• Ateroscleroza reprezintă procesul progresiv de depozitare la
nivelul intimei arteriale de lipide, macrofage, leucocite, limfocite, matrice extracelulară, celule musculare netede.
• Ateroscleroza se produce la nivelul arterelor mari şi medii, nu şi al
venelor.
• Peretele arterial normal - dinspre interior spre exterior:
- endoteliu (strat celular aflat în contact direct cu fluxul sanguin); - intima (fibre elastice, colagen, proteoglicani); - media (celule musculare netede - controlează diametrul vasului şi presiunea sângelui); - adventicea (ţesut conjunctiv ce separă peretele vascular de ţesutul irigat de vasul respectiv). Peretele arterial normal Ateroscleroza Apariţia plăcii de aterom este legată de existenţa a două condiţii patologice:
• Stressul oxidativ
• Disfuncţia endotelială
• Stress oxidativ – producerea în exces de substanţe cu
potenţial oxidant raportat la producerea de substanţe cu rol antioxidant, dezechilibru ce poate genera leziuni celulare. Ateroscleroza
lipoproteine - LDL mai mici şi mai dense care pot penetra mai uşor peretele vascular). hiperglicemie cronică insulinorezistenţă modificarea fluxului laminar prin HTA şi modificările de calibru vascular Studiile efectuate până în prezent sugerează următoarele secvenţe patogenice în ateroscleroză . LDL traversează endoteliul (permeabilitate crescută ca urmare a disfuncţiei endoteliale).
LDL se fixează de proteoglicanii de la nivelul intimei arteriale
(principalii purtători de sarcini electronegative).
Cantonarea în intima arterială este favorizată de modificările
structurale suferite de LDL ca urmare a stressului oxidativ , dar și a celorlalte modificări ale homeostaziei (exp – hiperglicemie cronică în diabetul zaharat – glicozilare neenzimatică) LDL oxidat/glicozilat are proprietăţi citotoxice, inducînd disfuncţie endotelială - sinteza de către celulele endoteliale de factori chemotactici ( exemplu: MCP1 - monocyte chemoatractant protein-1), citokine proinflamatorii (IL1, TNF- alfa) şi inhibitori ai motilităţii macrofagelor, precum şi expresia de molecule de adeziune (VCAM-1 - vascular cell adhesion molecule-1, selectina P şi selectina E ).
Monocitele atrase de factorii chemotactici (MCP-1) aderă la
celulele endoteliale şi migrează la nivelul intimei.
Monocitele se maturează şi se transformă în macrofage.
Macrofagele fagocitează LDL oxidat/glicozilat şi se activează.
Macrofagele activate eliberează chemokine şi citokine
proinflamatorii, ce atrag în focar noi monocite, leucocite.
În condiţii fiziologice, după fagocitoză macrofagele părăsesc
leziunea.
La nivelul leziunii aterosclerotice, se eliberează inhibitori ai
motilităţii macrofagelor. LDL oxidat nu este recunoscut de receptorii nativi pentru LDL.
LDL oxidat este captat de macrofage prin intermediul receptorilor
scavenger.
Fiziologic, pentru a preveni supraîncărcarea celulară cu LDL
numărul receptorilor pentru LDL este reglat printr-un mecanism de down-regulation (mecanismul de feed-back, colesterol dependent, al SREBP - sterol–regulatory–element–binding– protein).
SREBP este un factor transcripţional nuclear cu rol în reglarea
concentraţiei celulare a colesterolului. Dacă celula prezintă o concentraţie adecvată de colesterol, SREBP se găseşte în stare inactivă la nivelul membranei reticulului endoplasmic.
Dacă nivelul celular al colesterolului scade, SREBP este translocat
către aparatul Golgi, unde are loc activarea SREBP.
SREBP activat se translatează la nivel nuclear unde activează
genele care codifică: - expresia receptorilor nativi pentru LDL-colesterol; - expresia enzimei HMG-coA-reductaza (controleză rata de sinteză a colesterolului. ) Captarea LDL prin intermediul receptorilor scavenger – mecanism independent de controlul SREBP - permite supraîncărcarea macrofagelor cu LDL şi transformarea lor în celule spumoase.
