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Projeto Diretrizes

Associação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina

Tireóide, Doenças da:


Utilização dos Testes Diagnósticos

Autoria: Sociedade Brasileira de


Endocrinologia e Metabologia
Elaboração Final: 30 de agosto de 2004
Participantes: Carvalho GA.

O Projeto Diretrizes, iniciativa conjunta da Associação Médica Brasileira e Conselho Federal


de Medicina, tem por objetivo conciliar informações da área médica a fim de padronizar
condutas que auxiliem o raciocínio e a tomada de decisão do médico. As informações contidas
neste projeto devem ser submetidas à avaliação e à crítica do médico, responsável pela conduta
a ser seguida, frente à realidade e ao estado clínico de cada paciente.

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DESCRIÇÃO DO MÉTODO DE COLETA DE EVIDÊNCIAS:


Os dados para a realização desta diretriz foram coletados a partir de revisão
bibliográfica de artigos científicos.

GRAU DE RECOMENDAÇÃO E FORÇA DE EVIDÊNCIA:


A: Estudos experimentais e observacionais de melhor consistência.
B: Estudos experimentais e observacionais de menor consistência.
C: Relatos de casos (estudos não controlados).
D: Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos,
estudos fisiológicos ou modelos animais.

OBJETIVOS:
As disfunções tireoidianas podem se apresentar de forma insidiosa e com
manifestações clínicas sutis. Nestes casos, os testes laboratoriais são de
extrema importância para o diagnóstico precoce. O nosso objetivo é avaliar
a utilização das medidas séricas de TSH, dos hormônios tireoidianos e dos
anticorpos antitireoidianos, bem como as armadilhas e interferências
relacionadas ao seu uso cotidiano.

CONFLITO DE INTERESSE:
Nenhum conflito de interesse declarado.

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AVALIAÇÃO DO HORMÔNIO TIREOESTIMULANTE (TSH)

A secreção hipofisária de TSH regula a secreção de T 4


(tiroxina) e T 3 (triiodotironina), que por sua vez exercem
feedback negativo no tireotrofo hipofisário com uma relação
log-linear1,2(B). Desta forma, pequenas alterações nas concen-
trações dos hormônios tireoidianos livres resultam em grandes
alterações nas concentrações séricas de TSH, tornando o TSH
o melhor indicador de alterações discretas da produção
tireoidiana3(D). A secreção do TSH é pulsátil e possui um
ritmo circadiano com os pulsos de secreção ocorrendo entre
22h e 4h da madrugada, sendo seus níveis médios entre cerca
de 1,3 e 1,4 mU/L, com limites inferiores entre 0,3 e 0,5
mU/L e limites superiores entre 3,9 e 5,5 mU/L 4(C). Varia-
ções na concentração sérica de TSH podem ser atribuídas à
esta secreção pulsátil e à liberação noturna do TSH5(C).

Os ensaios de primeira geração do TSH permitiam apenas


o diagnóstico de hipotireoidismo. Com a utilização dos ensai-
os de TSH de segunda geração (sensibilidade funcional de 0,1
a 0,2 mU/L) e de terceira geração (sensibilidade funcional de
0,01 a 0,02 mU/L), foi possível a sua utilização também na
detecção do hipertireoidismo, tornando-se a dosagem do TSH
o teste mais útil na avaliação da função tireoidiana6(B).

A mensuração do TSH tem sido utilizada como triagem


no diagnóstico de disfunção tireoidiana, especialmente na in-
suficiência tireoidiana mínima (hipotireoidismo subclínico). A
dosagem de TSH está recomendada a cada cinco anos em in-
divíduos com idade igual ou superior a 35 anos7(B). Em fun-
ção do hipotireoidismo não detectado na gravidez poder afetar
o desenvolvimento neuropsicomotor 8(B) e a sobrevida do
feto 9 (B), além de ser acompanhado de hipertensão e
toxemia10(B), também tem sido recomendada a dosagem de
rotina do TSH em mulheres grávidas8,11(B). A triagem tam-
bém é apropriada para pacientes com risco aumentado de
disfunção tireoidiana, como aqueles que recebem lítio,
amiodarona, citocinas, radiação ao pescoço ou que tenham
outras doenças imunes, hipercolesterolemia, apnéia do sono,
depressão ou demência. Em todas estas situações, deve-se
confirmar a elevação de TSH antes de iniciar a reposição com

