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COMO AS DROGAS ATUAM NO ORGANISMO?

ESTA PERGUNTA É RESPONDIDA PELA

FARMACODINÂMICA

COMO CONSEQUÊNCIA DA INTERAÇÃO AÇÕES x EFEITOS

ENTRE UM FÁRMACO E O ORGANISMO
TEMOS 2. AÇÃO (ESTÍMULO) REPRESENTA A CADEIA DE EVENTOS
QUE RESULTAM NOS EFEITOS DESEJADOS. ISTO
DEPENDE:
ESTÍMULO * TRANSDUÇÃO DO SINAL

AÇÃO
4. E O EFEITO REPRESENTA A EXPRESÃO FINAL DA AÇÃO DA
DROGA

4. OS EFEITOS DEPENDEM:
* DO GRAU DE ATIVIDADE PRÉVIA DO EFETOR
RESPOSTA * DE PATOLOGIAS PRÉVIAS
EFEITO * DA INTERAÇÃO COM OUTRAS DROGAS

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MODELO OPERACIONAL DO PROCESSO CONCLUSÃO:

Droga sinal Transdução de sinal “AS DROGAS NÃO ATUAM À DISTÂNCIA”

de entrada
estímulo
PARA QUE UMA DROGA ATUE ADMITE-SE QUE ELA DEVA
INTERAGIR COM ALGUM COMPONENTE DO ORGANISMO
QUE FUNCIONEM C/ RECEPTOR

Receptor
capta o resposta
sinal TRANSDUÇÃO AMPLIFICAÇÃO
DO SINAL DO SINAL
Estímulo = AÇÃO
DROGA FECHA O CIRCUITO Resposta = EFEITO = LUZ

ENTRE AÇÃO E O EFEITO DEVE ACONTECER INÚMEROS EVENTOS

QUE NA MAIORIA DAS VEZES SÃO POUCO CONHECIDOS OU ATÉ
MESMO DESCONHECIDOS.

CLARCK (1933) DEMOSTRA A RELAÇÃO

DIMENSIONAL ENTRE A DROGA E A CÉLULA.
Robert Boyle (1685) “se os órgãos possuem diferentes
estruturas devem ligar substâncias diferentes”.
0,002 mg DE OUABAINA 1 g DE TECIDO

LANGLEY (1905) DEMONSTRA O BLOQUEIO DAS AÇÕES DA 2 x 1015 MOLÉCULAS 3 x 108 CÉLULAS
NICOTINA PELO CURARE
1 CÉLULA
1 x 107 MOLÉCULAS

5 x 109 A2 2 x 1011 A2

elétrico nicotina curare nicotina elétrico CONCLUI QUE A QUANTIDADE DE

OUABAINA SERIA SUFICIENTE PARA
O TERMO RECEPTOR FOI CITADO PELA PRIMEIRA COBRIR APENAS 2,5% DA ÁREA DE
EHRLICH (1913) EM SEUS ESTUDOS COM O CORANTE PRONTOSIL
RUBRO SUPERFÍCIE DE UMA CÉLULA

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ISSO FICA BEM CLARO QUANDO SE ESTUDA A AÇÃO DA

ACETILCOLINA NA FIBRA MUSCULAR ESQUELÉTICA.
AÇÃO pode ser

membrana  placa motora
interior da fibra

LOCAL OU SISTÊMICA
EXCITANTE OU INIBIDORA
REVERSÍVEL OU IRREVERSÍVEL
Abalo muscular
repouso ESPECÍFICA OU INESPECÍFICA

AS DROGAS QUE ATUAM ATRAVÉS DE UM RECEPTOR PODEM

CAUSAR DIFERENTES RESPOSTAS
EFEITO PODE SER

EXCITANTE OU DEPRESSOR
COLATERAL OU SECUNDÁRIO
DIRETO OU INDIRETO
IRRITANTE
LETAL
DESEJÁVEL OU NÃO

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A LIGAÇÃO DE UMA DROGA AO SEU RECEPTOR SEGUE A INTERAÇÃO DROGA RECEPTOR DEPENDE DE
O PRINCÍPIO DA RELAÇÃO CHAVE / FECHADURA LIGAÇÕES QUÍMICAS QUE PODEM SER DE VÁRIOS
TIPOS
(Esta analogia foi proposta por Fischer em 1894 para ação de enzimas).

