Liga de Farmacologia – Curso de Medicina

UNAERP

Tratamento da
Hipertensão
Arterial
Profa. Dra. Carolina Baraldi A. Restini

Mestre e Doutora em Farmacologia

Pós-Doc em Fisiologia/Farmacologia
Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP
Conceitos:

Hipertensão essencial → › 90% dos casos

sem causa conhecida

Hipertensão arterial → < 10% dos casos

patologias renais
patologias da supra-renal (adrenal)

Hipertensão leve → P.A. diastólica 90-104 mmHg

alto benefício no tratamento

Hipertensão moderada → P.A. diastólica 105-114 mmHg

Hipertensão leve → P.A. diastólica acima de 114 mmHg

Controle do Tônus Vascular Periférico

Relaxamento Contração
Principais Sistemas Fisiológicos que participam da
Manutenção do Tônus Vascular Periférico

Adrenérgico

Contração Renina-Angiotensina

Tônus Vascular Ca+2

EDRF = NO
Colinérgico
Relaxamento Beta-Adrenérgico
Sistema Calicreína-Cinina

EDHF
Principais Mecanismos Envolvidos no Controle Fisiológico da
Pressão Arterial

α β
Contração Vascular
Contração Adrenérgico

ADR
NOR
Ca+2 Ca+2 Ca+2
Ca
+2

Gq
Ca+2 Ca+2
PLC Ca+2 Ca+2
Ca+2 Ca+2 Ca+2
IP2 Ca+2
Ca+2
DAG
IP3
Ca+2
Ca +2 Ca+2
Ca+2 Ca+2 Ca+2
Ca+2 Retículo
RIP3 sarcoplasmático
Ca+2 Ca+2
Contração Adrenérgico

ADR
NOR
Ca+2 Ca+2 Ca+2
Ca +2

Gq
Ca+2 Ca+2
PLC Ca+2 Ca+2
Ca+2 Ca+2 Ca+2
IP2 Ca+2
DAG Ca+2 Ca+2
Ca +2

IP3 Calmodulina + Ca+2

Ca+2
Ca +2 Ca+2
Ca +2
Actina/Miosina
Ca+2 Ca+2 Ca+2
Retículo
RIP3 sarcoplasmático
Ca+2 Ca+2
Ca+2 CONTRAÇÃO
Contração Sistema Renina-Angiotensina

www.patientcareonline.com/ patcare/article/art...
Contração Sistema Renina-Angiotensina

ANG II
Ca+2 Ca+2 Ca+2
Ca +2

ATI

Gq
Ca+2 Ca+2
PLC Ca+2 Ca+2
Ca+2 Ca+2 Ca+2
IP2 Ca+2
DAG Ca+2 Ca+2
Ca +2

IP3 Calmodulina + Ca+2

Ca+2
Ca +2 Ca+2
Ca +2
Actina/Miosina
Ca+2 Ca+2 Ca+2
Retículo
RIP3 sarcoplasmático
Ca+2 Ca+2
Ca+2 CONTRAÇÃO
Contração Sistema Renina-Angiotensina
Relaxamento Vascular
Relaxamento Sistema Calicreína-Cinina

1970, Sergio Ferreira et al.

1971, Ondetti et al.

Metabólitos de BK e KD

ECA Carboxipeptidase B

calicreínas BK e Des-Arg9-BK e
cininogênio Des-Arg10-KD
KD

1949, Maurício Rocha e Silva

B2 B1

-Vasodilatação -Dor
-Inflamação -Inflamação
Relaxamento Sistema Calicreína-Cinina

