Pria, 21 thn

Datang ke RS, dgn keluahan demam +

7 hr, mual, muntah n kurang napsu
makan.
demam disertai gigil,
Latar Belakang

 Morbiditas dan mortalitas malaria

tinggi
 Kasus klinis 300-500 juta tiap tahun
 1,5 – 2,7 juta kematian
 Resiko terkena malaria : 2,3 miliar,
atau 41% dari jumlah pddk dunia
 Menyebar lebih dari 100 negara tropis
 Di Indonesia ; 15 juta kasus malaria/thn
30.000 diantaranya meninggal
35% pddk resiko terkena
malaria
 Di Jawa & Bali :
API 1997 0,12/1000 pddk
API 1998 0,3/1000 pddk
API 1999 0,62/1000 pddk
API 2000 0,81/1000 pddk
API 2001 0,62/1000 pddk
 Di Luar Jawa & Bali :
AMI 1997 16,06/1000 pddk
AMI 1998 21,97/1000 pddk
AMI 1999 24,9/1000 pddk
AMI 2000 31,09/1000 pddk
AMI 2001 26,02/1000 pddk
 Daerah dgn kasus klinik tinggi ;
Papua, NTT, Maluku, Sulawesi Tenggara,
Kalimantan Barat, Bangka Belitung, Bengkulu
dan Riau
 adanya resisten thd klorokuin
 dilaporkan pd thn 1973 di Kalimantan Timur
 Hampir semua propinsi resisten klorokuin dg RI – RIII
 Resisten sulfadoksin pirimetamin (RI-RIII) :10 propinsi
(Irja, Lampung, Jateng, Sumut, Aceh, Palu, Sulsel,DKI
Jakarta, Kaltim dan Sulut)
 Resistensi thd kina : 5 propinsi (Jabar, Jateng, NTT,
Irja dan Kaltim)
 Depkes (1997) : 1986 – 1990 kasus malaria
falsiparum di Bangka,resisten klorokuin 50% dg RII
*
* * * * *
* * * *
*
* * * * * *
** * * * * *
* *
* ** * * *
* * *
* * ** *
*
RESISTENSI OBAT ANTI MALARIA DI INDONESIA
1978 - 2002
 Batasan
 Malaria : penyakit infeksi menular akut
/kronis yg disebabkan oleh sporozoa dari
spesies plasmodium sp dan ditularkan oleh
nyamuk anopheles yg ditandai oleh demam
paroksismal, menggigil, berkeringat, disertai
dengan anemia, dan hepatosplenomegali
Epidemiologi

 Kejadian luar biasa telah menyerang 11

propinsi, meliputi 13 kabupaten pada 93
desa dg jumlah kasus mencapai 20000 dg
kematian 74 penderita.
 Case fatality rate (CFR) malaria berat yg
dilaporkan dari bbrp RS berkisar 10-50%.
 Daerah yg resisten thd obat malaria pd th
2000 ditemukan di 77 kabupaten, 158
kecamatan.
 Etiologi dan Transmisi

Malaria disebabkan protozoa plasmodium

melalui gigitan nyamuk anopheles betina

4 spesies : Plasmodium falciparum, vivax,

malariae dan ovale

Infeksi dengan 2 cara yaitu alamiah melalui

vektor dan induksi melalui transfusi darah,
suntikan, kongenital
Patogenesis
Faktor parasit
• Resistensi obat
• Kecepatan Faktor sosial dan
multiplikasi Faktor Pejamu (host): Geografi:
• Sitoadherens • Imunitas • Akses pengobatan
• Rosseting • Sitokin proinflamasi • Faktor budaya-ekonomi
• Polimorfisme • Genetik • Stabilitas politik
antogenik • Umur • Intensitas transmisi
• Variasi antigenik • Kehamilan nyamuk
(Pf-EMP1)
• Toksin malaria

Manifestasi klinik

Asimtomatik Demam Malaria berat Kematian

Miller LH et al. Nature 2002:415:673

Patogenesis

 Faktor parasit : intensitas transmisi, densitas

parasit dan virulensi parasit
 Faktor host : endemisitas, genetik, umur,
status nutrisi dan status imunologi
 Siklus hidup plasmodium malaria
1. Aseksual
2. Seksual
 Malaria
Parasite Life Cycle – Blood Stage