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levotiroxina12(B). A concentração de TSH circadiano, mas mantém a sua imu-


reflete adequadamente a reposição de T4 em noatividade12(B). Nos pacientes com doença
pacientes com hipotireoidismo13(B). Apesar hipotalâmica ou hipofisária, a reposição com
disto, em diversas situações não se pode de- levotiroxina deve ser monitorada unicamente
pender apenas da dosagem do TSH na avalia- pela medida dos hormônios livres, não exis-
ção da função tireoidiana, que pode apresen- tindo papel para o TSH sérico.
tar algumas limitações no seu uso12(B).
Pacientes em tratamento supressivo com
SITUAÇÕES ESPECIAIS NA DOSAGEM DE tiroxina para câncer de tireóide podem ser
TSH monitorados apenas com o TSH de tercei-
ra geração. Num estudo de 460 pacientes
Em pacientes com hipotireoidismo ou em uso supressivo de tiroxina, quase todos os
hipertireoidismo crônico e severo, o TSH pacientes com um TSH maior que 0,05 mU/
pode permanecer alterado apesar da normali- L tinham um nível sérico normal de T 4
zação dos níveis livres de hormônios livre 15 (C). Apenas pacientes em terapia
tireoidianos. Nestas situações, que podem supressiva de TSH cujos níveis de TSH eram
levar de dois meses até 1 ano após a normali- menores que 0,05 mU/L foram beneficiados
zação dos níveis hormonais de T3 e T4, a dosa- com uma dosagem simultânea de T4 livre, uma
gem do TSH pode não indicar adequadamente vez que a detecção de uma hipertiroxinemia
o estado tireoidiano, em função da prévia nesta situação deve sugerir redução na dose
supressão ou hipertrofia dos tireotrofos, de T416(B).
respectivamente2,14(B).
Existem evidências de que na doença não
Em pacientes com hipotireoidismo sem tireoidiana severa podemos ter um real
adesão adequada ao tratamento e que fazem hipotireodismo central transitório17(B). Na
uso intermitente de T4 podemos encontrar va- fase de recuperação da doença, os níveis de
lores discordantes de TSH e T4 livre. Enquan- TSH podem estar transitoriamente elevados.
to a mensuração de TSH reflete um set point A dosagem do TSH por um ensaio de tercei-
de 6 a 8 semanas de uso da tiroxina, a dosa- ra geração pode ajudar a discriminar um TSH
gem de T 4 livre reflete a adequação mais diminuído de doença não tireoidiana de um
recente no uso de T 4. Nestes pacientes a TSH suprimido devido à tireotoxicose18(B).
dosagem de TSH pode estar elevada, apesar O diagnóstico de tireotoxicose em um pacien-
de níveis normais ou elevados de T4 livre2(B). te seriamente enfermo com uma ou mais
comorbidades é um desafio, não devendo ser
A dosagem isolada de TSH pode ser ina- feito apenas com a dosagem do TSH, pois
dequada em pacientes com doença o stress e o uso de diversas drogas podem
hipotalâmica ou hipofisária. A dosagem de suprimir o TSH12(B).
TSH pode estar baixa, normal ou mesmo ele-
vada em pacientes com hipotireoidismo cen- Os glicocorticóides apresentam múltiplos
tral. Nesta situação, o TSH tem atividade efeitos na função e medidas dos hormônios
biológica diminuída, não tem ritmo tireoidianos. Um dos efeitos bem conhecidos

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da ação dos glicocorticóides é a supressão da As concentrações de T4 e T3 livre são mais


