Você está na página 1de 836

Agência Nacional de Vigilância Sanitária

Farmacopeia
Brasileira
Volume 2

5ª edição

Brasília
2010
Copyright © 2010 Agência Nacional de Vigilância Sanitária / Fundação Oswaldo Cruz
Todos os direitos reservados. É permitida a reprodução parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte.

5ª edição

Fundação Oswaldo Cruz

Presidente da República Presidente


Luiz Inácio Lula da Silva Paulo Gadelha

Ministro de Estado da Saúde Vice-Presidente de Ensino, Informação e Comunicação


José Gomes Temporão Maria do Carmo Leal

Diretor-Presidente
Dirceu Raposo de Mello Editora Fiocruz

Adjunto do Diretor-Presidente Diretora


Pedro Ivo Sebba Ramalho Maria do Carmo Leal

Diretores Editor Executivo


Dirceu Aparecido Brás Barbano João Carlos Canossa Mendes
José Agenor Álvares da Silva
Maria Cecília Martins Brito Editores Científicos
Nísia Trindade Lima e Ricardo Ventura Santos
Adjunto de Diretores
Luiz Roberto da Silva Klassmann Conselho Editorial
Neilton Araujo de Oliveira Ana Lúcia Teles Rabello
Luiz Armando Erthal Armando de Oliveira Schubach
Carlos E. A. Coimbra Jr.
Chefe de Gabinete Gerson Oliveira Penna
Iliana Alves Canoff Gilberto Hochman
Joseli Lannes Vieira
Lígia Vieira da Silva
Elaboração e edição: Maria Cecília de Souza Minayo
AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA
SIA Trecho 5, Área Especial 57, Lote 200
71205-050, Brasília – DF
Tel.: (61) 3462-6000
Home page: www.anvisa.gov.br

Brasil. Farmacopeia Brasileira, volume 2 / Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Brasília: Anvisa, 2010.
836p., 2v/il.
1. Substâncias farmacêuticas químicas, vegetais e biológicas. 2. Medicamentos e correlatos. 3. Especificações e métodos
de análise. I Título.
RESOLUÇÃO DA DIRETORIA COLEGIADA - RDC Nº. 49, DE 23 DE NOVEMBRO DE 2010

Aprova a Farmacopeia Brasileira, 5ª edição e dá outras providências.

A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição que lhe confere o inciso IV do
art. 11 do Regulamento aprovado pelo Decreto nº. 3.029, de 16 de abril de 1999, e tendo em vista o disposto no inciso
II e §§ 1º e 3º do art. 54 do Regimento Interno aprovado nos termos do Anexo I da Portaria Nº 354 da ANVISA, de 11 de
agosto de 2006, republicada no DOU de 21 de agosto de 2006, e ainda o que consta do art. 7º inciso XIX da Lei nº. 9.782,
de 26 de janeiro de 1999, em reunião realizada em 11 de novembro de 2010, adota a seguinte Resolução da Diretoria
Colegiada e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicação:

Art. 1° Fica aprovada a Farmacopeia Brasileira, 5ª edição, constituída de Volume 1 – Métodos Gerais e textos e Volume
2 – Monografias.

Art. 2° Os insumos farmacêuticos, os medicamentos e outros produtos sujeitos à vigilância sanitária devem atender às
normas e especificações estabelecidas na Farmacopeia Brasileira.

Parágrafo único. Na ausência de monografia oficial de matéria-prima, formas farmacêuticas, correlatos e métodos gerais
na quinta edição da Farmacopeia Brasileira, para o controle de insumos e produtos farmacêuticos admitir-se-á a adoção
de monografia oficial, em sua última edição, de códigos farmacêuticos estrangeiros, na forma disposta em normas
específicas.

Art. 3° É vedada a impressão, distribuição, reprodução ou venda da Farmacopeia Brasileira, 5ª edição sem a prévia e
expressa anuência da ANVISA.

Parágrafo único. Sem prejuízo do disposto no caput desse artigo, a ANVISA disponibilizará gratuitamente em seu
endereço eletrônico cópia da quinta edição e de suas atualizações.

Art. 4º Fica autorizada a Fundação Oswaldo Cruz, por meio da Editora Fiocruz, para a comercialização dos exemplares
da quinta edição da Farmacopeia Brasileira

Art. 5º Ficam revogadas todas as monografias e métodos gerais das edições anteriores da Farmacopeia Brasileira.

Art. 6° Esta Resolução entrará em vigor noventa (90) dias após a sua publicação.

Brasília, em 24 de novembro de 2010

DIRCEU RAPOSO DE MELLO


Diretor-Presidente da Agência Nacional de Vigilância Sanitária

Publicada no DOU Nº 224, 24 de novembro de 2010


SUMÁRIO

Volume 1
1 PREFÁCIO
2 HISTÓRICO
3 FARMACOPEIA BRASILEIRA
4 GENERALIDADES
5 MÉTODOS GERAIS
5.1 Métodos gerais aplicados a medicamentos
5.2 Métodos físicos e físico-quimicos
5.3 Métodos químicos
5.4 Métodos de farmacognosia
5.5 Métodos biológicos, ensaios biológicos e microbiológicos
5.6 Métodos imunoquímicos
5.7 Métodos físicos aplicados a materiais cirúrgicos e hospitalares
6 RECIPIENTES PARA MEDICAMENTOS E CORRELATOS
6.1 Recipientes de vidro
6.2 Recipientes plásticos
7 PREPARAÇÃO DE PRODUTOS ESTÉREIS
7.1 Esterilização e garantia de esterilidade
7.2 Indicadores biológicos
7.3 Processo asséptico
7.4 Salas limpas e ambientes controlados associados
7.5 Procedimentos de liberação
8 PROCEDIMENTOS ESTATÍSTICOS APLICÁVEIS AOS ENSAIOS BIOLÓGICOS
8.1 Glossário de símbolos
8.2 Fundamentos
8.3 Valores atípicos
8.4 Ensaios diretos
8.5 Ensaios indiretos quantitativos
8.6 Médias móveis
8.7 Ensaios indiretos “tudo ou nada”
8.8 Combinação de estimativas de potência
8.9 Tabelas estatísticas
8.10 Exemplos de cálculos estatísticos aplicados em ensaios biológicos
9 RADIOFÁRMACOS
10 EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA E BIOEQUIVALÊNCIA DE MEDICAMENTOS
11 ÁGUA PARA USO FARMACÊUTICO
12 SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS DE REFERÊNCIA
13 SUBSTÂNCIAS CORANTES
14 REAGENTES
14.1 Indicadores e soluções indicadoras
14.2 Reagentes e soluções reagentes
14.3 Soluções volumétricas
14.4 Tampões
ANEXO A - TABELA PERIÓDICA DOS ELEMENTOS QUÍMICOS - NOMES, SÍMBOLOS
E MASSAS ATÔMICAS
ANEXO B - UNIDADES DO SISTEMA INTERNACIONAL (SI) USADAS NA FARMACOPEIA E AS EQUIVALÊN-
CIAS COM OUTRAS UNIDADES
ANEXO C – SOLVENTES PARA CROMATOGRAFIA
ANEXO D – ALCOOMETRIA

Volume 2
MONOGRAFIAS______________________________________________________________________________ 554
a 554 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

células parenquimáticas próximas às nervuras. Na base


ABACATEIRO da lâmina foliar, dois outros feixes colaterais pequenos
Persea folium ocorrem junto ao bordo, voltados para a face adaxial.

DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ
Persea americana Mill. – LAURACEAE
O pó atende a todas as exigências estabelecidas para
A droga vegetal é constituída pelas folhas secas contendo,
a espécie, menos os caracteres macroscópicos. São
no mínimo, 0,4% de flavonoides totais expressos em
características: coloração verde-escura; fragmentos
apigenina e 0,14% de óleo volátil.
da epiderme voltada para a face adaxial com células
poligonais isodiamétricas, recoberta por cutícula espessa;
SINONÍMIA CIENTÍFICA fragmentos da epiderme voltada para a face abaxial, com
células menores; fragmentos da epiderme voltada para a
Persea gratissima Gaertn. f. face abaxial com estômatos anomocíticos; fragmentos
da epiderme voltada para a face abaxial com tricomas
CARACTERÍSTICAS tectores; tricomas tectores inteiros acompanhados de
células da epiderme ou isolados; fragmentos de tricomas
Características organolépticas. A folha é inodora e de tectores; fragmentos do mesofilo com idioblastos secretores
sabor fracamente adstringente. arredondados; fragmentos de nervura, como descrita,
acompanhados de células contendo cristais fusiformes.
DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA
IDENTIFICAÇÃO
Folhas simples, elípticas, oblongas ou oval-acuminadas,
semi-coriáceas, de margens inteiras, mais ou menos Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada
onduladas; lâmina com 8,0 cm a 20,0 cm de comprimento delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, com
e 4,0 cm a 9,0 cm de largura; pecíolo de até 5 cm de espessura de 250 µm, como suporte, e mistura de acetato
comprimento e 3 mm a 4 mm de largura na base; quando de etila, ácido fórmico e água (80:10:10) como fase móvel.
frescas são de cor verde-escura na face adaxial, pouco Aplicar, separadamente, à placa, 10 μL da Solução (1),
brilhantes e quase lisas, e de face abaxial de cor verde mais recentemente preparada, descrita a seguir.
clara, fosca e um tanto áspera; folhas secas de coloração
até castanho-clara. Nervura principal proeminente na Solução (1): preparar tintura 20% (p/v) das folhas
face abaxial, com nervuras secundárias oblíquas, também pulverizadas com etanol a 65% (v/v) por maceração ou
proeminentes, dando origem às nervuras terciárias que se percolação.
anastomosam em fina trama.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
secar ao ar. Nebulizar com anisaldeído SR. Examinar sob
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA luz visível. Observar cinco manchas principais de coloração
amarelada: na parte superior do cromatograma, uma
A lâmina foliar é hipoestomática e de simetria dorsiventral.
mancha isolada e duas manchas bem próximas um pouco
A epiderme, em vista frontal, na face adaxial, é formada
abaixo; na parte mediana do cromatograma, duas outras
por células poligonais, com células de paredes levemente
manchas próximas. Na parte inferior do cromatograma,
sinuosas e raros tricomas tectores unicelulares, curtos a
observar uma mancha de coloração rósea e outra, mais
longos, de paredes espessas; na face abaxial geralmente é
abaixo, de coloração azulada.
formada por células menores, retangulares ou arredondadas,
com paredes periclinais levemente convexas. A cutícula
é granulosa e os estômatos são anomocíticos, com 3 a 4 ENSAIOS DE PUREZA
células subsidiárias. Tricomas tectores são frequentes
em folhas jovens e raros em folhas adultas. Em secção Material estranho (5.4.2.2). No máximo 2,0%.
transversal, a epiderme é uniestratificada em ambas as Água (5.4.2.3). No máximo 12,0%.
faces, com cutícula espessa. Na face adaxial as células
são alongadas no sentido transversal. O mesofilo é Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 5,0%.
formado por uma ou duas camadas de células paliçádicas,
alongadas, apresentando muitos idioblastos secretores Cinzas sulfatadas (5.4.2.6). No máximo 10,0%.
de mucilagem e óleo volátil, volumosos e arredondados.
O parênquima esponjoso apresenta poucas camadas de DOSEAMENTO
células irregulares, com grandes espaços intercelulares.
Pode ocorrer uma conformação diferenciada do mesofilo, Óleos voláteis
junto aos idioblastos secretores, formada por células
Proceder conforme descrito em Determinação de óleos
parenquimáticas alongadas e achatadas tangencialmente,
voláteis em drogas vegetais (5.4.2.7). Utilizar balão
de paredes espessas. A nervura principal mostra um feixe
de 1000 mL contendo 500 mL de água como líquido de
vascular colateral desenvolvido, envolto por uma bainha
destilação. Utilizar planta seca rasurada e não contundida.
esclerenquimática, praticamente contínua. Pequenos
cristais fusiformes, de oxalato de cálcio, ocorrem em
Proceder imediatamente à determinação do óleo volátil a
partir de 100 g da droga rasurada. Destilar por 4 horas.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Solução amostra: adicionar 10 mL da Solução estoque


em balão volumétrico de 25 mL com 2 mL de solução de
555
aa
cloreto de alumínio a 5% (p/v) em solução de etanol a 50%
Flavonoides totais (v/v) e completar o volume com solução de etanol 50%
Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de (v/v). Após 30 minutos fazer a leitura.
absorção no visível (5.2.14). Preparar as soluções descritas Solução branco: adicionar 10 mL da Solução estoque em
a seguir. balão volumétrico de 25 mL e completar o volume com
Solução estoque: pesar, exatamente, cerca de 0,5 g da solução de etanol a 50% (v/v).
droga pulverizada (800 µm) e colocar em balão de fundo Medir a absorvância da Solução amostra a 425 nm,
redondo de 100 mL. Acrescentar à droga 1 mL de solução utilizando a Solução branco para ajuste do zero. O teor de
aquosa de metenamina a 0,5% (p/v), 30 mL de solução de flavonoides totais, expressos em apigenina por 100 g de
etanol a 50% (v/v) e 2 mL de ácido clorídrico. Aquecer em droga seca, é calculado segundo a expressão:
manta de aquecimento por 30 minutos, sob refluxo. Filtrar
a mistura através de algodão para balão volumétrico de 100
mL. Retornar o resíduo da droga e o algodão ao balão de
fundo redondo, adicionar mais 30 mL de solução de etanol em que
a 50% (v/v) e aquecer novamente, sob refluxo, durante
TFT = teor de flavonoides totais;
15 minutos. Filtrar novamente através de algodão para o
Abs = absorvância da Solução amostra;
mesmo balão volumétrico de 100 mL. Repetir a operação,
250 = fator de diluição;
retornar novamente o resíduo da droga e o algodão para o
m = massa da droga (g);
balão de fundo redondo, adicionar 30 mL de solução de
PD = perda por dessecação;
etanol a 50% (v/v), aquecer sob refluxo, por 15 minutos e
336,5 = absortividade específica da apigenina.
filtrar para o mesmo balão volumétrico de 100 mL. Após
resfriamento, completar o volume do balão volumétrico de
100 mL com solução de etanol a 50% (v/v). EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem fechados, protegidos da luz e do calor.


a 556 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Figura 1 – Aspectos macroscópicos e microscópidos em Persea americana Mill.


______________

Complemento da legenda da Figura 1.

A – folha em vista frontal: lâmina foliar (lf); pecíolo (pl). B – detalhe parcial da epiderme voltada para a face abaxial, em secção transversal: parênquima
paliçádico (pp); epiderme (ep); cutícula (cu); célula contendo mucilagem (cm); tricoma tector (tt). C – detalhe parcial da epiderme voltada para a face
adaxial, em vista frontal. D – detalhe parcial da epiderme voltada para a face abaxial, em vista frontal: estômato (es); tricoma tector (tt). E – detalhe de
porção da lâmina foliar, em secção transversal: cutícula (cu); epiderme (ep); parênquima paliçádico (pp); idioblasto secretor (is); parênquima esponjoso
(pj); estômato (es); idioblasto com cristais de oxalato de cálcio (ico); feixe vascular (fv).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 557
aa

Figura 2 – Aspectos da microscopia do pó em Persea americana Mill.


______________

Complemento da legenda da Figura 2.

A – fragmento da epiderme voltada para a face abaxial: estômato (es); tricoma tector (tt). B e C – fragmentos da lâmina foliar, em vista frontal, com
destaque para feixe vascular e idioblastos secretores: feixe vascular (fv); idioblasto secretor (is). D – fragmento da lâmina foliar em secção transversal,
mostrando idioblasto secretor acompanhado de células com conformação diferenciada: idioblasto secretor (is); cutícula (cu); epiderme (ep); parênquima
paliçádico (pp); parênquima esponjoso (pj). E – fragmento da epiderme: tricoma tector (tt). F – fragmentos de tricoma
a 558 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

ACETATO DE DEXAMETASONA CREME EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


Em recipientes bem fechados e ao abrigo do calor
excessivo.
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
quantidade declarada de C24H31FO6.
ROTULAGEM
IDENTIFICAÇÃO Observar a legislação vigente.
O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
da Solução amostra, obtida no método de Doseamento,
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão. ACETATO DE SÓDIO
Natrii acetas
CARACTERÍSTICAS
O
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
H3C ONa
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
C2H3NaO2; 82,03
Contagem de micro-organismos viáveis totais C2H3NaO2.3H2O; 136,08
(5.5.3.1.2). Cumpre o teste. acetato de sódio; 00087
Pesquisa e identificação de patógenos (5.5.3.1.3). acetato de sódio tri-hidratado; 00088
Cumpre o teste. Sal de sódio do ácido acético (1:1)
[127-09-3]
Sal de sódio do ácido acético hidratado (1:1:3)
DOSEAMENTO [6131-90-4]
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 101,0% de
de detector ultravioleta a 240 nm; coluna de 250 mm de C2H3NaO2, em relação à substância dessecada.
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 DESCRIÇÃO
mm), mantida à temperatura de 40 ºC; fluxo da Fase móvel
de 1,2 mL/minuto. Características físicas. Cristais incolores, transparentes,
ou pó cristalino branco, granular, ou flocos branco. Inodoro
Fase móvel: mistura de metanol e água (65:35). e com leve odor acetoso, tendo sabor salino ligeiramente
amargo. Efloresce ao ar quente e seco.
Solução padrão: pesar, exatamente, cerca de 20 mg de
acetato de dexametasona SQR e transferir para balão Solubilidade. Muito solúvel em água, solúvel em etanol.
volumétrico de 100 mL. Adicionar 50 mL de metanol e
deixar em ultrassom para dissolver. Completar o volume
com metanol e misturar. Transferir 5 mL dessa solução IDENTIFICAÇÃO
para balão volumétrico de 50 mL, completar o volume com A. Responde às reações do íon acetato (5.3.1.1).
Fase móvel e homogeneizar.
B. Responde às reações do íon sódio (5.3.1.1).
Solução amostra: transferir quantidade da amostra,
cuidadosamente pesada, equivalente a 2 mg de acetato de
dexametasona. Adicionar 40 mL de metanol e deixar em ENSAIOS DE PUREZA
ultrassom, agitando com bastão de vidro, até dissolver.
Tranferir quantitativamente para balão volumétrico de Aspecto da solução. A solução aquosa a 10% (p/v) é
100 mL, completar o volume com o mesmo solvente e límpida (5.2.25) e incolor (5.2.12).
homogeneizar. pH (5.2.19). Preparar uma solução que contenha 5%
Injetar replicatas de 20 µL da Solução padrão. O desvio (p/v) de C2H3NaO2 e proceder conforme descrito em
padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados Determinação do pH. Entre 7,5 e 9,2.
não deve ser maior que 2%. Matéria insolúvel. Dissolver o equivalente a 20 g de
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL das Soluções acetato de sódio anidro, com água a 150 mL. Preparar essa
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as solução em um béquer e aquecer até ebulição. Cobrir o
áreas sob os picos. Calcular o teor de C24H31FO6 na amostra béquer com vidro de relógio e deixá-lo em banho-maria
a partir das respostas obtidas para a Solução padrão e por uma hora. Filtrar em um filtro previamente pesado,
Solução amostra. lavar e secar a 105 °C até peso constante. No máximo
0,05% (500 ppm).
Cálcio e magnésio. Pesar o equivalente a 0,2 g de acetato
de sódio anidro e dissolver em 20 mL de água. Adicionar
CATEGORIA
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 559
aa
2 mL dos seguintes reagentes: hidróxido de amônio 6 M, Adjuvante farmacêutico utilizado em soluções para diálise.
oxalato de amônio SR e fosfato de sódio dibásico a 12%
(p/v). Nenhuma turbidez é desenvolvida durante 5 minutos.
ACETAZOLAMIDA
Potássio. Pesar o equivalente a 3 g de acetato de sódio Acetazolamidum
anidro e dissolver em 5 mL de água. Acidificar a solução
com algumas gotas de ácido acético M, e adicionar cinco
gotas de cobaltinitrito de sódio SR. Nenhum precipitado é O O
H
formado. S S
H3C N
Arsênio (5.3.2.5). Dissolver o equivalente a 1 g de acetato NH2
de sódio anidro em 35 mL de água e proceder conforme O N N
Ensaio limite para arsênio. No máximo 0,0003% (3 ppm).
C4H6N4O3S2; 222,25
Cloretos (5.3.2.1). O equivalente a 1 g de acetato de sódio acetazolamida; 00063
anidro não apresenta mais cloretos que o equivalente a 0,5 N-[5-(Aminossulfonil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamida
mL de ácido clorídrico 0,02 M SV. No máximo 0,035% [59-66-5]
(350 ppm).

Ferro (5.3.2.4). Proceder conforme descrito em Método I Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de
utilizando 10 mL da solução obtida em Aspecto da solução. C4H6N4O3S2, em relação à substância dessecada.
Utilizar 1 mL de Solução padrão de ferro (10 ppm). No
máximo 0,001% (10 ppm). DESCRIÇÃO
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método I. Dissolver o Características físicas. Pó cristalino, branco ou quase
equivalente a 4,2 g de acetato de sódio anidro para balão branco.
volumétrico de 50 mL. Completar o volume com água e
proceder conforme descrito em Ensaio limite para metais Solubilidade. Muito pouco solúvel em água, pouco
pesados utilizando Solução padrão de chumbo (2 ppm Pb). solúvel em etanol, praticamente insolúvel em clorofórmio,
No máximo 0,001% (10 ppm). éter etílico e tetracloreto de carbono. Solúvel em soluções
diluídas de hidróxidos alcalinos.
Sulfatos (5.3.2.2). O equivalente a 10 g de acetato de sódio
anidro não apresenta mais sulfatos que o equivalente a 0,50
mL de ácido sulfúrico 0,01 M SV. No máximo 0,005% (50 IDENTIFICAÇÃO
ppm).
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g de amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta
amostra. Dessecar em estufa a 105 °C, até peso constante. máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
A forma hidratada perde de 38% a 41% do seu peso; a de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
forma anidra perde no máximo 1%. observados no espectro de acetazolamida SQR, preparado
de maneira idêntica. Caso o espectro da amostra não se
apresente idêntico ao do padrão, dissolver, separadamente,
DOSEAMENTO a amostra e o padrão em etanol, evaporar até secura e
repetir o teste com os resíduos.
Proceder conforme descrito em Titulações em meio não
aquoso (5.3.3.5). Pesar quantidade equivalente a 0,2 g B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na
de acetato de sódio previamente dessecado e dissolver faixa de 230 nm a 260 nm, de solução a 0,003% (p/v) em
em 25 mL de ácido acético glacial, aquecer se necessário hidróxido de sódio 0,01 M, exibe máximo em 240 nm e
para completa solubilização. Adicionar duas gotas de a absorvância é de 0,49 a 0,52. O espectro de absorção
1-naftolbenzeína. Titular com ácido perclórico 0,1 M SV. no ultravioleta, na faixa de 260 nm a 350 nm, de solução
Fazer uma determinação em branco e realizar as correções a 0,00075% (p/v) em hidróxido de sódio 0,01 M, exibe
necessárias. Cada mL de ácido perclórico 0,1 M SV máximo em 292 nm e a absorvância é de 0,43 a 0,46.
equivale a 8,203 mg de C2H3NaO2.
C. Em tubo de ensaio, adicionar 20 mg da amostra, 4 mL
de ácido clorídrico 2 M e 0,2 g de zinco em pó. Colocar tira
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO de papel de acetato de chumbo sobre a abertura do tubo.
Em recipientes bem fechados. Ocorre desprendimento de ácido sulfídrico e escurecimento
do papel.

ROTULAGEM D. Dissolver 25 mg da amostra em mistura de 0,1 mL de


hidróxido de sódio SR e 5 mL de água. Adicionar 1 mL de
Observar a legislação vigente. sulfato cúprico SR. Produz-se precipitado azul-esverdeado.
a 560 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

ENSAIOS DE PUREZA CLASSE TERAPÊUTICA


Aspecto da solução. Dissolver 1 g da amostra em 10 mL Diurético.
de hidróxido de sódio M. A solução obtida não é mais
opalescente que a Suspensão de referência II (5.2.25) e não
é mais intensamente corada que a Solução de referência de ACETILCISTEÍNA
cor (5.2.12), preparada como descrito a seguir. Acetylcysteinum
Solução de referência de cor: misturar 4,8 mL de Solução
base de cloreto férrico, 1,2 mL de Solução base de cloreto COOH
cobaltoso e 14 mL de ácido clorídrico a 1% (v/v). Diluir HS
12,5 mL dessa solução com 87,5 mL de ácido clorídrico a
1% (v/v). HN CH3

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em O


Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de amônia, C5H9NO3S; 163,19
acetato de etila e álcool isopropílico (20:30:50), como fase acetilcisteína; 00067
móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 20 µL de cada uma N-Acetil-L-cisteína
das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir. [616-91-1]
Solução (1): solução a 5 mg/mL da amostra em mistura de
etanol e acetato de etila (1:1). Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de
C5H9NO3S, em relação à substância dessecada.
Solução (2): diluir 1 mL da Solução (1) para 100 mL com
mistura de etanol e acetato de etila (1:1).
DESCRIÇÃO
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
Características físicas. Pó cristalino, branco ou quase
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm).
incolor.
Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com
a Solução (1), diferente da mancha principal, não é mais Solubilidade. Facilmente solúvel em água e etanol,
intensa que aquela obtida com a Solução (2) (1,0%). praticamente insolúvel em cloreto de metileno.
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. No Constantes físico-químicas.
máximo 0,002% (20 ppm).
Faixa de fusão (5.2.2): 104 ºC a 110 ºC.
Sulfatos (5.3.2.2). Dissolver 0,96 g da amostra em 20
mL de água, aquecer à ebulição até completa dissolução. Poder rotatório específico (5.2.8): +21º a +27º, em relação
Resfriar com agitação e filtrar. Prosseguir conforme à substância dessecada. Em balão volumétrico de 25 mL,
descrito em Ensaio limite para sulfatos, utilizando 1 mL adicionar 1,25 g da amostra, 1 mL de edetato dissódico a
de ácido sulfúrico padrão. No máximo 0,05% (500 ppm). 1% (p/v), 7,5 mL de hidróxido de sódio SR e homogeneizar.
Completar o volume com tampão fosfato pH 7,0.
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
amostra, em estufa, entre 100 ºC e 105 ºC. No máximo
0,5%. IDENTIFICAÇÃO

Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra. A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da


No máximo 0,1%. amostra previamente dessecada, dispersa em brometo
de potássio, apresenta máximos de absorção somente
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
DOSEAMENTO intensidades relativas daqueles observados no espectro de
acetilcisteína SQR, preparado de maneira idêntica.
Dissolver 0,2 g da amostra em 25 mL de dimetilformamida.
Titular com hidróxido de sódio etanólico 0,1 M SV, B. Dissolver cerca de 1 g da amostra em 20 mL de água
determinando o ponto final potenciometricamente. Cada e adicionar 0,05 mL de nitroprusseto de sódio 5% (p/v) e
mL de hidróxido de sódio etanólico 0,1 M SV equivale a 0,05 mL de hidróxido de amônio. Desenvolve-se coloração
22,225 mg de C4H6N4O3S2. violeta escura.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO ENSAIOS DE PUREZA


Em recipientes herméticos, protegidos da luz. Aspecto da solução. A solução da amostra a 5% (p/v) é
límpida (5.2.25) e incolor (5.2.12).
ROTULAGEM pH (5.2.19). 2,0 a 2,8. Determinar em solução a 1% (p/v)
Observar a legislação vigente. em água isenta de dióxido de carbono.
Metais pesados (5.3.2.3). Umedecer 2 g da amostra,
cuidadosamente, gota a gota, com 2 mL de ácido nítrico e
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

e à DL-fenilalanina. Calcular o teor de C5H9NO3S na


amostra a partir das respostas obtidas para a relação
561
aa
prosseguir conforme descrito em Método III. No máximo acetilcisteína/DL-fenilalanina com a Solução padrão e a
0,001% (10 ppm). Solução amostra.

Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g de


amostra, em estufa a 70 ºC, sob pressão reduzida, até peso EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
constante. No máximo 0,5%.
Em recipientes bem fechados.
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 2 g de amostra.
No máximo 0,5%. ROTULAGEM
Observar a legislação vigente.
DOSEAMENTO
Empregar um dos métodos descritos a seguir. CLASSE TERAPÊUTICA
A. Pesar, exatamente, cerca de 0,14 g da amostra, diluir em Mucolítico.
60 mL de água e adicionar 10 mL de ácido clorídrico 2 M.
Resfriar em banho de gelo, adicionar 10 mL de iodeto de
potássio SR e titular com iodo 0,05 M SV, determinando o ACETILMETIONINA
ponto final potenciometricamente ou utilizando 1 mL de
Acetylmethioninum
amido SI como indicador. Cada mL de iodo 0,05 M SV
equivale a 16,319 mg de C5H9NO3S.
S COOH
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido H3C
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 214 nm; coluna de 300 mm de HN CH3
comprimento e 3,9 mm de diâmetro interno, empacotada
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 O
μm); fluxo da Fase móvel de 1,5 mL/minuto.
C7H13NO3S; 191,25
Fase móvel: dissolver 6,8 g de fosfato de potássio
acetilmetionina; 00074
monobásico em 1000 mL de água. Filtrar e ajustar o pH em
N-Acetil-L-metionina
3,0 com ácido fosfórico.
[65-82-7]
Solução padrão interno: transferir, aproximadamente, 1
g de DL-fenilalanina para balão volumétrico de 200 mL Contém, no mínimo, 98,0% de C7H13NO3S, em relação à
e completar o volume com metabissulfito sódico a 0,05% substância dessecada.
(p/v) recentemente preparado. Homogeneizar.

Solução amostra: pesar, exatamente, cerca de 1 g da DESCRIÇÃO


amostra e transferir para balão volumétrico de 100 mL.
Características físicas. Pó cristalino branco, de leve odor
Completar o volume com metabissulfito sódico a 0,05%
peculiar desagradável e sabor levemente amargo.
(p/v) e homogeneizar. Transferir 5 mL dessa solução e 5
mL da Solução padrão interno para balão volumétrico de Solubilidade. Solúvel em água, acetona e etanol fervente.
100 mL e completar o volume com metabissulfito sódico
a 0,05% (p/v). Constantes físico-químicas.

Solução padrão: transferir, exatamente, cerca de 0,1 g de Faixa de fusão (5.2.2): 114 °C a 116 ºC.
acetilcisteína SQR para balão volumétrico de 10 mL e
completar o volume com metabissulfito sódico a 0,05%
IDENTIFICAÇÃO
(p/v). Transferir 5 mL desta solução e 5 mL da Solução
padrão interno para balão volumétrico de 100 mL e Dissolver 10 mg de amostra em 1 mL de água destilada e
completar o volume com metabissulfito sódico a 0,05% adicionar, sucessivamente, sob agitação, 1 mL de hidróxido
(p/v), obtendo solução a 0,5 mg/mL. de sódio 5 M, 1 mL de glicerol e 0,3 mL de nitroprusseto
de sódio 5% (p/v). Aquecer entre 35 °C e 40 °C, durante
Injetar 5 µL da Solução padrão. A resolução entre os picos
10 minutos, e resfriar em banho de gelo, durante 2
correspondentes à acetilcisteína e à DL-fenilalanina não é
minutos. Adicionar 1,5 mL de ácido clorídrico SR e agitar.
menor de 6. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas
Desenvolve-se coloração vermelho-púrpura.
dos picos registrados não é maior que 2,0%.

Procedimento: injetar, separadamente, 5 µL da Solução ENSAIOS DE PUREZA


padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas e
medir as áreas sob os picos correspondentes à acetilcisteína Aspecto da solução. Dissolver 0,2 g da amostra em 2 mL
de água destilada. A solução obtida é límpida (5.2.25).
a 562 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Adicionar 38 mL de água destilada e reservar esta solução


para os demais ensaios. ACICLOVIR
Ferro (5.3.2.4). Utilizar o Método I. Determinar em 10 Aciclovirum
mL da solução obtida em Aspecto da solução. No máximo
0,005% (50 ppm). O
Cloretos (5.3.2.1). Determinar em 10 mL da solução obtida N
em Aspecto da solução. No máximo 0,015% (150 ppm). HN

Metais pesados (5.3.2.3). Determinar em 10 mL da solução H2N N


obtida em Aspecto da solução. No máximo 0,002% (20 N
ppm). O
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
amostra. Dessecar em estufa a 105 °C, por 4 horas, até peso
constante. No máximo 2,0%. OH
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra. C8H11N5O3; 225,20
No máximo 0,1%. aciclovir; 00082
2-Amino-1,9-diidro-9-[(2-hidroxietoxi)metil]-6H-purin-6-ona
DOSEAMENTO [59277-89-3]

Pesar, exatamente, cerca de 0,3 g de amostra e transferir Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 101,0% de
para um erlenmeyer com tampa. Adicionar 100 mL de C8H11N5O3, em relação à substância anidra.
água, 5 g de fosfato de potássio dibásico, 2 g de fosfato
de potássio monobásico e 2 g de iodeto de potássio.
Agitar até dissolução completa. Adicionar 50 mL de iodo DESCRIÇÃO
0,05 M SV, agitar e deixar em repouso por 30 minutos. Características físicas. Pó cristalino, branco ou quase
Titular o excesso de iodo com tiossulfato de sódio 0,1 M branco.
SV, adicionar 3 mL de amido SI próximo ao ponto final, e
prosseguir a titulação até o desaparecimento da cor azul. Solubilidade. Pouco solúvel em água, facilmente solúvel
Realizar ensaio em branco e fazer as correções necessárias. em dimetilsulfóxido e muito pouco solúvel em etanol.
Cada mL de iodo 0,05 M SV equivale a 9,562 mg de Solúvel em soluções diluídas de ácidos minerais e
C7H13NO3S. hidróxidos alcalinos.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO IDENTIFICAÇÃO


Em recipientes bem fechados. A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
ROTULAGEM
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
Observar a legislação vigente. observados no espectro de aciclovir SQR, preparado de
maneira idêntica.

CLASSE TERAPÊUTICA B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa


de 200 nm a 350 nm, de solução a 0,015% (p/v) em ácido
Lipotrópico. clorídrico 0,1 M, exibe máximos em 255 nm e um ombro
inclinado em torno de 274 nm, idênticos aos observados no
espectro de solução similar de aciclovir SQR.

C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma


da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento,
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.

ENSAIOS DE PUREZA
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de clorofórmio,
metanol e hidróxido de amônio (80:20:2), como fase
móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 5 μL de cada uma
das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.
Solução (1): transferir 0,1 g da amostra para balão
volumétrico de 10 mL, dissolver em dimetilsulfóxido e
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

de 20 mL de hidróxido de sódio 0,1 M. Adicionar 80 mL


de água, deixar em ultrassom por 15 minutos e agitar
563
aa
completar o volume com o mesmo solvente, de modo a mecanicamente por 15 minutos. Completar o volume
obter solução a 10 mg/mL. com água e homogeneizar. Transferir 10 mL para balão
volumétrico de 50 mL, completar o volume com hidróxido
Solução (2): solução de aciclovir SQR a 0,2 mg/mL em de sódio 0,01 M e homogeneizar.
dimetilsulfóxido.
Solução padrão: transferir, exatamente, cerca de 25
Solução (3): solução de aciclovir SQR a 0,1 mg/mL em mg de aciclovir SQR para balão volumétrico de 50 mL,
dimetilsulfóxido. dissolver em 5 mL de hidróxido de sódio 0,1 M, completar
o volume com água e homogeneizar. Transferir 10 mL
Solução (4): solução de aciclovir SQR a 0,05 mg/mL em
desta solução para balão volumétrico de 50 mL, adicionar
dimetilsulfóxido.
2 mL da Solução de guanina, completar o volume com
Solução (5): solução de aciclovir SQR a 0,01 mg/mL em hidróxido de sódio 0,01 M e homogeneizar, de modo a
dimetilsulfóxido. obter concentração de 0,1 mg/mL de aciclovir SQR e 0,7
μg/mL de guanina.
Procedimento: desenvolver o cromatograma. Remover a
placa, secar as manchas com corrente de ar seco. Examinar Os tempos de retenção relativo são cerca de 0,2 para
sob luz ultravioleta (254 nm). Qualquer mancha secundária guanina e 1 para aciclovir. O fator de cauda para os
obtida no cromatograma com a Solução (1), diferente da picos analisados não é maior que 2,0. A resolução entre o
mancha principal, não é mais intensa que aquelas obtidas aciclovir e a guanina não é menor que 2,0. O desvio padrão
com a Solução (2), Solução (3), Solução (4) e Solução (5). relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não é
A soma das impurezas observadas não excede de 2,0%. maior que 2,0%.

Limite de guanina. Proceder conforme descrito no Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL, da Solução
método B. de Doseamento. Calcular o teor de guanina na padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
amostra a partir das respostas obtidas para o pico relativo e medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C8H11N5O3
à guanina na Solução padrão e na Solução amostra. No na amostra a partir das respostas obtidas com a Solução
máximo 0,7%. padrão e a Solução amostra.

Água (5.2.20.1). No máximo 6,0%.


EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g de amostra.
No máximo 0,1%. Em recipientes herméticos, em temperatura inferior a 25 ºC.

DOSEAMENTO ROTULAGEM

Empregar um dos métodos descritos a seguir. Observar a legislação vigente.

A. Proceder conforme descrito em Titulações em meio não


CLASSE TERAPÊUTICA
aquoso (5.3.3.5). Dissolver 0,15 g da amostra em 60 mL
de ácido acético glacial. Titular com ácido perclórico 0,1 Antiviral.
M SV, determinando o ponto final potenciometricamente.
Realizar ensaio em branco e fazer as correções necessárias.
Cada mL de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 22,52 ACICLOVIR COMPRIMIDOS
mg de C8H11N5O3.

B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 105,0% da
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido quantidade declarada de C8H11N5O3.
de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 250 mm de
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 IDENTIFICAÇÃO
μm a 10 μm); fluxo da Fase móvel de 3 mL/minuto.
A. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na
Fase móvel: mistura de água e ácido acético glacial faixa de 230 nm a 350 nm, da solução amostra obtida
(100:0,1). em Doseamento, exibe máximo em 255 nm e um ombro
inclinado em torno de 274 nm.
Solução de guanina: transferir, exatamente, cerca de
8,75 mg de guanina para balão volumétrico de 500 mL e B. Proceder conforme descrito em Limite de guanina. A
dissolver em 50 mL de hidróxido de sódio 0,1 M. Completar mancha principal obtida com a Solução (2) corresponde
o volume com água e homogeneizar. em posição, cor e intensidade à mancha obtida com a
Solução (3).
Solução amostra: transferir, exatamente, cerca de 0,1 g da
amostra para balão volumétrico de 200 mL com auxílio
a 564 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

CARACTERÍSTICAS Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir


quantidade do pó equivalente a 0,25 g de aciclovir para
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. balão volumétrico de 50 mL. Adicionar 25 mL de hidróxido
de sódio 0,1 M, agitar por 10 minutos e completar o volume
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
com hidróxido de sódio 0,1 M. Deixar decantar o material
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste. não dissolvido, antes da aplicação na placa.

Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste. Solução (2): transferir 1 mL da Solução (1) para balão
volumétrico de 10 mL e completar o volume com hidróxido
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste. de sódio 0,1 M.

Solução (3): dissolver 5 mg de aciclovir SQR em 10 mL de


TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5) hidróxido de sódio 0,1 M.
Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,1 M, 900 mL Solução (4): dissolver 5 mg de guanina em 100 mL de
Aparelhagem: pá, 50 rpm hidróxido de sódio 0,1 M.

Tempo: 45 minutos Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar


secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm).
Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio Qualquer mancha secundária, correspondente à guanina,
de dissolução, filtrar e diluir em ácido clorídrico 0,1 M obtida no cromatograma com a Solução (1) não é mais
até concentração adequada. Medir as absorvâncias das intensa que aquela obtida no cromatograma com a Solução
soluções em 255 nm (5.2.14) utilizando o mesmo solvente (4) (1,0%). Desprezar as manchas presentes no ponto de
para ajuste do zero. Calcular a quantidade de C8H11N5O3 aplicação do solvente.
dissolvido no meio, comparando as leituras obtidas com a
da solução de aciclovir SQR na concentração de 0,001 % TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
(p/v). Alternativamente, realizar os cálculos considerando
A(1%, 1 cm) = 560, em 255 nm, em ácido clorídrico 0,1 M. Contagem do número total de micro-organismos
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
Tolerância: não menos que 80% (Q) da quantidade
declarada de C8H11N5O3 se dissolvem em 45 minutos. Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Cumpre o teste.
ENSAIOS DE PUREZA
DOSEAMENTO
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Transferir quantidade
sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de hidróxido de do pó equivalente a 0,1 g de aciclovir para balão volumétrico
amônio 13,5 M, metanol e cloreto de metileno (2:20:80), de 100 mL, adicionar 60 mL de hidróxido de sódio 0,1 M,
como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 2 µL de deixar em ultrassom por 15 minutos e completar o volume
cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas com hidróxido de sódio 0,1 M. Homogeneizar e filtrar.
a seguir. Transferir 15 mL do filtrado para balão volumétrico de 100
mL, adicionar 50 mL de água, 5,8 mL de ácido clorídrico 2
Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Agitar, M e completar o volume com água. Transferir 5 mL dessa
por 15 minutos, quantidade do pó equivalente a 0,25 g de solução para balão volumétrico de 50 mL, completar o
aciclovir com 10 mL de dimetilsulfóxido. Filtrar. volume com ácido acético 0,1 M e homogeneizar, obtendo
Solução (2): diluir 0,7 volumes de Solução (1) para 100 solução a 0,0015% (p/v). Preparar solução padrão na
volumes com dimetilsulfóxido. mesma concentração, utilizando o mesmo solvente. Medir
as absorvâncias das soluções resultantes em 255 nm
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar (5.2.14), utilizando ácido clorídrico 0,1 M para ajuste do
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). zero. Calcular a quantidade de C8H11N5O3 nos comprimidos
Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com a partir das leituras obtidas. Alternativamente, realizar os
a Solução (1), diferente da mancha principal, não é mais cálculos considerando A(1%, 1 cm) = 560, em 255 nm, em
intensa que aquela obtida com a Solução (2) (0,7%). ácido clorídrico 0,1 M.

Limite de guanina. Proceder conforme descrito em


Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
celulose F254, como suporte, e mistura de álcool n-propílico,
Em recipientes herméticos, em temperatura inferior a 25 ºC.
hidróxido de amônio 13,5 M e sulfato de amônio a 5% (p/v)
(10:30:60), como fase móvel. Aplicar, separadamente,
à placa, 10 µL de cada uma das soluções, recentemente ROTULAGEM
preparadas, descritas a seguir.
Observar a legislação vigente.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA


565
aa
ACICLOVIR CREME
Contagem de micro-organismos viáveis totais
(5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
Contém, no mínimo 90,0% e, no máximo, 110,0% da
quantidade declarada de C8H11N5O3. Pesquisa e identificação de patógenos (5.5.3.1.3).
Cumpre o teste.

IDENTIFICAÇÃO
DOSEAMENTO
A. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na
faixa de 230 nm a 350 nm, da solução amostra obtida Transferir quantidade de amostra equivalente a 7,5 mg de
em Doseamento, exibe máximo em 255 nm e um ombro aciclovir para funil de separação com auxílio de 50 mL de
inclinado em torno de 274 nm, idênticos aos observados no ácido sulfúrico 0,5 M e agitar. Adicionar 50 mL de acetato
espectro de solução similar de aciclovir SQR. de etila, agitar, esperar a separação das fases e coletar a
fase aquosa inferior. Lavar a fase orgânica com 20 mL de
B. A mancha principal do cromatograma da Solução (2), ácido sulfúrico 0,5 M, coletar a fase aquosa e juntar ao
obtida em Limite de guanina, corresponde em posição e combinado anterior. Transferir os combinados aquosos para
intensidade àquela obtida com a Solução (3). balão volumétrico de 100 mL e completar o volume com
ácido sulfúrico 0,5 M. Homogeneizar e filtrar, descartando
os primeiros mililitros do filtrado. Transferir 10 mL desta
CARACTERÍSTICAS solução para balão volumétrico de 50 mL e completar
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. o volume com água. Preparar solução de aciclovir SQR
na mesma concentração, utilizando o mesmo solvente.
Medir as absorvâncias das soluções resultantes em 255
ENSAIOS DE PUREZA nm (5.2.14), utilizando ácido sulfúrico 0,1 M para ajuste
do zero. Calcular a quantidade de C8H11N5O3 no creme, a
Limite de guanina. Proceder conforme descrito em
partir das leituras obtidas.
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
celulose F254, como suporte. Aplicar, separadamente,
à placa, 10 µL de cada uma das soluções, recentemente EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
preparadas, descritas a seguir.
Em recipientes bem fechados, em local seco e temperatura
Solução (1): pesar quantidade de creme equivalente a entre 15 °C e 25 °C.
30 mg de aciclovir, transferir para tubo de centrífuga
graduado, adicionar 3 mL de hidróxido de sódio 0,1 M e
ROTULAGEM
agitar de modo a obter a dispersão do creme. Adicionar 5
mL de mistura de clorofórmio e álcool n-propílico (1:2), Observar a legislação vigente.
agitar, centrifugar e utilizar a camada superior.

Solução (2): transferir 1 mL da Solução (1) para balão


volumétrico de 10 mL e completar o volume com hidróxido
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
de sódio 0,1 M. Acidum acetylsalicylicum

Solução (3): dissolver 6 mg de aciclovir SQR em 10 mL de COOH


hidróxido de sódio 0,1 M.
O CH3
Solução (4): dissolver 6 mg de guanina em 100 mL de
hidróxido de sódio 0,1 M.
O
Desenvolver o cromatograma, inicialmente, utilizando
acetato de etila como fase móvel e deixar percorrer por C9H8O4; 180,16
toda extensão da placa. Retirar a placa e deixar secar ao ar. ácido acetilsalicílico; 00089
Desenvolver novamente o cromatograma utilizando, como Ácido 2-(acetiloxi)benzoico
fase móvel, mistura de álcool n-propílico, hidróxido de [50-78-2]
amônio 13,5 M e sulfato de amônio a 5% (p/v) (10:30:60).
Remover a placa, deixar secar ao ar. Examinar sob luz Contém, no mínimo, 99,5% e, no máximo, 101,0% de
ultravioleta (254 nm). Qualquer mancha secundária, C9H8O4, em relação à substância dessecada.
correspondente à guanina, obtida no cromatograma com
a Solução (1) não é mais intensa que aquela obtida no
cromatograma com a Solução (4) (1%). Desprezar as DESCRIÇÃO
manchas presentes no ponto de aplicação do solvente. Características físico-químicas. Pó cristalino branco
ou cristais incolores, geralmente inodoro. Ponto de fusão
(5.2.2): funde em torno de 143 oC.
a 566 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Solubilidade. Pouco solúvel em água, muito solúvel em


etanol, solúvel em éter etílico.
mL de tioacetamida SR e 2 mL de tampão acetato pH 3,5.
Deixar em repouso por 5 minutos. Qualquer coloração
desenvolvida não é mais escura do que a de um padrão
preparado com 25 mL de acetona, 2 mL de Solução padrão
IDENTIFICAÇÃO
de chumbo (10 ppm Pb), 1,2 mL de tioacetamida SR e 2 mL
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da de tampão acetato pH 3,5. No máximo 0,001% (10 ppm).
amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
amostra, em dessecador, à temperatura ambiente, sob
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
pressão reduzida, até peso constante. No máximo 0,5%.
observados no espectro de ácido acetilsalicílico SQR,
preparado de maneira idêntica. Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
No máximo 0,1%.
B. Misturar pequena quantidade da amostra com água,
aquecer por alguns minutos. Resfriar. Adicionar uma ou
duas gotas de cloreto férrico SR. Desenvolve-se coloração DOSEAMENTO
vermelho-violeta.
Pesar, exatamente, cerca de 1 g de amostra, transferir para
C. Pesar 0,2 g da amostra. Adicionar 4 mL de hidróxido erlenmeyer de 250 mL com tampa e dissolver em 10 mL
de sódio 2 M e ferver por 3 minutos. Resfriar. Adicionar 5 de etanol. Adicionar 50 mL de hidróxido de sódio 0,5
mL de ácido sulfúrico M. Produz-se precipitado cristalino. M SV. Deixar em repouso por 1 hora. Adicionar 0,2 mL
Filtrar, lavar o precipitado com água e secar em estufa a de fenolftaleína SI como indicador e titular com ácido
105 °C. O precipitado apresenta faixa de fusão (5.2.2) entre clorídrico 0,5 M SV. Realizar ensaio em branco e efetuar as
156 °C e 161 °C. correções necessárias. Cada mL de hidróxido de sódio 0,5
D. Aquecer o filtrado obtido no teste C. de Identificação M SV equivale a 45,040 mg de C9H8O4.
com 2 mL de etanol e 2 mL de ácido sulfúrico. Forma-se
acetato de etila, de odor característico. EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Em recipientes perfeitamente fechados.
ENSAIOS DE PUREZA
Aspecto da solução. Dissolver 1 g da amostra em 9 mL ROTULAGEM
de etanol. A solução é límpida (5.2.25) e incolor (5.2.12).
Observar a legislação vigente.
Substâncias relacionadas. Proceder conforme
Espectrofotometria de absorção no visível (5.2.14).
Transferir 0,3 g da amostra para balão volumétrico de 100 CLASSE TERAPÊUTICA
mL e dissolver com 10 mL de hidróxido de tetrabutilamônio
0,1 M em etanol. Após 10 minutos, adicionar 8 mL de ácido Analgésico; antipirético; anti-inflamatório não-esteroide;
clorídrico 0,1 M, 20 mL de tetraborato sódico a 1,9% (p/v) antiagregante plaquetário; utilizado também para alívio da
e homogeneizar. Adicionar 2 mL de 4-aminoantipirina a enxaqueca e em cardiopatia isquêmica.
1% (p/v), agitando constantemente, e 2 mL de ferrocianeto
de potássio a 1% (p/v). Após 2 minutos, diluir para 100
mL com água. Deixar em repouso por 20 minutos. Medir a ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
absorvância da solução resultante em 505 nm, em cubetas COMPRIMIDOS
de 1 cm, utilizando água para ajuste do zero. A absorvância
não deve ser maior que 0,25.
Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 105,0% da
Ácido salicílico. Pesar, exatamente, 0,1 g da amostra, quantidade declarada de C9H8O4.
dissolver em 5 mL de etanol, adicionar 15 mL de água
gelada e uma ou dua gotas de cloreto férrico 0,5% (p/v). IDENTIFICAÇÃO
Deixar em repouso por 1 minuto. Transferir para tubo de
Nessler. Para o preparo da solução padrão, dissolver 5 mg A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir quantidade
de ácido salicílico em 100 mL de etanol. Transferir 1 mL de pó equivalente a 0,5 g de ácido acetilsalicílico para tubo
desta solução para tubo de Nessler e adicionar uma ou de centrífuga e agitar com 10 mL de etanol por alguns
duas gotas de cloreto férrico 0,5% (p/v), 0,1 mL de ácido minutos. Centrifugar. Remover o sobrenadante límpido e
acético, 4 mL de etanol e 15 mL de água. A cor da solução evaporar à secura em banho-maria a 60 °C, por 1 hora.
amostra não é mais intensa que a da solução padrão. No Secar o resíduo em estufa a vácuo a 60 °C, por 1 hora. O
máximo 0,05% (500 ppm). espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) do resíduo
disperso em brometo de potássio, apresenta máximos de
Metais pesados (5.3.2.3). Dissolver 2 g da amostra em 25 absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e
mL de acetona e adicionar 1 mL de água. Adicionar 1,2 com as mesmas intensidades relativas daqueles observados
no espectro de ácido acetilsalicílico SQR, preparado de
maneira idêntica.
B. Pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir quantidade
de pó equivalente a 0,5 g de ácido acetilsalicílico e dissolver
DOSEAMENTO
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 567
aa
em 10 mL de hidróxido de sódio 5 M. Ferver por 2 ou 3 Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Transferir quantidade
minutos. Esfriar. Adicionar um excesso de ácido sulfúrico do pó equivalente a 0,5 g de ácido acetilsalicílico para
M. Produz-se precipitado cristalino e odor característico erlenmeyer de 250 mL e adicionar 30 mL de hidróxido de
de ácido acético. Adicionar cloreto férrico SR à solução. sódio 0,5 M SV. Ferver cuidadosamente por 10 minutos e
Desenvolve-se coloração violeta intensa. titular o excesso de álcali com ácido clorídrico 0,5 M SV,
utilizando vermelho de fenol SI como indicador. Realizar o
ensaio em branco e efetuar as correções necessárias. Cada
CARACTERÍSTICAS mL de hidróxido de sódio 0,5 M SV equivale a 45,040 mg
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. de C9H8O4.

Dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste. EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


Friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste. Em recipientes perfeitamente fechados e protegidos da luz.
Teste de desintegração (5.1.4.1). No máximo 5 minutos.
ROTULAGEM
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
Para comprimidos de 100 mg, proceder conforme descrito Observar a legislação vigente.
em Doseamento, empregando soluções volumétricas a 0,1 M.

TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5) ÁCIDO ASCÓRBICO


Acidum ascorbicum
Meio de dissolução: tampão acetato 0,05 M pH 4,5, 500
mL H
HO OH
Aparelhagem: pás, 50 rpm
O O
Tempo: 30 minutos
H
Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de
dissolução, filtrar e, se necessário, diluir em tampão HO OH
acetato 0,05 M pH 4,5 até concentração adequada. Medir C6H8O6; 176,12
imediatamente as absorvâncias das soluções em 265 nm ácido ascórbico; 00104
(5.2.14), utilizando o mesmo solvente para ajuste do zero. Ácido L-ascórbico
Calcular a quantidade de C9H8O4 dissolvido no meio, [50-81-7]
comparando as leituras obtidas com a da solução de ácido
acetilsalicílico SQR na concentração de 0,008% (p/v),
preparada no momento do uso. Pode-se usar etanol para Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 100,5% de
dissolver o padrão antes da diluição em tampão acetato C6H8O6, em relação à substância dessecada.
0,05 M pH 4,5. O volume de etanol não pode exceder 1%
do volume total da solução padrão. DESCRIÇÃO
Tolerância: não menos que 80% (Q) da quantidade Características físicas. Pó fino, cristalino branco, ou
declarada de C9H8O4 se dissolvem em 30 minutos. ligeiramente amarelado. No estado sólido é estável ao ar,
mas em solução oxida-se rapidamente. Sua solução aquosa
ENSAIOS DE PUREZA é límpida.

Ácido salicílico. Pesar e pulverizar os comprimidos. Solubilidade. Facilmente solúvel em água, pouco solúvel
Transferir quantidade de pó equivalente a 0,2 g de ácido em etanol e acetona, insolúvel em éter etílico, clorofórmio,
acetilsalicílico para um balão volumétrico de 100 mL. éter de petróleo e benzeno.
Adicionar 4 mL de etanol e agitar. Diluir a 100 mL com Constantes físico-químicas.
água resfriada, mantendo a temperatura inferior a 10 °C.
Filtrar imediatamente e transferir 50 mL do filtrado para Faixa de fusão (5.2.2): 189 oC a 192 oC, com decomposição.
tubo de Nessler. Preparar a solução de ácido salicílico SQR
a 0,01% (p/v). Transferir 3 mL desta solução para um tubo Poder rotatório específico (5.2.8): +20,5o a +21,5o,
de Nessler, adicionar 2 mL de etanol e água em quantidade determinado em solução a 10% (p/v) em água isenta de
suficiente para 50 mL. Adicionar 1 mL de sulfato férrico dióxido de carbono.
amoniacal SR2 às soluções padrão e amostra. A cor violeta
produzida com a solução amostra não deve ser mais intensa IDENTIFICAÇÃO
que a obtida com a solução padrão.
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta
a 568 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos


de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
CARACTERÍSTICAS

observados no espectro de ácido ascórbico SQR, preparado Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
de maneira idêntica.
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
B. A uma alíquota da solução a 2% (p/v) adicionar tartarato
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.
cúprico alcalino SR e deixar em repouso a temperatura
ambiente. Observa-se mudança de coloração devido à Teste de desintegração (5.1.4.1). No máximo 30 minutos.
redução lenta do tartarato cúprico. Sob aquecimento, a
redução é mais rápida. Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.

ENSAIOS DE PUREZA TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)


pH (5.2.19). 2,2 a 2,5. Determinar em solução aquosa a Meio de dissolução: água, 900 mL
5% (p/v).
Aparelhagem: pás, 50 rpm
Metais pesados (5.3.2.3). Dissolver 1 g em 25 mL de água.
No máximo 0,002% (20 ppm). Tempo: 45 minutos

Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio
amostra, em dessecador a vácuo, sobre ácido sulfúrico, por de dissolução e diluir, se necessário, com água até
24 horas. No máximo 0,4%. concentração adequada. Homogeneizar e filtrar. Transferir
volume equivalente a cerca de 2 mg de ácido ascórbico
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g de amostra. para erlenmeyer de 50 mL, adicionar 5 mL de ácido
No máximo 0,1%. metafosfórico-acético SR e titular com solução padrão de
diclorofenol indofenol até coloração rosa persistente por 5
segundos. Realizar ensaio em branco com a mistura de 5,5
DOSEAMENTO mL de ácido metafosfórico acético SR e 15 mL de água.
Dissolver, exatamente, cerca de 0,2 g da amostra em uma Calcular a quantidade de ácido ascórbico dissolvida, a
mistura de 100 mL de água e 25 mL de ácido sulfúrico M. partir do título da solução padrão de diclorofenol indofenol.
Adicionar 3 mL de amido SI e titular imediatamente com Tolerância: não menos que 75% (Q) da quantidade
iodo 0,05 M SV. Cada mL de iodo 0,05 M SV equivale a declarada de C6H8O6 se dissolvem em 45 minutos.
8,806 mg de C6H8O6.

DOSEAMENTO
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Empregar um dos métodos descritos a seguir.
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
A. Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Utilizar quantidade
do pó equivalente a 0,2 g de ácido ascórbico. Prosseguir
ROTULAGEM
conforme descrito em Doseamento na monografia de
Observar a legislação vigente. Ácido ascórbico.

B. Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Utilizar quantidade


CLASSE TERAPÊUTICA de pó equivalente a 0,15 g de ácido ascórbico. Dissolver em
mistura de 30 mL de água e 20 mL de ácido sulfúrico M.
Vitamina. Titular com sulfato cérico amoniacal 0,1 M SV, utilizando
ferroína SI, como indicador. Cada mL de sulfato cérico
amoniacal 0,1 M SV equivale a 8,806 mg de C6H8O6.
ÁCIDO ASCÓRBICO COMPRIMIDOS
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
quantidade declarada de C6H8O6. Em recipientes herméticos e opacos.

IDENTIFICAÇÃO ROTULAGEM

Pesar e pulverizar os comprimidos. A partir do pó, Observar a legislação vigente.


preparar solução a 2% (p/v) de ácido ascórbico em etanol,
homogeneizar e filtrar. Prosseguir conforme descrito nos
testes A. e B. de Identificação na monografia de Ácido
ascórbico, utilizando 2 mL da solução obtida.
DOSEAMENTO
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 569
aa
ÁCIDO ASCÓRBICO SOLUÇÃO Transferir volume da solução injetável equivalente a cerca
INJETÁVEL de 0,2 g de ácido ascórbico para erlenmeyer. Adicionar
100 mL de água isenta de dióxido de carbono e prosseguir
conforme descrito no Doseamento da monografia de Ácido
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
ascórbico a partir de “e 25 mL de ácido sulfúrico M...”.
quantidade declarada de C6H8O6.
Cada mL de iodo 0,05 M SV equivale a 8,806 mg de
C6H8O6.
IDENTIFICAÇÃO
A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254,
Em recipientes de vidro tipo I, protegidos da luz.
como suporte, e mistura de etanol e água (120:20), como
fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 2 μL de cada
uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a ROTULAGEM
seguir.
Observar a legislação vigente.
Solução (1): diluir a solução injetável em água, de modo a
obter solução de ácido ascórbico a 5 mg/mL.
ÁCIDO BENZOICO
Solução (2): solução aquosa a 5 mg/mL de ácido ascórbico
SQR.
Acidum benzoicum

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar COOH


ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). A mancha
principal obtida com a Solução (1) corresponde em posição,
cor e intensidade àquela obtida com a Solução (2).

B. Diluir a solução injetável em etanol, até concentração de


2% (p/v) e filtrar. Prosseguir conforme descrito no teste B.
C7H6O2; 122,12
de Identificação da monografia de Ácido ascórbico.
ácido benzoico; 00115
C. Transferir volume da solução injetável equivalente a 50 Ácido benzoico
mg de ácido ascórbico para tubo de ensaio. Adicionar 0,2 [65-85-0]
mL de ácido nítrico 2 M e 0,2 mL de nitrato de prata 0,1 M.
Produz-se precipitado cinza. Contém, no mínimo, 99,5% e, no máximo, 100,5% de
C7H6O2, em relação à substância anidra.
D. Responde às reações do íon sódio (5.3.1.1).

DESCRIÇÃO
CARACTERÍSTICAS
Características físicas. Pó branco, cristalino ou cristais
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste. incolores, inodoro ou com ligeiro odor muito característico.
pH (5.2.19). 6,1 a 7,1. Solubilidade. Ligeiramente solúvel em água, solúvel em
água fervente, facilmente solúvel em etanol, éter etílico e
ENSAIOS DE PUREZA ácidos graxos.

Limite de oxalato. Diluir volume da solução injetável Constantes físico-químicas


equivalente a 50 mg de ácido ascórbico com água para 5
Faixa de fusão (5.2.2): 121 ºC a 124 ºC.
mL. Adicionar 0,2 mL de ácido acético glacial e 0,5 mL de
cloreto de cálcio SR. Não se produz turvação no intervalo
de 1 minuto. IDENTIFICAÇÃO
A. Preparar uma solução saturada de ácido benzoico
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA em água e filtrar duas vezes. A uma porção do filtrado,
adicionar solução de cloreto férrico SR. Ocorre formação
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste.
de um precipitado alaranjado. A uma outra porção de 10
Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 1,2 UE/ mL do filtrado, adicionar 1 mL de ácido sulfúrico 3 M e
mg de ácido ascórbico. resfriar a mistura. Ocorre a formação de um precipitado
branco, solúvel em éter etílico, em aproximadamente 10
minutos.

B. Dissolver 5 g de amostra em 100 mL de etanol. Responde


às reações do íon benzoato (5.3.1.1).
a 570 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

ENSAIOS DE PUREZA Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.


No máximo 0,05%.
Aspecto da solução. Dissolver 5 g de amostra em 100 mL
de etanol. A solução obtida é límpida (5.2.25).
DOSEAMENTO
Substâncias oxidáveis. Dissolver 2 g de amostra em 10 mL
de água fervente, resfriar e filtrar. Adicionar, ao filtrado, 1 Pesar, exatamente, cerca de 200 mg da amostra e dissolver
mL de ácido sulfúrico 5% (v/v) e 0,2 mL de permanganato em 20 mL de etanol. Titular com hidróxido de sódio 0,1
de potássio 0,02 M. Forma-se coloração rosa persistente M SV, utilizando vermelho de fenol SI até formação
por, pelo menos, 5 minutos. de coloração violeta, correspondente ao ponto final da
titulação. Cada mL de hidróxido de sódio 0,1 M SV
Substâncias carbonizáveis. Dissolver 0,5 g de amostra equivale a 12,212 mg de C7H6O2.
em 5 mL de ácido sulfúrico SR. Após 5 minutos, a solução
não é mais intensamente colorida que a solução preparada
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
pela diluição de 12,5 mL da Solução de cor H (5.2.12) para
100 mL com ácido clorídrico SR. Em recipientes bem fechados e opacos.
Compostos halogenados e haletos.
ROTULAGEM
Nota: toda a vidraria utilizada deve estar isenta de cloretos.
Uma maneira de se conseguir isso é preencher a vidraria Observar a legislação vigente.
com uma solução de ácido nítrico a 50% (p/v) e deixá-la
em banho de ultrassom por uma noite. No dia seguinte,
lavar a vidraria com água e guardá-la preenchida com
CLASSE TERAPÊUTICA
água. É recomendado que se tenha uma vidraria reservada Antimicrobiano.
para a execução desse teste.

Solução (1): dissolver 6,7 g de amostra em uma mistura


de 40 mL de hidróxido de sódio 0,1 M e 50 mL de etanol e ÁCIDO BÓRICO
completar para o volume de 100 mL com água. Em 10 mL Acidum boricum
dessa solução, adicionar 7,5 mL de solução de hidróxido de
sódio SR, 0,125 g de liga de níquel-alumínio e aquecer em
H3BO3; 61,83
banho-maria por 10 minutos. Deixar esfriar à temperatura
ácido bórico; 00116
ambiente, filtrar e lavar com três porções, de 3 mL cada, de
Ácido bórico
etanol. Lavar com 25 mL de água.
[10043-35-3]
Solução (2): preparar essa solução de maneira similar à
Solução (1), porém, sem utilizar a amostra. Contém, no mínimo, 99,5% e, no máximo, 100,5% de
H3BO3, em relação à substância dessecada.
Solução (3): solução padrão de cloreto (8 ppm Cl).

Em quatro frascos volumétricos de 25 mL, adicionar, DESCRIÇÃO


separadamente, 10 mL da Solução (1), 10 mL da Solução
(2), 10 mL da Solução (3) e 10 mL de água. A cada frasco, Características físicas. Pó cristalino branco, untuoso ao
adicionar 5 mL de sulfato férrico amoniacal SR1, 2 mL tato, ou cristais brilhantes incolores.
de ácido nítrico SR e 5 mL de tiocianato de mercúrio SR.
Solubilidade. Solúvel em água, facilmente solúvel em
Completar o volume de cada frasco para 25 mL com água.
água fervente e glicerol a 85% (v/v), solúvel em etanol.
Deixar em repouso em banho-maria a 20 ºC por 15 minutos.
Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
absorção no visível (5.2.14). Medir a absorvância da IDENTIFICAÇÃO
Solução (1) em 460 nm, utilizando a Solução (2) para
ajuste do zero. Medir a absorvância da Solução (3) em 460 Dissolver, sob aquecimento brando, 0,1 g da amostra em
nm, utilizando a solução obtida com 10 mL de água para 5 mL de metanol. Adicionar 0,1 mL de ácido sulfúrico e
ajuste do zero. A absorvância da Solução (1) não é maior levar a solução à ignição. Observa-se chama com bordas
do que a absorvância da Solução (3) (300 ppm). verdes.

Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. Pesar 5


ENSAIOS DE PUREZA
g de amostra e dissolver em 100 mL de etanol. Preparar
a solução padrão utilizando etanol como solvente. No Aspecto da solução. Dissolver 3,3 g da amostra em 80 mL
máximo 0,001% (10 ppm). de água fervente. Resfriar e diluir para 100 mL com água
isenta de dióxido de carbono. A solução obtida é límpida
Água (5.2.20.1). Dissolver a amostra em uma mistura de
(5.2.25) e incolor (5.2.12).
metanol e piridina (1:2). No máximo 0,7%.
pH (5.2.19). 3,8 a 4,8. Determinar na solução obtida em
Aspecto da solução.
Solubilidade em etanol. Dissolver 1 g da amostra em 10
mL de etanol fervente. A preparação é incolor (5.2.12) e não
DESCRIÇÃO
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 571
aa
mais opalescente que a Suspensão referência II (5.2.25). Características físico-químicas. Cristais incolores
e translúcidos, ou pó cristalino, branco. Eflorescente
Impurezas orgânicas. Aquecer progressivamente a ao ar quente e seco. A forma hidratada é ligeiramente
amostra ao rubro. Não ocorre escurecimento. deliquescente em ar úmido. Ponto de fusão (5.2.2): 153 °C,
com decomposição.
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método I. Dissolver 1
g da amostra em 23 mL de água, adicionar 2 mL de ácido Solubilidade. Muito solúvel em água, facilmente solúvel
acético M e prosseguir conforme descrito em Ensaio limite em etanol.
para metais pesados. No máximo 0,002% (20 ppm).

Sulfatos (5.3.2.2). Determinar em 2,7 g da amostra. No IDENTIFICAÇÃO


máximo 0,045% (450 ppm).
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
Perda por dessecação (5.2.9). Dessecar sobre sílica-gel amostra, previamente dessecada a 105 °C por duas horas,
por 5 horas. No máximo 0,5%. dispersa em brometo de potássio, apresenta máximos de
absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e
com as mesmas intensidades relativas daqueles observados
DOSEAMENTO no espectro de ácido cítrico SQR, preparado de maneira
Pesar, exatamente, cerca de 1 g da amostra e dissolver em idêntica.
100 mL de água contendo 15 g de manitol, sob aquecimento. B. Dissolver 1 g da substância em 10 mL de água. A solução
Titular com hidróxido de sódio M SV, utilizando 0,5 mL é fortemente ácida.
de fenolftaleína SI como indicador, até viragem para rosa.
Cada mL de hidróxido de sódio M SV equivale a 61,832 C. Dissolver 0,5 g da substância em 5 mL de água e
mg de H3BO3. neutralizar com hidróxido de sódio M. Adicionar 10 mL de
cloreto de cálcio SR e aquecer até ebulição. Um precipitado
branco é formado.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
D. Responde às reações do íon citrato (5.3.1.1).
Em recipientes bem fechados.

ROTULAGEM ENSAIOS DE PUREZA


Aspecto da solução. Dissolver 2 g da amostra em água e
Observar a legislação vigente.
completar o volume para 10 mL com o mesmo solvente. A
solução obtida é límpida (5.2.24) e incolor (5.2.12).
CATEGORIA
Substâncias facilmente carbonizáveis. Transferir,
Antisséptico e adjuvante farmacêutico. exatamente, cerca de 0,5 g da amostra pulverizada para um
tubo de ensaio previamente lavado com ácido sulfúrico,
contendo 5 mL de ácido sulfúrico. Aquecer durante uma hora
ÁCIDO CÍTRICO a 90 °C. A solução deve ficar somente amarela e não parda.
Acidum citricum
Ácido oxálico. Pesar o equivalente a 0,8 g de ácido cítrico
e dissolver em 4 mL de água. Adicionar 3 mL de ácido
HO COOH clorídrico e 1 g de zinco granulado. Ferver por 1 minuto
e esfriar por 2 minutos. Transferir o sobrenadante líquido
HOOC COOH para um tubo de ensaio contendo 0,25 mL de solução de
cloreto de fenilidrazina a 1% (p/v) e aquecer até ebulição.
C6H8O7; 192,12 Resfriar rapidamente, transferir para um tubo graduado e
C6H8O7.H2O; 210,14 adicionar igual volume de ácido clorídrico e 0,25 mL de
ácido cítrico; 00134 ferricianeto de potássio SR. Agitar e deixar em repouso
Ácido 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico por 30 minutos. A cor rosa desenvolvida na solução não
[77-92-9] deve ser mais intensa do que a desenvolvida pelo padrão de
Ácido 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico hidratado ácido oxálico preparado da mesma maneira usando 4 mL
(1:1) de uma solução de ácido oxálico a 0,01% (p/v).
[5949-29-1]
Alumínio (5.3.2.10). Pesar, exatamente, cerca de 20 g da
Contém, no mínimo, 99,5% e, no máximo, 100,5% de amostra e proceder conforme descrito em Ensaio limite de
C6H8O7 em relação à substância anidra. alumínio, utilizando 40 mL do padrão 2 ppm. No máximo
0,2 ppm (0,00002%), quando o ácido cítrico for usado em
soluções para diálise.
a 572 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Sulfatos (5.3.2.2). Dissolver 3,2 g da amostra em 40 mL


de água e prosseguir conforme descrito em Ensaio limite ÁCIDO DESIDROCÓLICO
para sulfatos, utilizando 1 mL da solução padrão de ácido Acidum dehydrocholicum
sulfúrico 0,005 M. No máximo 0,015% (150 ppm).

Metais Pesados (5.3.2.3). Utilizar Método I. Pesar, COOH


exatamente, cerca de 2 g da amostra e dissolver em
hidróxido de sódio SR. Diluir para 25 mL com água e H3C
proceder conforme descrito em Ensaio limite para metais O
pesados. Após a adição do reagente tioacetamida e diluição
CH3
H
com água, homogeneizar e aquecer a 80 °C, deixando em
seguida em repouso por 2 minutos. No máximo 0,001% CH3 H
(10 ppm).

Água (5.2.20). Forma anidra: determinar em 2 g da H H


amostra. No máximo 1%. Forma hidratada: determinar em O
O
0,5 g da amostra. Entre 7,5 e 9,0%.
H
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
No máximo 0,1%. C24H34O5; 402,52
ácido desidrocólico; 00157
Ácido (5β)-3,7,12-trioxocolan-24-óico
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA [81-23-2]
Ácido cítrico destinado à produção de preparação parenteral
cumpre com os seguintes testes adicionais. Contém, no mínimo, 98,5% e, no máximo, 101,0% de
C24H34O5, em relação à substância dessecada.
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste.

Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 0,5 UE/ DESCRIÇÃO


mg de ácido cítrico anidro, se o produto acabado não for
Características físicas. Pó branco, inodoro e de sabor
submetido a um procedimento posterior de remoção de
amargo.
endotoxinas bacterianas.
Solubilidade. Muito pouco solúvel em água e éter
DOSEAMENTO etílico, pouco solúvel em ácido acético glacial, etanol e
clorofórmio.
Pesar, exatamente, cerca de 0,5 g da amostra e dissolver
em 50 mL de água, aquecendo brandamente, se necessário, Constantes físico-químicas
até dissolução completa. Titular com hidróxido de sódio M Faixa de fusão (5.2.2): 231 °C a 240 °C. A faixa entre o
SV, usando fenolftaleína SI como indicador. Cada mL de início e o fim da fusão não excede a 3 °C.
hidróxido de sódio M SV equivale a 64,040 mg de C6H8O7.
Poder rotatório específico (5.2.8): +29,0° a +32,5º.
Determinar em solução a 2% (p/v) em dioxana.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Em recipientes bem fechados. IDENTIFICAÇÃO
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
ROTULAGEM
amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo
Observar a legislação vigente. de potássio, apresenta máximos de absorção somente
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
intensidades relativas daqueles observados no espectro de
CLASSE TERAPÊUTICA ácido desidrocólico SQR, preparado de maneira idêntica.
Acidulante. B. Dissolver 5 mg da amostra em 1 mL de ácido sulfúrico
e uma gota de solução de formaldeído. Após cinco minutos
adicionar 5 mL de água. A solução adquire coloração
amarela e azul-esverdeada fluorescente.

ENSAIOS DE PUREZA
Bário. Dissolver 2 g de amostra em 100 mL de água e
ferver por 2 minutos. Adicionar 2 mL de ácido clorídrico
SR e ferver por mais 2 minutos, esfriar e filtrar. Lavar o
filtro com água e completar o volume para 100 mL com o
mesmo solvente. Adicionar 1 mL de ácido sulfúrico M a
10 mL do filtrado. A solução obtida não deve turvar nem
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, facilmente


solúvel em clorofórmio e éter etílico, solúvel em etanol e
573
aa
precipitar. éter de petróleo.

Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. Utilizar 1 Constantes físico-químicas


g da amostra, aquecendo a solução a 80 °C antes da adição
de tioacetamida SR. No máximo 0,002% (20 ppm). Temperatura de congelamento: não inferior a 54 ºC.

Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g de


IDENTIFICAÇÃO
amostra, em estufa, 105 ºC por 2 horas. No máximo 1,0%.
Cumpre com os requerimentos do teste Índice de acidez
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
em Ensaios de Pureza.
No máximo 0,3%.

ENSAIOS DE PUREZA
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Acidez. Agitar, durante 2 minutos, 5 g da amostra fundida
Contagem de micro-organismos viáveis totais
com volume igual de água quente; esfriar e filtrar. Adicionar
(5.5.3.1.2). Bactérias aeróbicas totais: no máximo 1000
uma gota de alaranjado de metila SI ao filtrado. Não se
UFC/g. Fungos e leveduras: no máximo 100 UFC/g.
desenvolve coloração avermelhada.

DOSEAMENTO Índice de acidez (5.2.29.7). 194 a 212.

Pesar, exatamente, cerca de 0,25 g da amostra previamente Índice de iodo (5.2.29.10). No máximo 4,0.
dessecada e dissolver em 30 mL de etanol. Agitar até
Parafina e outras substâncias não saponificáveis. Ferver
solubilização completa, aquecendo se necessário, e
em balão volumétrico cerca de 1 g da amostra com 30 mL
adicionar duas gotas de fenolftaleína SI e 30 mL de água.
de água e 0,5 g de carbonato de sódio anidro. A solução
Titular com hidróxido de sódio 0,1 M SV. Cada mL de
resultante, enquanto quente, é límpida ou, no máximo,
hidróxido de sódio 0,1 M SV equivale a 40,252 mg de
levemente opalescente.
C24H34O5.
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. No
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO máximo 0,001% (10 ppm).

Em recipientes bem fechados. Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 4 g da amostra.


No máximo 0,1%.

ROTULAGEM
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Observar a legislação vigente.
Contagem de micro-organismos viáveis totais
(5.5.3.1.2). Bactérias aeróbicas totais: no máximo 1000
CLASSE TERAPÊUTICA UFC/g. Fungos e leveduras: no máximo 50 UFC/g.
Colagogo. Pesquisa e identificação de patógenos (5.5.3.1.3).
Cumpre o teste.

ÁCIDO ESTEÁRICO
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Acidum stearicum
Em recipientes bem fechados.
ácido esteárico; 00182
Ácido octadecanóico ROTULAGEM
[57-11-4]
Observar a legislação vigente.
Mistura de ácidos esteárico (C18H36O2, 284,48) e palmítico
(C16H32O2, 256,43). Pode conter antioxidante. CATEGORIA
Matéria-prima para preparação de estearatos de sódio,
DESCRIÇÃO magnésio, zinco e outros adjuvantes farmacotécnicos.
Características físicas. Pó branco a branco-amarelado, ou
cristais brancos, floculosos e cerosos, ou massas sólidas
brancas a fracamente amareladas. Odor leve, semelhante
ao de sebo não rançoso.
a 574 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

ENSAIOS DE PUREZA
ÁCIDO FÓLICO Pureza cromatográfica. Proceder conforme descrito em
Acidum folicum Doseamento. Utilizar a Solução amostra concentrada
como Solução teste.
H
H2N N N Procedimento: injetar 10 µL da Solução teste. Registrar
H o cromatograma por, no mínimo, duas vezes o tempo
N N de retenção do ácido fólico e medir as áreas sob os
N
H picos. A soma das áreas de todos os picos, exceto aquele
O N COOH correspondente ao ácido fólico, não é maior que 2,0% da
soma das áreas de todos os picos registrados, incluindo
O COOH
aquele correspondente ao ácido fólico. Não considerar
C19H19N7O6; 441,40 picos relativos ao solvente.
ácido fólico; 00194 Água (5.2.20.1). No máximo 8,5%.
Ácido N-[4-[[(2-amino-3,4-diidro-4-oxo-6-pteridinil)
metil]amino]benzoil]-L-glutâmico Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar 1 g da amostra. No
[59-30-3] máximo 0,2%.

Contém, no mínimo, 97,0% e, no máximo, 102,0% de


DOSEAMENTO
C19H19N7O6, em relação à substância anidra.
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
DESCRIÇÃO de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 280 nm; coluna de 250 nm de
Características físicas. Pó cristalino, amarelo-alaranjado, comprimento e 4,0 mm de diâmetro interno, empacotada
inodoro. com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (3
µm a 10 µm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, insolúvel Fase móvel de 1,2 mL/minuto.
em etanol, acetona, clorofórmio e éter etílico. Solúvel em
soluções de hidróxidos alcalinos. Solúvel em ácido clorídrico Fase móvel: transferir 2 g de fosfato de potássio monobásico
e ácido sulfúrico, produzindo soluções amarelo-pálidas. para balão volumétrico de 1000 mL. Adicionar 650 mL de
água, 15 mL de hidróxido de tetrabutilamônio 0,5 M em
Constantes físico-químicas metanol, 7 mL de ácido fosfórico M, 270 mL de metanol
e homogeneizar. Ajustar o pH em 5,0 com ácido fosfórico
Poder rotatório específico (5.2.8): +18º a +22º, em relação
M ou hidróxido de amônio 6 M. Completar o volume com
à substância anidra. Determinar em solução a 1,0% (p/v)
água, homogeneizar e filtrar.
em hidróxido de sódio 0,1 M.
Nota: proteger da luz direta as soluções descritas a seguir.
IDENTIFICAÇÃO Solução padrão interno: dissolver 50 mg de metilparabeno
A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em em 1 mL de metanol, diluir para 25 mL com Fase móvel e
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel G, como homogeneizar.
suporte, e mistura de etanol, álcool n-propílico e solução Solução amostra concentrada: transferir, exatamente,
concentrada de amônia (60:20:20), como fase móvel. cerca de 0,1 g da amostra para balão volumétrico de 100
Aplicar, separadamente, à placa, 2 µL de cada uma das mL. Adicionar 40 mL de Fase móvel e 1 mL de hidróxido
soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir. de amônio a 10% (v/v). Completar o volume com Fase
Solução (1): solução a 0,5 mg/mL da amostra em mistura móvel e homogeneizar.
de solução concentrada de amônia e metanol (2:9). Solução amostra: transferir 4 mL da Solução amostra
Solução (2): solução a 0,5 mg/mL de ácido fólico SQR em concentrada e 4 mL da Solução padrão interno para balão
mistura de solução concentrada de amônia e metanol (2:9). volumétrico de 50 mL. Completar o volume com Fase
móvel e homogeneizar.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar
ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (365 nm). A mancha Solução padrão estoque: preparar solução de ácido fólico
principal obtida com a Solução (1) corresponde em posição, SQR a 1 mg/mL em Fase móvel, utilizando 1 mL de
cor e intensidade àquela obtida com a Solução (2). hidróxido de amônio a 10% (v/v) para cada 100 mL de
solução.
B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
da Solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde Solução padrão: transferir 4 mL da Solução padrão
àquele do pico principal da Solução padrão. estoque e 4 mL da Solução padrão interno para balão
volumétrico de 50 mL. Completar o volume com Fase
móvel e homogeneizar.
Injetar replicatas de 10 µL da Solução padrão. A resolução
entre metilparabeno e ácido fólico não é menor que 2,0.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.


575
aa
O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
registrados não é maior que 2,0%.
Meio de dissolução: água, 500 mL
Procedimento: injetar, separadamente, 10 µL da Solução
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas Aparelhagem: pás, 50 rpm
e medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C19H19N7O6
na amostra a partir das respostas obtidas para a relação Tempo: 45 minutos
ácido fólico/metilparabeno com a Solução padrão e a
Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de
Solução amostra.
dissolução e proceder conforme descrito em Doseamento.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Tolerância: não menos do que 75% (Q) da quantidade de-
Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz. clarada de C19H19N7O6 se dissolvem em 45 minutos.

ROTULAGEM DOSEAMENTO

Observar a legislação vigente. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido


de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 283 nm; coluna de 250 mm de
CLASSE TERAPÊUTICA comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
com sílica quimicamente ligada a grupo octilsilano (5 μm),
Hematopoiético.
mantida à temperatura ambiente; vazão da Fase móvel de
1 mL/minuto.
ÁCIDO FÓLICO COMPRIMIDOS Fase móvel: mistura de fosfato de potássio monobásico
0,05 M e acetonitrila (93:7). Ajustar o pH da mistura para
6,0 com hidróxido de sódio 5 M.
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
quantidade declarada de C19H19N7O6. Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.
Transferir quantidade do pó equivalente a 20 mg de ácido
IDENTIFICAÇÃO fólico para balão volumétrico de 100 mL, adicionar 50 mL
de hidróxido de sódio 0,1 M e completar o volume com o
Pesar e pulverizar os comprimidos. Agitar quantidade do mesmo solvente. Homogeneizar. Centrifugar, transferir 5
pó equivalente a 50 mg de ácido fólico com 100 mL de mL do sobrenadante para balão volumétrico de 100 mL e
hidróxido de sódio 0,1 M aquecido entre 40 ºC e 50 ºC. completar o volume com Fase móvel.
Deixar esfriar e filtrar. Ajustar o pH do filtrado para 3,0 com
ácido clorídrico. Resfriar a solução até 5 ºC, filtrar e lavar Solução padrão: transferir, exatamente, cerca de 20 mg
o precipitado com água fria até que as águas de lavagem de ácido fólico SQR para balão volumétrico de 100 mL
não respondam à reação de cloretos (5.3.1.1). Lavar o e completar o volume com hidróxido de sódio 0,1 M.
precipitado com acetona e secar a 80 ºC, durante 1 hora. Homogeneizar. Transferir 5 mL desta solução para balão
Transferir 10 mg do resíduo para balão volumétrico de 100 volumétrico de 100 mL e completar o volume com Fase
mL, dissolver em hidróxido de sódio 0,1 M e completar móvel.
o volume com o mesmo solvente. Transferir 5 mL dessa Procedimento: injetar, separadamente, 10 μL das Soluções
solução para balão volumétrico de 50 mL e completar o padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as
volume com hidróxido de sódio 0,1 M, obtendo solução áreas sob os picos. Calcular a quantidade de C19H19N7O6
0,001% (p/v). O espectro de absorção no ultravioleta nos comprimidos a partir das respostas obtidas com a
(5.2.14), na faixa de 230 nm a 386 nm, da solução obtida Solução padrão e Solução amostra.
exibe máximos em 256 nm, 283 nm e 365 nm. A razão
entre os valores de absorvância medidos em 256 nm e 365
nm está compreendida entre 2,80 e 3,00. EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz.
CARACTERÍSTICAS
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. ROTULAGEM

Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste. Observar legislação vigente.

Teste de friabilidade (5.1.3.2).Cumpre o teste.

Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.


a 576 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Substâncias insolúveis em éter. Dissolver 1 g da amostra


em 25 mL de éter etílico. A solução não é mais opalescente
ÁCIDO LÁCTICO
Acidum lacticum que o solvente utilizado para o teste.

Ácidos oxálico, cítrico e fosfórico. A 5 mL da solução


OH obtida em Aspecto da solução adicionar amônia SR até
pH fracamente alcalino (entre 8 e 10). Adicionar 1 mL de
OH
solução de cloreto de cálcio SR. Aquecer em banho-maria
H3C por 5 minutos. Qualquer opalescência na solução, antes ou
O depois do aquecimento, não é mais intensa que a de uma
mistura de 1 mL de água e 5 mL da solução obtida em
C3H6O3; 90,08 Aspecto da solução.
ácido láctico; 00274
Ácido 2-hidroxipropanóico Cálcio (5.3.2.7). Diluir 5 mL da solução obtida em Aspecto
[50-21-5] da solução para 15 mL com água e prosseguir conforme
descrito em Ensaio limite para cálcio. No máximo 0,02%
(200 ppm).
Mistura do ácido 2-hidroxipropanóico e seus produtos
de condensação, tais como ácido lactoil-láctico, e os Cloretos (5.3.2.1). A 10 mL de solução da amostra a 1%
polilácticos e água. O equilíbrio entre ácido láctico e os (p/v) acidificada com ácido nítrico adicionar algumas
ácidos polilácticos é dependente da concentração e da gotas de nitrato de prata 0,1 M. Nenhuma opalescência é
temperatura. O ácido láctico normalmente é um racemato produzida imediatamente.
((RS)-ácido láctico), mas o isômero S (+) pode predominar.
Contém, no mínimo, 88,0% e, no máximo, 92,0% de Sulfatos (5.3.2.2). A 10 mL de solução da amostra a 1%
C3H6O3. (p/v) adicionar duas gotas de ácido clorídrico e 1 mL de
cloreto de bário SR. Nenhuma turbidez é produzida.
DESCRIÇÃO Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. No
máximo 0,001% (10 ppm).
Características físicas. Líquido viscoso incolor ou
levemente amarelado. Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
No máximo 0,1%.
Solubilidade. Miscível em água, etanol e éter etílico.

Constantes físico-químicas DOSEAMENTO


Poder rotatório (5.2.8): –0,05º a +0,05º, para o ácido Transferir, exatamente, cerca de 1 g da amostra para frasco
láctico racêmico. com tampa, adicionar 10 mL de água e 20 mL de hidróxido
de sódio M. Fechar o frasco e deixar em repouso por 30
IDENTIFICAÇÃO minutos. Adicionar 0,5 mL de fenolftaleína SI e titular com
ácido clorídrico M SV até desaparecimento da coloração
A. Dissolver 1 g da amostra em água. A solução é rosa. Cada mL de hidróxido de sódio M equivale a 90,080
fortemente ácida (pH menor que 4). mg de C3H6O3.

B. Responde às reações do íon lactato (5.3.1.1).


EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
ENSAIOS DE PUREZA Em recipientes bem fechados.

Aspecto da solução. Dissolver 5 g da amostra em 42 mL


de hidróxido de sódio M e diluir para 50 mL com água. A ROTULAGEM
solução obtida não é mais corada que a Solução padrão de
Observar a legislação vigente.
cor SC F (5.2.12).

Açúcares e outras substâncias redutoras. A 10 mL de CATEGORIA


tartarato cúprico alcalino SR quente adicionar cinco gotas
da amostra. Nenhum precipitado vermelho é produzido. Agente tamponante.

Substâncias facilmente carbonizáveis. Lavar um tubo de


ensaio com ácido sulfúrico e deixar escorrer por 10 minutos.
Adicionar ao tubo de ensaio 5 mL de ácido sulfúrico e,
cuidadosamente, acrescentar 5 mL da amostra, de modo a
não misturar os líquidos. Manter o tubo a uma temperatura
de 15 ºC. Após 15 minutos, nenhuma coloração escura se
desenvolve na interface entre os dois ácidos.
ENSAIOS DE PUREZA
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 577
aa
ÁCIDO NALIDÍXICO
Absorção de luz. Dissolver 1,5 g da amostra em balão
Acidum nalidixicum
volumétrico de 50 mL com cloreto de metileno e completar
o volume com o mesmo solvente. Homogeneizar. A
CH3 absorvância da solução (5.2.14) medida em 420 nm não é
maior que 0,10.
H3C N N Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
sílica-gel F254, como suporte, e mistura de amônia SR,
COOH cloreto de metileno e etanol (10:20:70), como fase móvel.
Aplicar, separadamente, à placa, 10 μL de cada uma das
O soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.
C12H12N2O3; 232,24
Solução (1): dissolver 0,2 g da amostra em cloreto de
ácido nalidíxico; 00294
metileno e completar o volume para 10 mL com o mesmo
Ácido 1-etil-1,4-diidro-7-metil-4-oxo-1,8-naftiridina-3-
solvente. Homogeneizar.
carboxílico
[389-08-2] Solução (2): transferir 1 mL da Solução (1) para balão
volumétrico de 20 mL e completar o volume com cloreto
Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 101,0% de de metileno.
C12H12N2O3, em relação à substância dessecada.
Solução (3): dissolver 10 mg de ácido nalidíxico SQR em
cloreto de metileno e completar o volume para 10 mL com
DESCRIÇÃO o mesmo solvente. Homogeneizar.
Características físicas. Pó cristalino branco a quase Solução (4): transferir 2 mL da Solução (2) para balão
branco ou amarelo pálido. volumétrico de 10 mL e completar o volume com cloreto
de metileno.
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, solúvel em
cloreto de metileno, pouco solúvel em acetona e etanol. Solução (5): transferir 1 mL da Solução (4) para balão
Solúvel em soluções diluídas de hidróxidos alcalinos. volumétrico de 10 mL e completar o volume com cloreto
de metileno.
Constantes físico-químicas
Solução (6): transferir 1 mL da Solução (4) para balão
Faixa de fusão (5.2.2): 225 ºC a 231 ºC.
volumétrico de 25 mL e completar o volume com cloreto
de metileno.
IDENTIFICAÇÃO
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
O teste de identificação A. poderá ser omitido se forem secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm).
realizados os testes B., C. e D. Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com
a Solução (1), diferente da mancha principal, não é mais
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da intensa que aquela obtida com a Solução (5) (0,1%) e no
amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo máximo uma mancha é mais intensa que a mancha obtida
de potássio, apresenta máximos de absorção somente com a Solução (6) (0,04%).
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
intensidades relativas daqueles observados no espectro de Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. No
ácido nalidíxico SQR, preparado de maneira idêntica. máximo 0,002% (20 ppm).

B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
de 230 nm a 350 nm, de solução resultante a 0,0005% (p/v) amostra, em estufa entre 100 °C e 105 ºC, por 2 horas. No
em hidróxido de sódio 0,1 M, exibe máximos em 258 nm e máximo 0,5 %.
334 nm. A razão entre os valores de absorvância medidos
em 258 nm e 334 nm está compreendida entre 2,2 e 2,4. Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
No máximo 0,1%.
C. A mancha principal do cromatograma da Solução
(2), obtida em Substâncias relacionadas, corresponde
DOSEAMENTO
em posição, cor e intensidade a mancha principal no
cromatograma obtido com a Solução (3). Dissolver, exatamente, cerca de 0,25 g da amostra em 30 mL
de dimetilformamida, previamente neutralizada, utilizando
D. Dissolver 0,1 g da amostra em 2 mL de ácido clorídrico.
timolftaleína SI como indicador. Titular com metóxido de
Adicionar 0,5 mL de 2-naftol a 10% (p/v) em etanol.
lítio 0,1 M SV, utilizando timolftaleína SI como indicador.
Desenvolve-se coloração vermelha-alaranjada.
Utilizar agitador magnético e evitar absorção de dióxido de
a 578 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

carbono atmosférico. Cada mL de metóxido de lítio 0,1 M


SV equivale a 23,224 mg de C12H12N2O3.
de metileno, agitar por 15 minutos, filtrar e evaporar até
secura. Dissolver o resíduo em 5 mL de cloreto de metileno.

Solução (2): diluir a Solução (1) para balão volumétrico


EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO de 200 mL e completar o volume com cloreto de metileno.
Diluir a solução resultante (1:2) com cloreto de metileno.
Em recipientes bem fechados.
Solução (3): diluir a Solução (2) (1:2,5) com cloreto de
ROTULAGEM metileno.

Observar a legislação vigente. Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar


secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm).
Nenhuma mancha obtida no cromatograma com a Solução
CLASSE TERAPÊUTICA (1), além da mancha principal, deve ser mais intensa do que
a mancha obtida com a Solução (2) (0,25%) e no máximo
Antibacteriano.
uma mancha é mais intensa que a mancha obtida com a
Solução (3) (0,1%).
ÁCIDO NALIDÍXICO COMPRIMIDOS
TESTE DE DISSOLUÇÃO

Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 105,0% das Meio de dissolução: tampão fosfato pH 8,6, 900 mL
quantidades declaradas de C12H12N2O3.
Aparelhagem: pá, 60 rpm

IDENTIFICAÇÃO Tempo: 30 minutos

A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Utilizar quantidade Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de
do pó equivalente a 1 g de ácido nalidíxico, adicionar 50 dissolução, filtrar e diluir em hidróxido de sódio 0,01 M
mL de clorofórmio, agitar por 15 minutos, filtrar e evaporar até a concentração adequada. Medir as absorvâncias das
o filtrado até secura. O resíduo responde ao teste A. de soluções em 334 nm (5.2.14) utilizando uma mistura
Identificação da monografia de Ácido nalidíxico. de hidróxido de sódio 0,01 M e Meio de dissolução na
mesma proporção da solução teste, para o ajuste do zero.
B. Secar o resíduo do teste A. de Identificação, a 105 °C por Calcular a quantidade de ácido nalidíxico dissolvido no
2 horas. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na meio, comparando as leituras obtidas com a solução de
faixa de 230 nm a 350 nm, de solução do resíduo a 0,0008% ácido nalidíxico SQR na concentração de 0,00055% (p/v),
(p/v) em hidróxido de sódio 0,1 M, exibe máximos em 258 hidróxido de sódio 0,01 M.
nm e 334 nm.
Tolerância: não menos que 80% (Q) da quantidade
C. Secar o resíduo do teste A. de Identificação, a 105 °C declarada de ácido nalidíxico se dissolvem em 30 minutos.
por 2 horas. Temperatura de Fusão (5.2.2): em torno de
228 °C.
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA

CARACTERÍSTICAS Contagem do número total de micro-organismos


mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste Cumpre o teste.
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste
DOSEAMENTO
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste
Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Transferir quantidade
Uniformidade de dose unitária (5.1.6). Cumpre o teste do pó equivalente a 0,1 g de ácido nalidíxico para balão
volumétrico de 200 mL, adicionar 150 mL de hidróxido de
ENSAIOS DE PUREZA sódio M, agitar por 3 minutos e completar o volume com
o mesmo solvente. Deixar a solução em repouso por 15
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em minutos. Transferir 2 mL para balão volumétrico de 200 mL
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando e completar o volume com água. Preparar solução padrão
sílica-gel GF254 como suporte, e mistura de amônia 5 M, nas mesmas condições. Medir a absorvância da solução
cloreto de metileno e etanol (20:30:50), como fase móvel. resultante em 334 nm, utilizando hidróxido de sódio 0,01
Aplicar, separadamente, à placa, 10 µL de cada uma das M para ajuste do zero. Calcular o teor de ácido nalidíxico
seguintes soluções recentemente preparadas. na amostra, a partir das leituras obtidas. Alternativamente,
realizar os cálculos considerando A(1%, 1 cm) = 494, em
Solução (1): dissolver quantidade de comprimido 334 nm, em hidróxido de sódio 0,01 M.
equivalente a 0,1 g de ácido nalidíxico em 50 mL de cloreto
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
579
aa
Em recipientes herméticos e protegidos da luz. Em recipientes bem fechados.

ROTULAGEM ROTULAGEM
Observar a legislação vigente. Observar a legislação vigente.

ÁCIDO NALIDÍXICO SUSPENSÃO ORAL ÁCIDO PARAMINOBENZOICO


Acidum 4-aminobenzoicum
Contém, no mínimo, 92,5% e, no máximo, 107,5% da
quantidade declarada de C12H12N2O3. COOH

IDENTIFICAÇÃO
Transferir 5 mL da amostra para funil de separação,
adicionar 30 mL de água e 20 mL de carbonato de sódio
decaidratado a 10% (p/v). Homogeneizar. Extrair com NH2
duas porções de 30 mL de clorofórmio. Acidificar a
C7H7NO2; 137,14
solução aquosa com ácido clorídrico 5 M, adicionar 40 mL
ácido paraminobenzoico; 00098
de clorofórmio e agitar. Recolher a camada clorofórmica e
Ácido 4-aminobenzoico
transferir para funil de separação, lavar com 10 mL de água
[150-13-0]
e adicionar 0,5 mL de ácido clorídrico 5 M, filtrar a camada
clorofórmica através de algodão e evaporar o filtrado até
secura. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), Contém, no mínimo, 98,5% e, no máximo, 101,5% de
na faixa de 230 nm a 350 nm, da solução do resíduo a C7H7NO2, em relação à substância dessecada.
0,0008% (p/v) em hidróxido de sódio 0,1 M, exibe dois
máximos, em 258 nm e 334 nm. DESCRIÇÃO
Características físicas. Pó cristalino ou agulhas brancas
CARACTERÍSTICAS
ou branco-amareladas, de sabor amargo. Escurece quando
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste. exposto ao ar e à luz.

Solubilidade. Pouco solúvel em água, facilmente solúvel


TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA em etanol, solúvel em glicerol a quente, ligeiramente
solúvel em éter etílico, pouco solúvel em clorofórmio.
Contagem de micro-organismos viáveis (5.5.3.1.2). Facilmente solúvel em soluções de hidróxidos e carbonatos
Cumpre o teste. alcalinos e pouco solúvel em soluções de ácido clorídrico
SR.
Pesquisa e identificação de patógenos (5.5.3.1.3).
Cumpre o teste. Constantes físico-químicas

Faixa de fusão (5.2.2): 186,0 ºC a 189,5ºC.


DOSEAMENTO
Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de IDENTIFICAÇÃO
absorção no ultravioleta (5.2.14). Transferir volume ou
massa da suspensão oral, equivalente a 0,12 g de ácido A. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
nalidíxico, para balão volumétrico de 100 mL. Adicionar de 200 nm a 400 nm, de solução a 1% (p/v) em álcool
hidróxido de sódio 0,01 M, agitar e completar o volume isopropílico, exibe máximo em 288 nm. A absorvância em
com o mesmo solvente. Transferir 2 mL dessa solução para 288 nm é de, aproximadamente, 1,370.
balão volumétrico de 250 mL e completar o volume com
hidróxido de sódio 0,01 M. Filtrar, se necessário. Medir a B. Dissolver 0,05 g da amostra em mistura de 1 mL de
absorvância da solução resultante em 334 nm, utilizando hidróxido de sódio SR e 1 mL de água destilada. Junte,
hidróxido de sódio 0,01 M para o ajuste do zero. Calcular a nesta, ordem, 0,5 mL de iodeto de potássio SR, 0,5 mL de
quantidade de C12H12N2O3 na suspensão oral, considerando ácido clorídrico SR e 0,5 mL de hipoclorito de sódio SR.
A (1%,1 cm) = 494, em 334 nm, em hidróxido de sódio Forma-se precipitado de cor castanho.
0,01 M. C. Dissolver 0,01 g da amostra em 2 mL de ácido clorídrico
SR, aquecendo, se necessário. Resfriar a cerca de 10 ºC e
adicionar 1 mL de nitrito de sódio SR e, a seguir, 3 mL de
2-naftol SR. Forma-se coloração vermelha.
a 580 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

ENSAIOS DE PUREZA DESCRIÇÃO


Metais pesados (5.3.2.3). Suspender 1 g da amostra em 15 Características físicas. Pó esponjoso, branco e cristalino
mL de água destilada e adicionar quantidade de hidróxido ou cristais brancos, geralmente em forma de agulhas finas,
de amônio 6 M até dissolução. Adicione ácido acético SR inodoro e de sabor a princípio adocicado, passando a
até que a mistura fique levemente ácida ao papel tornassol e azedo. O produto sintético é branco e inodoro. O obtido de
adicione mais 2 mL do mesmo ácido. Prosseguir conforme substâncias naturais é ligeiramente corado de amarelo ou
descrito em Método I. No máximo 0,002% (20 ppm). róseo e com leve odor de salicilato de metila.

Perda por dessecação (5.2.9). No máximo 0,2%. Solubilidade. Pouco solúvel em água, muito solúvel
em acetona, facilmente solúvel em etanol e éter etílico,
Cinzas sulfatadas (5.2.10). No máximo 0,1%. ligeiramente solúvel em clorofórmio e óleos graxos.

Constantes físico-químicas.
DOSEAMENTO
Faixa de Fusão (5.2.2): 158 °C a 161 °C.
Pesar exatamente cerca de 250 mg da amostra, previamente
dessecada, e transferir para erlenmeyer. Adicionar 5 mL
de ácido clorídrico e 50 mL de água destilada. Agitar até IDENTIFICAÇÃO
completa dissolução, aquecendo, se necessário. Resfriar
a cerca de 15 ºC, adicionar 25 g de gelo picado e titular Os testes de identificação B. e C. podem ser omitidos se for
lentamente com nitrito de sódio 0,1 M SV até que uma gota realizado o teste A.
produza uma coloração azul ao ser tocada, em uma placa
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
de porcelana, por bastão de vidro umedecido pela solução
amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo
de amido iodetado SI. A titulação estará terminada quando
de potássio, apresenta máximos de absorção somente
a mistura estiver em repouso mais de 1 minuto e uma gota
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
reproduzir a coloração azul observada com a solução de
intensidades relativas daqueles observados no espectro de
amido iodetado SI. Cada mL de nitrito de sódio 0,1 M SV
ácido salicílico SQR, preparado de maneira idêntica.
equivale a 13,714 mg de C7H7NO2.
B. Solubilizar 0,1 g da amostra, a frio, em ácido sulfúrico.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Adicionar alguns cristais de nitrato de sódio. Desenvolve-
se coloração vermelha.
Em recipientes bem fechados e opacos.
C. Adicionar a uma solução aquosa saturada da amostra
uma gota de cloreto férrico SR. Desenvolve-se coloração
ROTULAGEM roxa que, pela adição de hidróxido de amônio, se torna
pardo-esverdeada. Os ácidos minerais fortes, algumas
Observar a legislação vigente. bases e diferentes sais impedem esta reação.