{From Hoffman, 1996}

Gambar 1. Siklus hidup plasmodium falsiparum
Tabel 1. Lamanya stadium hati (Exoeritrositik Sizogoni)

Spesies Lamanya Diameter sizon Jumlah merozoit

stadium pre- matur pre- di dalam sizon
eritrositik eritrositik (µm) pre-eritrositik
(hari)

P. falciparum 5–7 60 30.000

P. Vivax 6–8 45 10.000

P. Malariae 14 – 16 55 15.000

P. Ovale 9 60 15.000
Tabel 2. Lamanya siklus dalam eritrosit

Spesies

P. P. vivax P..malariae P.ovale

falciparum

Masa 9 – 10 hari 11 – 13 hari 15 – 16 hari 10 – 14 hari

prepaten

Masa inkubasi 9 – 14 hari 12 – 17 hari 18 – 40 hari 16 – 18 hari

Siklus 48 jam 48 jam 72 jam 50 jam

eritrositik

Merozoit sizon 20 – 30 hari 18 – 24 hari 8 – 10 hari 8 – 14 hari

 Diagnosa malaria

Anamnesa
 Kel utama ; demam, gigil, berkeringat (trias malaria)
 Sakit kepala, mual/muntah, kdg2 diare, nyeri otot, pegal-pegal
(gejala spesifik daerah)
 Riwayat bepergian & bermlm 1-4 mgg yl di daerah endemis
malaria (masa inkubasi)
 Tinggal/berdomisili di daerah endemis malaria
 Pernah menderita malaria
 Riwayat mendpt transfusi darah
 Gejala pd daerah endemis biasanya lbh ringan & tdk klasik
karena adanya ab, sdgkn di daerah non endemis cenderung
berat
 Diagnosa malaria

Pemeriksaan fisik
 Demam dg suhu lbh 37,5 – 40

 Konjungtiva palpebra bisa ditemukan anemis

 Pembesaran limpa (splenomegali)

 Pembesaran hati (hepatomegali)

 Gejala-gejala komplikasi seperti ggn kesadaran, ikterik

 Diagnosa malaria secara laboratoris

Pemeriksaan darah tepi (tetes tebal dan hapus tipis)

Tetes tebal
 (-) : SD negatif (tdk ditemukan parasit dlm 100 LP)
 (+) : SD positif 1 (ditemukan 1-10 parasit/100 LP)
 (++) : SD positif 2 (ditemukan 11-100 prst/100 LP
 (+++) : SD positif 3 (ditemukan 1-10 prst/ 1 LP)
 (++++) : SD positif 4 (ditemukan > 10 prst/ 1 LP)
Kepadatan parasit bila dihitung pd tetes tebal yaitu menghitung
jumlah parasit per 200 lekosit
Teknik pemeriksaan

Darah tebal → dikeringkan → diwarnai selama

7 mnt dgn giemsa cepat (giemsa 10 % dlm lar.
buffer pH 7,2 dibuat 3 tetes stock giemsa utk
tiap ml larutan buffer → cuci → dikeringkan →
mikroskop → hitung parasit.
Contoh 1:

Hasil laboratorium P falciparum bentuk ring 1.200 parasit/200 leko

Artinya :
Bila jumlah lekosit dalam darah 8000/ul
Dalam 1 ul darah ditemukan 8000/200 x 1200 = 48.000 parasit/ul
Malaria berat bila hitung parasit > 250.000/ul

Contoh 2

Hasil laboratorium P falciparum bentuk trofozoid 65 parasit/1000

Eritrosit.
Artinya :
Dalam 1000 eritrosit ditemukan 65 parasit = 6,5% parasitemia
Malaria berat bila > 5%
Bila jumlah eritrosit 5 juta/ul berarti dalam ul terdapat
5000x65=325.000 parasit/ul
 Morphology – Figures
{Caramello, 2002}
Malaria Parasite
 Diagnosa malaria secara laboratoris

Pemeriksaan darah tepi (tetes tebal dan hapus tipis)

