Antibióticos e Quimioterápicos

Cerca de 8000 substâncias com atividade antimicrobiana são conhecidas e, a cada ano, centenas de novas substâncias são descobertas, porém pouquíssimas são efetivamente aproveitadas e utilizadas como agentes antimicrobianos, visto que muitas destas não atendem aos requisitos mínimos para seu emprego terapêutico. O surgimento de espécies bacterianas resistentes aos diferentes antibióticos, talvez corresponda ao principal desafio dos pesquisadores, visto que a multirresistência vem se tornando diariamente mais disseminada nas populações microbianas, sejam patogênicas ou não. Mais recentemente, outro aspecto que vem sendo cada vez mais levado em consideração refere-se à ocorrência dos biofilmes e sua importância na terapêutica antimicrobiana, pois o conhecimento sobre a ocorrência de biofilmes microbianos em nosso organismo levou a uma quebra do paradigma de tratamento das doenças infecciosas. Certamente, para que os antibióticos possam ser empregados de forma mais eficaz, será necessário um maior conhecimento acerca dos biofilmes formados naturalmente em nosso organismo. Pois, somente a partir da elucidação da ecologia dos biofilmes naturais do homem, teremos maiores chances de tratar de forma adequada as várias doenças infecciosas. Conceitos
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Agente Antimicrobiano: Composto químico que mata ou inibe o crescimento de microrganismos, podendo ser natural ou sintético. Agentes Quimioterápicos (Antimicróbicos): Agentes químicos, naturais ou sintéticos, usados no tratamento de doenças. Atuam matando ou inibindo o desenvolvimento dos microrganismos, em concentrações baixas o suficiente para evitar efeitos danosos ao paciente. Antibióticos: Grupo de agentes quimioterápicos (maioria), que constituem-se de produtos microbianos ou derivados. São produtos do metabolismo secundário (quando a célula entra em fase estacionária), não essenciais para o crescimento ou reprodução, sendo sua síntese dependente da composição do meio (podem ser super produzidos). São, geralmente, compostos complexos, cuja síntese envolve várias etapas enzimáticas, sendo as enzimas reguladas separadamente das do metabolismo primário. Via de regra, a produção de antibióticos está associada ao fenômeno de quorum sensing. Quimioterápico: Agente químico sintético, exibindo as mesmas atividades de um antibiótico.

Características gerais dos antimicrobianos ‡ Toxicidade Seletiva: característica que todo antimicrobiano deveria apresentar, pois é a capacidade de atuar seletivamente sobre o microrganismo, sem provocar danos ao hospedeiro.

Os "cidas" podem ser "státicos" dependendo da concentração. que atuam especificamente sobre um ou um pequeno número de microrganismos.são antibióticos naturais. ‡ Espectro de ação: Refere-se à diversidade de organismos afetados pelo agente. carbencilina. Atualmente. modificados pela adição de grupamentos químicos. meticilina) ‡ Quanto à ação: "státicos" ou "cidas". Química . sendo o inverso falso. Cloranfenicol. A droga "cida" geralmente elimina o agente em concentrações de 2 a 4 vezes maior que a "stática". B) Dose tóxica: concentração a partir da qual é tóxica. Atividade ² capacidade de um antibiótico de inibir o crescimento dos microrganismos . uma série de laboratórios vem trabalhando em busca de isolar e purificar antimicrobianos de espectro restrito. Trimetoprim.Esta é expressa em termos do índice terapêutico: relação B/A. ‡ Não alterar os mecanismos naturais de defesa do hospedeiro. Geralmente correspondem a produtos do metabolismo secundário. Geralmente os antimicrobianos são de pequeno ou de amplo espectro de ação. Semi-sintéticos .Sulfonamidas.geralmente por uma ou poucas bactérias (actinomicetos) e vários tipos de fungos filamentosos. Isoniazida além de outros antivirais e antiprotozoários. Os "staticos" têm sua ação vinculada à resistência do hospedeiro. química ou semi-sintética Microbiana . ‡ Quanto à síntese: Microbiana. ou do tipo de organismo. Drogas que atuem sobre funções microbianas inexistentes em eucariotos geralmente tem maior toxicidade seletiva e índice terapêutico (Penicilina). tornando-os menos suscetíveis à inativação pelos microrganismos (ampicilina. ‡ Atingir concentrações efetivas nos tecidos e entrar em contato com o microrganismo. onde: A) Dose terapêutica: concentração para tratamento. ‡ CMI e CML: 2 parâmetros que indicam a eficiência da droga.

