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Avaliação da função hepática

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Capitulo :2

Sele¢o cos examss bioquimicos

Os exames sao necessaries pa.'" detectar doenca, direcionar a propedeurica, estimar a gravidade, avaliar 0 progn6stico e a terapeutica (Quadro 2.1). Nao existe urn exame complememar "magico" e a utilizacao de muitos metcdos e desnecessaria. Quanto maior 0 ntimero de exames realizados, maior a chance de se revelar alreracoes bioquimicas. As invesngacoes "de retina" podem aumentar a confusao, Alguns exames simples, de utilidade estabelecida, devem set utilizados.

Se alguma anonnalidade for constatada, pode set necessario repetir 0 exame para confurnar se eIa e real ou urn erro laboratorial,

Os e= mais Uteis..l!<! avaJiPiil.odiag~ d£l ielerida (l;;a_p.J2~~ -""ficas de fosfa!ase alcalina e ge transa~ Uma elevacio isolada nos niveis sericos de 'bilirrubina nao-conjugada sugere sindrome de Gilbert ou hemolise,

r ~ A grauidade da lesdo do bepatocito e avaliada pela medicao sequencial dos niveis sericos de bilirrubina total, albumina, L transaminases e tempo de protrombina (TP) pos-vitamina K.

LQ diag!!6stico de~o..flcpat_Jlf;&l.J!lpr..:!J1~~d 0 0- "- - • a - 0 mInima dos niveis sericos de

~ Ascausasi.iic!tilr.ioYe;io hepatica alc06lica, onde a elevacao dos niveis sericos de -y-giutamil transpeptidase (-y-GD tern especial relevancia, e cirrosebcm compensada - embora alteracoes semelhantes possam ser vistas na insuficiencia cardiaca e febre.

Infiltracoes bepaticas, como cincer primario ou secundario, amiloidose ou as reticuloses, sa" sugeridas por .niveis sencos elevados d.!l.!i;lsfataW ?!?!ina..,sem_i<;tmcia.

Fibrose pode set avaliada por marcadores sericos, incluindo ..JX'Pf1dio~~o d-21PQ ill (Cap. 21).

o padrao dos e<ame5 conuencionais (bilirrubina, enzimas) inc dica quais os exames mais especializados serao necessaries. Esses

Quadro 2.1 Testes Sencos Essenciais na Doenca Hepatobiliar

metodos mais espectficos incluem marcadores de hepatite viral e testes imunologicos, como anricorpo antimitocondrial para cirrose biliar primaria. As tecnicas de imagem (US, TC e RIc"!) tern papel importante na invesrigacao diagn6stica, assim como a biopsia hepatica.

o figado e fundamental para 0 metaboliismo das protemas,

, carboidratos e gorduras (Fig. 2.1), bern como para 0 metaboliismo dos f.innacos. Metodos quantitativos para avaliar a funcao hepati, ca, utilizando substrates para uma via hepatica especifica, incluin.do galactose, cafeina e lignocaina, fomecem uma medida melhor . da fum;iio hepatica do que da lesao hepatica. A quantificacao do receptor asialoglicoproteina tambem fomece uma medida da 'massa funcional" do figado.

Pigmentos biliares BilIirmlI>ma

o metabolismo dabilirrubina e descrito em detalhes no Cap. 12.

Os niveis sericos de bilirrubina podem estar elevados na doen~ colestauca e hepatocelular, com elevacao associada das enzimas hepaticas, N= casas, a bilirrubina e predominantemente conjugada. Urn aumento isolado nos nfveis sericos de bilirrubina (sem elevacao enzimatica) pode set familiar ou decorrente de hem61ise (Fig. 2.2).

As estimatiuas dos niseis sericos de' bilirrubina baseiam-se na reacao diazo de van den Bergb. Uma reacao direta em 10 minulos fomece uma estimativa da bilirrubina conjugada presente. Os niveis de bilirrubina total sao determinados na presenca de urn catalisador, como benzoato de cafeina ou metano!' Um.valor aproximado da bilirrubina nao-conjugada (indireta) e obtido subtraindo-se 0 valor da bilirrubina conjugada daquele da bilirrubina total.

Teste

Faixa Normal

Utilidade

Bilirrubina

total

conjugada Fosfa1ase alGllina

Aspartate transaminase (ASTfTGO) Manina transaminase (AlTfTGP) ..,-glutamil transpeplidase b-Gl) A1bumina

..,-globulina

Tempo de protrornbina (TP) (p6s-vitamina K)

5-17 """,1/1' <5 """,1/1 35-130 UIII S40UIII 5-35 UIII 1Q.48 UIII 35-50 gil 5-15 gil 12-165

Diagn6stico de ictericia; avaliar a gran de insuficiencia hepatica Doen<;a de Gilbert. hem6lise

Diagn6slico de colestase, infiltracoes IJep3ticas

Diagn6slico precoce de doenca hepatoceiuiar; acompaohar ewlu<;iio All rebtHvamente inferior a AST no alcooiismo

Diagn6slico de abuso de almol. marcador de colestase

Avaliar a grau de insuficiencia hepatica

Diagn6slico de hepatite cronica e cirrose, acompanhar evolw;ao Avaliar a grau de insufioencia hepatica

18

Avoliafiio da FU"fiio Hepatica

Avaliafilo da Flmriio Hepatica

19 ,

Proteina do dleta

Prcteinas tedduais

1

Elevadafnonnal

Ultra-som (TO

1

Medicamentos Anticorpos CPRE

Abuso de akool antimitocondriais (colangite

(CBPl esderosantel

Ductos bnlares dilatados Lesao expansiva

Fog. 23 Algorilmo par.! a abordagem de urn pederue com elevacao tsolada dos niseis sericos de fosfatase alcalina ou de )'-giutunil !I':IIlSpeJJti< (-y. G1). Te_ romcgrafia ccmputadcnzada, CPR£, colangiopancreatografia retrcgrada endcscopica; CBP, orrose biliar primana.

Fog. 2.1 As principals vias roerabobcas das prceercas, carboidraros e gordura no figado.

Essas reacoes diazo estao sujeitas a erro, e 0 diagnostico nao deve basear-se apenas nelas, Existem ourros metodos mais acurados para cilculo, como cromarografia em camada fina, cromarografia liquido-gasosa de alta performance e metanolise alcalina, mas sao muito elaborados para serem clinicamente uteis [21

A inspecao das fezes e importante na ictericia. Fezes com coloracao de argila indicam icrencia coleseinca, mas tambem podem ocorrer na ictericia hepatocelular, A coloracao sera normal na ictericia hemolitica. Raramente podem ocorrer fezes palidas na deficiencia muito grave de bilirrubina ghcuronilrransferase (Cap. 12). ~ A bilirrobina nao pode seT detectada na urina dos individuos normals ou nos pacientes com hiperbilirrubmemia nao-corqugada, Nos pacientes colestaticos, urna pequena fracao cia bilirrubina plasmatica corqugada e dialisavel e fihrada pelos glomerulos, parte e reabsorvida nos nibulos e 0 remanescente fomece a urina sua coloracao escura,

Existem fitas reagentes de f.icil utilizacao e resultados satisf.u:6rios na deteccao de bilirrubina conjugada na urina.

Aplicm;iies. Na hepatite viral aguda, a bilirrubina aparece na urinaantes dOlJIO~ogeiiioemtes claKienaa_-Eiriu:ma' doen-

/ I

Hem6lise (niio-<onjugadol

Familiar

<,

Conjugada

1

1

Nao-<onjugada

i

Dubin-Johnson Rotor

Gilbert

fig. 22 Algorilmo para a abordagcm de IJID paciente com ele.-a~o isolada <los oiveis sencos de bilirrubina ro<aI.

Referencias

<;a febril nao-esclareoda, a bilirrubimiria favorece 0 diagn6stico de he~ii[e.------ .---.

- -COmoT<'ste de triagem, a bilinubina urinaria tern algoma utilidade na pcitica medica para derectar 0 paciente pre-icrenco. Entretanro, e urn teste insensfvel nos paoentes que apreseneam apenas elevacso enzimarica IIJ_

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UnJibiliJIl~o

A a90 bacteriana no colon converte bilirrubina em uma sene de tetrapirr6is incolores, coletivarnenre denominados urobilinogenio. Cerca de 20% sao absorvidos e entram na orculacao enterica, sendo novamenre captados pelo figado e excrerados na bile. Uma pequena proporcao e excretada na urina. 0 urobilinogenio urinario tem sido utilizado na avaliacao de heparopatias, Na obstru<;ao completa do ducto biliar, em que nenhuma bilirrobina atinge 0 intestino, pode nao haver urobilinogenio urinario. Entretan- 10, a dosagem dessa substancia na urina foi substitufda por testes sericos mais sensiveis, e tambem por tecnicas de imagem, que fomecem uma ioformacao mais direta para 0 diagnostico. Assim como ocorre com as dosagens de bilirrobina urinaria, a pesquisa de urobilinogenio por fita reagenre constitui-se num indicative fraco de hepatopatia, com alta proporcao de resultados falsonegativos [1].