CLASSE TERAPÊUTICA ENSAIOS DE PUREZA


Protetor tópico. Substâncias Facilmente Carbonizáveis. Dissolver 0,5 g
da amostra em 5 mL de ácido sulfúrico. Não se desenvolve
coloração nitidamente parda antes de 20 minutos.
ÁCIDO SALICÍLICO
Acidum salicylicum Fenol. Dissolver 0,5 g da amostra em 10 mL de carbonato
de sódio SR, agitar com 10 mL de éter etílico e deixar em
repouso até decantar a fase etérea. Dessecar a fase etérea
COOH com sulfato de sódio anidro e filtrar. Um volume de 5 mL
OH do filtrado, abandonado à evaporação espontânea, deixa,
no máximo, 0,001 g de resíduo. Dissolver o resíduo em
água quente, adicionar hidróxido de amônio e algumas
gotas de hipoclorito de sódio SR. Desenvolve-se coloração
azul.
C7H6O3; 138,12
ácido salicílico; 00340 Cloretos (5.3.2.1). Dissolver, sob aquecimento, 1,5 g
Ácido 2-hidroxibenzoico da amostra em 75 mL de água destilada. Deixar resfriar,
[69-72-7] adicionar água destilada até completar o volume inicial
e filtrar. Um volume de 25 mL do filtrado não contem
Contém, no mínimo, 99,5% e, no máximo, 101,0% de mais cloreto do que o correspondente a 0,10 mL do ácido
C7H6O3, calculado em relação à substância dessecada. clorídrico 0,02 M. No máximo 0,014% (140 ppm).

Sulfatos (5.3.2.2). A 25 mL do filtrado, obtido em


Cloretos, adicionar duas gotas de ácido clorídrico e cinco
gotas de cloreto de bário SR. A preparação obtida não é
mais opalescente que 0,1 mL de ácido sulfúrico 0,01 M. No
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Solubilidade. Pouco solúvel em água, facilmente solúvel


em etanol e em éter etílico.
581
aa
máximo 0,02% (200 ppm).
Constantes físico-químicas.
Metais pesados (5.3.2.3). Dissolver 1 g da amostra em 25
mL de acetona. Adicionar 2 mL de água, 2 mL de tampão de Faixa de fusão (5.2.2): 132°C a 136°C.
acetato pH 3,5 e 1,2 mL de tioacetamida SR. Homogeneizar
e deixar em repouso por 5 minutos. A coloração produzida IDENTIFICAÇÃO
não é mais intensa do que a obtida na Preparação padrão,
preparada com 25 mL de acetona, 2 mL de Solução padrão O teste de identificação A. pode ser omitido se forem
de chumbo (10 ppm) e tratada da mesma maneira que a realizados os testes B. e C.
amostra. No máximo 0,002% (20 ppm).
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14)
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da da amostra, dispersa em brometo de potássio apresenta
amostra. No máximo 0,5%. máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
Cinzas Sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra. observados no espectro de ácido sórbico SQR, preparado
No máximo 0,05%. de maneira idêntica.

B. Dissolver 50 mg em água e completar volume para 250


DOSEAMENTO mL. Diluir 2 mL desta solução para 200 mL com ácido
Pesar, exatamente, cerca de 0,5 g da amostra e dissolver em clorídrico 0,1 M. O espectro de absorção no ultravioleta
25 mL de etanol, previamente neutralizado com hidróxido (5.2.14) na faixa de 230 a 350 nm da solução obtida exibe
de sódio 0,1 M. Utilizar fenolftaleína SI como indicador e máximo em 264 nm (± 2 nm).A absorvância em 264 nm é
titular com hidróxido de sódio 0,1 M SV, até o aparecimento de 0,43 a 0,51.
de coloração rósea. Cada mL de hidróxido de sódio 0,1 M
C. Dissolver 0,2 g da amostra em 2 mL de etanol e adicionar
SV equivale a 13,812 mg de C7H6O3.
0,2 mL de água de bromo. A solução se descolore.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO ENSAIOS DE PUREZA


Em recipientes bem fechados.
Aspecto da solução. Solução a 5% em etanol deve ser
límpida (5.2.25) e incolor (5.2.12).
ROTULAGEM
Limite de aldeídos. Dissolver 1 g da amostra em uma
Observar a legislação vigente. mistura de 50 mL de álcool isopropílico e 30 mL de água,
ajustar a solução para pH 4,0 com ácido clorídrico 0,1 M
ou hidróxido de sódio 0,1 M e completar o volume para
CLASSE TERAPÊUTICA 100 mL com água. A 10 mL da solução, adicionar 1 mL de
Ceratolítico. fucsina descorada SR e deixar em repouso por 30 minutos.
A cor produzida não deve ser mais intensa que a obtida
em solução preparada pela adição de 1 mL de fucsina
ÁCIDO SÓRBICO descorada SR em mistura de 1,5 mL de solução padrão de
acetaldeído (100 ppm C2H4O), 4 mL de álcool isopropílico
Acidum sorbicum
e 4,5 mL de água. (0,15%, calculado como C2H4O).

Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. No


COOH máximo 0,001% (10 ppm).
H3C
Água (5.2.20). Determinar em 2 g de substância. No
C6H8O2; 112,13
máximo 0,5%.
ácido sórbico; 00346
Ácido (2E,4E)-2,4-hexadienóico Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g de
[110-44-1] substância. No máximo 0,2%.

Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 101,0% de


DOSEAMENTO
C6H8O2, em relação à substância anidra.
Dissolver 0,1 g da amostra em 20 mL de etanol. Titular
DESCRIÇÃO com hidróxido de sódio 0,1 M SV, utilizando 0,2 mL de
fenolftaleína SI como indicador, até viragem para róseo.
Características físicas. Pó cristalino branco ou quase Cada mL de hidróxido de sódio 0,1 M SV equivale a 11,213
branco. mg de C6H8O2.
a 582 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO DOSEAMENTO


Em recipientes bem fechados, protegidos da luz e do calor Dissolver 0,150 g da amostra em 20 mL de água. Titular
excessivo. com hidróxido de sódio 0,1 M SV utilizando fenolftaleína
SI como indicador. 1 mL de hidróxido de sódio 0,1 M SV
corresponde a 16,339 mg de C2HCl3O2.
ROTULAGEM
Observar a legislação vigente. EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Em recipientes bem fechados.
CLASSE TERAPÊUTICA
Conservante antimicrobiano, especialmente contra fungos ROTULAGEM
e leveduras.
Observar a legislação vigente.

ÁCIDO TRICLOROACÉTICO CATEGORIA


Acidum trichloraceticum
Tem ação cáustica.
O
Cl ÁCIDO UNDECILÊNICO
OH Acidum undecylenicum
Cl Cl
C2HCl3O2; 163,39 H2C COOH
ácido tricloroacético; 00366
Ácido 2,2,2-tricloroacético C11H20O2; 184,28
[76-03-9] ácido undecilênico; 00367
Ácido 10-undecenóico
Contém no mínimo 98,0% e no máximo 100,5% de ácido [112-38-9]
tricloroacético.
Contém, no mínimo, 97,0% e, no máximo, 102,0% de
DESCRIÇÃO C11H20O2.

Características físicas. Massa cristalina, branca ou cristais


DESCRIÇÃO
incolores muito deliquescentes.
Características físicas. Massa cristalina branca ou
Solubilidade. Muito solúvel em água, em etanol e em
amarelada e pálida ou, quando acima da temperatura de
cloreto de metileno.
congelamento, líquido incolor ou amarelo pálido.

IDENTIFICAÇÃO Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, facilmente


solúvel em etanol, éter etílico, óleos graxos e óleos
A. A 0,5 mL da solução obtida no Ensaio limite para cloretos essenciais.
adicionar 2 mL de piridina e 5 mL de solução concentrada
de hidróxido de sódio SR. Agitar energicamente e aquecer Constantes físico-químicas.
em banho-maria a 60-70°C durante 5 minutos. A fase
Densidade relativa (5.2.5): 0,910 a 0,913.
superior apresenta coloração vermelha intensa.

B. A solução obtida no Ensaio limite para cloretos é IDENTIFICAÇÃO


fortemente ácida.
A. A temperatura de congelamento (5.2.4) da amostra está
entre 21 °C e 24 °C.
ENSAIOS DE PUREZA
B. O índice de refração (5.2.6) da amostra, determinado a
Cloretos (5.3.2.1). Dissolver 2,5 g da amostra em água
(25,0 ± 0,5) °C, está entre 1,447 a 1,450.
e completar 25 mL com o mesmo solvente. Pipetar 5 mL
desta solução e completar 15 mL com água. A solução C. Dissolver 0,1 g da amostra em mistura de 2 mL de ácido
satisfaz ao Ensaio limite para cloretos. No máximo, 0,01% sulfúrico M e 5 mL de ácido acético glacial. Adicionar,
(100 ppm). gota a gota, 0,25 mL de permanganato de potássio SR. A
solução de permanganato de potássio se descolore.
Cinzas sulfatadas (5.2.10). No máximo, 0,1 %,
determinadas em 1,0 g da amostra.
ENSAIOS DE PUREZA
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Água para injetáveis é obtida por destilação da água


adequadamente tratada, em equipamento cujas partes em
583
aa
Ácidos solúveis em água. Adicionar 5 mL de água a 5 contato com a água são de vidro neutro, quartzo ou outro
mL de amostra, homogeneizar e filtrar a camada aquosa material apropriado. Pode ser obtida também por processo
em papel de filtro umedecido com água. Adicionar uma equivalente ou superior à destilação, na remoção de
gota de alaranjado de metila SI e titular com hidróxido de contaminantes químicos, micro-organismos e endotoxinas
sódio 0,01 M SV. Não mais que 1 mL de hidróxido de sódio bacterianas. O processo de obtenção deve ser validado.
0,01 M SV é necessário para se obter coloração idêntica à
produzida por uma gota de alaranjado de metila SI em 5 Para assegurar que a água atende aos requisitos de qualidade
mL de água. requeridos, sua produção deve ser monitorada por meio
de procedimentos validados, quanto aos parâmetros de
Índice de iodo (5.2.29.10). 131 a 138. condutividade elétrica, carbono orgânico total, endotoxinas
e contagem microbiana.
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. No
máximo 0,001% (10 ppm). Água esterilizada para injeção. Água esterilizada para
injeção é a Água para injetáveis que, após esterilização, foi
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
armazenada em recipientes inertes, como o aço inox 316L
No máximo 0,15%.
polido, mantidos fechados, em temperatura de 80 – 85 °C e
sob recirculação, por um período máximo de 24 horas, em
DOSEAMENTO condições para assegurar que o produto ainda cumpre com
o teste para endotoxinas bacterianas. A água esterilizada é
Dissolver, exatamente, cerca de 0,75 g da amostra em 50 livre da adição de qualquer substância.
mL de etanol. Titular com hidróxido de sódio 0,1 M SV,
utilizando 0,2 mL de fenolftaleína SI como indicador,
até viragem para róseo persistente por, no mínimo, 30 DESCRIÇÃO
segundos. Realizar ensaio em branco e fazer as correções
Características físicas. Líquido límpido, incolor, insípido
necessárias. Cada mL de hidróxido de sódio 0,1 M SV
e inodoro.
equivale a 18,428 mg de C11H20O2.

ENSAIOS DE PUREZA
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Cumpre com os testes descritos na monografia de Água
Em recipientes bem fechados e não metálicos, protegidos
purificada.
da luz.
A água esterilizada para injeção cumpre com os testes
ROTULAGEM descritos na monografia de Água purificada e com o teste
adicional apresentado abaixo.
Observar a legislação vigente.
Contaminação por partículas: partículas sub-visíveis
(5.1.7.1). Cumpre o teste A ou B, conforme o volume dos
CLASSE TERAPÊUTICA recipientes.
Antifúngico tópico.
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA

ÁGUA PARA INJETÁVEIS Contagem do número total de micro-organismos


mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste. Proceder conforme
Aqua ad injectabilia
descrito para substâncias solúveis em água em método
de Filtração por membrana ou outra metodologia que se
H2O; 18,02 revele igual ou superior a método farmacopeico validado.
água para injetáveis; 09320 Utilizar pelo menos 200 mL de amostra. No máximo 10
Água UFC/100 mL.
[7732-18-5]
Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 0,25 UI
de endotoxinas por mL.
Água para injetáveis é o insumo utilizado na preparação
de medicamentos para administração parenteral, como A água esterilizada para injeção cumpre adicionalmente
veículo ou na dissolução ou diluição de substâncias ou de com o teste de Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2) e com o
preparações. Outros exemplos de aplicações farmacêuticas Teste de esterilidade (5.5.3.2.1).
são a fabricação de princípios ativos de uso parenteral, para
lavagem final de equipamentos, tubulação e recipientes
usados em preparações parenterais e na limpeza de certos
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
equipamentos. Armazenada e distribuída em condições adequadas para
assegurar a manutenção das propriedades físico-químicas
e microbiológicas exigidas.
a 584 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

ROTULAGEM Cálcio e magnésio. Adicionar 2 mL de tampão de cloreto


de amônio pH 10,0, 0,5 mL de negro de eriocromo T e 5 µL
Observar a legislação vigente. de edetato de sódio 0,05 M em 100 mL da amostra. Uma
coloração azul límpida é produzida. No máximo 1 ppm.

ÁGUA PURIFICADA Cloretos. Adicionar 1 mL de ácido nítrico SR e 0,2 mL


Aqua purificata de nitrato de prata 0,1 M em 10 mL da amostra. A solução
não apresenta alterações na aparência por, pelo menos, 15
minutos.
H2O; 18,02
água purificada; 09879 Nitratos. Transferir 5 mL de amostra para tubo de
Água ensaio imerso em água gelada, adicionar 0,4 mL de
[7732-18-5] solução de cloreto de potássio a 10% (p/v) e 0,1 mL de
difenilamina 0,1% (p/v). Gotejar, sob agitação, 5 mL de
ácido sulfúrico livre de nitrogênio. Transferir o tubo para
Água purificada é a água potável que passou por algum
banho-maria a 50°C. Após 15 minutos, qualquer coloração
tipo de tratamento para retirar os possíveis contaminantes
azul desenvolvida na solução não é mais intensa do que
e atender aos requisitos de pureza estabelecidos nessa
a do padrão, preparada concomitantemente e da mesma
monografia. É preparada por destilação, troca iônica,
maneira, utilizando uma mistura de 4,5 mL de água livre
osmose reversa ou por outro processo adequado. Deve
de nitrato e 1 mL de solução padrão de nitrato 2 ppm em
estar livre da adição de quaisquer substâncias dissolvidas.
NO3, recém preparada. No máximo 0,00002% (0,2 ppm).
Geralmente é utilizada na preparação de medicamentos que
não requeiram água estéril nem apirogênica, destinados ao Sulfatos. Adicionar 0,1 mL de ácido clorídrico 2 M e 0,1
uso não parenteral. mL de solução aquosa de cloreto de bário 6,1% (p/v) em
10 mL da amostra. A solução não apresenta alterações na
DESCRIÇÃO aparência por pelo menos 1 hora.

Características físicas. Líquido límpido, incolor, insípido


e inodoro.
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Contagem do número total de micro-organismos
ENSAIOS DE PUREZA mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste. Proceder conforme
descrito para substâncias solúveis em água em método
Acidez ou alcalinidade. Adicionar 0,05 mL de vermelho de Filtração por membrana ou outra metodologia que se
de metila SI em 10 mL da amostra recentemente fervida revele igual ou superior a método farmacopeico validado.
e arrefecida em frasco de borossilicato. A solução não Utilizar pelo menos 200 mL de amostra. No máximo 100
desenvolve coloração vermelha. Adicionar 0,1 mL de UFC/mL.
solução de azul de bromotimol SI em 10 mL da amostra. A
solução não adquire coloração azul. Um outro teste que pode ser realizado em substituição ao
descrito acima é o da contagem de bactérias heterotróficas.
Substâncias oxidáveis. Ferver 100 mL da amostra com 10 No máximo 100 UFC/mL.
mL ácido sulfúrico M. Adicionar 0,2 mL de permanganato
de potássio 0,02 M SV e deixar em ebulição durante 5 Quando a água purificada for coletada de reservatório
minutos. A solução remanescente é fracamente rosada. de acondicionamento, além da contagem do número
total de micro-organismos mesofílicos ou de bactérias
Condutividade da água (5.2.24). No máximo 1,3 μS/ heterotróficas, deve ser realizada a pesquisa de micro-
cm a 25,0ºC ± 0,5°C. O usuário deve definir o limite organismos patogênicos (5.5.1.6.3): Ausência de coliformes
máximo adequado para a aplicação específica (11.vol.1). totais, Escherichia coli e Pseudomonas aeruginosa,
Alternativamente substitui os testes para amônio, cálcio e principalmente se a água for utilizada em produtos de uso
magnésio, cloretos, nitratos e sulfatos. tópico. Utilizar 100 mL de água no teste.

Carbono orgânico total (5.2.30). Alternativamente, A modalidade de água purificada estéril, utilizada na
substitui o teste para substâncias oxidáveis. No máximo preparação de colírios e demais processos que não podem
0,50 mg/L. passar por esterilização final por calor ou filtração, deve
atender adicionalmente ao teste de esterilidade.
Amônio. Adicionar 1 mL de iodeto de potássio mercúrico
alcalino SR1 em 20 mL da amostra. Após 5 minutos,
examinar a solução no eixo vertical do tubo. A solução não EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
é mais intensamente colorida do que o padrão pela adição
Em recipientes inertes, tais como vidro ou aço inox 316L
de 1 mL de iodeto de potássio mercúrico alcalino SR1
polido, adequadamente identificados, que assegurem as
a uma mistura de 4 mL de solução padrão de amônio (1
propriedades físico-químicas e microbiológicas exigidas.
ppm NH4) e 16 mL de água isenta de amônia. No máximo
0,00002% (0,2 ppm).
Caso seja necessário estocar, a água purificada deve ser
armazenada e distribuída em condições adequadas para
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

estocar, a água ultrapurificada pode ser armazenada por


no máximo 24 horas, e em condições adequadas para
585
aa
prevenir o crescimento microbiano e evitar qualquer outra prevenir o crescimento microbiano e evitar qualquer outra
contaminação. contaminação.

ROTULAGEM ROTULAGEM
Observar a legislação vigente. Identificar corretamente o recipiente destinado a esse tipo
de água.

ÁGUA ULTRAPURIFICADA
Aqua ultra purificata ALANINA
Alaninum
H2O; 18,02
água ultrapurificada; 09880 O
Água H3C
[7732-18-5] OH
Água ultrapurificada é a água purificada que passou por NH2
tratamento adicional para retirar os possíveis contaminantes
C3H7NO2; 89,09
e atender aos requisitos de pureza estabelecidos nessa
alanina; 00451
monografia. É preparada pela complementação de um
L-Alanina
conjunto de processos, como destilação, troca iônica,
[56-41-7]
osmose reversa, dentre outros. Não possui substância
dissolvida. Geralmente é utilizada em aplicações
que requeiram água de alta pureza ou na maioria de Contém, no mínimo, 98,5% e, no máximo, 101,5% de
procedimentos laboratoriais de ensaio, que requeiram C3H7NO2, em relação à substância dessecada.
leituras em baixas concentrações ou que a pureza da água
possa afetar a sensibilidade, a reprodutibilidade ou a DESCRIÇÃO
robustez do método analítico.
Características físicas. Pó cristalino branco ou quase
branco ou cristais incolores.
DESCRIÇÃO
Solubilidade. Facilmente solúvel em água, muito pouco
Características físicas. Líquido límpido, incolor, insípido
solúvel em etanol, praticamente insolúvel em éter etílico.
e inodoro.
Constantes físico-químicas.
ENSAIOS DE PUREZA Poder rotatório específico (5.2.8): +13,7º a +15,1º, em
Condutividade da água (5.2.24). No máximo 0,1 µS/cm relação à substância dessecada. Determinar em solução a
a 25,0 oC ± 0,5 oC. 10% (p/v) em ácido clorídrico 6 M.

Carbono orgânico total (5.2.30). No máximo 0,050 mg/L.


IDENTIFICAÇÃO
Nota: Este ensaio é opcional. Deve ser empregado caso a
aplicação específica requeira esse controle. A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA de potássio, apresenta máximos de absorção somente
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
Contagem do número total de micro-organismos intensidades relativas daqueles observados no espectro de
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste. Proceder conforme alanina SQR, preparado de maneira idêntica.
descrito para substâncias solúveis em água em método
de Filtração por membrana ou outra metodologia que se B. A mancha principal do cromatograma da Solução
revele igual ou superior ao método farmacopeico validado. (2), obtida em Substâncias detectáveis pela ninidrina,
Utilizar pelo menos 200 mL de amostra. No máximo 1 corresponde em posição, cor e intensidade àquela obtida
UFC/100mL. com a Solução (4).

C. A amostra responde ao teste de Poder rotatório


EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO específico em Constantes físico-químicas.

Em recipientes poliméricos ou de vidro, conforme


a aplicação, que assegurem as propriedades físico-
químicas e microbiológicas exigidas. Caso seja necessário
a 586 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

ENSAIOS DE PUREZA de água e 0,3 g de óxido de magnésio. No máximo 0,02%


(200 ppm).
Aspecto da solução. Dissolver 2,5 g da amostra em água
e completar para 50 mL com o mesmo solvente. Diluir 10 Cloretos (5.3.2.1). No máximo 0,05% (500 ppm).
mL desta solução para 20 mL com água. A solução obtida
é límpida (5.2.25) e não mais intensamente corada que a Ferro (5.3.2.4). Utilizar o Método III. No máximo 0,003%
Solução de referência de cor (5.2.12), preparada como (30 ppm).
descrito a seguir. Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método I. No máximo
Solução de referência de cor: misturar 2,4 mL de solução 0,0015% (15 ppm).
base de cloreto férrico, 1 mL de solução base de cloreto Sulfatos (5.3.2.2). No máximo 0,03% (300 ppm).
cobaltoso, 0,4 mL de solução base de sulfato cúprico e 6,2
mL de solução de ácido clorídrico a 1% (v/v). Misturar 5 Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g de
mL da solução obtida com 95 mL de ácido clorídrico a 1% amostra, em estufa a 100-105 °C, por 3 horas. No máximo
(v/v). 0,5%.
pH (5.2.19). 5,5 a 7,0. Determinar em solução a 5% (p/v). Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
No máximo 0,1%.
Substâncias detectáveis pela ninidrina. Proceder
conforme descrito em Cromatografia em camada delgada
(5.2.17.1), utilizando sílica-gel G, como suporte, e mistura DOSEAMENTO
de água, ácido acético glacial e 1-butanol (20:20:60), como
fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 5 µL de cada Proceder conforme descrito em Titulações em meio
uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a não aquoso (5.3.3.5). Pesar, exatamente, cerca de 80
seguir. mg da amostra e dissolver em 3 mL de ácido fórmico
anidro. Adicionar 30 mL de ácido acético glacial anidro
Solução (1): solução da amostra a 10 mg/mL em água. e titular com ácido perclórico 0,1 M SV. Determinar o
ponto final potenciometricamente ou utilizar 0,1 mL
Solução (2): diluir 1 mL da Solução (1) para 50 mL com de 1-naftolbenzeína SI até mudança de cor para verde.
água. Realizar ensaio em branco e fazer as correções necessárias.
Cada mL de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 8,909
Solução (3): diluir 5 mL da Solução (2) para 20 mL com
mg de C3H7NO2.
água.

Solução (4): solução de alanina SQR a 0,2 mg/mL em água. EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Solução (5): dissolver 10 mg de alanina SQR e 10 mg de Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
glicina SQR em água e diluir para 25 mL com o mesmo
solvente.
ROTULAGEM
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
secar ao ar. Nebulizar com ninidrina SR. Aquecer a placa Observar a legislação vigente.
a 105 °C por 15 minutos e examinar imediatamente.
Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com CLASSE TERAPÊUTICA
a Solução (1), diferente da mancha principal, não é mais
intensa que aquela obtida com a Solução (3) (0,5%). O Aminoácido.
teste somente é válido se o cromatograma obtido com a
Solução (5) apresenta duas manchas principais nitidamente
separadas. ALBENDAZOL
Albendazolum
Amônio. Preparar uma pequena câmara utilizando 2 vidros
de relógio de 60 mm de diâmetro, colocados bordo a bordo.
Aderir à parede interior do vidro de relógio superior, por N
meio de algumas gotas de água, uma tira de papel de H
tornassol vermelho de 5 mm × 5 mm. No vidro inferior
N
H3C
suspender 50 mg da amostra, finamente pulverizada, em S N OCH3
0,5 mL de água. Adicionar 0,3 g de óxido de magnésio, H O
misturar rapidamente com um bastão de vidro e fechar
a câmara juntando os dois vidros de relógio. Aquecer C12H15N3O2S; 265,33
a 40 °C por 15 minutos. O papel de tornassol não deve albendazol; 00458
adquirir coloração azul mais intensa que a de uma tira de Éster metílico do ácido [6-(propiltio)-1H-benzimidazol-2-
papel de tornassol vermelho de uma preparação realizada il]carbâmico
simultaneamente, e nas mesmas condições, com 0,1 mL [54965-21-8]
de solução de cloreto de amônio a 0,0296% (p/v), 0,5 mL
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g de amostra.


No máximo 0,2%.
587
aa
Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de
C12H15N3O2S, em relação à substância dessecada.
DOSEAMENTO
DESCRIÇÃO
Empregar um dos métodos descritos a seguir
Características físicas. Pó cristalino, untuoso ao tato,
A. Proceder conforme descrito em Titulações em meio não
branco ou quase branco, quase inodoro.
aquoso (5.3.3.5). Dissolver 0,4 g da amostra, previamente
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, facilmente dessecada, em 30 mL de ácido acético glacial. Aquecer se
solúvel em ácido fórmico, solúvel em ácido acético glacial necessário. Esfriar e adicionar cinco gotas de cloreto de
e ácido sulfúrico, pouco solúvel em clorofórmio, muito metilrosanilínio SI. Titular com ácido perclórico 0,1 M
pouco solúvel em acetato de etila, acetona, álcool terc- SV, até coloração verde esmeralda. Realizar ensaio em
amílico, benzeno, cloreto de metileno, etanol, éter etílico, branco e fazer as correções necessárias. Cada mL de ácido
álcool isopropílico, metanol e tolueno, insolúvel em perclórico 0,1 M SV equivale a 26,533 mg de C12H15N3O2S.
n-hexano e tetracloreto de carbono. Muito pouco solúvel
B. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria
em ácido clorídrico 0,1 M e insolúvel em hidróxido de
de absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar, exatamente,
sódio 0,1 M.
cerca de 25 mg de amostra e dissolver em 25 mL de ácido
Constantes físico-químicas. clorídrico a 2% (p/v) em metanol. Completar o volume para
50 mL com água. Transferir 5 mL para balão volumétrico
Faixa de fusão (5.2.2): 208 ºC a 209 ºC. de 50 mL e completar o volume com ácido clorídrico 0,1
M. Diluir, sucessivamente, em hidróxido de sódio 0,1
IDENTIFICAÇÃO M, até concentração de 0,0005% (p/v). Preparar solução
padrão na mesma concentração, utilizando os mesmos
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da solventes. Medir as absorvâncias das soluções resultantes
amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo em 309 nm, utilizando hidróxido de sódio 0,1 M para ajuste
de potássio, apresenta máximos de absorção somente do zero. Calcular o teor de C12H15N3O2S na amostra a partir
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas das leituras obtidas.
intensidades relativas daqueles observados no espectro de
albendazol SQR, preparado de maneira idêntica. EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

B. Proceder conforme descrito em Cromatografia em Em recipientes bem fechados.


camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254,
como suporte, e mistura de clorofórmio, ácido acético ROTULAGEM
glacial e éter etílico (60:10:10), como fase móvel. Aplicar,
separadamente, à placa 10 µL de cada uma das soluções Observar a legislação vigente.
recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): solução a 1% (p/v) de amostra em ácido CLASSE TERAPÊUTICA


acético glacial. Anti-helmíntico.
Solução (2): solução a 1% (p/v) de albendazol SQR em
ácido acético glacial.
ALBENDAZOL COMPRIMIDOS
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar
ao ar e examinar sob luz ultravioleta (254 nm). A mancha
principal obtida com a Solução (1) corresponde em posição, Contém, no mínimo 90,0% e, no máximo, 110,0% da
cor e intensidade, àquela obtida com a Solução (2). quantidade declarada de C12H15N3O2S.

C. Dissolver, em tubo de ensaio, 10 mg de amostra em 5


IDENTIFICAÇÃO
mL de clorofórmio. Transferir 1 mL para tubo de ensaio
contendo 5 mL de ácido sulfúrico e quatro gotas de solução A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir
de formaldeído. Desenvolve-se coloração na interface. quantidade de pó equivalente a 10 mg de albendazol para
Após a agitação a camada sulfúrica também desenvolve balão volumétrico de 50 mL e adicionar 25 mL de ácido
coloração. clorídrico a 2% (v/v) em metanol. Agitar por 10 minutos,
completar o volume com o mesmo solvente e filtrar. Diluir
ENSAIOS DE PUREZA o filtrado até concentração de 0,001% (p/v) com o mesmo
solvente. Preparar solução padrão na mesma concentração.
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 2 g de O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14) da solução
amostra. Dessecar em estufa a 105 ºC, por 4 horas. No amostra, na faixa de 200 nm a 400 nm, exibe máximos e
máximo 0,5%. mínimos somente nos mesmos comprimentos de onda da
solução padrão.
a 588 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma


da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento,
sódio 0,1 M como solvente. Preparar solução padrão na
mesma concentração, utilizando os mesmos solventes.
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão. Medir as absorvâncias das soluções em 308 nm, utilizando
hidróxido de sódio 0,1 M para ajuste do zero. Calcular a
quantidade de C12H15N3O2S nos comprimidos, a partir das
CARACTERÍSTICAS
leituras obtidas.
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste. de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 250 mm de
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste. comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
Teste de desintegração (5.1.4.1). No máximo 15 minutos. μm); fluxo da Fase móvel de 2,0 mL/minuto.
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste. Fase móvel: solução de 0,5 g de fosfato de amônio
monobásico em 1000 mL de mistura de água e metanol
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5) (4:6).

Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,1 M, 900 mL Solução de padrão interno: pesar, exatamente, cerca de 150
mg de parbendazol SQR. Transferir para balão volumétrico
Aparelhagem: pás, 50 rpm de 50 mL, adicionar 5 mL de ácido sulfúrico a 1% (v/v) em
metanol e completar o volume com metanol.
Tempo: 30 minutos
Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.
Procedimento: após o teste, filtrar e retirar alíquota de 10
Transferir quantidade de pó equivalente a 100 mg de
mL do meio de dissolução, transferir para balão volumétrico
albendazol para balão volumétrico de 50 mL, adicionar 5
de 250 mL e completar o volume com hidróxido de sódio
mL de ácido sulfúrico a 1% (v/v) em metanol e 20 mL de
0,1 M. Transferir 90 mg de albendazol SQR para balão
metanol. Agitar por 15 minutos, completar o volume com
volumétrico de 250 mL, adicionar 10 mL de ácido clorídrico
metanol e filtrar. Transferir 5 mL do filtrado e 5 mL da
a 2% (v/v) em metanol e homogeneizar. Diluir com ácido
Solução de padrão interno para balão volumétrico de 50
clorídrico 0,1 M até completar o volume. Transferir 5 mL
mL e completar o volume com metanol.
desta solução para balão volumétrico de 200 mL e diluir
com hidróxido de sódio 0,1 M. Medir as absorvâncias Solução padrão: pesar, exatamente, cerca de 100 mg de
em 308 nm e 350 nm, utilizando o mesmo solvente para albendazol SQR e transferir para balão volumétrico de
o ajuste do zero. Calcular a quantidade de C12H15N3O2S, 50 mL, adicionar 5 mL de ácido sulfúrico a 1% (v/v) em
dissolvido no meio, pela expressão: 22,5C (Aa/Ap), em que metanol e completar o volume com metanol. Transferir 5
C é a concentração, em μg/mL, de albendazol na solução mL desta solução e 5 mL da Solução de padrão interno
padrão e Aa e Ap são as diferenças entre as absorvâncias a para balão volumétrico de 50 mL e completar o volume
308 nm e 350 nm, obtidas para a solução amostra e para a com metanol.
solução padrão, respectivamente.
A eficiência da coluna não é menor que 4000 pratos
Tolerância: não menos que 80% (Q) da quantidade teóricos/metro. A resolução entre albendazol e parbendazol
declarada de C12H15N3O2S se dissolvem em 30 minutos. não é menor que 2,0. O desvio padrão relativo das áreas
de replicatas dos picos registrados não deve ser maior que
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA 2,0%.

Contagem do número total de micro-organismos Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL da Solução


mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste. padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3). C12H15N3O2S na solução amostra a partir das respostas
Cumpre o teste. obtidas com a Solução padrão e a Solução amostra em
relação à Solução de padrão interno.
DOSEAMENTO
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Empregar um dos métodos descritos a seguir.
Em recipientes bem fechados.
A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar e pulverizar 20
comprimidos. Transferir quantidade de pó equivalente ROTULAGEM
a 10 mg de albendazol para balão volumétrico de 50
Observar a legislação vigente.
mL e adicionar 25 mL de ácido clorídrico a 2% (v/v)
em metanol. Agitar por 10 minutos, completar o volume
com água destilada e filtrar. Diluir, sucessivamente, até a
concentração de 0,0008% (p/v), utilizando hidróxido de
ALBENDAZOL SUSPENSÃO ORAL
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

A eficiência da coluna não deve ser menor que 8000 pratos


teóricos/metro. O desvio padrão relativo das áreas de
589
aa
replicatas dos picos registrados não deve ser maior que 2%.
Albendazol suspensão oral é mistura de albendazol com
um ou mais agentes corantes, aromatizantes, tampões, Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL das Soluções
adoçantes e conservantes, em veículo aquoso. Contém, amostra e padrão, registrar os cromatogramas e medir
no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da quantidade as áreas dos picos. Calcular a quantidade, em mg, de
declarada de C H N O S. C H N O S em cada mL da suspensão oral, a partir das
12 15 3 2
12 15 3 2 respostas obtidas para solução padrão e amostra.

IDENTIFICAÇÃO EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Diluir volume adequado da suspensão em mistura de Em recipientes bem fechados, a temperatura ambiente.
metanol e ácido clorídrico (99:1) para obter concentração
de 1 mg/mL. Filtrar, se necessário, transferir 1 mL do ROTULAGEM
filtrado para balão volumétrico de 100 mL, completar o
volume com hidróxido de sódio 0,1 M e homogeneizar. O Observar a legislação vigente.
espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14) da solução
resultante, na faixa de 200 a 400 nm, exibe máximos e
mínimos somente nos mesmos comprimentos de onda de ÁLCOOL BENZÍLICO
solução similar de albendazol SQR. Alcohol benzylicus

OH
CARACTERÍSTICAS
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.

pH (5.2.19). 4,5 a 5,5. C7H8O; 108,14


álcool benzílico; 00471
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA Benzenometanol
[100-51-6]
Contagem do número total de micro-organismos
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste. Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 100,5% de
C7H8O.
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Cumpre o teste.
DESCRIÇAO
DOSEAMENTO Características físicas. Líquido oleoso, límpido e incolor.
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido de Solubilidade. Ligeiramente solúvel em água, miscível
alta eficiência (5.2.17.4), utilizando cromatógrafo provido com etanol, éter etílico e clorofórmio.
de detector a 308 nm, coluna de 250 mm de comprimento
e 4 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica Constantes físico-químicas.
quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 µm); fluxo Densidade relativa (5.2.5): 1,042 a 1,047 g/mL.
da Fase móvel de 2,0 mL/minuto.
Índice de refração (5.2.6): 1,538 a 1,541. Determinar a 20 ºC.
Fase móvel: dissolver 11 g de fosfato de sódio monobásico
em 800 mL de água e adicionar 1200 mL de metanol.
IDENTIFICAÇÃO
Solução amostra: transferir para balão volumétrico de
100 mL volume da suspensão correspondente a 0,1 g de O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
albendazol e completar o volume com mistura de metanol amostra, dispersa entre placas de cloreto de sódio ou
e ácido clorídrico (99:1). Diluir, sucessivamente, até a brometo de potássio, apresenta máximos de absorção
concentração de 100 mg/mL, utilizando Fase móvel como somente nos mesmos comprimentos de onda e com as
solvente. Filtrar, se necessário. mesmas intensidades relativas daqueles observados no
espectro de álcool benzílico SQR, preparado de maneira
Solução padrão: pesar, exatamente, cerca de 50 mg de idêntica.
albendazol SQR. Transferir para balão volumétrico de
50 mL e completar o volume com a mistura de metanol
ENSAIOS DE PUREZA
e ácido clorídrico (99:1). Diluir, sucessivamente, até a
concentração de 100 mg/mL, utilizando Fase móvel como Limpidez da solução.
solvente.
a 590 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Solução de hidrazina: transferir 1 g de sulfato de hidrazina


para balão volumétrico de 100 mL, dissolver e completar o
até que a coloração amarela desapareça. Adicionar 5 mL
de amido SI e continuar a titulação, sob agitação vigorosa,
volume com água. Homogeneizar. Deixar em repouso por até que a coloração azul desapareça. Realizar ensaio em
4 a 6 horas. branco (o volume gasto no branco não deve exceder 0,1
mL). O valor de peróxidos é igual a diferença entre os
Solução de metenamina: transferir 2,5 g de metenamina volumes (mL) de tiossulfato de sódio gastos na amostra e
para balão volumétrico de 100 mL, adicionar 25 mL de no branco, multiplicado por 10 e dividido pela massa (g) da
água e agitar até dissolver. amostra. Não mais que 5.
Suspensão opalescente primária: transferir 25 mL da Limite de resíduos não voláteis. Evaporar 10 g da
Solução de hidrazina para o balão volumétrico de 100 mL amostra, em banho de água, e secar o resíduo a 105 ºC por
contendo a Solução de metenamina, completar o volume 1 hora. Esfriar em dessecador e pesar. O resíduo pesa não
com água e homogeneizar. Deixar em repouso por 24 mais que 5 mg: são encontrados não mais que 0,05% de
horas. (Esta suspensão é estável por 2 meses, se mantida resíduos não voláteis.
em frasco de vidro fechado e sem defeitos. A suspensão
pode aderir ao vidro e deve ser agitada antes do uso.)
DOSEAMENTO
Padrão de opalescência: transferir 15 mL da Suspensão
opalescente primária para balão volumétrico de 1000 Pesar, exatamente, cerca de 0,9 g de amostra, adicionar 15
mL, completar o volume com água e homogeneizar. (Esta mL de uma mistura recém-preparada de piridina e anidrido
solução não deve ser utilizada após 24 horas do preparo.) acético (7:1) e ferver em refluxo por 30 minutos. Resfriar,
adicionar 25 mL de água e 0,25 mL de fenolftaleína SI
Suspensões de referência: transferir 5 mL do Padrão de e titular com hidróxido de sódio M SV. Realizar ensaio
opalescência para balão volumétrico de 100 mL, completar em branco. Calcular a porcentagem de C7H8O através da
o volume com água e homogeneizar, para obter a Suspensão fórmula:
de referência A. Transferir 10 mL do mesmo padrão para
outro balão volumétrico de 100 mL, completar com água
e homogeneizar, para obter a Suspensão de referência B.
sendo que, Va é o volume (mL) de titulante gasto para
Solução amostra: dissolver 2 g da amostra em 60 mL de a amostra, Vb é o volume (mL) de titulante gasto para
água. o branco e Ma é a massa (g) de álcool benzílico que foi
titulada.
Procedimento: transferir, separadamente, a mesma
quantidade da Solução amostra, Suspensão de referência
A, Suspensão de referência B e de água para tubos de EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
vidro incolor e transparente, com diâmetro interno entre Em recipientes bem fechados.
15 mm e 25 mm, de forma a obter, aproximadamente, 40
mm de profundidade. Comparar as soluções, empregando
fundo escuro e luz incidente. A Solução amostra tem a ROTULAGEM
mesma claridade da água ou não é mais opalescente que a
Observar a legislação vigente.
Suspensão de referência A.

Cor da solução. Transferir, separadamente, a mesma CLASSE TERAPÊUTICA


quantidade da Solução amostra, obtida em Limpidez da
solução, e de água para tubos de vidro incolor e transparente, Anestésico local; antimicrobiano.
com diâmetro interno entre 15 mm e 25 mm, de forma
a obter, aproximadamente, 40 mm de profundidade. A
Solução amostra tem a mesma coloração da água. ÁLCOOL ETÍLICO
Acidez. Adicionar 1 mL de fenoltaleína SI a 50 mL de etanol
Alcohol ethylicus
e neutralizar com hidróxido de sódio 0,1 M. Dissolver 10
mL de amostra em 10 mL de etanol neutralizado e titular
com hidróxido de sódio 0,1 M, até que a coloração rósea H3C OH
permaneça por não menos que 30 segundos. Não mais que
1 mL é consumido. C2H6O; 46,07
álcool etílico; 00475
Índice de peróxidos. Pesar, exatamente, cerca de 5 g Etanol
de amostra e transferir para um erlenmeyer de 250 mL. [64-17-5]
Adicionar 30 mL de uma mistura de ácido acético glacial
e clorofórmio (3:2), agitar e adicionar 0,5 mL de solução
Contém, no mínimo, 95,1% (v/v), correspondendo a
saturada de iodeto de potássio. Agitar por 1 minuto
92,55% (p/p), e, no máximo, 96,9% (v/v), correspondendo
e adicionar 30 mL de água. Titular lentamente com
a 95,16% (p/p) de C2H6O a 20 °C, calculado a partir da
tiossulfato de sódio 0,01 M SV, sob agitação constante,
densidade relativa empregando a tabela alcoométrica
(5.2.26). Para álcool etílico absoluto, contém, no mínimo,
99,5% (v/v) correspondendo a 99,18% (p/p) de C2H6O a 20
°C, calculado a partir da densidade relativa empregando a
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Procedimento: transferir uma porção da Solução amostra


A e da Solução amostra B para tubos de vidro incolor e
591
aa
tabela alcoométrica (5.2.26). transparente com diâmetro interno entre 15 mm e 25 mm,
de forma a obter aproximadamente 40 mm de profundidade.
Transferir para um tubo semelhante o mesmo volume de
DESCRIÇAO
Suspensão de referência A, Suspensão de referência B
Características físicas. Líquido incolor, límpido, volátil, e água e para outro tubo a mesma quantidade de água.
inflamável e higroscópico. Comparar as Soluções amostra A, Solução amostra B,
Suspensão de referência A, Suspensão de referência B e
Solubilidade. Miscível com água e com cloreto de água, empregando fundo escuro e luz. A Solução amostra
metileno. A e Solução amostra B têm a mesma claridade da água
ou não apresentam maior opalescência que a Suspensão de
Constantes físico-químicas referência A.
Densidade relativa (5.2.5): 0,805 a 0,812, determinada a Cor da solução (5.2.12).
20 °C. Para álcool etílico absoluto, não mais que 0,793,
determinada a 20 °C. Solução padrão estoque: combinar 3 mL de Solução base
cloreto férrico, 3 mL de Solução base cloreto de cobalto,
2,4 mL de Solução base sulfato cúprico e 1,6 mL de ácido
IDENTIFICAÇÃO
clorídrico diluído (10 mg/mL).
O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
Solução padrão: transferir 1 mL da Solução padrão estoque
amostra apresenta máximos de absorção somente nos
para um balão volumétrico de 100 mL, completar o volume
mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
com ácido clorídrico diluído (10 mg/mL) e agitar. Utilizar
intensidades relativas daqueles observados no espectro de
esta solução logo após o preparo.
etanol SQR.
Procedimento: transferir uma porção da Solução padrão
ENSAIOS DE PUREZA para um tubo de vidro incolor e transparente com
diâmetro interno entre 15 mm e 25 mm, de forma a obter
Limpidez da solução (5.2.25). aproximadamente 40 mm de profundidade. Transferir
para um tubo semelhante o mesmo volume de amostra e
Solução de hidrazina: transferir 1 g de sulfato de hidrazina para outro tubo a mesma quantidade de água. A Solução
para um balão volumétrico de 100 mL, dissolver e amostra A não tem coloração mais intensa que a Solução
completar o volume com água e agitar. Deixar em repouso padrão.
por 4 a 6 horas.
Acidez ou alcalinidade. Adicionar 20 mL de água isenta
Solução de metenamina: transferir 2,5 mg de metenamina de dióxido de carbono a 20 mL da amostra e adicionar
para um balão volumétrico de 100 mL, adicionar 25 mL de 0,1 mL de fenolftaleína SI. A solução deve ser incolor.
água e agitar até dissolver. Adicionar 1,0 mL de hidróxido de sódio 0,01 M. A solução
Suspensão opalescente primária: transferir 25 mL da torna-se rosa (30 ppm, expresso como ácido acético).
Solução de hidrazina para o balão volumétrico de 100 Absorção de luz. Registrar o espectro de absorção no
mL contendo a Solução de metenamina. Agitar e deixar ultravioleta da amostra entre 200 e 400 nm empregando
em repouso por 24 horas. (Esta suspensão é estável por cubeta de 1 cm de caminho óptico, utilizando água como
2 meses, se mantida em frasco de vidro fechado e sem branco. Absorvância máxima de 0,08 em 240 nm, 0,06
defeitos. A suspensão pode aderir ao vidro e deve ser entre 250 e 260 nm e 0,02 entre 270 e 340 nm.
agitada antes do uso.)
Limite de resíduos não voláteis. Evaporar 100 mL de
Padrão de opalescência: transferir 15 mL da Suspensão amostra em banho de água e secar o resíduo a 105 °C por
opalescente primária para um balão volumétrico de 1000 1 hora. Esfriar em dessecador e pesar. O resíduo pesa não
mL, completar o volume com água e agitar. (Esta solução mais que 2,5 mg. No máximo 0,025%.
não deve ser utilizada após 24 horas do preparo.)
Impurezas orgânicas voláteis. Proceder conforme
Suspensões de referência: transferir 5 mL do Padrão descrito em Cromatografia a gás (5.2.17.5). Utilizar
de opalescência para um balão volumétrico de 100 cromatógrafo provido de detector de ionização de chamas;
mL, completar o volume com água e agitar para obter a coluna capilar de 30 m de comprimento e 0,53 mm de
Suspensão de referência A. Transferir 10 mL para outro diâmetro interno, preenchida com fase estacionária ligada
balão de 100 mL, completar com água e agitar para obter a a cianopropilfenil (6%) e dimetilpolisiloxano (94%), com
Suspensão de referência B. espessura de 1,8 µm; temperatura da coluna de 40 °C a
Solução amostra A: amostra a ser examinada. 240 °C (40 °C mantida durante 12 minutos após a injeção,
aumentada a 240 °C de 12 a 32 minutos e mantida a 240
Solução amostra B: diluir 1 mL da Solução amostra A para °C durante o período de 32 a 42 minutos), temperatura do
20 mL de água e deixar em repouso por 5 minutos antes injetor 200 ºC e temperatura do detector a 280 °C; utilizar
do uso.
a 592 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

hélio a 35 cm/s como gás de arraste e razão de split de 1:20;


fluxo do gás de arraste de 1 mL/minuto.
Desconsiderar quaisquer picos com área menor que 0,03
vezes a área sob o pico correspondente ao 4-meitlpentan-
2-ol no cromatograma obtido da Solução amostra B
Solução amostra A: amostra de álcool etílico a ser testada. (9 ppm). A área sob o pico correspondente ao metanol
no cromatograma da Solução amostra A não pode ser
Solução amostra B: transferir 150 µL de 4-metilpentan-2-
maior que a metade da área sob o pico correspondente
ol para um balão volumétrico de 100 mL e completar com
no cromatograma da Solução padrão A. A quantidade de
a amostra. Homogeneizar. Transferir 10 mL dessa solução
acetaldeído encontrada na Solução amostra A não deve ser
para balão volumétrico de 50 mL e completar o volume
maior que 10 ppm. A quantidade de benzeno encontrada na
com a amostra. Homogeinizar.
Solução amostra A não deve ser maior que 2 ppm. O total
Solução padrão A: transferir 100 µL de metanol para de impurezas obtidas no cromatograma da Solução amostra
balão volumétrico de 50 mL e completar o volume com B não pode ser maior que a área correspondente ao pico de
a amostra. Homogeneizar. Transferir 5 mL dessa solução 4-metilpentan-2-ol, obtido no mesmo cromatograma.
para um balão volumétrico de 50 mL e completar o volume
com a amostra. Homogeneizar.

Solução padrão B: transferir 50 µL de metanol e 50 µL de


acetaldeído para balão volumétrico de 50 mL e completar
com a amostra. Homogeneizar. Transferir 100 µL dessa
solução para balão volumétrico de 10 mL e completar o
volume com a amostra. Homogeneizar. DOSEAMENTO

Solução padrão C: transferir 150 µL de acetal para um Determinar a quantidade de C2H6O a 20 °C, a partir da
balão volumétrico de 50 mL e completar com a amostra. densidade relativa empregando a tabela de alcoometria
Homogeneizar. Transferir 100 µL dessa solução para (5.2.26).
balão volumétrico de 10 mL e completar o volume com a
amostra. Homogeneizar. EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Solução padrão D: transferir 100 µL de benzeno para Em recipientes bem fechados.
balão volumétrico de 100 mL e completar com a amostra.
Homogeneizar. Transferir 100 µL dessa solução para
balão volumétrico de 50 mL e completar o volume com a ROTULAGEM
amostra. Homogeneizar.
Observar a legislação vigente.
Injetar, separadamente, 1 µL da Solução amostra e
da Solução padrão no cromatógrafo a gás. Obter os
cromatogramas e medir as áreas sob os picos. Calcular ALECRIM ÓLEO VOLÁTIL
a soma de todos as quantidades de acetaldeído e acetal, Oleum rosmarini aetheroleum
expressos como acetaldeído, pela seguinte fórmula:

Acetaldeído (ppm) = [(10 x AE)/(AT – AE)] + [(30 x CE)/ Rosmarinus officinalis L. - LAMIACEAE
(CT – CE)]
O óleo volátil de alecrim é obtido por arraste à vapor
em que d’água das sumidades floridas.