secreção do TSH19(C). O diagnóstico de um relevantes do que as do hormônio total. Pri-
hipotireoidismo ou hipertireoidismo coexis- meiramente, o hormônio livre é o hormônio
tente é muito difícil em função da ação biologicamente ativo. Além disso, as várias
supressiva sobre o TSH. alterações nas proteínas transportadoras
(adquiridas ou herdadas) alteram as concen-
A dopamina é de uso comum em pacientes trações séricas do T4 e do T3 total, indepen-
hipotensos agudamente enfermos. Tanto ela como dente do status tireoidiano24(C).
seu precursor, a L-dopa ou a bromocriptina,
inibem diretamente a secreção de TSH, poden- O TSH e o T4 livre são utilizados de rotina
do normalizar os elevados níveis de TSH de na avaliação da função tireoidiana e no segui-
pacientes hipotireoideos, suprimir os níveis de mento do tratamento do hiper e do hipo-
TSH de pacientes eutireoideos e bloquear a tireoidismo. O T4 livre não é suscetível às alte-
resposta do TSH ao TRH (hormônio liberador rações nas proteínas transportadoras de
do TSH)20(C). O efeito inverso é observado com hormônio tireoidiano e possui uma variação
metoclopramida, um antagonista dopaminérgico, intraindividual muito pequena25(D). Além dis-
que aumenta a secreção de TSH21(B). so, o TSH apresenta uma relação log-linear com
as alterações do T4 livre e também possui ensai-
Pacientes com anticorpos heterofílicos os de alta sensibilidade. Atualmente, os méto-
contra imunoglobulinas de camundongo dos de análise permitem uma utilização conve-
podem apresentar falsas elevações na con- niente e econômica do TSH e do T4 livre4(B).
centração do TSH em ensaios imunomé-
tricos que utilizam anticorpos de camundon- O T4 total deve ser avaliado quando há
gos para medir o TSH22(C). Este problema discordância nos testes anteriormente
é usualmente prevenido pela inclusão nos citados26(C).
ensaios de imunoglobulinas inespecíficas de
camundongo. O T3 total ou livre é útil para definir a
etiologia do hipertireoidismo; na Doença de
AVALIAÇÃO DAS IODOTIRONINAS Graves (DG), a relação T3/T4 está elevada, no
(T4 E T3) - TABELA 1 hipertireoidismo induzido por amiodarona, o
T3 está paradoxalmente normal; no hiperti-
A tiroxina (T4)p é o principal hormônio reoidismo em áreas com deficiência de iodo,
secretado pela glândula tireóide. Cerca de 80% os níveis de T4 estão baixos; para monitorar
da triiodotironina (T3) plasmática é derivada resposta aguda da tireotoxicose por DG e para
fora da tireóide através da 5’-mono - detectar recorrência do hipertireoidismo após
deiodinação do T 4 nos diversos tecidos. cessação da droga antitireoidiana27(C). No en-
Os hormônios tireoidianos circulam na cor- tanto, o T3 tem pouca acurácia para o diag-
rente sangüínea quase que totalmente liga- nóstico de hipotireoidismo. A conversão au-
dos às proteínas plasmáticas, apenas 0,02% mentada de T4 para T3 mantém concentração
do T 4 e 0,2% do T 3 circulam na forma sérica de T 3 nos limites normais até o
livre23(D). hipotireoidismo se tornar severo25(D).

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As concentrações séricas de T3 e T4 total T4 e T3 diminuídos após a terapia de reposi-


