Errores Innatos del Metabolismo:

Generalidades

Dra. Paulina Mabe

Pediatra - Especialista en Enfermedades Metabólicas
Programa Enfermedades Metabólicas - Hospital Exequiel González Cortés
Servicio de Pediatría - Clínica Santa María
 Enfermedades Metabólicas :
Definición

? Patologías producidas por disminución o ausencia de la

función de enzimas o proteínas reguladoras de las
diversas vías metabólicas
? Causa: mutaciones de los genes que codifican para
estas proteínas
? Incidencia global 1 : 3.000 RN vivos
? Herencia: autosómica recesiva, ligada al cromosoma X
o mitocondrial materna
Enfermedades Metabólicas : Fisiopatología

A B C D

A B C D

E F
 Enfermedades Metabólicas : Fisiopatología

? Defecto de vía catabólica: predominan síntomas de

tipo tóxico agudo sobre SNC y/o higado
? Defecto de vía de síntesis: predominan síntomas de
tipo neurológico crónico

A B C D

E F
 Enfermedades Metabólicas : Clínica

? Síntomas neurológicos agudos o crónicos

? retraso del desarrollo sicomotor, retardo mental
? epilepsia
? deterioro neurológico progresivo (enf. neurodegenerativa)
? compromiso agudo de conciencia (encefalopatía aguda)

? Gastrointestinales o hepáticos
? anorexia, vómitos cíclicos
? desnutrición
? insuficiencia hepática aguda o crónica
? hepatoesplenomegalia

? Sint. Específicos
? cardiológicos, renales, hematológicos, oculares, óseos, etc
 Enfermedades Metabólicas : Clínica

? Pueden producir muerte por encefalopatía aguda o crónica

progresiva
? Pueden producir secuelas neurológicas severas
? Hipotonía
? Hipertonía
? Tetraparesia espástica
? Distonía
? Retraso cognitivo
? Muchas responden a tratamiento nutricional y / o
farmacológico, evitando las secuelas y / o la muerte
? Posibilidades de screening neonatal masivo (diagnóstico precoz)
 Enfermedades Metabólicas :
Clasificación

? Según vía metabólica alterada

? Según formas de presentación clínica

Más de 500 patologías descritas

 Clasificación según vía metabólica alterada

? Aminoacidopatías
? Fenilquetonuria
? Enfermedad de la orina olor a jarabe de arce
? Hiperamonemias: defectos del ciclo de la urea, acidurias
orgánicas
? Tirosinemia

? Defectos de los carbohidratos

? Galactosemia
? Fructosemia
? Glicogenosis

? Defectos de los lípidos

? Def. de la oxidación de los ácidos grasos
 Clasificación según vía metabólica alterada

? Defectos de los metales: cobre

? Enf. de Menkes
? Enf. de Wilson

? Defectos de las purinas

? Enf. de Lesh-Nyhan

? Defectos de los neurotransmisores

? Hiperglicinemia no cetósica
 Clasificación según vía metabólica alterada

? Def. de la fosforilación oxidativa (intramitocondrial)

? Def. de la cadena respiratoria
? Def. del ciclo de Krebs

? Defectos de las enzimas peroxisomales

? Enf. de Zellweger
? Adrenoleucodistrofia ligada al X

? Defectos de las enzimas lisosomales

? Mucopolisacaridosis
? Esfingolipidosis: gangliosidosis, enf. de Gaucher, enf.
de Niemann-Pick
? Oligosacaridosis
Clasificación según formas de presentación

♦ Inicio neonatal agudo tóxico

♦ Inicio tardío agudo y síntomas

intermitentes

♦ Síntomas crónicos y progresivos

♦ Síntomas específicos
Formas de presentación más frecuentes EIM

◆ Inicio neonatal agudo tóxico

◆ DD : Sepsis

◆ Inicio tardío agudo y síntomas

intermitentes
◆ Síntomas crónicos y progresivos
◆ Síntomas específicos
 Enfermedad de la orina olor a jarabe de
arce: características
Leucina A. α -cetoisocaproico Acetil CoA