AE = área sob o pico de acetaldeído obtido do cromatograma


da Solução amostra A; CARACTERÍSTICAS
AT = área sob o pico de acetaldeído obtido do cromatograma Características organolépticas. Líquido incolor ou de cor
da Solução padrão B; levemente amarelo-esverdeado, de odor forte característico
CE = área sob o pico de acetal obtido do cromatograma da e sabor aromático, canforáceo e amargo.
Solução amostra A;
CT = área sob o pico de acetal obtido do cromatograma da IDENTIFICAÇÃO
Solução padrão C.
A. Proceder conforme descrito em Perfil cromatográfico.
Calcular a quantidade de benzeno pela seguinte fórmula: Preparar a Solução amostra e a Solução padrão como
descrito a seguir.
Benzeno (ppm) = (2BE)/(BT – BE)
Solução amostra: dissolver 0,2 mL do óleo volátil de
em que
alecrim em 1 mL de n-hexano. Armazenar sob refrigeração,
BE = área sob o pico de benzeno obtido do cromatograma em frasco hermeticamente fechado e ao abrigo da luz.
da Solução amostra A;
Solução padrão: dissolver 50 µL de 1,8-cineol (eucaliptol),
BT = área sob o pico de benzeno obtido do cromatograma 30 mg de acetato de bornila e 10 mg de borneol em 10
da Solução padrão D.
mL de n-hexano. Armazenar sob refrigeração, em frasco
hermeticamente fechado e ao abrigo da luz.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

a temperatura do detector para 240 °C e a temperatura


da coluna programada para iniciar em 50 °C durante 10
593
aa
minutos, com incremento de 50 °C a 200 °C a 2 °C por
Os tempos de retenção dos picos característicos do minuto e manter a 200 °C durante 25 minutos (total: 110
cromatograma da Solução amostra, deverão ser similares min). Usar hélio purificado como gás de arraste (1 mL/
àqueles obtidos com o cromatograma da Solução padrão minuto).
ou a identificação confirmada com a cromatografia gasosa
acoplada a detector seletivo de massas (Figura 1). Solução amostra: dissolver 0,2 mL do óleo volátil de
alecrim em 1 mL de n-hexano. Armazenar sob refrigeração,
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia em em frasco hermeticamente fechado e ao abrigo da luz.
camada delgada (5.2.17.1), utilizando cromatoplaca de
sílica-gel GF254, com espessura de 250 µm, como suporte, Solução padrão: dissolver 10 mg de canfeno, 50 µL de
e cloreto de metileno, como fase móvel. Aplicar na 1,8-cineol (eucaliptol), 50 mg de cânfora, 30 mg de acetato
cromatoplaca, separadamente, em forma de banda, 10 µL de bornila e 10 mg de borneol em 10 mL de n-hexano.
de cada uma das soluções descritas a seguir. Armazenar sob refrigeração, em frasco hermeticamente
fechado e ao abrigo da luz.
Solução (1):diluir 0,5 mL da amostra a ser examinada
em acetato de etila e completar o volume com o mesmo Procedimento: injetar volume de 1 µL da Solução amostra
solvente para 10 mL. e da Solução padrão no cromatógrafo a gás, utilizando
divisão de fluxo de 1:50 e a concentração relativa obtida
Solução (2): dissolver 50 mg de borneol, 50 mg de acetato por integração eletrônica pelo método de normalização.
de bornila e 100 µL de 1,8-cineol em acetato de etila e
completar o volume com o mesmo solvente a 10 mL. Examinar o cromatograma obtido através do perfil
cromatográfico da Solução amostra. Os picos característicos
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar no cromatograma obtido com a Solução amostra deverão
secar ao ar. Nebulizar com uma solução de p-anisaldeido, ter tempos de retenção similares àqueles obtidos com
seguida de aquecimento em estufa a 100 °C - 105 ºC o cromatograma da Solução padrão ou a identificação
durante 10 minutos. O cromatograma obtido com a Solução confirmada com a cromatografia gasosa acoplada a detetor
(2), deverá apresentar no terço inferior da placa uma seletivo de massas operando nas mesmas condições que a
mancha de coloração verde intenso com borda amarelada cromatografia a gás com detetor por ionização de chama
(borneol) e no terço mediano duas manchas de intensidade (Figura 1).
média, sendo uma de coloração violeta (cineol) e outra de
coloração verde com borda amarelada (acetato de bornila). O cromatograma, poderá ainda, apresentar os seguintes
O cromatograma da Solução (1) deverá apresentar duas compostos: acetato de bornila, borneol, β-pineno,
manchas de coluração verde com borda amarelada, sendo β-mirceno, limoneno, p-cimeno, α-terpineol e verbenona.
uma de intensidade mediana, correspondente ao borneol
e outra de baixa intensidade, correspondente ao acetato Verificar a presença, no cromatograma obtido com a
de bornila. Uma mancha violeta intensa, corresponde ao Solução amostra, o teor mínimo dos seguintes compostos:
cineol. No terço superior da placa deverá aparecer uma α-pineno: 9%; canfeno: 2,5%; cineol: 16% e cânfora: 5%.
mancha vermelha intensa.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
ENSAIOS DE PUREZA Em recipientes de vidro hermeticamente fechados, ao
Densidade relativa (5.2.29.1). A 20°, no mínimo, 0,894 e, abrigo da luz e do calor.
no máximo, 0,912.

Índice de refração (5.2.29.4). A 20 °C, no mínimo, 1,460


e, no máximo, 1,476.

Poder rotatório (5.2.29.5). No mínimo, -5° e, no máximo,


+15°.

Índice de acidez (5.2.29.7). No máximo 1%.

PERFIL CROMATOGRÁFICO
Proceder conforme descrito em Cromatografia a gás
(5.2.17.5). Utilizar cromatógrafo provido de detector de
ionização de chamas, utilizando mistura de nitrogênio,
hidrogênio e ar sintético (1:1:10) como gases auxiliares à
chama do detector; coluna capilar de 60 m de comprimento
e 0,25 mm de diâmetro interno, preenchida com
polietilenoglicol, com espessura de filme de 0,25 µm. A
temperatura do injetor deverá ser ajustada para 200 °C,
a 594 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Figura 1 – Cromatograma ilustrativo obtido com o óleo volátil de


Rosmarinus officinalis L por cromatografia gasosa acoplada a detector de massas.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

tarada, e umedecer com ácido sulfúrico diluído. Aquecer,


cautelosamente, até o enegrecimento e a seguir aumentar o
595
aa
ALGODÃO PURIFICADO E
calor até incineração completa; o resíduo não deve exceder
ESTERILIZADO
0,2%.

Substâncias Corantes. Colocar 10 g em um percolador de


Algodão hidrófilo. Algodão absorvente.
diâmetro estreito e proceder à sua extração lentamente com
O algodão purificado é constituído por pêlos das sementes etanol, até que o percolato atinja 50 mL; observando sobre
de diversas sementes cultivadas do gênero Gossypium fundo branco, em uma coluna de 20 cm de altura, o líquido
(Malvacea), alvejadas, bem cardados, privados (isentos) poderá apresentar leve coloração amarelada, porém, nunca
de matérias gordurosas, resinosas e outras impurezas verde ou azul.
capazes de absorver água.
Substâncias Gordurosas. Colocar cerca de 10 g,
O algodão purificado, quando impregnado de substâncias exatamente pesados, em um extrator de Soxhlet e proceder
medicamentosas, deve apresentar concentração à sua extração com éter etílico, regulando o aquecimento
uniformemente distribuída. Não deve conter substâncias de modo a obter, no mínimo, 4 sifonagens por hora.
ou concentrações capazes de provocar acidentes tóxicos ou Continuar a extração por durante 5 horas. O extrato etéreo
reacionais. não deve apresentar vestígios de coloração azul, verde ou
acastanhada. Evaporar o extrato até à secura, aquecer a 105
°C, durante uma hora, resfriar em um dessecador e pesar; o
CARACTERÍSTICAS resíduo não deve exceder a 0,7%.
Aspecto. Pêlos finos e de cor branca, suave ao tato e Substâncias Hidrossolúveis. Colocar cerca de 10 g,
de consistência frouxa, sem grumos e sem quaisquer exatamente pesados, em um frasco de precipitação com
impurezas; o algodão purificado é inodoro e insípido. 1000 mL de água destilada e ferver brandamente durante 30
Apresenta ao exame microscópico somente fibras finas, minutos, adicionando água destilada, quando necessário,
ocas, achatadas, retorcidas, estriadas, ligeiramente para manter o volume aproximadamente constante.
espessadas nas bordas. Transferir o conteúdo para outro recipiente, retirando o
Comprimento da fibra. Determinar o comprimento excesso de água retido pelo algodão, comprimindo com
da fibra depois de colocar o algodão, livre (isento) de um bastão de vidro. Lavar o algodão duas vezes, com
envoltórios, durante 4 horas em atmosfera 65% ± 2% de porções de 250 mL de água destilada fervente, espremendo
umidade relativa, na temperatura de 21 °C ± 1 °C; no após cada lavagem. Filtrar os líquidos da extração e de
mínimo 60%, em peso, das fibras devem medir 12,5 mm ou lavagem, lavar o filtro com água quente e evaporar o
mais, sendo permitido até 10% em peso, de fibras medindo filtrado até cerca de 50 mL. Transferir o concentrado para
6 mm ou menos. uma cápsula de porcelana, previamente tarada, lavar o
recipiente que o conteve com água destilada e reúna nessa
Poder absorvente. Proceder conforme é indicado na cápsula os líquidos de lavagem. Evaporar até a secura; o
determinação do poder absorvente do algodão, depois resíduo dessecado a 105 °C, até peso constante, não deve
de colocar o algodão, durante 4 horas, nas condições ser superior a 0,25%.
atmosféricas acima indicadas; a absorção deverá ser
completa em 10 segundos e o algodão deverá reter, no Outras Substâncias Estranhas. Porções de algodão
mínimo, 24 vezes seu peso de água. hidrófilo retiradas da embalagem original não devem
apresentar manchas de óleo, partículas metálicas ou
Solubilidade. É insolúvel nos solventes comuns e solúvel quaisquer outras substâncias estranhas.
no sulfato cúprico amoniacal SR.
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
ENSAIOS DE PUREZA
Esterilidade (5.5.3.2.1). O algodão hidrófilo deve ser
Acidez ou alcalinidade. Colocar cerca de 10 g em um esterilizado nas embalagens apresentadas ao consumo.
frasco de precipitação contendo 100 mL de água destilada Quando expressamente declarado estéril ou esterilizado,
recentemente fervida e resfriada sem agitação. Comprimir deve satisfazer às exigências especificadas nas provas de
o algodão com um bastão de vidro, espremer e transferir esterilidade para sólidos.
alíquotas de 25 mL para duas cápsulas de porcelana.
Adicionar a uma das cápsulas uma gota de alaranjado de EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
metila SI e à outra, 3 gotas de fenolftaleína SI; não deve
produzir-se coloração rósea ou vermelha. Em rolos de peso não superior a 500 g, em camada
contínua, em papel apropriado, cuja largura e comprimento
Determinação da perda por dessecação (5.2.9). O possibilitem serem dobrados, no mínimo, 25 mm sobre
algodão purificado, dessecado a 100 °C, não deve perder as margens da camada de algodão. Os rolos devem
mais que 8% de seu peso. receber um segundo envoltório que ofereça uma proteção
Determinação de cinzas sulfatadas (5.2.10). Colocar completa contra poeiras. O algodão purificado quando
cerca de 5 g, exatamente pesados, em uma cápsula declarado estéril ou esterilizado, deverá ser acondicionado
a 596 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

de modo que sua esterilidade seja protegida contra uma


contaminação posterior.
folha é anfiestomática e os estômatos numerosos, do tipo
tetracítico, dispondo-se ao mesmo nível das demais células
epidérmicas, com cutícula mostrando uma leve projeção na
Poderá, também, ser acondicionado de outra forma e em região do ostíolo. A câmara subestomática possui tamanho
outros tipos de embalagem, desde que sejam preservadas correspondente a uma ou duas camadas de células do
as condições de esterilidade exigidas para o produto. clorênquima. A secção transversal da lâmina foliar mostra
duas zonas distintas, a mais externa verde e a mais interna
ROTULAGEM incolor e mucilaginosa. Abaixo da epiderme pode ocorrer
uma primeira camada distinta de células clorenquimáticas,
Observar a legislação vigente. O rótulo deve conter o nome em forma de paliçada, e várias camadas (13 a 18) de
do fabricante, o peso líquido e tratando-se de algodão células clorenquimáticas, arredondadas ou irregularmente
impregnado de substâncias medicamentosas, a fórmula poliédricas (poligonais), ricas em cloroplastídeos e amido,
empregada. além de idioblastos contendo feixes de ráfides de oxalato
de cálcio. Frequentemente não se observa distinção de
forma entre as camadas do clorênquima. A quantidade de
CATEGORIA
cloroplastídeos e de amido diminui nas células próximas
Adjuvante de uso em unidades de saúde em geral. ao parênquima aquífero. Na zona de contato entre o
clorênquima e o parênquima aqüífero ocorrem feixes
vasculares, do tipo colateral, alternados com 3 a 5 células
do clorênquima. Na região da margem foliar este número
de células clorenquimáticas pode ser maior. Os feixes
ALOE vasculares dispõem-se em linha paralela à epiderme
Aloe vera folium e são separados dela por 10 a 16 camadas de células
clorenquimáticas. A porção superior de cada feixe encontra-
se em contato com o clorênquima e as porções mediana
Aloe vera (L.) Burm.f. - ASPHODELACEAE e inferior penetram no parênquima aqüífero. Os feixes
vasculares são envolvidos por uma bainha parenquimática
A droga vegetal é constituída pelas folhas frescas,
formada por células pequenas, hexagonais, contendo
contendo gel incolor, mucilaginoso, obtido das células
amido. Internamente a esta camada e próximo ao floema,
parenquimáticas, constituído de, no mínimo, 0,3% de
encontra-se uma agrupamento de 3 a 5 células muito
carboidratos totais.
grandes, além de outras menores, poliédricas, um pouco
alongadas em direção ao eixo da folha, e de paredes finas,
NOME POPULAR chamadas células aloéticas ou tecido aloífero, repletas de
látex amarelo, viscoso, denominado de líquido aloético ou
Babosa. suco de aloe. No momento em que a folha é seccionada
transversalmente há o extravasamento do líquido aloético
CARACTERÍSTICAS proveniente de cada feixe. O floema é externo e pouco
desenvolvido, e o xilema é formado por 2 a 4 elementos
Características organolépticas. A droga apresenta sabor traqueais com algumas fibras. No bordo da lâmina algumas
ligeiramente amargo, sendo incolor e inodora. células podem apresentar paredes mais espessadas. O
parênquima fundamental é do tipo aqüífero, ocupando
geralmente 75% da espessura da lâmina, sendo formado
DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA
por células muito grandes em relação às do clorênquima,
Folhas suculentas, lanceoladas, agudas, verde-glaucas, incolores, de paredes finas, cheias de mucilagem, dispostas
com manchas esbranquiçadas quando jovens, medindo perpendicularmente à epiderme. Células com ráfides de
de 15 cm a 60 cm de comprimento e cerca de 7 cm na oxalato de cálcio também ocorrem neste parênquima.
base na face adaxial e 10 cm na face abaxial, quando
adultas. A face adaxial vista em secção transversal, é IDENTIFICAÇÃO
côncava e a face abaxial convexa. Os bordos foliares são
dentado-espinhosos, apresentando acúleos esbranquiçados Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada
pequenos, perpendiculares à lâmina. delgada (5.2.17.1), utilizando cromatoplaca de sílica-gel
GF254, com espessura de 250 mm, como fase estacionária,
e mistura de tolueno e acetato de etila (90:10), como fase
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA
móvel. Aplicar, separadamente, à placa, em forma de barra,
A folha, em secção transversal, mostra estrutura 20 µL da Solução (1) e 10 µL da Solução (2) recentemente
isobilateral. Apresenta uma única camada epidérmica, preparadas, descritas a seguir.
recoberta externamente de espessa cutícula ondulada. As
Solução (1): transferir 2 mL de gel líquido de aloe para
células desta camada são achatadas tangencialmente, sendo
balão volumétrico de 5 mL, completar o volume com
que algumas apresentam maior comprimento do que altura,
metanol e aquecer em banho-maria (60 °C) sob agitação
enquanto que em outras estes parâmetros se aproximam. Em
durante 10 minutos.
vista frontal, as células mostram-se redondo-poligonais. A
Solução (2): dissolver 2 mg de β-sitosterol SQR em 1 mL
de metanol.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 597
aa
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa e secar
ao ar. Nebulizar a placa com anisaldeído SR e deixar em
estufa entre 100 °C e 105 °C, durante 5 a 10 minutos. O
cromatograma obtido com a Solução (1) apresenta uma
mancha principal de coloração azulada, na mesma altura
que a obtida com a Solução (2), (Rf 0,31 aproximadamente).

DOSEAMENTO
Carboidratos totais

Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de


absorção no visível (5.2.14). Preparar as soluções descritas
a seguir.

Solução estoque: transferir 3 mL de gel líquido de aloe para


balão volumétrico de 100 mL, completar o volume com
água. Homogeneizar por turbolização durante 5 minutos.

Solução amostra: transferir 0,2 mL da Solução estoque para


tubo de ensaio, completar o volume para 0,5 mL com água
e deixar em banho de gelo. Adicionar 0,5 mL de solução
de fenol a 5% (p/v) e 2 mL de ácido sulfúrico concentrado.
Agitar bem e deixar em repouso a temperatura ambiente
por 30 minutos.

Solução branco: transferir 0,5 mL de água para tubo de


ensaio e deixar em banho de gelo. Adicionar 0,5 mL de
solução de fenol a 5% (p/v) e 2 mL de ácido sulfúrico
concentrado. Agitar bem e deixar em repouso a temperatura
ambiente por 30 minutos.

Soluções para curva analítica: preparar solução padrão


de glicose 0,2 mg/mL. Transferir alíquotas de 25, 50, 100,
150, 200 e 250 µL desta solução para tubos de ensaio e
completar o volume para 0,5 mL com água, obtendo-se as
seguintes concentrações 10; 20; 40; 60; 80 e 100 µg/mL, e
deixar em banho de gelo. Adicionar 0,5 mL de solução de
fenol a 5% (p/v) e 2 mL de ácido sulfúrico concentrado.
Agitar bem e deixar em repouso a temperatura ambiente
por 30 minutos.

Medir a absorvância da Solução amostra e das Soluções


para curva analítica em 490 nm (5.2.14), 30 minutos após
o seu preparo, utilizando a Solução branco para o ajuste
do zero. Calcular o teor de carboidratos totais da amostra
a partir da equação da reta obtida com as Soluções para
curva analítica da glicose. O resultado é expresso em
percentagem de carboidratos totais, calculados como
glicose, por 100 mL de droga.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz e calor.
a 598 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Figura 1 - Aspectos macroscópicos e microscópicos da Aloe vera L.


______________

Complemento da legenda da Figura 1. As escalas correspondem em A a 6 cm, em B a 2 cm; em C, D e F a 100 µm e em E 1 mm.

A - aspecto geral da planta sem a inflorescência.B - aspecto geral de uma folha.C - vista frontal da epiderme voltada para a face adaxial; estômatos
(es).D - vista frontal da epiderme voltada para a face abaxial; estômatos (es).E - aspecto geral da folha em secção transversal; clorênquima (cl); cutícula
(cu); epiderme (ep); parênquima aqüífero (pa); feixe vascular (fv).F - detalhe da porção assinalada em E; célula aloífera (cal); clorênquima (cl); cutícula
(cu); epiderme (ep); estômato (es); floema (f); feixe vascular (fv); grão de amido (ga); parênquima aqüífero (pa); ráfides (r); xilema (x).
ALOE EXTRATO SECO
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

a 110 ºC, durante cinco minutos. Desenvolve-se uma


mancha de fluorescência violeta situada imediatamente
599
aa
Aloe capensis extractum siccum abaixo da mancha correspondente à barbaloína.

B. Dissolver a droga pulverizada em ácido nítrico.


Aloe ferox Mill., Aloe africana Mill. e Aloe spicata Baker Desenvolve-se efervescência, sendo obtida uma solução
– ASPHODELACEAE de coloração pardo-avermelhada a parda.

A droga vegetal é constituída do suco espesso proveniente C. Num frasco com rolha, misturar 1 g da droga, finamente
das folhas, dessecado por meio de calor, e pertence às pulverizada, com 25 mL de água e agitar, de vez em quando,
espécies acima ou a seus híbridos interespecíficos, ou durante duas horas. Filtrar, lavar o filtrado e o resíduo com
ainda, da mistura delas. A droga seca é constituída de, no quantidade suficiente de água de modo a obter 100 mL. A
mínimo, 18% de derivados hidroxiantracênicos, expressos coloração do filtrado, observado através do corpo de um
em barbaloína. balão de 100 mL, é amarelo-esverdeada com o aloe-do-
cabo. O filtrado escurece com o tempo.

NOME POPULAR D. A 5 mL do filtrado obtido no teste C. de Identificação,


acrescentar 45 mL de água e 20 mL de solução de tetraborato
Aloe-do-cabo. de sódio a 5% (p/v). É desenvolvida fluorescência amarelo-
esverdeada ou verde-amarelada que, com o tempo, passa a
CARACTERÍSTICAS alaranjado-amarelada (barbaloína).

Características organolépticas. A droga apresenta odor


ENSAIOS DE PUREZA
acre, desagradável, característico, e sabor muito amargo,
nauseante. Substâncias insolúveis em álcool. Pesar, exatamente,
cerca de 1 g da droga vegetal e transferir para um balão
Solubilidade. Parcialmente solúvel em água fervente,
contendo 50 mL de etanol. Aquecer a mistura e mantê-la,
solúvel em etanol quente e praticamente insolúvel em éter
moderadamente, em ebulição durante 15 minutos, repondo
etílico.
o etanol evaporado. Deixar esfriar e agitar a mistura, de vez
em quando, durante uma hora. Filtrar com papel de filtro
DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA pequeno, dessecado e tarado, e lavar o resíduo com etanol
até que os líquidos de lavagem passem incolores. Dessecar
Massas irregulares, de coloração castanho-escura, este resíduo a 105 °C, até peso constante, e pesar. O peso
com reflexos esverdeados, de fratura lisa e vítrea. Seus encontrado deve ser inferior a 10,0%.
fragmentos são translúcidos nos bordos, muito friáveis,
originando um pó amarelo. Água (5.4.2.3). No máximo 12,0%.

Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 4,0%.


IDENTIFICAÇÃO
A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em DOSEAMENTO
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254,
com espessura de 250 µm, como suporte, e mistura de água, Derivados hidroxiantracênicos
metanol e acetato de etila (13:17:100), como fase móvel.
Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
Aplicar, separadamente, à placa, em forma de banda, 10
absorção no visível (5.2.14). Preparar as soluções descritas
μL de cada uma das soluções, recentemente preparadas,
a seguir.
descritas a seguir.
Solução estoque: adicionar 0,4 g da amostra pulverizada
Solução (1): a 0,25 g do pulverizado, adicionar 20 mL de
em erlenmeyer de 250 mL. Umedecer com 2 mL de
metanol e aquecer até ebulição. Agitar por alguns minutos,
metanol, adicionar 5 mL de água previamente aquecida a
decantar a solução e manter a cerca de 4 °C. Esta solução
cerca de 60 °C e misturar. Juntar 75 mL de água aquecida
pode ser utilizada até 24 horas depois.
à cerca de 60 °C e agitar durante 30 minutos. Esfriar e
Solução (2): dissolver 25 mg de barbaloína em 10 mL de filtrar para balão volumétrico. Lavar o erlenmeyer e o filtro
metanol. com 20 mL de água. Verter a água de lavagem para balão
volumétrico e completar com água até 1000 mL. Introduzir
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa e secar 10 mL desta solução num balão de fundo redondo de 100
ao ar. Pulverizar com solução de hidróxido de potássio mL, contendo 1 mL de solução de cloreto férrico a 60%
a 10% (p/v) em metanol. Examinar sob luz ultravioleta (p/v) e 6 mL de ácido clorídrico. Aquecer em banho-
(365nm). A mancha principal obtida com a Solução (1), maria sob refluxo durante 4 horas, mantendo o nível de
de fluorescência amarela, corresponde em posição e água acima do líquido do balão e ao abrigo da luz intensa.
intensidade àquela obtida com a Solução (2), referente à Deixar esfriar e transferir a solução para funil de separação.
barbaloína. A mancha de fluorescência azul clara obtida Lavar sucessivamente o balão com 4 mL de água, 4 mL de
com a Solução (1), na parte inferior do cromatograma, hidróxido de sódio M e 4 mL de água, juntar os líquidos
refere-se à aloesina. Em seguida, aquecer a placa em estufa de lavagem ao conteúdo do funil de separação. Agitar três
a 600 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

vezes com 20 mL de éter etílico de cada vez. Reunir as


camadas etéreas e lavar duas vezes com 10 mL de água
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA

de cada vez, rejeitando as águas de lavagem. Completar a A raiz não mondada, em vista frontal, apresenta súber
camada orgânica até 100 mL com éter etílico. com células poliédricas de paredes retilíneas. Em secção
transversal, são distintas três regiões: o córtex, de coloração
Solução amostra: evaporar 20 mL da Solução estoque até parda, o câmbio vascular de coloração amarelada e o
resíduo em banho-maria. Ressuspender o resíduo em 10 cilindro central, de coloração esbranquiçada. O córtex
mL de acetato de magnésio a 0,5% (p/v) em metanol. apresenta súber pouco desenvolvido, constituído por
células geralmente tabulares e irregulares, de diferentes
Medir a absorvância da Solução amostra em 512 nm, tamanhos, de paredes delgadas e retilíneas, dispostas em
imediatamente após o seu preparo, utilizando metanol fileiras e ricas em grãos de amido. Em secção transversal, o
para ajuste do zero. Considerar, para a barbaloína, A(1%, parênquima cortical apresenta células de variadas formas,
1 cm) = 255, em 512 nm, em metanol. Calcular o teor de geralmente poliédricas e volumosas, com paredes delgadas
derivados hidroxiantracênicos, expressos em barbaloína, e retilíneas, repletas de grãos de amido. O parênquima
segundo a expressão: cortical externo possui células de maior volume do que as
do parênquima cortical interno. Agrupamentos irregulares
de fibras do floema, com variado número de células,
em que mostrando paredes pouco espessadas, encontram-se
dispostos aleatoriamente, em grande quantidade na porção
DHC = derivados hidroxiantracênicos em %; mais interna do córtex. Células condutoras do floema
A = absorvância medida; muito raramente são observadas. Os raios parenquimáticos
m = massa da droga (g) considerando o teor de água distribuem-se desde o córtex interno até o cilindro central
determinado. e são constituídos por poucas fileiras de células, raramente
várias, comumente pequenas, alongadas longitudinalmente
e de paredes retilíneas. O câmbio possui várias camadas
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO de células de reduzido tamanho, a maioria achatada
longitudinalmente, de paredes muito delgadas, dispostas
Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz e calor.
em fileiras, sendo facilmente distintas as iniciais fusiformes
e as radiais. O cilindro central é muito desenvolvido,
está formado por xilema que apresenta parênquima com
ALTEIA células variadas tanto na forma quanto no volume, repletas
Althaeae radix de grãos de amido, de disposição um tanto regular, com
paredes retilíneas, delgadas e com espaços intercelulares
Althaea officinalis L. – MALVACEAE visíveis. Os elementos condutores formam agrupamentos
irregulares quanto ao número de elementos, são alinhados
A droga consiste de fragmentos de raízes dessecadas, longitudinalmente e muitas vezes estão associados a
mondados ou não, desprovidos de ramificações laterais. pequenas células parenquimáticas. Estes agrupamentos
são menos desenvolvidos e de distribuição mais irregular
junto ao câmbio. Mais internamente mostram disposição
CARACTERÍSTICAS anelar, sendo variado o número de anéis. Agrupamentos
Características organolépticas. Odor doce e insípido. de fibras e, por vezes, fibras isoladas são encontrados por
Consistência mucilaginosa e sabor adocicado. todo o cilindro central em quantidade bem menor quando
comparado com o córtex. Ocorrem também junto ao xilema
primário, quando presente. As raízes que apresentam
DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA medula sólida possuem xilema primário, formado por
elementos de pequeno calibre, associados a células
A raiz não mondada é cilíndrica, ligeiramente retorcida
parenquimáticas arredondadas e de reduzido tamanho, não
e sulcada longitudinalmente, com até 20,0 cm de
ocorrendo agrupamentos de fibras neste tecido. Algumas
comprimento e até 2,0 cm de espessura. A superfície
raízes podem apresentar a região medular preenchida por
externa é pardo-grisácea e apresenta numerosas cicatrizes
parênquima, composto por células de grande volume, com
das raízes laterais. A fratura é fibrosa na porção externa e
menor quantidade de grãos de amido e espaços intercelulares
irregular e granulosa internamente. Na secção transversal
mais reduzidos do que os dos demais parênquimas.
são visíveis camadas concêntricas do córtex pardacento e
Nestas raízes, os resíduos de arcos de xilema são visíveis
sua estrutura estratificada, separado por uma faixa cambial
e também estão associados a parênquima de células
bem marcada, sinuosa e escura, seguida pelo cilindro
pequenas. Grãos de amido simples, de variadas formas,
central branco a creme-amarelado, mostrando xilema com
freqüentemente arredondados, ovóides ou reniformes,
estrutura radial, especialmente após hidratação em água e
com hilo geralmente central e ramificado, raramente
com auxílio de lente. A raiz mondada é quase cilíndrica e a
excêntrico, ou raramente grãos compostos, muitas vezes
face externa tem cicatrizes escuras originadas pelas raízes
mostrando lamelação, ocorrem em grande quantidade
laterais e apresenta coloração amarelo-esbranquiçada.
em todos os tecidos, exceto no parênquima medular.
Geralmente está fragmentada e mostra porções de fibras
Cristais de oxalato de cálcio, do tipo drusa, com diferentes
dispostas longitudinalmente ou desprendidas dos restos do
tamanhos são muito comuns no córtex e no cilindro central.
córtex e, por vezes, as três regiões descritas são visíveis.
Células contendo mucilagem frequentemente ovaladas
ou arredondadas, podendo apresentar maior volume do
que as demais parenquimáticas, com protoplasto denso e
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

amido; porções de elementos de vaso com espessamento


reticulado, em secção longitudinal; fragmentos de
601
aa
escuro, também ocorrem no córtex e no cilindro central, fibras, em secção longitudinal associados a células
exceto no parênquima medular. Raízes mondadas podem parenquimáticas do xilema; fragmentos de feixes de
não apresentar súber e parênquima cortical externo. Raízes fibras, em secção longitudinal, contendo grãos de amido;
em estágio de crescimento primário caracterizam-se como fragmentos de feixe de fibras, em secção longitudinal,
pentarcas. Com a adição de azul de toluidina os elementos associados a células do raio parenquimático; fragmentos de
de vaso adquirem coloração azul intenso, as fibras coram agrupamentos de fibras, em secção transversal; fragmentos
de azul-claro e as células contendo mucilagem, de violeta. de agrupamentos de fibras, em secção transversal; fibras
Devido à grande quantidade de grãos de amido e de células ou porções destas, em secção longitudinal, isoladas e/ou
contendo mucilagem há dificuldade na confecção de agrupadas; grãos de amido, em vista frontal, simples ou
lâminas histológicas utilizando-se material hidratado. compostos, isolados ou agrupados em pequeno número;
agrupamentos formando grumos de grãos de amido, em
vista frontal; mucilagem desprendida das células; células
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ
isoladas contendo mucilagem; cristais de oxalato de cálcio
O pó atende a todas as exigências estabelecidas para a do tipo drusa, isolados.
espécie, menos os caracteres macroscópicos. A observação
microscópica do pó torna-se mais clara, quando utilizado IDENTIFICAÇÃO
hidrato de cloral. São característicos: coloração branca
a branco-amarelada, quando proveniente de raízes Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada
mondadas ou pardo-acinzentada quando proveniente de delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, com
raízes não mondadas; fragmentos de súber, em secção espessura de 250 µm, como fase estacionária e mistura
transversal, mostrando células retangulares e achatadas de acetato de etila, metil-etil-cetona, ácido fórmico e água
longitudinalmente; fragmentos de súber, em secção (50:30:10:10), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à
transversal, mostrando células quadrangulares; fragmentos placa, em forma de banda, 20 µL de cada uma das soluções,
de súber, em secção transversal, contendo idioblastos recentemente preparadas, descritas a seguir.
cristalíferos; fragmentos de súber, em secção transversal,
com células retangulares e achatadas longitudinalmente, Solução (1): pesar 1 g da amostra, adicionar 10 mL de
contendo idioblastos cristalíferos e grãos de amido; metanol, aquecer em banho-maria durante 15 minutos.
fragmentos de súber, em vista frontal, contendo grãos Filtrar.
de amido; fragmentos de súber, em secção transversal,
Solução (2): dissolver 2,5 mg de rutina e 1 mg de ácido
com células retangulares e achatadas longitudinalmente,
clorogênico em 10 mL de metanol.
repletas de grãos de amido; fragmentos de parênquima,
em vista frontal, contendo células com mucilagem e Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
muitos grãos de amido; fragmentos de parênquima, em secar ao ar. Em seguida, nebulizar com difenilborato de
vista frontal, mostrando idioblastos cristalíferos e células aminoetanol SR (Reagente Natural A) e observar sob luz
repletas de grãos de amido; fragmentos de parênquima, em ultravioleta (365 nm). A Solução (1), quando visualizada
secção transversal, contendo grãos de amido; fragmentos sob luz ultravioleta (365 nm) apresenta três manchas de
de parênquima, em secção transversal, contendo coloração azul fluorescente, com Rf aproximados de 0,12;
idioblastos cristalíferos; fragmentos de parênquima, em 0,42 e 0,97. A mancha inferior da Solução (1) aparece logo
secção transversal, com células contendo mucilagem e abaixo da mancha correspondente à rutina (Rf 0,25), de
grande quantidade de grãos de amido; fragmentos de coloração alaranjada, e a mancha média, abaixo do ácido
raio parenquimático, em secção longitudinal, mostrando clorogênico (Rf 0,51), de coloração verde fluorescente.
células parenquimáticas e fibras; células parenquimáticas
isoladas, repletas de grãos de amido e/ou contendo
cristais; fragmentos de raio parenquimático, em secção ENSAIOS DE PUREZA
transversal, com células contendo grãos de amido; Material estranho (5.4.2.2). No máximo 2,0% de
fragmentos de xilema, em secção longitudinal, mostrando elementos de cor castanho. No máximo 2,0% de elementos
elemento de vaso com espessamento reticulado associado do súber (raiz mondada).
a fibras e a parênquima; fragmentos de xilema, em
secção longitudinal, mostrando elementos de vaso com Água (5.4.2.3). No máximo 12,0%. Determinar em 1 g da
espessamento reticulado, fibras e parênquima em secção amostra moída (710 µm), em estufa de 100 °C a 105 °C,
transversal e com grãos de amido; fragmentos de xilema, durante 2 horas.
em secção longitudinal, mostrando elementos de vaso com
espessamento reticulado e com espessamento pontoado, Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo, 6,0% na raiz mondada.
associados a células parenquimáticas repletas de grãos No máximo, 8,0% na raiz não mondada.
de amido; fragmentos de xilema, em secção longitudinal,
mostrando elementos de vaso com espessamento reticulado EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
e com espessamento pontoado, associados a células
parenquimáticas, repletas de grãos de amido; porções de Em recipiente hermeticamente fechado, protegido da luz
elemento de vaso com espessamento helicoidal, em secção e do calor.
longitudinal; elementos de vaso em secção transversal,
associados a células parenquimáticas repletas de grãos de
a 602 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Figura 1 – Aspectos macroscópicos e microscópicos da Althaea officinalis L.


_______________

Complemento da legenda da Figura 1. As escalas correspondem em A e B a 2,0 cm (régua 1); em C e D a 100 µm (régua 2); em E e F a 1,0 mm (régua
3); em G a 1,0 mm (régua 4).

A - aspectos gerais de raízes não mondadas; fibra (fb). B - aspectos gerais de raízes mondadas; fibra (fb); raiz lateral (rzl). C - vista frontal do súber
externo de uma raiz não mondada; grão de amido (ga). D - vista frontal do súber interno de uma raiz mondada. E - representação esquemática de uma
raiz não mondada, em secção transversal; câmbio (ca); cilindro central (cc); córtex (cx); elemento traqueal (el); elementos traqueais com disposição
anelar (ela); floema (f); fibra (fb); raio parenquimático (rp); súber (su); xilema primário (xp); xilema secundário (xs). F - representação esquemática
de uma raiz não mondada, em secção transversal; câmbio (ca); cilindro central (cc); córtex (cx); elemento traqueal (el); elementos traqueais com
disposição anelar (ela); floema (f); fibra (fb); parênquima medular (pm); raio parenquimático (rp); súber (su); xilema secundário (xs). G - representação
esquemática de uma raiz mondada, em secção transversal; câmbio (ca); cilindro central (cc); córtex (cx); elemento traqueal (el); elementos traqueais
com disposição anelar (ela); floema (f); fibra (fb); parênquima medular (pm); raio parenquimático (rp); restos de súber (rs); xilema secundário (xs).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 603
aa

Figura 2 – Aspectos microscópicos do pó da Althaea officinalis L.

______________

Complemento da legenda da Figura 2. A escala corresponde a 100 µm.

A - fragmentos de súber; A1 - fragmento de súber, em secção transversal, mostrando células retangulares e achatadas longitudinalmente; A2 - fragmento
de súber, em secção transversal, mostrando células quadrangulares; A3 - fragmento de súber, em secção transversal, contendo idioblastos cristalíferos
a 604 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

(ic) A4 - fragmento de súber, em secção transversal, com células retangulares e achatadas longitudinalmente, contendo idioblastos cristalíferos e grãos
de amido; grão de amido (ga); idioblasto cristalífero (ic); A5 – fragmento de súber, em vista frontal, contendo grãos de amido (ga); A6 - fragmento de
súber, em secção transversal, com células retangulares e achatadas longitudinalmente, repletas de grãos de amido (ga). B - fragmentos de parênquima;
B1 - fragmento de parênquima, em vista frontal, contendo células com mucilagem e muitos grãos de amido (ga); célula contendo mucilagem (cm);
B2 - fragmento de parênquima, em vista frontal, mostrando idioblastos cristalíferos e células repletas de grãos de amido (ga); idioblasto cristalífero
(ic); B3 – fragmento de parênquima, em secção transversal, contendo grãos de amido (ga); B4 - fragmento de parênquima, em secção transversal,
contendo idioblastos cristalíferos (ic); B5 - fragmento de parênquima, em secção transversal, com células de mucilagem e com muitos grãos de amido
(ga); mucilagem (um); B6 - fragmento de raio parenquimático, em secção longitudinal, mostrando células parenquimáticas e fibras; célula do raio
parenquimático (crp); fibra (fb); parênquima (p); B7- células parenquimáticas isoladas, contendo grãos de amido e cristais de oxalato de cálcio do tipo
drusa ou repletas de grãos de amido; cristal do tipo drusa (cd); grão de amido (ga); B8 - fragmento de raio parenquimático, em secção transversal,
com células contendo grãos de amido (ga). C - fragmentos de xilema; C1 - fragmento de xilema, em secção longitudinal, mostrando elemento de vaso
com espessamento reticulado associado a fibras e a parênquima; elemento de vaso com espessamento reticulado (ere); fibra (fb); grão de amido (ga);
parênquima; C2 - fragmento de xilema, em secção longitudinal, mostrando elemento de vaso com espessamento reticulado, fibras e parênquima em
secção transversal e com grãos de amido; elemento de vaso com espessamento reticulado (ere); fibra (fb); grão de amido (ga); parênquima (p); C3 -
fragmento de xilema, em secção longitudinal, mostrando elementos de vaso com espessamento reticulado e com espessamento pontoado, associados
a células parenquimáticas, repletas de grãos de amido; elemento de vaso com espessamento pontoado (epo); elemento de vaso com espessamento
reticulado (ere); grão de amido (ga); parênquima (p); C4 – porções de elemento de vaso com espessamento helicoidal, em secção longitudinal; C5
- elementos de vaso em secção transversal, com grãos de amido (ga); C6 - porções de elementos de vaso com espessamento reticulado, em secção
longitudinal. D - fragmentos de fibras; D1 - fragmento de fibras, em secção longitudinal associados a células parenquimáticas do xilema; fibra (fb);
parênquima do xilema (px); pontoação (pto); D2 - fragmento de feixes de fibras, em secção longitudinal, contendo grãos de amido (ga); D3 -fragmentos
de feixe de fibras, em secção longitudinal, associados a células do raio parenquimático; célula do raio parenquimático (crp); fibra (fb); grão de amido
(ga); D4 – fibras ou porções destas, isoladas ou agrupadas, em secção longitudinal; grão de amido (ga); D5 - fragmento de agrupamento de fibras, em
secção transversal. E - grãos de amido, em vista frontal, simples ou compostos, isolados ou agrupados em pequeno número; grão de amido composto
(gac); grão de amido (ga). F - agrupamentos formando grumos de grãos de amido, em vista frontal. G - mucilagem desprendida das células. H - células
isoladas contendo mucilagem; mucilagem (mu). I - cristais de oxalato de cálcio do tipo drusa, isolados.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 605
aa

Figura 3 – Aspectos microscópicos da Althaea officinalis L.


_______________

Complemento da legenda da Figura 3. A escala corresponde a 100 µm.

A - detalhe parcial do súber, em secção transversal, de uma raiz não mondada; grão de amido (ga). B - detalhe parcial de uma raiz mondada, em secção
transversal; B1. detalhe parcial do córtex, câmbio e porção externa do cilindro central; câmbio (ca); cilindro central (cc); células condutoras do floema
(cfl); célula contendo mucilagem (cm); córtex (cx); espaço intercelular (ei); elemento de vaso (ev); floema (f); fibra (fb); idioblasto cristalífero (ic); grão
de amido (ga); grão de amido composto (gac); raio parenquimático (rp); parênquima (p); xilema secundário (xs); B2. continuidade do detalhe parcial
de B1, mostrando porção interna do cilindro central; cilindro central (cc); célula contendo mucilagem (cm); espaço intercelular (ei); elemento de vaso
(ev); fibra (fb); idioblasto cristalífero (ic); grão de amido (ga); raio parenquimático (rp); parênquima (p); xilema primário (xp); xilema secundário (xs).
a 606 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

AMARANTO
principal, não é mais intensa que aquela obtida com a
Solução (3) (4%).

Chumbo, cobre, estanho, zinco. Proceder conforme


descrito em Espectrofotometria de absorção atômica
(5.2.13). Pesar 2 g da amostra, usar cadinho de sílica
e queimar, brandamente, sobre tela de amianto (± 350
°C); levá-lo à mufla durante 12 horas, sem ultrapassar
a temperatura de 450 °C. Remover o cadinho e resfriar.
Misturar o resíduo com cerca de 2 mL de água e adicionar
duas gotas de nitrato de magnésio a 50% (p/v). Secar sobre
chapa elétrica e retornar à mufla durante 3 a 4 horas, ou até
que o resíduo esteja branco, ou amarelado. Em seguida,
resfriar, gotejar 1 a 2 mL de ácido nítrico e 1 mL de água
C20H11N2Na3O10S3; 604,47 e aquecer sobre chapa elétrica até quase secar. Dissolver
CI 16185 os nitratos metálicos com 5 mL de água. Se necessário,
Sal sódico do ácido 3-hidroxi-4-[2-(4-sulfo-1-naftalenil) centrifugar. Levar ao espectrofotômetro de absorção
diazenil]-2,7-naftalenodissulfônico (3:1) atômica, calibrado previamente e realizar a leitura da
[915-67-3] concentração de cada um dos metais. No máximo 0,001%
(10 ppm) de chumbo, 0,002% (20 ppm) de cobre, 0,025%
Contém, no mínimo, 85,0% de C20H11N2Na3O10S3 em (250 ppm) de estanho e 0,005% (50 ppm) de zinco.
relação à substância dessecada.
Cloretos e sulfatos. Pesar 0,5 g da amostra, dissolver
em 200 mL de água, acidificar com 8 mL de ácido nítrico
DESCRIÇÃO a 25% (v/v) e titular com nitrato de prata 0,1 M SV em
potenciômetro com eletrodo combinado de prata. Cada mL
Características físicas. Pó fino, castanho avermelhado, de nitrato de prata 0,1 M SV equivale a 5,85 mg de NaCl.
higroscópico. Solução aquosa cor de vinho.
Pesar 0,5 g da amostra e dissolver com 100 mL de água
Solubilidade. Solúvel em água, metanol e glicerol, pouco em banho-maria. Adicionar 35 g de cloreto de sódio,
solúvel em etanol, insolúvel em éter etílico e acetona. isentos de sulfatos e agitar bem. Transferir para balão
volumétrico de 200 mL e completar o volume com solução
IDENTIFICAÇÃO saturada de cloreto de sódio. Homogeneizar. Após 1 hora,
filtrar por papel de filtro e transferir alíquota de 100 mL
O espectro de absorção no ultravioleta e visível (5.2.14), na do filtrado para béquer de 600 mL, diluir até 300 mL com
faixa de 200 nm a 700 nm, de solução a 0,001% (p/v) em água e acidificar com ácido clorídrico SR, adicionando
acetato de amônio 0,02 M (pH 5,6), exibe máximos em 519, leve excesso. Aquecer à fervura e gotejar, com agitação,
330 e 217 nm e mínimos em 360, e 310 nm, idênticos aos 25 mL de cloreto de bário a 12% (p/v), ou até que não
observados no espectro de solução similar de amaranto SQR. ocorra mais precipitação. Deixar em repouso durante
quatro horas. Separar o sulfato de bário por filtração, lavar
com água quente, secar o papel com o resíduo, transferir
ENSAIOS DE PUREZA
para cadinho seco, previamente pesado e calcinar em mufla
Corantes subsidiários. Proceder conforme descrito em a 500 °C durante 1 hora. Resfriar em dessecador e pesar.
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando Calcular o teor de sulfatos pela expressão:
sílica-gel G, como suporte, e mistura de 1-butanol, etanol,
N × 0 ,6085 × 100
água e hidróxido de amônio (50:25:25:10), como fase = % sulfatos
móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 2 µL de cada uma p
das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir. em que
Solução (1): solução a 10 mg/mL da amostra em água. N = gramas de sulfato de bário;
Solução (2): solução a 10 mg/mL de amaranto padrão em p = gramas da amostra usados na precipitação.
água.
No máximo, 5% de cloretos e sulfatos.
Solução (3): diluir 1 mL da Solução (2) para 25 mL com
água. Substâncias insolúveis em água. Dissolver 5 g da amostra
em 200 mL de água quente (80-90 °C) com agitação.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar Resfriar à temperatura ambiente. Filtrar por placa filtrante,
secar ao ar. Examinar sob luz ambiente e sob luz ultravioleta previamente seca e pesada. Lavar com água fria até que as
(254 nm). A mancha principal obtida com a Solução (1) águas de lavagem se tornem incolores. Secar o filtro com
corresponde em posição, cor e intensidade àquela obtida o resíduo em estufa a 120 °C durante quatro horas e pesar.
com a Solução (2). Qualquer mancha secundária obtida No máximo, 0,5%.
no cromatograma com a Solução (1), diferente da mancha
Arsênio (5.3.2.5). Utilizar o Método I. Determinar em 1 g
da amostra. No máximo, 0,0001% (1 ppm).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

no espectro de solução de amaranto SQR, preparado de


607
aa
mesma maneira.
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. Determinar B. Transferir 0,15 g da amostra para béquer de 60 mL
em 0,5 g da amostra. No máximo, 0,004% (40 ppm). e dissolver com cerca de 20 mL de ácido acético a 30%
(p/v) a quente, até que fique apenas opalescente. Esfriar
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 0,5 g da e dividir a solução em dois tubos de ensaio. A um deles,
amostra. Dessecar em estufa a 120 °C por 4 horas, ou a adicionar 2 mL de solução de morina a 3 mg/mL em etanol,
135 °C por 3 horas. No máximo, 10%. recém preparada. Observar a fluorescência verde que se
desenvolve sob luz ultravioleta (254 nm), comparando
DOSEAMENTO com o tubo sem reativo.

Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de


absorção no visível (5.2.14). Preparar solução amostra ENSAIOS DE PUREZA
conforme descrito na Identificação. Preparar solução Corantes subsidiários. Proceder conforme descrito em
padrão na mesma concentração, utilizando o mesmo Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
solvente. Medir as absorvâncias das soluções resultantes sílica-gel G, como suporte, e mistura de 1-butanol, etanol,
em 519 nm, utilizando acetato de amônio 0,02 M (pH 5,6) água, solução concentrada de amônia (50:25:25:10), como
para ajuste do zero. Calcular o teor de C20H11N2Na3O10S3 fase móvel. Aplicar, separadamente a placa, 2 µL de cada
na amostra a partir das leituras obtidas. Alternativamente, uma das soluções recentemente preparadas como descrito
realizar os cálculos considerando A(1%, 1 cm) = 564, em a seguir:
481 nm, em base anidra.
Solução (1): 0,25 g de amostra em 10 mL de hidróxido de
sódio 0,5 M.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Solução (2): 0,05 g de amaranto padrão em 10 mL de
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
hidróxido de sódio 0,5 M.

ROTULAGEM Solução (3): diluir a Solução (2) de modo a obter uma


solução a 0,2 mg/mL ,com o mesmo diluente.
Observar a legislação vigente.
Solução (4): diluir a Solução (1) de modo a obter uma
solução a 1 g/mL, com o mesmo diluente.
CATEGORIA
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
Corante. secar ao ar. Examinar sob luz ambiente e luz ultravioleta
(254 nm). A mancha principal obtida com a Solução (1)
corresponde em posição, cor e intensidade aquela obtida
AMARANTO LACA DE ALUMÍNIO com a Solução (2). As manchas secundárias obtidas com
a Solução (1) não devem ser mais intensas do que aquelas
obtidas com a Solução (3) e a Solução (4).(4%).
Corante constituído principalmente do sal sódico do
ácido 3-hidroxi-4-[2-(4-sulfo-1-naftalenil)diazenil]-2,7- Alternativamente pode ser empregada mistura de 1-butanol,
naftalenodissulfônico (3:1) - amaranto - sobre substrato de água, ácido acético glacial (20:12:5) como fase móvel. Em
alumina. Contém, no mínimo, 95% e, no máximo, 105% lugar de sílica-gel G pode ser usado papel cromatográfico,
do teor de corante declarado no rótulo. utilizando-se as condições anteriormente descritas e
observando as manchas também por transparência.
DESCRIÇÃO Cloretos e sulfatos. Pesar 10 g da amostra, agitar com 250
Características físicas. Pó fino, vermelho. Higroscópico. mL de água, deixando em contato por 30 minutos. Filtrar.
Medir 50 mL do filtrado, equivalente a 2 g da amostra,
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água e em diluir para 200 mL com água, acidificar com 8 mL de ácido
etanol. Solúvel em hidróxido de sódio M, porém o corante nítrico a 25% (v/v) e titular com nitrato de prata 0,1 M
decompõe-se lentamente em pH alcalino. SV em potenciômetro com eletrodo combinado de prata.
Cada mL de nitrato de prata 0,1 M SV equivale a 5,85 mg
de NaCl.
IDENTIFICAÇÃO
Medir outros 50 mL do filtrado, diluir a 300 mL com
A. O espectro de absorção no visível e no ultravioleta
água, acidificar com ácido clorídrico SR e mais 1 mL de
(5.2.14), na faixa de 200 nm a 700 nm, de uma solução
excesso. Aquecer à fervura e gotejar, com agitação, 25 mL
contendo a amostra a 0,001% (p/v) em acetato de amônio
de cloreto de bário a 12% (p/v). Deixar em repouso por
0,02 M (pH 5,6), previamente solubilizada em hidróxido
quatro horas. Separar o sulfato de bário por filtração, lavar
de sódio M, exibe máximos em cerca de 519, 330 e 217
nm e mínimos em 360 e 310 nm, idênticos aos observados
a 608 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

com água quente, secar o papel com o resíduo, transferir


para cadinho seco, previamente pesado e calcinar em mufla AMARELO CREPÚSCULO
a 500 °C durante 1 hora. Resfriar em dessecador e pesar.
Calcular o teor de sulfatos pela expressão:

N × 0 ,6085 × 100
= % sulfatos
p
em que

N = gramas de sulfato de bário;


p = gramas da amostra usados na precipitação;

No máximo, 2% de cloretos e sulfatos.


C16H10N2Na2O7S2; 452,37
Perda por dessecação (5.2.9). Pesar cerca de 0,5 g.
CI 15985
Dessecar a amostra a 120 °C por 4 horas ou a 135 °C por 3
Sal sódico do ácido 6-hidroxi-5-[2-(4-sulfofenil)diazenil]-
horas. No máximo 20%.
2-naftalenossulfônico (2:1)
Resíduo por incineração (5.2.10). Pesar cerca de 0,1 g da [2783-94-0]
amostra em cadinho previamente seco e pesado e incinerar
a 800 °C durante 2 horas. Deve conter entre 40 e 55%. Contém, no mínimo, 85% de C16H10N2Na2O7S2.