QUANTO MELHOR A HARMONIA ESTRUTURAL (ENCAIXE)

ENTRE A DROGA E O RECEPTOR MAIOR O NÚMERO DE
LIGAÇÕES SECUNDÁRIAS ( > AFINIDADE)
COVALENTES IÔNICAS

PONTES DE FORÇAS DE VAN

AGONISTA POSSUI UM GRUPO HIDROGÊNIO DER WALLS
HAPTOFÓRICO E UM GRUPO
FARMACOLÓGICO
(AFINIDADE + AÇÃO) ATENÇÃO
A LIGAÇÃO DROGA RECEPTOR RARAMENTE É PRODUZIDA POR UM
ANTAGONISTA POSSUI UM GRUPO ÚNICO TIPO DE LIGAÇÀO E DEPENDENDO DA FORÇA QUE MANTÉM A
HAPTOFÓRICO E NÃO POSSUI O ESTABILIDADE DO COMPLEXO DROGA RECEPTOR TERMOS MAIOR OU
GRUPO FARMACOLÓGICO MENOS AFINIDADE
(AFINIDADE SEM AÇÃO)

1. LIGAÇÃO COVALENTE LIGAÇÕES IÔNICAS

DOIS ATOMOS COMPARTILHAM UM PAR DE

ELÉTRONS É UMA LIGAÇÃO FORTE E ESTÁVEL A LIGAÇÃO DROGA RECEPTOR SE
QUE NA TEMPERATURA ORGÂNICA TENDE A DEVE A ATRAÇÀO ELETROMAGNÉTICA
SER IRREVERSÍVEL ENTRE ÍONS DE SINAIS CONTRÁRIOS

Oxigênio Enxofre Nitrogênio

1. IMPORTÂNCIA BIOLÓGICA: ESTABILIDADE DAS MOLÉC. ORGÂNICAS

2. IMPORTÂNCIA FARMACOLÓGICA:
NÃO REPRESENTA UMA LIGAÇÃO IDEAL POR CAUSA DA IRREVERSI-
BILIDADE.

3. IMPORTÂNCIA TERAPÊUTICA: PARA ALGUNS MEDICAMENTOS É A

IDEAL. Exemplo: antineoplásicos e antibióticos

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4. FORÇAS DE VAN DER WAALS

Pontes de hidrogênio:

ÁTOMO DE (H+) POSSUI UM NÚCLEO SÃO LIGAÇÕES MUITO FRACAS E QUE RESULTAM DA
FORTEMENTE POSITIVO E ELÉTRON ÚNICO POLARIDADE INDUZIDA EM UMA MOLÉCULA COMO
CAPAZ DE LIGAR-SE A OUTRO ÁTOMO COMO CONSEQUÊNCIA DA MUDANÇA DA DENSIDADE DE SEUS
NITROGÊNIO OU OXIGÊNIO ELÉTRONS E DA MENOR DISTÂNCIA ENTRE ELES

1. É DEPENDENTE A DISTÂNCIA JUNTAMENTE C/ AS PONTES DE HIDROGÊNIO SÃO

IMPORTANTES PARA ESPECIFICIDADE
2. SÃO AS LIGAÇÕES MAIS IMPORTANTES EM MEIO AQUOSO
3. CONTRIBUI PARA TORNAR A DROGA MAIS LIPOSSOLÚVEL O QUE
FACILITA O TRANSPORTE ATRAVÉS DE MEMBRANAS O QUE AFETA
A FARMACOCINÉTICA.
4. IMPORTANTE PAPEL NA SELETIVIDADE E ESPECIFICIDADE DA
INTERAÇÃO DROGA RECEPTOR

