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4. FASE TOXICODlNAMICA
4.1.lntroducción
1
En virtud de las diferencias individuales, determinadas princi-
palmente por factores biológicos, la concentración crítica en un
órgano, para un determinado trabajador, podrá no ser la misma para
otro trabajador e incluso otro órgano podrá ser el critico.
El órgano crítico y el efecto crítico serán diferentes, en razón
principalmente de la estructura química, de la concentración y de la
duración de la exposición.
El rnercuno es un buen ejemplo, pues cuando la exposición
ocurre con altas concentraciones de vapores, a corto plazo, el órgano
crítico es el pulmón. Cuando la exposición ocurre a largo plazo, el
órgano crítico es el sistema nervioso central. En la ingestión de
compuestos inorgánicos de mercurio, solubles, el órgano crítico es el
riñón.
Algunas veces, cuando los niveles de exposición no son sufi-
cientes para alcanzar una concentración crítica en un determinado
órgano, aparecen efectos cuyas intensidades no evidencian, de forma
clara, daños a las funciones celulares. Estas concentraciones se
denominan subcríticas y los efectos resultantes son subcríticos.
El efecto crítico irreversible provocado por el cadrruo a nivel
renal, obliga a que sean detectados precozmente efectos denomina-
dos subcriticos.
Estas observaciones son fundamentales, pues evidencian que
ocurren exposiciones y son útiles para prevenir situaciones más
graves, permitiendo que sean puestas en práctica medidas pre-
ventivas.
La selectividad para que un determinado órgano sea el critico.
está relacionada con varios factores. Se presentan algunos de ellos a
continuación:
Vía de exposición
La vía de introducción utilizada por el agente quirruco. de-
pendiendo de su reactividad química, podrá ser el propio lugar de
acción. Los agentes tóxicos introducidos y absorbidos en los
sistemas respiratorio y cutáneo, podrán distribuirse por la sangre
sin que hayan pasado por el sistema hepático. Este hecho con-
tribuye para que los agentes tóxicos puedan actuar de forma
selectiva en determinados órganos.
Distribución
Los agentes químicos hidrosolubles, después de ser absorbidos,
además de llevarles un largo tiempo para saturar los líquidos
orgánicos, son fácilmente eliminados por la orina. Como
68
regla general, la toxicidad de estos agentes depende fundamen
talmente de la existencia de elevadas concentraciones sanguí-
neas, que reflejan altos niveles intracelulares. Los agentes quími-
cos liposolubles, saturan rápidamente la sangre. son poco ex-
cretados y, por lo tanto, son bien distribuidos, depositandose en
tejidos ricos en lípidos.
Sin embargo, la insolubilidad de determinados agentes quimicos
no siempre es una indicación de su toxicidad, como acontece con
los compuestos de sílice.
También debemos considerar que los órganos que reciben mayor
provisión de sangre, son generalmente los órganos críticos.
Metabolismo
Innumerables agentes tóxicos ejercen sus efectos interfiriendo en
el metabolismo orgánico, de forma genérica o específica.
bloqueando actividades vitales. Como ejemplo, se citan entre
otros: arsénico, mercurio, plomo, cianuro e Insecticidas
organofosforados.
Eliminación
El hígado y los riñones son dos importantes vías de eliminación,
con todo, estos órganos presentan cierta selectividad para que
determinados agentes tóxicos se concentren en ellos, provocando
mayores daños en esos lugares.
69
Esta clasificación es la preconizada por Henderson y Haggard
modificada y se refiere tanto a la acción local, en las vías respiratorias.
como también a varios mecanismos sistémicos, considerándose sin
embargo, la principal acción de la sustancia química.
4.2.1. Irritantes
o
Irritantes principalmente de las vías superiores.
Son los más solubles en agua:
nieblas y polvos alcalinos
amoníaco
ácido crómico
ácido clorhídrico
ácido fluorhídrico
anhídrido sulfuroso y otros.
o
Irritantes tanto de las vías superiores como de las vías profun-
das, tejido pulmonar:
Con solubilidad intermedia en el agua;
halógenos (8r2, C12, 12)
bromuro de cianógeno
7
0
cloruro de cianógeno
dimetilsu Ifato
ozono
cloruro de azufre
tri cloruro de fósforo
pentacloruro de fósforo y otros
o
Irritantes de las vías profundas. principalmente vías respiratorias
terminales y alvéolos:
Son poco solubles en agua:
tri cloruro de arsénico
dióxido de nitrógeno
tetraóxido de nitrógeno
fosgeno y otros
4.2.2. Asfixiantes
71
Ejemplos:
etileno
acetileno
nitrógeno
hidrógeno
metano y etano
helio
neón
propano propileno
y otros.
")"4fi' bi "
_. L." S ixtantes )lOqlllllllCOS
"t.L.