DOSEAMENTO DESCRIÇÃO
Efetuar as diluições como descrito no método A. em Características físicas. Pó fino, laranja avermelhado e
Identificação, e ler a absorvância no pico máximo em higroscópico. Solução aquosa amarelo-alaranjada
cerca de 519 nm (5.2.14). Calcular o teor do corante pela
expressão: Solubilidade. Solúvel em água, etanol, metanol e glicerol,
insolúvel em éter etílico, acetona e óleo mineral. Pouco
A × 100 = % de amaranto na amostra em 519 nm estável em presença de agentes redutores
436 × p
IDENTIFICAÇÃO
em que
O espectro de absorção no ultravioleta e visível (5.2.14),
p = peso da amostra em gramas na diluição efetuada. na faixa de 200 nm a 700 nm, de solução a 0,001% (p/v)
em acetato de amônio 0,02 M (pH 5,6), exibe máximos em
Alternativamente pode-se considerar A(1%, 1 cm) = 436 481, 312, 234 e 211 nm e mínimos em 348, 286 e 218 nm,
em 519 nm. idênticos aos observados no espectro de solução similar de
amarelo crepúsculo SQR.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Em recipientes perfeitamente fechados, protegidos da luz.
ENSAIOS DE PUREZA
Corantes subsidiários. Proceder conforme descrito em
ROTULAGEM Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando
sílica-gel G, como suporte, e mistura de 1-butanol, etanol,
Observar a legislação vigente. água, hidróxido de amônio (50:25:25:10), como fase
móvel. Aplicar, separadamente a placa, 2 µL de cada uma
das soluções recentemente preparadas como descrito a
CATEGORIA
seguir:
Corante.
Solução (1): 0,25 g de amostra em 10 mL de hidróxido de
sódio 0,5 M.

Solução (2): 0,05 g de amarelo crepúsculo padrão em 10


mL de hidróxido de sódio 0,5 M.

Solução (3): diluir a Solução (2) de modo a obter uma


solução a 0,25 mg/mL, com o mesmo diluente.

Solução (4): diluir a Solução (1) de modo a obter uma


solução a 1,25 mg/mL, com o mesmo diluente.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar


secar ao ar. Examinar sob luz ambiente e luz ultravioleta
(254 nm). A mancha principal obtida com a Solução (1)
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Substâncias insolúveis em água. Dissolver 5 g da amostra


em 200 mL de água quente (80-90 °C) com agitação.
609
aa
corresponde em posição, cor e intensidade aquela obtida
com a Solução (2). As manchas secundárias obtidas com Resfriar à temperatura ambiente. Filtrar por placa filtrante,
a Solução (1) não devem ser mais intensas do que aquelas previamente seca e pesada. Lavar com água fria até que as
obtidas com a Solução (3) e a Solução (4) (5%). águas de lavagem se tornem incolores. Secar o filtro com
o resíduo em estufa a 120 °C durante quatro horas e pesar.
Alternativamente pode ser empregada mistura de 1-butanol, No máximo, 0,5%.
água, ácido acético glacial (20:12:5) como fase móvel. Em
lugar de sílica-gel G pode ser usado papel cromatográfico, Arsênio (5.3.2.5). Utilizar o Método I. Determinar em 1 g
utilizando-se as condições anteriormente descritas e da amostra. No máximo, 0,0001% (1 ppm).
observando as manchas também por transparência.
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. Determinar
Chumbo, cobre, estanho, zinco. Proceder conforme em 0,5 g da amostra. No máximo, 0,004% (40 ppm).
descrito em Espectrofotometria de absorção atômica
(5.2.13). Pesar 2 g da amostra, usar cadinho de sílica
DOSEAMENTO
e queimar, brandamente, sobre tela de amianto (± 350
°C); levá-lo à mufla durante 12 horas, sem ultrapassar Efetuar as diluições como descrito em Identificação, e ler a
a temperatura de 450 °C. Remover o cadinho e resfriar. absorvância no pico máximo em cerca de 481 nm (5.2.14).
Misturar o resíduo com cerca de 2 mL de água e adicionar Calcular o teor do corante pela expressão:
duas gotas de nitrato de magnésio a 50% (p/v). Secar sobre
chapa elétrica e retornar à mufla durante 3 a 4 horas, ou até A × 100 = % de amarelo crepúsculo na
que o resíduo esteja branco, ou amarelado. Em seguida, 564 × p amostra em 519 nm
resfriar, gotejar 1 a 2 mL de ácido nítrico e 1 mL de água
em que
e aquecer sobre chapa elétrica até quase secar. Dissolver
os nitratos metálicos com 5 mL de água. Se necessário, p = peso da amostra em gramas na diluição efetuada.
centrifugar. Levar ao espectrofotômetro de absorção
atômica, calibrado previamente e realizar a leitura da Alternativamente pode-se considerar A(1%, 1 cm) = 564
concentração de cada um dos metais. No máximo 0,001% em 481 nm.
(10 ppm) de chumbo, 0,002% (20 ppm) de cobre, 0,025%
(250 ppm) de estanho e 0,005% (50 ppm) de zinco.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Cloretos e sulfatos. Pesar 0,5 g da amostra, dissolver
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
em 200 mL de água, acidificar com 8 mL de ácido nítrico
a 25% (v/v) e titular com nitrato de prata 0,1 M SV em
potenciômetro com eletrodo combinado de prata. Cada mL ROTULAGEM
de nitrato de prata 0,1 M SV equivale a 5,85 mg de NaCl.
Observar a legislação vigente.
Pesar 0,5 g da amostra e dissolver com 100 mL de água
em banho-maria. Adicionar 35 g de cloreto de sódio,
CATEGORIA
isentos de sulfatos e agitar bem. Transferir para balão
volumétrico de 200 mL e completar o volume com solução Corante
saturada de cloreto de sódio. Homogeneizar. Após 1 hora,
filtrar por papel de filtro e transferir alíquota de 100 mL
do filtrado para béquer de 600 mL, diluir até 300 mL com AMARELO CREPÚSCULO LACA DE
água e acidificar com ácido clorídrico SR, adicionando
leve excesso. Aquecer à fervura e gotejar, com agitação,
ALUMÍNIO
25 mL de cloreto de bário a 12% (p/v), ou até que não
ocorra mais precipitação. Deixar em repouso durante Corante constituído principalmente do sal sódico
quatro horas. Separar o sulfato de bário por filtração, lavar do ácido 6-hidroxi-5-[2-(4-sulfofenil)diazenil]-2-
com água quente, secar o papel com o resíduo, transferir naftalenossulfônico (2:1) - amarelo crepúsculo - sobre
para cadinho seco, previamente pesado e calcinar em mufla substrato de alumina. Contém, no mínimo, 95% e, no
a 500 °C durante 1 hora. Resfriar em dessecador e pesar. máximo, 105% do teor de corante declarado no rótulo.
Calcular o teor de sulfatos pela expressão:

N × 0 ,6085 × 100 DESCRIÇÃO


= % sulfatos
p
Características físicas. Pó fino, amarelo-alaranjado.
em que Higroscópico.

N = gramas de sulfato de bário; Solubilidade. Praticamente insolúvel em água e em


p = gramas da amostra usados na precipitação. etanol. Solúvel em hidróxido de sódio M, porém o corante
decompõe-se lentamente em pH alcalino.
No máximo, 5% de cloretos e sulfatos.
a 610 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

IDENTIFICAÇÃO Medir outros 50 mL do filtrado, diluir a 300 mL com


água, acidificar com ácido clorídrico SR e mais 1 mL de
A. O espectro de absorção no visível e no ultravioleta excesso. Aquecer à fervura e gotejar, com agitação, 25 mL
(5.2.14), na faixa de 700 nm a 200 nm, da solução amostra de cloreto de bário a 12% (p/v). Deixar em repouso por
a 0,001% (p/v) em acetato de amônio 0,02 M (pH 5,6), quatro horas. Separar o sulfato de bário por filtração, lavar
previamente solubilizada em hidróxido de sódio M, exibe com água quente, secar o papel com o resíduo, transferir
máximos em cerca de 481, 312, 234 e 211 nm e mínimos para cadinho seco, previamente pesado e calcinar em mufla
em 348 nm, 286 nm e 218 nm, idênticos aos observados no a 500 °C durante 1 hora. Resfriar em dessecador e pesar.
espectro de solução similar de amarelo crepúsculo SQR. Calcular o teor de sulfatos pela expressão:
B. Transferir 0,15 g da amostra para béquer de 60 mL
e dissolver com cerca de 20 mL de ácido acético a 30% N × 0 ,6085 × 100
= % sulfatos
(p/v) a quente, até que fique apenas opalescente. Esfriar p
e dividir a solução em dois tubos de ensaio. A um deles
adicionar 2 mL de solução de morina a 3 mg/mL e etanol, em que
recém preparado. Observar a fluorescência verde que se N = gramas de sulfato de bário;
desenvolve sob luz ultravioleta (254 nm), comparando
com o tubo sem reativo. p = gramas da amostra usados na precipitação;

No máximo, 2% de cloretos e sulfatos.


ENSAIOS DE PUREZA
Perda por dessecação (5.2.9). Pesar cerca de 0,5 g.
Corantes subsidiários. Proceder conforme descrito em Dessecar a amostra a 120 °C por 4 horas ou a 135 °C por 3
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando horas. No máximo 20%.
sílica-gel G, como suporte, e mistura de 1-butanol, etanol,
Resíduo por incineração (5.2.10). Pesar cerca de 0,1 g da
água, hidróxido de amônio (50:25:25:10), como fase
amostra em cadinho previamente seco e pesado e incinerar
móvel. Aplicar, separadamente a placa, 2 µL de cada uma
a 800 °C durante 2 horas. Deve conter entre 40 e 55%.
das soluções recentemente preparadas como descrito a
seguir:
DOSEAMENTO
Solução (1): 0,25 g de amostra em 10 mL de hidróxido de
sódio 0,5 M. Efetuar as diluições como descrito no método A. em
Identificação, e ler a absorvância no pico máximo em cerca
Solução (2): 0,05 g de amarelo crepúsculo padrão em 10 de 481 nm. Calcular o teor do corante pela expressão:
mL de hidróxido de sódio 0,5 M.
A × 100 = % de amarelo crepúsculo na
Solução (3): diluir a Solução (2) de modo a obter uma 564 × p amostra em 481 nm
solução a 0,25 mg/mL, com o mesmo diluente.
em que
Solução (4): diluir a Solução (1) de modo a obter uma
solução a 1,25 mg/mL, com o mesmo diluente. p = peso da amostra em gramas na diluição efetuada.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar Alternativamente pode-se considerar A(1%, 1 cm) = 564
secar ao ar. Examinar sob luz ambiente e luz ultravioleta em 481 nm.
(254 nm). A mancha principal obtida com a Solução (1)
corresponde em posição, cor e intensidade aquela obtida
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
com a Solução (2). As manchas secundárias obtidas com
a Solução (1) não devem ser mais intensas do que aquelas Em recipientes perfeitamente fechados, protegidos da luz.
obtidas com a Solução (3) e a Solução (4).(5%).

Alternativamente pode ser empregada mistura de 1-butanol, ROTULAGEM


água, ácido acético glacial (20:12:5) como fase móvel. Em
lugar de sílica-gel G pode ser usado papel cromatográfico, Observar a legislação vigente.
utilizando-se as condições anteriormente descritas e
observando as manchas também por transparência. CATEGORIA
Cloretos e sulfatos. Pesar 10 g da amostra, agitar com 250 Corante.
mL de água, deixando em contato por 30 minutos. Filtrar.
Medir 50 mL do filtrado, equivalente a 2 g da amostra,
diluir para 200 mL com água, acidificar com 8 mL de ácido
nítrico a 25% (v/v) e titular com nitrato de prata 0,1 M SV
em potenciômetro com eletrodo combinado de prata. Cada
mL de nitrato de prata 0,1 M SV equivale a 5,85 mg de
NaCl.
AMIDO
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

μm a 35 μm. Os grãos menores agrupam-se, por vezes,


611
aa
assemelhando-se a grãos compostos.
Amylum
Amido de trigo (Figura 5). Duas formas de grãos,
nitidamente diferenciadas e quase sem formas
amido; 00657 intermediárias: grãos grandes, lenticulares, redondos,
Amido ovais e sub-reniformes, algumas vezes fendidos nos
[9005-25-8] bordos; apresentam camadas concêntricas pouco distintas,
assim como o hilo sob a forma de um ponto central ou uma
O amido é obtido dos frutos, raízes e outras partes de simples linha; medem, em média, de 28 μm a 35 μm de
diferentes vegetais. O amido de milho (Zea mays L., diâmetro. Vistos de perfil, são elípticos, alongados, quase
Poaceae), amido de arroz (Oryza sativa L., Poaceae), fusiformes, sulcados por uma fenda, às vezes bastante
amido de trigo (Triticum aestivum L., Poaceae), amido larga. Os grãos menores são arredondados, facetados pela
de mandioca (Manihot utilissima Pohl, Euphorbiaceae) compressão mútua, medindo de 2 μm a 9 μm (5 μm a 7 μm,
e amido de batata (Solanum tuberosum L., Solanaceae) em média) de diâmetro. Também se apresentam em alguns
são considerados oficinais. Amidos obtidos de diferentes grupos de dois a quatro grãos.
origens botânicas podem não ter propriedades idênticas
quando usados para fins farmacêuticos. Quimicamente,
o amido é uma mistura de polímeros que corresponde à
IDENTIFICAÇÃO
fórmula (C6H10O5)n. O amido de milho contém cerca de A. Misturar 1 g da amostra com 2 mL de água fria. Verter
27% de amilose e 73% de amilopectina. sobre 15 mL de água fervente. Ferver, brandamente,
durante 2 minutos, sob agitação. Resfriar. Forma-se
DESCRIÇÃO produto gelatinoso, claro e translúcido.

Características físicas. Pó fino, branco, inodoro e insípido. B. Á mistura gelatinosa obtida no teste A. de Identificação,
Quando examinado em camada fina, não deve apresentar adicionar uma gota de iodo SR. Desenvolve-se coloração
impurezas visíveis ou sujidades. azul, que desaparece pela fervura e retorna pelo
resfriamento.
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água fria, etanol
e solventes orgânicos.
ENSAIOS DE PUREZA

DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA pH (5.2.19). 4,5 a 7,0 para amido de milho e 5,0 a 8,0 para
amido de batata. Determinar em 20 g da amostra. Transferir
Amido de arroz (Figura 1). Grãos muito pequenos, a amostra para frasco não metálico e adicionar 100 mL de
poliédricos, com ângulos agudos e arestas retas, água. Forma-se uma pasta. Agitar, continuamente, durante
comumente reunidos em grupos, com diâmetro de 2 μm a 5 minutos, a velocidade moderada.
10 μm (4 μm a 6 μm, em média). Os grãos arredondados
são raros e o hilo frequentemente está ausente ou aparece Substâncias oxidantes. Transferir 4 g da amostra para
como diminuta pontuação. erlenmeyer de 125 mL. Adicionar 50 mL de água. Tampar
e agitar por 5 minutos. Transferir para tubo de centrífuga
Amido de batata (Figura 2). Grãos simples, irregularmente com capacidade de 50 mL e centrifugar. Transferir 30 mL
ovóides ou subesféricos, raramente agrupados aos pares ou do sobrenadante límpido para erlenmeyer de 125 mL.
trios, característicos. Os grãos ovóides são desigualmente Adicionar 1 mL de ácido acético glacial e 1 g de iodeto
alongados ou triangulares, de 30 μm a 100 μm de diâmetro. de potássio. Tampar, agitar e deixar em repouso durante
Os grãos subesféricos medem de 10 μm a 35 μm. O hilo é 30 minutos, ao abrigo da luz direta. Adicionar 1 mL de
redondo, excentricamente disposto na parte mais estreita amido SI e titular com tiossulfato de sódio 0,001 M SV até
do grão, com estrias bem nítidas e concêntricas. desaparecimento da cor azul. Realizar ensaio em branco e
fazer as correções necessárias. Cada mL de tiossulfato de
Amido de mandioca (Figura 3). Os grãos variam de 25 sódio 0,001 M SV equivale a 17 μg de oxidante, calculado
μm a 35 μm de diâmetro, irregularmente arredondados, como peróxido de hidrogênio. No máximo 1,4 mL de
em forma de dedal, de esfera truncada em uma ou várias tiossulfato de sódio 0,001 M SV são consumidos (0,002%).
faces, com hilo pontuado, linear ou estrelado, central e bem
nítido. Dióxido de enxofre. Misturar 20 g da amostra com 200
mL de água até obtenção de suspensão homogênea. Filtrar.
Amido de milho (Figura 4). Mistura de grãos de duas Adicionar à 100 mL do filtrado límpido, 3 mL de amido SI e
formas. Quando provenientes da periferia do albúmen titular com iodo 0,02 M SV até coloração azul permanente.
são poliédricos, fortemente comprimidos, mostrando hilo No máximo 5,4 mL de iodo 0,02 M SV são consumidos
arredondado, rachado ou estelar e medem, em média, 14 (0,008%).
μm a 20 μm de diâmetro. Quando oriundos da parte mais
central do albúmen mostram contorno pouco anguloso, Ferro (5.3.2.4). Dissolver o resíduo obtido em Cinzas
irregularmente arredondado e são alongados, ovóides ou sulfatadas em 8 mL de ácido clorídrico, sob aquecimento
piriformes e com o hilo maior; e medem, em média, 10 suave. Diluir para 100 mL com água e homogeneizar.
Transferir 25 mL para tubo de Nessler, adicionar 12 mL
a 612 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

de água e proceder conforme descrito em Método I. No


máximo 0,002% (20 ppm).
Figura 2 – Amido de batata.

Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da


amostra. Dessecar em estufa a 105 °C, até peso constante.
No máximo 15,0%.

Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 2 g da amostra.


No máximo 0,6%.

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA


Contagem do múmero total de micro-organismos
mesófilos (5.5.3.1.2). Bactérias aeróbicas totais: no Figura 3 – Amido de mandioca.
máximo 100 UFC/g. Fungos e leveduras: no máximo 100
UFC/g. Contaminação acentuada por fungos pode acarretar
presença de aflatoxinas no amido.

Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).


Cumpre o teste.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Em recipientes bem fechados, protegidos da umidade. O
rótulo deve indicar a procedência botânica.
Figura 4 – Amido de milho.
ROTULAGEM
Observar a legislação vigente.

CATEGORIA
Adjuvante farmacêutico.

Figura 5 – Amido de trigo.

AMINOFILINA
Aminophyllinum

Figura 1 – Amido de arroz.


O
H
H3C N
N

N . H2N
O N NH2
CH3
2
(C7H8N4O2)2.C2H8N2; 420,43
C7H8N4O2; 180,16
C2H8N2; 60,10
aminofilina; 00685
3,9-Diidro-1,3-dimetil-1H-purina-2,6-diona com
1,2-etanodiamina (2:1)
[317-34-0]
Aminofilina é uma combinação de teofilina e etilenodiamina,
que contém, no mínimo, 84,0% e, no máximo, 87,4%
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. No


máximo 0,002% (20 ppm)
613
aa
da quantidade declarada de teofilina (C7H8N4O2) e, no
mínimo, 13,5% e, no máximo, 15,0% de etilenodiamina Água (5.2.20.1). Determinar em 2 g da amostra. No
(C2H8N2), em relação à substância anidra. máximo 1,5%.

Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.


DESCRIÇÃO No máximo 0,15%.

Características físicas. Pó ou grânulos brancos ou


levemente amarelados, com leve odor amoniacal e sabor DOSEAMENTO
amargo.
Etilenodiamina
Solubilidade. Muito solúvel em água, praticamente
Dissolver 0,25 g de amostra em 30 mL de água. Titular
insolúvel em etanol absoluto e éter etílico.
com ácido clorídrico 0,1 M SV utilizando 0,1 mL de verde
de bromocresol SI como indicador, até viragem para verde.
IDENTIFICAÇÃO Cada mL de ácido clorídrico 0,1 M SV equivale a 3,005 mg
de etilenodiamina (C2H8N2).
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) do
precipitado obtido no teste B. de Identificação, disperso Teofilina
em brometo de potássio apresenta máximos de absorção
somente nos mesmos comprimentos de onda e com as Empregar um dos métodos descritos a seguir.
mesmas intensidades relativas daqueles observados no A. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
espectro da teofilina SQR, preparada de maneira idêntica. de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
B. Dissolver 0,5 g de amostra em 20 mL de água, adicionar de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 150 mm de
1 mL de ácido clorídrico 3 M, com agitação constante. comprimento por 3,9 mm de diâmetro interno, empacotada
Filtrar e lavar o precipitado com pequenas porções de água com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
fria. Secar a 105°C por 1 hora. O precipitado obtido funde- μm); fluxo da Fase móvel de 1 mL/minuto.
se entre 270°C e 274°C. Fase móvel: misturar 200 mL de metanol, 0,96 g de
C.Transferir 10 mg do precipitado dessecado obtido no teste 1-pentanossulfonato de sódio monoidratado e completar o
B. de Identificação para cápsula de porcelana, adicionar volume para 1000 mL com água. Ajustar o pH em (2,9 ±
1 mL de ácido clorídrico e 0,1 g de cloreto de potássio. 0,1) com ácido acético glacial.
Evaporar em banho-maria até secura. Inverter a cápsula Diluente: mistura de água e metanol (4:1).
sobre um recipiente contendo algumas gotas de hidróxido
de amônio 6 M. O resíduo adquire coloração púrpura, que Solução amostra: transferir 24 mg da amostra, exatamente
desaparece com a adição de soluções alcalinas fixas. pesada, para balão volumétrico de 250 mL, completar o
volume com Diluente e misturar.
D. O precipitado obtido no teste B. de Identificação
responde às reações de xantina (5.3.1.1). Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada,
de teofilina SQR no Diluente e diluir adequadamente de
modo a obter solução a 80 μg/mL.
ENSAIOS DE PUREZA
Solução de resolução: preparar solução de teobromina
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em
SQR a 80 μg/mL utilizando Solução padrão como
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
diluente. Transferir 20 mL para balão volumétrico de 25
sílica-gel HF254, como suporte, e mistura de solução
mL, completar o volume com Diluente e homogeneizar.
concentrada de amônia, acetona, clorofórmio e 1-butanol
(10:30:30:40), como fase móvel. Aplicar, separadamente Injetar replicatas de 10 µL da Solução de resolução. Os
à placa, 10 μL de cada uma das soluções, recentemente tempos de retenção relativos são de 0,65 para a teobromina
preparadas, descritas a seguir. e 1,0 para a teofilina. A resolução entre os picos de
teobromina e teofilina não é menor que 3,0. O fator de
Solução (1): dissolver 0,2 g da amostra pulverizada em 2
cauda para o pico da teofilina não é maior que 2,0. O
mL de água e diluir para 10 mL com metanol.
desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos
Solução (2): transferir 0,5 mL da Solução (1) para balão registrados não é maior que 2,0%.
volumétrico de 100 mL e completar o volume com metanol.
Procedimento: injetar, separadamente, 10 µL da Solução
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). e medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de teofilina
Qualquer mancha obtida no cromatograma da Solução (1), (C7H8N4O2) na amostra de aminofilina a partir das respostas
diferente da mancha principal, não é mais intensa que a obtidas para teofilina com a Solução padrão e a Solução
mancha obtida no cromatograma da Solução (2) (0,5%). amostra.
a 614 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

B. Dessecar a amostra a 135ºC até peso constante. Pesar


exatamente 0,2 g da amostra, dissolver em 100 mL de
de água e filtrar. A 2 mL do filtrado, adicionar 2 mL de
sulfato cúprico a 1% (p/v) e homogeneizar. Desenvolve-se
água e aquecer, se necessário. Resfriar. Adicionar 20 mL coloração azul-escura.
de nitrato de prata 0,1 M e agitar. Titular com hidróxido de
sódio 0,1 M SV, utilizando1 mL de azul de bromotimol SI
CARACTERÍSTICAS
como indicador. Cada mL de hidróxido de sódio 0,1 M SV
equivale a 18,016 mg de teofilina (C7H8N4O2). Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.

Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.


EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.
Em recipientes fechados e protegidos da luz.
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.
ROTULAGEM Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
Observar a legislação vigente.
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
CLASSE TERAPÊUTICA Meio de dissolução: água, 900 mL
Broncodilatador. Aparelhagem: pás, 50 rpm

Tempo: 45 minutos
AMINOFILINA COMPRIMIDOS
Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio
de dissolução, filtrar e diluir em água até concentração
Contém, no mínimo, 80,6% e, no máximo, 90,8% de adequada. Medir as absorvâncias das soluções em 269
teofilina (C7H8N4O2) e, no mínimo, 10,9% de etilenodiamina nm (5.2.14), utilizando o mesmo solvente para o ajuste do
(C2H8N2), da quantidade declarada de aminofilina. zero. Calcular quantidade de teofilina anidra (C7H8N4O2)
dissolvida no meio, comparando as leituras obtidas com
a da solução de teofilina SQR na concentração de 0,001%
IDENTIFICAÇÃO (p/v), preparada no mesmo solvente.
A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Agitar quantidade
Tolerância: não menos que 75% (Q) da quantidade
de pó equivalente a 0,5 g de aminofilina com 20 mL de
declarada de teofilina (C7H8N4O2) se dissolvem em 45
água e filtrar. Adicionar ao filtrado, sob constante agitação,
minutos.
1 mL de ácido clorídrico 2 M, deixar em repouso por alguns
minutos e filtrar. Reservar o filtrado para o teste C. de
Identificação. Lavar o resíduo com pequenas quantidades DOSEAMENTO
de água fria, recristalizar em água quente e secar em estufa
a 105 °C até peso constante. O espectro de absorção no Etilenodiamina
infravermelho (5.2.14) do resíduo, disperso em brometo Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Transferir quantidade
de potássio, apresenta máximos de absorção somente de pó equivalente a 0,3 g de aminofilina para erlenmeyer
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas de 150 mL, dissolver em 20 mL de água e aquecer a 50
intensidades relativas daqueles observados no espectro de °C por 30 minutos, agitando ocasionalmente. Titular com
aminofilina SQR, preparado de maneira idêntica. ácido sulfúrico 0,05 M SV, utilizando solução de verde de
B. O resíduo obtido do teste A. de Identificação funde em bromocresol como indicador, até a mudança de coloração
torno de 271 °C. para azul-esverdeado. Cada mL de ácido sulfúrico 0,05 M
SV equivale a 3,005 mg de etilenodiamina (C2H8N2).
C. Ao filtrado reservado no teste A. de Identificação, adicionar
0,2 mL de cloreto de benzila, alcalinizar com hidróxido de Teofilina
amônio 5 M e agitar vigorosamente. Filtrar e lavar o resíduo Empregar um dos métodos descritos a seguir.
com água fria, recristalizar em mistura de água e etanol
(10:30) e secar em estufa a 100 °C até peso constante. Os A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria
cristais obtidos fundem-se em torno de 250 °C. de absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar e pulverizar,
a pó fino, 20 comprimidos. Transferir quantidade de pó
D. Dissolver 10 mg do resíduo obtido no teste A. de equivalente a 80 mg de aminofilina [(C7H8N4O2)2.C2H8N2]
Identificação em 1 mL de ácido clorídrico. Adicionar 0,1 para balão volumétrico de 200 mL. Adicionar 20 mL
g de cloreto de potássio e evaporar até a secura. Obtém-se de hidróxido de sódio 0,1 M e 60 mL de água e agitar
resíduo avermelhado, que se torna roxo sob a exposição de mecanicamente por 10 minutos. Completar o volume com
vapor de amônia. água, homogeneizar e filtrar. Transferir 5 mL do filtrado
E. Pesar e pulverizar os comprimidos. Misturar quantidade para balão volumétrico de 200 mL e completar o volume
de pó equivalente a 0,25 g de aminofilina com 5 mL com hidróxido de sódio 0,01 M SV, obtendo concentração
de 0,001% (p/v). Medir a absorvância da solução
resultante em 275 nm, utilizando hidróxido sódio 0,01 M
SV para ajuste do zero. Calcular a quantidade de teofilina
DESCRIÇÃO
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 615
aa
(C7H8N4O2) nos comprimidos considerando A (1% 1 cm) = Características físicas. Pó ou cristais brancos a creme.
650, em 250 nm, em hidróxido sódio 0,01 M SV. Inodoro, sabor alcalino levemente agridoce. É um pouco
higroscópico. Suas soluções decompõem-se lentamente e
B. Pesar e pulverizar, a pó fino, 20 comprimidos. Transferir escurecem.
quantidade de pó equivalente a 2 g de aminofilina
[(C7H8N4O2)2.C2H8N2] para balão volumétrico de 200 mL, Solubilidade. Facilmente solúvel em água. Ligeiramente
com o auxílio de uma mistura de 50 mL de água e 15 mL de solúvel em etanol.
hidróxido de amônio 6 M e deixar com agitação ocasional
Informação adicional. Preparar as soluções de
durante 30 minutos, aquecendo a 50 °C se necessário, para
aminossalicilato de cálcio dentro de 24 horas do uso. Não
dissolver a aminofilina. Esfriar a mistura à temperatura
usar as soluções se sua cor for mais escura do que a de uma
ambiente, se tiver sido aquecida, adicionar água, completar
solução recentemente preparada.
o volume e homogeneizar. Centrifugar cerca de 50 mL
da mistura, pipetar a porção clara do sobrenadante,
equivalente a 250 mg de aminofilina, para um erlenmeyer IDENTIFICAÇÃO
de 250 mL e diluir com água, se necessário, para perfazer
cerca de 40 mL. Adicionar 8 mL de hidróxido de amônio 6 A. Dissolver cerca de 3 g da amostra em 50 mL de água,
M e 20 mL de nitrato de prata 0,1 M SV, aquecer à ebulição adicionar ácido acético gota a gota até que a mistura seja
por 15 minutos. Esfriar entre 5 °C e 10 °C por 20 minutos nitidamente ácida. Filtrar com sucção, retendo o filtrado
e filtrar, preferencialmente através de cadinho sob pressão para o teste C. de Identificação. Lavar o precipitado com
reduzida. Lavar o precipitado com três porções de 10 mL várias pequenas porções de água e secar a vácuo sobre
de água. Acidificar o filtrado combinado e as lavagens com pentóxido de fósforo. Colocar cerca de 1 g do ácido
ácido nítrico e adicionar 3 mL do ácido. Esfriar, adicionar aminossalicílico assim obtido em balão pequeno de fundo
2 mL de sulfato férrico amoniacal SR e titular o excesso de redondo e adicionar 10 mL de anidrido acético. Aquecer o
nitrato de prata com tiocianato de amônio 0,1 M SV. Cada balão de fundo redondo em banho-maria por 30 minutos,
mL de nitrato de prata 0,1 M SV equivale a 18,016 mg de adicionar 40 mL de água, misturar, filtrar e resfriar. Deixar
teofilina (C7H8N4O2). em repouso até que o derivado diacetílico precipite.
Recolher o precipitado em um filtro, lavar bem com água
e secar a 105 °C por 1 hora. O derivado diacetílico obtido
EMBALAGEM funde entre 191 °C e 197 °C.
Em recipientes bem fechados B. Agitar 0,1 g do ácido aminossalicílico obtido no teste
A. de Identificação com 10 mL de água e filtrar. A 5 mL
ROTULAGEM do filtrado adicionar uma gota de cloreto férrico SR.
Desenvolve-se coloração violeta.
Observar a legislação vigente
C. O filtrado obtido no teste A. de Identificação responde
às reações do íon cálcio (5.3.1.1).
AMINOSSALICILATO DE CÁLCIO D. Dissolver 0,25 g do ácido aminossalicílico obtido
Calcii aminosalicylas no teste A. de Identificação em 3 mL de hidróxido de
sódio SR, transferir para balão volumétrico de 500 mL,
completar o volume com água e misturar. Transferir 5 mL
dessa solução para balão volumétrico de 250 mL contendo
12,5 mL de tampão fosfato pH 7,0, completar o volume
com água e misturar. Esta solução, quando comparada em
cubetas de 1 cm, com espectrofotômetro adequado, contra
branco do mesmo tampão e na mesma concentração,
apresenta absorvâncias máximas a (265 ± 2) nm e a (299
± 2) nm e a razão entre os valores de absorvância medidos
em 265 nm e 299 nm está compreendida entre 1,50 e 1,56.

ENSAIOS DE PUREZA
C14H12CaN2O6; 344,33 Aspecto da solução. Uma solução de 1 g da amostra
aminossalicilato de cálcio; 00695 em 50 mL de água apresenta turbidez (5.2.25) não mais
Sal de cálcio do ácido 4-amino-2-hidroxibenzoico (1:2) intensa do que aquela produzida pela adição de 100 µL de
[133-15-3] ácido clorídrico diluído 1:600 a uma mistura de 48 mL de
água, 1 mL de ácido nítrico e 1 mL de nitrato de prata SR,
Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 100,5% de sendo as comparações feitas em provetas de vidro iguais,
C14H12CaN2O6, em relação à substância anidra. examinando horizontalmente contra um fundo branco e um
fundo preto.
a 616 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Aspecto da solução em ácido nítrico diluído. 1 g da


amostra dissolve-se em 50 mL de ácido nítrico diluído
DOSEAMENTO

resultando solução límpida (5.2.25) que tem, no máximo, Dissolver, exatamente, cerca de 0,35 g da amostra em cerca
cor leve. de 25 mL de água e deixar em repouso por 10 minutos,
com agitação ocasional. Adicionar 25 mL de ácido acético
pH. (5.2.19). 6,0 a 8,0. Determinar em solução aquosa a glacial e 20 mL de solução de brometo de potássio 1:4.
1:50. Resfriar a 15 °C, adicionar 5 mL de ácido clorídrico e
imediatamente titular com nitrito de sódio 0,1 M SV,
Sulfeto de hidrogênio e dióxido de enxofre. Dissolver agitando vigorosamente. Determinar potenciometricamente
cerca de 0,5 g da amostra em 5 mL de água, adicionar 5 a viragem, usando sistema de eletrodos adequado. Cada
mL de ácido clorídrico diluído e agitar vigorosamente. Não mL de nitrito de sódio 0,1 M SV equivale a 17,22 mg de
é perceptível odor de sulfeto de hidrogênio nem dióxido de C14H12CaN2O6.
enxofre e há, no máximo, leve odor de álcool amílico. Um
pedaço de papel de filtro umedecido de acetato de chumbo
SR colocado sobre a mistura não se descora. EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

m-aminofenol. Pesar, exatamente, quantidade calculada Em recipientes herméticos e opacos.


com base no Doseamento, equivalente a 0,562 g de
aminossalicilato de cálcio anidro (0,5 g de ácido ROTULAGEM
aminossalicílico) e colocar em balão volumétrico de 100
mL. Adicionar 1,8 mL de hidróxido de sódio SR e diluir Observar a legislação vigente.
com água para cerca de 80 mL. Adicionar 10 mL de ácido
sulfúrico diluído (1:10), completar o volume com água e
misturar. Dentro de 2 minutos e meio a partir do tempo CLASSE TERAPÊUTICA
em que o ácido foi adicionado, transferir 5 mL dessa Antibacteriano (tuberculostático).
solução para um segundo balão volumétrico de 100 mL,
mergulhado em um banho de gelo e contendo 50 mL de
água a temperatura de 0 °C a 5 °C e adicionar 2,5 mL de AMOXICILINA E CLAVULANATO DE
solução de nitrito de sódio (1:100). Misturar e deixar em
repouso em banho de gelo por 3 minutos ± 5 segundos. POTÁSSIO COMPRIMIDOS
Adicionar 25 mL de carbonato de sódio SR, misturar e
colocar o balão em banho-maria a 25 °C por 15 minutos. Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 120,0% das
Completar o volume com água, misturar e deixar a solução quantidades declaradas de amoxicilina (C16H19N3O5S) e de
repousar a 25 °C por 3 horas. Determinar a absorvância clavulanato de potássio (C8H8KNO5).
da solução sobrenadante límpida, em cubeta de 1 cm, no
máximo observado na zona do espectro entre 425 nm e
435 nm, com espectrofotômetro adequado, usando água IDENTIFICAÇÃO
como branco. Calcular a porcentagem de m-aminofenol na
Os tempos de retenção dos picos principais do cromatograma
amostra pela fórmula:
da Solução amostra, obtida em Doseamento, correspondem
(A - 0,320) / 1,09 àqueles dos picos principais da Solução padrão.

em que
CARACTERÍSTICAS
A = absorvância da solução;
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste
0,320 = fator de correção da absorvância que representa
a cor produzida por outros fatores e não pela reação de Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
m-aminofenol inicialmente presente;
1,09 = fator de conversão da absorvância em porcentagem Teste de desintegração (5.1.4.1). No máximo 45 minutos.
de m-aminofenol. Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
Permite-se, no máximo, 0,20% de m-aminofenol.
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
Cloretos (5.3.2.1). 0,5 g da amostra apresenta menos
cloreto que o correspondente a 0,3 mL de ácido clorídrico Meio de dissolução: água, 900 mL
0,02 M SV. No máximo 0,04% (400 ppm).
Aparelhagem: pás, 75 rpm
Metais pesados (5.3.2.3). No máximo 0,003% (30 ppm).
Tempo: 30 minutos
Água (5.2.20.1). Entre 12,5% e 14,5%.
Procedimento: imediatamente após o teste, retirar alíquota
do meio de dissolução e diluir, se necessário, em água
até concentração adequada. Proceder conforme descrito
em Doseamento. Calcular as quantidades de amoxicilina
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

que 1,5. A resolução entre os picos de amoxicilina e ácido


clavulânico não é menor que 3,5. O desvio padrão relativo
617
aa
(C16H19N3O5S) e de clavulanato de potássio (C8H8KNO5) das áreas de replicatas dos picos registrados não é maior
dissolvidas no meio, comparando as respostas obtidas que 2,0%.
com as da solução de amoxicilina SQR e clavulanato de
lítio SQR nas concentrações de 0,05% (p/v) e 0,02% (p/v) Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL das Soluções
respectivamente, preparadas no mesmo solvente. padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as
áreas sob os picos. Calcular os teores de amoxicilina e
Tolerância: não menos que 85% (Q) da quantidade clavulanato de potássio na amostra a partir das respostas
declarada de amoxicilina (C16H19N3O5S) e não menos obtidas com as Soluções padrão e amostra.
que 80% (Q) da quantidade declarada de clavulanato de
potássio (C8H8KNO5) se dissolvem em 30 minutos.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

ENSAIOS DE PUREZA Em recipientes bem fechados.

Água (5.2.20.1). No máximo 7,5%, se a quantidade


ROTULAGEM
rotulada de amoxicilina for de até 250 mg. No máximo
10,0%, se a quantidade rotulada de amoxicilina for maior Observar a legislação vigente.
que 250 mg e menor que 500 mg. No máximo 11,0%, se a
quantidade rotulada de amoxicilina for superior a 500 mg.
AMOXICILINA E CLAVULANATO
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA DE POTÁSSIO PÓ PARA SOLUÇÃO
INJETÁVEL
Contagem do número total de micro-organismos
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 120,0% das
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
quantidades declaradas de amoxicilina (C16H19N3O5S) e de
Cumpre o teste.
clavulanato de potássio (C8H8KNO5).

DOSEAMENTO
IDENTIFICAÇÃO
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
Os tempos de retenção dos picos principais do cromatograma
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
da Solução amostra, obtida em Doseamento, correspondem
de detector ultravioleta a 220 nm; coluna de 300 mm de
àqueles dos picos principais da Solução padrão.
comprimento e 4 mm de diâmetro interno empacotada com
sílica ligada a grupo octadecilsilano (3µm a 10 μm); fluxo
da Fase móvel de 2,0 mL/minuto. CARACTERÍSTICAS
Tampão pH 4,4: dissolver 7,8 g de fosfato de sódio Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
monobásico em 900 mL de água. Ajustar o pH para 4,4 ±
0,1 com ácido fosfórico ou hidróxido de sódio. Completar Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.
para 1000 mL com água e homogeneizar. Determinar na solução injetável reconstituída conforme
indicado no rótulo.
Fase móvel: mistura de Tampão pH 4,4 e metanol (95:5)
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
Solução amostra: dissolver não menos que 10 comprimidos
em água, em balão de volume que resulte em concentração
ENSAIOS DE PUREZA
não superior, em amoxicilina, a 3 mg/mL, com agitação
durante 30 minutos. Filtrar ou centrifugar e diluir alíquota pH (5.2.19). 8,0 a 10,0. Determinar na solução reconstituída
da solução límpida resultante, com água, até obter contendo o equivalente a 10% (p/v) de amoxicilina.
concentração de amoxicilina em 0,5 mg/mL. Utilizar esta
solução em até uma hora. Água (5.2.20.1). Determinar em 0,5 g. No máximo 3,5%.

Solução padrão: Dissolver quantidades exatamente


pesadas de amoxicilina SQR e clavulanato de lítio SQR TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
em água de modo a obter uma solução contendo 0,5 mg/
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste.
mL e 0,2 mg/mL, respectivamente.
Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). Dissolver o conteúdo
Injetar replicatas de 20 μL da Solução padrão. A eficiência
do frasco ampola em Água para reagente LAL de modo a
da coluna, determinada para cada analito, não é menor que
obter uma solução a 10 mg/mL de amoxicilina. No máximo
550 pratos teóricos. Os tempos de retenção relativos são
2,5 UE/mL desta solução.
cerca de 0,5 para ácido clavulânico e 1,0 para amoxicilina.
O fator de cauda para o pico de cada analito não é maior
a 618 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

DOSEAMENTO TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA


Proceder conforme descrito em Doseamento da monografia Contagem do número total de micro-organismos
Amoxicilina e clavulanato de potássio comprimidos. mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
Preparar a Solução amostra como descrito a seguir.
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Solução amostra: misturar os conteúdos de 10 unidades. Cumpre o teste.
Transferir quantidade do pó equivalente a 0,1 g de
amoxicilina para balão volumétrico de 200 mL, adicionar
DOSEAMENTO
água até a dissolução e completar o volume com o mesmo
solvente. Homogeneizar. Utilizar esta solução em até uma Proceder conforme descrito em Doseamento da monografia
hora. de Amoxicilina e clavulanato de potássio comprimidos.
Preparar a Solução amostra como descrito a seguir.
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL da Solução
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas Solução amostra: reconstituir o pó para suspensão oral
e medir as áreas sob os picos. Calcular as quantidades de conforme indicado no rótulo. Diluir quantitativamente um
amoxicilina e clavulanato de potássio na amostra a partir volume da suspensão em água de modo a obter solução
das respostas obtidas com a Solução padrão e a Solução contendo 0,5 mg/mL de amoxicilina. Agitar mecanicamente
amostra. por 10 minutos e filtrar. Utilizar esta solução em até uma
hora.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL da Solução
Em recipientes bem fechados. padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
e medir as áreas sob os picos. Calcular as quantidades de
amoxicilina e clavulanato de potássio na amostra a partir
ROTULAGEM das respostas obtidas com a Solução padrão e a Solução
amostra.
Observar a legislação vigente.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
AMOXICILINA E CLAVULANATO DE
Em recipientes bem fechados.
POTÁSSIO PÓ PARA SUSPENSÃO ORAL
ROTULAGEM
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 120,0% das
quantidades declaradas de amoxicilina (C16H19N3O5S) e de Observar a legislação vigente.
clavulanato de potássio (C8H8KNO5).

IDENTIFICAÇÃO
AMOXICILINA TRI-HIDRATADA
Amoxicillinum trihydricum
Os tempos de retenção dos picos principais do cromatograma
da Solução amostra, obtida em Doseamento, correspondem
àqueles dos picos principais da Solução padrão. HO
O
CARACTERÍSTICAS H H
N S
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste. H CH3
Determinar na suspensão oral reconstituída conforme
NH2
indicado no rótulo. N CH3
O
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. COOH
C16H19N3O5S; 365,40
ENSAIOS DE PUREZA C16H19N3O5S.3H2O; 419,45
amoxicilina; 00734
Água (5.2.20.1). No máximo 7,5%, se a quantidade amoxicilina tri-hidratada; 00736
rotulada de amoxicilina após reconstituição for de até 40 Ácido (2S,5R,6R)-6-[[(2R)-2-amino-2-(4-hidroxifenil)
mg/mL. No máximo 10,0%, se a quantidade rotulada de acetil]amino]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]
amoxicilina após reconstituição for maior que 40 mg/mL e heptano-2-carboxílico
menor que 50 mg/mL. No máximo 11,0%, se a quantidade [26787-78-0]
rotulada de amoxicilina após reconstituição for maior que
50 mg/mL e menor que 80 mg/mL. No máximo 12,0%, se a
quantidade rotulada de amoxicilina após reconstituição for
superior a 80 mg/mL.
Ácido(2S,5R,6R)-6-[[(2R)-2-amino-2-(4-hidroxifenil)
acetil]amino]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]
ENSAIOS DE PUREZA
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 619
aa
heptano-2-carboxílico hidratado (1:3) Cristalinidade. Suspender algumas partículas da amostra
[61336-70-7] em óleo mineral, transferir para uma lâmina de vidro e
examinar por meio de microscópio dotado de luz polarizada.
Apresenta potência de, no mínimo, 900 µg e, no máximo, As partículas exibem birrefringência, que se extingue ao
1050 µg de amoxicilina (C16H19N3O5S) por miligrama, em movimentar a amostra por meio de ajuste micrométrico.
relação à substância anidra. pH (5.2.19). 3,5 a 6,0. Determinar em solução aquosa a
0,2% (p/v).
DESCRIÇÃO
Água (5.2.20.1). 11,5% a 14,5%. Determinar em 0,3 g de
Características físicas. Pó cristalino, branco ou quase amostra.
branco.
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g de amostra.
Solubilidade. Pouco solúvel em água, etanol e metanol. No máximo 1%.
Insolúvel em benzeno, hexano, acetato de etila,
clorofórmio, éter etílico e acetonitrila. Solúvel em soluções DOSEAMENTO
de hidróxidos alcalinos.
Empregar um dos métodos descritos a seguir.
Constantes físico-químicas
A. Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico
Poder rotatório específico (5.2.8): +290º a +315º, em de antibióticos (5.5.3.3.1) pelo método de difusão em ágar,
relação à substância anidra. Determinar em solução a 0,2% utilizando cilindros.
(p/v) em água isenta de dióxido de carbono.
Micro-organismo: Micrococcus luteus ATCC 9341.
IDENTIFICAÇÃO Meios de cultura: meio número 1, para manutenção
dos micro-organismos; solução salina estéril, para a
O teste de identificação A. pode ser omitido se forem
padronização do inóculo e meio número 11, para a camada
realizados os testes B. e C.
base e camada de inóculo na placa.
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
Solução amostra: pesar quantidade da amostra equivalente
amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta
a 100 mg de amoxicilina e transferir para um balão
máximos de absorção somente nos mesmos comprimidos
volumétrico de 100 mL. Completar com água e agitar por
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
cerca de 30 minutos. Transferir 1 mL desta solução para
observados no espectro de amoxicilina tri-hidratada SQR,
balão volumétrico de 100 mL, completar com solução
preparado de maneira idêntica.
tampão fosfato de potássio, estéril, pH 8,0 (solução 2) e
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa agitar. Diluir, sucessivamente, até as concentrações de
de 200 a 400 nm, de solução a 0,02% (p/v), em etanol, 0,05 µg/mL, 0,10 µg/mL e 0,20 µg/mL, utilizando solução
exibe máximos em 230 nm e em 274 nm, idênticos aos tampão fosfato de potássio, estéril, pH 8,0 (solução 2)
observados em solução similar de amoxicilina tri-hidratada como diluente.
SQR.
Solução padrão: pesar quantidade de amoxicilina tri-
C. Proceder conforme descrito em Cromatografia em hidratada SQR equivalente a 25 mg de amoxicilina e
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel G 60, como transferir para balão volumétrico de 50 mL. Completar
suporte, e mistura de metanol, clorofórmio, água e acetona o volume com água. Transferir 1 mL desta solução para
(9:8:3:1), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à balão volumétrico de 100 mL, completar o volume com
placa, 5 µL de cada uma das soluções descritas a seguir, solução tampão fosfato de potássio, estéril, pH 8,0 (solução
que devem ser usadas em, no máximo, 10 minutos após 2) e agitar. Diluir, sucessivamente, até as concentrações de
sua preparação: 0,05 µg/mL, 0,10 µg/mL e 0,20 µg/mL, utilizando solução
tampão fosfato de potássio, estéril, pH 8,0 (solução 2)
Solução (1): solução a 4 mg/mL da amostra em ácido como diluente.
clorídrico 0,1 M.
Procedimento: adicionar 21 mL de meio de cultura número
Solução (2): solução a 4 mg/mL de amoxicilina tri- 11 em cada placa, esperar solidificar, adicionar 4 mL de
hidratada SQR em ácido clorídrico 0,1 M. inóculo a 0,5% e proceder conforme descrito em Ensaio
microbiológico de antibióticos (5.5.3.3.1), adicionando aos
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar cilindros, 0,2 mL das soluções recentemente preparadas.
secar ao ar. Nebulizar com ninidrina SR. Aquecer a placa Calcular a potência da amostra, em µg de amoxicilina por
em estufa a 110 ºC por 15 minutos. A mancha principal miligrama, a partir da potência do padrão e das respostas
obtida com a Solução (1) corresponde em posição, cor e obtidas com as Soluções padrão e amostra.
intensidade àquela obtida com a Solução (2).
a 620 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

B. Por método iodométrico. Dissolver e diluir padrão


e amostra de amoxicilina tri-hidratada em água, até
diluentes e secantes adequados, incluídos em cápsulas de
gelatina.
concentração de, aproximadamente, 1,25 mg/mL.
Transferir 2 mL da solução padrão para erlenmeyer com
tampa esmerilhada e adicionar 2 mL de hidróxido de sódio IDENTIFICAÇÃO
M. Agitar e deixar em repouso por 15 minutos. Adicionar A. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
2 mL de ácido clorídrico 1,2 M e 10 mL de iodo 0,01 M de 200 nm a 400 nm, de solução a 0,02% (p/v) em etanol,
SV. Deixar em repouso, por 15 minutos, ao abrigo da luz. exibe máximos em 230 nm e em 274 nm, idênticos aos
Titular com tiossulfato de sódio 0,01 M SV. Próximo ao observados no espectro de solução similar de amoxicilina
ponto final, adicionar tres gotas de amido SI e prosseguir tri-hidratada SQR.
com a titulação até o desaparecimento da cor azul. Proceder
ao mesmo ensaio com a solução amostra. Realizar prova B. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
em branco, da amostra e do padrão, por meio da titulação camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel G 60, como
de 2 mL de ambas soluções, adicionadas de 10 mL de iodo suporte, e mistura de metanol, clorofórmio, água e acetona
0,01 M SV e 0,1 mL de ácido clorídrico M. Próximo ao (9:8:3:1), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à
ponto final, adicionar tres gotas de amido SI e prosseguir placa, 5 µL de cada uma das soluções descritas a seguir,
com a titulação até o desaparecimento da cor azul. Titular que devem ser usadas, no máximo, 10 minutos após sua
com tiossulfato de sódio 0,01 M SV. Calcular a potência da preparação:
amostra segundo a fórmula a seguir:
Solução (1): solução a 0,4% (p/v) da amostra em ácido
clorídrico 0,1 M.

Solução (2): solução a 0,4% (p/v) de amoxicilina tri-


Em que: hidratada SQR em ácido clorídrico 0,1 M.

P = potência da amostra (µg/mg); Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar


Vba = volume de titulante gasto na titulação do branco da secar ao ar e nebulizar com ninidrina SR. Aquecer em estufa
amostra (mL); a 110 °C por 15 minutos. A mancha principal obtida com
a Solução (1) corresponde em posição, cor e intensidade
Va = volume de titulante gasto na titulação da amostra
àquela obtida com a Solução (2).
(mL);
Vbp = volume de titulante gasto na titulação do branco
do padrão (mL); CARACTERÍSTICAS
Vp = volume de titulante gasto na titulação do padrão Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
(mL);
Pó = potência do padrão (µg/mg); Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste
Pp = peso do padrão (mg);
Pa = peso da amostra (mg). TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
Meio de dissolução: água, 900 mL
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Aparelhagem: cestas, 100 rpm
Em recipientes perfeitamente fechados, em temperatura
entre 15 ºC a 25 ºC. Tempo: 90 minutos

Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio


ROTULAGEM de dissolução, filtrar e diluir em água até concentração
adequada. Medir as absorvâncias das soluções em 272
Observar a legislação vigente. nm (5.2.14), utilizando o mesmo solvente para ajuste do
zero. Calcular a quantidade de C16H19N3O5S dissolvida no
CLASSE TERAPÊUTICA meio, comparando as leituras obtidas com a da solução de
amoxicilina tri-hidratada SQR na concentração de 0,01%
Antibiótico. (p/v), preparada no mesmo solvente.