Pesquisas de enzimas sericas

Esses testes sao utilizados para estabelecer 0 tipo de Iesao hepatica, seja hepatocelular ou colestatica, mas nao se prestam para o diagnosnco diferencial das hepatites e nem detenninarn se a colestase e intra ou extra-hepatica. Sao valiosos para orienrar a sequencia diagnostica, direcionando .a escolha de exames sorologicos especificos, tecnicas de imagem ou biopsia hepatica. Apenas alguns testes sao necessaries e a combinacao de aspartate transaminase serica (AST ou TGO) e fosfatase alcalina, alem cia aIanina transaminase serica (ALT ou TGP), e adequada. Idealmeme, os valores de ALT devem ser ajustados para 0 Indice de massa corporal (IMC) e sexo [51. Durante a gravidez, os niveis sericos de ALT, AST e -y-GT, assim como as concentracoes sericas de bilirrubina e de acido biliar, pennanecem dentro cia faixa cia normalidade [11

B~

o corante bromossuifaleina (BSP) e rapidamente captado pelo figado e excretado na bile. 0 teste intravenoso (IV) foi utilizado para avaliar disfuncao hepatica na ausencia de ictericia. Entretanto, devido aos custos, eventuais efeitos colaterais (que podem ser fatais) e a inconveniencia para executi-Io, rar.unente e realizado hoje em ilia.

Nos pacientes com suspeita de hipemilitrubinemia de DubinJohnson, wna amostra de sangue deve ser coletacla nao apenas . 45 minutos ap6s a inje<;iio do corante, mas rambem 2 hoIaS depois. Nt"eis mais altos de ESP na amoStra de 2 horas do que oaquela de 45 minutos sao diagn6sticos e refletem 0 refluxo de BSP conjugada para a corrente sanguinea ap6s C-d.pta<;ao inicial oonnall31.

o nivel de fosfarase..alcalina.aumenta na colestase e, em menor gp.;:-~~6citQS._sao-I';"---WFig. 2.3). Osmec;;n;5- ~;;S que detenninam s~ elevacao sao complexos. 0 aumenro cia Slnlese de fosfatase alcalina pelo hepat6cito depende de proteina integra e cia sintese de Rl'IA. A,~~_Q_SQ~ pode a~_'ltrav:es..de-eX1la1l35ilI'.'E'1O do canalirulo-"---~ 0 sinus9ide devid<>_'!jUJ!Q!ta <!as !qn~ ~_09~. 0 aumento cia libera<;ao de fosfatase alcalina para os sinusOides, proveniente das membranas pla.smat:icas dos hepat6cit05, pode conlIibuir para esse processo.

Os ni~eis :sencos de fosfatase alcalina hep:itica podem ser <liferenciados cia fosfatase 6ssea pelo fracionamen£O em isoenzimas,

mas esse procedimento nao e realizado de forma rotineira, A elevacao isolada cia fosfatase alcalina pode ser de origem intestinal [6]. U1Ila eb-z¢iode--y-(!IQ.!.nfinna_a.provave!.ongemhepatobiliar cia fosfatase alcalina. Niveis elevados podem ser observados com tumores hep:iticos primaries ou merast:iticos, mesmo sem ictericia ou comprometimenlO Osseo. Valores elevad~. sem elevacao dos nfveis sericos de bilinub~ ~~~ontradOs:rom::oUUas

1~_;,xp~iv_~~i~tr.;tiY~:e.Q.I!l;;.a.m.il~~;;-bscesso,

leucemia ou granulomatoses. Elevacoes discretas inespecificas sao obSeiVaaa.seiiivana:s-~iies, incIuindo doenea de Hodgkin e insuficiencia cardiaca. A causa, provavelmente, e relacionada a ~~~_g()S ~.,,~ biliares in_t."'=\leJ1:itiC<lS.9'US!!~por

Gama glutamii tr.mspeptldase

Os niveis sencos de gam> g1utamil t:ranspeptidase estao aumentados na colestase e na doenca hepatocelular. Na colestase, os niveis acompanham a fosfatase alcalina senca e podem ser utilizados para coofumar sua origem hepatobiliar (ver antes). Ni",eis eI~dos-pe-

c1®-OCt?,!",:n:JS_lIl~il~c:J.S, ~'IIDas nemsempre, mais pronunoados do .. q!!" os nil'l;isdeJ@tasejij~.

lima elevacao isolada dos niveis sericos de :y-GT e observada nos pacientesque abusam ~_iilC()()I, mesmo-sem hepampatia, talvez deVido a ind._;(;iio enzimanca microssomica. F!"'Iiientemente h:i e:;t:~. Na fibrose,-cirroSe e'liepatlle <:!et:O'~te de :ilco- 01, outras enzimas hep:iticas se elevarn junto a -y-GT [41.

Infelizmente, muitos farores podem infIuenciar os niveis de -yGT, de modo que sua elevacao nao e uma indicacao detlnitiva de doenca, Os disttllbios incIuem doenca hepatobiliar, alcoolismo, u.so concomitante de medicamenros, por exemplo, baIbitUricos ou fenitoina. 0 rastreamento baseado em niveis sericos de l-GT pode levar a identificacao de mais individuos que abusam de :ilmol, embora, em urn terco desses individuos, os niveis :sencos de -y-GT nao se elevem. Por oulm lado, 0 achado de niveis eIevadoS leva, ami6de. a iovestiga90 excessiva em urn indivfduo sadio, que nunca consumiu :ilcool ou que bebe apenas socialmente, sem abuso.

Aspanal'o-tr-ansaminas.e..(AST; transaminase g[utamicooxaloacetica:senca oU TGO) e uma enzima mitocondrial preseot':_ etII_~~g!W!ti@_de_nu_cOia(;iio, fig;!do -mu.scuio esqueleti-

20

Aualk.fiitJ do FUlU;iio Hepatica

nl910 de verde de indocianina puderam prever a sobrevida (Fig, 25), mas n20 foram significarivamente melhores que a escala de Child (Pugh) [6]_ Em 190 pacientes com cirrose alcoolica, 0 teste respirarorio com aminopirina [eve valor progn6stico adicional nos pacientes com gnlu A e B de Child, mas nao naqueles corn grau C 1141_

Esses testes apresentam desvantagens devido a sua oomplexidade (rmiltiplas amostras de sangue ou medida de isotopes). Por nao apreseorarem vantagem sigmficativa sobre os [estes laboraroriais de rorina e a escala de Child, ficam limitados it pesquisa clinica, com pouca aplicacao na prsuca medica rotineira,

~-t:: ----I-

i Abuso de: .-/ Obesidad~\

akool l ; Diabete l' crcnlca

__ //' - Hemoaomatose '------- '

~ ~r

-------1 --'-<c .. _ - --1--

Hepatotoxiddade ,I Insuficienda medicament~> cardiaca _............/

_/-

Marcadores dos virus 8 e C

Mg. 2A AJgoritmo p;ua a abordagem de urn paciente rom elevacao jsolada des niseis sencos de aminotransferase em um esame de rotina..

co e tins; seus oi\reis sericos aumentam semple que esses tecidO;; sofrem destruicio a~ provavelmente devido it liberacao ~ celu1a$l~das_ ------

Alanine transaminase(ALT; transaminase glutamico-pinivica ou TGP) e uma ~ _ _<:itos§!l9!_~I!l-p_u=ntenoJ!g;!do~""-~'l'E'!!ti<!ad." _~Iuta de ~_I_~___menor _q\le_a9_!!A$f, uma proporcao maior e en~'!~llo fi~<!Q___~ coI!lJw3~o a<[£ora@()emfucuIos_e>qqeleticos_ Porian:to, ni"eis~umentados de ALT sao mais espccificos para lesao hepatica que

~--------- - - - -- - -- _---

As deterrninacoes das transaminases sao uteis no diagn6stico inicial de hepatite viral. As dosagens precisam sec realizadas precocemente, ja que os valores podem nonnalizar-se ale 1 semana apos 0 inicio da doenca, 0 paciente pode desenvolver necrose hepatica aguda fatal, a despeito de uma queda nos valores de transaminases, Dererminacoes seriadas sao fundamenrais.