EDHF
 Estreita relação entre os sistemas

Sistema Renina-Angiotensina Sistema Calicreína-Cinina

SRA SCC

Ang I Metabólitos de BK

Endo e/ou
carboxipeptidase carboxipeptidase
ECA

Ang 1-7 Ang II desArg9-BK

BK

AT1 AT2 B2 B1
mas
Relaxamento EDRF = NO

NOSeativa Endotéli
o
NO
L-arginina + citrulina NO

Músculo Liso
Vascular

Relaxamento NO
Vascular
 Enzima Óxido Nítrico Sintase:
Isoformas

L-ARGININA Ca2+ -CAM*

Sítio Heme
O2
NADPH NOS
BH4
β
NO L-CITRULINA

NOS neuronal: sistema nervoso central e periférico, músculo liso e esquelético,

etc;

NOS induzida: sítios inflamatórios:macrófago, fígado, músculo liso, endotélio,

coração, etc (* não possui o sítio para ligação do Ca2+ );

NOS endotelial: endotélio vascular, músculo liso, cérebro,

coração, etc
Relaxamento EDRF = NO

NOSeativa Endoté
NO lio
L-arginina NO
+ citrulina

Músculo Liso
Vascular

GC NO
Ca 2+

cGMP GTP
Ca2+ cGMP
cGMP
cGMP
PKG
Relaxamento
Vascular
Relaxamento Beta-Adrenérgico

Noradrenalina/ Adrenalina

Músculo Liso
β -AR
Vascular
Gs
AC
Ca2+ PKA
cAMP
cAMP ATP
Ca2+ cAMP
cAMP

Relaxamento
Vascular
Relaxamento EDRF = NO
Beta-Adrenérgico

NOSeativa Endotél
NO ioNO
L-arginina
+ citrulina

Noradrenalina/ Adrenalina

β -AR
Músculo Liso
Vascular
Gs
AC NO
GC
Ca2+ PKA cAMP
cAMP
ATP cGMP GTP
Ca 2+ cAMP
cAMP cGMP
cGMP

Relaxamento
cGMP

PKG
Vascular
Principais Fatores que relacionados à Hipertensão arterial
1 -Uso de medicamentos -
- Anticoncepcionais orais -
- ↑ retenção Na+
- ↑ renina plasmática
- ↑ aldosterona, angiotensina II
- ↑ da vasoconstrição renal
agravantes: idade, obesidade,
antecedentes familiares
- Corticosteróides
- Drogas simpatomiméticas
- Antidepressivos tricíclicos
- Antidepressivos iMAO

2- Fatores predisponentes:
- Idade avançada
- Etnia (negros)
- Obesidade
- Alimentação (elevada ingestão de sódio, ...)
- Sedentarismo
 Classificação diagnóstica da hipertensão arterial

A - Adultos (maiores de 18 anos)

PAD PAS Classificação
(mm Hg) (mm Hg)
< 85 < 130 Normal
85-89 130-139 Normal Limítrofe
90-99 140-159 Hipertensão Leve (estágio 1)
100-109 160-179 Hipertensão Moderada (estágio 2)
> 110 > 180 Hipertensão Grave (estágio 3)
< 90 > 140 Hipertensão Sistólica Isolada
 Está baseada na estratificação do risco e níveis pressóricos

Pressão Arterial Grupo A Grupo B Grupo C

Normal Limítrofe Modificações do Modificações do Modificações do
(130-139 / 85-89 mmHg) estilo de vida estilo de vida estilo de vida *
Hipertensão Leve (Estágio 1) Modificações de Modificações de Terapia
(140-159 / 90-99 mmHg) estilo de vida estilo de vida ** Medicamentosa
(até 12 meses) (até 6 meses)
Hipertensão Moderada e Terapia Terapia Terapia
Severa (Estágios 2 e 3) medicamentosa medicamentosa Medicamentosa
(> 160 / > 100) mmHg

Estratificação de Risco
Grupo A: sem fatores de risco ou lesões em órgãos-alvo.
Grupo B: com fatores de risco (não incluindo diabete melito) e sem lesão em órgãos alvo.
Grupo C: com lesão de órgãos-alvo, doença cardiovascular manifesta e/ou diabete melito.
* tratamento medicamentoso se insuficiência cardíaca, insuficiência renal ou diabete melito
** tratamento medicamentoso para pacientes com múltiplos fatores de risco
Fatores que interferem com a Pressão Arterial