PRINCÍPIO GERAL DA AÇÃO FARMACOLÓGICA

CLASSIFICAÇÃO EM FUNÇÃO DO TEMPO (AS DROGAS ATUAM DE DUAS MANEIRAS)

CANAL IÔNICO INESPECÍFICA

RÁPIDOS
POUCAS DROGAS ATUAM DESSE MODO
duração da ação em milisegundos

A DROGA NÃO INTERAGE COM NENHUM COMPONENTE DA
ESTRUTURA CELULAR

A DROGA ATUA ATRAVÉS DE SIMPLES MECANISMOS
PROTEÍNA G RELACIONADOS AS SUAS PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICA
INTERMEDIÁRIOS
duração da ação de segundos à minutos
ESPECÍFICA

A MAIORIA DAS DROGAS ATUAM INTERAGINDO COM MACRO-

RECEPTORES TRANSMEMBRÂNICOS MOLÉCULAS ESPECÍFICAS = RECEPTOR.
(domínio citosólico)
LENTOS
POR CONSEQUÊNCIA PROMOVE IMPORTANTES ALTERA-
E RECEPTORES INTRACELULARES ÇÕES FUNCIONAIS NAS CÉLULAS.

QUALQUER COMPONENTE MACROMOLECULAR REPRESENTA
duração ação de horas à dias UM RECEPTOR POTENCIAL (DESDE QUE SEJA ALVO PARA
ALGUMA DROGA)

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1. DROGAS DE AÇÃO INESPECÍFICA PRINCIPAIS ALVOS PARA DROGAS

DE AÇÃO ESPECÍFICA
ESTAS DROGAS PRODUZEM SEUS EFEITOS SEM INTERAGIR
COM MACROMOLÉCULAS ORGÂNICAS. (NÃO ATUAM ATRAVÉS 2. MACROMOLÉCULAS QUE FUN-
1. MACROMOLÉCULAS QUE
DE RECEPTORES) CIONAM C/ RECEPT. PARA MODU-
NÃO POSSUEM LIGANTES
LADORES ENDÓGENOS
PARA COMPOSTOS
(RECEPTORES VERDADEIROS”:
EXEMPLOS: ENDÓGENOS:
• NEUROTRANSMISSORES,
* ENZIMAS
1. DIURÉTICOS OSMÓTICOS • HORMÔNIOS,
2. ANTI-ÁCIDOS * TRANSPORTADORES
• CITOCINAS,
3. QUELANTES: * ALGUNS CANAIS IÔNICOS
- EDTA: quelante de cálcio e metais pesados • AUTACÓIDES,
- DIMERCAPROL: quelante de metais pesados ( mercúrio) * PROTEÍNAS ESTRUTURAIS
• FATORES DE CRESCIMENTO,
- DEFEROXAMINA: quela sais de ferro (transfusões – talassemia) * ÁCIDOS NUCLÉICOS
- PENICILAMINA: quela cobre (evita sua deposição nos núcleos da • CANAIS LIGANTES
base
- CERULOPLASMINA: quelar cistina (evitar lesão renal na
cistinúria)
4. ANESTÉSICOS GASOSOS

PRICIPAIS MECANISMOS PARA AÇÕES CANAIS IÔNICOS

FARMACOLÓGICAS DAS DROGAS
Existem 3 tipos: voltagem dependentes Todos regulam
1. ATRAVÉS DE RECEPTORES: ligantes ao canal a condutância
- AGONISTAS proteína G
- AGONISTAS PARCIAIS iônica
- ANTAGONISTAS
droga LIGANTES
2. ALTERAÇÕES DOS EFEITOS DE AGONISTAS ENDÓGENOS
- ANTAGONISMO FUNCIONAL
- AUMENTO DA LIBERAÇÃO ENDÓGENA íons
- PREVENÇÃO DA LIBERAÇÃO ENDÓGENA
- INIBIÇÃO DA RECAPTAÇÃO ENDÓGENA
- INIBIÇÃO DO METABOLISMO ENDÓGENO