Tolerância: não menos que 80% (Q) da quantidade


AMOXICILINA TRI-HIDRATADA declarada de C16H19N3O5S se dissolvem em 90 minutos.
CÁPSULAS
ENSAIOS DE PUREZA
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 120,0% da Água (5.2.20.1). Determinar em 0,3 g da amostra. No
quantidade declarada de C16H19N3O5S. As cápsulas de máximo 14,5%.
amoxicilina tri-hidratada são constituídas de amoxicilina
tri-hidratada com ou sem, um ou mais, agentes lubrificantes,
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
621
aa
Contagem de micro-organismos viáveis totais Em recipientes perfeitamente fechados, em temperatura
(5.5.3.1.2). Cumpre o teste entre 15 °C a 25 °C.

Pesquisa e identificação de patógenos (5.5.3.1.3).


Cumpre o teste. ROTULAGEM
Observar a legislação vigente.
DOSEAMENTO
Empregar um dos métodos descritos a seguir. AMOXICILINA TRI-HIDRATADA PÓ
A. Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico PARA SUSPENSÃO ORAL
de antibióticos (5.5.3.3) pelo método de difusão em ágar,
utilizando cilindros.
Amoxicilina tri-hidratada pó para suspensão oral é uma
Micro-organismo: Micrococcus luteus ATCC 9341. mistura de um ou mais agentes adequados para suspensão,
contendo ou não corantes, aromatizantes, conservantes,
Meios de cultura: meio de cultura número 1, para tampões, adoçantes e estabilizantes. Contém, no mínimo
manutenção do micro-organismos; solução salina estéril, 90,0% e, no máximo, 120,0% da quantidade declarada de
para a padronização do inóculo; meio de cultura número C16H19N3O5S. A amoxicilina tri-hidratada empregada na
11, para a camada base e camada de inóculo na placa. produção cumpre as especificações descritas na monografia
Amoxicilina tri-hidratada.
Solução amostra: remover o conteúdo das cápsulas e pesá-
las exatamente. Homogeneizar o conteúdo. Transferir
quantidade do pó equivalente a 0,1 g de amoxilicina para IDENTIFICAÇÃO
balão volumétrico de 100 mL, completar o volume com
água e agitar por cerca de 30 minutos. Transferir 1 mL desta Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada
solução para balão volumétrico de 100 mL, completar com delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel G 60, como
Tampão fosfato de potássio 0,1 M, estéril, pH 8,0 (Solução suporte, e mistura de metanol, clorofórmio, água e acetona
2) e agitar. Diluir, sucessivamente, até as concentrações de (9:8:3:1), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à
0,05 µg/mL, 0,10 µg/mL e 0,20 µg/mL, utilizando Tampão placa, 5 µL de cada uma das soluções descritas a seguir,
fosfato de potássio 0,1 M, estéril, pH 8,0 (Solução 2) como que devem ser usadas, no máximo, 10 minutos após sua
diluente. preparação.

Solução padrão: pesar quantidade de amoxicilina tri- Solução (1): solução a 0,4% (p/v) da amostra em ácido
hidratada SQR equivalente a 25 mg de amoxicilina, clorídrico 0,1 M.
transferir para balão volumétrico de 50 mL e completar o Solução (2): solução a 0,4% (p/v) de amoxicilina tri-
volume com água. Transferir 1 mL da solução obtida para hidratada SQR em ácido clorídrico 0,1 M.
balão volumétrico de 100 mL, completar o volume com
Tampão fosfato de potássio 0,1 M, estéril, pH 8,0 (Solução Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
2) e agitar. Diluir, sucessivamente, até as concentrações de secar ao ar e nebulizar com ninidrina SR. Aquecer em estufa
0,05 µg/mL, 0,10 µg/mL e 0,20 µg/mL, utilizando Tampão a 110 °C por 15 minutos. A mancha principal obtida com
fosfato de potássio 0,1 M, estéril, pH 8,0 (Solução 2) como a Solução (1) corresponde em posição, cor e intensidade
diluente. àquela obtida com a Solução (2).
Procedimento: adicionar 21 mL de meio de cultura número
11 em cada placa, esperar solidificar, adicionar 4 mL de CARACTERÍSTICAS
inóculo a 0,5% e proceder conforme descrito em Ensaio
microbiológico de antibióticos (5.5.3.3.1), adicionando aos pH (5.2.19). 5,0 a 7,5. Determinar na suspensão
cilindros, 0,2 mL das soluções recentemente preparadas. reconstituída, conforme indicado no rótulo.
Calcular a potência da amostra, em mg de amoxicilina Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
por cápsula, a partir da potência do padrão e das respostas
obtidas com a Solução padrão e com a Solução amostra. Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste para
Produtos líquidos em recipientes para doses múltiplas.
B. Proceder conforme descrito em Ensaio iodométrico de Determinar na suspensão reconstituída conforme indicado
antibióticos (5.3.3.10). Remover o conteúdo das cápsulas no rótulo.
e pesá-las. Homogeneizar o conteúdo das cápsulas.
Transferir quantidade do pó, exatamente pesado, para
frasco volumétrico e diluir em água de modo a obter ENSAIOS DE PUREZA
solução de amoxicilina tri-hidratada a 1,25 mg/mL. Agitar
Água (5.2.20.1). No máximo 3,0%. Determinar em 0,3 g
de 3 a 5 minutos. Preparar solução padrão nas mesmas
da amostra.
condições.
a 622 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA ROTULAGEM


Contagem de micro-organismos viáveis totais Observar a legislação vigente.
(5.5.3.1.2). Cumpre o teste.

Pesquisa e identificação de patógenos (5.5.3.1.3).


AMPICILINA
Cumpre o teste.
Ampicillinum

DOSEAMENTO
Empregar um dos métodos descritos a seguir. O
A. Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico H H
de antibióticos (5.5.3.3.1) pelo método de difusão em ágar, N S
H CH3
utilizando cilindros. NH2
N CH3
Micro-organismo: Micrococcus luteus ATCC 9341. O
Meios de cultura: meio número 1, para manutenção
COOH
do micro-organismos; solução salina estéril, para a
padronização do inóculo e meio número 11, para a camada C16H19N3O4S; 349,40
base e camada de inóculo na placa. ampicilina; 00738
Ácido (2S,5R,6R)-6-[[(2R)-2-amino-2-fenilacetil]amino]-
Solução amostra: transferir o equivalente a 250 mg de 3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-
amoxilicina para um balão volumétrico de 250 mL. carboxílico
Completar com água e agitar por cerca de 30 minutos. [69-53-4]
Transferir 1 mL desta solução para balão volumétrico
de 100 mL, completar com Tampão fosfato de potássio, Apresenta potência de, no mínimo, 900 μg e, no máximo,
estéril, pH 8,0 (Solução 2) e agitar. Diluir, sucessivamente, 1050 μg de C16H19N3O4S por miligrama, em relação à
até as concentrações de 0,05 µg/mL, 0,10 µg/mL e 0,20 µg/ substância anidra.
mL, utilizando Tampão fosfato de potássio, estéril, pH 8,0
(Solução 2) como diluente.
DESCRIÇÃO
Solução padrão: pesar quantidade de amoxicilina tri-
hidratada SQR equivalente a 25 mg de amoxicilina e Características físicas. Pó cristalino branco a levemente
transferir para balão volumétrico de 50 mL. Completar o amarelado.
volume com água. Transferir 1 mL desta solução para balão Solubilidade. Pouco solúvel em água e metanol,
volumétrico de 100 mL, completar o volume com Tampão praticamente insolúvel em acetona, clorofórmio, etanol
fosfato de potássio, estéril, pH 8,0 (Solução 2) e agitar. absoluto e éter etílico, insolúvel em benzeno e tetracloreto
Diluir, sucessivamente, até as concentrações de 0,05 µg/ de carbono. Solúvel em soluções ácidas e alcalinas diluídas.
mL, 0,10 µg/mL e 0,20 µg/mL, utilizando Tampão fosfato
de potássio, estéril, pH 8,0 (Solução 2) como diluente. Constantes físico-químicas
Procedimento: adicionar 21 mL de meio de cultura número Faixa de fusão (5.2.2): 199 °C a 202 °C.
11 em cada placa, esperar solidificar, adicionar 4 mL de
inóculo a 0,5% e proceder conforme descrito em Ensaio Poder rotatório específico (5.2.8): +280° a +305°, em
microbiológico de antibióticos, adicionando aos cilindros, relação à substância anidra. Determinar em solução a
0,2 mL das soluções recentemente preparadas. Calcular a 0,25% (p/v).
potência da amostra, em mg de amoxicilina por mililitro, a
partir da potência do padrão e das respostas obtidas com as IDENTIFICAÇÃO
Soluções padrão e amostra.
O teste de identificação A. pode ser omitido se forem
B. Proceder conforme descrito em Ensaio iodométrico de realizados os testes B. e C. Os testes de identificação B. e
antibióticos (5.3.3.10). Reconstituir o conteúdo conforme C. podem ser omitidos se for realizado o teste A.
indicado pelo produtor. Transferir quantidade do pó,
exatamente pesado, para balão volumétrico e diluir em A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
água de modo a obter solução de amoxicilina tri-hidratada amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta
a 1,25 mg/mL. Agitar de 3 a 5 minutos. Preparar solução máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
padrão nas mesmas condições. de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
observados no espectro de ampicilina SQR, preparado de
maneira idêntica.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
Em recipientes perfeitamente fechados, em temperatura
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel H, como
entre 15 °C a 25 °C.
suporte, e mistura de acetona e acetato de amônio a 15,4%
(p/v) com pH ajustado para 5,0 com ácido acético glacial
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Procedimento: injetar, separadamente, 1 μL da Solução


de dimetilanilina e 1 μL da Solução amostra, registrar
623
aa
(10:90), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, os cromatogramas e medir as áreas sob os picos
2 μL de cada uma das soluções, recentemente preparadas, correspondentes à dimetilanilina e ao naftaleno. A área
descritas a seguir. sob o pico relativo à dimetilanilina, obtido com a Solução
amostra, não é superior à área sob o pico principal obtido
Solução (1): solução a 2,5 mg/mL da amostra em com a Solução de dimetilanilina (0,02%).
bicarbonato de sódio a 4,2% (p/v).
Água (5.2.20.1). No máximo 2,0%.
Solução (2): solução a 2,5 mg/mL de ampicilina SQR em
bicarbonato de sódio a 4,2% (p/v). Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
No máximo 0,5%.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
secar ao ar. Expor a vapores de iodo até aparecimento das
manchas. A mancha principal obtida no cromatograma com TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
a Solução (1) corresponde em posição, cor e intensidade
Ampicilina destinada à produção de preparações parenterais
àquela obtida com a Solução (2).
cumpre com os seguintes testes adicionais.
C. Transferir cerca de 2 mg da amostra para tubo de
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste. Dissolver 6 g
ensaio. Umedecer com 0,05 mL de água. Adicionar 2 mL
da amostra em 800 mL de Fluido II contendo quantidade
de mistura de solução de formaldeído e ácido sulfúrico
suficiente de β-lactamase para inativar a ampicilina, agitar
(2:100) e agitar. A solução é praticamente incolor. Aquecer
até total solubilização e proceder conforme descrito em
em banho-maria por 1 minuto. Desenvolve-se coloração
Método de filtração em membrana.
amarela escura.
Pirogênio (5.5.2.1). Cumpre o teste. Injetar 1 mL/kg de
ENSAIOS DE PUREZA ampicilina a 2 mg/mL em hidróxido de sódio 0,05 M.

pH (5.2.19). 3,5 a 6,0. Determinar em solução aquosa a Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 0,15 UE/
1% (p/v). mg de ampicilina.

Cristalinidade. Suspender algumas partículas da amostra


DOSEAMENTO
em óleo mineral. Transferir para lâmina de vidro e examinar
em microscópio dotado de luz polarizada. As partículas Empregar um dos métodos descritos a seguir.
exibem birrefringência, que se extingue ao movimentar a
amostra por meio de ajuste micrométrico. A. Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico
de antibióticos (5.5.3.3.1) pelo método de difusão em ágar.
Limite de N,N-dimetilanilina. Proceder conforme
descrito em Cromatografia a gás (5.2.17.5). Utilizar Nota: as diluições das Soluções padrão e amostra para a
cromatógrafo provido de detector de ionização de chamas, curva padrão devem ser preparadas simultaneamente.
coluna de vidro de 2 m de comprimento e 2 mm de
diâmetro interno, empacotada com suporte de diatomáceas Solução amostra: dissolver quantidade exatamente pesada
silanizado, impregnado com 3% (p/p) de fenilmetilsilicone da amostra em água estéril de modo a obter solução a 0,1
(50% fenil); temperatura da coluna de 120 °C, temperatura mg/mL. Diluir sucessivamente com Tampão fosfato de
do injetor e detector de 150 °C; nitrogênio como gás de potássio 0,1 M, estéril, pH 8,0 (Solução 2), de modo a
arraste, fluxo de 30 mL/minuto. obter soluções na faixa de concentração adequada para a
curva padrão.
Solução de padrão interno: solução de naftaleno a 0,05
mg/mL em cicloexano. Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada
de ampicilina SQR em água estéril de modo a obter solução
Solução amostra: dissolver 1 g da amostra em 5 mL de a 0,1 mg/mL. Diluir sucessivamente com Tampão fosfato
hidróxido de sódio M, e adicionar 1 mL da Solução de de potássio 0,1 M, estéril, pH 8,0 (Solução 2), de modo a
padrão interno. Agitar, vigorosamente, por 1 minuto, obter soluções na faixa de concentração adequada para a
centrifugar, se necessário, e usar o sobrenadante. curva padrão.

Solução de dimetilanilina: dissolver 50 mg de N,N- Procedimento: proceder conforme descrito em Ensaio


dimetilanilina em mistura de 2 mL de ácido clorídrico e microbiológico por difusão em ágar (5.5.3.3.1). Calcular a
20 mL de água, sob agitação. Completar o volume para potência da amostra, em μg de C16H19N3O4S por miligrama,
50 mL com água e agitar. Transferir 5 mL para balão a partir da potência do padrão e das respostas obtidas com
volumétrico de 250 mL, completar o volume com água as Soluções padrão e amostra.
e agitar. Transferir 1 mL para tubo de ensaio, adicionar 5
mL de hidróxido de sódio M, 1 mL da Solução de padrão B. Proceder conforme descrito em Ensaio iodométrico
interno, e agitar vigorosamente por 1 minuto. Centrifugar, de antibióticos (5.3.3.10). Preparar a solução padrão nas
se necessário, e usar o sobrenadante. mesmas condições que a solução amostra.
a 624 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

C. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquida


de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
IDENTIFICAÇÃO

de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 300 mm de Proceder conforme descrito no teste B. de Identificação da
comprimento por 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada monografia de Ampicilina. Preparar a Solução (1) como
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 descrito a seguir.
μm); fluxo da Fase móvel de 2,0 mL/minuto.
Solução (1): pesar as cápsulas, remover o conteúdo e pesá-
Fase móvel: mistura de água, acetonitrila, fosfato de potássio las novamente. Homogeneizar o conteúdo das cápsulas.
monobásico 0,1 M e ácido acético M (90,9:8,0:1,0:0,1). Agitar quantidade de pó equivalente a 0,125 g de ampicilina
com bicarbonato de sódio a 4,2% (p/v) e diluir para 50 mL
Diluente: transferir 10 mL de fosfato de potássio com o mesmo solvente. Filtrar.
monobásico 0,1 M e 1 mL de ácido acético glacial M para
balão volumétrico de 1000 mL e completar o volume com
água.
CARACTERÍSTICAS
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
Solução padrão: transferir, exatamente, cerca de 25 mg
de ampicilina SQR para balão volumétrico de 25 mL, Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.
completar o volume com o Diluente e homogeneizar.
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
Solução amostra: transferir, exatamente, cerca de 100 mg
da amostra, para balão volumétrico de 100 mL, completar
o volume com o Diluente e homogeneizar. TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)

Solução de resolução: dissolver quantidade suficiente Meio de dissolução: água, 900 mL


de cafeína, na Solução padrão, de modo a obter solução
Aparelhagem: cestas, 100 rpm
contendo 0,12 mg/mL.
Tempo: 45 minutos
Injetar replicatas de 20 µL da Solução de resolução. A
resolução entre o pico de cafeína e ampicilina não é menor Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de
que 2,0. O fator de cauda para o pico da ampicilina não é dissolução, filtrar e diluir em tampão sulfato cúprico até
maior do que 1,4. O desvio padrão relativo das áreas de concentração adequada. Transferir 10 mL para tubo de
replicatas sob os picos registrados não é maior que 2,0%. ensaio com tampa, aquecer em banho-maria a 75 °C por
30 minutos e resfriar rapidamente. Medir as absorvâncias
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL das Soluções
das soluções em 320 nm (5.2.14), utilizando alíquota do
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as
meio de dissolução diluída em tampão sulfato cúprico, sem
áreas sob os picos. Calcular o teor em µg de C16H19N3O4S
aquecimento, para ajuste do zero. Calcular a quantidade
por miligrama na amostra, a partir do teor do padrão e
de C16H19N3O4S dissolvida no meio, comparando as
das respostas obtidas com a Solução padrão e a Solução
leituras obtidas com a da solução de ampicilina SQR na
amostra.
concentração de 0,0022% (p/v), preparada nas mesmas
condições.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Tolerância: não menos que 75% (Q) da quantidade
Em recipientes hermeticamente fechados, a temperatura declarada de C16H19N3O4S se dissolvem em 45 minutos.
inferior a 30 °C.
ENSAIOS DE PUREZA
ROTULAGEM
Água (5.2.20.1). No máximo 4%.
Observar a legislação vigente.
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
CLASSE TERAPÊUTICA
Contagem de micro-organismos viáveis totais
Antibiótico. (5.5.3.1.2). Cumpre o teste

Pesquisa e identificação de patógenos (5.5.3.1.3).


AMPICILINA CÁPSULAS Cumpre o teste.

DOSEAMENTO
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 120,0% da
quantidade declarada de C16H19N3O4S. Empregar um dos métodos descritos a seguir.

A. Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico


de antibióticos (5.5.3.3) pelo método de difusão em ágar.
Nota: as diluições da Solução padrão e da Solução
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

bicarbonato de sódio a 4,2% (p/v) e diluir para 50 mL com


o mesmo solvente. Filtrar.
625
aa
amostra para a curva padrão devem ser preparadas
simultaneamente.
CARACTERÍSTICAS
Solução amostra: pesar 20 cápsulas, remover o conteúdo
e pesá-las novamente. Homogeneizar o conteúdo das Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
cápsulas. Transferir quantidade de pó, exatamente pesado,
para frasco volumétrico e diluir com água estéril de modo Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
a obter solução de ampicilina a 0,1 mg/mL. Agitar por 3 Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.
a 5 minutos. Diluir sucessivamente com Tampão fosfato
de potássio 0,1 M, estéril, pH 8,0 (Solução 2), de modo a Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.
obter soluções na faixa de concentração adequada para a
curva padrão. Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.

Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada,


de ampicilina SQR em água estéril de modo a obter solução
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
a 0,1 mg/mL. Diluir sucessivamente com Tampão fosfato Meio de dissolução: água, 900 mL
de potássio 0,1 M, estéril, pH 8,0 (Solução 2), de modo a
obter soluções na faixa de concentração adequada para a Aparelhagem: cestas, 100 rpm
curva padrão.
Tempo: 45 minutos
Procedimento: proceder conforme descrito em Ensaio
microbiológico de antibióticos por difusão em ágar Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de
(5.5.3.3.1). Calcular a quantidade em mg de C16H19N3O4S dissolução, filtrar e diluir em tampão sulfato cúprico até
nas cápsulas a partir da potência do padrão e das respostas concentração adequada. Transferir 10 mL para tubo de
obtidas com a Solução padrão e com a Solução amostra. ensaio com tampa, aquecer em banho-maria a 75 °C por
30 minutos e resfriar rapidamente. Medir as absorvâncias
B. Proceder conforme descrito em Ensaio iodométrico das soluções em 320 nm (5.2.14), utilizando alíquota do
de antibióticos (5.3.3.10). Pesar 20 cápsulas, remover o meio de dissolução diluída em tampão sulfato cúprico, sem
conteúdo e pesá-las novamente. Homogeneizar o conteúdo aquecimento, para ajuste do zero. Calcular a quantidade
das cápsulas. Transferir quantidade de pó, exatamente de C16H19N3O4S dissolvida no meio, comparando as
pesado, para frasco volumétrico, adicionar água, agitar por leituras obtidas com a da solução de ampicilina SQR na
3 a 5 minutos e completar o volume com o mesmo solvente, concentração de 0,0022% (p/v), preparada nas mesmas
de modo a obter solução de ampicilina (C16H19N3O4S) a 1,25 condições.
mg/mL. Transferir 2 mL dessa solução para erlenmeyer de
125 mL com tampa. Preparar solução padrão nas mesmas Tolerância: não menos que 75% (Q) da quantidade
condições. declarada de C16H19N3O4S se dissolvem em 45 minutos.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO ENSAIOS DE PUREZA

Em recipientes hermeticamente fechados, entre 15 °C e 25 °C. Água (5.2.20.1). No máximo 4,0%.

ROTULAGEM TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA

Observar a legislação vigente. Contagem do número total de micro-organismos


mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.

Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).


AMPICILINA COMPRIMIDOS Cumpre o teste.

Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 120,0% da DOSEAMENTO


quantidade declarada de C16H19N3O4S.
Empregar um dos métodos descritos a seguir.

IDENTIFICAÇÃO A. Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico


de antibióticos (5.5.3.3.1) pelo método de difusão em ágar.
Proceder conforme descrito no teste B. de Identificação da
monografia de Ampicilina. Preparar a Solução (1) como Nota: as diluições das Soluções padrão e amostra para a
descrito a seguir. curva padrão devem ser preparadas simultaneamente.

Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Agitar Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.
quantidade do pó equivalente a 0,125 g de ampicilina com Transferir quantidade do pó exatamente pesada para balão
volumétrico e diluir com água estéril de modo a obter
a 626 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

solução de ampicilina a 0,1 mg/mL. Agitar durante 3 a 5


minutos. Diluir sucessivamente com Tampão fosfato de
CARACTERÍSTICAS

potássio 0,1 M, estéril, pH 8,0 (Solução 2), de modo a Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste para
obter soluções na faixa de concentração adequada para a Produtos líquidos em recipientes para doses múltiplas.
curva padrão. Determinar na suspensão reconstituída conforme indicado
no rótulo.
Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada
de ampicilina SQR em água estéril de modo a obter solução pH (5.2.19). 5,0 a 7,5. Determinar na suspensão
a 0,1 mg/mL. Diluir sucessivamente com Tampão fosfato reconstituída conforme indicado no rótulo.
de potássio 0,1 M, estéril, pH 8,0 (Solução 2), de modo a
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. Determinar
obter soluções na faixa de concentração adequada para a
no pó não reconstituído.
curva padrão.
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste
Procedimento: proceder conforme descrito em Ensaio
para sólidos envasados em recipientes de dose-única.
microbiológico por difusão em ágar (5.5.3.3.1). Calcular
a quantidade em mg de C16H19N3O4S nos comprimidos a
partir da potência do padrão e das respostas obtidas com as ENSAIOS DE PUREZA
Soluções padrão e amostra.
Água (5.2.20.1). No máximo 2,5%.
B. Proceder conforme descrito em Ensaio iodométrico de
antibióticos (5.3.3.10). Pesar e pulverizar 20 comprimidos.
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Transferir quantidade do pó, exatamente pesada, para
balão volumétrico, adicionar água, agitar durante 3 a 5 Contagem do número total de micro-organismos
minutos e completar o volume com o mesmo solvente, de mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
modo a obter solução de ampicilina (C16H19N3O4S) a 1,25
mg/mL. Transferir 2 mL dessa solução para erlenmeyer de Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
125 mL com tampa. Preparar solução padrão nas mesmas Cumpre o teste.
condições.
DOSEAMENTO
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Empregar um dos métodos descritos a seguir.
Em recipientes hermeticamente fechados, protegidos da
umidade, em temperatura inferior a 30 °C. A. Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico
por difusão em ágar (5.5.3.3.1) pelo método de difusão em
ágar, utilizando cilindros.
ROTULAGEM
Nota: as diluições da Solução padrão e da Solução
Observar a legislação vigente. amostra para a curva padrão devem ser preparadas
simultaneamente.

AMPICILINA PÓ PARA SUSPENSÃO Solução amostra: reconstituir a suspensão conforme


indicado no rótulo. Transferir quantidade da suspensão
ORAL
exatamente medida para frasco volumétrico e diluir com
água estéril de modo a obter solução de ampicilina a 0,1 mg/
Ampicilina pó para suspensão oral é mistura de ampicilina mL. Agitar por 3 a 5 minutos. Diluir sucessivamente com
com um ou mais agentes corantes, aromatizantes, tampões, Tampão fosfato de potássio 0,1 M, estéril, pH 8,0 (Solução
edulcorantes e conservantes. Contém, no mínimo, 90,0% e, 2), de modo a obter soluções na faixa de concentração
no máximo, 120,0% da quantidade declarada de ampicilina adequada para a curva analítica.
(C16H19N3O4S).
Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada
de ampicilina SQR em água estéril de modo a obter solução
IDENTIFICAÇÃO a 0,1 mg/mL. Diluir sucessivamente com Tampão fosfato
de potássio 0,1 M, estéril, pH 8,0 (Solução 2), de modo a
Proceder conforme descrito no teste B. de Identificação da obter soluções na faixa de concentração adequada para a
monografia de Ampicilina. Preparar a Solução (1) como curva analítica.
descrito a seguir.
Procedimento: proceder conforme descrito em Ensaio
Solução (1): reconstituir a suspensão oral conforme microbiológico por difusão em ágar (5.5.3.3.1). Calcular
indicado no rótulo. Agitar quantidade da suspensão a quantidade em mg de C16H19N3O4S na suspensão oral
oral, equivalente a 0,125 g de ampicilina, em solução de reconstituída a partir da potência do padrão e das respostas
bicarbonato de sódio a 4,2% (p/v) e diluir para 50 mL com obtidas com a Solução padrão e a Solução amostra.
o mesmo solvente. Filtrar.
B. Proceder conforme descrito em Ensaio iodométrico
de antibióticos (5.3.3.10). Reconstituir o conteúdo de
10 unidades conforme indicado no rótulo. Misturar
e homogeneizar o conteúdo dos frascos. Transferir
IDENTIFICAÇÃO
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 627
aa
quantidade, exatamente medida, da suspensão oral O teste de identificação A. pode ser omitido se forem
reconstituída para frasco volumétrico, adicionar água, realizados os testes B. e C. Os testes de identificação B. e
agitar por 3 a 5 minutos e completar o volume com o C. podem ser omitidos se for realizado o teste A.
mesmo solvente, de modo a obter solução de ampicilina
A. Dissolver 250 mg da amostra em 5 mL de água,
(C16H19N3O4S) a 1,25 mg/mL. Transferir 2 mL desta
adicionar 0,5 mL de ácido acético 2 M, agitar e deixar em
solução para erlenmeyer com tampa. Preparar a solução
repouso por 10 minutos em banho de gelo. Filtrar através
padrão nas mesmas condições.
de filtro de vidro sinterizado, sob pressão reduzida. Lavar
com 2 a 3 mL de mistura de 9 partes de acetona e 1 parte
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO de água e secar a 60 °C por 30 minutos. O espectro de
absorção no infravermelho (5.2.14) da amostra dispersa
Em recipientes bem fechados, protegidos da umidade, em em brometo de potássio apresenta máximos de absorção
temperatura inferior a 25ºC. somente nos mesmos comprimentos de onda e com as
mesmas intensidades relativas daqueles observados no
ROTULAGEM espectro de ampicilina sódica SQR, preparado de maneira
idêntica.
Observar a legislação vigente.
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
camada delgada (5.2.17.1), utilizando como suporte,
AMPICILINA SÓDICA sílica-gel GF-254, e como fase móvel, mistura de acetona
e acetato de amônio a 15,4% (p/v) (90:10), com pH 5,0,
Ampicillinum natricum
ajustado com ácido acético glacial. Aplicar, separadamente,
à placa 2 μL de cada uma das soluções, recentemente
preparadas, descritas a seguir.
O
Solução (1): solução a 0,5% (p/v) da amostra em solução
H H de bicarbonato de sódio a 4,2% (p/v).
N S
H CH3 Solução (2): solução a 0,5% (p/v) de ampicilina sódica
NH2
SQR em solução de bicarbonato de sódio a 4,2% (p/v).
N CH3
O Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
COONa secar ao ar e nebulizar com solução alcoólica de ninidrina
a 0,3% (p/v), aquecer em estufa de calor seco, a 90°C,
C16H18NaN3O4S; 371,39 durante 15 minutos. Examinar sob luz visível. A mancha
ampicilina sódica; 00741 principal obtida no cromatograma com a Solução (1) deve
Sal sódico do ácido (2S,5R,6R)-6-[[(2R)-2-amino- corresponder em posição, cor e intensidade àquela obtida
2-fenilacetil]amino]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1- com a Solução (2).
azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico (1:1)
[69-52-3] C. Transferir cerca de 2 mg da amostra para tubo de ensaio.
Umedecer com 0,05 mL de água e adicionar 2 mL da
Apresenta potência de, no mínimo, 845 μg e, no máximo, mistura de 2 mL de solução de formaldeído com 100 mL
988 μg de ampicilina (C16H19N3O4S) por miligrama, de ácido sulfúrico. Agitar o tubo e observar a cor. Deve-se
calculado em relação à substância anidra. apresentar quase incolor. Imergir o tubo em banho-maria
durante 1 minuto. Desenvolve-se coloração marrom-
avermelhada.
DESCRIÇÃO
D. Responde às reações do íon sódio (5.3.1.1).
Características físicas. Pó cristalino branco, higroscópico.

Solubilidade. Muito solúvel em água, solúvel em acetona, ENSAIOS DE PUREZA


pouco solúvel em clorofórmio, praticamente insolúvel em
éter etílico. pH (5.2.19). 8,0 a 10,0. Determinar em solução aquosa a
1% (p/v).
Constantes físico-químicas
Água (5.2.20). Não mais que 2,0%.
Faixa de fusão (5.2.2): 203 °C a 206 °C.
Cristalinidade. Suspender algumas partículas da amostra
Poder rotatório específico (5.2.8): +258° a + 287°, em óleo mineral, transferir para uma lâmina de vidro e
determinado em solução a 0,25% (p/v) tendo como examinar por meio de microscópio dotado de luz polarizada.
solvente, solução de biftalato de potássio a 0,4% (p/v), As partículas exibem birrefringência, que se extingue ao
calculado em relação à substância anidra. movimentar a amostra por meio de ajuste micrométrico.
a 628 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

N,N-Dimetilanilina. No máximo 0,02% (200 ppm).


Proceder conforme descrito em Cromatografia a gás
cumpre com o teste de Pirogênios ou de Endotoxinas
bacterianas, e com o teste de Esterilidade.
(5.2.17.5) utilizando cromatógrafo provido de detector
de ionização de chama; coluna de vidro (2 m x 2 mm) Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste. Empregar método
empacotada com suporte de diatomáceas silanizado, de filtração por membranas. Dissolver 6 g da amostra em
impregnado com 3% (p/p) de fenilmetilsilicone (50% 800 mL de Fluido II contendo quantidade suficiente de
fenil), mantida a 120 °C; injetor e detector a 150 °C, gás penicilinase estéril para inativar a ampicilina, agitar até
de arraste nitrogênio para cromatografia, fluxo de 30 mL/ total solubilização e proceder como descrito.
minuto.
Pirogênios (5.5.2.1). Cumpre o teste. Injetar, 1 mL/kg,
Solução de padrão interno: solução de naftaleno a 0,005% empregando solução de ampicilina sódica 20 mg/mL, em
(p/v) em cicloexano. água.

Solução de dimetilanilina padrão: dissolver 50 mg de Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 0,15 UE/
N,N-dimetilanilina em mistura de 2 mL de ácido clorídrico mg de ampicilina.
em 20 mL de água sob agitação, completar o volume
a 50 mL com água e agitar. Transferir 5 mL para balão DOSEAMENTO
volumétrico de 250 mL, completar o volume com água
e agitar. Transferir 1 mL para tubo de ensaio, adicionar 5 Empregar um dos métodos descritos a seguir.
mL de hidróxido de sódio M, 1 mL da Solução de padrão
interno, agitar vigorosamente por 1 minuto, centrifugar, se A. Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico
necessário, e usar o sobrenadante. de antibióticos (5.5.3.3). Dissolver, separadamente,
ampicilina sódica SQR e amostra em água estéril de modo
Solução amostra: dissolver 1 g da amostra em 5 mL de a obter solução na concentração de 0,1 mg/mL cada. Diluir
hidróxido de sódio M, adicionar 1 mL da amostra A, agitar as soluções obtidas, em solução tampão fosfato de potássio
vigorosamente por 1 minuto, centrifugar, se necessário, e 0,1 M, estéril, pH 8,0 (Solução 2), às concentrações
usar o sobrenadante. empregadas na curva padrão.

Procedimento: injetar, separadamente, 1µL das soluções B. Por método iodométrico. Dissolver e diluir amostra
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as e ampicilina sódica SQR em água, até concentração
áreas sob os picos principais. de, aproximadamente, 1,25 mg/mL. Transferir 2 mL da
solução padrão para erlenmeyer com tampa esmerilhada
Cloreto de metileno. Proceder conforme cromatografia a e adicionar 2 mL de hidróxido de sódio M. Agitar e deixar
gás (5.2.17.5).Utilizar cromatógrafo provido de detector em repouso por 15 minutos. Adicionar 2 mL de ácido
de ionização de chama; coluna de vidro (105 m x 4 mm) clorídrico 1,2 M e 10 mL de iodo 0,01 M SV. Deixar em
empacotada com suporte de diatomáceas silanizado repouso, por 15 minutos, ao abrigo da luz. Titular com
(partículas de até 120 µm), lavado com ácido, revestido tiossulfato de sódio 0,01 M SV. Próximo ao ponto final,
com macrogol 1000 a 10% (p/p), mantida a 60 ºC; injetor adicionar tres gotas de amido SI e prosseguir com a
a 100 ºC; detector a 150 ºC, gás de arraste nitrogênio para titulação até o desaparecimento da cor azul. Proceder ao
cromatografia, fluxo de 40 mL/mimuto. mesmo ensaio com a solução amostra. Realizar prova em
branco, da amostra e do padrão, por meio da titulação de
Solução padrão: transferir 1 mL de solução aquosa de
2 mL de ambas as soluções, adicionadas de 10 mL de iodo
cloreto de metileno a 0,2% (v/v) para balão volumétrico de
0,01 M SV e 0,1 mL de ácido clorídrico M. Próximo ao
100 mL. Acrescentar 1 mL da solução aquosa de dicloreto
ponto final, adicionar tres gotas de amido SI e prosseguir
de etileno a 0,2% (v/v) (padrão interno), completar o
com a titulação até o desaparecimento da cor azul. Titular
volume com água e agitar.
com tiossulfato de sódio 0,01 M SV.
Solução amostra: dissolver 10 g da amostra em água e
transferir para balão volumétrico de 100 mL. Adicionar 1,0
mL de solução aquosa de dicloreto de etileno a 0,2% (v/v) em que
(padrão interno), completar o volume com água e agitar.
P = potência da amostra (µg/mg);
Procedimento: injetar, separadamente, 1 µL da Solução Vba = volume de titulante gasto na titulação do branco da
padrão e Solução amostra, registrar os cromatogramas amostra (mL);
e calcular a porcentagem (p/p) de cloreto de metileno,
considerando como 1,325 g/mL o valor da densidade a 20 Va = volume de titulante gasto na titulação da amostra (mL);
ºC. Não mais que 0,2% (p/p). Vbp = volume de titulante gasto na titulação do branco do
padrão (mL);
Vp = volume de titulante gasto na titulação do padrão (mL);
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Pó = potência do padrão (µg/mg);
Ampicilina sódica destinada à preparação parenteral deve Pp = peso do padrão (mg);
cumprir com os seguintes testes adicionais. Quando for
Pa = peso da amostra (mg).
indicado no rótulo que a substância é estéril, a amostra
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

descritos a seguir, utilizando amostragem mínima de 10


frascos.
629
aa
Em recipientes hermeticamente fechados, a temperatura
inferior a 30 ºC. Sendo destinado à produção de formas A. Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico
farmacêuticas injetáveis, deverá ser embalado em de antibióticos (5.5.3.3). Reconstituir o conteúdo de
recipientes estéreis. 10 frascos conforme indicado pelo produtor. Dissolver,
separadamente, padrão e amostra em água estéril de modo
a obter solução na concentração de 0,1 mg/mL. Diluir,
ROTULAGEM separadamente, solução padrão e amostra, em Tampão
Observar a legislação vigente. fosfato de potássio 0,1 M, estéril, pH 8,0 (Solução 2), às
concentrações empregadas na obtenção da curva padrão.

CLASSE TERAPÊUTICA B. Proceder conforme descrito em Ensaio iodométrico


de antibióticos (5.3.3.10). Reconstituir o conteúdo de
Antibiótico. 10 frascos conforme indicado pelo produtor. Dissolver
a amostra reconstituída em água, até concentração de,
aproximadamente, 1,25 mg/mL. Transferir 2 mL da
AMPICILINA SÓDICA PÓ PARA solução padrão para erlenmeyer com tampa esmerilhada.
SOLUÇÃO INJETÁVEL Preparar solução padrão nas mesmas condições.

Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 115,0% do


EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
valor declarado de C16H19N3O4S. Em recipientes hermeticamente fechados, a temperatura
inferior a 25 °C.
IDENTIFICAÇÃO
Proceder conforme descrito no teste B. de Identificação na
ROTULAGEM
monografia Ampicilina sódica. Observar a legislação vigente.

CARACTERÍSTICAS
AMPICILINA TRI-HIDRATADA
pH (5.2.19). 8,0 a 10,0. Determinar em solução aquosa a Ampicillinum trihydricum
1% (p/v).

Determinação do peso (5.1.1). Cumpre o teste.


O
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
H H
N S
ENSAIOS DE PUREZA H CH3
NH2
Água (5.2.20.1). No máximo 2,0%. N CH3
O
COOH
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
C16H19N3O4S.3H2O; 403,45
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste. Empregar método ampicilina tri-hidratada; 00742
de filtração por membranas. Dissolver 6 g da amostra em Ácido (2S,5R,6R)-6-[[(2R)-2-amino-2-fenilacetil]amino]-
800 mL de Fluido II contendo quantidade suficiente de 3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-
penicilinase estéril para inativar a ampicilina, agitar até carboxílico hidratado (1:3)
total solubilização e proceder como descrito. [7177-48-2]
Pirogênios (5.5.2.1). Cumpre o teste. Injetar 1 mL/kg, Apresenta potência de, no mínimo, 900 μg e, no máximo,
empregando solução de ampicilina sódica a 20 mg/mL, em 1050 μg de ampicilina (C16H19N3O4S) por miligrama, em
água. relação à substância anidra.
Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 0,15 UE/
mg de ampicilina. DESCRIÇÃO
Características físicas. Pó cristalino branco.
DOSEAMENTO
Solubilidade. Pouco solúvel em água, praticamente
Para determinação da potência do pó para solução insolúvel em clorofórmio, etanol, éter etílico e em
injetável de ampicilina, empregar um dos métodos óleos fixos. Solúvel em soluções diluídas de ácidos e de
hidróxidos alcalinos.
a 630 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Constantes físico-químicas Limite de N,N-dimetilanilina. Proceder conforme


descrito em Cromatografia a gás (5.2.17.5). Utilizar
Poder rotatório específico (5.2.8): +280° a +305°, em cromatógrafo provido de detector de ionização de chamas,
relação à substância anidra. Determinar em solução aquosa coluna de vidro de 2 m de comprimento e 2 mm de
a 0,25% (p/v). diâmetro interno, empacotada com suporte de diatomáceas
silanizado, impregnado com 3% (p/p) de fenilmetilsilicone
IDENTIFICAÇÃO (50% fenil); temperatura da coluna de 120 ºC, temperatura
do injetor e detector de 150 ºC; nitrogênio como gás de
O teste de identificação A pode ser omitido se forem arraste, fluxo de 30 mL/minuto.
realizados os testes B e C. Os testes de identificação B e C
podem ser omitidos se for realizado o teste A. Solução de padrão interno: solução de naftaleno a 0,05
mg/mL em cicloexano.
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14)
da amostra dispersa em brometo de potássio, apresenta Solução amostra: dissolver 1 g da amostra em 5 mL de
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos hidróxido de sódio 1 M, e adicionar 1 mL da Solução de
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles padrão interno. Agitar, vigorosamente, por 1 minuto,
observados no espectro de ampicilina tri-hidratada SQR, centrifugar, se necessário, e usar o sobrenadante.
preparado de maneira idêntica. Solução de dimetilanilina: dissolver 50 mg de N,N-
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia em dimetilanilina em mistura de 2 mL de ácido clorídrico e
camada delgada (5.2.17.1) utilizando sílica-gel H, como 20 mL de água, sob agitação. Completar o volume para
suporte, e mistura de acetona e acetato de amônio a 15,4% 50 mL com água e agitar. Transferir 5 mL para balão
(p/v) (10:90) pH 5,0 ajustado com ácido acético glacial, volumétrico de 250 mL, completar o volume com água e
como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 1 μL de agitar. Transferir 1 mL para tubo de ensaio, adicionar 5 mL
cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas de hidróxido de sódio 1 M, 1 mL da Solução de padrão
a seguir. interno, e agitar vigorosamente por 1 minuto. Centrifugar,
se necessário, e usar o sobrenadante.
Solução (1): solução da amostra contendo o equivalente
a 2,5 mg de C16H19N3O4S por mililitro em bicarbonato de Procedimento: injetar, separadamente, 1 μL da Solução
sódio a 4,2% (p/v). de dimetilanilina e 1 μL da Solução amostra, registrar
os cromatogramas e medir as áreas sob os picos
Solução (2): solução de ampicilina SQR a 2,5 mg/mL em correspondentes à dimetilanilina e ao naftaleno. A área
bicarbonato de sódio a 4,2% (p/v). sob o pico relativo à dimetilanilina, obtido com a Solução
amostra, não é superior à área sob o pico principal obtido
Solução (3): solução de ampicilina SQR a 2,5 mg/mL e de com a Solução de dimetilanilina (0,02%).
amoxicilina tri-hidratada SQR a 2,5 mg/mL em bicarbonato
de sódio a 4,2% (p/v). Água (5.2.20.1). 12,0% a 15,0%.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g de amostra.
secar ao ar e expor a vapores de iodo até o aparecimento No máximo 0,5%.
das manchas. Examinar sob luz visível. A mancha principal
obtida no cromatograma com a Solução (1) corresponde
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
em posição, cor e intensidade àquela obtida com a Solução
(2). O ensaio somente é válido se o cromatograma obtido Quando for indicado no rótulo que a substância é estéril,
com a solução (3) apresenta duas manchas bem definidas. a amostra cumpre com o teste de Pirogênios ou de
Endotoxinas bacterianas, e com o teste de Esterilidade.
C. Transferir cerca de 2 mg da amostra para tubo de ensaio.
Quando for indicado que a sustância deve ser esterilizada
Umedecer com 0,05 mL de água e adicionar 2 mL de mistura
durante a produção de preparações estéreis, a amostra
de solução de formaldeído e ácido sulfúrico (2:100). Agitar
cumpre com o teste de Pirogênios ou de Endotoxinas
o tubo e observar a cor. A solução é praticamente incolor.
bacterianas.
Aquecer em banho-maria durante 1 minuto. Desenvolve-se
coloração amarelo-escura. Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste. Dissolver 6 g
da amostra em 800 mL de Fluido II contendo quantidade
ENSAIOS DE PUREZA suficiente de β-lactamase para inativar a ampicilina, agitar
até total solubilização e proceder conforme descrito em
pH (5.2.19). 3,5 a 6,0. Determinar em solução aquosa a Método de filtração em membrana.
1% (p/v).
Pirogênios (5.5.2.1). Cumpre o teste. Injetar 1 mL/kg de
Cristalinidade. Suspender algumas partículas da amostra ampicilina a 2% (p/v) em hidróxido de sódio 0,05 M.
em óleo mineral, transferir para lâmina de vidro e examinar
por meio de microscópio dotado de luz polarizada. As Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 0,15 UE/
partículas exibem birrefringência, que se extingue ao mg de ampicilina.
movimentar a amostra por meio de ajuste micrométrico.
DOSEAMENTO
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Solução amostra: transferir, exatamente, cerca de 100 mg


da amostra, para balão volumétrico de 100 mL, completar
631
aa
Empregar um dos métodos descritos a seguir. o volume com o diluente e homogeneizar.
A. Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico Solução de resolução: dissolver quantidade suficiente
de antibióticos (5.5.3.3) para Ampicilina, pelo método de de cafeína, na Solução padrão, de modo a obter solução
difusão em ágar. Dissolver, separadamente, quantidades contendo 0,12 mg/mL.
exatamente pesadas de ampicilina SQR e amostra em água
estéril de modo a obter soluções contendo cerca de 0,1 Injetar replicatas de 20 mL da Solução de resolução. A
mg de C16H19N3O4S por mililitro. Diluir soluções padrão resolução entre o pico de cafeína e ampicilina não é menor
e amostra em tampão fosfato de potássio 0,1 M, estéril, que 2,0. O fator de cauda para o pico da ampicilina não é
pH 8,0 (Solução 2) até as concentrações da curva padrão. maior do que 1,4. O desvio padrão relativo das áreas de
Calcular a potência da amostra, em μg de ampicilina por replicatas dos picos registrados não é maior que 2,0%.
miligrama, a partir da potência do padrão e das respostas
obtidas com as soluções padrão e amostra. Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL das Soluções
padrão e Solução amostra, registrar os cromatogramas
B. Proceder conforme descrito em Ensaio iodométrico e medir as áreas sob os picos. Calcular o teor em mg de
de antibióticos (5.3.3.10). Preparar o padrão utilizando ampicilina (C16H19N3O4S) por miligrama na amostra, a
ampicilina SQR. Preparar a amostra como descrito a seguir. partir do teor do padrão e das respostas obtidas com as
Soluções padrão e Solução amostra.
Preparação amostra: dissolver quantidade exatamente
pesada da amostra em água e diluir com o mesmo solvente
de modo a obter solução de ampicilina (C16H19N3O4S) a 1,25 EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
mg/mL. Transferir 2 mL desta solução para erlenmeyer de
Em recipientes hermeticamente fechados, em temperatura
125 mL com tampa.
inferior a 30 ºC. Ampicilina tri-hidratada destinada à
Calcular a potência da amostra, em μg de C16H19N3O4S por produção de preparações parenterais deve ser embalada em
miligrama, segundo a expressão: recipientes estéreis.

ROTULAGEM
Observar a legislação vigente. Ampicilina tri-hidratada
em que destinada à produção de preparações estéreis deve
apresentar indicação no rótulo se a substância é estéril ou
BA = volume de titulante, em mL, consumido no Ensaio em se deve ser esterilizada durante o processo.
branco da Preparação amostra;
IA = volume de titulante, em mL, consumido na Inativação
CLASSE TERAPÊUTICA
e titulação da Preparação amostra;
CA = concentração, em mg/mL, da Preparação amostra, Antibiótico.
com base na quantidade de amostra pesada e na diluição
realizada.
AMPICILINA TRI-HIDRATADA
C. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
CÁPSULAS
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 300 mm de
comprimento por 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada Contém ampicilina tri-hidratada equivalente a, no mínimo,
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano 90,0% e, no máximo, 120,0% da quantidade declarada de
(5μm); fluxo da fase móvel de 2 mL/minuto. ampicilina (C16H19N3O4S).
Fase móvel: mistura de água, acetonitrila, tampão fosfato
de potássio monobásico 0,1 M e ácido acético 1 M IDENTIFICAÇÃO
(90,9:8,0:1:0,1).
A. Proceder conforme descrito no teste B. de Identificação
Diluente: transferir 10 mL do tampão fosfato de potássio da monografia de Ampicilina tri-hidratada. Preparar a
monobásico 0,1 M e 1 mL de ácido acético glacial 1 M Solução (1) como descrito a seguir.
para balão volumétrico de 1 000 mL e completar o volume
com água. Solução (1): pesar as cápsulas, remover o conteúdo e pesá-
las novamente. Homogeneizar o conteúdo das cápsulas.
Solução padrão: transferir, exatamente, cerca de 25 mg Agitar quantidade do pó em solução de bicarbonato de
de ampicilina SQR para balão volumétrico de 25 mL, sódio a 4,2% (p/v) e diluir com o mesmo solvente de modo
completar o volume com o Diluente e homogeneizar. a obter solução de ampicilina (C16H19N3O4S) a 2,5 mg/mL.
Filtrar.
a 632 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

B. Pesar as cápsulas, remover o conteúdo e pesá-las


novamente. Homogeneizar o conteúdo das cápsulas.
minutos e completar o volume com o mesmo solvente, de
modo a obter solução de ampicilina (C16H19N3O4S) a 0,1
Transferir quantidade de pó equivalente a 10 mg de mg/mL. Diluir, sucessivamente, com o mesmo solvente até
ampicilina para béquer, adicionar 1 mL de água e 2 mL as concentrações da curva analítica.
de mistura de tartarato cúprico alcalino SR e água (2:6).
Desenvolve-se, imediatamente, coloração violeta. Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada
de ampicilina SQR em água estéril e diluir com o mesmo
solvente de modo a obter solução a 0,1 mg/mL. Diluir,
CARACTERÍSTICAS sucessivamente, em Tampão fosfato de potássio 0,1 M,
estéril, pH 8,0 (Solução 2) até as concentrações da curva
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
analítica.
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.
Calcular a quantidade em mg de ampicilina (C16H19N3O4S)
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste. nas cápsulas a partir da potência do padrão e das respostas
obtidas com a Solução padrão e a Solução amostra.

TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5) B. Proceder conforme descrito em Ensaio iodométrico


de antibióticos (5.3.3.10). Pesar 20 cápsulas, remover o
Meio de dissolução: água, 900 mL conteúdo e pesá-las novamente. Homogeneizar o conteúdo
das cápsulas. Transferir quantidade do pó, exatamente
Aparelhagem: cestas, 100 rpm
pesada, para frasco volumétrico, adicionar água, agitar por
Tempo: 45 minutos 3 a 5 minutos e completar o volume com o mesmo solvente,
de modo a obter solução de ampicilina (C16H19N3O4S) a 1,25
Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de mg/mL. Transferir 2 mL desta solução para erlenmeyer de
dissolução, filtrar e diluir em tampão sulfato cúprico até 125 mL com tampa. Preparar a solução padrão nas mesmas
concentração adequada. Transferir alíquota de 10 mL para condições.
tubo de ensaio com tampa, submeter a aquecimento em
banho-maria a 75 °C por 30 minutos e resfriar rapidamente.
Medir as absorvâncias das soluções em 320 nm (5.2.14), EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
utilizando Solução amostra sem aquecimento para ajuste Em recipientes perfeitamente fechados, em temperatura
do zero. Calcular a quantidade de C16H19N3O4S dissolvida inferior a 30ºC.
no meio, comparando as leituras obtidas com a da solução
de ampicilina SQR na concentração de 0,0022% (p/v),
preparada nas mesmas condições. ROTULAGEM

Tolerância: não menos que 75% (Q) da quantidade Observar a legislação vigente.
declarada de C16H19N3O4S se dissolvem em 45 minutos.