Isoleucina A. α -ceto-3metilvalérico Acetil CoA

Valina A. α -cetoisovalérico Propionil CoA

Deshidrogenasa de cetoácidos de cadena ramificada

> Clínica : rechazo alimentario, irritabilidad, compromiso de conciencia progresivo,

crisis de hipertonía. Olor a azúcar quemada
> Laboratorio: acidosis metabólica, cetosis.
> Diagnóstico : demostración del aumento de leucina, isoleucina, valina en sangre
 Enfermedad de la orina olor a jarabe de
arce: características
Leucina A. α -cetoisocaproico Acetil CoA

Isoleucina A. α -ceto-3metilvalérico Acetil CoA

Valina A. α -cetoisovalérico Propionil CoA

Deshidrogenasa de cetoácidos de cadena ramificada

> Tratamiento:
> Restricción proteica
> Leche especial sin aminoácidos ramificados
> Suplementación isoleucina, valina
> Tiamina : induce actividad enzimática residual
> L-Carnitina : depura sustancias tóxicas
 Enfermedad de la orina olor a jarabe de
arce: caso clínico

>Niña RN, 1er hijo, padres primos hnos.

>PTVE, AEG, Apgar 9-9

>Alta al 3º día con lactancia materna

> 6º día: rechazo alimentario e irritabilidad

> 7º día: deposiciones líquidas. Consulta SU

> Ex . Físico: mal estado general, deshidratación

> Dg: sepsis enteral

> Inicio tratamiento: ampicilina - gentamicina

 CASO CLINICO

? 11º día: (4º hosp)

; Desaturación O2 50%

; Requiere VM por BRN aspirativa severa

> 17º día: (10º hosp)

; Hipotonía importante, alternada con episodios de

hipertonía

; Obs. Error Innato del Metabolismo

 CASO CLINICO

 Gases venosos
 Na-Cl-K plasma
 Amonio
 Lactacidemia
 Aminoacidemia
 Aminoaciduria
Muestra crítica:
sangre en tarjeta papel filtro
 plasma, orina
 CASO CLINICO
CROMATOGRAFIA
AMINOACIDOS

 Gases venosos acidosis Leucina +

Isoleucina
metabólica Fenilalanina
Valina
 Na-Cl-K plasma anion gap ↑
Tirosina
 Amonio normal Alanina
Treonina

 Lactacidemia normal Glicina

Glutamina
Aminoácidos
 Aminoacidemia Básicos

Fenilquetonuria
Citrulinemia

A. orgánica
 Aminoaciduria
Normal

Normal
Tirosinemi
MSUD
 Muestra crítica:

 sangre en tarjeta papel filtro

a
 plasma, orina
 CASO CLINICO

18 º día:
? Aminoacidemia: leucina aumentada
? Cuantificación aminoácidos:
; leucina: 1090 umol/l (47-155)
; aumento de isoleucina y valina

DIAGNÓSTICO
enfermedad de la orina olor a
jarabe de arce
 Diagnóstico diferencial enfermedades
metabólicas inicio tóxico neonatal

 Sepsis
 Enf. orina olor a jarabe de arce (MSUD)

 Acidurias orgánicas

 Defectos del ciclo de la úrea

 Enf. Mitocondriales

 Defectos oxidación de ácidos grasos

 Galactosemia

 Tirosinemia
 Niveles de estudio de los EIM

✦ Nivel inicial de pesquisa amplia: gases venosos, electrolitos

pl, glicemia, perfil hepático, amonemia, ácido láctico, etc

✦ Nivel intermedio con identificación de metabolitos

específicos: perfil aminoácidos (aminoacidemia,

aminoaciduria, tandem mass, acilcarnitinas, ácidos

orgánicos, ácido orótico, cromatografía azúcares, etc.