As causas mais comuns que motivam elevapo de A,ST 10 zezes acima do limite superior da normalidade, em um hospital geral, sao hip6xia hepatica e obstrucao litiasica do duCIO biliar, Hepantes virale m~[osa sao menos comuns 181

o rastreamento rorineiro pode revelar elevacao inesperada dos niveis de aminotranSferases_ Esses aumentos sao, amiude, decorrentes de obesidade, diabe[e meli[o. abuso de :ilcool, lesao hepaticamedigmentOSa_Ol!~ciencia_circuiat6ria (Fig: 24)_ Hepatites cromcas, auto--inlune e viral, devern ser coru.ideradas, bern como hemOCIOma[ose_ Causas mais raras induern defici~cia de a,an~ (2) e hil"'_!tireoidismo [31. Abiopsia hep:itica e, em geral, necess:iria para es.abelecer 0 diagn6srico_ Entretanto, cleve sec adiada se 0 paciente foe assinlOmiiticO e a deva~o dos niveis de Ir.msamlnase.s foe discreta. Os valores devern ser monitorados.

Os resultados sao ~-ari:iveis oa cirrose, e sao particulannente altos oa hepatile cronica corn infIama~o ativa_ Niveis muito aI[OS nao sao habituais na hepatoparia alc06lica_ Uma rela~o e1evada entre AST e ALT (> 2)po<Ie ser iitilp:ua estabelecer 0

diagg_6stico-de.hep;iti~;;-~ai~Q6ii-;;;_ Ist~;;";; se .kv~-;penaS it lcio do hepal6cito, mas it deficientia de fosfaro-piridoxina (vitamioa BJ-

Outras enzimas sirlas

Desidrogenase liictica (LDH) ~ marcadoc muito oouco sensivc:l_<cIe_I<;sli___Q h~e._utilizada de (OlIDa ~_ Aum_en~--"--<:"P.IlJa~~~_9~ado~J"!cientes ~ neop_l;IsiasrsolLn:!"_do co~co~()__h~-

A a-isoenzima da g1utationa-S-l:ranSfer.c;e (GSf --0:) e uma a1[ernativa potencial para as transaminases na avalia~o da lcio hepatocelular_ Enquanto a ~ esta concentrada ~6ci[os periportais,~_9p~ uma~ uniforme a!lav6;~aan~_ Essa enzima tamb6n tem uma meia-vida

;ea,~de,e'ijmi~,de~

A galactose e farmacologicamente segura e pode ser injetada por via intravenosa em dose suficienre para sarurar 0 sistema enzananco responsavel por sua eliminacao, A etapa dererminante do ritmo e a fosforiiacao inicial pela galactoquinase. E necessario observar com atencao a fracao substanoal da dose eliminada oor via extra-hepati';_ Esse t~e parece reilerir a fua9io heparoeelular de forma razoavelmente acurada (Fig, 25), mas exige muhiplas dosagens em urn periodo de 2 horas,

curta de 90 minutes e, portanro, pode sec urn marcador sensivel de dano ~[ocelular agudo !7l

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Tesres~os

A aminopirina e metabolizada (N-<iemerilada) pelo sistema orocromo p450 (uucrossomico) em dioxide de carbone. A aminopiri- 00 possui musas das caracteristicas de uma substantia ideal para testes de depuracao utilizados para medir a funcao hepatica. A aminopirina e marcada com C'" e adminisrrada per via oral. Amosrras da respuacao sao coletadas de forma seriada durante 2 horas para analise. 0 CO'i expirado correlaciona-se a velocidade de depuracao do marcador radioativo no plasma, 0 teste reflete a massa microssomica funciooal residual e 0 tecido hepatico viavel, mas e aferado pelo metabolismo basal e pelos fumacos administrades, Os resultados em rates orroticos sugerem que a reducao da N-<iemetilal'l'o e devida it perda de massa hepatocitaria, A fun¢o por hepatocito continua constante, Esse teste e mais Uti! para avaliacao do prognosrico [6] e da terapeutica do que para 0 rastre- 3ffienro 013 diagn6:,-,ico_ Pode !<!mbem ser utilizado para avaliar 0 ereito de fannacos sabre a fun~o enzim.3tica IIricr0ss6mica.

o teste respir.rorio com metacerioa-C" distingue os pacien[e5 cirr6ticos dos nao-<:irr6ticos, mas seu valor progn6srico nao foi e,--rabelecido [41_

Cafeina-C" e fenacetina-C" tanlbem foram urilizadas eDl !eStes de depura¢o respira[oria_ 0 [esi:e respira[orio com galactose-C" mede a fun~o ci[osOlica; is6ropos e:.--tiveis (C'» tanlbem foram urilizados Ill- T ados os [estes respira[6rios sio complexos e dis-pencliosos_ E improvavel que se difundam_

Avaiia~oquantitativa da fun~ he.patica (Quadro 2.2) [131

As hepatoparias cr6nicas cursam poe urn longo periodo com sin[amas inespe6fiC05 rninimos eforma compensada=) are 0 estigio final, manifes!O por ascite, ictericia, encefaloparia e pre--coma ('forma descompensada')_ Os niveis sencos de a1bumina e 0 tempo de protrombina fom= alguma inclica~o da capacidade funcionaJ do figado, mas essa, em geraJ, e prese:rvada are 0 estagio avan!;'ldo da doerJ9I- DeterminaI,-oes quanti!ati\--as seriadas da fun,ao beJxiti= nos estiigios iniciais seriam ureis para monitora~ do traeamento e para detennina~o do prognOstico, mas nao para 0 diagn6stico_

No modeIo experimentaJ de ralO corn cinose biliar, OS [estes respir.U6rios seriados permitem preYer a OOlSiao da rnOIte por insulicientia hep:itica. Em 78 pacientes com cirrose, a capaddade de elimi-na~o de galactose, 0 reste respira!6rio com aminopirina e a depu-

Dep~ salivar de cafcina

A cafeina (1,3,7-trimerilxantina) e metabolizada quase que exdusivamente par N-demetiia<;3.o no sistema en.zim2.tico micr0ss6mi-

citop!asma lMiacssomo (sistema rnocrcmo P450)

Galactose' Aminopiril1a (.Ieina Ugnoca,na Antipirina Asjalogliproleinas

Galactoquina5e (fosloril~) N-<lemelilaQio N-demetilaQkl

N-<leelil~ Hidroxilai;;lo/deme~lac;;ao Receptor de

asialoglicnproteina

Memhr<lnado rec~tor sil1uscidal

A1IOliafiitJ do Funfiio Hepatica

21

co heparico (citocromo p448)_ As rnetilsantinas sao excretadas na urina, Os ulveis sencos e salivares de cafeina podem sec avaliados utilizando--se uma tecnica enzimatica de imunoensaio, A elirnina~o de cafeina oa saliva durante a noire correlaciona-se bern it depuracao serica, e. tambem, ao teste respiratcnc com aminopirina 1161- A elimmacao salivar de cafeina e urn metodo simples de medir o compromerimento da funcao hepatica. Embora a depuracao de cafeina em voluntaries normals iXJSS3. variar em ate quarro vezes 19], foi uri! para predizer a sobrevida nos pacientes com cirrose [31- Entretauto, observa-se reducao da depuracao de cafeina com 0 envelhecirnento, indecao do merabolismo pelo tabagismo e interferenoa no metabolismo por determinadas drogas, como cimetidioa e anovularonos orais. 0 teste de depuracao seriada de cafeina no rnesmo paciente deve sec realizado com uma dose padronizada de cafeina, pois a eliminacao e dose-dependente. 0 consumo de cafeina e 0 numero de cigarros fumados devem sec constantes.

1F~ <10 meta.OOliro de iign~

A lignocaina e merabolizada por l¥deetila~O oxidativa pelo sistema citocromo P450_ Monoetilglicine .. xilidida (MEGX) e formada e seus nfveis correlacionam-se com a velocidade de depuracao de Iignocainz. Aconcem!<l¢o serica de MEGX ap6s inie9io N de lignocaina fornece uma avaliacao quantitativa da fun910 hepatica. - o teste com formacao de MEGX utilizando uma dose menor de lignocaina fomece resultados quase idenricos aos do teste padrao, com menos efeiros colarerais [111_ As concenrracoes de J!lIEGX variam muito nos pacientes sem hepatoparia, bem como naqueles que apresentam apenas anormalidades discretas [71- Essas concenrracoes sao significativamerue menores nos padentes com cirrose e estao relacionadas a urn prognostico sombrio [21 A eliminacao de galactose e 0 teste respiratorio com aminopirina podem reoonhecer melhoc as formas iniciais da cirrose que 0 teste de forma- 910 de J\iIEGX [71-