- Técnica de medida
- Hora do dia
- Emoções
- Sensações de dor
- Doenças
- Grau de hidratação/desidratação
- Temperatura ambiental
- Exercícios físicos
- Posição do corpo
- Uso de medicamentos
- Idade

O.M.S.: valores normais < 140/90 mmHg

Hipertensão arterial

Sinais e complicações:

- Cefaléia occipital pela manhã,

- Epistasia e tinido auditivo
- Náuseas

Riscos:
Insuficiência cardíaca
Morte cardiovascular

Lei de Framingham:
A cada 10 mmHg de aumento da P.A.:
30% de aumento na mortalidade cardiovascular
Tratamentos da Hipertensão

Não-Medicamentoso (“não-farmacológico”)

Medicamentoso (farmacológico)
TRATAMENTOS NÃO-MEDICAMENTOSO

T ratam ento nã o M edicam entoso ou M odificações d o E stilo de V

M edidas com M aior E ficácia A nti-hipertensiva
01 R edução do peso corporal
02 R edução da ingestão de sódio
03 Exercícios físicos regu lares
04 R edução do consu m o de b eb idas alcoólicas
05 M aior ingestão de alim entos ricos em p otássio
M edidas sem A valiação D efinitiva
01 S uplem entação de C álcio e M agnésio
02 D ietas vegetarianas ricas em fibras
03 M edidas anti-estresse
M edidas A ssociadas
01 Abandono do tabagism o
02 C ontrole das dislip idem ias
03 C ontrole do D iab etes m elito
04 Evitar drogas qu e p otencialm ente elevem a pressão
TRATAMENTOS NÃO-MEDICAMENTOSO

Tratamento não Medicamentoso ou Modificações do Estilo de Vida

Princípios gerais da terapia dietética
01 Dieta hipocalórica balanceada, evitando o jejum ou dietas “milagrosas”;
02 Consumo diário de colesterol inferior a 300 mg . O consumo de gorduras saturadas
não deverá a ultrapassar a 10% do total de gorduras ingeridas
03 Substituição de gorduras animais por óleos vegetais mono e polinsaturados
04 Redução do consumo de sal a menos de 6g/dia (1 colher das de chá);
05 Evitar açúcar e doces;
06 Preferir ervas, especiarias e limão para temperar os alimentos;
07 Ingerir alimentos cozidos, assados, grelhados ou refogados;
08 Utilizar alimentos ricos em fibras (grãos, frutas, cereais integrais, hortaliças e legumes
preferencialmente crus)
Fontes de sódio
01 Sal de cozinha (NaCl) e temperos industrializados
02 Alimentos industrializados ( ketchup, mostarda, shoyo, caldos concentrados)
03 Embutidos (salsicha, mortadela, lingüiça, presunto, salame, paio)
04 Conservas (picles, azeitona, aspargo, palmito)
05 Enlatados (extrato de tomate, milho, ervilha)
06 Bacalhau, charque, carne seca e defumados
07 Aditivos (glutamato monossódico) utilizados em alguns condimentos e sopas
empacotadas
TRATAMENTOS NÃO-MEDICAMENTOSO

1. Restrição ao sódio
Restrição moderada de sal reduz P.A. diastólica
em 7-8 mmHg em 6% dos pacientes e normaliza
a P.A. em 14% dos pacientes
Consumo necessário de Na+ ao dia: 400 mg
Consumo ideal de sal: 2-3 g ao dia

2. Diminuição do peso corporal

Redução geral do peso corporal reduz a atividade
da renina e aldosterona plasmáticas
Redução de 10% no peso corporal reduz
em média a P.A. diastólica em 10 mmHg
TRATAMENTOS NÃO-MEDICAMENTOSO