3. AÇÃO DE DROGAS ATRAVÉS DOS PROCESSOS DE

TRANSPORTE
MODULA O CANAL FECHA O CANAL
4. AÇÃO DE DROGAS ATRAVÉS DA INIBIÇÃO OU ATIVAÇÃO DE ENZIMAS

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PROPRIEDADES
1. CONTROLAM EVENTOS SINÁPTICOS SÃO OS MAIS
RÁPIDOS
2. PODEM ATUAR DESPOLARIZANDO
EX.: AUMENTO DA CONDUTÂNCIA AO SÓDIO
3. PODEM ATUAR HIPERPOLARIZANDO
EX.: AUMENTO DA CONDUTÂNCIA AO CLORO OU
POTÁSSIO
4. PODEM ATUAR BLOQUEANDO CANAIS VOLTAGEM
DEPENDENTES
EX.: ANESTÉSICOS LOCAIS
OUTROS FÁRMACOS QUE ATUAM NO TRANSPORTE
1. INSULINA
1a. AUMENTA A CAPTAÇÃO CELULAR DE GLICOSE USADA
NO TRATAMENTO DO DIABETES TIPO-1
1b. AUMENTA CAPTAÇÃO DE POTÁSSIO E POR CONSE-
QUÊNCIA PODE CAUSAR HIPOPOTASSEMIA
1. PROBENECIDA
1a. ORIGINALMENTE FOI DSENVOLVIDA PARA DIMINUIR A
EXCREÇÃO RENAL DE PENICILINA
1b. ATUALMENTE É EMPREGADA NO TRATAMENTO DA
GOTA EXERCENDO UMA AÇÃO URICOSURÉTICA
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EXEMPLOS:
1. BLOQUEADORES DE CANAIS DE SÓDIO:
- COCAINA – PROCAINA: ANESTÉSICOS LOCAIS
- SAXITOXINA :(MARÉ VERMELHA)
- TETRODOTOXINA: FUGU
2. BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO
- VERAPAMIL – DILTIAZEN: ANTIARRÍTMICOS - VASODILATADORES
3. CANAIS DE POTÁSSIO
3a. FECHAM OS CANAIS DE POTÁSSIO
- TETRAETILAMÔNIO
- SULFONILURÉIA: FECHA CANAL DE K+ E LIBERAÇÃO DE INSULINA
3b. ABREM CANAIS DE POTÁSSIO
- MINOXIDIL – HIDRALAZINA: TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO
- ACETILCOLINA NO CORAÇÃO: BRADICARDIA
4. DROGAS QUE ABREM CANAIS DE CLORO
- ÁLCOOL ETÍLICO
- BENZODIAZEPÍNICOS: ANSIOLÍTICOS
INTERFERINDO NA LIBERAÇÃO OU CAPTAÇÃO DE
AGONISTAS ENDÓGENOS
EXEMPLOS
1. HEMICOLÍNEO: INIBE A CAPTAÇÃO DE COLINA
2. TOXINA BOTULÍNICA: INIBE A SECREÇÃO NEURONAL DE ACH
3. VESAMICOL: INIBE O ARMAZENAMENTO VESICULAR DE ACH
4. COCAINA: INIBE A RECAPTAÇÃO NEURONAL DE NOR
5. RESERPINA: INIBE O ARMAZENAMENTO VESICULAR DE NOR
6. PAROXETINA: INIBE A RECAPTAÇÀO DE SEROTONINA
7. PERCLORATOS: INIBE A CAPTAÇÃO DE IÔDO
8. CROMOGLICATO: INIBE A DEGRANULAÇÃO DE MASTÓCITOS
9. PROBENECIDA: INIBE O TRANSPORTE TUBULAR DE ÁC. ÚRICO
10. A.A.S: INIBE O TRANSPORTE DE ÁC. ÚRICO
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ANFETAMINAS - TIRAMINA FÁRMACOS QUE ATUAM ATRAVÉS DE ENZIMAS

* NEOSTIGMINA E INSETICIDAS (ORGANOFOSFORADOS)