~ de eorpos ceiOJlJliC05 no sangu>e ..nerial_

A propor91o entre acetoacetato e 3--hidroxibutirato no sangue ar[erial [em sido urilizada como inclicadoc da fun~o mitocondrial e da capacidade de oxida91o hepatica_ TeDl sido urilizada como inclicador progn6stico nos pacieme5 submetidos a ciruIgia hepatica e naqueles com insuficiencia hepatica fulminante, mas as experiencias sao limitadas_ 0 metabolismo e>.-rra-hep:itico pode Iimitar sua urilidade como prova de fun~o hep:itica [51-

Antipmmma

A meia-vida da antipirina e longa e, nos pacientes com heparoparia grave, pode estender-se alew de 30 horas_ A coleta de sangue ou de saID" [em de ser feita por urn periodo prolongado, 0 que Iimita a utiliza~o desse agente_

'!feme de mdociaoina

Esse coran[e e removido da circula~o pelo figado e excretado na bile_ Sua depura~o tem sido utilizada para avaliar a fun~o hepatohiliar_ Nao ocorre depura~o extra-hepatica, IDa' " desvio de fluxo sangufneo hepatico por COlaterals, comum nas hepa[aparias cr6nicas, pode in[erferir nos resultados_ Portanto, esse agente pode ser urilizado em esrudos do fluxo sangnineo hepatico_ E, nos pacientes com cirrose, pode sec urn inclicador de gravidade da doen!;'l [121_

Receptorde~

Os hepat6citos elimioam asialoglicoproteinas (gaJactose-<lerivada) da circuIa~o arraves de urn receptor espedfico na membra-

22

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,- -lllA -c 2.5%

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,

-----11

... -------1

1- CEG -c 200mllmin

Referencias

",Metabolismo des ~ipidios a das lipoproteinas lLipidi<lS

o figado e essencial pam 0 metabolismo dos lipidios (colesterol, fosfolipidios, trigliceridios) e das Iipoproteinas. Os lipidios sao insohiveis na agua, A5 Iipoproteinas, hidrofobicas no interior e hidrofihcas no exterior, permitem seu transporte no plasma.

o colesterole. encontrado nas membranas celulares e e urn precursor dos icidos biliares e dos horm6nios esteroides, E sintetizado no figado, intestine delgado e em OUlrOS tecidos. Alguma parte e derivada da absorcao intestinal, chegando ao figado nos remanescenres do quilomicron,

A sintese de colesrerol ocorre, principalmenre, a partir de acetil coenzima A (Coa) nos microssomos e no citoplasma (Fig. 2.6). 0 ritmo da sintese hepatica e inibido pela ingestao de colesterol e pelo jejum, e e acei=do na p=9' de uma fistula biliar, obsrrucao do ducto biliar, e fistula linfitica intestinal. A etapa determinante do ritmo e a conversao de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) ern mevalonaro pela enzima HMG-CoA redutase. 0 mecanisme que controla esse processo e incerto, 0 colesterol nas membranas e na bile esci presente quase que exdusivaroenre oomo colesterol livre. A bile fomece a unica via importanre para excrec;ao de colesteroL No plasma e ern detenninados recidos, como figado, supra-renais e pele, tambem sao encontrados esteres de colesterol (colesterol esterificado com icidos graxos de cadeia longa). Os esteres de colesrerol sao ainda menos hidrossohiveis que 0 colesterol livre. A estenficacao e realizada no plasma pela enzima lecitina colesterol acetil transferase (LCAD. que e sinreti-

zada no figado. .

05 JosfoJipidios sao um grupo heterogeneo de compostos, Contern urn ou rnais gruparnentos de acido fosf6rico e outro grupamento polar. Este pode ser uma base heterogenea, oomo colina ou etanolaroina. Moo disso, coexistern um ou rnais residuos de acidos graxos de cadeia longa. Os fosfolipirlios sao muito rnais

Ag. 2.5 Cervas de sobrevida de ~Ieier em 78 padeetes com cerose eslJ3tificada de accede com os resultados do teste respiratcrio com aminopirina (IRA), capacidade de eliminac;ao de galactose (CEG) e <lepwao;ao do verde de indocianina (VIC-D) [61.

na plasm:itica sinusoidal 0 niimero de receptores diminui na doenca heparoceIular. 0 niimero de receptores e quantificado por analise computadorizada da captacao hepatica de galactosilneoglicalbuminamarcada com Tc"" (um analogo da asiaIogIiroproteina) utilizando-se uma cimera de cintilografia padriio e urn Unico exame de sangue. Os resultados correlacionam-se com a gtavidade da hepatopatia (escala de Child), teste respiral:6rio com aminopirina e depuraeao do verde de indocianina. A concentrac;ao media de receptores na cinose ern estigio terrninal (0,35 :!:

O,W pmoIII) oompara-se aos coorroles, com 0.83 :!: 0,06 jUIlOVI [101. Foram obtidos resultados semelhantes com albumina serica humana galactosd-acido pentaac€tico dietilanettiamina- Tc"", que e (jtiJ para prever a reserva hepatica pos-operarona antes da reali2:!p.o de hepatectomia parcial [81. 0 niimero de receptores esta reduzido oa hepatite aguda, aumentando com a recnperacao [151. Apesar dos resultados promissores, a aplicacao desse teste funcional continua experimental.

Oqlacidade~de~Q!SP)

A antiga tecmca de depurac;ao de BSP administrada por via inttavenosa perrnitiu estimar a capacidade de annazenamento do hepat6cito e sua func;ao excretOIa. Essa tecruca foi allandonada devido a sua complexidade, custo e rea<;i)es a<iversas ilBSP.

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Avaliaflio da Funflio Hepatica

23

Remanescentes de

quilomiaon LDL HDL

I

I SiRtese I

I Acelil CoA

:1 ~

I HMG-CoA

: ~'

i Mevalonato

~ ~

Colesterollivre

)

\

/

i

,)

)

I

biliares

Fig. 2:6 Equihbrio do coleserol bepanco. 0 coleserol lrsre e derreadc de sinrese imraoelular e cia capracao de remanescentes de quilomiaon e upcprotemas cia cccalacao. 0 annazenameoro ocoee na fonna de ester de coleserof ACAT (aceril Coa-colesterol ester transferase, que eseennca 0 coIesrerol (jon" em aedes graxos) e CEll (colesrerol ester hidrolase, que hidrofisa a ligao;ao 6;rer). Os acidos biliares sao smrenzados a partir de colesrerol livre. e ambos sao secreeados na bile. 3-hidroxi-3-metilgiutaril coenznna A (HMG-CoA) redurase e a derermroacre da veloodade. HDI., lipoproteina de alia densidade; IDI., Iipoproteina de baixa densidade.

cornplexos ern termos de reatividade quimica que 0 colesterol e esteres de colesterol. sao constiruintes importantes das membranas celulares e participam de muiIas reacoes quimicas, 0 fosfolipidio mais abundante no plasma e na malaria das membranas celulares e fosfatirlil colina (Iecitina).

05 Irigliceridios(fG) sao composros mais simples que os fosfolipidios, Possuem urn arcabouco de glicerol, cujos grupamentos hidroxi foram esterificados com acidos graxos. Os TG habitualmente conrem varies acidos graxos, atuam como deposito energenco e tambem como meio de transporte de energia do intestine e figado pam os tecidos perifericos,

u~

As Iipoproteinas sao essenciais para a circulacao e metabolismo dos lipidios, Sao particulas separaveis por sua densidade rlifereote a ulrracenmfugacao, 0 que explica sua nomenclatura. Sua superfide e formada par apolipoproteinas de varies tipos dilerentes (Quadro 2.3), colesterolJivre e fosfolipidios. Em seu interior hi ester de colesterol, TG e vitaminas lipossohiveis,

Existern varies cielos metab6licos envolvendo as lipoproteinas, dos quais dois sao proeminentes: urn esta envolvido com a absorc;ao de gordura no intestine, e 0 outro e responsavel pela distri-

Q>uadm 2.3 Propriedades das l.ipoproteinas
lipoproleinas Apoiipoproteina Fonte Carreadores
Quilomiaoos 848, AI. C ~l. E Inteslino Gordura nutritional
VlDl 8100. C~I. E figado T riglicerid;o e
coleslerol
hepatico
LDl B100 Proveniente Colesterol
deVWl
HDl A-I_A-II T ecido peri!erico l'sIer de colesleml HDl.li~ deaitJ _de: lDL. 5poproleina debaixa _; VUlt. ipoproteim de __ muito baixa.

24 A.'Llllafiio da Funfiio Hepatica

buicao de lipidic sintetizado endogenamente (Fig, 2_7)_ Ocone sobreposicao entre os dois ciclos.

