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Teratógenos

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Giovanna Colletes Sestito

Bioquímica e Biologia Molecular
Teratógenos: - Teratogênese; - Teratógenos Humanos e Mecanismos de Ação; Orientador: prof. Dr. Wilton Rogério Lustri.

Centro Universitário de Araraquara – UNIARA Medicina Maio/2010

Introdução O termo “teratógeno” é utilizado para designar qualquer agente capaz de produzir uma anomalia congênita ou aumentar a incidência desta na população. Define-se por anomalia, alterações estruturais ocorridas no desenvolvimento embrionário, comumente nos períodos de diferenciação rápida, em que órgãos e partes do embrião são mais vulneráveis a perturbações. No entanto, é preciso diferenciar anomalia de variação anatômica, uma vez que a primeira diz respeito à malformação, e a segunda à diferenças morfológicas que podem se apresentar externamente ou em qualquer um dos sistemas do organismo, sem que isto traga prejuízo funcional ao indivíduo. Antigamente acreditava-se que o embrião, estando envolvido pelas estruturas embrionárias, tais como âmnio, córion e parede abdominal do útero materno, estaria livre de agentes ambientais. Tais estruturas estavam associadas à idéia de proteção, no entanto, em 1941, foi descrita a síndrome da rubéola congênita. Tal doença caracterizava-se pela infecção do organismo pelo vírus da rubéola durante a gestação, principalmente no primeiro trimestre, podendo causar aborto, morte fetal, parto prematuro e malformações congênitas. A identificação da síndrome rompeu com a idéia de que a placenta protegeria o embrião contra agentes exógenos, porém o fato que consumou a investigação acerca dessa questão foi a tragédia da talidomida, medicamento sedativo, anti-inflamatório e hipnótico utilizado durante a gestação, no início da década de 1960. Dessa forma estimou-se que uma parte dos defeitos congênitos estaria associada à fatores genéticos e a outra parte vinculada à interferência de drogas, vírus e outros fatores ambientais. Todavia, é necessário considerar a existência da herança multifatorial, na qual fatores genéticos e ambientais atuam concomitantemente como causa da anomalia.

Teratogênese

A teratogênese, especialidade médica relacionada à analise da contribuição ambiental ao desenvolvimento pré-natal alterado, tem como objeto de estudo os teratógenos. Embora o mecanismo exato de ação dos teratógenos seja ainda desconhecido, estudos revelam que certas condições hereditárias e ambientais podem alterar processos fundamentais do desenvolvimento embrionário, tais como o

compartilhamento intracelular, a superfície da célula, a matriz extracelular e o ambiente fetal, os quais, em conjunto, são indispensáveis ao bom desempenho do controle genético da diferenciação celular. Acredita-se que as mudanças celulares, como morte celular, rompimento mecânico, movimentos morfogenéticos, entre outros, sejam conseqüência das várias interpretações da resposta celular inicial, a qual possibilita que lesões patógenas levem o processo ao defeito final. Os teratógenos podem ser biológicos ou químicos, os quais têm como patógenos bactérias, fungos, vermes e vírus ou compostos e substâncias químicas, respectivamente. Para se considerar a possível teratogenicidade de um agente é preciso considerar alguns princípios: os períodos críticos do desenvolvimento, a dosagem da droga ou composto químico e o genótipo do embrião. A respeito dos períodos críticos do desenvolvimento humano, verifica-se que em determinados períodos a suscetibilidade do embrião sofrer a interferência de um agente exógeno é maior. Considera-se o período mais critico como sendo o que a divisão, diferenciação celular e morfogênese estão em seu ponto máximo. Como os primórdios de todas as estruturas internas e externas essenciais são formados durante o período embrionário, estima-se que a fase compreendida entre a terceira e oitava semanas constitua o período mais crítico do desenvolvimento, altamente suscetível à ação teratógena, porém cada parte, tecido e órgão têm um período crítico específico. Portanto a anomalia depende de quais partes, tecidos ou órgãos estão mais expostos à ação teratógena em determinado momento. Após a fertilização, as duas próximas semanas podem sofrer perturbações ambientais, que podem interferir na clivagem do zigoto ou implantação do blastocisto e ocasionar aborto espontâneo do embrião. Contudo, tal fato não está associado às causas de anomalias congênitas, visto que os teratógenos, nesse período, provocam a