3. Exercício físico
Reduz P.A., o peso, triglicerídeos
Necessário 3x semana durante 20 minutos
2x/semana → diminuição P.A. em 11,8 mmHg

4. Estresse emocional
Relaxamento, psicoterapia, modificação ambiental
Pouca diminuição da P.A.
Efetividade não demonstrada cientificamente

5. Consumo de álcool
Consumo de três ou mais doses de álcool (*resveratrol) →
risco de hipertensão
Uso excessivo de álcool →
resposta deficiente a antihipertensivos
TRATAMENTOS NÃO-MEDICAMENTOSO

6. Consumo de café
Aumento da atividade da renina plasmática
Aumento da excreção urinária de catecolaminas
Consumo diário → aumento da P.A. em 10-14 mmHg

7. Tabaco
Mais importante fator de risco cardiovascular
Nicotina induz aumento da P.A.
Suspensão não induz diminuição da P.A.
TRATAMENTOS MEDICAMENTOSO

1. Diuréticos
Reduzem em média a P.A. em 13 mmHg
Efetivos em 40-60% dos pacientes com monoterapia
(eficácia máxima alcançada em 3-4 semanas)
2. Beta-bloqueadores adrenérgicos
Reduzem em média a P.A. diastólica em 10 mmHg
Efetivos em 52% dos pacientes com monoterapia
Efeitos em ß1 e ß2
Reduzem a atividade da renina plasmática
3. Simpatolíticos
Diminui taxa de filtração glomerular
Diminui ação da renina plasmática
4. Vasodilatadores
Relaxamento direto da musculatura lisa arterial
Bloqueio dos canais de Ca+2
Tratamento Farmacológico da Hipertensão Arterial
2. Beta-bloqueadores adrenérgicos

Cardioseletividade → Seletivo para receptores ß1

Ausência de broncoespasmo

Reações adversas
- cardíacas: bradicardia
- respiratórias: broncoconstrição
- S.N.C.: depressão, alucinações visuais e auditivas

Suspensão brusca → ↑ da sensibilidade receptores ß

- taquicardia
- ansiedade
- hipertensão
- infarto
Classificação dos antagonistas ß1
Tratamento Farmacológico da Hipertensão Arterial
3. Simpatolíticos
Clonidina - agonista α2 adrenérgico no SNC
inibição do fluxo nervoso simpático no
sistema cardiovascular

Efeitos adversos: sedação, xerostomia

Metildopa - agonista α2 e falso neurotransmissor

Induz retenção de NaCl e água
(associação com diuréticos)
Efeitos adversos:
- sedação, fadiga (20% dos pacientes)
- náuseas (15%)
- xerostomia (9%)
- congestão nasal (4%)
Tratamento Farmacológico da Hipertensão Arterial
3. Simpatolíticos

Reserpina - depletora de catecolaminas

periféricas e centrais
- aumenta o tônus vagal
- hipersecreção ácida estomacal
- bradicardia
Efeitos adversos:
- congestão nasal
- diarréias
- aumento de prolactina (↓ DA)
- dificuldade de concentração e memória
- sedação
- depressão (10-25% dos pacientes)
- suicídio
3. Simpatolíticos

Guanetidina - depletora de catecolaminas periféricas

- aumenta o tônus vagal
- bradicardia
Efeitos adversos:
- hipotensão postural
- diarréias
- ↓ do retorno venoso
- agravamento da insuficiência cardíaca
- disfunção sexual (ereção - efeito simpático)

Prazosin - antagonista de receptores α1

- induz vasodilatação arterial e venosa

4. Vasodilatadores

Hidralazina - relaxamento direto vascular

- não interfere no reflexo autônomo
Efeitos adversos:
- cefaléias (22% dos pacientes - vasodilatação)
- náuseas e vômitos (19% dos pacientes)
- hipotensão postural (16% dos pacientes)
Ativa descarga reflexa simpática →
- taquicardia (18% dos pacientes)
- isquemia do miocárdio
- agravamento da angina pectoris
Aumento da retenção de sódio →
uso associado a diuréticos
4. Vasodilatadores

Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina:

diminuição resistência periférica
estimulação da síntese de PGE2 (vasodilatadora)

Angiotensina II →
vasoconstrição direta
vasoconstrição indireta: ativação simpática local
metabolização de bradicinina (vasodilatadora)
Efeitos adversos dos inibidores da ECA:
- cefaléia
- fadiga
- diarréia
4. Vasodilatadores

Bloqueadores de canal de Ca+2

ação em músculo liso vascular e cardíaco
→ desacoplam o processo de excitação-contração

Efeitos adversos dos bloqueadores de canal de Ca+2 :

- taquicardia reflexa
- aumento do gasto energético cardíaco
- eritema e edema periférico
Farmacologia
Renal:
Diuréticos
- Osmóticos
- de alça
- tiazídicos
- poupadores
de K+
 Rim
Funções do rim:
- excreção de uréia, ác. úrico e creatinina
- equilíbrio ácido-base
- controle de sais e eletrólitos

. Aparelho justaglomerular:
- arteríola aferente
- arteríola eferente Produção de renina
- túbulo distal
Usos terapêuticos dos diuréticos:

Doença renal:
Pacientes que conseguem filtrar
- na anúria: ineficácia e efeito tóxico do diurético

Insuficiência cardíaca
- tiazídicos
- diuréticos de alça

Cirrose hepática
retenção de Na+ - ascite (hipertensão portal)

Edema cíclico (edema pré-menstrual)

sem evidência de cardiopatia ou doença renal
Usos terapêuticos dos diuréticos:

Edema da gravidez
- compressão da veia cava inferior
- retenção de líquidos nos membros inferior

Diabetes insípido
- lesão renal

Glaucoma
- anidrase carbônica forma humor aquoso

Abuso dos diuréticos

- não detecção de drogas de abuso
- perda de peso (perda de 4% de peso/24h)
Túbulo proximal

Reabsorção do sódio
pela membrana
(60-70% do filtrado)

Mecanismos:
Entrada
- passivamente
- troca com o H+

Saída
- bomba Na+/K+/ATPase
Inibidores da anidrase carbônica

Acetazolamida:
DIAMOX®

Mecanismo de ação:
bloqueio da anidrase carbônica no interior
da célula
não ocorre troca do H+ com o Na+

Início de efeito: 2 horas após administração oral

Duração de efeito: 8-12 horas

Efeitos adversos: sonolência e desorientação

 Alça de Henle

Ramo descendente:
Reabsorção de água

Ramo ascendente:
Reabsorção de NaCl
Mecanismos:
entrada Na+/K+/Cl-
saída Na+/K+ e Cl-/K+
Diuréticos de alça
Diuréticos de alta Eficácia (ou de alto teto)
Mais potentes que os tiazídicos
Furosemida
Diurisa® (Assoc.) Furesin®, Furosemida®
(Sanval), Hidrion® (Assoc.), Lasix®,
Lasix Long®, Rovelan®, Rovelan Uripax®
Bumetamida
BURINAX®
Piretanida
Arelix®
Diuréticos de alça:

Mecanismo de ação: bloqueio da bomba Na+/K+/Cl-

Efeitos:
- aumento da excreção de Ca+; ;
- aumento da excreção de K+;
- diminuição excreção ácido úrico.

Início do efeito: 1 hora após administração

Via endovenosa: efeito em 2-10 minutos
Diuréticos de alça

Efeitos adversos:
- Arritmias cardíacas por ↓ do K+ em pacientes
fazendo uso de digitálicos;
- Deposição de ácido úrico nas articulações;
- Aumento dos lipídeos no sangue;
- Menor aumento da glicemia que os tiazídicos.
Túbulo distal

Filtrado hipotônico -
saída de NaCl na alça

Reabsorção do sódio
pela membrana
Mecanismos:
Entrada
- simporte com o Cl-
Saída
- bomba Na+/K+/ATPase
Diuréticos Tiazídicos:
Hidroclorotiazida:
Clorana®, Diurepina®, Diurepil®, Drenol®

Clortalidona:
Clortalil®, Clortalil®, Diupress® (Assoc.),
Higroton®, Higroton-reserpina® (Assoc.),
Tenoretic 100® (Assoc.), Tenoretic 50®
(Assoc.)