A gordura nutridonal e absorvida 00 iotestioo delgado e incorporada em quilomicrons, Esses entram oa circulacao (atraves do ducro toracico) oode 0 TG e removido pela a!;iio das lipoproreinas lipases, 0 TG e utilizado ou annazeoado nos teodos, 0 remanescente do quilomicroo e captado pelo figado pela proteioa reladooada ao receptor IDL 0 colesterol eot:ra nas vias metab6licas ou membranas plasmaricas, ou e excretado oa bile,

Na via end6gena, 0 colesterol e os TG deixam 0 figado incorporados 00 VLDL Na circulacao, 0 TG e removido pela a!;iio das lipopmteioas lipases, Como resultado, as particulas de VLDL tornam-se menores, formaodo a lipopmteina de densidade intennediaria (IDL), e a seguir IDL, 0 principal carreador de colesrerol, A via principal para remoeao de IDL e realizada por receptores IDL oa superficie do figado, mas existem receptores em ourras celulas que se toroam importantes oa formacao das placas aterornatosas.

lIDL e a particula que faeilita a remocao de colesteml dos tecidos petifeucos_ 0 colesterol e traosponado para fora da celula pela proteioa reguladora do efluxo de colesterol, expressa pelo gene 1 traosponador (ABC!), a partir de adenosina trifosfato (ATP) [21. lIDL-<:olesterol e captado pelo figado ou incorporado a IDL resultando em IDL madura. Essa rem9¢io de colesterol perifeuco e uma ~Jl!l-@Dle. fato constatado no efeito pmtelor que os altos niveis de lIDL-<:ol~erol conferem col!!g_ comnatioPatlas_ 0 mera- 6(;lismo da parucula lIDL ainda nao foi esdatecido.

Alrutioria-<ias__ailQli!1Q~J_produzida--pelo-figado,algumas pelos inlestinos_,---1\l~_~n:m.compoo~_ das lipoproteinas, ~gu~ telll outras fun~6e~:~l'_O -'kl_~tivado@ LCAT p~~ca;__~=I!_ ativadoraIipaselipoprtxeira,

Intestino

fig. 21 0 papel do ffg.do DO merabolismo das 1ipoproIeinas. Co, roIesIeroI; AGl, addos gr.tXOS Ii"""'; RJDl, rerepro.- de LDL; u.. lipoproteina lipase;!G, trigliceridio; IDI, lipoproteina de densidade intennediaria (P:ua lipoproteinas, vcr Quadro 2_3.)

~_h~[1]

Colestase. Os !!!veis de colesteroLtotal_e.~~_o_aumemarlos_ ~_nao ~Qeve ~___a nct_e_Il_91o _<iocol~\'.!{)L,!onna1mg)te ~'I'creta<lo_!!;!_bile. 0 mecaoismo e incerto. .Quatro farores foram implicados. r~ta!;iio de colesterol biliar pan a circulacao; aum~~ da ~~bep:i!i~_~rol; reducao da ati~iQade pIasmatiGl-de-LCAT; e ~o__rl_ded.tinaJ>ili;J.r, que provoca um.de!U'io_do_colesterol-teeidual--preexisteotl'__~ 0 plasma, EInbora algumas vezes sejam observados aumentos discretos, de 1,5 a 2 vezes acima do normal, na colestase aguda, valores multo altos sao obsetvados oas condi~Oes ct6ni~ sobretudo esreoose biliar p6s-0perat6ria e cirrose biliar primaria. Valores supetiores a 5 vezes 0 limite supetior da nonoalidade estao associados a xantomas curaneos, A desnutriCio diminui os lID'eis sericos de colesterol, de modo que os valores podem estat oormais oa obstrucao biliar neopJasica_

o myel de beer de colesterol esta reduzido devido a deficiencia de LCAT_ Os nfveis de TG tendem a estar aumentados, Exisl:e uma Iipoproteina aoormal, a lipoproreina X, muito rica em colesterollivre e Iecitina, que aparece a microscopia ele06nica como discos bilamelares, .'\5 alteracoes erirrocicirias na colestase estao relacionadas as anormalidades no colesterol e nas lipoproteinas.

Lesdo parenquimatosa. Os TG tendem a estat aumentados em fun~o do adimulo de ID_Lrica__em_t_tiglicerLdios- Os esteres de colesrerol estao reduzidos devido a LC__~T baixa iNa cirrose os niveis sericos de colesteroltotal estao, em gerai, ~ormais_ R~tados baixo. indicam desnutricao ou descompensacao. Na esteatose hepatica decorrente do alcoolismo, os nfveisde VLDL estao aumentados, assim como os triglicerfdios. Na inroxicacao znedicamentosa, a insuficiencia de smtese de apolipoproteina dificulta a exportacao de trigliceridios como VLDL, 0 que gem esteatose hepatica.

Os niveis sericos de esteres de colesterol, Iipoproteinas, LCAT e lipoproteioa X nao sao calcolados de forma rotineira. Esses valores nao rem qualquer utilidade esrabelecida no diagn6stico ou oa avaliacao da funcao hepatica.

;~A sintese hepatica e controlada pela quaotidade de acido biliar que retorna 30 figado pela circulacao entero-hepatica, Quando expostos as .bacteuas colQQicas,_QS_aqQQ;j biliares_£__rim:irios sofrem !a-<;!esidroxiliQio, I'roduzir!ggj._g__d_Q5_Q~secuo~~,idd-" desoxicolico.e. pouquissimo.acido.litocolico, Os acidos biliares rerciarios, em grande pane acido ursodesoxicolico, sao formados no figado pela epunenzacao dos addos biliares secundarios, Na ~,-aquatItidade ddd_d_Q triidro-.:i Cacido c6lico) e.,q;ri~ttisoma_de___d_Qis_ag_<l~diidroxi (~liCQ__~ :->xig2l!m)_

Os Ytidos.b.iIia.= sao CQlJj\!&l'9_QS no figado com os aminoacid~uJa_uri.'1a_ Essa_£oujygar;;iQ_e_\'ita sua @bsorg;,()~na :irv~re biliar e o()jnr_estino d<:!gado, permitindo que tal fato ocorra a~ ~ po~o terminal do Ileo, Sulfatacao e glicurooidacao (como mecanisme de detoxificacao) podem estat aurneotadas na cirrose ou colestase, suuacao em que esses conjugados sao encontrades em exCesso na urina e ~ na bile [91 As bacterias conseguem llldii:lII5Msa;sbili;.re; e;"_ ad;k;j)ifure glidoa ou taurina.

05 sais biliares sao excretados para 0 canaliculo biliar cootra urn enorme gradiente de concentracao entre 0 figado e a bile. lsso depende, em pane, do potencial negativo intracelular de cerca de -35mV, que proporciona difusao facilitada potencial-dependente, e tambem de transportadores AlP-estimuiados (sendo 0 principal a bomba de exportacao de sais biliares canalicular), Os sais biliares entram em associacao miceiar e vesicular com colesterol e fosfolipidios. iNa porcao supetior do intestioo delgado, as

Ac:idos biliares

7..-hidroxil3¢o OP7A

l

HO Voa dassica

+

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AvaJia¢o da Fun¢o Hepatica 25

micelas de sais biliares sao muito grandes e muito polares Chidrofilicas) pan serern absorvidas, Estao intimamente relacionadas a digestao e absorcao dos lipidios, Quando a por!;iio terminal do ilen e a portio prosunal.do c610n sao atingidas, a absor!;iio de acido biliar ocorre atraves de urn processo de nans~ anvo encontrado apenas no ileo. A difusao passiva nao-ionica ocone por todo 0 intestine e e mais eficiente para addo biliar diidroxi nao-conjugado, A adminisrracao oral de acido ursodesoxicolico interfere com a absorcao de acido quenodesoxicolioo e

c6lico 110 intestine delgado [8]. .

~ ~ bili.:""" reabsorv~dos enrram no sistema venQ59..Jl2!1!ll e ch~i!_o__Jig;l.illl~onde.sii_Qgptados com ~de a~idez pelos hepat6citO§_ Isto depende de um sistema de co-traosporte coojugada ao sodio, utili.zaodo 0 gradienre de s6dio arraves da membrana sinusoidal como forca motriz, Ions dorelO rambem podem estar envolvidos. E pm v a .. e1 que os addos biliares mais hidrofobicos (acidos biliares mono e diidroxi nao-coniugados) entrem no hepat6cito por difusao simples atraves da membrana Iipidica. 0 mecanisme da passagem dos addos biliares atraves do hepatocito do sinusoide para 0 canalkolo biliar e conrroverso, Proteioas citoplasmancas ligadoras de acido biliar, p. ex., 3tt-hidroxiester6ide desidrogenase, estao envolvidas [I01 A participacao dos microt:Ubolos roo foi esdareoda, As vesiculas parecem participar, mas apenas em concenrracoes mais altas de addos biliares [3]- Os acidos biliares sao novamenre conjugados e novamente excretados na bile, 0 addo lit0c6lico nao e reexcretado.

