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IMUNOLOGIA I

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IMUNOLOGIA

Profª M. Sc. Érika Rodrigues Guimarães Costa Acadêmico (a):

Profª MSc.Érika R. G. Costa ASSUNTO: Introdução a Imunologia INTRODUÇÃO  Histórico

Século XV – chineses e turcos – introdução da imunidade através da variolação. 1798 – E. Jenner – “Pai da Imunologia” 1879 – Pasteur – Vacinas atenuada 1883 – Metchnikoff – fagocitose de esporos por leucócitos. 1890 – Behring e Kitasato – toxina bacteriana – proteção a animais não imunizados. Componentes do Sistema Imune Sistema Fagocitário – Invertebrados, peixes cartilaginosos e Vertebrados. Sistema Linfóide - Peixes cartilaginosos e Vertebrados. Órgãos linfóides – Baço, Medula óssea, Timo ANTICORPOS ÓRGÃOS LINFÓIDES  Tecidos organizados onde as células linfóides interagem com células não linfóides – início da Resposta Imune.  Órgãos linfóides centrais: Locais de amadurecimento celular – geração de linfócitos  Órgãos linfóides secundários: Locais de iniciação da resposta adaptativa.  Órgãos linfóides centrais: Timo - Amadurecimento de linfócitos T Medula óssea (Bone Marrow) - Amadurecimento de linfócitos B  Órgãos linfóides secundários: Nódulos linfáticos ou Linfonodos Baço Tecido linfóide associado às mucosas Aparelho digestivo – Placas de Peyer

Profª MSc.Érika R. G. Costa Aparelho respiratório – Tonsilas e adenóides

Órgãos e Tecidos linfóides

Timo – neonatal e adulto  Linfonodos Função: Filtração da Linfa. Localização: pontos convergentes dos vasos linfáticos Linfócitos B - localizados nos folículos primários e secundários (centros germinativos).

Profª MSc.Érika R. G. Costa Linfócitos T – difusos pelas áreas paracorticais ou zonas de células T.

Linfonodo  Baço Polpa vermelha - destruição de hemácias Polpa branca Linfócitos T – camada linfóide periarteriolar. Linfócitos B – coroa de células B

Baço

Profª MSc.Érika R. G. Costa

Profª MSc.Érika R. G. Costa

Linfócito

Natural Killer

Profª MSc.Érika R. G. Costa  Medula óssea Linfócito B – fase de maturação ganham receptores de membrana – BCR (B cell Receptor) SELEÇÃO NEGATIVA – contato com antígenos próprios. - Interação com alta afinidade – Apoptose - Não interação - maturação e migração para órgão linfóides secundários.  Timo - Medula óssea ------------ Pré – T - Linfócito T – receptor de membrana ou TCR (T Cell Receptor) - Principais moléculas ou marcadores CD4 Helper  Seleção natural Duas etapas: 1ª Etapa - Seleção Positiva Linfócitos T reconhecem seu ligante na Célula Apresentadora de Antígeno ou APC (Antigen Presentation Cell) Ligante – MHC - Complexo de Histocompatibilidade Principal (Major Histocompatibity Complex) HLA – Antígeno leucocitário Humano ( Human Leucocitary Antigen)  Linfócito T – não reconhecimento – Apoptose  Linfócito T reconhece o MHCs das APCs através de seu TCR – Maturação  Maturação: CD4 -------------- MHC Classe II CD8 -------------- MHC Classe I e CD8 Citotóxico

Profª MSc.Érika R. G. Costa

2ª Etapa – SELEÇÃO NEGATIVA Apresentação de TCRs dos próprios linfócitos pelos MHCs I e II. Reconhecimento de TCD4 ou TCD8 – Apoptose Não reconhecimento - Maturação.

 Seleção é necessária para a diferenciação do próprio do não-próprio.  Resposta imune ocorre frente a estruturas não comuns ao organismo.  Qualquer disfunção no Sistema Imune este poderá reconhecer suas próprias estruturas como não próprias e montar uma Resposta Imune.