✦ Nivel de confirmación de diagnóstico: estudios enzimáticos

y moleculares
 Nivel de pesquisa amplia

◆ Exámenes generales: hemograma con recuento de

plaquetas, glicemia, gases venosos, electrolitos pl,

transaminasas, protrombina

◆ Exámenes para búsqueda dirigida de alteraciones

metabólicas: cetonemia, cetonuria, amonemia,

lactacidemia, screening metabólico cualitativo en orina

fresca
 Screening metabólico cualitativo en orina fresca

 Test 2,4-dinitrofenilhidrazina:

- Detecta α -cetoácidos

- Jarabe de arce, acidurias orgánicas

(cetoácidos cadena ramificada), cetoacidosis

A B C

 Test Benedict:
A: test cloruro férrico
- Detecta sustancias reductoras
B: test Benedict
- Galactosemia, intolerancia a la fructosa,
C: 2-4-DNPH
glucosuria

 Test cloruro férrico:

- Detecta sustancias aromáticas

- Fenilquetonuria
 Tratamiento: fase descompensación aguda

? Suspender aporte de sustancia tóxica con régimen 0

? Frenar catabolismo proteíco o lipídico endógeno con

aporte de glucosa iv en altas concentraciones

? Remoción de sustancias tóxicas

? Medicamentos: L-Carnitina, benzoato de sodio, etc

? Medios físicos: diálisis peritoneal

? Inducción de actividad enzimática residual

? Cofactores vitamínicos: complejo B (biotina, tiamina, riboflavina,
etc)
 Tratamiento: fase de mantención

? Dieta restringida en sust. tóxica: proteínas o lactosa o

lípidos, etc

? Evitar catabolismo proteíco o lipídico endógeno con

aporte apropiado de calorías. Fórmulas especiales

? Remoción de sustancias tóxicas

? Medicamentos: L-Carnitina, benzoato de sodio, etc

? Inducción de actividad enzimática residual

? Cofactores vitamínicos: complejo B (biotina, tiamina, riboflavina,
etc)
 Diagnóstico diferencial enfermedades
metabólicas inicio tóxico neonatal

 Enf. orina olor a jarabe de arce: - acidosis metab., a/v hipoglicemia

 Acidurias orgánicas: - acidosis metabólica e

hiperamonemia severas
 Defectos del ciclo de la úrea: - hiperamonemia severa
 Enf. Mitocondriales: - acidosis metabólica,

↑ severo a. láctico, a/v ↑ moderado amonio

 Def. oxidación de ácidos grasos: - hipoglicemia no cetósica,

↑ amonio moderada, acidosis metab.

 Galactosemia y tirosinemia:
- signos insuf. hepática aguda
Formas de presentación más frecuentes EIM

◆ Inicio neonatal agudo tóxico

◆ Inicio tardío agudo y síntomas intermitentes

◆ Síntomas encefalopáticos agudos

◆ DD : encefalitis viral

◆ Síntomas crónicos y progresivos

◆ Síntomas específicos
 CASO CLINICO

>Niño 8 m, 1er hijo

>PTVE, AEG, Apgar 9-9, CC 35

>4º m: CC + 2 DS, DSM normal

> 8º m: 2 días tos, fiebre 39º C, irritabilidad

> SU: 38.5º C, llanto persistente, deshidratación leve, hipertonía gralizada.

> Diag: obs. encefalitis

> Se solicitan hemograma con 10.000 leuc.y linfocitosis, PCR 8, LCR normal

> Salvo SBO leve, sin otras evidencias de infección

 CASO CLINICO

>Aumento de la hipertonía,
tendencia al opistótono

>EEG normal

>Se solicitó TAC

Obs. Encefalopatía metabólica aguda

 EIM y crisis encefalopática aguda
del lactante

 Hiperamonemia con/sin acidosis metabólica

 Defectos del ciclo de la úrea
 Acidurias orgánicas
 Aciduria glutárica tipo I
 Enf. Mitocondriales
 Defectos oxidación de ácidos grasos (hipoglicemia no cetósica)

 Acidosis metabólica con/sin hipoglicemia

 Enf. orina olor a jarabe de arce

 Sin alteraciones metabólicas

 Enf. de Krabbe : proteinorraquia
EIM y crisis encefalopática aguda
del lactante
 Nivel de pesquisa amplia