morte do embrião ou seus efeitos são compensados pelas propriedades reguladoras do embrião inicial. A respeito da dosagem da droga ou composto químico, segundo princípio da teratogênese, verifica-se a relação entre a magnitude da exposição ao agente químico e o tipo e grau de resposta numa população exposta a esse agente, na qual quanto maior for a exposição durante a gravidez, mais grave é o efeito fenotípico. Estima-se que um ser humano possa estar exposto a aproximadamente 5.000.000 de diferentes substâncias químicas, sendo que apenas cerca de 1.500 foram testadas em animais e pouco mais de 40 são comprovadamente teratogênicas no homem. Tal fato revela as dificuldades de investigação da teratogenicidade nos humanos, uma vez que os estudos em animais não implicam diretamente nos resultados que seriam obtidos no organismo humano, devido às diferenças genéticas entre as espécies. Em relação ao genótipo do embrião, terceiro princípio da teratogênese, é observado a diferença da resposta teratógena em relação a diferentes genótipos.

Teratógenos Humanos

1.

Drogas

Há uma variação de teratogenicidade provocada por drogas, na qual cada tipo está associado a uma manifestação. Estudos revelam que cerca de 40 a 90% das mulheres grávidas consomem pelo menos algum tipo de remédio durante a gravidez, e cerca de 50% destas tomam durante o primeiro trimestre, no entanto menos de 2% das anomalias congênitas são causadas por remédios e produtos químicos. Tal fato atenta à baixa incidência de teratogenicidade química ocasionada por remédios, porém somente cerca de 10% das anomalias são causadas por teratógenos identificados, evidenciando a importância do cuidado com medicações durante a gestação, inclusive para a manutenção do peso do embrião. Entre as conseqüências da exposição a teratógenos estão: morte do concepto, malformações, retardo de crescimento intra-uterino e deficiências funcionais, incluindo-se o retardo mental. A FDA (Food and Drug Administration) criou cinco categorias de drogas a serem utilizadas por mulheres grávidas, abrangendo principalmente as drogas que

apresentam risco potencial para o feto. Para a classificação, foram efetuados estudos controlados, os quais permitiram a seguinte divisão:

I.

Categoria A: drogas que, em mulheres grávidas, não demonstraram risco para o feto no primeiro trimestre, sendo remota a possibilidade de dano.

II.

Categoria B: drogas que, ao serem submetidas na reprodução animal, não apresentaram risco fetal, no entanto não foram aplicadas em estudos com mulheres grávidas.

III.

Categoria C: drogas que, ao serem submetidas na reprodução animal, apresentaram efeitos para o feto. Entretanto, não há estudos controlados em mulheres grávidas, fato que caracteriza a categoria em questão como de uso possível, porém apenas se o beneficio potencial justificar o risco ao qual o feto estaria sendo exposto.

IV.

Categoria D: drogas que possuem risco fetal humano, contudo, em casos de doenças graves ou ameaça à vida, com ausência de outra droga eficiente, o risco para o feto é aceitável devido ao beneficio a mulher.

V.

Categoria X: drogas que demonstraram anormalidades fetais, tanto em estudos em humanos como em animais. As drogas dessa categoria não são de uso justificável, independente de seu possível beneficio ao usuário.

Há inúmeros agentes químicos teratógenos, entre os quais os usualmente destacados são:  Tabaco

O Tabagismo materno é uma causa do retardo do crescimento intra-uterino. Estudos revelaram a relação entre estado nutricional e hábito de fumar maternos, peso do recém-nascido e crescimento no primeiro ano de vida. Recentemente tem surgido interesse com relação aos mecanismos pelos quais o cigarro induz ao retardo no crescimento fetal e seus efeitos subseqüentes sobre o crescimento e desenvolvimento de crianças. Há evidencias que o tabagismo possa causar anomalias no trato urinário e problemas comportamentais, além de baixo peso no nascimento, sendo este o principal prognóstico de morte infantil. O crescimento celular é prejudicado pela escassez de oxigênio e nutrientes, pois a nicotina presente no tabaco contrai os vasos sanguíneos do útero causando

diminuição do fluxo sanguíneo para o mesmo. Há relatos de interferência inclusive no desenvolvimento mental como causa da hipóxia fetal, ou seja, alteração da capacidade do sangue transportar oxigênio, ocasionando diminuição do nível deste no sangue. 