Profª MSc.Érika R. G. Costa

CITOCINAS  Proteínas secretadas por células não imunes e imunes – leucócitos  Denominação de INTERLEUCINAS  São responsáveis pelas respostas biológicas das células imunes.  Mediam e regulam as reações imunes e inflamatórias  Não são armazenadas como moléculas pré- formadas  Síntese somente ocorre na presença de um fator patogenético  Ação PLEIOTRÓPICA – agem sobre diferentes tipos celulares  Antagonismo – IL inibi a ação de outra IL  Sinergismo – IL intensifica a ação de outra IL Ação  Ação Local  Ação Sistêmica  Ação Autócrina  Ação Parácrina  Ação Endócrina CITOCINAS QUE MEDEIAM A RESPOSTA INATA  Fator de Necrose Tumoral - α (FNT - α ) Principal mediador da resposta inflamatória aguda frente a bactérias gram-positivas  Interleucina 1 ( IL - 1) Mediador da resposta inflamatória aguda frente a bactérias gram-positivas  Interleucina 12 ( IL – 12) Principal mediador da reposta imune inicial frente a patógenos intracelulares Indutor da resposta mediada por células  Interleucina 10 (IL -10) Inibição de macrófagos e células dendríticas ativadas

Profª MSc.Érika R. G. Costa  Interferons ( INF -α e INF - β) Principais mediadores na resposta imune inicial frente a vírus

CITOCINAS QUE MEDEIAM A RESPOSTA ADAPTATIVA  Interleucina 2 (IL – 2) Fator de crescimento de Linfócitos T  Interleucina 4 (IL – 4) Produção de anticorpos IgE e Linfócitos Th2  Interleucina 5 (IL – 5) Ativação de eosinófilos  Interferon- γ (IFN - γ) Principal citocina ativadora de macrófagos  Fator de Crescimento de Transformação- β (TGF - β) Inibição da proliferação e ativação de linfócitos.

Profª MSc.Érika R. G. Costa

ASSUNTO: Resposta imune inata, natural ou inativa INTRODUÇÃO Presente em indivíduos saudáveis, desde o nascimento e preparada para bloquear a entrada de microrganismos e eliminar os que penetram nos tecidos. Componentes da Imunidade Inata  Barreiras físicas – “Porta de entrada” - Pele – mucosa epitelial – muco - Olhos – lágrima - Boca - saliva - Nariz – muco e movimentos ciliares - Ouvido – produção do cerúmen - Trato geniturinário - muco - Trato gastrointestinal – Peristaltismo FLORA NORMAL - Bactérias não-patogênicas  -pH -INF  Células - Neutrófilos - Macrófagos -NK LINHAS DE DEFESA Barreiras Químicas -lisozima -complemento

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Principais células NEUTRÓFILOS       Granulócitos PMN Primeira linha de defesa do organismo Célula totalmente diferenciada, Cheia de lisossomos, com pouca maquinaria para síntese de proteínas Sobrevida de ~12 h Fagocitose

MACRÓFAGO/MONÓCITO  Monócito sai da medula óssea, permanece 1 dia na corrente sanguínea e se estabelece em algum tecido, onde sobrevive por 2-4 meses - Macrófago Sistema Retículo Endotelial • • • • • Fagocitose de microorganismos e células estranhas Remoção de células velhas e imperfeitas

FUNÇÕES Destruição de patógenos Liberação de citocinas Apresentação de antígeno Imunidade adquirida

Denominações Específicas - Células de Kupffer - Fígado - Osteoclastos – Ossos - Micróglia – Neurônios

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Observação: FAGOCITOSE  Reconhecimento do Antígeno – ligação com receptores de superfície  Formação do FAGOSSOMA  Macrófagos e Neutrófilos – Lisossomas  LISOSSOMA: enzimas, proteínas e peptídeos  União: FAGOLISOSSOMA – Liberação do conteúdo lisossomal – destruição do patógeno NATURAL KILLER     Linfócitos grandes e cheios de grânulos Não possui TCR Reconhece alterações na membrana celular de células anormais Destruição não é por fagocitose, mas pela liberação de grânulos

INFLAMAÇÃO Processo complexo, iniciado por dano tecidual causado por fatores endógenos (fratura óssea ou necrose tecidual) ou fatores exógenos (ferimento mecânico: físico, químico, biológico ou imunológico). ETAPAS DA INFLAMAÇÃO  Ativação de sistemas plasmáticos  Coagulação  Fibrinolítico  Complemento  Degranulação de mastócitos locais e ativação de macrófagos  Mediadores da inflamação - histamina, prostaglandinas e leucotrienos Alterações na microcirculação VASODILATAÇÃO E AUMENTO DA PERMEABILIDADE  Vasodilatação e ⇑do fluxo sanguíneo CALOR E RUBOR