Ejemplos:
monóxido de carbono, interactúa en el transporte de oxígeno
por la hemoglobina, combinándose con la misma y formando
la carboxihemoglobina;
cianuro, inhibe la utilización de oxígeno por los tejidos,
actuando en la cadena respiratoria por inhibición del sistema
citocromooxidasa;
agentes metahemoglobinizantes: anilina, metilanilina, dime-
tilanilina, toluidina, nitrobenceno y nitritos, que actúan a nivel
de la hemoglobina formando metahemoglobina, interfiriendo,
por lo tanto, en el transporte de oxígeno,
72
alcoholes alitáticos: etílico, propílico, butílico y amílico ésteres,
que se hidrolizan en el organismo a ácidos orgáni cos y
alcoholes.
4.2.4 Sistémicos
Agentes hepatotóxicos.
Ejemplos:
cloroformo
tetracloruro de carbono
bromotriclorometano
cloroacetatdehído
benceno halogenado
tósforo
cloruro de vinilo
TC O O (tetraclorod i benzo-p-c ioxi na)
• Agentes nefrotóxicos
Ejemplos:
cloroformo y tetracloruro de carbono, además de ser
hepatotóxicos
mercurio, cadmio y cromo PCS
(bifenilospoliclorados) hid
rocarburos policíclicos
ec::>naftilamina y ¡6'-naftilarnina
• Agentes neurotóxicos .
Ejemplos:
sulfuro de carbono
tri cloruro de nitrógeno
alcohol etílico
manganeso
mercurio orgánico
bromuro de metilo
DOT
compuestos organofosforados (OFP"" dhsopropiltluor tosta-
7
3
to, leptofos y mipafos)
Agentes con acción a nivel sanguíneo o sistema herna-
topoyético.
Ejemplos:
benceno y homólogos
nitritos, anilina y toluidina
arsina
4.2.5 Carcinógenos
Ejemplos: bencidina
-naftilamina
4-nitrodifen
ilo crornots-)
níquel
cloruro de vinilo
74
4.4 Mecanismos
4.2.7 Alergenos de acción tóxica de algunos agentes
A continuación
Son se presentan
agentes químicos algunos mecanismos
o productos de acción
que provocan reacciones
tóxica considerados clásicos en Toxicología.
alérgicas. Ejempios: aceites, resinas, polen, fibras de algodón y del
bagazo de caña y diisocianato de tolueno (lOI).
75
O
,
PJRUVAT SUCCINATO
•
Tri
co
••••
co
4.4.2 Cianuros
76
~ CITOCROMO-OXIDASA - F.3+ fCITOCROMO-OXIOASA - í '"
CITOCROMO-OXIOASA . Fe2+ eN
7
7
4.4.3 Sulfuro de carbono
Las sustancias químicas de interés bioquímico o sea. princi-
palmente aminoácidos y aminas biogénicas, poseen estos grupos
El sulfuropudiendo
nucleofílicos, de carbono reacciona
reaccionar concon
el los agentes
sulfuro nucleotílicos:
de carbono. Los
estos se caracterizan por la presencia de un par de
productos formados, ditiocarbamatos y tíotiazolidona, a través electrones libros
de
en lagrupos
sus molécula. Reacciona
sulfhidrilos, tienenconlalos grupos: arnino
capacidad (.NH~),
de formar mercapto
quelatos con
(·SH) e hidroxilo
metales (·OH),
esenciales. según las ecuaciones:
especialmente cobre y cinc.
Otra acción tóxica del sulfuro de carbono ocurre
probablemente con la piridoxamina, hS una de las formas
R·NH 2 + CS
fundamentales2 ;:: •••
de ===~
la vitamina 8 6, provocando inhibición de los
R·NH·C /"
sistemas enzimáticos en que...... SH
la vitamina 86 está implicada como
coenzima.
A continuación Acido
se oitiocarbámico
presenta la reacción química correspon-
diente:
R·SH +CS2
Acido trltiocarbámico
Acido xantogénico
+ e s ?------CH2 -- e H -- COOH
. I I
S N-H
""-/
C 1 1s
Acido 2·tiotiazolidonaA·carboxí1ICO
78
NADPH + H+ @ -N O
-:;::::::-S
CH-NH-C .........
SH
OH
Acido piridoxamína
Piridoxamina
ditiocarbámico.
4.4.4
Anilina
El efecto metahemoglobinizante de la anilina es debido a la
acción de sus productos de biotransformación, la fenilhidroxilamína
y nitrobenceno, sobre la hemoglobina (Figura 19).
La metahemoglobina no puede transportar oxígeno y, por lo
tanto, una metahemoqloblnerrua elevada es incompatible con la
vida. Cuando uno o más de cuatro átomos de hierro de la herno-
globina son oxidados al estado férrico, la afinídad del oxígeno con
los otros átomos de hierro, disminuye.