e livre são medidas por imunoensaios compe- ção ter sido iniciada34(B).
titivos (IMAs)28(B). O valor de referência para
o T4 total é de 4,5 a 12,6 mg/dl (58-160 A má aderência ao tratamento deve ser
nmol/L) e para o T3 total de 80 a 180 ng/dl considerada nos casos de aumento ina-
(1,2-2,7 nmol/L)29(D). propriado de T4 e TSH, que ocorre quando
o paciente hipotireoideo usa a medicação
Os métodos que são usados de rotina para apenas nos dias que antecedem o exame 35(B).
medir T3 e T4 livre são dependentes de prote-
ínas ligadoras de hormônios tireoidianos. Por- Alterações nas proteínas transportadoras
tanto, estes métodos não são totalmente de hormônio tireoidiano (HT), adquiridas ou
confiáveis quando utilizados em pacientes por- herdadas geneticamente, causam alteração dos
tadores de doença não tireoidiana, de altera- níveis séricos de T3 e T4 total. O aumento ou
ções nas proteínas transportadoras e de
diminuição de TBG (globulina ligadora de
anticorpos anti- T3 e T430(B). Os valores de
tiroxina), principal proteína transportadora de
referência para os métodos diretos compara-
HT, vai ocasionar um aumento ou diminui-
tivos de T 4 livre são de 0,7 a 1,8 ng/dl
ção do T3 e do T4 total com níveis séricos
(9 a 23 pmol/L), e do T3 livre são de 23 a
normais de TSH, T3 e T 4 livres36(C).
50 pg/ml (35 a 77 pmol/L). No método dire-
to absoluto que utiliza diálise de equilíbrio,
considerado o método padrão ouro, o limite O paciente com doença não tireoidiana
superior de normalidade do T 4 livre é de (DNT), em geral, está sob efeito de vários me-
2,5 ng/dl31(B). dicamentos que podem alterar tanto a fun-
ção tireoidiana, como causar artefatos nos en-
SITUAÇÕES ESPECIAIS NA
saios. A pouca especificidade na avaliação de
AVALIAÇÃO DE T4 E T3
TSH e T 4 livre é a base para que avaliação da
função tireoidiana não seja feita de rotina
A desnutrição, a inanição e o jejum cau- nestes pacientes 37(D). Quando necessário,
sam diminuição do T3 livre e total. Por outro deve-se medir TSH com um ensaio sensível
lado, a superalimentação causa aumento dos (TSH<0,02mU/L) que vai diferenciar os
mesmos32(C). pacientes hipertireoideos com TSH suprimi-
do dos pacientes com TSH reduzido pela
O stress, seja físico ou emocional, causa DNT38(C). O paciente eutireoideo com DNT
aumento da atividade adrenocortical e inibe apresenta níveis transitoriamente reduzidos de
a produção de T3, com conseqüente diminui- TSH e valores normais ou baixos de T3 e T4
ção dos níveis séricos de T3 livre e total33(B). livre. O paciente com DNT e hipertireoi-
dismo, em geral, apresenta TSH suprimido e
Alterações na absorção, encontradas mais valores normais ou elevados de T3 e T4 livre.
comumente em pacientes submetidos à ci- O paciente hipotireoideo apresenta ní-
rurgia intestinal, devem ser consideradas nos veis normais ou elevados de TSH e baixos de
casos em que o TSH permanece elevado e o T3 e T4 livre30(B).

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Vários estudos demonstraram que pacien- O ácido acetilsalicílico é a droga mais


tes em tratamento com tiroxina exógena freqüentemente utilizada capaz de alterar os
apresentam níveis séricos aumentados de parâmetros de função tireoidiana. Ele com-
T4 livre e total em relação aos níveis séricos pete com os hormônios tireoidianos na liga-
de TSH e T 3, quando comparados com con- ção com as proteínas transportadoras (TBG
troles eutireoidianos e sem tratamento13(B). principalmente), levando a um aumento de
A ausência de secreção de T3 pela tireóide pode T3 e T4 livres44(C).
explicar parcialmente esta diferença39(C).
A difenilhidantoína possui uma ação du-
Os achados de hipotireoidismo materno pla sobre os hormônios tireoidianos. Além de
causando efeitos adversos no desenvolvimen- competir pela ligação com a TBG, acelera o
to psicomotor fetal chamam a atenção sobre metabolismo hepático de T4 e T3, levando a
a importância de se fazer uma avaliação da uma diminuição dos seus níveis séricos sem,
função tireoidiana na gestação8(B). O T 3 e o entretanto, alterar os níveis de TSH45(C). O
T 4 livre diminuem no segundo e terceiro fenobarbital também aumenta o metabolis-
trimestre para cerca de 30% abaixo do valor mo hepático dos hormônios tireoidianos e a
médio normal. Os métodos dependentes de eliminação fecal de T4, podendo seus efeitos
albumina podem fornecer resultados até terem importância clínica quando utilizado
50% menores, devido à diminuição da em conjunto com difenilhidantoína e
albumina sérica nas gestantes. Em contraste, carbamazepina46(C).
devido ao aumento de TBG durante a gesta-
ção, encontramos níveis séricos elevados de O efeito da heparina ao aumentar o T4
T3 e o T4 total40(B). livre é um importante fenômeno in vitro. A
armazenagem ou a incubação de amostras de
A maioria das alterações da função pacientes tratados com heparina induz a ati-
tireoidiana observada com a amiodarona é vidade da lipase lipoprotéica. Esta enzima
semelhante às encontradas com contrastes aumenta a concentração de ácido graxo não
iodados, que incluem uma marcada diminui- esterificado com conseqüente aumento de T3
ção do T3 e uma modesta elevação de T4, por e T4 livre47(C).
uma marcada ação de inibição das enzimas
5’-desiodase do tipo 1 e 241(B). A maioria das interferências nos ensaios
de T4 e T 3 total e livre causa valores inapro-
O hiperestrogenismo endógeno (gravidez, priadamente anormais destes na presença de
mola hidatiforme) ou exógeno acompanhado concentração sérica normal de TSH 48(B). As
de elevação sérica dos níveis de TBG. Como interferências nos imunoensaios (IMAs)
conseqüência, encontramos níveis mais ele- podem ser atribuídas à reação cruzada,
vados de T 3 e T 4 com níveis normais de interações com drogas e presença de anti-
TSH 42 (C). Em contraste, o androgênio corpos (auto-anticorpos ou heterófilos). A
diminui a concentração de TBG, e conseqüen- prevalência destas interferências na popula-
temente, os níveis de T 3 e T4, sem alterar os ção é de cerca de 0,1% a 2% e de cerca de 1%
níveis de TSH43(B). a 10% nas doenças tireoidianas49(B).