* INIBEM A ENZIMA ACETILCOLINESTERASE

* PRALIDOXIMA
* REATIVA ACHase INIBIDA POR ORGANOFOSFORADOS

* ALFA METILDOPA
* PARTICIPA C/ FALSO SUBSTRATO

* ALOPURINOL
* INIBE A ENZIMA XANTINO OXIDASE

* WARFARINA
* INIBE A ENZIMA VITAMINA K REDUTASE

FÁRMACOS QUE ATUAM ATRAVÉS DE ENZIMAS RECEPTOR INTRACELULAR

* CAPTOPRIL
* INIBE A ENZIMA CONVERSORA 9DIMINUI FORMAÇÃO DE 1. ESTIMULA A FUNÇÃO GÊNICA
ANGIOTENSINA II

* ASPIRINA E OUTROS ANTINFLAMTÓRIOS

* INIBEM A ENZIMA CICLOOXIGENASE
2. INIBINDO A FUNÇÃO GÊNICA
* TRANILCIPROMINA
* INIBE A ENZIMA MONOAMINO-OXIDASE • NA SÍNTESE DE PRECURSORES
• NA POLIMERIZAÇÃO DOS NÚ-
* DIGITÁLICOS CLEOTÍDEOS
* INIBE A ENZIMA Na/K ATPase • INIBINDO ENZIMAS NECESSÁRIAS
PARA SÍNTESE DE ÁC. NÚCLÉICOS
* CAFEÍNA – TEOFILINA - TEOBROMINA
* INIBEM A ENZIMA FOSFODIESTERASE

* TRIMETROPIN
* INIBEM A ENZIMA DIIDROFALATO REDUTASE núcleo

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PROPRIEDADES

1. PRODUZEM SEUS EFEITOS APÓS UM PERÍODO DE

LATÊNCIA DE 30 min À VÁRIAS HORAS. [ tempo requeri-
do para síntese de novas proteínas].

2. OS EFEITOS PODEM PERDURAR POR HORAS OU

DIAS

3. NÃO EXISTE CORRELAÇÃO TEMPORAL ENTRE A

CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA E A INTENSIDADE DOS
EFEITOS

RECEPTORES TRANSMEMBRÂNICO
( DOMÍNIO CITOSÓLICO ENZIMÁTICO )
(Ex.: TIROSINAQUINASE)

LOCALIZAM-SE NA MEMBRANA CELULAR E SÃO CRÍTICOS PARA

O CRESCIMENTO E DIFERENCIAÇÃO CELULAR

ATUAM ATRAVÉS DA FOSFORILAÇÃO DE

RESÍDUOS DE TIROSINA

FAZEM A TRANSDUÇÃO
DE SINAL PARA

INSULINA
FATOR DE CRESC. EPIDÉRMICO
FATOR DE CRESC. PLAQUETAS

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DROGAS QUE ATUAM ATRAVÉS DE

RECEPTORES ACOPLADOS A
PROTEÍNA G

A PROTEÍNA G PODE :
I. ACOPLADA A CANAIS IÔNICOS LIGANTES
- atuam despolarizando
- atuam hiperpolarizando
II. ACOPLADA A RECEPTORES METABOTRÓPICOS
1. ATIVA FORMAÇÃO DO 2o mensageiro Gs - Gq
2. INIBINDO FORMAÇÃO DO 2o mensageiro ( Gi )

COMO A PROTEÍNA G LIGADA AO RECEPTOR

INFLUENCIA OS NÍEVEIS DE AMPc

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TÉRMINO
droga
DA AÇÃO

GTP É ADENIL
rec Prot.G
CICLASE
ENZIMA ALVO
DESFOSFORILADO

segundo mensageiro AMPc

AMPc É Proteína quinase PKA

METABOLIZADO
PELA
FOSFODIESTERASE
DESFOSFORILADO ENZIMAS CANAIS
Efetores PROTEÍNA
IÔNICOS
TRANSPORTE

exemplos de funções celulares reguladas pelo

AMPc droga

FOSFLIPASE
Função regulada tecido alvo AGONISTA rec Prot.G
C
ENZIMA ALVO

Degradação glicogênio músculo – fígado adrenalina

lipólise adipócitos adrenalina segundo mensageiro DAG + IP3

Freq. Cardíaca e PA cardiovascular adrenalina

Proteína quinase PKC CÁLCIO
reabsorção de água rins horm. Anti-diurético

reabsorção óssea ossos paratormônio

ENZIMAS PROTEÍNA CANAIS
Efetores CONTRÁTIL PROTEÍNAS
TRANSPORTE IÔNICOS

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exemplos de funções celulares reguladas pelo droga