Hapusan tipis :
 Mengetahui jenis spesies

 Hitung parasit bdsrkn jumlah eritrosit (jumlah parasit

per 1000 eritrosit)
 Diagnosis Laboratoris Malaria

• Tes Diagnostik Cepat

Antigen HRP-2 (Histidine Rich Protein 2)
PF test, ICT test, Paracheck
Antigen enzim parasit Lactate Dehidrogenase (p-LDH)
test optimal
Antigen HRP-2 4 spesies plasmodium
pan malarial
 Diagnosis Malaria Berat
Ditemukan P. falciparum bentuk aseksual ditambah minimal satu
keadaan berikut :
• Malaria serebral (penurunan kesadaran, kejang, koma)
• Anemia berat (Hb<5 g/dl atau hematokrit < 15) pada hitung
parasit > 10.000/ul
• Gagal ginjal akut
• Udema paru/ARDS
• Hipoglikemia
• Renjatan
• Perdarahan spontan atau disertai KID
• Kejang berulang
• Asidosis
• Makroskopik hemoglobinuria
• Hiperparasitemia >5% pada daerah hipoendemis (non imun)
• Ikterus (Bilirubin >3 mg/dl)
• Hiperpireksia
• Kelemahan otot/gangguan neurologis
• Diagnosis post-mortem dengan ditemukannya parasit yg padat
pada pembuluh darah kapiler jaringan otak
 Obat antimalaria
 Derivat kuinolin
- alkaloid kinkona : kuinina, kuinidin dan kinkonin
- 4 amino-kuinolin : klorokuin dan amodiakuin
- 8 amino-kuinolin: primakuin
 Derivat para amino benzoic acid (PABA) competitors
- derivat sulfonamid: sulfadoksin, sulfadiazin, sulfalen
- derivat sulfon: dapson
 Obat antimalaria
 Derivat Dihydrofolate Reductase (DHFR) inhibitors
- diaminopirimidin : pirimetamin
- biguanid : proguanil NEW DRUGS
 Artemisinin
 Antibiotik
- Doksisiklin  Lumefantrine

- Tetrasiklin  Atovaquone
- Klindamisin
 Tafenoquine
 Fitofarmaka
- Artemeter  Pyronaridine

- Artesunate  Artemisone
- Artemisin
 Naphthoquine
 Antibiotics
 Obat antimalaria
berdasarkan siklus hidup parasit
 Skizontisidal darah (fase eritrositik) :
klorokuin, kuinin, meflokuin, pirimetamin
doksisiklin hiklat atau hidroklorida
 Skizontisidal jaringan (fase ekso-eritrositik)
- primakuin dan pirimetamin
 Gametosidal :
- primakuin dan klorokuin
 Sporontisidal :
- primakuin
Panduan Depkes 2005

 Pemberian obat antimalaria :

- obat oral : malaria tanpa komplikasi
- obat parenteral : malaria berat
 Pengobatan pendukung :
- Malaria tanpa komplikasi : simtomatis
- Malaria berat : perawatan umum, pemberian cairan,
dan simtomatis
 Pengobatan komplikasi :
- misal anemia, hipoglikemia, syok hipovolemia
- penanganan fungsi organ ; dialisis
Panduan Depkes 2005

 Pemberian obat lini kedua :