7
9
HbFe 2+ . O2
Oxihemoglobina
Nitrosobenceno
4.4.5 Plomo
80
Interfiere en varias fases de la blosíntesis del hemo (Figura 20),
destacándose las inhibiciones de la ácido S·aminolevulínico deshidratasa
~.ALA·D) y hemosintetasa y probablemente de la coproporfirin6geno
descarboxilasa. En consecuencia, después de estas interferencias, se
tiene: aumento de excreción urinaria del ácido <5' -amínotevulínico
(ó·ALA·U), aumento de excreción urinaria de coproporfirina (COPRO·U),
aumento de los niveles errtrocitaríos de prataporfirina libre (PEL).
Estas alteraciones se utilizan como indicador biológico de
exposición.
4.4.6 Arsénico
81
~ ¡ F in te l.S . - - - - - - - -
«SUCCINILGo A + GLICINA a ::
Pb
~ CoA + C02
~
AGIDO ó -amínolevuñnico o ALA-
U
,
ALA·deshidratasa ~---+- Pb
«
~ PORFOBILlNOGENO
en
:
5 UROPORFIBILlNOGENO -------I~ URO-U
CL UPG·descarboxilasa
O
-
t +
COPROPORFIRINOGENO -----+~ -COPRO·U
Ü
,
GPG-descarboxilasa ~ - Pb
« PROTOPORFIRI
a: NOGENO
o ------___1H1.- PIEL
z
O PROTOPORFIRINA IX
O
O hemosintetasa P
1-
Fe" ~ b
:?;
I HEMO I
I
GLOBINA L . . . - - - - - -I- - : J _
HEMOGLOBINA I~
Figura 20. Esquema de la biosíntesis del hemo
(NAS/IRG, 1977).
8
2
Como consecuencia, se tiene una acumulación de ácido pirúvico
en la sangre y alteraciones en la formación de la AcetilCoA (ace-
tilcoenzima A) en varios tejidos. produciendo alteraciones princi-
palmente en el sistema nervioso central,
(- HG
)
4 A. 7 Insecticidas organofosforados Sitio catiónico
Sitio aniónico
El sitioLos insecticidas
aníónico atrae organofosforados provocan cargado
el nitrógeno cuaternario, la inhibición de la
positi-
vamente, de la acetilcolina y el sitio esterásico ejerce su accióncolt-
acetilcolinesterasa (AChE) de las terminaciones nerviosas
nérgicas.
hidrolítica como se puede observar en la Figura 21, a continuación:
Para explicar el mecanismo se considerará el paratión, que para
ser inhibidor de CH la3 acetilcolinesterasa, debe primeramente ser bio-
=3~ -
=
transformado
I/CH 3
desulfuración
en su forma análoga oxón (paraoxón), a través de
®oxidativa.
N-..
I CH:!
CH2
I
CH 2 •.
I
°
I ...---.....
Paratión metílico .-"'c === O Paraoxón metílico
I• I
H CH3 ENZI MA-ACETI LADA
COMPLEJO
LaENZIMA-SUBSTRATO
acetilcolineterasa tiene la función de hidrolizar la acetilcolina,
mediador del sistema nervioso en las terminaciones de las fibras
postganglionares y en los ganglios del sistema parasimpático de la
-w - -w
-..c::unión neuromuscular y del sistema nervioso
_..c:: central, produciendo
-(Jcolina y ácido acético . _(J
-"" -""
-"" -""
-:= -:::E
-Ñ
-z
-w
0-C-CH3
° .~,,/
. .(CH3h-N-CH2-CH2- -
Ñ
-z
-w
H
-C ~<,O1~~O
I
••••
CH H
3 Acido
Acetilcollna Colina
acético
ENZIMA ACETILADA (ATAQUE H20)
La molécula de la enzima acetilcolinesterasa tiene dos sitios
activos, un sitio aniónico y un sitio catiónico o esterásico:
8
3
Con los insecticidas organofosforados (forma axón) lo que
acontece con la acetilcolinesterasa, es análogo a la situación de la
acetilcolina; con todo, el sitio más común de reacción es el
esterásico. La diferencia básica es que la enzima fosforBada es
reactivada por hidrólisis lenta, bloqueando así el acceso de la
enzima al sustrato natural acetilcolina. Las signos y síntomas
comunes a estas intoxicaciones ocurren por acumulación de
acetilcolina en los receptores.
CH J CHJ
I I
o O
'" / -~
-p=o
1
o
~
N0 2
ENZIMA INSECTICIDA
°1 1
+e
/"-.
CH J
OH
ACETATO
ENZIMA REGENERADA
ENZIMA FOSFORILADA
8
5
CUESTIONARIO
8
6
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