Acumularea de celule “spumoase” la nivelul intimei încheie
prima etapă în fenomenul de ateroscleroză, respectiv formarea striurilor lipidice. Macrofagele activate şi celulele endoteliale eliberează citokine proinflamatorii care induc secreţia factorilor de creştere (VEGF, PDGF, IGF, TGF-beta).
Sub acţiunea factorilor de creştere, celulele musculare netede de la
nivelul mediei migrează la nivelul intimei, proliferează şi sintetizează matrice extracelulară (colagen, elastină, proteoglicani).
Celulele musculare netede se încarcă, de asemenea, cu lipoproteine şi se
transformă în “celule spumoase”.
Se formează, astfel, placa de aterom formată dintr-un miez de celule
“spumoase” şi un înveliş de celule musculare netede şi matrice extracelulară. În timp, celulele “spumoase” suferă procese de apoptoză, cu generarea la nivelul plăcii de aterom a unui miez de colesterol esterificat şi neesterificat şi resturi celulare.
Macrofagele activate, celulele endoteliale şi celulele musculare
netede continuă să secrete factori chemoatractanţi, citokine proinflamatorii, factori de creştere şi, astfel, placa de aterom creşte în timp.
întreţine procesul inflamator şi procesul de sinteză a matricei extracelulare, cu evoluţia plăcii de aterom. ATEROGENEZĂ Ateroscleroza Structura plăcii de aterom
• La nivelul plăcii de aterom pot fi evidenţiate următoarele componente:
- un miez de colesterol esterificat şi neesterificat rezultat prin moartea
celulelor “spumoase”;
- miezul este înconjurat de celule “spumoase” (rezultate prin încărcarea
lipidică a macrofage recrutate în timp şi a celulelor musculare netede), macrofage şi celule musculare netede;
- la periferie, placa prezintă o capsulă fibroasă formată din colagen,
proteoglicani, elastină etc. şi matrice extracelulară secretată de celulele musculare netede migrate la nivelul intimei; Ateroscleroza Structura plăcii de aterom
• - sub acţiunea factorilor de creştere, la nivelul plăcii de aterom se
dezvoltă plexuri vasculare aflate în conexiune cu vasa vasorum care asigură irigarea plăcii de aterom; aceste plexuri vasculare furnizează o mare suprafaţă de trecere a celulelor proinflamatorii spre placa de aterom;
• - la nivelul plăcii se observă şi microcalcificări rezultate prin
moartea celulară; microcalcificările contribuie la pierderea elasticităţii vasculare. DISFUNCŢIA ENDOTELIALĂ
În general, disfuncţia endotelială este semnalizată de scăderea
bioactivităţii oxidului nitric - dezechilibrarea balanţei între sinteza endotelială şi degradarea moleculei de oxid nitric.
Endoteliul – păstrează tonusul vascular – eliberare de substanţe:
• cu rol vasodilatator (oxid nitric, bradikinina, prostaciclina) • cu rol vasoconstrictor (endotelina, angiotensina II, tromboxan A2)
Prostaciclina inhibă agregarea plachetară.
Bradikinina - stimulează eliberarea NO şi prostaciclină - stimulează eliberarea endotelială de activator tisular al plasminogenului (rol în fibrinoliză).
Endotelina – cel mai puternic vasoconstrictor endogen.
Angiotensina II - rol prooxidant, scade sinteza NO, stimulează
• inhibă adeziunea endotelială şi infiltrarea subendotelială
monocite, leucocite
• inhibă aderarea şi agregarea plachetară
• inhibă migrarea şi proliferarea celulelor vasculare musculare
netede NO se sintetizează în celulele endoteliale prin oxidarea L- Argininei sub acţiunea enzimei NO-sintetază-endotelială.
Pentru sinteza NO este necesară prezenţa cofactorului TH4
(tetrahidrobiopterina).
NO difuzează în celulele musculare netede, unde activează
Guanilat-ciclaza, care determină defosforilarea GTP la GMPc - creşte GMPc intracelular - inducerea relaxării musculare vasculare (vasodilataţie). eNOS este localizată în caveole (microdomenii la nivelul membranei plasmatice a celulelor endoteliale), legată de proteina Cav1 (caveolină), proteină ce inhibă activitatea enzimei NOS.
