Ada Gula

Ada
Kanker
Oleh : Ahmad
Faried dan Leri
S. Faried

PDF

Iz
in

C
et
a
k
Pendahuluan

Dimata masyarakat awam pada umumnya, istilah ‘Gula’ selalu

dipersalahkan untuk masalah-masalah kegemukan (baca: berat
badan), gigi berlubang dan penyakit gula (Diabetes). Pada saat kita
kecilpun, kata ‘Gula’ identik dengan permen gulali, arum manis,
coklat, dll., dan semua yang terasa ‘manis’ berkonotasi buruk bagi
kesehatan. Banyak hal yang kita ketahui tentang ‘Gula’, tapi apa
yang tidak kita ketahui lebih jauh tentang dunia ‘Gula’ ini? Misalnya,
apakah hubungan antara ‘Gula’ dengan penyakit keganasan atau
kanker?

Gula, yang dalam bahasa Inggrisnya adalah Sugar dan dalam bahasa
Yunani dikenal dengan Glyco merupakan sumber energi utama dalam
kehidupan sel-sel ditubuh kita. Gula adalah suatu gugus bangun
kimia yang terdiri dari gabungan beberapa karbohidrat. Sedangkan
karbohidrat itu sendiri didalam struktur bangunnya mengandung
suatu gugus karbon. Sebagai contoh: enam rantai karbon disebut
dengan Hexose, dan dalam kehidupan sehari-hari dikenal dengan
nama Glukosa, Galaktosa, Fruktosa dan Mannosa. Dengan kata lain,
kompleks dari beberapa karbohidrat kita sebut Gula, selanjutnya
gabungan dari beberapa Gula (oligosaccharides dan polysaccharides)
disebut Glycans. Bila glycans dalam perjalanannya membentuk
suatu kompleks dengan protein atau lemak maka bentuk baru ini
disebut dengan istilah Glycoconjugate.

Di dalam tubuh individu yang sehat terdapat triliunan sel-sel tubuh

yang bekerja dalam simfoni keharmonisan dan semuanya melakukan
komunikasi satu sama lain dalam bahasa yang tidak bisa kita
"dengar". Bahasa antar sel-sel tadi tertulis sebagai pola gugus Gula
dipermukaan sel. Di samping protein dan asam amino (contohnya
seperti DNA --Deoxyribonucleic Acid-- dan RNA --Ribonucleic Acid--)
yang berperan dalam kehidupan mahluk hidup, glycans juga memiliki
peranan yang tidak kalah pentingnya. Tidak seperti pada
pembentukan DNA, RNA, atau protein, pembentukan glycans tidak
tergantung oleh kode-kode genetik (genetic codes). Biosintesis dari
glycans ini melibatkan banyak tahapan dan memerlukan banyak
enzim dalam prosesnya.

Gula dan Kanker

Pada permukaan sel kanker, terdapat gugus Gula yang tidak terdapat
dipermukaan sel normal, yang dikenal dengan sialyl Lewisa
(NeuAcα2,3Galβ1,3[Fucα1,4] GlcNAc) dan sialyl Lewisx
(NeuAcα2,3Galβ1,4[Fucα1,3]GlcNAc). Kedua gugus Gula ini, sialyl
Lewisa --sLea-- dan sialyl Lewisx --sLex--, terbentuk karena: 1). Proses
sintesis yang tidak lengkap dalam pembentukannya, 2).
Terbentuknya suatu gugus karbon abnormal dalam komunikasi antar
sel [1, 2].

1. Proses pembentukan yang kurang sempurna pada sLea adalah

tidak terbentuknya gugus 2->6 Sialyl (pada sel normal: 2->3,
2->6 Disialyl Lea). Sedangkan pada sLex, tidak terbentuknya
GlcNAc 6-sulfat (pada sel normal: Sialyl 6-Sulfo Lex) [3].
2. Terbentuknya karbon abnormal dalam keganasan dicetuskan
oleh suatu enzim yang dikenal dengan Glycosyltransferases,
yang akan mentransfer gugus Glukosa (GlcNAc) dan Galaktosa
(Gal) dan pada fase selanjutnya akan diteruskan dengan
perubahan sialic acid dan residu Fukosa (Fuc) [3].

Gula dan Aplikasi Klinis

Penanda Tumor (Tumor Marker). Karbohidrat tumor marker mungkin

merupakan pendeteksi kanker yang rutin digunakan diklinis,
terutama di Jepang. Pemeriksaan dengan marker ini mendekati
9.710.000 tes dalam dua dekade terakhir (data tahun 2002) [4].
Beberapa contoh sLe-determinant marker yang dipakai: Cancer
Antigen 19-9 (CA 19-9) dipakai untuk mendeteksi peningkatan
carbohydrate-related cancer di serum penderita kanker pankreas,
kanker kolon, kanker paru dan kanker kantung empedu. CA 125 dan
CA 72-4 untuk mendeteksi kanker ovarium, CA 15-3 untuk kanker
payudara dan NCC-ST-439 untuk kanker-kanker disaluran cerna.