Indapamida:
Natrilix®
Diuréticos Tiazídicos:

Diuréticos “de teto” → doses maiores não ↑ diurese

Mecanismo de ação: inibição do transporte de Na+ e Cl+

Efeitos:
- redução taxa filtração glomerular;
- aumento da excreção de K+;
- diminuição excreção ácido úrico.

Início do efeito: 1-2 horas após administração

Efeito diurético máximo em 3-6 horas
Diuréticos Tiazídicos:

Efeitos adversos:
- Arritmias cardíacas por ↓ do K+ em pacientes
fazendo uso de digitálicos;
- Deposição de ácido úrico nas articulações;
- Aumento dos lipídeos no sangue;
- Aumento da glicemia (diabéticos).
Túbulo coletor

•Reabsorção do sódio
e secreção de potássio
pela membrana
•Reabsorção de água
via ADH
Mecanismos:
Entrada
- via canais (induzidos
pela aldosterona)

Saída
- bomba Na+/K+/ATPase
DIURÉTICOS POUPADORES DE POTÁSSIO:

Triantereno:
Diurana® (Assoc.), Iguassina® (Assoc.)

Amilorida:
Amilorid®, Amiretic®, Diupress®, Diurezin-A®,

Diurisa®, Moduretic®
Diuréticos poupadores de potássio:

Mecanismo de ação: bloqueio dos canais de Na+

no tubo coletor.
Espirolactona: antagonista da aldosterona

Efeitos:

Início do efeito:
Espirolactona: início em 2-4 dias
- várias semanas p/ efeito
Triantereno: início em 2 horas
Amilorida: início em 2 horas - duração de 1 dia
Diuréticos poupadores de potássio:

Efeitos adversos:

Espirolactona:

- Homens: ginecomastia e ↓ libido;

- Mulheres: galactorréia e amenorréia

Triantereno e amilorida:

- náuseas, vômitos, tonturas, cãibras musculares.

Estratégia terapêutica na hipertensão:

Tiazídicos - 1a. Escolha

Diuréticos de alça - 2a. Escolha
- ineficácia dos tiazídicos
- para efeito imediato

Diuréticos poupadores de K+
- baixa intensidade de efeito
- uso em associação com outros diuréticos
- uso em pacientes com hipocalemia

Inibidores da anidrase carbônica:

- baixa intensidade de efeito
- para alcalinização da urina
Interações medicamentosas com diuréticos

- Anticoagulantes:
- redução do volume plasmático
- ↑ da concentração dos fatores de coagulação
- baixa eficiência dos anticoagulantes

- Aspirina e antiinflamatórios não-esteroidais

- bloqueio da COX inibe efeito hipotensor

- Simpatomiméticos, inibidores ECA

- ↑ dos efeitos anti-hipertensivos

- Drogas uricosúricas (probenecida)

- ↑ de crises de gota por ↑ reabsorção de urato
Interações medicamentosas com diuréticos

- Hipoglicemiantes orais: (clorpropramida - diabinese®)

- ↓ do K+ - ↑ reabsorção da glicose

- Álcool, barbitúricos
- hipotensão - efeitos centrais e periféricos

- Relaxantes musculares
- hipocalemia - efeitos relaxantes potencializados

- Simpatomiméticos
- hipocalemia - arritmias cardíacas
Interações medicamentosas com diuréticos

- Corticóides
- ↑ reabsorção de Na+
- ↓ da diurese

- Digoxina
- aumento da excreção de potássio
- arritmias cardíacas