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Tabela 1

Concentrações séricas de T3 e o T4 total nas doenças da tireóide

T4 sérico
T3 sérico baixo normal alto
baixo Hipotireoidismo severo DNT* Tireotoxicose severa
Deficiência de TBG Medicações DNT*
DNT severa* Feto amiodarona
Restrição nutricional
normal Deficiência de iodo Tratamento com T4
Tratamento com T3 FDH**
hipotireoidismo Tireotoxicose + DNT*
Anticorpos anti- T4

alto Deficiência de iodo Toxicose por T3 Tireotoxicose


Tratamento com T3 Anticorpos anti- T3 Ingestão ↑ de T4
Droga antitireoidiana Excesso de TBG
Resistência ao HT
* Doença não tireoidiana, **Hipertiroxinemia disalbuminêmica familiar

TESTES DE FUNÇÃO TIREOIDIANA VERSUS § Medir T3 e T4 total para esclarecer artefa-


ACHADOS CLÍNICOS tos na medida de T4 livre;
§ Utilizar técnicas para remover ou identi-
Quando os resultados laboratoriais são ficar fatores interferentes.
discordantes dos achados clínicos, deve-se
analisar a possibilidade de doença prévia não AVALIAÇÃO DOS ANTICORPOS
diagnosticada, doença subclínica ou alteração ANTITIREOIDIANOS
no ensaio.
Os três principais antígenos tireoi-
As seguintes etapas podem ser esclarecedoras
dianos envolvidos na patogênese das doen-
nestas situações:
ças auto-imunes da tireóide (DAT) foram
§ Reavaliar o contexto clínico, descartar identificados: tireoglobulina (Tg), tireo-
síndromes de resistência e anormalidades das peroxidase (TPO) e receptor de TSH
proteínas transportadoras; (TSH-R). Os anticorpos contra outros
§ Medir TSH com método sensível; antígenos expressos na tireóide (simporter
§ Utilizar um método comparativo para o de sódio-iodeto e megalina) foram detec-
hormônio tireoidiano alterado; tados recentemente nas DAT, mas sua
§ Medir T4 livre utilizando método diálise de dosagem não é comumente usada na prática
equilíbrio; clínica.

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Altos níveis de anticorpos antitireoidianos só não é suficiente para fazer o diagnóstico