Profª MSc.Érika R. G. Costa  ⇑ Permeabilidade vascular EDEMA (TUMOR)  Edema pressiona terminações nervosas DOR MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO Produzidos por Mastócitos  Histamina - Induz a contração de células endoteliais - Aumento da permeabilidade vascular Produzidos por Macrófagos Prostaglandinas: febre, hiperalgesia e vasodilatação - edema  Leucotrienos Vasoconstrição, ⇑permeabilidade vascular, contração dos brônquios e produção de muco  PAF (Fator Ativador de Plaquetas) ⇑permeabilidade vascular, contração dos brônquios, migração de neutrófilos e macrófagos e migração de ativação de eosinófilos Moléculas de adesão envolvidas na migração leucocitária  Selectinas – expressas no endotélio Integrinas – expressas nos leucócitos Superfamília das imunoglobulinas – expressas no endotélio L-selectina, E-selectina, P-selectina  CD11a, CD11b, LFA1, etc  ICAM-1, ICAM2, etc Consequências da Inflamação     Suprimento sanguíneo Plaquetas e fatores de coagulação Moléculas e células do SI Facilita cicatrização e reparo da ferida

Profª MSc.Érika R. G. Costa

Regeneração tecidual  Macrófagos secretam TGF-β  Proliferação e migração de fibroblastos  Formação de novos capilares sanguíneos  Síntese de componentes da matriz extracelular  Fibronectina, colágeno e proteoglicanos

Características da Resposta Imune Inata  Presente ao nascer  Não-específica  Não muda de intensidade com a exposição  Não-memória

Profª MSc.Érika R. G. Costa

ASSUNTO: Resposta Imune Adaptativa INTRODUÇÃO • • • • • Infecção não controlada pela resposta imune inata. Desenvolve-se durante a vida do indivíduo Acontecem nos órgãos linfóides secundários Medula óssea: ontogenia de linfócitos B; Timo: ontogenia de linfócitos T

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CLP
Linf. T Linf. B

T Th
T Helper

Precursor linfóide

B PC
Plasmócito
Produção de anticorpos

Tc
T Citotóxico

Th1
TIPOS DE RESPOSTA •

Th2

Resposta Imune Mediada por Células T Linf. T efetores

Linf. T virgens

APCs - apresentam o antígeno Macrófagos, Cels.Dendríticas e Linf. B Modulador: IL12 ativa Th1 • Resposta Imune Humoral

Produção de anticorpos pelos Linf. B Modulador: IL4 e IL6 ativa Th2 • Através da corrente sangüínea, os linfócitos T e B maduros migram para os órgãos linfóides secundários:linfonodos, baço e tecidos linfóides associados à mucosa tais como as Placas de Peyer, as amídalas e o apêndice cecal.

Profª MSc.Érika R. G. Costa • Os linfonodos drenam o fluido extracelular e, eventualmente,os linfócitos presentes nesses órgãos são carregados pela linfa e levados via vasos linfáticos, até o ducto torácico, que desemboca na veia subclávia esquerda permitindo que essas células retornem para a corrente sanguínea. IMUNIDADE CELULAR  Linfócitos T efetores detectam peptídeos antigênicos derivados de diferentes tipos de patógenos. • Peptídeos antigênicos derivados de patógenos que se multiplicam em vesículas intracelulares, de bactérias extracelulares endocitadas e toxinas - Expostos na superfície celular por MHC II - Apresentados a Linf. T CD 4 Th1 - Macrófagos e céls. Dendritícas - Induzem produção de IgG por Linf. B – Opsonização de patógenos extracelulares Th2 - Antígenos extracelulares - Ativam Linf. B – produção de IgM

Linf. Th0 CD 4

• • •

Linf. T ativados sintetizam IL 2 responsável pela proliferação e diferenciação dos Linfócitos T. ANERGIA – Cels. T incapazes de produzir IL2. Peptídeos de patógenos intracelulares

- Expostos na superfície celular por MHC I - Apresentados a Linf.T CD 8 - Diferenciação em Linf. T citotóxico - Morte da célula-alvo infectada CITOTOXICIDADE MEDIADA POR CÉLULA T • Patógenos intracelulares

Profª MSc.Érika R. G. Costa Vírus, bactérias, protozoários – multiplicação no citoplasma das células. Linf. T Citotóxico - Liberação de grânulos líticos dependentes de Cálcio contendo proteínas – PERFORINAS e GRANZIMAS – formação de poros na membrana das células-alvo - Apoptose ou Morte Celular Programada – ligação entre o Fas da célula-alvo e o Fas ligante do linfócito Liberam: IFN - γ: Inibe a replicação viral Induz a expressão de MHC I por outras células Ativa Macrófagos - TNF - α e TNF-β: ação sinérgica com o IFN - γ na ativação de macrófagos. CARACTERÍSTICAS GERAIS • • • • • • • • • • Desenvolve-se durante a vida do indivíduo Principio da aprendizagem por experiência Confere imunidade específica Tem memória Pouco eficaz sem a resposta inata Usa componentes celulares e humorais Imunidade ativa (resulta da fisiologia ativa do S.I. do próprio) Imunidade passiva (transferência de anticorpos entre pessoas) Os anticorpos circulantes refletem as infecções a que um determinado indivíduo esteve sujeito. Possibilidade de diagnóstico da infecção