27..-hidroxila¢o 0P27

l

+

~~=:o£-'

Addo colico Addo quenodesoxic6lico

l !

Os addos biliares [5] sao sintetizados no figado e em outros tecidos, com 250 a 500 mg sendo pnxiuzidos e eliminados oas fezes diariameote_ Asimese ocone sob controle de feedback negativo_ Os :lcidos biliares prim:irios, acido c6lico e addo queoodesoinc6lico sao formadas a partir de colesterol (Fig_ 2.8)_ Exi.stem duas vias merabOlicas diferentes para a sintese de addos biliares_ A via bern estabelecida e 7a-hidroxila~0 do colesterol no ffgado_ Uma via altemativa. descrita mais recentemente~ come~ com 270.hidtoxila!;iio do colesrerol em vatios tecidos_ As duas enzimas perreocem ao grupo citocromo P45O, mas diferem quanto a especificidade do substrato [12], localiza!;iio subcelular e distribui!;iio tecidual_ A enzima C-7n-hidroxilase e eoconrrada no reticolo endoplastnatico, enquanto a enzi.ma C-27n-hidroxilase e encoon-ada oas mitoc6ndrias_ A intera~o entre essas duas vias simeucas oa maouten!;iio do mootaote de sais biliares e dos niveis de col=rol celular esti Seodo estudada iz]_

7",-hidroxilay;;o 0P78

Acido desoxic6lico

17a-desidroxilac;ao peia< bacteria< i_no;' I

! l

Addo lij0c6lico

fig. 2.8 5in<ese dos sais biliares_ Exi5l:em duas ,-!as, a dlissica (neooa) e a a1temativa (aeda)_

__ V-;a classiCI: 7a-rudro~o e a elapa micial dd:....."ilD.inante da vekx:idadt; COQverte:ndo coIesterol em 7a.-rudroxicole;teroL A. eozima do cilooumo p:~ ~vel (?J7A).~ restriIa ao:» ~~ hep3ti~. Ap6s modifica~ adidooa.is, induiodo 12a-hidroxila~o para precwsores doacido c6lico. a e:nzuna DlItoconriri.al esrerol27-hidroxilase d!va a cadeia 1ate:raB. com a forma9io de queoodesoxicolaro 00 cola][Q, Os asu..'"Iiscos ($) mdicam 0 local de coojuga<;lio com g1icina e laurina_

Via a1temativa: 0 colesterol e IraIlSpOrtado pan as mitJ:>06ndrias_ 0PZ7 caraIisa 27-hidroxiIa¢o_ Eisa rea¢io pode OCOfJeJ' em muilos tecidos_ A ~. ocorre a 7a-hidmxii.a~o - por urn oxi.sterol 7a-bidroxib.se diferente do CIP7 A da via dissiGl_ A via altt.emativa !eva a fOt:lD3¢io predommante de addo quenodesoxic6!ico_

26

Aualia¥io da Ftmfiio Hepatica

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e 'F:tg. 2.10 Pacientes com beparopana cersca nao-alccolica e esteatoneia apresentam concenrracao reduzida de sats biliares no seu aspjrado inrestinal, quando comparados a05 jndfviduos controle e aos pacienres com hepatcpatia croruca sem estcatorreia,

Colestase

Nannal

Desoxi lito

esteatcrreia

Controles

Hepetopetia

Hepatopatia com esteatorreta

sem

Desoxi lito

Desoxi lito

fig. 2.9 A circulacao eosero-bepanca dos aedes lnliates em indivfduos normals e na colesase.

Essa circulacao entero-hepanca de sais biliares ocorre 2 a 15 vezes por dia (Fig. 2.9). Como a eficiencia da absorcao varia individuaJmente entre os acidos biliares, suas fracoes apresentam diferentes velocidades de sintese e de renovacao.

Na colestase, os icidos biliares sio excretados na urina atravi's de transporte ativoe difusao passiva, Tendem a sec conj':;gados por sulfacta~o, -6 ijiie poss~sua secrecao ativa pelo nibulo renal nu

explica, em parte, a inabsorcao que complica doencas com crescimemo bacteriano excessivo no intestine delgado.

~ remocio da !1Q..rcio terrIlli~_d.QjJeo~illJ!'!!9Ql~.J!.Q!:cu!a~P entero-hepatica e~"'-.~g!;!!ldes quantidades de icidos biliares priInii!ios cheguem ao colon e sejam desid1Q;4Ia_Q<?~ pelas bact6ias~n;_c:il!@gQ_o.monrante corporeo.de sais!:>~, Os sais biliares degradados no colon provocam perda significativa de eietrolitos e de agua, com consequenre diarreia.

o acido liroc6lico e excretado principalmente nas fezes e e apenas discretamente absorvido, E cirrogenico para animais de laboratorio e pode sec utilizado para produzir cilculos biliares expenmentais. 0 acido taurolitocolico tamb6n pode causar colestase intra-hepatica, talvez interferindo com a fra~o independente de sais biliares do fluxo biliar,

dos biliares e menor que a inidaimente proposta para dereccao de lesio hepatocelular na hepatite viral ou na heparopatia croruca. ~ dosagem do acido biliar serico, em jejum e 2 horas pas. prandial, aaesce urn pouco de sensibilidade !41. 0 teste de depuracao de colato duplo (H'-colato VO e C"-colato N simultaneamente) tem sido utilizado para medir a capacidade intrinseca de depuracao hepatica, funoonando com~ urn indicador de funcao hepatica e de gravidade da heparopaua; [71.

A dosagem fracionada dos acidos biliares nao tem valor diagn6stico. Ia coiestase, a relacao entre os niveis sericos de acido triidroxi e diidroxi aumenta. Os pacienres com insuficiencia hepatocelular apresemam, em geral, uma relacao baiza, sendo predominante 0 icido quenodesoxicolico. Isso se deve a reducao na atividade da enzima 12a.-mdtoxilase no heoarooro.

A conjugacao do aminoicido e preservada, mesmo na lesao hepatocelular grave 111.

Os sais biliares aurnentam a excrecao biliar de agua, lecitina, colesterol e bilirrubina coniugada, 0 .. cido ursodcsoxicolico produz muito mais colerese que 0 acido quenodesoxicolieo ou colico [61.

A excrecao biliar alterada de sais biliares, com formacao deficiente de micelas, e importante na patogenia dos cilculos biliares (Cap. yO. Alem disso, pode provocar esteatorreia na colestase.

Os acidos biliares formam uma solucao micelar com coJestero! e fosfolipidios, e desta forma ajudam a emulsificar a gordura ingerida, participando tambem da fase mucosa da absorcao. A secre~o reduzida provoca esteatorreia (Fig. 2.10). Os iiddos~ ajudam na lipolise pancreanca e estimulam a liberacao de hormonios gastrintestinais.

o comprometimento do metabolismo intra-hepatico dos sais biliares podeser importante na patogenia da colestase (Cap. 13). Acreditava-se que participassem no orurido da colestase, mas os dados atuais sugerem que outras substancias sao as responsiveis (Cap. 13).

Os sais biliares'podem sec responsive is pela ptesen~ de cetulas-alvo no sangue perifenco dos pacientes com ictericia (Cap. 4) e pela secre<;iio de bilirrubina conjugada na urina. Se os sais biliares forero desconjugados peIas bactenas do intestino delgado, os acidos biliares livre; resultantes sao ab5Orvidos. A fonna~o de micelas e a abso~o de gordum sao, "enrao~ comprometidas_ Is.so

A cromatografia Iiquido-gasosa permire 0 fraoonamento dos icidos biliares, mas esse metoda e demorado e 0 equipamento utilizado e caro,

As pesquisas enzimiticas baseiam-se no uso de 3-mdroxiester6ide desidrogenase bacteriana, 0 usa de teste bioluminescente melhorou a sensibilidade dessa tecnica eozimitica, ate alcancar 0 radioimunoensaio. 0 metoda e simples e bararo, se 0 equipamento estiver disponivel, As tecnicas de radioimunoensaio tambem podem fracionar os acidos biliares,

A concenrracao serica total de acidos biliares reflete 0 grau de reabso~o intestinal dos icidos biliares que escaparam da exrra(,'30 em sua ptimeira passagem pelo figado. 0 valor reIIcte 0 equiIibrio instantineo entre a absor~o intestinal e a capta~o hepatica. A sobrecarga intestinal e mais importante que a exrra(,'3o hepatica na regula~o dos niveis sencos peruericos dos icidos biliares.