AMPICILINA TRI-HIDRATADA
ENSAIOS DE PUREZA
COMPRIMIDOS
Água (5.2.20.1). 10,0% a 15,0%.
Contém ampicilina tri-hidratada equivalente a, no mínimo,
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA 90,0% e, no máximo, 120,0% da quantidade declarada de
ampicilina (C16H19N3O4S).
Contagem de micro-organismos viáveis totais
(5.5.3.1.2). Cumpre o teste
IDENTIFICAÇÃO
Pesquisa e identificação de patógenos (5.5.3.1.3).
Cumpre o teste. A. Proceder conforme descrito no teste B. de Identificação
da monografia de Ampicilina tri-hidratada. Preparar a
Solução (1) como descrito a seguir.
DOSEAMENTO
Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Agitar
Empregar um dos métodos descritos a seguir.
quantidade do pó em solução de bicarbonato de sódio a
A. Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico 4,2% (p/v) e diluir com o mesmo solvente de modo a obter
de antibióticos por difusão em ágar (5.5.3.3.1) para solução de ampicilina (C16H19N3O4S) a 2,5 mg/mL. Filtrar.
Ampicilina.
B. Pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir quantidade
Solução amostra: pesar 20 cápsulas, remover o conteúdo de pó equivalente a 10 mg de ampicilina para béquer e
e pesá-las novamente. Homogeneizar o conteúdo das prosseguir conforme descrito no teste B. de Identificação
cápsulas. Transferir quantidade do pó exatamente pesada da monografia de Ampicilina tri-hidratada cápsulas.
para frasco volumétrico, adicionar Tampão fosfato de
potássio 0,1 M, estéril, pH 8,0 (Solução 2), agitar por 3 a 5
CARACTERÍSTICAS
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Calcular a quantidade em mg de ampicilina (C16H19N3O4S)


633
aa
nos comprimidos a partir da potência do padrão e das
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. respostas obtidas com a Solução padrão e a Solução
amostra.
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
B. Proceder conforme descrito em Ensaio Ensaio
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.
iodométrico de antibióticos (5.3.3.10). Pesar e pulverizar
Teste de desintegração (5.1.4.1). No máximo 15 minutos. 20 comprimidos. Transferir quantidade do pó exatamente
pesada para frasco volumétrico, adicionar água, agitar por
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste. 3 a 5 minutos e completar o volume com o mesmo solvente,
de modo a obter solução de ampicilina (C16H19N3O4S)
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5) a 1,25 mg/mL. Transferir 2 mL desta solução para
erlenmeyer de 125 mL com tampa. Preparar o padrão
Meio de dissolução: água, 900 mL utilizando ampicilina SQR. Prepara a solução padrão nas
mesmas condições.
Aparelhagem: cestas, 100 rpm

Tempo: 45 minutos EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de Em recipientes perfeitamente fechados, protegidos da
dissolução, filtrar e diluir com tampão sulfato cúprico umidade, em temperatura inferior a 30 ºC.
até concentração adequada. Prosseguir conforme descrito
em Teste de dissolução na monografia de Ampicilina tri-
ROTULAGEM
hidratada cápsulas.
Observar a legislação vigente.
Tolerância: não menos que 75% (Q) da quantidade
declarada de C16H19N3O4S se dissolvem em 45 minutos.
AMPICILINA TRI-HIDRATADA PÓ PARA
ENSAIOS DE PUREZA SUSPENSÃO ORAL
Água (5.2.20.1). 9,5% a 12%.
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 120,0% da
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA quantidade declarada de C16H19N3O4S. O pó para suspensão
oral contém um ou mais agentes corantes, aromatizantes,
Contagem do número total de micro-organismos tampões, edulcorantes e conservantes.
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.

Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3). IDENTIFICAÇÃO


Cumpre o teste.
Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada
delgada (5.2.17.1), utilizando sílica G, como suporte,
DOSEAMENTO e mistura de acetona, água, tolueno e ácido acético
glacial (650:100:100:25), como fase móvel. Aplicar,
Empregar um dos métodos descritos a seguir. separadamente, à placa, 2 μL de cada uma das soluções,
A. Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico recentemente preparadas, descritas a seguir.
de antibióticos por difusão em ágar (5.5.3.3.1) para Solução (1): solução contendo 5 mg/mL de ampicilina em
Ampicilina. mistura de acetona e ácido clorídrico 0,1 M (4:1).
Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos. Solução (2): solução a 5 mg/mL de ampicilina SQR em
Transferir quantidade do pó exatamente pesada para frasco mistura de acetona e ácido clorídrico 0,1 M (4:1).
volumétrico, adicionar Tampão fosfato de potássio 0,1
M, estéril, pH 8,0 (Solução 2), agitar por 3 a 5 minutos Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
e completar o volume com o mesmo solvente, de modo secar ao ar. Nebulizar a placa com ninidrina 0,3% (p/v)
a obter solução de ampicilina (C16H19N3O4S) a 0,1 mg/ em etanol. Secar em estufa a 90 °C durante 15 minutos. A
mL. Diluir, sucessivamente, com o mesmo solvente até as mancha principal obtida com a Solução (1) corresponde em
concentrações da curva padrão. posição, cor e intensidade àquela obtida com a Solução (2).
Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada
de ampicilina SQR em água estéril e diluir com o mesmo CARACTERÍSTICAS
solvente de modo a obter solução a 0,1 mg/mL. Diluir,
Determinação do volume (5.1.2). Cumpre o teste.
sucessivamente, em Tampão fosfato de potássio 0,1 M,
Determinar na suspensão oral reconstituída conforme
estéril, pH 8,0 (Solução 2)até as concentrações da curva
indicado no rótulo.
padrão.
a 634 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

pH (5.2.19). 5,0 a 7,5. Determinar na suspensão oral


reconstituída conforme indicado no rótulo.
das áreas de replicatas dos picos registrados não é maior
que 2,0%.
Determinação do peso (5.1.1). Cumpre o teste.
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL da Solução
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
ENSAIOS DE PUREZA e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de
C16H19N3O4S no pó para suspensão oral a partir das respostas
Água (5.2.20.2). No máximo 2,5% em produto contendo 50 obtidas com a Solução padrão e a Solução amostra.
mg/mL de ampicilina após a reconstituição ou no máximo
5,0% em produto contendo 100 mg/mL de ampicilina. B. Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico
de antibióticos (5.5.3.3.1) pelo método de difusão em ágar,
utilizando cilindros.
TESTE DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Micro-organismo: Micrococcus luteus ATCC 9341.
Contagem do número de micro-organismos mesófilos
(5.5.3.1.2). Cumpre o teste. Meios de cultura: meio de cultura número 1, para
manutenção do micro-organismo; meio de cultura número
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
11, para a camada base e preparação do inóculo.
Cumpre o teste.
Solução amostra: reconstituir o conteúdo conforme
DOSEAMENTO indicado pelo produtor. Transferir volume da suspensão
oral para balão volumétrico e diluir com Tampão fosfato de
Empregar um dos métodos descritos a seguir. potássio 0,1 M, estéril, pH 8,0 (Solução 2) de modo a obter
solução a 0,1 mg/mL de ampicilina. Diluir, sucessivamente,
A. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido até as concentrações de 0,05 μg/mL, 0,1 μg/mL e 0,2 μg/
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido mL, utilizando Tampão fosfato de potássio 0,1 M, estéril,
de detector ultravioleta a 254 nm; pré-coluna de 50 mm de pH 8,0 (Solução 2) como diluente.
comprimento e 4,0 mm de diâmetro interno, empacotada
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano Solução padrão: pesar, exatamente, cerca de 25 mg de
(5 μm); coluna de 250 mm de comprimento e 4,6 mm de ampicilina SQR, transferir para balão volumétrico de
diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente 250 mL e completar o volume com água estéril. Diluir,
ligada a grupo octadecilsilano (5 μm); mantida à sucessivamente, até as concentrações de 0,05 μg/mL, 0,1
temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel de 2,0 mL/ μg/mL e 0,2 μg/mL, utilizando Tampão fosfato de potássio
minuto. 0,1 M, estéril, pH 8,0 (Solução 2) como diluente.

Fase móvel: mistura de água, acetonitrila, fosfato de Procedimento: adicionar 20 mL de meio de cultura número
potássio monobásico M e ácido acético M (909:80:10:1). 11 em cada placa, esperar solidificar, adicionar 5 mL de
inóculo a 0,5% e proceder conforme descrito em Ensaio
Diluente: misturar 10 mL de fosfato de potássio monobásico microbiológico de antibióticos (5.5.3.3.1), adicionando aos
M e 1 mL de ácido acético M. Diluir com água para 1000 cilindros, 0,2 mL das soluções recentemente preparadas.
mL. Calcular a potência da amostra, em μg de ampicilina por
mililitro da suspensão reconstituída, a partir da potência do
Solução amostra: reconstituir a suspensão como descrito
padrão e das respostas obtidas com a Solução padrão e a
no rótulo do produto. Transferir volume da suspensão oral
Solução amostra.
equivalente a 0,1 g de ampicilina para balão volumétrico
de 100 mL, adicionar 75 mL de Diluente e misturar. Se
necessário deixar em ultrassom. Completar o volume com EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
o mesmo solvente.
Em recipientes bem fechados, protegidos da umidade e em
Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada temperatura inferior a 25 °C.
de ampicilina SQR em Diluente e diluir com o mesmo
solvente de modo a obter solução a 1 mg/mL.
ROTULAGEM
Solução de resolução: dissolver quantidade exatamente
Observar a legislação vigente.
pesada de cafeína em Solução padrão e diluir com o
mesmo solvente de modo a obter solução a 0,12 mg/mL.

Injetar replicatas de 20 µL da Solução de resolução. A


resolução entre a cafeína e a ampicilina não é menor que
2,0. Injetar replicatas de 20 µL da Solução padrão. O fator
de cauda não é maior que 1,4. O desvio padrão relativo
ANIS-DOCE
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 635

de aleurona e cristais de oxalato de cálcio do tipo drusa. O


carpóforo e pedicelo são caracterizados pela presença de
aa
Anisi fructus vasos e fibras estreitas.

Pimpinella anisum L. — APIACEAE DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ


A droga vegetal é constituída pelos frutos, que são O pó atende a todas as exigências estabelecidas para
diaquênios secos, contendo, no mínimo, 2,0% de óleo a espécie, menos os caracteres macroscópicos. São
volátil, com, no mínimo, 87% de anetol. características: coloração castanho-amarelada ou castanho-
esverdeada; fragmentos irregulares do pericarpo, que
mostram porções de canais secretores; tricomas inteiros ou
NOMES POPULARES
fragmentados, unicelulares, às vezes curvados, com pontas
Erva-doce. atenuadas e cutícula verrucosa; fragmentos do epicarpo
com cutícula estriada e escassos estômatos anomocíticos;
fragmentos castanhos contendo canais secretores
CARACTERÍSTICAS ramificados; fragmentos de tecido vascular; células da
testa de paredes finas; fragmentos de endosperma contendo
Características organolépticas. A droga apresenta odor
grãos de aleurona e cristais de oxalato de cálcio; esclereídes
agradável e sabor doce e anisado.
quadrados, retangulares ou alongados de paredes espessas,
pontoadas; cordões de fibras do carpóforo e do pedicelo. O
DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA pó não contém grãos de amido.
O fruto (diaquênio) é ovóide ou piriforme, comprimido
lateralmente, alargado na base e estreitado no ápice, IDENTIFICAÇÃO
o qual é coroado por um estilopódio espesso, com 2
Proceder conforme descrito em Cromatografia em
estiletes curtos divergentes e reflexos, de cor castanho-
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254,
amarelada ou castanho-esverdeada, de 3,0 mm a 7,0 mm
com espessura de 250 μm, como suporte, e tolueno como
de comprimento e 2,0 mm a 3,0 mm de largura, provido
fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, em forma de
de um pequeno fragmento do pedicelo, delgado, rígido e
banda, 2 µL a 3 µL de cada uma das soluções preparadas
um tanto arqueado, que se prolonga entre os mericarpos
como descrito a seguir.
de cada cremocarpo, pelo carpóforo (filamento central),
filiforme e bifendido. Os aquênios, unidos pelo ápice na Solução (1): utilizar 0,1 g de frutos secos triturados,
extremidade do carpóforo, apresentam uma face comissural adicionar 2 mL de cloreto de metileno. Agitar durante 15
plana e uma face dorsal convexa, esta última recoberta minutos. Filtrar. Concentrar o filtrado à secura, em banho-
de tricomas simples e curtos, visíveis com lente. O fruto maria, a temperatura inferior a 60 °C. Ressuspender o
é percorrido longitudinalmente por 5 arestas primárias resíduo em 2 mL de tolueno.
filiformes, retilíneas e lisas, 3 dorsais e 2 comissurais pouco
salientes e de tom mais claro. Em secção transversal, os 2 Solução (2): dissolver 3 µL de anetol e 40 µL de óleo de
aquênios mostram-se quase sempre unidos pelas suas faces oliva em 1 mL de tolueno.
comissurais.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
secar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). O
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA cromatograma apresenta uma mancha com atenuação de
fluorescência, obtida com a Solução (2), no terço superior
Em secção tranversal, cada aquênio mostra um epicarpo
da placa, correspondente aos triacilglicerídeos do azeite de
de uma camada de células, onde se encontram numerosos
oliva. Nebulizar a placa com anisaldeído SR e aquecer entre
tricomas tectores curtos, geralmente unicelulares, cônicos,
100 °C a 105 °C, por 5 minutos. A mancha violeta-claro
com paredes espessas e cutícula verrucosa. Em vista frontal,
obtida no terço superior do cromatograma com a Solução
observam-se esparsos estômatos e uma cutícula fortemente
(1) corresponde em posição e intensidade mediana àquela
estriada. O mesocarpo é formado por algumas camadas de
referente ao anetol obtida com a Solução (2). A mancha de
parênquima, no qual se distingue, ao longo da face dorsal,
coloração rosa obtida no terço superior do cromatograma
uma série quase contínua de canais secretores esquizógenos
com a Solução (1) corresponde em posição e intensidade
ramificados (3 a 4 entre duas arestas); ao longo da face
àquela referente aos triacilglicerídeos do azeite de oliva
comissural ocorrem 2 canais secretores amplos. Na face
obtida com a Solução (2). A mancha de coloração violeta-
comissural são encontrados também esclereídes estreitos,
intenso obtida no terço central do cromatograma com
alongados longitudinalmente e com numerosas pontoações.
a Solução (1) corresponde em posição e intensidade
Cada aresta contém um estreito feixe vascular circundado
àquela referente a compostos provenientes do azeite de
por fibras. O endocarpo é composto de uma camada de
oliva obtida com a Solução (2). As manchas de coloração
células, alongadas tangencialmente e de paredes finas,
variando de rosa-claro a violeta-claro obtidas no terço
aderida à testa; esta é formada por uma camada de células
inferior do cromatograma com a Solução (1) são referentes
de paredes internas mais espessas, amarelas ou amarelo-
aos compostos graxos mais polares.
esverdeadas. O endosperma apresenta células poligonais
de paredes espessadas, contendo gotículas de óleo, grãos
a 636 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

ENSAIOS DE PUREZA
Material estranho (5.4.2.2). No máximo 2%.

Água (5.4.2.3). No máximo 7%.

Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 12%.

DOSEAMENTO
Óleos voláteis

Proceder conforme descrito em Determinação de óleos


voláteis em drogas vegetais (5.4.2.7). Utilizar balão
de 250 mL contendo 100 mL de água como líquido de
destilação. Reduzir o fruto de anis a pó grosseiro. Proceder
imediatamente à determinação do óleo volátil, a partir de
20 g da droga em pó. Destilar por 4 horas.

Anetol

Proceder conforme descrito em Cromatografia a gás


(5.2.17.5). Utilizar cromatógrafo provido de detector de
ionização de chamas, utilizando mistura de nitrogênio,
hidrogênio e ar sintético (1:1:10) como gases auxiliares
à chama do detector; coluna capilar de 60 m de
comprimento e 0,25 mm de diâmetro interno, preenchida
com polietilenoglicol, com espessura do filme de 0,25 µm.
Manter a temperatura da coluna a 60 °C por 5 minutos e
aumentá-la a uma taxa de 2 °C por minuto até temperatura
de 210 °C, mantida por 20 minutos (total: 100 minutos).
Temperatura do injetor a 200 °C e temperatura do detector
a 220 º; utilizar hélio purificado como gás de arraste; fluxo
do gás de arraste de 1 mL/minuto.

Solução amostra: óleo volátil de anis-doce obtido em


xileno, conforme descrito em Determinação de óleos
voláteis em drogas vegetais (5.4.2.7), sem diluição.
Armazenar em recipiente hermeticamente fechado, sob
refrigeração e ao abrigo da luz.

Solução padrão: dissolver 60 µL de anetol em 1 mL de


n-hexano. Armazenar em recipiente hermeticamente
fechado, sob refrigeração e ao abrigo da luz.

Procedimento: injetar 1 µL no cromatógrafo a gás, utilizando


divisão de fluxo de 1:100 e a concentração relativa obtida
por integração eletrônica pelo método de normalização.
Examinar o cromatograma obtido para a Solução amostra.
Os picos característicos obtidos no cromatograma com a
Solução amostra possuem tempos de retenção similares
àqueles obtidos com a Solução padrão ou a identificação
confirmada com a cromatografia a gás acoplada a detector
seletivo de massas operando nas mesmas condições que a
cromatografia a gás com detector de ionização de chamas.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Em recipiente hermeticamente fechado, sob refrigeração e
ao abrigo da luz, por um período de no máximo um ano.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 637
aa

Figura 1 – Aspectos macroscópicos e microscópicos de Pimpinella anisum L.


______________

Complemento da legenda da Figura 1. As escalas correspondem em A a 1 cm (régua 1); em B a 2 cm (régua 2); em C a 500 μm (régua 4); em D e E a
100 μm (régua 3).

A – aspecto do diaquênio (esquizocarpo). B – esquema da secção transversal do diaquênio segundo assinalado em A. C – esquema da secção transversal
em um dos mericarpos: canal esquizógeno (e); oco (o); semente (se). D – detalhe da região comissural segundo assinalado em C. E – detalhe de porção
do fruto e semente segundo assinalado em C. F – secção do pericarpo do fruto: endocarpo (ed); epicarpo (ep); mesocarpo (m). S – secção da porção
externa da semente: endosperma (en); tegumento (t).
a 638 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Figura 2 – Aspectos microscópicos do fruto de Pimpinella anisum L. em pó.


______________

Complemento da legenda da Figura 2. A escala corresponde a 100 μm.

A – porções irregulares do mesocarpo com canais secretores ramificados e não ramificados de cor castanha. B – porção do epicarpo com tricomas
inteiros e fragmentados e cutícula estriada. C – o mesmo, mostrando cutícula estriada e estômato anomocítico. D – fragmentos de elementos de vaso
com espessamento helicoidal. E – células da testa com paredes delgadas. F – fragmentos do endosperma com células poligonais contendo gotas de óleo
e grãos de aleurona com 1-2 drusas de oxalato de cálcio. G – esclereídes da face comissural. H – cordões de fibras do carpóforo e do pedicelo.
ANIS ESTRELADO
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

oleíferos esféricos, com paredes finas; em sua parte


interna, o mesocarpo é formado de células menores, de
639
aa
Anisi stellati fructus
paredes espessas; no limite dessas duas zonas, localizam-
se numerosos feixes vasculares. O endocarpo é formado
Illicium verum Hook. f. - MAGNOLIACEAE por uma camada de células alongadas radialmente,
sob forma de paliçada, de 60 µm de comprimento, em
A droga é constituída pelos frutos secos, contendo, no média; na parte correspondente à deiscência (sutura
mínimo, 7,0% de óleo volátil, com, no mínimo, 80% de ventral), essas células tornam-se menores, com paredes
anetol. desigualmente espessadas e pontoadas, e as células
poligonais da zona mesocárpica vizinha transformam-
NOMES POPULARES se num maciço esclerótico. O eixo central (columela), o
pedúnculo (pedicelo) e o mesocarpo contem numerosas
Badiana, badiana-da-china. células escleróticas características. Os astroesclereídes do
pedicelo e do mesocarpo são muito grandes e usualmente
CARACTERÍSTICAS solitários; eles podem ser irregularmente ramificados
ou podem ter projeções mais curtas e afiladas. Outros
Características organolépticas. O pericarpo da droga esclereídes do mesocarpo são encontrados em grupos,
possui odor aromático agradável e sabor doce e anisado; a mas são alongados, com paredes espessadas e pontoadas.
semente é inodora e tem um sabor desagradável. O tegumento seminal é formado por camadas distintas. O
tegumento externo está representado por um tecido hialino
formado por 2-3 camadas de células, seguido por um
DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA tegumento constituído por um estrato de osteoesclereídes,
O fruto é múltiplo, composto habitualmente de 8 folículos, com células alongadas radialmente, de paredes espessadas
algumas vezes até 11, dispostos horizontalmente em e pontoadas; seguem-se várias camadas de células de
forma de estrela, em volta de um eixo central (columela), paredes lignificadas, espessadas e pontoadas, denominadas
ordinariamente achatado na altura dos bordos dos carpelos. macroesclereídes, sendo as camadas interiores de paredes
A columela continua frequentemente num pedicelo delgadas; o tegumento interno é limitado por uma camada
pequeno, curvo, claviforme e frágil, que poucas vezes se de células com cristais de oxalato de cálcio. Na zona
encontra ligado aos frutos. Os folículos, de 10,0 mm a micropilar ocorrem braquiesclereídes. O endosperma
20,0 mm de comprimento, desigualmente desenvolvidos, compõe-se de células poligonais com grãos de aleurona
lenhosos, careniformes, achatados lateralmente, de cor com cristalóides e gotas de óleo. O embrião é pequeno.
castanho-acinzentada, terminam em ápice obtuso e curvo. Difere de Illicium anisatum L. (= Illicium religiosum Sieb.
Cada folículo é anguloso na base, onde se fixa ao eixo et Zucc.) por esta última apresentar raros astroesclereides,
central; o bordo inferior do folículo é espesso e rugoso; o sendo estes não ramificados; os esclereídes do mesocarpo
bordo superior é aberto em dois lábios delgados e lisos de são arredondados, nunca alongados.
cada lado da fenda; as faces laterais rugosas apresentam,
perto da base, uma parte mais lisa, clara e semi-elíptica, DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ
pela qual os carpelos estão em contato entre si. Na época da
maturação o folículo torna-se deiscente e abre-se no bordo O pó atende a todas as exigências estabelecidas para
superior (sutura ventral), por uma larga fenda, que deixa ver a espécie, menos os caracteres macroscópicos. São
sua face interna lisa e brilhante, de cor castanho-amarelada, características: coloração castanho-avermelhada;
e uma única semente oval, castanho-avermelhada ou fragmentos formados por células marrons do epicarpo,
castanho-amarelada, dura e brilhante, truncada na base, com cutícula fortemente estriada; fragmentos de células
onde se distinguem o hilo e a micrópila bastantes próximos parenquimáticas do mesocarpo, com células de óleo
um do outro. A semente contém um invólucro frágil e um arredondadas; esclereídes volumosos, irregularmente
albúmen oleoso que circunda um pequeno embrião. Difere ramificados, oriundos do pedicelo; esclereídes alongados,
de Illicium anisatum L. (= Illicium religiosum Sieb. et oriundos do mesocarpo, com paredes espessadas e
Zucc.) por esta última apresentar folículos menores e mais pontoadas; fragmentos formados por células colunares do
ovalados, sutura ventral mais larga e pedúnculo reto, não endocarpo, com paredes levemente espessadas, lignificadas,
claviforme. com pigmentos nas paredes terminais; massas amareladas
de células pequenas, de paredes bastante espessadas e
pontoadas, provenientes da zona da sutura carpelar; células
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA escleróticas (osteoesclereídes isolados, macroesclereídes
O epicarpo, em vista frontal, mostra células poligonais, e braquiesclereídes), oriundas do tegumento da semente,
marrons, irregulares, de paredes pouco espessadas. A dispostas em paliçada; fragmentos hialinos do tegumento
epiderme do epicarpo apresenta estômatos grandes, externo da semente; cristais tabulares de oxalato de
anomocíticos, não muito frequentes, e cutícula com estrias cálcio; porções de albúmen com grãos de aleurona com
irregulares bem acentuadas. O mesocarpo é constituído, cristalóides.
em sua parte externa, por parênquima de células de
paredes castanho-avermelhadas, contendo amido, podendo
ser observados, neste tecido, idioblastos secretores-
a 640 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

IDENTIFICAÇÃO ionização de chama. Como gás de arraste utilizar hélio à


pressão de 80 kpa e velocidade linear de 1,0 mL/minuto.
A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em Como gases auxiliares à chama do detector, utilizar
camada delgada (5.2.17.1), utilizando cromatoplaca nitrogênio, ar sintético e hidrogênio na razão de 1:1:10,
de sílica-gel GF254, com espessura de 250 µm como respectivamente. Programar a temperatura da coluna de
fase estacionária e tolueno como fase móvel. Aplicar, 60 °C a 300 °C, a 3 ºC por minuto (total: 80 minutos), a
separadamente, em forma de banda, 6 µL da Solução (1), temperatura do injetor a 220 ºC e a temperatura do detector
10 µL da Solução (2), e 4 µL da Solução (3). a 250 °C.
Solução (1): ferver 1g de folículos moídos, sem sementes, Solução amostra: mistura de óleo votátil e éter etílico
com 10 mL de etanol a 90% (v/v) durante 2 minutos. Filtrar. (2:100).
Solução (2): mistura de óleo volátil e éter etílico (1:30). Procedimento: injetar 1 µL desta solução no cromatógrafo a
Solução (3): dissolver 3 µL de anetol em 1 mL de tolueno. gás, utilizando divisão de fluxo de 1:50. O anetol apresenta
tempo de retenção linear (índice de Kovats) de 1277. A
Desenvolver o cromatograma. Após secagem da placa, concentração relativa é obtida por integração manual ou
examiná-la sob luz ultravioleta (254 nm). O cromatograma eletrônica. O teor de anetol não é inferior a 80,0%.
apresenta mancha de fluorescência atenuada, na mesma
altura obtida com a Solução (3), anetol possui Rf
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
aproximado de 0,6. Em seguida, nebulizar com anisaldeído
SR e colocar em estufa de 100 °C a 105 °C, durante 5 Em recipiente, bem fechado, ao abrigo da luz e do calor.
minutos. A mancha correspondente ao anetol apresenta
coloração levemente violácea.

B. Ferver 1g de folículos moídos, sem sementes, com


10 mL de etanol a 90% (v/v) durante 2 minutos. Filtrar
e separar o filtrado em duas partes. Parte 1: em tubo de
ensaio adicionar ao filtrado 10 mL de água destilada.
Ocorre opalescência devido ao anetol. Parte 2: adicionar
ao filtrado 25 mL de água destilada. Em seguida, extrair
duas vezes com 20 mL de éter de petróleo. Evaporar o éter
de petróleo e adicionar ao resíduo 2 mL de ácido acético.
Transferir para um tubo de ensaio e adicionar três gotas de
cloreto férrico SR. A seguir adicionar lentamente 2 mL de
ácido sulfúrico. Na interface entre os dois líquidos forma-
se, imediatamente, um anel pardo devido à presença de
anetol.

ENSAIOS DE PUREZA
Material estranho (5.4.2.2). No máximo 2,0%.

Água (5.4.2.3). No máximo 7,0%.

Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 6,0%.

DOSEAMENTO
Óleos Voláteis

Proceder conforme descrito em Determinação de óleos


voláteis (5.4.2.7). Usar balão de 250 mL contendo 100 mL
de água como líquido de destilação. Reduzir o fruto a pó
grosseiro. Proceder imediatamente à determinação do óleo
volátil, a partir de 20 g da droga pulverizada. Destilar por
2 horas.

Anetol

Proceder conforme descrito em Cromatografia a gás


(5.2.17.5). Utilizar cromatógrafo equipado com coluna
capilar de 30 m de comprimento e 250 µm de diâmetro
interno, preenchida com polidifenildimetilsiloxano,
com espessura do filme de 0,25 µm. Utilizar detector de
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 641
aa

Figura 1 - Aspectos macroscópicos e microscópicos do fruto da Illicium verum Hook. f.


_______________

Complemento da legenda da Figura 1. As escalas correspondem: em A, B, C (1) a 1 cm; em D (2) a 500 µm; em E, F (3) a 500 µm.

A. aspecto do fruto. B. detalhe de um folículo em vista dorsal. C. detalhe de um folículo em vista ventral. D. detalhe de três folículos vistos em A. E.
secção transversal do pericarpo na porção indicada em D. F. fruto; ep. epicarpo. G. detalhe do endocarpo na região comissural.
a 642 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Figura 2 - Aspectos macroscópicos e microscópicos da Illicium verum Hook. f.


_______________

Complemento da legenda da Figura 2. As escalas correspondem: em A (1) a 1 cm; em B (2) a 100 µm; em C, D (3) a 500 µm.

A. semente em vista lateral. B. semente em secção longitudinal. C. braquiesclereídes da zona micropilar. D. secção transversal da semente na porção
indicada em B. Outros detalhes: endosperma (e); embrião (eb); hilo (hi); micrópila (mi); tegumento (t).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 643
aa

Figura 3 - Aspectos microscópicos do pó Illicium verum Hook. f.


______________

Complemento da legenda da Figura 3. As escalas correspondem em: em A-K (1) a 100 µm; em L-N (2) a 500 µm.

A - epicarpo com estômato anomocítico e cutícula estriada. B - células do parênquima do mesocarpo. C - células da zona comissural com paredes
espessadas. D - célula do endocarpo fora da zona comissural. E - esclereide. F - idioblasto com gotas de óleo. G - porção do mesocarpo com idioblastos
oleíferos e esclereides. H - células do endosperma com glóbulos lipídicos e grãos de aleurona. I - osteoesclereídes em secção transversal; Ia. os mesmos
em secção tangencial. J - cristais prismáticos de oxalato de cálcio. K - células da camada cristalífera. L - braquiesclereídes da região comissural. M -
macroesclereíde alargado do mesocarpo, com paredes espessas e pontoadas. N - esclereídes volumosos e ramificados do pedicelo.
a 644 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

ANTIMONIATO DE MEGLUMINA
Solução de ácido cítrico: preparar solução de ácido cítrico
a 4% (p/v) em água.

Procedimento: adaptar o frasco de reação no sistema gerador


OH OH de hidretos, esperar 30 segundos para purga do sistema e
H proceder à determinação conforme demais recomendações
N
H3C OH HSbO3 do fabricante, específicas para o equipamento utilizado.
.
O intervalo máximo para a mistura da Solução amostra
OH OH diluída ou da Solução padrão com a Solução de ácido
cítrico, deverá ser de 5 segundos antes da introdução no
C7H17NO5.HSbO3; 365,98
equipamento. Construir a curva analítica com alíquotas
antimoniato de meglumina; 05587
de 0,1 mL de Solução padrão de antimônio nas seguintes
Trioxoantimonato(1-) de 1-desoxi-1-(metilamino)-D-
concentrações: 0,1 mg/L; 0,2 mg/L; 0,3 mg/L; 0,4 mg/L e
glicitol
0,5 mg/L, preparadas, diariamente, por diluição sequencial
[133-51-7]
com água. Colocar entre 0,20 mL e 0,80 mL da Solução
amostra diluída ou da Solução padrão de antimônio no
Antimoniato de meglumina é constituído do sal de antimônio frasco de reação e adicionar 10 mL de Solução de ácido
pentavalente de N-metilglucamina. Contém, no mínimo, cítrico. No máximo 0,04 mg de antimônio trivalente por
26% e, no máximo, 28% de antimônio pentavalente (Sb5+) mililitro da solução de antimoniato de meglumina a 0,3%
em relação ao antimoniato de meglumina. (p/v), correspondem a 1,33% de antimônio trivalente da
substância analisada.
DESCRIÇÃO
Metais pesados. As determinações deverão ser feitas por
Características físicas. Pó branco, levemente amarelo. Espectrometria de absorção atômica (5.2.13.1) com forno
de grafite ou geração de hidretos, por espectrometria de
Solubilidade. Solúvel em água, praticamente insolúvel em emissão óptica com plasma indutivamente acoplado ou
etanol, éter etílico e clorofórmio. por espectrometria de massa com plasma indutivamente
acoplado. No máximo 9 mg/L na solução de antimoniato
de meglumina a 30% (p/v), correspondente a 0,003% (30
IDENTIFICAÇÃO
ppm) de metais pesados na substância analisada, para
A. Dissolver 6 g da amostra em 20 mL de água. Acidificar o somatório da concentração dos seguintes elementos:
2 mL dessa solução com ácido clorídrico SR e adicionar alumínio, arsênio, bismuto, cádmio, chumbo, cobre,
tioacetamida SR preparada no momento de uso. Forma-se cromo, manganês, mercúrio, níquel e zinco.
precipitado alaranjado.

B. Dissolver 6 g da amostra em 20 mL de água. Diluir 1 DOSEAMENTO


mL dessa solução com 9 mL de água. Acidificar com 5 mL Proceder conforme descrito em Espectrometria de absorção
de ácido sulfúrico a 0,3% (v/v) e adicionar 4 mL de iodeto atômica (5.2.13.1), utilizar o Método I. Empregar as
de potássio mercúrico alcalino SR. Após alguns segundos seguintes condições: chama ar mais acetileno, comprimento
desenvolve-se coloração amarela. de onda 217,6 nm, resolução do monocromador de 0,20 ±
0,10 nm.
ENSAIOS DE PUREZA
Solução amostra: preparar solução de antimoniato de
pH (5.2.19). 5,5 a 7,5. Determinar em solução a 30% (p/v) meglumina a 30% (p/v) em água e diluir, em seguida, por
em água isenta de dióxido de carbono. um fator de 2500 vezes com ácido clorídrico 6 M.

Antimônio trivalente. Proceder conforme descrito em Solução padrão: preparar solução de antimônio trivalente
Espectrometria de absorção atômica com geração de a 0,1% (p/v), em água, utilizando tartarato de potássio e
hidretos (5.2.13.1.2), sistema em batelada, atomização antimônio (C4H4KO7Sb.0,5H2O).
em cela de quartzo, comprimento de onda de 217,6 nm e
Procedimento: construir a curva analítica com a Solução
resolução do monocromador de 0,20 ± 0,10 nm.
padrão de antimônio nas seguintes concentrações:
Solução amostra: preparar solução da amostra a 0,3% (p/v) 10 mg/L, 20 mg/L, 30 mg/L, 40 mg/L e 50 mg/L por
em água e diluir essa solução por um fator a 500 vezes diluição sequencial em ácido clorídrico 6 M. A partir da
utilizando o mesmo solvente. concentração de Sb determinada, calcular o teor de Sb no
antimoniato de meglumina.
Solução padrão: preparar solução de antimônio trivalente
a 0,1% (p/v), por diluição de tartarato de potássio e
antimônio (C4H4KO7Sb. ½H2O) em água. EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Solução redutora: preparar, imediatamente, a solução de Em recipientes bem fechados.


tetraidroborato de sódio a 1% (p/v) em hidróxido de sódio
a 0,1% (p/v).
ROTULAGEM
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
645
aa
Observar a legislação vigente. Em recipientes bem fechados.

CLASSE TERAPÊUTICA ROTULAGEM


Antiprotozoário. Observar a legislação vigente.

ANTIMONIATO DE MEGLUMINA ARNICA


SOLUÇÃO INJETÁVEL Arnicae flos

Contém, no mínimo, 92,0% e, no máximo, 108,0% de Arnica montana L. – ASTERACEAE; 09894


antimônio pentavalente (Sb5+) em relação à quantidade
declarada de Sb5+. Cada 1,5 g de antimoniato de meglumina A droga é constituída pelos capítulos florais secos, inteiros
contém 405 mg de Sb5+. ou parcialmente fragmentados. Deve conter no mínimo 0,4
% p/p de sesquiterpenos lactônicos totais expressos em
tiglato de helenalina, calculados com referência a droga
IDENTIFICAÇÃO seca.
A. Acidificar 2 mL da solução injetável com ácido clorídrico
SR e adicionar tioacetamida SR preparada no momento de CARACTERÍSTICAS
uso. Desenvolve-se um precipitado alaranjado.
Características organolépticas. Odor aromático e
B. Diluir 1 mL da solução injetável com 9 mL de água. agradável; sabor acre e amargo.
Acidificar essa solução com 5 mL de ácido sulfúrico a 0,3%
(v/v) e adicionar 4 mL de iodeto de potássio mercúrico
DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA
alcalino. Após alguns segundos desenvolve-se coloração
amarela. As flores estão agrupadas em inflorescências do tipo
capítulo heteromorfo, de coloração amarelo-alaranjada. O
CARACTERÍSTICAS capítulo é constituído por um pedúnculo, um receptáculo,
flores radiais liguladas e flores do disco tubulosas. O
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste. capítulo, quando fechado, mede cerca de 2 cm de diâmetro
e quando com as flores radiais distendidas, mede de 5
pH (5.1.19). 5,5 a 7,5. cm a 6 cm de diâmetro. O pedúnculo, quando presente,
mede de 2 cm a 3 cm de comprimento. O receptáculo,
ENSAIOS DE PUREZA quando privado das flores, tem um diâmetro entre 6 mm
e 10 mm e uma profundidade de 15 mm e é levemente
Antimônio trivalente. Diluir a solução injetável com água convexo, alveolado e recoberto de tricomas brancos, curtos
por um fator de 50 000 vezes e proceder conforme descrito e duros. O receptáculo apresenta um invólucro constituído
em Antimônio trivalente na monografia de Antimoniato de por 18 a 24 brácteas ovalado-lanceoladas, veludosas na
meglumina. face abaxial, dispostas em 1 ou 2 séries imbricadas. Cada
bráctea involucral apresenta ápice agudo e bordo inteiro,
Metais pesados. Proceder conforme descrito em Metais ciliado, medindo de 8 mm a 10 mm, mais raramente até 15
pesados na monografia de Antimoniato de meglumina. No mm de comprimento. As brácteas internas têm cor verde
máximo 0,0009% (9 mg/L) da solução injetável. parda e são mais curtas; as brácteas externas são verdes;
ambas apresentam a face abaxial recoberta de tricomas
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA verde-amarelados, visíveis com lente. As flores liguladas
radiais são zigomorfas e femininas, em número de 14 a 20,
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste. e medem de 20 mm a 30 mm de comprimento. Cada flor
ligulada apresenta um cálice reduzido, denominado papus,
Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 0,5 UE/ o qual é formado por uma série de cerdas esbranquiçado-
mg de antimoniato de meglumina. amareladas grossas, rígidas, medindo de 4 mm a 8 mm
Toxicidade (5.5.2.3). Cumpre o teste. Injetar, via de comprimento. O limbo da corola é oblongo, de cor
intravenosa, o equivalente a 1 mg/g de peso do animal.. amarelo-alaranjada e apresenta de 7 a 10 nervuras paralelas,
culminando em 3 lóbulos pequenos e desiguais. Os estames
não são completamente desenvolvidos, sendo, portanto,
DOSEAMENTO estaminódios, e apresentam anteras livres. O ovário é
ínfero, estreito, de coloração parda, mede de 4 mm a 5 mm
Diluir a solução injetável por um fator de 2500 vezes com de comprimento e apresenta 4 ou 5 arestas longitudinais
ácido clorídrico 6 M e proceder conforme descrito em pouco evidentes, além de um estilete bifurcado em 2
Doseamento na monografia de Antimoniato de meglumina. ramos estigmáticos curvos e reflexos. As flores tubulosas
a 646 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

do disco são actinomorfas e perfeitas, em número muito


maior do que as flores liguladas, e medem até 15 mm
anomocíticos. Na face abaxial, especialmente na região
do tubo, ocorrem tricomas de diferentes tipos: tricomas
de comprimento. Cada flor tubulosa apresenta um cálice tectores unisseriados e pluricelulares, formados por 4 ou
reduzido, denominado papus, o qual é formado por uma 5 células, de tamanho mais ou menos igual e de paredes
série de cerdas esbranquiçado-amareladas rígidas, com pouco espessadas, com a célula distal pontiaguda; tricomas
até 8 mm de comprimento. A corola é curta, de coloração tectores unisseriados e pluricelulares, formados por 1 a 3
amarelo-alaranjada, mede cerca de 8 mm de comprimento células proximais de paredes espessadas e 2 a 4 células
e tem 5 lobos triangulares reflexos. Os estames são 5, distais de paredes delgadas; tricomas glandulares de
férteis e estão soldados pelas anteras formando um tubo; pedicelo unisseriado e pluricelular, com cabeça globosa
as tecas são elipsoidais e o conetivo prolonga-se numa unicelular a pluricelular; tricomas glandulares de pedicelo
escama triangular. O ovário é ínfero, estreito, de coloração bisseriado e pluricelular, com cabeça globosa bisseriada,
parda, mede de 4 mm a 8 mm de comprimento e apresenta bicelular a pluricelular. Em secção transversal, o mesofilo
4 ou 5 arestas longitudinais visíveis, além de um estilete é formado por um parênquima frouxo, atravessado
bifurcado em 2 ramos estigmáticos curvos e reflexos. Os longitudinalmente ao eixo da lígula por feixes vasculares
frutos, quando presentes, são aquênios pardos, coroados ou em igual número aos das nervuras paralelas. A corola da
não pelo papus. flor tubulosa, em vista frontal, apresenta epiderme com
células de paredes anticlinais levemente onduladas nas
duas faces da porção distal das pétalas, e mais poligonais na
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA
porção mediana, as células da região do tubo têm paredes
As brácteas involucrais, em vista frontal, apresentam a face anticlinais poligonais; na porção distal e triangular de cada
abaxial da epiderme com células de paredes anticlinais pétala ocorrem papilas digitiformes. Gotas lipídicas podem
onduladas e estômatos do tipo anomocítico; face adaxial estar presentes. As flores de corola tubulosa apresentam os
com células alongadas, de paredes anticlinais poligonais mesmos tipos de tricomas que aqueles encontrados nas
a pouco onduladas, sem estômatos. Na face abaxial flores de corola ligulada. As anteras, em secção transversal,
encontram-se diferentes tipos de tricomas: abundantes mostram um endotécio espessado nas paredes laterais.
tricomas tectores unicelulares ou bicelulares, pontiagudos, A escama triangular da extremidade distal do conetivo
formados por células de paredes pouco espessadas, apresenta, em vista frontal, células de paredes anticlinais
geralmente retos, sendo os tricomas bicelulares formados retas e espessadas. Os grãos de pólen são triporados,
por uma célula proximal curta e uma distal mais longa, arredondados, com exina equinada, e medem cerca de 30
ligadas entre si por uma parede inclinada; raros tricomas µm. O ovário, em vista frontal, apresenta epiderme com
tectores pluricelulares, unisseriados, com 3 a 10 células, células alongadas, recoberta de tricomas glandulares de
formados por 1 a 3 células proximais curtas e 2 a 4 células pedicelo curto e cabeça claviforme a globosa, pluricelular,
distais longas; tricomas tectores pluricelulares unisseriados, com até 8 células dispostas em 2 fileiras, e de tricomas
particularmente abundantes nas margens das brácteas; tectores pluricelulares, bisseriados, com células geminadas,
tricomas tectores pluricelulares com células proximais cujas paredes adjacentes são pontoadas, pouco espessadas,
de tamanho uniforme e célula distal mais longa; tricomas e com porção celular distal aguda e às vezes bífida. A
glandulares numerosos, com pedicelo uni ou bisseriado, com parede do ovário pode mostrar placas reticuladas de cor
cabeça glandular grande, globosa ou ovóide, pluricelular, castanha ou preta, devido à presença de fitomelanina. Os
abundantes na face abaxial; tricomas glandulares com o ramos estigmáticos do estilete apresentam em sua porção
mesmo aspecto descrito, porém mais curtos, com pedicelo distal tricomas unicelulares cônicos, pontiagudos. Sob o
unisseriado, mais frequentes na face adaxial; raros tricomas tapete formado por estes tricomas observam-se papilas
glandulares de aspecto claviforme. Em secção transversal, arredondadas. O fruto, quando presente, tem as mesmas
a bráctea apresenta um parênquima fundamental frouxo, características epidérmicas do ovário, principalmente os
com feixes vasculares correspondentes às nervuras de cada dois tipos de tricomas e as placas de fitomelanina evidentes.
bráctea. O receptáculo, em vista frontal, apresenta epiderme
semelhante à das brácteas, com tricomas tectores de 2 a 5 DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ
células. Em secção transversal, observa-se um parênquima
fundamental frouxo, com feixes vasculares e canais O pó atende a todas as exigências estabelecidas para a
secretores. As cerdas do cálice, na forma de papus, são espécie, menos os caracteres macroscópicos. Examinar
compostas cada uma por 2 a 3 fileiras de células alongadas, ao microscópio utilizando solução de hidrato de cloral.
agudas na porção distal, e por um maior número de fileiras São características: porções de epiderme das brácteas
de células na porção proximal; estas células assemelham-se involucrais com estômatos e tricomas como os descritos,
às células dos tricomas geminados, com suas extremidades mais abundantes na face abaxial; tricomas ou seus
distais agudas, expostas e livres, orientadas em direção ao fragmentos, conforme descritos; fragmentos de corolas
extremo distal da cerda. A corola da flor ligulada, em vista liguladas, com tricomas conforme descritos; fragmentos
frontal, apresenta epiderme da face adaxial com células de da porção distal da corola ligulada cobertos de papilas
paredes anticlinais poligonais, papilosas, principalmente arredondadas; fragmentos de corolas tubulosas com
na porção distal e mediana da lígula, com papilas curtas tricomas conforme descritos; fragmentos da porção distal
e arredondadas, sendo visíveis estrias epicuticulares e da corola tubulosa cobertos de papilas digitiformes;
gotas lipídicas; a epiderme da face abaxial apresenta fragmentos de ovário com os dois tipos de tricomas
células de paredes anticlinais alongadas, quase retas, mas característicos, como descritos acima; porções do papus ou
visivelmente onduladas na porção distal. Os estômatos são
fragmentos de cerdas do papus conforme descritos; grãos
de pólen triporados, arredondados, com exina equinada.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

e 4 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica


octadecilsililada (4µm); fluxo da Fase móvel de 1,2 mL/
647
aa
min.
IDENTIFICAÇÃO Eluente A: metanol.
Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada Eluente B: água.
delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, com
espessura de 250 µm, como suporte, e mistura de ácido Gradiente da Fase móvel: adotar o sistema de gradiente
fórmico anidro, água, metil-etil-cetona e acetato de etila descrito na tabela a seguir:
(10:10:30:50) como fase móvel. Aplicar, separadamente à
placa, em forma de bandas de 20 mm, a 1 cm de distância, Tempo Fase móvel Fase móvel
Eluição
15 µL de cada uma das soluções, descritas a seguir. (minutos) A (%) B (%)

Solução (1): a 2 g da amostra pulverizada, adicionar 10 0-3 62 38 Isocrático


mL de metanol e aquecer em banho-maria (60 °C), sob 3-20 62→55 38→45 Gradiente linear
agitação, durante 5 minutos. Resfriar a solução e, em 20-30 55 45 Isocrático
seguida, filtrar. 30-55 55→45 45→55 Gradiente linear
55-57 45→0 55→100 Gradiente linear
Solução (2): dissolver 2 mg de ácido cafeico, 2 mg de 57-70 0 100 Isocrático
ácido clorogênico e 5 mg de rutina em metanol e ajustar o 70-90 62 38 Isocrático
volume para 30 mL com metanol.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar Solução de padrão interno: dissolver imediatamente antes
secar ao ar. Nebulizar com solução de difenilborato de do uso 0,01 g de santonina exatamente pesado em 10 mL
aminoetanol SR e, depois, com solução de macrogol de metanol.
400 a 5% (p/v) em metanol. Aquecer a placa durante 5
Solução amostra: em balão de fundo redondo de 250
minutos a 100-105 ºC. Deixar secar ao ar e examinar sob
mL, introduzir 1 g da amostra pulverizada. Adicionar
luz ultravioleta 365 nm. O cromatograma obtido para
50 mL de uma mistura de volumes iguais de metanol e
a Solução (2) apresenta, na parte inferior, uma zona de
água isenta de dióxido de carbono e aquecer, sob refluxo,
fluorescência amarelo-alaranjada (rutina); na parte mediana
em banho-maria a 50 °C - 60 ºC, durante 30 minutos
do cromatograma observa-se uma zona de fluorescência
agitando frequentemente. Deixar esfriar e em seguida,
devido ao ácido clorogênico e, na parte superior, uma zona
filtrar utilizando filtro de papel. Transferir o filtro cortado
de fluorescência azulada (ácido cafeico). O cromatograma
em pedaços grandes e o resíduo para o balão de fundo
obtido com a Solução (1) mostra, na parte inferior, pouco
redondo, adicionar 50 mL de uma msitura de volumes
acima da zona correspondente à rutina, uma banda de
iguais de metanol e água isenta de dióxido de carbono
fluorescência azul-esverdeada, uma banda de fluorescência
e aquecer, sob refluxo, em banho-maria a 50 ºC - 60 ºC,
azulada (ácido clorogênico) pode ser visualizada um pouco
durante 30 minutos, agitando frequentemente. Repetir a
mais acima; na sequência, de baixo para cima, podem ser
operação duas vezes. Reunir os filtrados, adicionar 3 mL da
observadas uma zona de fluorescência castanho-amarelada
Solução de padrão interno e evaporar, a pressão reduzida,
a amarelo-alaranjada; três zonas de flurorescência
até a obtenção de um volume de 18 mL. Lavar o balão de
castanho-amarelada a amarelo-alaranjada e, pouco abaixo
fundo redondo com água isenta de dióxido de carbono e
da zona correspondente ao ácido cafeico, uma banda de
completar 20 mL com as águas de lavagem. Transferir a
fluorescência azul-esverdeada.
solução para uma coluna cromatográfica com cerca de 0,15
m de comprimento e cerca de 30 mm de diâmetro interno,
ENSAIOS DE PUREZA contendo 15 g de sílica kieselguhr para cromatografia.
Deixar em repouso durante 15 minutos e, depois, eluir com
Material estranho (5.4.2.2). Não superior a 5,0% de 200 mL de uma mistura de volumes iguais de acetato de
caules com um diâmetro superior a 5 mm. etila e cloreto de metileno. Evaporar o eluato à secura, num
Cinzas totais (5.4.2.4). Não superior a 10,0%. balão de fundo redondo de 250 mL. Dissolver o resíduo
em 10 mL de metanol, adicionar 10 mL de água isenta de
Perda por dessecação (5.2.9). Não superior a 10,0% em dióxido de carbono e, em seguida, 7 g de óxido de alumínio
1 g da amostra pulverizada, determinada em estufa a 100– neutro. Agitar durante 2 minutos, centrifugar (10 min,
105 ºC, durante 2 horas. 6.000 r/min) e filtrar utilizando filtro de papel. Evaporar à
secura 10 mL do filtrado. Dissolver o resíduo em 3 mL de
uma mistura de iguais volumes de metanol e água isenta de
DOSEAMENTO dióxido de carbono e filtrar.
Sesquiterpenos lactônicos totais Procedimento: injetar separadamente, 20 µL da Solução
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido de padrão interno e da Solução amostra. Calcular a
de alta eficiência (5.2.17.4) utilizando santonina como porcentagem de sesquiterpenos lactônicos totais, expressos
padrão interno. Utilizar cromatógrafo provido de detector em tiglato de helenalina, segundo a expressão:
ultravioleta a 225 nm; coluna de 0,12 m de comprimento
a 648 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

em que

FLS = área total dos picos correspondentes aos


sesquiterpenos lactônicos que aparecem depois do pico da
santonina no cromatograma
FS = área sob o pico correspondente à santonia no
cromatograma obtido com a Solução amostra
m = massa da tomada de ensaio, em gramas
C = concentração da santonina na Solução de padrão
interno utilzada na Solução amostra (mg/mL)
V = volume (em mL) da Solução de padrão interno
utilizado na Solução amostra
1,187 = fator de correção entre o tiglato de helenalina e a
santonina

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes opacos, bem fechados, ao abrigo da luz e


calor.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 649
aa

Figura 1 - Aspectos macroscópicos em Arnica montana L.


______________

Complemento da legenda da Figura 1.

A – aspecto de um ramo com inflorescências. B – capítulo floral: flor tubular (flt); flor ligulada (fll); pedúnculo (pd). C – capítulo floral desprovido de
flores tubulosas: flor ligulada (fll); receptáculo (rc); pedúnculo (pd). D – aspecto da droga seca: flor tubular (flt); flor ligulada (fll); receptáculo (rc);
pedúnculo (pd).
a 650 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Figura 2 – Aspectos macroscópicos e microscópicos em Arnica montana L.


______________

Complemento da legenda da Figura 2.