Assunto: MHC- Complexo de Histocompatibilidade Principal  Definição - MHC/CPH ( Major Histocompatibility Complex) - Região de genes situado no braço curto do cromossomo 6; - Produtos se expressam nas superfícies de uma variedade de células - APCs - Exceção: Eritrócitos

Profª MSc.Érika R. G. Costa

 Dois tipos de produtos gênicos: Moléculas de classe I do MHC - MHC I Moléculas de classe II do MHC - MHC II HISTÓRICO  George Shell – endocruzamento consanguíneo em camundongos – linhagens puras singênicas.  Rejeição de enxertos de pele – análise por técnicas genéticas.  Os diferentes resultados de enxertos entre animais alogênicos – base genética para o reconhecimento – genes Histocompatibilidade.  Diferenças entre o PRÓPRIO e o NÃO-PRÓPRIO – polimorfismos genéticos entre os diferentes alelos gênicos de histocompatibilidade.  Mapa dos Genes Leucocitários Humanos - Classe I: HLA-A, -B, -C - Classe II: HLA-D, -DR, -DQ, -DP - MHC humano ocupa um segmento grande do DNA – 3.500 kb - Genes do MHC são genes mais polimórficos presentes no genoma das espécies analisadas.

Principais características das moléculas de Classe I e II do MHC Propriedades Antígenos CLASSE I HLA-A,-B,-C CLASSE II HLA-D,-DR,-DQ,-DP

Profª MSc.Érika R. G. Costa Células imunocompetentes, Células B e Células T ativadas, macrófagos

Distribuição Tecidual

Presente em todas as células nucleadas

Apresentação de peptídeos Apresentação de peptídeos Funções endógenos ao TCR dos Linfócitos T CD8 endógenos ao TCR dos Linfócitos T CD4

 Moléculas de Classe I do MHC # Cadeia Pesada (α) - PM – 45 KDa - 3 domínios extracelulares: α1, α2, α3 - 1 domínio transmembrana - α1 e α2 – fenda/sítio de ligação ao antígeno # Cadeia β2 – Microglobulina - PM - 12 KDa - Estabiliza a cadeia α - Não tem domínio transmembrana

MHC I  Moléculas de Classe II do MHC # Cadeia α - PM – 34 KDa - 2 domínios: α1 e α2

Profª MSc.Érika R. G. Costa # Cadeia β - PM - 29 KDa - α1 e β1 – fenda/sítio de ligação ao antígeno - 2 domínios: β1 e β2

MHC II

Co - dominância  Indivíduo apresenta na superfície de suas células tanto HLA da mãe quanto HLA do pai.  Enxertos e transplantes – rejeição – indivíduo receptor pode ter anticorpos formados contra o HLA do doador.

APRESENTAÇÃO DO

ANTÍGENO

Profª MSc.Érika R. G. Costa

Apresentação de Antígenos Endógenos

Profª MSc.Érika R. G. Costa Apresentação de Antígenos Exógenos

HLA e DOENÇAS  Características das Associações - Causa e mecanismos fisiopatológicos desconhecidos; - Padrão de distribuição hereditário; - Associação com anormalidades imunológicas; Principais Doenças  Artrite reumatóide;  Esclerose múltipla;  Miastenia grave;  Doença celíaca;  Diabete melito dependente de Insulina;  Espondilite anquilosante;  Doença de Reiter;

Profª MSc.Érika R. G. Costa  Narcolepsia. ASSUNTO: Sistema Complemento Introdução • • • • • • Composto de aproximadamente 30 proteínas Início de síntese no primeiro trimestre da vida fetal Produzidas no fígado e por macrófagos Funcionam como cascata de amplificação São compostos termolábeis Função: lise de células ou microorganismos

Vias de ativação do complemento: – – – Via Clássica - depende de Ac Via Alternativa Via das Lectinas

# VIA CLÁSSICA • • • Participação de anticorpos ligados à superfície de uma célula ou compondo um imunocomplexo. Inicio – Ativação do componente C1q pela porção Fc do anticorpo. Imunoglobulinas – IgM e IgG