Cafeína

A cafeína é uma das substâncias químicas mais estudadas em toda a história da medicina, desde sua descoberta em 1820. A relação entre a cafeína e o risco de anomalias reprodutivas sobre o ser humano tem sido periodicamente publicada e revisada, porém não é um teratógeno conhecido, fato que não confirma, nem exclui sua ação sobre a formação fetal. 

Álcool

Historicamente, sempre foram notados os efeitos adversos do álcool para a prole, sendo um agente teratogênico em função de sua larga utilização e seus efeitos sobre o desenvolvimento embrionário. O consumo do álcool durante a gravidez pode levar a alterações do crescimento e morfogênese, entre elas: malformações, morte intra-uterina, aumento no retardamento, anormalidades no sistema nervoso central e déficits comportamentais, observados tanto em animais de laboratório quanto em humanos. Cerca de 1 a 2 crianças/1000 nascimentos vivos apresentam a síndrome do alcoolismo fetal (SAF), a qual é responsável por um padrão de anomalias caracterizado pela microcefalia, fissuras palpebrais curtas, pregas epicânticas, hipoplasia do maxilar, nariz curto, lábio superior delgado, anomalias articulares e doenças congênitas do coração. Estima-se que o abuso do álcool pela mãe é a causa mais comum de retardamento mental, que é observado inclusive pela ingestão moderada do mesmo, ocasionando dificuldades comportamentais e de aprendizado. 

Antibióticos

As tetraciclinas, grupo de antibióticos usados no tratamento das infecções bacterianas, sao agentes teratógenos, uma vez que cruzam a membrana placentaria e se depositam nos ossos e nos dentes do embriao, no local de calcificacao ativa. Dependendo do mes da gravidez seu efeito pode estar relacionado à defeitos nos

dentes, como aparecimento de manchas amarelas, e à diminuicao do crescimento de ossos longos. Há outros antibioticos relacionados à ação teratógena, como a estreptomicina, responsável pela deficiencia auditiva. 

Drogas ilícitas

As propriedades alucinógenas de determinadas substâncias químicas são responsáveis pela alta incidência de drogas ilícitas, a exemplo cocaína, as quais, ao serem utilizadas durante a gestação, acarretam deficiências graves para o embriao e para o feto. Entre as consequência mais comuns, pode-se destacar: aborto, prematuridade, deslocamneto da placenta, diminuição do peso do recém-nascido, anomalia dos membros e diminuição do perímetro cefálico. 

Talidomida

A talidomida é uma medicação que foi introduzida no mercado no ano de 1956, com o nome comercial de “Contergan”. Seu potencial sedativo e efeito calmante diminuía náuseas e vômitos, sem revelar grau de toxidade em testes laboratoriais feitos em animais. Dessa forma foi constantemente vendida em diversos países, sem necessidade de receita médica e muito utilizada por mulheres grávidas, já que diminuía os enjôos característicos do início da gravidez. No entanto, a partir de 1960 foram relatados os primeiros casos de malformações congênitas em recém-nascidos: falta de parte dos braços e pernas, problemas em órgãos internos como o coração, rins e intestinos. Tais crianças apresentaram também problemas de visão e audição, além dos bebês que não sobreviveram. A causa recebeu o nome de “Síndrome da Talidomida Fetal”, uma vez que ficou clara a influência do medicamento em questão. A ação exata da Talidomida é ainda desconhecida, contudo cientistas propuseram, pelo menos, três possíveis mecanismos de ação, através da observação de suas ações e as reações adversas. Os alvos deste fármaco são: cérebro, vasos sangüíneos e a resp;osta inflamatória.

2.

Compostos químicos ambientais

São todos os compostos químicos presentes no ambiente, como compostos químicos industriais e agrícolas, poluentes, aditivos alimentares e metais pesados. 

Chumbo

A exposição ambiental ao chumbo aumentou bastante após o processo de industrialização e o aumento da mineração, contaminando as águas, o solo e o ar. O contato com esse metal é prejudicial ao desenvolvimento embrionário, pois o mesmo atravessa a membrana placentária e se acumula nos tecidos fetais, ocasionando distúrbios neurocomportamentais e psicomotores.

3.

Agentes infecciosos

Agentes infecciosos são, geralmente, seres microscópicos potencialmente capazes de ocasionar doenças ou alterar o ritmo biológico do organismo. Entre eles destacam-se os vírus, bactérias e fungos. O embrião e o feto encontram-se expostos a diversos agentes infecciosos, os quais podem cruzar a membrana placentária e penetrar na corrente sanguínea fetal, ocasionando a teratogênese. 

