição da síntese de ácidos nucléicos: seletividade variável. Acredita-se também que tais drogas podem atuar promovendo a ativação de enzimas autolíticas. afetando o desenovelamento do DNA. há o impedimento da formação das ligações entre os tetrapeptídeos de cadeias adjacentes de peptideoglicano. 4) Inibição da tradução: São geralmente bastante seletivos.

inibindo a dihidro folato redutase. ou piridoxal. loranfenicol: iga-se peptidil transferase. sem grandes riscos de variação. Produção das substâncias desejadas em quantidades e condiç es. rimetoprim: bloqueio da síntese do tetrahidrofolato. Baixa produção de substâncias que interfiram com a extração do antibiótico. Característica dos microrganismos produtores de antibióticos y y y y y y Crescimento rápido em substrato econômico. inibe a síntese do ácido R subunidade ribossomal 5 SR P Q R Q Q I I I sítio A).fator corda". pela competição com o PA A. impedindo a ligação do H H H X U R G G T e inibe a ligação do tRNA e da e inibe a elongação. inibindo a elongação. Y W soniazida: afeta o metabolismo do NA micólico . Eritromicina: iga-se subunidade ribossomal 5 5) Antagonismo metabólico: geralmente ocorre por um mecanismo de inibição competitiva. etc. Econômicas aprimoramento da capacidade produtora.e traciclina: iga-se subunidade ribossomal aminoacil-tRNA. ulfas e derivados: inibição da síntese do ácido fólico. Ausência de patogenicidade. V . Conservação das características biossintéticas.

Um halo (zona transparente) de inibição é formado há volta do disco. onde não crescem colônias do microrganismo. A concentração inibitória mínima do crescimento. ou avaliar a atividade de um mesmo agente relativamente a diferentes microrganismos. ao coeficiente de difusão no meio de cultura sólido e à eficácia global do agente antimicrobiano. o agente antimicrobiano sofre difusão do disco de papel para o meio sólido.Quantificação Concentração inibitória mínima (MIC) A atividade antimicrobiana de um composto pode ser quantificada com base na determinação da concentração mínima do composto capaz de inibir o crescimento de um microrganismo. avalia-se o crescimento microbiano. Terminado o período de incubação. é a concentração mínima de agente antimicrobiano para a qual já não se observa crescimento do microrganismo. Durante a incubação da placa de Petri a uma temperatura adequada para o crescimento do microrganismo teste. o valor MIC é atingido. por exemplo. MIC. O valor MIC de um dado agente antimicrobiano não é constante. Este valor pode ser determinado através do método das diluições sucessivas ou do método da difusão em agar. sendo influenciado pela natureza do microrganismo testado. Quando todas estas condições são padronizadas. é possível comparar a atividade de diferentes agentes antimicrobianos em face de certo microrganismo e determinar. Método de difusão em ágar No método da difusão em ágar. após 24-48 h de incubação é medido o diâmetro do halo de inibição formado à volta do disco. pela quantidade de inóculo. No método das diluições sucessivas. um valor chamado MIC (Concentração Inibitória Mínima). tais s como a temperatura. A uma certa distância do disco. qual o agente antimicrobiano mais efetivo contra esse microrganismo. pelo tempo de incubação. são preparados tubos de ensaio contendo o meio de cultura suplementado com concentrações crescentes do agente antimicrobiano. Assim. O diâmetro do halo de inibição é proporcional à quantidade de agente antimicrobiano presente no disco. conhecido como E-teste. visível através da turbidez da cultura. ou ainda através do uso de tiras contendo um gradiente de concentração de antibiótico. à solubilidade do agente. pela composição do meio de cultura e pelas condições ambientai . . o pH e o arejamento. um disco de papel impregnado com uma quantidade conhecida de agente antimicrobiano é colocado na superfície de meio de cultura sólido apropriado contido numa placa de Petri e previamente inoculado com o microrganismo a testar. Cada um dos tubos é inoculado com o microrganismo a testar.

Controle: y y y Prevenção de mutantes (doses altas ou terapia combinada).Este método é rotineiramente usado para determinar a sensibilidade a antibióticos de microrganismos patogênicos. Eliminação de cepas resistentes durante o tratamento (ex: penicilinas resistentes à beta-lactamase). alteração da enzima. muitos microrganismos são capazes de promover a fosforilação ou acetilação de antibióticos. Prevenção da disseminação de mutantes (emprego). Modificação de enzima ou estrutura alvo: Por exemplo. ‡ Adquirida: Através de mutações espontâneas e seleção. Bombeamento para o meio: Efluxo da droga . ou uso de via metabólicas s alternativas. No caso das sulfonamidas. tais como a adição de grupamentos químicos. em bactérias entéricas. Assim. Por exemplo. ou por apresentarem alterações em proteínas de ligação à penicilina. a penicilinase (b-lactamase) é uma enzima que cliva o anel b-lactâmico inativando a droga. . no caso de drogas que atuam no metabolismo. alterações na molécula do rRNA 23S (no caso de resistência à eritromicina e cloranfenicol). o microrganismo pode também apresentar uma menor permeabilidade à droga. Resistência microbiana A resistência microbiana aos antimicrobianos pode ser de dois tipos: ‡ Natural (INTRÍNSECA): ausência da estrutura. Dentre os principais mecanismos de resistência podemos citar: Impermeabilidade à droga: Muitas bactérias Gram negativas são resistentes à penicilina G por serem impermeáveis à droga. ou via metabólica alvo.No caso da resistência às tetraciclinas. ou por recombinação após transferência de genes. Outras drogas podem ser inativadas em decorrência de modificações introduzidas pelo microrganismo. Inativação: muitas drogas são inativadas por enzimas codificadas pelos microrganismos.

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