estão geralmente presentes no soro de pacien- de DAT, uma vez que uma minoria de indiví-
tes com DAT. Entretanto, em uma proporção duos normais e de pacientes com doença não
significativa de indivíduos saudáveis, níveis de auto-imune da tireóide pode ter níveis
anticorpo antitireoglobulina (TgAb) e de detectáveis de anticorpos. Assim sendo, ou-
antitireoperoxidase (TPOAb) podem ser detec- tros testes clínicos são necessários para con-
tados, variando de 9% a 25%50(B). firmar o diagnóstico de TA, como a ultra-
sonografia de tireóide54(B). Independente da
Os TgAb estão presentes em 70% a 80% doença tireoidiana subjacente, os TPOAb são
dos pacientes com tireoidite auto-imune (TA), mais freqüentemente observados do que os
em 30% a 40% dos pacientes com Doença de TgAb e constituem um índice de auto-imu-
Graves (DG) e em 10% a 15% dos pacientes nidade mais sensível. Deve-se dar preferência
com doenças não auto-imunes da tireóide. Os ao TPOAb se restrições de custo forem
métodos de RIA, IRMA e ELISA são reco- necessárias53(B).
mendados para detecção de TgAb51(B).
Na DG, a dosagem sérica de TgAb e
O TgAb interfere nos ensaios de tireoglo- TPOAb pode auxiliar na demonstração da
bulina (Tg), mesmo em ensaios ultra-sensíveis. natureza auto-imune do hipertireoidismo,
Isso é importante em pacientes com câncer ainda que o TRAb seja mais específico55(C).
diferenciado de tireóide, nos quais a Tg é um
marcador clínico após a tireoidectomia. Os ensaios de TgAb e TPOAg estão indi-
O TgAb deve sempre ser dosado junto com a cados durante o tratamento com amiodarona,
Tg em pacientes com câncer de tireóide e sua interferon e lítio; essas drogas podem induzir
interferência deve ser considerada52(B). alterações da função tireoidiana56,57(B).

Os TPOAb estão presentes no soro de 90% Com o tratamento da DG e do hipo-


a 95% dos pacientes com TA, em cerca de 80% tireoidismo auto-imune, há evidências de
dos pacientes com DG e em 10% a 15% dos que ocorre uma redução dos níveis de
pacientes com doenças não auto-imunes da anticorpos58(B).
tireóide. Os métodos IRMA de detecção são
os mais sensíveis e devem ser usados Na gestação, a dosagem de TPOAb pode
preferencialmente53(B). auxiliar a predizer a probabilidade do desen-
volvimento de tireoidite puerperal, que ocorre
Recomenda-se a dosagem de TgAb e em 5% a 10% das mulheres neste período. Cer-
TPOAb quando há suspeita de TA com base ca de 50% das gestantes com TPOAb posi-
na história familiar, na presença de tivo vão apresentar a tireoidite puerperal, que
hipotireiodismo primário e/ou de bócio difuso. é geralmente transitória59(C).
No entanto, a ausência não exclui uma
tireoidite, pois em uma minoria dos pacien- Os anticorpos anti-receptores de TSH
tes os anticorpos podem ser indetectáveis. Por (TRAb) podem estimular diretamente a fun-
outro lado, a presença dos anticorpos por si ção tireoidiana ou inibir os efeitos biológicos

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do TSH60(C). O ensaio radioreceptor é um eutireoidiana e diagnóstico diferencial do


teste robusto e comercialmente disponível, hipertireoidismo neonatal55(C).
mas mede tanto o anticorpo estimulador
(TSAb) como o anticorpo bloqueador A tireotoxicose neonatal é diagnosticada em
(TBAb). Os bioensaios in vitro de TSAb e cerca de 2% das gestantes portadoras de DG.
TBAb baseiam-se na medida da produção de Para predizer esta disfunção tireoidiana, o
AMPc nas células tireoidianas humanas ou TRAb deve ser dosado no terceiro trimestre
linhagens celulares e não têm aplicação gestacional, quando existe história prévia de
clínica61(C). hipertireoidismo neonatal ou quando a mãe
teve DG no passado63(B).
O TRAb está presente no soro de mais de
90% dos pacientes com DG62(B), mas sua uti- A prevalência de TRAb varia de 10% a 75%
lidade diagnóstica é limitada. Os critérios em pacientes com tireoidite atrófica, e de 0%
clínicos e os testes comumente usados para a 20% em pacientes com tireoidite de
avaliar o status da tireóide tornam o TRAb Hashimoto64(C). Altos títulos são observa-
desnecessário na maioria dos pacientes62(B). dos nas mães de crianças com hipotireoidismo
Problemas especiais podem justificar um neonatal transitório. Para uma predição efici-
ensaio de TRAb: hiperemese gravídica com ente deste hipotireoidismo, recomenda-se a do-
tireotoxicose, hipertireoidismo subclínico com sagem de TRAb durante a gravidez em mães
bócio difuso, oftalmopatia de Graves com hipotireoidismo auto-imune63(B) 65(C).

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