~eis sencos elevados de icidos b~E~~c~.~ ~~ hepat~~. A sensibilidade das estimativas sencas dos aci-

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Metabolismo dos aminoacidos

Os aminoicidos provenientes da dicta e da degradacao teciduaI chegam ao figado para serem metabolizados. Sistemas Na" -independentes e Na· -dependentes especificos medeiam 0 transporte de aminoicidos livres atraves da membrana sinusoidal do hepatocito 171. Alguns sao rransaminados ou desaminados em ceroacidos que sao, entao, metabolizados por muitas vias, induindo 0 cido de acido tricarboxilico (cido de Krebs-acido citrico), Outros sao metabolizados em amenia e ureia (ciclo da ureia KrebsHenseleit),

A velocidade maxima da sintese de ureia na hepatopatia a6- nica esta acentuadamente reduzida. Entretanto, experimentalmente, pelo menos 85% do figado precisam ser removidos antes que esse mecanismo se tome insuficiente e antes que os niveis sanguineos e urinarios dos amincicidos aumentem. Uma concentraeao sanguinea baixa de ureia e urn amado ocasionai da insuficiencia hepatica fulminante. Elevacao nos nfveis sanguineas de amenia tambem representa deficiencia do cido da ureia de Krebs e esse aumento pode estar relacionado it encefalopatia hepatica.

Aminoaciduria generalizada ou seletiva e uma caracteristica da doenca hepatocelulat. Nos pacientes com doenca hepatica grave, 0 quadro habitual consiste em aumento na concenrracao plasmitica de urn ou de ambos os ammoacidos aromaricos, tirosina e fenilalanina, junto com rnetionina, e uma reducao nos aminoicidos de cadeia ramificada valina, leucina e isoleu<ina (Fig. 2.11) [61. As alteracoes sao explicadas pela funcao hepatica comprometida, derivacoes sanguineas portossistemicas, hiperinsulinemia e hipergIucagonemia. Os pacientes com hepatopatia incipiente tambem apresentam alteracoes, sobre- - tudo reducao nos niveis plasmaticos de prolina, talvez refletindo aurnento da produ~o de col:igeno. A rela~ao entre os aminoicidos de cadeia ramificada e os aromaticos nao apresenta diferen~, independente dos pacientes a presentarem ou nao encefalopatia hepatica.

Na hepatopatia fulminante, ocone aminoacidUria generalizada acenruada envolvendo 5Obretudo cistina e tirosina, acbado que determina urn prognOstico 5Ombrio.

28

A~ da Funaio Hepatica

Proteinas plasmaticas

As proteiaas pla.sm3t:icas produzidas pelos hepatocitos sao sintetizadas nos polimbossomos ligados ao reticule endopJasmatico rugoso, de onde sao liberadas no plasma [91 Quedas na sua concenrracao refletem, em geral, sintese hepatica reduzida, embora altera¢es no volume pJasmatico e perdas, por exemplo intestiDais ou urinarias, possam contribuir.

o hepat6cito produz albumina, fibnnogenio, a,-antittipsina, haproglobina, ceruloplasmina, transferrina e protrombina (Quadro 2.4). Algumas proteinas produzidas no figado sao reagentes de fase aguda e seus nfveis aumentam em resposta a lesao tecidual, como a inflama~ (Quadro 2.4). Incluemfibrinogenio, haptoglobina, a,antittipsina, componenre C, do complemento e ceruloplasmina. Uma resposta de rase aguda pode conttibuir para manotencso ou elevacao das concentracoes sericas dessas proteinas, mesmo na doenca hepatocelular.

o mecanisme e complexo, mas as cirocinas [interleucina (IL) 1, 116, FNf -e] partidpam 11,81 116 liga-se ao receptor da superficie celu1ar e detennina uma mensagem da membrana do hepat6cito para 0 nudeo, onde ocorre inducao de fatores nucleares especfficos que interagem com elementos promotores na extremidade 5' de varies genes de proteina plasmatica de rase aguda. Existem tambem mecanismos pos-transcricao, bern como de transcricao, As cirocinas nao apenas estimulam a producao das proteinas de fuse aguda, mas tambem inibern a sintesc de albumina, transferrina e de varias OUlJ'aS proteinas,

As imllnnglobllJinos IgG, Ig!M e 19A sao sinretizadas pelas celulas B do sistema linfoide,

Cerca de 10 g de albumina sao sintetizados pelo figado norma! diariamente (Figs. 2.l2, 2.13), enquanto os cin6ticos conseguem sintetizar apenas cerca de 4 g G5 mg/kg/dia na cirrose Child C) [2,31 A renovacao de albumina e de aproximadamente 6% ao rna, comparada a 25% da producao hepatica total I3J. iNa hepatopatia, a queda da concenrracao serica de albumina e lenta, ja que sua meia-vida e de aproximadamente 22 dias. Portanto, urn paciente com insuficiencia hepatica fulminante pode morrer apresentando concentrac;6es sericas de a1bumina praticamente normals, ja urn paciente com cirrose descompensada apresenta niveis .baixos de albumina.

Ade6ciencia de a,-<lTlli1ripsinaeuma condkao berdada (Cap. 25>.

fig. 211 0 padriio de amirloiicidos pIa:;m:iIica; na cinose aip!og€Di<:a (media de 11 (l3rieoIes) comparado aos indivKIuos oonmis. Os oiYris de amioolcidos :num3tioos e meIionina etio aument!dos, eoquamo os nivcis de amirloiicidos de cnIeia ramificada esl30 reduzidos. Il.E, isoIeucina; LEU, leucioa; MEr, meIionina; FEN, fenilalanin3; TIR, tirosina; VAl, v:ilina [6].

Qv,a<llro 2A Proteinas f".aslffili= Sinletizadas pelo Figado

Reservatorio intravascular de I albumina 120g

ConcenlJa<;Bo Nonnal

Albumina a~-antitripsina* a:-fetoproleina (J.2-maaoglobu~ina Ceruloplasmina'

Componentes do compiemento (C" C. e C,) IibrinogenioJt

Hemopexil1la

Protrombioa (fator lOt

Transle<rioa

40-50 gil 2-4 gil <10 ICUII 2,2-3,8 <;'1 O,2-D,4 <;'1

2~giI 0,8--1,09"

2-3 gil

>rfPtraltefffJlaSde-fuseag;lJ.!OO_

t[l.epaOOlernte de 'II1ftt.amirl'.i3 1K; tambem fetcres VU e X,

Reservatorio extravascular de albumin a 180g

Haptoglobina e uma g!icoproteina composta de dois tipos de cadeias polipeptidicas, a e II, que <Sao associadas de forma covalente (ligacoes dissuifero), A haptoglobina e, em grande parte, sintetizada por heparociros. Deficiencias hereditanas sao frequenres nos negros norte-americanos, Valores baixos sao encontrados na doenca heparocelular cr6nica grave e nas crises hemoliticas.

Cendoplnsmina e a principal protei@_=dora de coore no plasma, e E responsavel pela atividade oxidase. Concenrracoes OOiDS sao encontradas em 95% daqueles que sao homozigoticos e em cerca de 10% dos heterozig6ticos para doenca de WIlson (Cap. 24). Os niveis de ceruloplasmina aumentam e podem atingir niveis normals se urn paciente com doenca de WIlson for submetido a transplante hepatico, E recomendavel dosar as concentra¢es de ceruloplasmina em todos os pacientes com hepatite cr6nica, pois, uma vez diagnosticada a doenca de WIlson, a terapia de quelacao do come deve se: instituida. Entretanto, valores baixos tambem sao encontrados na cinQse_desc.ompensada grave que nao e decorrente da doen<;a de WIlson. Valores al!_o;; s'!.Q~.!k>s na gravidez, apos terapia com estrogenic e na obstrucao de grandes dunos biliares---:--------

Transferrtna;; a proteina transportadora de ferro. A transferrina plasmanca pede apresentar saruracao de ferro ;,. 9il*' nos pacientes com hemocromatose idiopatica nao-tratada, Valores reduzidos podem ser encontrados na cirrose.

Catabolismo

11 gldia 1 gldia

A·volia¢o da FlIP-rOO Hepatica

29

Seae<;ao enzimatica

Renova¢o celular

Debito fecal 109

Debito urim3rio de N es 80 9 de proteina

fig. 2. 'B A renovacto de afbumina plasmauca em um adulso com 70 kg observada no contesto de economia de proteina diaria do tram gastrintestinal e balance nirrogenado total. 0 reservaroao de albumina inrescambiavel «xal de cerca de 300 g esa distribuido entre os compartiment:os intravascular e extravascular em uma E'da9io de cerca de 2:3_ Neste esquema simplificaoo, 0 equilibrio e espresso em termos de gramas de proteina (6,25 X gramas de nilrogi'nio). As peadas nac iocJueJ!D vias proporcionalmenre rninimas, p. ex, 2 gidia pela pele 191.

o componente C, dJJ complemento tende a apresentar valores reduzidos na cirrose, normals na hepatite cr6nica e aumentados na cirrose biliar primaria compensada, Valores OOL",{OS na insuficiencia hepatica fulminante e na cirrose alcoolica, com ou sem hepatite associada, ~fletem sinte5e h~.9- reduzida, havendo uma correlacao com tempo de protrombina prolongado e re<lgc;io da cpn.cennaglQ_senca de a1bumiria (4). 0 COnsUIDo aw;:;e,,_tado, decorrente Cia ativ--;'~o dOSistema de complernento, pode conttibuir para reducao dos niveis sericos. Reducoes transitorias sao observadas no estagio inicial da hepatite B aguda, pela formacao de imunocomplexos.