◆ Exámenes generales:

hemograma con recuento de plaquetas, glicemia, gases venosos,

electrolitos pl

◆ Exámenes para búsqueda dirigida de alteraciones

metabólicas:

cetonemia, cetonuria, lactacidemia, amonemia, screening

metabólico cualitativo en orina fresca

◆ GUARDAR MUESTRAS CRÍTICAS ORINA, PLASMA, GOTAS

DE SANGRE EN TARJETA DE PAPEL FILTRO

 Nivel intermedio: identificación de
metabolitos específicos

✦ En pruebas colectadas en período crítico

✦ Tandem mass:

✦ perfil de aminoácidos

✦ perfil de acilcarnitinas

✦ Ácidos orgánicos en orina

✦ Ácido orótico en orina

 CASO CLINICO

>TAC con atrofia cortical

>Acidosis metabólica leve (pH 7.28, bic 19)

>Amonio 150 µ g / dl (VN < 80)

>Ácido láctico 45 mg / dl (VN < 22)

>Tandem mass : carnitina libre ↓↓,

presencia de ácido glutárico

Obs. Aciduria glutárica tipo I

>Se confirmó diagnóstico por análisis de
ácidos orgánicos en orina
 CASO CLINICO : Tratamiento

Aciduria glutárica tipo I

>Evoluciona con distonía progresiva y
pérdida de habilidades adquiridas

>Reducción de aporte de proteínas

>L-Carnitina 150 mg /kg /día

>Riboflavina 100 mg

>Diazepam inicialmente

>Baclofeno posteriormente (0.7 mg/kg)

> Actualmente 9 m, menos distónico, recuperando peso, sin control

cefálico, sin balbuceo, buen contacto social
 Aciduria glutárica tipo I

◆ Defecto del metabolismo de la lisina y triptofano

◆ 1 : 100.000 RN vivos
◆ Crisis encefalopática ocurre habitualmente entre los
6 y 24 meses . Distonía severa como secuela
◆ Es posible prevenir crisis encefalopático y secuelas
neurológicas severas con tratamiento precoz en 90%
casos
◆ Incluida en programas de screening neonatal
SCREENING NEONATAL

MASIVO

PREVENCIÓ

N
 Mortalidad infantil por causas

40
Respiratorias
Nº fallecidos / 1000 RN vivos

Gastrointestinales
30 Desnutrición
Malf. congénitas

20

10

1960 1965 1970 1980 1990 2000

SCREENING NEONATAL : Nº CASOS DETECTADOS

1992 - 2006 : 2.036.480 muestras analizadas

; PATOLOGÍA Nº CASOS INCIDENCIA

; HC 653 1 : 3. 119

; PKU 102 1 : 19. 965

; HFA 158 1 : 12. 889

; TOTAL 913

Fuente: MINSAL
Formas de presentación más frecuentes EIM

◆ Inicio neonatal agudo tóxico

◆ Inicio tardío agudo y síntomas intermitentes
◆ Síntomas crónicos y progresivos
◆ neurológicos: cognitivos, motores
◆ hepáticos
◆ esqueléticos

◆ Síntomas específicos
MUCOPOLISACARIDOSIS
MUCOPOLISACARIDOSIS

? Déficit de las enzimas lisosomales

que degradan los glicosaminoglicanos o

mucopolisacáridos

? Acumulación progresiva en tejido

conectivo, vísceras, tejido osteo-

articular, SNC

? Síntomas progresivos
MUCOPOLISACARIDOSIS
? Facie tosca
? Retraso mental, deterioro neurológico
? Opacidad corneal
? Displasia esquelética múltiple
? Rigidez articular progresiva
? SBO y neumonias frecuentes
? Valvulopatía mitro-aórtica
? Hepatoesplenomegalia moderada
? Hernias inguinales y/o umbilical
? Apnea obstructiva del sueño
? Muerte a los 10-30 años
MUCOLIPIDOSIS
 En resumen....

◆ Se debe sospechar EIM en lactantes y niños con

RDSM, con o sin compromiso motor

◆ Muchos EIM se pueden tratar

◆ Tratamiento oportuno evita secuelas neurológicas

y/o muerte
 En resumen....

◆ SBO crónico puede ser más frecuente

◆ Aquellas sin tratamiento : consejo genético oportuno

◆ Programas de screening neonatal : prevención del

retraso mental, compromiso motor y muerte

¿Dudas, consultas?
pymabe@yahoo.de