Eliberarea calciului intracitoplasmatic şi formarea complexului Ca-
calmodulină în celulele endoteliale are ca efect desfacerea legăturii Cav1- eNOS şi activarea enzimei.
Sub acţiunea PKB (proteinkinazei B, Akt) are loc fosforilarea de tip
serină a eNOS cu activarea enzimei. Scăderea biodisponibilităţii NO este una din cele mai precoce modificări ce caracterizează disfuncţia endotelială.
Mecanisme de apariție a disfuncției endoteliale
În anumite condiţii, NO sintetaza poate deveni proaterogenică,
catalizând formarea de specii reactive de oxigen – DECUPLAREA NO sintetazei.
NOS este formată din două domenii:
Domeniul reductază care are rolul de a genera electroni prin dehidrogenarea NADPH Domeniul oxidază care preia electronii şi catalizează oxidarea L- argininei. Prin decuplarea NOS electronii din domeniul reductază sunt dirijaţi spre oxigenul molecular şi nu spre L-arginină, rezultând anionul superoxid - specie reactivă de oxigen.
Fosforilarea NOS la nivelul treoninei 495 determină decuplarea
enzimei.
Fluxul laminar (fiziologic, cu o forţă de forfecare redusă), valori
normale insulina, HDL – fosforilare NOS la serina 1177 – fosforilare fiziologică.
Pierderea fluxului laminar , formarea de citokină IL8 la nivelul
leziunii aterosclerotice, scăderea HDL - decuplează NO-sintetaza endotelială. Chiar dacă activitatea enzimei NOS este normală şi se produce NO, sub acţiunea speciilor reactive de oxigen rezultate ca urmare a stressului oxidativ, NO este oxidat şi transformat în peroxinitrit - specie reactivă de oxigen puternic citotoxică.
Peroxinitritul determină modificarea activităţii eNOS prin
oxidarea TH4 (tetrahidrobiopterina).
Peroxinitritul este un mediator important al oxidării LDL
Modificări ale activităţii enzimei NOS
ADMA (dimetilarginina asimetrică) - amionacid rezultat din
proteoliza reziduurilor metilate de arginină - este un puternic inhibitor endogen al NOS.
Protein-arginin-metil-transferaza-1 este enzima ce controlează
• În aceste condiţii, se întreţin procesul inflamator şi procesul de
sinteză a matricei extracelulare, cu evoluţia plăcii de aterom. Evoluţia plăcii de aterom
• În cursul evoluţiei aterosclerozei, se poate produce ruptura
capsulei fibroase care înconjoară miezul lipidic, rezultatul fiind declanşarea procesului de tromboză.
• Macrofagele activate eliberează metaloproteinaze ce acţionează
asupra matricei extracelulare ruperea capsulei fibroase a plăcii de aterom.
• Factorii de coagulare sanguini iau contact cu factorul tisular
(tromboplastina tisulară, proteină procoagulantă) exprimat de celulele “spumoase” şi macrofage coagularea pe calea extrinsecă. Evoluţia plăcii de aterom
• Un alt mecanism care duce la declanşarea procesului de tromboză
este erodarea plăcii de aterom, proces datorat apoptozei celulelor endoteliale.
• Prin apoptoza celulelor endoteliale se eliberează în circulaţie şi la
suprafaţa plăcii de aterom fosfatidil-serină (substanţă puternic stimulatoare a factorului tisular), cu declanşarea coagulării pe calea extrinsecă.
• Tromboza poate produce stenoză vasculară.
• O stenoză importantă sau completă a unei arterei are drept
consecinţă infarctizarea. Evoluţia plăcii de aterom • Procesul de fibrinoliză post – tromboză determină apariția unui răspuns fibroproliferativ cu îngroșare a capsulei fibroase a plăcii de aterom.
• Astfel, o placă de aterom activă – vulnerabilă – se poate transforma
într-o placă stabilă, dar stenozantă.
• Exp. Placă de aterom ce genera doar angină instabilă (nu infarctizare)
prin procese de microtromboze – se transformă în placă stabilă (cu risc redus de tromboză și infarctizare, datorită grosimii capsulei fibroase) dar ocluzivă – clinic angină stabilă.
• De obicei, evenimentele acute apar pe plăci de aterom active, capsulă
fibroasă fină, care nu produc modificări importante ale lumenului vascular, anterior infarctizării.