Alfa-fetoproteina e um componente plasmaaco habitual dos feros humanos com mais de (; semanas, e atinge sua coocennacao miixima erure 12 e 16 sem:mas de vida fetal Algumas semanas apos 0 nascimemo, a alta-fetoproeeina desaparece da circulacao, mas reaparece no~~~~~~epati_~~~~ ser ""idenaada no rumor anaves de imunofluorescencia indireta. ValoreSeieVados ~ sfu;~.;;ros noS tllmOieSeii.ibilOOUios do o~e dos Ie5ticulos e no hepato!Jlastomaembriooano:-Pode eI;;-

:-==v':=~:<::-t:~&,;~=

<iD~ e durante a hepatire viiai agucla, nas quais indicuiam ~~"",=,--ular. EnIreI:mro.~()[e5~Q.;!.[~cionados a~~co primiirio. iNos pacemes rom hepatite B on C, 0 acltado de ,;.Jares em eleva~o e partirularrnente indicador de desenvolvimento de can:inoma hepatoCelular (Cap. 31).

MET TlR FEN 250,
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VAL LEU Padrilocle1roforetico d2S protcinas sericas

A eletroforese e urilizada para fracionar as virias proteinas sencaS_ iNa ci,rose, a albumina esti reduzida.

O~--------------------

Normais

GrrOticos

'!g. 212 A sinrese de albwniP.a serica (melOdo do carbono C") na cirrose esIi reduzida [10].

As a,-globulinas conrem glicoproteinas e globulinas honnonioconjugaveis, Tendem .a?p-=t=niveiS-baixos..na_d~m.!Lepatocelular,.Gtindo_.Pm!Q.SQ.ffi OS niveis _sencos de albumina, Uma ::~eva9i~pode_~companhar as doencas ~d.s--e;;; d",!:,,-<;2S~~. Novenra por cenro ~obulii1aS sao representada,; pela (lcantitripsina, e a ausencia de acglobulina pode indicar deficienoa de (1,-anlitripsina.

As eL, e fh¥obulinas incluem lipoproreinas. ~estase, 0 au~~entesa,e~; v~9,o n~.niy~~~e lipidios.

Os niveis de "i:&!obnlioas a~na cirrose hepa1ica..devido a producao aumenrada. 0 maior numero de plasm6citos na medula, e ate no proprio figado, pode ser a fonte. Os nfveis rnaximos de ,,/-globulina na doenca hepatocelular revelam uma base ampla (ga11WJXltUl policlonal). A gamopatia monoclonal e rara e e mais influenciada pela idade do que pela hepatopatia cr6nica . Os niveis de ~ e ,,/-g1obulinas habirualmente se correladonam.

lmunngiobulinas. IgG apreseota eleva9io acentuada na hepatile cr6nica e na cinose criptogeruca. iNa hepatile auto-imune, os niveis elevados de IgG caem durante a tratamento com cotticosteroides. Observz-se uma e1eva~o [enta e coJJJfuua na hepatite viral e na drrose a1c06lica .

(~' esti notadamente aumentada na cinose biliar primiria e, em menor grau, na hepatite viral e na Orrose.

(Ij}'\. esti acentuadamente aumentada na Orrose alc06lica, bern ca;n6' na cirrose biliar primiria e na ~9!ll!-ogeruca.

. 0 aumento nos niveis sencos de 19A secrewra, a imunoglobu!ina predominante na bile, pode esta< reladonado a comunica9io do canalirulo biliar com 0 espac;n de Disse elou do ducto biliar com os vasos sanguineos portais 151.

30

Avaliafiio da Fun¢o Hepatica

Na hepatite cronica com inflamacao ativa e na cirrose criptogenica, 0 padrao e surpreendentemente semelhanre, com aumenros na IgG, IgM e, em menor grau, IgA_

Cerca de 10% dos pacientes com col= cronies, decorrente de obstrucao dos grandes ductos biliares, revelam aumentos das rres principais imunoglobulinas,

o padrao elerroforerico nao e diagnostico de qualquer doenca, mas, associado a outros dados, pode fundamentar uma hiporese diagnostica.

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Metabolismodos carboidratos

o figado ocupa uma posic;ao chave no metabolismo dos carboidraros (ver Fig. 2.1) [2]. .'\5 alteracoes que oconem na cirrose sao complexas e nao foram escIarecidas por completo.

Na necrose hepatica aguda fubninaote, a glicemia pode esrar baixa. Isso raramente ocone na hepatopana cronica,

Nos pacientes cirroticos em jejum, a contribuicao dos carboidratos para a producao de energia esta reduzida (2 LOS. 38% nos controles normals), e a participacao das gorduras e aumentada (8611S. 45%) 131. Isso pode SeT causado pela liberacao comprometida da glicose hepatica ou pela reserva reduzida de glicogenio no figado. Entretanto, apos uma refeicao, os cirroticos, assim como os individuos controle, fazem usa imediato dos carboidratos da dieta, talvez ate em maior gran, devido a sua capacidade reduzida de armazenar e de mobibzar cncrgia como trigliceridio [H

Os testes de tolecincia a glicose oral e venosa podem esrar alterados na cirrose e observa-se urn aumento da resistencia periterica a insulina (Cap, 25),

Os testes de tolerancia a galactose oral e venosa tambem podem estar alrerados nas hepatopatias, Os resultados nao dependem da secrecao de insulina. A d~~S!"-pelo

figado tern sido utilizada ril'edir 0 fluxo sangujneo.he-

I'atic~. _- ,-,, .

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liEfeitos daenwe~hecimento sabre '0 figado !61

Embora tenham side realizados muitos esrudos sabre a funcao hepatica e 0 envelhecimento, os resultados foram conflitantes ou pouco consistentes. Essas divergencias ocorrem em funcao dos prorocolos de estudo utilizados,

Entretanto, 0 peso e 0 volume do figado diminuem com a idade, hem como 0 Hum sanguineo 181 Ocone hiperrrofia compensat6ria dos hepatocitos,

Nos animals, a velocidade da regeneracao hepatica diminui com a idade, mas nao esta claro sc essa queda esta relacionada aos menores niveis circulantes dos fatores hepatotroficos, Em modelos animais, as muracoes somaticas, induindo rearranjos de geoes, aumenram com a idade e sao mais frequentes no figado do que no cerebro 111

Alreracoes estruturais no hepat6ciro incluem aumento nos lisossomos secundarios e corpusculos residuals, com acfunulo simultaneo de lipofuscina, Existem dados conflitanres sobre as alteracoes estruturais nas mitocondrias. Entretanto, foram relatados comprometimento da atividade das enzimas rnirocondriais e defenos na cadeia respirat6ria [4,51 Nao foram encontradas rnutacoes consistentes no DNA mitocondrial.

Nos animais, a sintese hepatica de proteina diminui com a idade, Como 0 tear de proteina total das celulas permanece relativamente constante, acredita-se que a renovacao de proteinas tambern esteja reduzida [6]. A eliminacao hepatica de nitrogenio (conversao de a-amino nitrogenio em ureia nitrogenada) e comprometida pelo envelhecimento [2].

o metabolisrno de primeira passagem dos f:irmacos esta reduzido e isso pode SeT devido mais a reducao da massa hepatica e do fluxo sanguineo hepatico do que as alteracoes nos sistemas enzimaticos. Sugeriu-se que 0 aumento do volume do hepatocito prolongue 0 cwnprimento da via de difusao de oxigenio (a hipotese da "barreira de difusao de oxigenio"), 0 que poderia afetar a funcao celular 13]. A atividade da enzima monooxigena.se microssomica hepatica nao parece diminuir com a idadeIj].

Reacoes fatais ao halotano e a farmacos, como benoxiprofeno, sao mais frequenres no idoso, mas a frequencia aumentada de reaeoes adversas pode estar relacionada a multiplicidade de farmacos que esses pacientes utilizam.

A saruracao da bile com colesterol aumenta com a idade por causa do aumento da secrecao hepatica de colesrerol e da reduc;ao da sintese de acido biliar. Isso explicaria por que a idade e considerada urn fator de risco para 0 desenvolvimento de calculos biliares de colcstcrol.

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