Penegakan Diagnosis. Sudah umum diketahui bahwa sel kanker

memerlukan Gula sebagai sumber energinya memperbanyak diri dan
melakukan penyebaran keluar lingkungannya (metastasis). Keadaan
ini dapat dilihat dari metabolisme glukosa yang meningkat didaerah
pertumbuhan kanker. Atas dasar inilah, dikembangkan tehnik
Positron emission tomography (PET) dengan memakai 18-F-
fluorodeoxyglucose (FDG) untuk mendeteksi peningkatan
metabolisme Gula pada penderita kanker [5]. Kami mendapatkan
bahwa tehnik FDG-PET ini lebih baik dalam penentuan stadium awal
pada kanker esophagus dibandingkan dengan computed tomography
(CT). Bila kedua tehnik ini dikombinasikan, menjadi PET-CT, akan
sangat efektif dalam menegakkan stadium pre-operative [6]. FDG-
PET juga terbukti sangat akurat dalam mendeteksi penyebaran
kanker ke tulang, dibandingkan dengan tehnik bone scintigraphy [7].
Bukan tidak mungkin, dimasa yang akan datang, PET-CT mesin untuk
seluruh badan (whole-body PET-CT) akan menjadi primadona dalam
pendeteksian gejala awal kanker, menentukan kekambuhannya, dan
memonitor respon dari efek terapi yang diberikan.

Prediksi Prognosis. Hubungan antara ekspresi sLea dan sLex dengan

prognosis sudah banyak dibuktikan pada pasien-pasien kanker.
Ekspresi yang berlebihan dari Gula ini, memiliki tendeksi prognosis
yang sangat buruk. Kami mendapatkan bahwa ekspresi positif dari
Gula ini sangat mempengaruhi keagresifan dari kanker esophagus.
Ekspresinya juga berhubungan dengan penyebaran ke pembuluh-
pembuluh darah dan metastasis jauh. Dengan multivariate analysis,
kami mendapatkan ekspresi Gula ini sebagai faktor penentu
diagnosis yang independen (independent prognostic factor) [8].
Semakin banyak bukti klinis yang mendapatkan bahwa carbohydrate-
determinant mencerminkan sifat dasar keganasan dari sel kanker
dan akan berakibat pada penyebaran kepembuluh darah (catatan:
pada endothelial pembuluh darah terdapat L-selecin sebagai
perangsang utama Gula di permukaan sel untuk saling berinteraksi).

Terapi Kanker. Atas dasar pengetahuan tentang Gula ini, kami tim
Cooperative Research Center, Gunma University bekerjasama dengan
Tokushima Research Institute, Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd.
berusaha merancang suatu gugus Gula yang memiliki kemampuan
untuk mengenali struktur glycans pada sel kanker, yang sangat khas
terdapat di permukaan sel kanker dan meningkat seiring dengan
derajat keganasannya. Tumor glycans ini sangat menarik dan
menjadi tantangan bagi kami sebagai salah satu alternatif terapi dari
penyakit-penyakit keganasan yang sudah tidak mungkin dilakukan
terapi pembedahan (kanker stadium lanjut). Kami menyusun
beberapa gugus Gula yang kami sebut sugar-cholestanol (sugar-chol)
compound.

Gbr 1. Rumus bangun sugar-chol [9].

Pada tahap selanjutnya, kami menguji kemampuan obat ini secara in

vitro (di petri dish) dan in vivo (pada hewan percobaan). Senyawa ini
pada dosis rendah menurunkan ekspresi antigen glycans dipermukaan
sel kanker secara signifikan, bila ditingkatkan pemberian dosisnya
akan menyebabkan kematian sel (apoptosis) di beberapa jenis sel
kanker yang kami teliti (biakan sel kanker kolon tikus, sel kanker
esophagus manusia, sel kanker gaster manusia, sel kanker kolon
manusia, dan sel kanker serviks manusia).
Gbr 2. Jalur kematian sel (apoptosis) yang disebabkan sugar-chol
compound [10].
Sintesis terbaru turunan GlcNAc dengan chol sebagai aglycons
terbukti memiliki potensi sebagai anti-cancer agent yang kami
telusuri dengan metode cell proliferation inhibition (%)
menggunakan MTT assay. Pada hewan percobaan, Balb/c mice, kami
memakai mouse model kanker kolon --colon26 cells-- dengan
peritoneal dissemination. Dari percobaan hewan ini kami
mendapatkan bahwa tikus dengan kanker kolon stadium lanjut yang
diterapi dengan sugar-chol, secara signifikan mengurangi ukuran dan
jumlah tumor di mesentrium, serta secara drastis meningkatkan
survival rate-nya.

Lebih jauh kami mengevaluasi senyawa baru ini dari aspek

biomolekulernya. Kami mendapatkan bahwa sugar-chol
menyebabkan hilangnya potensial membran dari mitokhondria dan
lepasnya cyt c kedalam cytosol, diikuti oleh aktifasi Bax-family dan
meningkatnya inisiasi casp-9 yang mengaktifasi casp-3 untuk
kemudian mengeksekusi kematian sel kanker dan pecahnya untaian
DNA di dalamnya. Jalur kematian sel ini melalui intrinsic pathway
serta berbanding lurus dengan besar dan lamanya waktu pemaparan
yang diberikan (dose and time-dependent manner) [9].

Hal yang menarik dari senyawa ini adalah pada sel kanker
kemampuannya bekerja sangat cepat (1-2 jam setelah pemberian
obat), sementara pada sel normal, senyawa ini mengalami
penundaan dalam aktivitasnya (10-12 jam setelah pemberian obat).
Fenomena ini belum dapat kami jelaskan saat ini dan masih dalam
penelitian lebih lanjut. Kami berspekulasi senyawa ini memiliki
toksisitas yang rendah bila terpapar pada sel normal dan sangat
toksik bila berhadapan atau mengenali jenis sel kanker [10].

Penutup

Manisnya Gula dan menjanjikannya penelitian di bidang Gula ini akan

semakin terfokuskan di fase clinical trial pada penderita-penderita
dengan penyakit keganasan di tahun-tahun mendatang. Bukan tidak
mungkin pada masanya nanti, rasa manis Gula ini akan di-“semutin”
bukan hanya oleh para peneliti-peneliti kelas dunia, akan tetapi juga
oleh para perusahaan-perusahaan farmasi komersial.