- obat lini pertama sudah selesai (3 hari)
- belum sembuh/kambuh setelah hari ke-4 atau 28
 Penderita tidak sembuh :
- klinis tidak membaik disertai parasitemia aseksual
- klinis tidak ada namun msh parasitemia aseksual
 Penderita dikatakan kambuh (hari ke 14 – 28):
- klinis tidak membaik disertai parasitemia aseksual
- klinis tidak ada namun msh parasitemia aseksual
Pengobatan
Pengobatan malaria :
1. Pengobatan malaria tanpa komplikasi
Pengobatan klinis
Pengobatan radikal
2. Pengobatan kombinasi
3. Pencegahan
4. Pengobatan malaria berat
Pengobatan klinis
 Pengobatan lini pertama
Kloroquin hr I 10 mg/kg
hr II 10 mg/kg
hr III 5 mg/kg
Primaquin hr I 0,75 mg/kg
 Pengobatan lini kedua
Kina 30 mg/kg/hari dibagi 3 dosis
Primaquin 0,75 mg/kg dosis tunggal
Pengobatan radikal
 P falciparum
lini pertama Kloroquin + primaquin
lini kedua SP+primaquin
lini ketiga Kina + primaquin
 P vivax/ovale
Kloroquin + primaquin 0,25 mg/kg/hari 14 hari
Gagal/rekuren:
Kina 30 mg/kg/hari + primaquin
Pengobatan kombinasi
 Bila sudah ada studi tentang pola resistensi
 Bila resistensi untuk suatu obat > 25% maka tidak
dianjurkan untuk digunakan
 Tujuan kombinasi untuk menghambat resistensi
dan melindungi potensi obat antimalaria
 Kombinasi rasional:
- cara kerja obat dan mekanisme resistensi berbeda
- batas efektivitas obat minimal 75%
Pengobatan kombinasi P.
falciparum
1. Resisten K3 <25% & SP1 <25%
K3-SP1-P1
2. Resisten K3 >25% & SP1 <25%
SP1-Kina7, D7
3. Resisten K3 <25% & SP1 >25%
K3-P1-T/D7
4. Resisten K3 >25% & SP1 >25%
Kina7-P1-T/D7

Keterangan: K3=Klorokuin Fosfat 250 mg 3 hari (4-4-2)

SP1=Sulfadoksin pirimetamin 3 tab 1x
P1=Primakuin 3 tab 1x
Kina7=Kina Sulfat 3x10 mg/kgBB 7 hari
T/D7=Tetrasiklin/Doksisiklin 7 hari
Pengobatan kombinasi P. vivax

1. Resisten K3 <25%
K3-P14-T/D7
2. Resisten K3 >25%
Kina7-P14-T/D7

Keterangan: P14=Primakuin 15 mg 14 hari

Pemantauan Pengobatan

 Gagal obat dini (early treatment failure)

Hari pertama (H1-3) terjadi gejala malaria berat
H-2 hitung parasit >Ho
H-3 hitung parasit > 25% Ho
H-3 parasit bentuk aseksual masih positif disertai panas
 Gagal obat kasep (late treatment failure)
a. Late clinical and parasitological failure
H4-28 terjadi gejala malaria berat
masih terdapat parasit bentuk aseksual+demam
b. Late parasitological failure
Terdapat parasit bentuk aseksual pada hari ke 7, 14, 21,
dan 28 tanpa demam
 Derajat resistensi
Tabel 4. Gradasi dari resistensi parasit aseksual Plasmodium falciparum thd obat
antimalaria (dikutip dari 38)
Reaksi thd terapi Derajat resistensi Ciri-cirinya

Rentan (Sensitif) S Hilangnya semua parasit aseksual dari darah perifer,

dlm waktu 7 hari setelah hari pertama minum obat,
tanpa adanya rekrudesensi

Kebal (Resisten) R1 Hilangnya semua parasit aseksual dari darah perifer,

dlm waktu 7 hari setelah hari pertama minum obat, tetapi
selalu ada rekrudesensi dlm kurun waktu 28 hari

Kebal (Resisten) R2 Penurunan yg jelas (75% atau lebih) dari jumlah parasit
aseksual dlm drh perifer, tetapi tdk pernah hilang
(negatif) sama sekali

Kebal (Resisten) R3 Tidak ada perubahan yg berarti (kurang dari 75%) atau
jumlah bertambah dari jumlah parasit aseksual dlm drh
perifer
 Respon pengobatan
Tabel 5. Klasifikasi respon pengobatan menurut WHO 1986

Respon Ciri-cirinya

Kegagalan Pengobatan Bila penderita berkembang dg salah satu keadaan :