Protein). inibindo a enzima envolvida na transpeptidação.P # ¥  ¨¤¤£¤ ¥¤£   ¥ ¡£ © £   ¥" ¤ £¤ ¡¥ ¥ ¥ ©¡£ ©¤ ¤ &"  # ¥   © ¥  £ ©§  © ©§ ©¨ ©  ¨ ¥" © ©" £ ¥  £ © % ¥ £ © £   ¥¤ £ "         ¡ $¡  ¥¡  ¥" "   ¤ ¤¤ £ ¥      ¥¤ ¥§   ¤£ ¥      ©       ¥ ©¨ ¥¤ § ¦   ¤   ©§   ¡! ¡    N c A E c ç c c c c c : c . apresentando um elevado índice terapêutico. conhecimento os mecanismos e ação e stes agentes e rmite entender sua natureza e o grau de toxicidade seletiva de cada droga. correspondem aos mais seletivos. responsável pela ligação C F C lactâmico. Exemplos das principais estruturas ou etapas metabólicas afetadas por antibióticos. ampicilina e cefalosporinas: contém em sua estrutura um anel ABA 1) Inibiç o da síntese da Parede Ce ar: estes agentes antimicrobianos @ 9 6 5 Mec # £ © ¥  ¥  ¥ © ¥¤£ ¡ !¡   ¥ ¡£ © £   ¥  ©¡£ ¥ ¥  ¨   ©¨ ©¡£ © ¥ ¤¨  ¤ ©  ¨¤ © £¤  © ©§ ©¨   ¤ ¡!¤¤ ¡£ ¥ ' ¥¥ ¥    ¥¨ ¥£  ¤ ¥ © ©¨ ¥¨¤ §¤ ¡¥ ¦ ¥¤ £ ¢¡  c c c c c c c ç de aç 76 87 @ 34 6 @ E 4 3210)( dos antimic obianos . ue interage com proteínas denominadas P Ps Penicillin inding DC Penicilinas. c c ç Vários são os o ssíveis vos ra os agentes antimicrobianos.

bloqueando-a e promovendo erros na leitura do mRNA. afetando o desenovelamento do DNA. Vancomicina: liga-se diretamente à porção tetrapeptídica do peptideoglicano. É ainda a droga de escolha para linhagens resistentes de S. Rifampicina: Ligação à RNA polimerase DNA-dependente. São extremamente eficientes contra Gram negativos. . Acredita-se também que tais drogas podem atuar promovendo a ativação de enzimas autolíticas. aureus. resultando na degradação da parede. bloqueando a transcrição. pois afetam tanto a membrana citoplasmática como a membrana externa. Resulta na não formação das ligações entre o NAM e NAG. Interferem com a formação do complexo de iniciação. Estreptomicina e gentamicina: Liga-se à subunidade ribossomal 30S. 2) Ligação à Membrana Citoplasmática: são agentes antimicrobianos que muitas vezes exibem menor grau de toxicidade seletiva. 4) Inibição da tradução: São geralmente bastante seletivos. envolvendo várias etapas e diversas moléculas e estruturas. Com isso. transcrição e reparo. Polimixinas: Ligam-se à membrana. Quinolonas: Inibem a DNA girase. entre os fosfolipídeos. há o impedimento da formação das ligações entre os tetrapeptídeos de cadeias adjacentes de peptideoglicano. ocasionando uma perda na rigidez da parede celular. permitindo a difusão passiva de compostos ionizados para dentro ou fora da célula. Novobiocina: se liga a DNA girase. Ionóforos: Moléculas hidrofóbicas que se imiscuem na Membrana citoplasmática.entre as cadeias de tetrapeptídeos do peptideoglicano. Correspondem a um dos principais grupos de agentes antimicrobianos. uma vez que a síntese protéica corresponde a processo altamente complexo. Bacitracina: Interfere com a ação do carreador lipídico que transporta os precursores da parede pela membrana. 3) Inibição da síntese de ácidos nucléicos: seletividade variável. alterando sua permeabilidade (detergentes). afetando a replicação. impedindo sua replicação.

Baixa produção de substâncias que interfiram com a extração do antibiótico. Ausência de patogenicidade. pela competição com o PA A. inibindo a elongação. Característica dos microrganismos produtores de antibióticos y y y y y y Crescimento rápido em substrato econômico. ulfas e derivados: inibição da síntese do ácido fólico. Econômicas aprimoramento da capacidade produtora. ou piridoxal. etc. V . impedindo a ligação do H H H X U R G G T e inibe a ligação do tRNA e da e inibe a elongação. inibe a síntese do ácido R subunidade ribossomal 5 SR P Q R Q Q I I I sítio A). Produção das substâncias desejadas em quantidades e condiç es. Eritromicina: iga-se subunidade ribossomal 5 5) Antagonismo metabólico: geralmente ocorre por um mecanismo de inibição competitiva. inibindo a dihidro folato redutase. Y W soniazida: afeta o metabolismo do NA micólico . rimetoprim: bloqueio da síntese do tetrahidrofolato. sem grandes riscos de variação. Conservação das características biossintéticas.e traciclina: iga-se subunidade ribossomal aminoacil-tRNA. loranfenicol: iga-se peptidil transferase.fator corda".