Rubéola

É uma doença transmissível, que tem como agente infeccioso o vírus Rubella virus, transmitido principalmente por via respiratoria. A ifeccao materna primaria, no entando, ocorre durante o primeiro trimestre da gravidez, pela via transplacentária, após a viremia materna. O vírus em questao atravessa a membrana placentária e atinge o embrião, infectando-o. Instala-se assim a “Síndrome da Rubéola Congenita”, a qual pode comprometer o desenvolvimento fetal e causar aborto, morte fetal e anomalias congênitas. As principais manifestaçoes clinica dessa sindrome são catarata, glaucoma, microftalmia, retinopatia e cardiopatia congênita, associadas ao baixo peso do recémnascido logo após o nascimento. Há também manifestações clínicas transitórias, como hepatite, icterícia, anemia hemolítica, meningoencefalite, miocardite e osteopatia de ossos longos. A maior incidência de anomalias congênitas ocorre durante as primeiras quatro ou cinco semanas após a fertilização, que compreende o período organogênico mais suscetíveis do olho, orelha interna, encéfalo e coração.

Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)

“Human imunodeficiency virus” (HIV) é um vírus de RNA, da família dos retrovírus, responsável pela “Síndrome da Imunodeficiência Adquirida” (AIDS). Gestantes portadoras do vírus HIV são acompanhadas durante o pré-natal pelo obstetra e infectologista, pois são potencialmente capazes de transmitir o vírus ao filho, na denominada “transmissão vertical”. Na transmissão em questão, a criança é infectada pelo vírus HIV durante a gestação, parto ou por meio da amamentação. As anomalias congênitas relacionadas à transmissão do HIV são a falta de crescimento, microcefalia e características craniofaciais específicas. É, portanto, fundamental o tratamento correto mediante o uso da combinação de três medicamentos, como por exemplo a zidovudina, lamivudina e nelfinavir, que fazem com que os riscos do contágio para o recém-nascido sejam reduzidos.

4.

Radiação

A morte celular pode descender da exposição a altos níveis de radiação ionizante. Tal radiação possui energia suficiente para ionizar átomos e moléculas, podendo danificar as células e alterar o material genético, ocasionando, no embrião, lesão de cromossomas, retardo do desenvolvimento mental e físico. A intensidade do dano está diretamente relacionada com a dose de radiação absorvida, de modo que quanto maior a absorção, maior o dano. 

Ultra-som

O ultra-som refere-se a um som que possui uma onda de frequência superior à que o ouvido humano é capaz de perceber. Um som é caracterizado por vibrações, ou seja, variação de pressão no ar, cuja reflexão produz um fenômeno denominado “eco”. O eco produzido pelo som é utilizado no exame de ultra-sonografia, a fim de reproduzir, em tempo real, as reflexões oriundas dos orgãos e estruturas do organismo. Devido aos perigos demonstrados pelo uso de radiação, realizou-se um estudo a fim de verificar o grau de segurança da ultra-sonografi obstétrica. Conclui-se que os dados atuais não indicavam efeitos biológicos problemáticos comprovados à respeito do uso de ultra-som. No entanto, há preocupação, em relação ao feto, quanto a utilização de repetidos exames de ultra-sonografia.

5.

Fatores maternos

O risco de anormalidade nos filhos é ainda maior quando são consideradas doenças maternas. 

Diabetes melito

A Diabetes melito é uma doença caratacterizada pelo aumento anormal de açúcar no sangue. Quando a mãe, hiperglicêmica, não controla adequadamente essa doença há um aumento da incidência de defeitos congênitos, particularmente no período da embriogênese.

Conclusão Os teratógenos, agentes capazes de induzir danos no desenvolvimento embrionário e fetal, podem ser de diversos tipos e serem classificados em várias categorias de acordo com a comprovação de seus efeitos. Diante da vulnerabilidade à interferência exógena no processo de

desenvolvimento embrionário/fetal, principalmente durante o primeiro trimestre, verifica-se a importância do conhecimento sobre os efeitos teratógenos. A relativa falta de informações acerca dessa questão atenta à necessidade do aconselhamento materno durante a gestação e do acompanhamento pré-natal. Dessa forma, é imprescindível também que drogas contenham, na embalagem e na bula, o registro de seu risco potencial e contra-indicações.

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