Dini (ETF = Early -Ada tanda bahaya/malaria berat pd D1, D2, D3 dan adanya parasitemia
Treatment Failure) -Parasitemia pada D2 ≥ D0
-Parasitemia pada D3 ≥ 25% D0
Kegagalan Pengobatan Bila penderita berkembang dg salah satu keadaan sbb pada D4-D28 yg
Kasep (LTF = Late sebelumnya tdk ada persyaratan ETF sbb:
Treatment Failure) -Ada tanda bhy/malaria berat stlh D3 & parasitemia (jenis parasit = D0)
-Penderita kembali berobat karena kemunduran klinis dan parasitemia
- Parasitemia pd D7/D14/D21/D28 (jenis parasit = D0)
Respon Klinis Memadai Bila penderita sebelumnya tdk berkembang dg slh satu persyaratan ETF
(ACR = Adequate dan LTF, dan tdk ada parasitemia slm diikuti
Clinical Respon)
 Pengobatan malaria berat
1. Tindakan umum/suportif
Oksigenisasi, cairan, nutrisi, monitoring
2. Pengobatan simtomatik
Antipiretik
Bila kejang diberi antikonvulsan
3. Antimalaria
Kina iv dengan cara 1 ampul kina 500 mg dilarutkan dalam
500 cc D5 diberikan dalam 8 jam terus menerus sampai
penderita dapat minum obat
4. Mengatasi penyulit/komplikasi
Malaria serebral
Anemia berat
Hipoglikemia
Renjatan
Gagal ginjal akut
 Pengobatan Pencegahan
1. Klorokuin Basa 5 mg / kg BB / minggu
2. Doksisiklin 1.5 mg / Kg BB / hari :
Untuk daerah yg efikasi P. falcifarum terhadap klorokuin < 75 %
Maksimal untuk 3 bulan
Kontra Indikasi anak < 8 thn dan ibu hamil
Diberikan 1 minggu sebelum berangkat ke daerah endemis s.d
4 minggu setelah meninggalkan daerah endemis malaria
Gambar 9. Respon obat antimalaria thd sensitivitas malaria falciparum (dikutip dari 44)
A 28years old lady unconcious & fever since < 24 hours before admission in RSMM
On 9 September 2002 at 10.00 a.m.

Falcip : +
gamet
Hb. 12.3
Bl. Sugar :
105 mg%
Bill. Dir: 6.7
Bill.indir: 1.5
SGOT :172 u/L
SGPT : 109u/L
GGT : 48 u/L
Al.PO4: 369
Creat : 1.5 –0.5
pH : 7.4
HCO3 : 23.8
pO2 : 80
pCO2: 37
B.Ex.:- 0.9
K : 3.2
CSF :
Cell ; 200
Lymph. :94%
 Chest
X-ray
18 hours
After
admission

Cerebral Malaria with infiltrate both lung MM1-3

48 hours after quinine treatment MM1-4
35 th, pria,
Demam 3 hari.
Sdh mnum CQ3
MRS 6-10-02
Falcip ++ 0.4%
H1: Par 0.8 %
H2: Par 0.4%
H3: Par 0.1%
Bil TT 19 mg%
Hari III :
Bill 8.7 mg%
Cerebral Malaria, resisten Quinine , Respiratory Failure
in Manado Hospital

CM-ARDS, RSUP 2000

 Mechanism of resistant to P. falciparum

Active Efflux

Cytoplasma

Nucleus
Chloroquine Chloroquine
Chloroquine

lysosom

Plasma membrane

Willingham et al., 1986

ATP-dependent pump
(P-glikoprotein)
 Klasifikasi antimalaria
Golongan Kimia Nama obat
Amino-4-kuinolin Klorokuin, amodiakuin, amopirokuin
Biskuinolin Hidroksipiperakuin, WR 268 668
Akridin Pironaridin, meprakuin
Amino-alkohol
• alkaloid alami Kuinin, kuinidin
• 4-kuinolin-metanol Meflokuin
• 9-fenantren-metanol Halofantrin
• piridin-metanol Enpirolin
Antifolat Dapson, sulfadoksin, sulfametoksazol
Antifolanat
• Biguanin Proguanil, kloroguanil
• Diaminopirimidin Pirimetamin, trimetropim
Sesquiterpen lakton Artemisinin, artemeter, arteeter, artesunat,
artelinat
Peroksid Arteflen
Naptokuinon Atovaquon
Antibiotik Tetrasiklin, doksisiklin, klindamisin, azitromisin