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Componente C3a

- Fator quimiotático para neutrófilos, monócitos, macrófagos e eosinófilos; - Anafilatoxina - provoca a degranulação de mastócitos e basófilos; - Ativação de Fosfolipase A2 – ativa a cascata do Ác. Araquidônico – liberação de leucotrienos e prostaglandinas. • Componente C3b

- Opsonina – facilita a fagocitose - Liga-se a C4bC2 – C5 convertase – atua sobre C5 na superfície do microorganismo – via lítica • MAC – COMPLEXO DE ATAQUE A MEMBRANA Formado pelos componentes C5bC6C7C8C9 Promove alteração funcional dos fosfolipídios da membrana citoplasmática. Canal Hidrofílico – entrada de água do meio externo para o interior do microorganismo infectante através do canal formado – intumescimento celular - Lise

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Via Clássica do Sistema Complemento # Via Alternativa • • • • • • • Não há participação de anticorpos Ativação de C3 por: LPS, manose, Fator do veneno de cobra, ácaros, Fragmentos Fab, agregados IgA e Fungos. Clivagem espontânea de C3 – C3a e C3b C3b uni-se ao Fator B – C3bB Fator D – cliva Fator B - Ba e Bb C3bBb + Properdina + Mg – C3 convertase C3bBbC3b – C5 convertase – Via lítica

# Via das Lectinas • • • • • Lectinas – proteínas ligantes da Manose Manose (MPB) – grupamento presente em bactérias gram-positivas e gram-negativas Lectina – Manose – interação serina proteinase associada a manose – MASP 1 e 2 MPB = C1q e MASP = C1r e C1s Produção de IL-6 pelos hepatócitos – aumenta síntese de Lectina.

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Biossíntese do Complemento • • • • Fígado - C1r, C1s, C3, C6, C8 e C9 Macrófagos - C2, C4 e C5 Células esplênicas - C5 e C8 Células Epiteliais Intestinais - C1q

Regulação do Complemento • C1q - Inibição da ativação de C1 da via das Lectinas - Inativação da MASP • • • • Protectina (CD59) – impede a inserção do MAC DAF (Fator de aceleração do decaimento ou CD55) – aumenta a clivagem de C3 convertase Proteína co-fator de membrana (MCP ou CD46) – impede a clivagem de C3b e C4b Proteína ligante de C4 (CD52) – inibe o catabolismo de C4b Inibidor da C1 esterase - Inibição da ativação de C1 da via Clássica – União ao local de atividade de C1r e C1s ou a

RECEPTORES DO COMPLEMENTO • • • • CR1 (CD 35) em eritrócitos, células fagocíticas e linfócitos B – uni-se a C3b e C4b CR2 (CD 21) – Linfócitos B CR3 (CD11/Cd18b) e CR4 – neutrófilos, macrófagos – uni-se a C3b Receptores para C3a e C5a - Células endoteliais, neutrófilos, monócitos/macrófagos e mastócitos

Profª MSc.Érika R. G. Costa • Receptor de C3a e C5a em mastócitos, basófilos, eosinófilos - – Anafilatoxinas – degranulação Funções do complemento • • • Opsonização (opsoninas: C3b e C4b) Inflamação (anafilatoxinas: C5a, C3a e C4a) Citotoxicidade (MAC)

DEFICIÊNCIA DO SISTEMA COMPLEMENTO
Componente Via Clássica C1q C1r C1s C4a C4b C2 Via Alternativa Fator D Properdina C3 Fase Lítica C5 C6 C7 C8 C9 Reguladores C1-inibidor Fator I Fator H CR1 CR3 DAF Sintomatologia Enfermidades por imunocomplexos, infecções repetidas LES, glomerulonefrite, infecções repetidas LES (Lúpus eritematoso sistemático) Enfermidades por imunocomplexos, infecções repetidas Infecções repetidas LES. Mais de 90% assintomático Infecções repetidas das vias respiratórias Meningite Infecções repetidas, enfermidades por imunocomplexos Infecções repetidas por Neisseria, LES Infecções repetidas por Neisseria, LES Infecções repetidas por Neisseria, LES Infecções repetidas por Neisseria, LES Assintomático Angioedema hereditário. LES. Níveis baixos de C2 e C4 Infecções repetidas. Valores baixos de C3 e fator B Meningite Não-genético. Problemas associados a imunocomplexos Infecções repetidas. Déficit de LFA-1 e gp150,95 Não-genético. Hemoglobinúria paroxística noturna

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