Quantificação Concentração inibitória mínima (MIC) A atividade antimicrobiana de um composto pode ser quantificada com base na determinação da concentração mínima do composto capaz de inibir o crescimento de um microrganismo. qual o agente antimicrobiano mais efetivo contra esse microrganismo. um disco de papel impregnado com uma quantidade conhecida de agente antimicrobiano é colocado na superfície de meio de cultura sólido apropriado contido numa placa de Petri e previamente inoculado com o microrganismo a testar. ao coeficiente de difusão no meio de cultura sólido e à eficácia global do agente antimicrobiano. Assim. . por exemplo. Cada um dos tubos é inoculado com o microrganismo a testar. Terminado o período de incubação. sendo influenciado pela natureza do microrganismo testado. pelo tempo de incubação. Quando todas estas condições são padronizadas. ou avaliar a atividade de um mesmo agente relativamente a diferentes microrganismos. pela quantidade de inóculo. é a concentração mínima de agente antimicrobiano para a qual já não se observa crescimento do microrganismo. tais s como a temperatura. avalia-se o crescimento microbiano. A uma certa distância do disco. conhecido como E-teste. A concentração inibitória mínima do crescimento. à solubilidade do agente. visível através da turbidez da cultura. O valor MIC de um dado agente antimicrobiano não é constante. o agente antimicrobiano sofre difusão do disco de papel para o meio sólido. o pH e o arejamento. No método das diluições sucessivas. pela composição do meio de cultura e pelas condições ambientai . MIC. o valor MIC é atingido. Durante a incubação da placa de Petri a uma temperatura adequada para o crescimento do microrganismo teste. ou ainda através do uso de tiras contendo um gradiente de concentração de antibiótico. após 24-48 h de incubação é medido o diâmetro do halo de inibição formado à volta do disco. Este valor pode ser determinado através do método das diluições sucessivas ou do método da difusão em agar. O diâmetro do halo de inibição é proporcional à quantidade de agente antimicrobiano presente no disco. Um halo (zona transparente) de inibição é formado há volta do disco. onde não crescem colônias do microrganismo. um valor chamado MIC (Concentração Inibitória Mínima). é possível comparar a atividade de diferentes agentes antimicrobianos em face de certo microrganismo e determinar. Método de difusão em ágar No método da difusão em ágar. são preparados tubos de ensaio contendo o meio de cultura suplementado com concentrações crescentes do agente antimicrobiano.

tais como a adição de grupamentos químicos. No caso das sulfonamidas. ou uso de via metabólicas s alternativas. Por exemplo. ou via metabólica alvo. muitos microrganismos são capazes de promover a fosforilação ou acetilação de antibióticos. Controle: y y y Prevenção de mutantes (doses altas ou terapia combinada). Inativação: muitas drogas são inativadas por enzimas codificadas pelos microrganismos. alterações na molécula do rRNA 23S (no caso de resistência à eritromicina e cloranfenicol). no caso de drogas que atuam no metabolismo. Modificação de enzima ou estrutura alvo: Por exemplo. Dentre os principais mecanismos de resistência podemos citar: Impermeabilidade à droga: Muitas bactérias Gram negativas são resistentes à penicilina G por serem impermeáveis à droga. ‡ Adquirida: Através de mutações espontâneas e seleção. em bactérias entéricas. Eliminação de cepas resistentes durante o tratamento (ex: penicilinas resistentes à beta-lactamase). alteração da enzima.No caso da resistência às tetraciclinas.Este método é rotineiramente usado para determinar a sensibilidade a antibióticos de microrganismos patogênicos. Assim. ou por recombinação após transferência de genes. Resistência microbiana A resistência microbiana aos antimicrobianos pode ser de dois tipos: ‡ Natural (INTRÍNSECA): ausência da estrutura. Bombeamento para o meio: Efluxo da droga . ou por apresentarem alterações em proteínas de ligação à penicilina. Outras drogas podem ser inativadas em decorrência de modificações introduzidas pelo microrganismo. o microrganismo pode também apresentar uma menor permeabilidade à droga. . a penicilinase (b-lactamase) é uma enzima que cliva o anel b-lactâmico inativando a droga. Prevenção da disseminação de mutantes (emprego).

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