DAG eIP3

Função regulada tecido alvo AGONISTA GUANILATO

rec Prot.G
CICLASE
ENZIMA ALVO

ativação plaquetária plaquetas trombina

segundo mensageiro GMPc
contração muscular músculo liso acetilcolina

secreção de amilase pâncreas exócrino acetilcolina Proteína quinase PKG

produção anticorpos linfócitos B antígenos
PROTEÍNA CANAIS
Efetores
CONTRÁTIL IÔNICOS

ENZIMA GUANILATO CICLASE ENZIMA

ATP

GMPc

PKG
(proteinaquinase G)

PROTEÍNAS CONTROLA CANAIS IÔNICOS

CONTRÁTEIS.  entrada de sódio nos cones e bastonetes

RESPOSTA: RELAXA MÚSCULO LISO VASCULAR

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VANTAGEM
TÉRMINO DA AÇÃO DAS DROGAS

1. CAPTAÇÃO TISSULAR
2. METABOLISMO JUNTO A BIOFASE
3. METABOLISMO HEPÁTICO
4. EXCREÇÃO

REGULAÇÃO REGULAÇÃO

DEPENDENDO DO TEMPO DE EXPOSIÇÃO A

INTENSIDADE DAS RESPOSTAS VARIA
(diminuindo ou aumentando a intensidade dos efeitos)
EM FUNÇÃO DO
1. AUMENTO OU DA DIMINUIÇÃO DO NÚMERO DE
RECEPTORES
2. DESSENSIBILIZAÇÃO DOS RECEPTORES
3. DEPLEÇÃO NEURONAL
4. PELA CAPTAÇÃO CELULAR
5. PELA METABOLIZAÇÃO DO LIGANTE
A exposição continua dos receptores ao agonista
diminui o número de receptores.
Isso é conhecido como “down regulation”.













down regulation
normal
Importância farmacológica: a intensidade das respostas
diminuem com o passar do tempo (tolerância)

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Principais causas da  dos receptores:

REGULAÇÃO
1. Perda dos receptores
- a exposição contínua a droga diminui o número de A diminuição do agonista leva ao aumento do número de
receptores ( down regulation) = internalização do receptores
receptor por endocitose)
- diminuição patológica do número de receptores por
ação de anticorpos (miastenia gravis)

normal Up regulation

DESSENSIBILIZAÇÃO Principais causas:

1. REFERE-SE A UMA REDUÇÃO DOS EFEITOS DE III. Exaustão dos receptores
UMA SUBSTÂNCIA QUANDO ADMINISTRADA DE
MODO CONTÍNUO OU REPETIDAMENTE - geralmente associado à depleção de uma
2. a dessensibilização em geral é rápida e pode acontecer
substância intermediária (ex. Anfetamina que
por uma alteração estrutural da molécula dos diminui reservas de noradrenalina)
receptores (principalmente com receptores acoplados
IV. Aumento da degradação metabólica
aos canais iônicos) ou pela fosforilação
- pela indução metabólica ( ex.: fenobarbital)
2. PROPRIEDADE: TAMBÉM LEVA A TOLERÂNCIA
3. TERMOS AFINS: V. Adaptação fisiológica
• TAQUIFILAXIA
- diminuição da eficácia de drogas antihipertensivas
• REFRATARIEDADE ( perda de eficácia terapêutica)
pela liberação de renina/angiotensina e/ou aumento
• RESISTÊNCIA ( perda da atividade dos antibióticos) volemia

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Tenham um bom dia !

FIM

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