A – flor ligulada: ovário (ov); papus (pap); estigma bífido (eg); lígula (l). B – flor tubulosa; ovário (ov); papus (pap); estame com antera soldada (ea);
estigma bífido (eg); corola (co). C – flor ligulada: lígula (l). D – flor tubulosa: ovário (ov); papus (pap); estigma bífido (eg). E – detalhe de uma cerda
do papus: grão de pólen (gp). F – superfície externa do ovário: tricoma glandular (tg); tricoma tector (tt). G – fragmento do papus. H – detalhe de uma
cerda do papus: grão de pólen (gp); papus (pap); tricoma tector (tt).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 651
aa

Figura 3 – Aspectos microscópicos em Arnica montana L.


______________

Complemento da legenda da Figura 3.

A – corte transversal da bráctea: epiderme (ep); parênquima (p); feixe vascular (fv); tricoma gladular (tg); base do tricoma glandular (btg). B e C –
detalhes dos tricomas grandular e tector: tricoma glandular (tg); tricoma tector (tt). D – superfície externa do ovário vista de cima: tricoma glandular
com cabeça bicelular (tgb), com corpo bisseriado. E – aspectos dos tricomas glandulares. F e G – fragmento da epiderme inferior: tricoma glandular
(tg); tricoma glandular com cabeça bicelular (tgb).
a 652 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

ARTEMÉTER
ENSAIOS DE PUREZA

Artemetherum Substâncias relacionadas 1. Proceder conforme descrito


em Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1),
utilizando sílica-gel G, como suporte, e mistura de éter
CH3 de petróleo e acetato de etila (70:30), como fase móvel.
H Aplicar, separadamente, à placa, 10 µL de cada uma das
O O soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.
H3C
Solução (1): solução a 10 mg/mL da amostra em acetona.
O
H H Solução (2): solução a 0,05 mg/mL da amostra em acetona.
O
CH3 Solução (3): solução a 0,025 mg/mL da amostra em
acetona.
OCH3
Solução (4): solução a 0,10 mg/mL da amostra em acetona.
C16H26O5; 298,37
arteméter; 00885 Solução (5): solução a 0,10 mg/mL de arteméter SQR em
(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-Decaidro-10- acetona.
metoxi-3,6,9-trimetil-3,12-epoxi-12H-pirano[4,3-j]-1,2-
benzodioxepina Procedimento: desenvolver o cromatograma. Remover a
[71963-77-4] placa, deixar secar ao ar. Nebulizar a placa com vanilina SR
e examinar imediatamente. Qualquer mancha secundária
obtida no cromatograma com a Solução (1), diferente da
Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de
mancha principal, não é mais intensa que aquela obtida
C16H26O5, em relação à substância dessecada.
com a Solução (2) (0,5%) e não mais que uma mancha é
mais intensa que aquela obtida com a solução (3) (0,25%).
DESCRIÇÃO
Substâncias relacionadas 2. Proceder conforme descrito
Características físicas. Pó fino, cristalino e branco. em Doseamento. Preparar a Soluções (1) e a Solução (2)
como descrito a seguir.
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, muito
solúvel em cloreto de metileno e acetona e facilmente Solução (1): solução a 10 mg/mL da amostra em fase
solúvel em etanol absoluto e acetato de etila. móvel.

Constantes físico-químicas. Solução (2): solução a 0,05 mg/mL da amostra em fase


móvel.
Faixa de fusão (5.2.2): 86 °C a 90 °C.
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL de cada
Poder rotatório específico (5.2.8): +166º a +173º. solução. Registrar os cromatogramas e medir a área sob
Determinar em solução a 1% em etanol absoluto. os picos. A soma das áreas de todos os picos secundários
obtidos com a Solução (1), exceto a do pico principal, não é
IDENTIFICAÇÃO maior que o dobro da área sob o pico principal, obtido com
a Solução (2) (1,0%) e a área de nenhum pico é maior que
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da aquela do pico principal obtido com a Solução (2) (0,5%).
amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta Não mais que um pico obtido com a Solução (1) apresenta
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos área superior à metade da área sob o pico principal obtido
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles com a Solução (2) (0,25%). Desconsiderar os picos com
observados no espectro de arteméter SQR, preparado de área inferior a 0,1 vezes a área sob o pico principal obtido
maneira idêntica. com a Solução (2).
B. A mancha principal do cromatograma da Solução (4), Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
obtida em Substâncias relacionadas, corresponde em amostra. Dessecar sob pentóxido de fósforo em estufa a 60
posição, cor e intensidade àquela obtida com a Solução (5). °C, sob pressão reduzida, por 4 horas. No máximo 0,5%.
C. A 30 mg da amostra, adicionar 1 mL de etanol absoluto Cinzas sulfatadas (5.2.10). No máximo 0,1%.
e 0,1 g de iodeto de potássio. Aquecer em banho-maria.
Desenvolve-se coloração amarela.
DOSEAMENTO
D. Dissolver 10 mg da amostra em 2 mL de etanol absoluto,
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
em cápsula de porcelana. Adicionar tres gotas de vanilina
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
SR. Desenvolve-se coloração rosa.
de detector ultravioleta a 216 nm; coluna cromatográfica
de 250 mm de comprimento e 4 mm de diâmetro interno,
empacotada com sílica quimicamente ligada a grupo
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 653

Solução (1): diluir volume da solução injetável em acetona,


de modo a obter solução a 10 mg/mL.
aa
octadecilsilano (5 µm), mantida a 30 ºC; fluxo da Fase
móvel de 1,5 mL/min.
Solução (2): diluir a Solução (1) em acetona, de modo a
Fase móvel: mistura de acetonitrila e água (62:38). obter solução a 0,05 mg/mL.

Solução amostra: dissolver quantidade, exatamente pesada, Solução (3): diluir a Solução (2) em acetona, de modo a
da amostra em fase móvel, de modo a obter solução a 4 mg/ obter solução a 0,025 mg/mL.
mL.
Solução (4): diluir a Solução (1) em acetona, de modo a
Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada, obter solução a 0,10 mg/mL.
de arteméter SQR em fase móvel, de modo a obter solução
Solução (5): solução a 0,10 mg/mL de arteméter SQR em
a 4 mg/mL.
acetona.
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL da Solução
Substâncias relacionadas 2. Proceder conforme descrito
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
em Substâncias relacionadas 2, por Cromatografia a
e medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C16H26O5
líquido de alta eficiência (5.2.17.4), na monografia de
na amostra, a partir das respostas obtidas com a Solução
Arteméter. Preparar as soluções como descrito a seguir.
padrão e a Solução amostra.
Solução (1): diluir volume da solução injetável em fase
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO móvel, de modo a obter solução a 10 mg/mL.

Em recipientes bem fechados, protegidos da luz. Solução (2): diluir a Solução (1) em fase móvel, de modo a
obter solução a 0,05 mg/mL.

CLASSE TERAPÊUTICA
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Antimalárico.
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste.

Pirogênios (5.5.2.1). Cumpre o teste.


ARTEMÉTER SOLUÇÃO INJETÁVEL
DOSEAMENTO
Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 105,0% da
quantidade declarada de C16H26O5. Proceder conforme descrito em Doseamento da monografia
de Arteméter. Preparar a Solução amostra como descrito a
seguir.
IDENTIFICAÇÃO
Diluente: mistura de isopropanol e acetonitrila (75:25).
A. Transferir volume da solução injetável equivalente a 50
mg de arteméter para béquer, adicionar 25 mL de acetona, Solução amostra: diluir volume da solução injetável no
agitar e filtrar. Evaporar o filtrado a 40 °C e secar o resíduo diluente, de modo a obter solução a 4 mg/mL.
em dessecador por 24 horas. Proceder conforme descrito
no teste A. de Identificação da monografia de Arteméter. Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL das Soluções
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as
B. A mancha principal do cromatograma da Solução (4), áreas sob os picos. Calcular a quantidade de C16H26O5 na
obtida em Substâncias relacionadas, corresponde em solução injetável, a partir das respostas obtidas para as
posição, cor e intensidade àquela obtida com a Solução (5). Soluções padrão e amostra.
C. Adicionar 6 mL de etanol absoluto a um volume
da solução injetável equivalente a 30 mg de arteméter. EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Transferir cinco gotas para cápsula de porcelana e adicionar
Em recipientes de vidro tipo I, protegidos da luz, em
uma gota de vanilina SR. Desenvolve-se coloração rosa.
temperatura inferior a 25 ºC.

CARACTERÍSTICAS
ROTULAGEM
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.
Observar a legislação vigente.

ENSAIOS DE PUREZA
Substâncias relacionadas 1. Proceder conforme descrito
em Substâncias relacionadas 1, por Cromatografia em
camada delgada (5.2.17.1), na monografia de Arteméter.
Preparar as soluções como descrito a seguir.
a 654 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

ARTESUNATO
Solução (2): solução a 0,10 mg/mL de artesunato SQR em
tolueno.
Artesunatum
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
CH3 secar ao ar. Nebulizar a placa com anisaldeído SR e aquecer
H a 120 °C por 5 minutos. Examinar sob luz ultravioleta
(254 nm). A mancha principal obtida com a Solução (1)
O O corresponde em posição, cor e intensidade àquela obtida
H3C com a Solução (2).
O
H H C. Dissolver 0,1 g da amostra em 40 mL de etanol absoluto,
O agitar e filtrar. A 20 mL do filtrado, adicionar 0,5 mL de
CH3 cloridrato de hidroxilamina SR e 0,25 mL de hidróxido de
O O sódio SR. Aquecer em banho-maria até a fervura, resfriar
e adicionar duas gotas de ácido clorídrico SR e duas gotas
de cloreto férrico a 5% (p/v). Desenvolve-se coloração
violeta.

D. Dissolver 0,1 g da amostra em 40 mL de etanol absoluto,


HOOC
agitar e filtrar. Evaporar 20 mL do filtrado em banho-maria
C19H28O8; 384,42 até volume de 5 mL. Transferir cinco gotas para cápsula de
artesunato; 09673 porcelana e adicionar uma gota de vanilina SR. Após 30
Éster 1-[(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-decaidro- minutos, desenvolve-se coloração vermelha.
3,6,9-trimetil-3,12-epoxi-12H-pirano[4,3-j]-1,2-
benzodioxepina-10-ílico] do ácido butanodióico
ENSAIOS DE PUREZA
[88495-63-0]
pH (5.2.19). 3,5 a 4,5. Determinar em suspensão a 1%
Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de (p/v) em água isenta de dióxido de carbono.
C19H28O8, em relação à substância anidra.
Substâncias relacionadas 1. Proceder conforme descrito
em Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1),
DESCRIÇÃO utilizando sílica-gel G, como suporte, e mistura de éter de
petróleo, acetato de etila e ácido acético glacial (48:36:1),
Características físicas. Pó fino, cristalino, branco ou
como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 10
quase branco.
μL de cada uma das soluções, recentemente preparadas,
Solubilidade. Muito pouco solúvel em água, muito solúvel descritas a seguir.
em cloreto de metileno, facilmente solúvel em etanol e
Solução (1): solução a 5 mg/mL da amostra em cloreto de
acetona.
metileno.
Constantes físico-químicas.
Solução (2): solução a 0,05 mg/mL da amostra em cloreto
Faixa de fusão (5.2.2): 132 °C a 135 °C. de metileno.

Poder rotatório específico (5.2.8): +2,5º a +3,5º. Determinar Solução (3): solução a 0,025 mg/mL da amostra em cloreto
em solução a 1% (p/v) em cloreto do metileno. de metileno.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar


IDENTIFICAÇÃO secar ao ar. Nebulizar a placa com vanilina SR e examinar
imediatamente. Qualquer mancha secundária obtida no
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da cromatograma com a Solução (1), diferente da mancha
amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta principal, não é mais intensa que aquela obtida com a
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos Solução (2) (1,0%) e não mais que uma mancha é mais
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles intensa que aquela obtida com a Solução (3) (0,5%).
observados no espectro de artesunato SQR, preparado de
maneira idêntica. Substâncias relacionadas 2. Proceder conforme descrito
no método B. de Doseamento. Preparar as soluções como
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia em descrito a seguir.
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel G, como
suporte, e mistura de tolueno e acetato de etila (95:5), Solução (1): solução a 4 mg/mL da amostra em acetonitrila.
como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 2 μL de
cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas Solução (2): solução a 0,04 mg/mL da amostra em
a seguir. acetonitrila.

Solução (1): solução a 0,10 mg/mL da amostra em tolueno. Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL de cada
solução. Registrar os cromatogramas e medir as áreas sob
os picos. A soma das áreas de todos os picos secundários
obtidos com a Solução (1), exceto a do pico principal, não é
ROTULAGEM
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 655
aa
maior que o dobro da área sob o pico principal, obtido com Observar a legislação vigente.
a Solução (2) (2,0%) e a área de nenhum pico é maior que
aquela do pico principal obtido com a Solução (2) (1,0%). CLASSE TERAPÊUTICA
Não mais que um pico obtido com a Solução (1) apresenta
área superior à metade da área sob o pico principal obtido Antimalárico.
com a Solução (2) (0,5%). Desconsiderar os picos com
área inferior a 0,1 vezes a área sob o pico principal obtido
com a Solução (2). ARTESUNATO COMPRIMIDOS
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. No
máximo 0,002% (20 ppm). Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
quantidade declarada de artesunato (C19H28O8).
Água (5.2.20.1). Determinar em 2 g da amostra. No
máximo 0,5%.
IDENTIFICAÇÃO
Cinzas sulfatadas. No máximo 0,1%.
A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir quantidade
do pó equivalente a 50 mg de artesunato para béquer,
DOSEAMENTO adicionar 25 mL de acetona, agitar e filtrar. Evaporar o
Empregar um dos métodos descritos a seguir. filtrado em banho-maria e deixar o resíduo em dessecador,
sob sílica-gel, por 24 horas. O resíduo obtido responde ao
A. Dissolver, exatamente, cerca de 0,25 g da amostra em 25 teste A. de Identificação da monografia de Artesunato.
mL de etanol. Titular com hidróxido de sódio 0,05 M SV,
utilizando duas gotas de fenolftaleína SI como indicador. B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
Cada mL de hidróxido de sódio 0,05 M SV equivale a da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento,
19,221 mg de C19H28O8. corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.

B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido C. Proceder conforme descrito no teste B. de Identificação
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido da monografia de Artesunato. Preparar a Solução (1) como
de detector ultravioleta a 216 nm; coluna de 125 mm de descrito a seguir.
comprimento e 3 mm de diâmetro interno, empacotada Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 quantidade do pó equivalente a 5 mg de artesunato para
µm), mantida a 30 ºC; fluxo da fase móvel de 0,6 mL/min. béquer, adicionar 50 mL de etanol absoluto, agitar e filtrar.
Tampão pH 3,0: dissolver 1,36 g de fosfato de potássio Evaporar 2 mL do filtrado em banho-maria e dissolver o
monobásico em 900 mL de água. Ajustar o pH para 3,0 com resíduo em 2 mL de acetona.
ácido fosfórico, completar o volume para 1000 mL com D. Pesar e pulverizar os comprimidos. Utilizar quantidade
água e homogeneizar. do pó equivalente a 0,1 g de artesunato. Prosseguir conforme
Fase móvel: mistura de Tampão pH 3,0 e acetonitrila descrito no teste D. de Identificação da monografia de
(50:50). Artesunato.

Solução amostra: dissolver quantidade exatamente pesada


CARACTERÍSTICAS
da amostra em acetonitrila, de modo a obter solução a 2
mg/mL. Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
de artesunato SQR em acetonitrila, de modo a obter
solução a 2 mg/mL. Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL da Solução Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.


padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
e medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C19H28O8 Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
na amostra, a partir das respostas obtidas com a Solução Proceder conforme descrito no método B. de Doseamento.
padrão e a Solução amostra.
ENSAIOS DE PUREZA
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Substâncias relacionadas 1. Proceder conforme descrito
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz. em Substâncias relacionadas 1, da monografia de
Artesunato. Preparar as soluções como descrito a seguir.

Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Agitar


quantidade do pó equivalente a 0,1 g de artesunato com 20
a 656 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

mL de cloreto de metileno e filtrar, de modo a obter solução


a 5 mg/mL.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz.
Solução (2): diluir a Solução (1) em cloreto de metileno, de
modo a obter solução a 0,05 mg/mL.
ROTULAGEM
Solução (3): diluir a Solução (2) em cloreto de metileno, de
Observar a legislação vigente.
modo a obter solução a 0,025 mg/mL.

Substâncias relacionadas 2. Proceder conforme descrito


em Substâncias relacionadas 2, da monografia de ASCORBATO DE SÓDIO
Artesunato. Preparar as soluções como descrito a seguir. Natrii ascorbas
Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir
quantidade do pó equivalente a 0,4 g de artesunato para béquer
e adicionar 20 mL de etanol. Agitar vigorosamente e filtrar.
Transferir 5 mL do filtrado para balão volumétrico de 25
mL e completar o volume com Fase móvel.

Solução (2): transferir 1 mL da Solução (1) para balão


volumétrico de 100 mL e completar o volume com Fase
móvel.
C6H7NaO6; 198,11
ascorbato de sódio; 00107
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Sal de sódio do ácido L-ascórbico (1:1)
Contagem do número total de micro-organismos
[134-03-2]
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.

Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3). Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 101,0% de


Cumpre o teste. C6H7NaO6 em relação à substância dessecada.

DOSEAMENTO DESCRIÇÃO
Empregar um dos métodos descritos a seguir. Características físicas. Pó branco ou amarelado, cristalino.

A. Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Transferir, Solubilidade. Facilmente solúvel em água, ligeiramente


exatamente, quantidade do pó equivalente a 0,5 g de solúvel em etanol e praticamente insolúvel em cloreto de
artesunato para balão volumétrico de 50 mL e adicionar metileno.
40 mL de etanol. Agitar mecanicamente por 10 minutos,
completar o volume com o mesmo solvente e filtrar. Titular Constantes físico-químicas.
25 mL do filtrado com hidróxido de sódio 0,05 M SV,
Poder rotatório específico (5.2.8): +103° a +108°,
utilizando duas gotas de fenolftaleína SI como indicador.
determinado em uma solução 100 mg/mL em água.
Cada mL de hidróxido de sódio 0,05 M SV equivale a
19,221 mg de C19H28O8.
IDENTIFICAÇÃO
B. Proceder conforme descrito no método B. de Doseamento
da monografia de Artesunato. Preparar a Solução amostra A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
como descrito a seguir. amostra, dispersa em óleo mineral, apresenta máximos de
absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e
Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos. com as mesmas intensidades relativas daqueles observados
Transferir, exatamente, quantidade do pó equivalente a 0,25 g no espectro de ascorbato de sódio SQR, preparado de
de artesunato para balão volumétrico de 25 mL, adicionar maneira idêntica.
20 mL de etanol e agitar mecanicamente por 10 minutos.
Completar o volume com o mesmo solvente, homogeneizar B. Pesar 1 g de amostra e dissolver em 50 mL de água. A 4
e filtrar. Transferir 5 mL do filtrado para balão volumétrico mL desta solução, adicionar 1 mL de ácido clorídrico 0,1
de 25 mL e completar o volume com Fase móvel. M. A solução resultante reduz o tartarato cúprico alcalino
SR lentamente à temperatura ambiente e mais rapidamente
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL das Soluções sob aquecimento.
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir
as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de C19H28O8 C. Responde às reações do íon sódio (5.3.1.1).
nos comprimidos, a partir das respostas obtidas para as
Soluções padrão e amostra. D. Preparar uma solução 10% (p/v) da amostra. A 1 mL
desta solução, adicionar 0,2 mL de ácido nítrico SR e 0,2
mL de nitrato de prata 1,7% (p/v). Ocorre formação de
precipitado cinza.
ENSAIOS DE PUREZA
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

sulfatos, utilizando 0,5 mL de solução padrão de ácido


sulfúrico 0,005 M. No máximo 0,015% (150 ppm).
657
aa
Aspecto da solução. Dissolver 5 g de amostra em água e
completar para o volume de 50 mL com o mesmo solvente. Cobre. Proceder conforme descrito em Espectrometria
Essa solução não é mais intensamente colorida que a atômica (5.2.13.1.1). Utilizar espectrofotômetro provido
solução padrão preparada pela diluição de 5 mL da Solução de chama alimentada com mistura de ar-acetileno, lâmpada
de referência de cor descrita a seguir, em 95 mL de ácido de cátodo oco de cobre e selecionar a linha de emissão em
clorídrico 1% (p/v). Proceder conforme descrito em Cor de 324,8 nm.
líquidos (5.2.12).
Solução amostra: Transferir 2 g da amostra para frasco
Solução de referência de cor: misturar 1,5 partes da volumétrico de 25 mL e completar o volume com ácido
solução base de cloreto férrico, 1,2 partes da solução base nítrico SR. No máximo 5 ppm de cobre.
de sulfato cúprico, 1,5 partes da solução base de cloreto
cobaltoso e 0,8 partes de ácido clorídrico 1% (p/v). Ferro. Proceder conforme descrito em Espectrometria
atômica (5.2.13.1.1).Utilizar espectrofotômetro provido de
pH (5.2.19). 7,0 a 8,0. Determinar na solução 10% (p/v). chama alimentada com mistura de ar-acetileno, lâmpada
de cátodo oco de ferro e selecionar a linha de emissão em
Impurezas orgânicas voláteis. Proceder conforme 248,3 nm.
descrito em Cromatografia gasosa (5.2.17.5). Utilizar
cromatógrafo provido de detector de ionização de chamas, Solução amostra: Transferir 5 g da amostra para frasco
utilizando mistura de nitrogênio, ar sintético e hidrogênio volumétrico de 25 mL e completar o volume com ácido
(1:1:10) como gases auxiliares à chama do detector; coluna nítrico SR. No máximo 2 ppm de ferro.
capilar de 30 m de comprimento e 0,53 mm de diâmetro
interno, preenchida com fase estacionária ligada de fenil e Níquel. Proceder conforme descrito em Espectrometria
metilpolisiloxano (5:95), com espessura do filme de 5 µm; atômica (5.2.13.1.1).Utilizar espectrofotômetro provido de
temperatura da coluna de 35 ºC a 260 ºC (35 ºC mantida chama alimentada com mistura de ar-acetileno, lâmpada
durante 5 minutos, aumentar a 175 ºC a 8 ºC por minuto, de cátodo oco de níquel e selecionar a linha de emissão em
aumentada a 260 ºC a 35 ºC e mantida a esta temperatura 232,0 nm.
por pelo menos 16 minutos), temperatura do injetor a 70 ºC Solução amostra: Transferir 10 g da amostra para frasco
e temperatura do detector a 260 ºC; utilizar hélio como gás volumétrico de 25 mL e completar o volume com ácido
de arraste; fluxo do gás de arraste de 1 mL/minuto. nítrico SR. No máximo 1 ppm de níquel.
Solução amostra: Dissolver em 50 mL de água, livre de Metais pesados (5.3.2.3). Dissolver 2 g de amostra em
compostos orgânicos, exatamente, cerca de, 1 g de amostra. água e completar para o volume de 20 mL. Transferir 12
Solução padrão: preparar uma solução, em água livre de mL desta solução e proceder conforme descrito em Método
compostos orgânicos, contendo, em cada mL, 10 µg de I. No máximo 0,001% (10 ppm).
cloreto de metileno, 1 µg de clorofórmio, 2 µg benzeno, 2 Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g de
µg de dioxana e 2 µg de tricloroetileno. amostra, em estufa a 105 ºC até peso constante. No máximo
Injetar, separadamente, 1 µL da Solução amostra e 0,25%.
da Solução padrão no cromatógrafo à gás. Obter os
cromatogramas e medir a área sob os picos. Identificar, DOSEAMENTO
baseado no tempo de retenção, qualquer pico presente
no cromatograma da solução amostra. A presença e a Pesar, exatamente, cerca de 0,4 g da amostra e dissolver em
identificação dos picos no cromatograma devem ser uma mistura de 100 mL de água e 25 mL de ácido sulfúrico
estabelecidas comparando os cromatogramas da Solução 9,8% (p/v). Titular imediatamente com iodo 0,1 M SV e
amostra e Solução padrão. Limites: Benzeno 2 ppm, adicionar 3 mL de amido I próximo ao ponto final. Cada
clorofórmio 50 ppm, dioxana 100 ppm, cloreto de metileno mL de iodo 0,1 M SV equivale a 9,905 mg de C6H7NaO6.
500 ppm e tricloroetileno 100 ppm. Cumpre o teste.

Ácido oxálico. Deixar as seguintes preparações em EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


repouso por 1 hora. A opalescência da preparação amostra Em recipientes não metálicos, protegidos da luz.
não é maior que a da preparação padrão.

Preparação amostra: Dissolver 0,25 g de amostra em 5 ROTULAGEM


mL de água. Adicionar 1 mL de ácido acético diluído e 0,5
mL de cloreto de cálcio SR. No máximo 0,3% (3000 ppm). Observar a legislação vigente.

Preparação padrão: Dissolver 70 mg de ácido oxálico em


água e completar para o volume de 500 mL com o mesmo CATEGORIA
solvente. A 5 mL desta solução, adicionar 1 mL de ácido Excipiente.
acético diluído e 0,5 mL de cloreto de cálcio SR.

Sulfatos (5.3.2.1). Dissolver 1,6 g da amostra em 40 mL de


água e proceder conforme descrito em Ensaio limite para
a 658 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

ATADURA DE GAZE ATENOLOL


Atenololum
A atadura de gaze é constituída por faixa contínua de gaze
purificada do tipo I, firmemente enrolada, de largura e NH2
comprimento variáveis, isenta de fiapos e enovelamentos. CH3
A atadura de gaze, desenrolada previamente, deve O
satisfazer todas as exigências estabelecidas para o tecido H3C N O
de gaze hidrófila purificada, determinadas de acordo com
H
OH
as respectivas técnicas e às especificações a seguir.
C14H22N2O3; 266,34
atenolol; 00911
CARACTERÍSTICAS
4-[2-Hidroxi-3-[(1-metiletil)amino]propoxi]benzenoacetamida
Comprimento. Determinar medindo ao longo da linha [29122-68-7]
mediana da atadura, desenrolada e alisada sem tração; o
comprimento não deverá ser menor que 98% do indicado Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de
na rotulagem. C14H22N2O3, em relação à substância dessecada.
Largura. Medir a largura em três pontos uniformemente
espalhados ao longo da atadura aberta. A média das três DESCRIÇÃO
medidas deve apresentar variação dimensional de, no
Características físicas. Pó cristalino, branco ou quase
máximo, 2% em relação ao declarado na rotulagem.
branco.
Número de fios. Determinar o número de fios da urdidura
Solubilidade. Muito pouco solúvel em água, facilmente
e da trama em 5 áreas de 1 cm x 1 cm, na linha central da
solúvel em metanol, solúvel em ácido acético glacial e
atadura, em pontos de intervalos regulares, pelo menos a
etanol, pouco solúvel em cloreto de metileno, muito pouco
30 cm da extremidade e calcular o número de fios em uma
solúvel em acetona, praticamente insolúvel em acetonitrila.
área de 5 cm x 5 cm.
Constantes físico-químicas
Peso. Determinar o peso de todo o rolo da atadura e,
utilizando os resultados das medidas anteriores, calcular o Faixa de fusão (5.2.2): 152 °C a 155 °C.
peso por metro quadrado.
Poder rotatório (5.2.8): +0,10° a -0,10°. Determinar em
Poder absorvente. Sustente a atadura, devidamente solução a 1 % (p/v) em água.
desenrolada horizontalmente, quase em contato com uma
superfície de água destilada e deixar cair, delicadamente,
sobre o líquido; a atadura deve submergir completamente IDENTIFICAÇÃO
no espaço de tempo de 30 segundos.
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
Substâncias medicamentosas ou adesivas. A atadura de amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo
gaze, quando impregnada de substâncias medicamentosas de potássio, apresenta máximos de absorção somente
ou misturas adesivas deve apresentar concentração nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
uniforme. Não deve conter substâncias em concentrações intensidades relativas daqueles observados no espectro de
capazes de provocar acidentes tóxicos ou reacionais. atenolol SQR, preparado de maneira idêntica.

B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na


TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA faixa de 230 nm a 350 nm, de solução a 0,01% (p/v) em
metanol, exibe máximos e mínimos somente nos mesmos
Esterilidade (5.5.3.2.1). Aplicável quando a atadura é comprimentos de onda de solução similar de atenolol SQR.
declarada estéril. Cumpre o teste. A razão entre os valores de absorvância medidos em 275
nm e 282 nm está compreendida entre 1,15 e 1,20.
ROTULAGEM
C. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
Observar a legislação vigente. camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254,
como suporte, e mistura de hidróxido de amônio e metanol
(3:97), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa,
10 µL de cada uma das soluções, recentemente preparadas,
descritas a seguir.

Solução (1): solução a 10 mg/mL da amostra em metanol.

Solução (2): solução a 10 mg/mL de atenolol SQR em


metanol.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar
ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). A mancha
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

µm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel


de 0,6 mL/minuto.
659
aa
principal obtida com a Solução (1) corresponde em posição,
cor e intensidade aquela obtida com a Solução (2). Fase móvel: dissolver 1,1 g de heptanossulfonato de sódio
e 0,71 g de fosfato de sódio dibásico anidro em 700 mL
de água. Se necessário, ajustar o pH em 3,0 com acido
ENSAIOS DE PUREZA fosfórico SR. Adicionar 300 mL de metanol e 2 mL de
dibutilamina e homogeneizar.
Cloretos. Dissolver 1 g da amostra em 100 mL de ácido
nítrico 0,15 M, adicionar 1 mL de nitrato de prata SR e Solução amostra: dissolver quantidade exatamente pesada
homogeneizar. Qualquer turbidez desenvolvida não é mais da amostra em Fase móvel de modo a obter solução a 10
intensa que a de mistura de 1,4 mL de ácido clorídrico 0,02 µg/mL.
M, 98,6 mL de ácido nítrico 0,15 M e 1 mL de nitrato de
prata SR. No máximo 0,1% (1000 ppm). Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada
de atenolol SQR em Fase móvel de modo a obter solução
Pureza cromatográfica. Proceder conforme descrito no a 10 µg/mL.
método B. de Doseamento. Preparar a Solução (1) e a
Solução(2) como descrito a seguir. Injetar replicatas de 10 µL da Solução padrão. A eficiência
da coluna não é menor que 5000 pratos teóricos. O fator
Solução (1): dissolver quantidade exatamente pesada da de cauda não é maior que 2,0. O desvio padrão relativo
amostra em Fase móvel de modo a obter solução a 0,1 mg/ das áreas de replicatas dos picos registrados não é maior
mL. que 2,0%.
Solução (2): transferir 0,5 mL da Solução (1) para balão Procedimento: injetar, separadamente, 10 µL da Solução
volumétrico de 100 mL e diluir com Fase móvel, de modo padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
a obter solução a 0,5 µg/mL. e medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C14H22N2O3
na amostra a partir das respostas obtidas com a Solução
Procedimento: injetar, separadamente, 50 µL da solução
padrão e a Solução amostra.
(1) e da Solução (2), registrar os cromatogramas por, no
mínimo, seis vezes o tempo de retenção do pico do atenolol
e medir as áreas dos os picos. Nenhum pico secundário EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
obtido com a Solução (1) deve apresentar área superior à
metade da área sob o pico principal obtido com a Solução Em recipientes bem fechados.
(2) (0,25%). A soma das área sob os picos secundários
obtidos com a Solução (1) não deve ser superior à área sob ROTULAGEM
o pico principal obtido com a Solução (2) (0,5%).
Observar a legislação vigente.
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
amostra. Dessecar em estufa a 105 °C, até peso constante.
No máximo 0,5%. CLASSE TERAPÊUTICA.

Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra. Anti-hipertensivo.


No máximo 0,1%.

ATENOLOL COMPRIMIDOS
DOSEAMENTO
Empregar um dos métodos descritos a seguir Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de quantidade declarada de C14H22N2O3.
absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar, exatamente, cerca
de 25 mg da amostra e dissolver em metanol. Completar IDENTIFICAÇÃO
o volume para 50 mL com o mesmo solvente. Diluir,
sucessivamente, em metanol, até concentração de 0,01 % A. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
(p/v). Preparar solução padrão na mesma concentração, de 230 nm a 350 nm, da Solução amostra obtida no método
utilizando o mesmo solvente. Medir as absorvâncias das A. de Doseamento, exibe máximos de absorção em 275 nm
soluções em 275 nm, utilizando metanol para o ajuste do e 282 nm, idênticos aos observados no espectro da Solução
zero. Calcular o teor de C14H22N2O3 na amostra, a partir das padrão.
leituras obtidas.
B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia liquida da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento,
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.
de detector ultravioleta a 226 nm; coluna de 250 mm de
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada CARACTERÍSTICAS
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
a 660 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste. da monografia de Atenolol. Preparar a Solução amostra
como descrito a seguir.
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.
Solução amostra: transferir 10 comprimidos para balão
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste. volumétrico de 1000 mL, adicionar 500 mL de Fase
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste. móvel e deixar em ultrassom por 15 minutos, ou até
desintegração total dos comprimidos. Completar o volume
Procedimento para uniformidade de conteúdo. Transferir com o mesmo solvente, homogeneizar e centrifugar. Diluir
cada comprimido para balão volumétrico de 25 mL sucessivamente, no mesmo solvente, até concentração de
contendo 15 mL de metanol e deixar em ultrassom até 10 mg/mL.
a desintegração do comprimido. Prosseguir conforme
descrito no método A. de Doseamento a partir de “Aquecer Procedimento: injetar, separadamente, 10 μL da Solução
a suspensão resultante”. padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de
C14H22N2O3 nos comprimidos a partir das respostas obtidas
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5) para a Solução padrão e a Solução amostra.
Meio de dissolução: água, 900 mL
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Aparelhagem: pás, 50 rpm
Em recipientes bem fechados.
Tempo: 30 minutos

Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de ROTULAGEM


dissolução, diluir com ácido fosfórico a 0,1% (v/v) até
concentração de 10 mg/mL e proceder conforme descrito Observar a legislação vigente.
no método B. de Doseamento da monografia de Atenolol.
Calcular a quantidade de C14H22N2O3 dissolvida no meio,
comparando as áreas sob os picos obtidos com a de solução ATENOLOL E CLORTALIDONA
de atenolol SQR na concentração de 10 mg/mL, preparada COMPRIMIDOS
no mesmo solvente.

Tolerância: não menos que 80% (Q) da quantidade Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
declarada de C14H22N2O3 se dissolvem em 30 minutos. quantidade declarada de C14H22N2O3 e C14H11ClN2O4S.

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA IDENTIFICAÇÃO


Contagem do número total de micro-organismos A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste. camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel G como
suporte, e mistura de hidróxido de amônio M e 1-butanol
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3). (1:5), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa,
Cumpre o teste. 10 µL de cada uma das soluções, recentemente preparadas,
descritas a seguir:
DOSEAMENTO
Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir
Empregar um dos métodos descritos a seguir. quantidade do pó equivalente a 10 mg de clortalidona para
balão volumétrico de 10 mL, adicionar 8 mL de metanol.
A. Por Espectrofotometria de absorção no ultravioleta Agitar mecanicamente por 15 minutos e completar o
(5.2.14). Pesar e pulverizar 20 comprimidos, transferir volume com o mesmo solvente. Homogeneizar e filtrar.
quantidade do pó equivalente a 0,25 g de atenolol para
balão volumétrico de 250 mL e adicionar 150 mL de Solução (2): preparar solução a 1 mg/mL de clortalidona
metanol. Aquecer a suspensão resultante a 60 °C por 10 SQR em metanol.
minutos, agitando ocasionalmente. Agitar mecanicamente
Solução (3): preparar solução a 4 mg/mL de atenolol SQR
por 15 minutos, resfriar e completar o volume com metanol.
em metanol.
Homogeneizar e filtrar. Diluir, sucessivamente, em metanol,
até concentração de 0,01% (p/v). Preparar solução padrão Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
na mesma concentração, utilizando o mesmo solvente. secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). As
Medir as absorvâncias das soluções resultantes em 275 manchas referentes ao atenolol e à clortalidona obtidas com
nm, utilizando metanol para o ajuste do zero. Calcular a a Solução (1) correspondem em posição, cor e intensidade
quantidade de C14H22N2O3 nos comprimidos, a partir das àquelas obtidas com a Solução (2) e com a Solução (3).
leituras obtidas.
B. Os tempos de retenção dos picos principais do
B. Por Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4). cromatograma da Solução amostra, obtida em Doseamento,
Proceder conforme descrito no método B. de Doseamento
correspondem aqueles dos picos principais da Solução
padrão.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido


661

de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido


aa
de detector ultravioleta a 275 nm; coluna de 250 nm de
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
CARACTERÍSTICAS
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. μm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel
de 1,7 mL/minuto.
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
Fase móvel: mistura de água, acetonitrila e ácido sulfúrico
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste. 1,8 M (740:250:8) e 930 mg de octilsulfato de sódio por
litro de mistura.
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.
Solução amostra: pesar e pulverizar 10 comprimidos.
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste. Transferir quantidades de pó equivalente a 25 mg de
Procedimento para uniformidade de conteúdo. Transferir clortalidona para balão volumétrico de 50 mL, adicionar
cada comprimido para balão volumétrico, obtendo solução 40 mL da mistura de água e acetonitrila (1:1) e agitar
de clortalidona a concentração de 0,025% (p/v). Adicionar mecanicamente por 20 minutos. Completar o volume com
mistura de água e acetonitrila (1:1) equivalente a 50% do o mesmo solvente, homogeneizar e filtrar. Transferir 25 mL
volume do balão. Agitar mecanicamente por 20 minutos até do filtrado para balão volumétrico de 50 mL e completar o
desintegração total do comprimido e completar o volume volume com água, obtendo solução a 0,25 mg/mL.
com o mesmo solvente. Prosseguir conforme descrito no Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada
método de Doseamento a partir da Solução padrão. de atenolol SQR e clortalidona SQR em mistura de água e
acetonitrila (3:1) para obter solução a 1 mg/mL e 0,25 mg/
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5) mL, respectivamente.

Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,01 M, 900 mL Injetar replicatas de 10 µL da Solução padrão. Os tempos
de retenção relativos são cerca de 0,8 para atenolol e 1,0
Aparelhagem: pás, 50 rpm para clortalidona. A resolução entre atenolol e clortalidona
não deve ser menor que 3,0. O desvio padrão relativo das
Tempo: 45 minutos
áreas de replicatas dos picos registrados não deve ser maior
Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de que 2,0%.
dissolução e proceder conforme descrito em Doseamento.
Procedimento: injetar, separadamente, 10 μL da Solução
Preparar a Solução amostra, a Solução padrão e o Diluente
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
como descrito a seguir.
e medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C14H22N2O3
Diluente: mistura de acetonitrila e ácido sulfúrico 1,8 M e C14H11ClN2O4S na amostra a partir das respostas obtidas
(1000:32). com a Solução padrão e a Solução amostra.

Solução amostra: mistura de 10 mL da amostra e 3 mL do


EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Diluente.
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
Solução padrão: preparar solução de atenolol SQR em
mistura de água e Diluente (750:225), obtendo solução a
0,00085 L mg de atenolol e 0,00085 L’ mg de clortalidona, ROTULAGEM
por mililitro, onde L e L’ são as quantidades declaradas, nos
comprimidos, de atenolol e clortalidona, respectivamente. Observar a legislação vigente.

Tolerância: não menos que 80% (Q) da quantidade


declarada de C14H22N2O3 e 70% (Q) da quantidade
declarada de C14H11ClN2O4S se dissolvem em 45 minutos.

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA


Contagem do número total de micro-organismos
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.

Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).


Cumpre o teste.

DOSEAMENTO
Empregarum dos métodos descritos a seguir:
a 662 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

AZATIOPRINA
clorídrico 0,02 M é gasto para neutralizar 20 mL do filtrado,
utilizando vermelho de metila SI como indicador.
Azathioprinum
Limite de mercaptopurina. Proceder conforme descrito
em Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1),
utilizando sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de
1-butanol, etanol e água (4:1:1), como fase móvel. Aplicar,
separadamente, à placa, 5 µL de cada uma das soluções,
recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): solução da amostra a 20 mg/mL em amônia SR.

Solução (2): solução de mecarptopurina a 0,2 mg/mL em


amônia SR.

C9H7N7O2S; 277,26 Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar


azatioprina; 00984 secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). Em
6-[(1-Metil-4-nitro-1H-imidazol-5-il)tio]-9H-purina seguida, submeter a vapores de iodo. Qualquer mancha
[446-86-6] secundária obtida no cromatograma com a Solução (1),
diferente da mancha principal, não é mais intensa que
Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 101,5% de aquela obtida com a Solução (2) (1,0%).
C9H7N7O2S, em relação à substância dessecada.
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 0,5 g da
amostra. Dessecar em estufa a vácuo 105 °C, por 5 horas.
DESCRIÇÃO No máximo 1,0%.
Características físicas. Pó amarelo pálido. Cinzas sulfatadas (5.2.10). No máximo 0,1%.
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, etanol e
clorofórmio. Solúvel em soluções diluídas de hidróxidos DOSEAMENTO
alcalinos e pouco solúvel em soluções diluídas de ácidos
minerais. Empregar um dos métodos descritos a seguir

A. Proceder conforme descrito em Titulações em meio


IDENTIFICAÇÃO não aquoso (5.3.3.5). Pesar, exatamente, cerca de 0,25 g
da amostra e dissolver em 25 mL de dimetilformamida.
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da Titular com hidróxido de tetrabutilamônio 0,1 M SV,
amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo determinando o ponto final potenciometricamente. Cada
de potássio, apresenta máximos de absorção somente mL de hidróxido de tetrabutilamônio 0,1 M SV equivale a
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas 27,726 mg de C9H7N7O2S.
intensidades relativas daqueles observados no espectro de
azatioprina SQR, preparado de maneira idêntica. B. Por Espectrofotometria de absorção no ultravioleta
(5.2.14). Transferir, exatamente, cerca de 0,1 g de
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na azatioprina para balão volumétrico de 500 mL e acrescentar
faixa de 230 nm a 350 nm, de solução a 0,00075% (p/v) 300 mL de ácido c1orídrico 0,1 M. Deixar em banho-
preparada em ácido clorídrico 0,1 M, exibe máximo de maria por 30 minutos. Resfriar e completar o volume
absorção em 280 nm, idêntico ao observado no espectro de com o mesmo solvente. Homogeneizar. Realizar diluição
solução similar de azatioprina SQR. até concentração de 0,001% (p/v), utilizando o mesmo
solvente. Preparar solução padrão nas mesmas condições.
C. Aquecer 20 mg da amostra com 100 mL de água e filtrar. Medir a absorvância das soluções em 280 nm, utilizando
A 5 mL do filtrado, adicionar 1 mL de acido clorídrico e ácido clorídrico 0,1 M para o ajuste do zero. Calcular o
10 mg de zinco em pó e deixar em repouso por 5 minutos. teor de C9H7N7O2S na amostra, a partir das leituras obtidas.
Desenvolve-se coloração amarela. Filtrar. Adicionar 0,1 Alternativamente, realizar os cálculos considerando A
mL de nitrito de sódio SR e 0,1 g de ácido sulfâmico. (1%, 1 cm) = 628, em 280 nm, em ácido c1orídrico 0,1 M.
Agitar até desaparecimento das bolhas. Adicionar 1 mL de
2-naftol SR. Produz-se precipitado rosa.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
ENSAIOS DE PUREZA Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
Acidez ou alcalinidade. Agitar, exatamente, 2 g da
amostra com 100 mL de água por 15 minutos. Filtrar. No ROTULAGEM
máximo 0,1 mL de hidróxido de sódio 0,02 M é gasto
para neutralizar 20 mL do filtrado, utilizando vermelho de Observar a legislação vigente.
metila SI como indicador. No máximo 0,1 mL de ácido
CLASSE TERAPÊUTICA IDENTIFICAÇÃO
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 663
aa
Imunossupressor. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
AZITROMICINA de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
Azithromycinum observados no espectro de azitromicina SQR, preparado de
maneira idêntica.

H3C
ENSAIOS DE PUREZA
N CH3
H3C pH (5.2.19). 9,0 a 11,0. Determinar em solução a 0,2%
CH3 N(CH3)2 (p/v), em mistura de água e metanol (1:1).
HO OH OH
OH H Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método IV. No
H3C máximo 0,0025% (25 ppm).
H3C
O O O CH3 Água (5.2.20.1). No máximo 5,0%.
CH3 Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g de amostra.
O O OCH3
Umedecer a amostra com 2 mL de ácido nítrico e cinco
CH3 CH3 gotas de ácido sulfúrico. No máximo 0,3%.
O Cristalinidade. Suspender algumas partículas da amostra
OH em óleo mineral, transferir para uma lâmina de vidro
CH3 e examinar por meio de microscópio dotado de luz
polarizada. As partículas exibem birrefringência, que se
extingue ao movimentar a amostra por meio de ajuste do
C38H72N2O12; 748,98
micrométrico.
C38H72N2O12.2H2O; 785,02
azitromicina; 00997
azitromicina diidratada; 00998 DOSEAMENTO
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-
Didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-α- L-ribo-hexopiranosil) Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico de
oxi]-2-etil-3,4,10-triidroxi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil- antibióticos (5.5.3.3.1) pelo método de difusão em ágar,
11-[[3,4,6-tridesoxi-3-(dimetilamino)-β- D -xilo- utilizando cilindros.
hexopiranosil]oxi]-1-oxa-6-azaciclopentadecan-15-ona Micro-organismo: Micrococcus luteus ATCC 9341.
[83905-01-5]
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6- Meios de cultura: meio de cultura número 1, para
Didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-α- L-ribo-hexopiranosil) manutenção do micro-organismo, meio de cultura número
oxi]-2-etil-3,4,10-triidroxi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil- 3, para padronização do inóculo e meio de cultura número
11-[[3,4,6-tridesoxi-3-(dimetilamino)-β- D -xilo- 11, para camada base e preparação do inóculo.
hexopiranosil]oxi]-1-oxa-6-azaciclopentadecan-15-ona
diidratada Solução amostra: pesar, exatamente, cerca de 25 mg da
[117772-70-0] amostra, transferir para balão volumétrico de 25 mL com
auxílio de 10 mL de metanol. Agitar mecanicamente por 15
Apresenta potência de, no mínimo 945 µg e, no máximo, minutos e completar o volume com metanol. Filtrar. Diluir,
1030 µg de azitromicina (C38H72N2O12) por miligrama, em sucessivamente, a solução resultante, em Tampão fosfato
relação à substância anidra. de potássio 0,1 M, estéril, pH 8,0 (solução 2), de modo a
obter soluções a 0,1 µg/mL, 0,2 µg/mL e 0,4 µg/mL.

DESCRIÇÃO Solução padrão: pesar, exatamente, cerca de 25 mg de


azitromicina SQR, transferir para balão volumétrico
Características físicas. Pó cristalino branco. de 25 mL e completar o volume com metanol. Diluir,
sucessivamente, a solução resultante, em Tampão fosfato
Solubilidade. Muito pouco solúvel em água, solúvel em de potássio 0,1 M, estéril, pH 8,0 (solução 2), de modo a
clorofórmio, facilmente solúvel em etanol e metanol. obter soluções a 0,1 µg/mL, 0,2 µg/mL e 0,4 µg/mL.
Muito pouco solúvel em soluções de hidróxidos alcalinos.
Ligeiramente solúvel em soluções ácidas. Procedimento: adicionar 20 mL de meio de cultura número
11 em cada placa, esperar solidificar, adicionar 5 mL de
Constantes físico-químicas inóculo a 1% e acrescentar, aos cilindros, 0,2 mL das
Poder rotatório específico (5.2.8): -45º a -49º, em relação Soluções amostra e padrão recentemente preparadas.
à substância anidra. Determinar em solução a 2% (p/v) em Calcular a potência da amostra, em μg de azitromicina por
etanol, a 20 ºC.
a 664 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

miligrama, a partir da potência do padrão e das respostas


obtidas com a Solução padrão e com a Solução amostra.
volumétrico de 25 mL e completar o volume com metanol.
Agitar por 15 minutos e filtrar. Diluir, sucessivamente, a
solução resultante, em Tampão fosfato de potássio 0,1 M,
estéril, pH 8,0 (solução 2), de modo a obter soluções nas
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
concentrações entre 0,1 µg/mL e 0,4 µg/mL.
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
ROTULAGEM
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
Observar a legislação vigente.
ROTULAGEM
CLASSE TERAPÊUTICA
Observar a legislação vigente.
Antibacteriano.

AZITROMICINA PÓ PARA SUSPENSÃO


AZITROMICINA CÁPSULAS ORAL

Apresenta potência de, no mínimo, 90,0% e, no máximo, Azitromicina pó para suspensão oral é mistura de
110,0% do valor declarado de C38H72N2O12. azitromicina com um ou mais agentes aromatizantes,
tampões, adoçantes e agentes suspensores. Apresenta
potência de, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0%, do
IDENTIFICAÇÃO valor declarado de azitromicina (C38H72N2O12).
Pesar as cápsulas, remover o conteúdo e pesá-las
novamente. Transferir o equivalente a 0,25 g de IDENTIFICAÇÃO
azitromicina para balão volumétrico de 50 mL, dissolver
em metanol e completar o volume com o mesmo solvente. Transferir quantidade do pó equivalente a 0,2 g de
Filtrar. Evaporar o filtrado em banho-maria e pesar 1,5 mg azitromicina para balão volumétrico de 50 mL, completar
do resíduo. Proceder conforme descrito em Identificação o volume com metanol. Homogeneizar e filtrar. Evaporar
da monografia de Azitromicina. o filtrado em banho-maria, até obter o resíduo. Prosseguir
conforme descrito em Identificação da monografia da
Azitromicina.
CARACTERÍSTICAS
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. CARACTERÍSTICAS
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste. Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.
Determinar no frasco do diluente.
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
pH (5.2.19). 8,5 a 11,0. Reconstituir a suspensão como
ENSAIOS DE PUREZA descrito no rótulo do produto.

Água (5.2.20.1). No máximo 5,0%. Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. Determinar
no pó não reconstituído.

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Aplicado


quando o pó é envasado em dose única. Cumpre o teste.
Contagem do número total de micro-organismos Reconstituir a suspensão como descrito no rótulo do
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste. produto.
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Cumpre o teste. ENSAIOS DE PUREZA
Água (5.2.20.1). No máximo 1,5%.
DOSEAMENTO
Proceder conforme descrito em Doseamento da monografia TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
de Azitromicina. Preparar Solução amostra como descrito
a seguir. Contagem do número total de micro-organismos
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
Solução amostra: pesar 20 cápsulas, remover o
conteúdo e pesá-las novamente. Transferir quantidade Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
do pó equivalente a 25 mg de azitromicina para balão Cumpre o teste.
DOSEAMENTO
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 665
aa
Proceder conforme descrito em Doseamento da monografia
de Azitromicina. Preparar a Solução amostra como descrito
a seguir.

Solução amostra: reconstituir a suspensão como descrito


no rótulo do produto. Transferir volume da suspensão
oral, recentemente homogeneizada e livre de bolhas,
contendo o equivalente a 0,2 g de azitromicina, para balão
volumétrico de 20 mL com auxílio de 10 mL de metanol.
Agitar e completar o volume com mesmo solvente. Filtrar.
Transferir 5 mL do filtrado para balão volumétrico de
50 mL e completar o volume com Tampão fosfato de
potássio 0,1 M, estéril, pH 8,0 (solução 2). Diluir até as
concentrações de 0,1 µg/mL, 0,2 µg/mL e 0,4 µg/mL,
utilizando o Tampão fosfato de potássio 0,1 M, estéril, pH
8,0 como diluente.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Em recipientes bem fechados.

ROTULAGEM
Observar a legislação vigente.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 667

e examinar o cromatograma à luz do dia. As manchas


BÁLSAMO DO PERU correspondentes ao benzoato de benzila e ao cinamato de
benzila apresentam coloração azul sobre fundo amarelo.

ba
Balsamum peruvianum O cromatograma apresenta, em sua parte média, uma
mancha cinza-violeta (timol) obtida com a Solução (2).
O cromatograma apresenta uma mancha de coloração
Myroxylon balsamum (L.) Harms var. pereirae (Royle)
azul (nerolidol), obtida com a Solução (1), imediatamente
Harms – FABACEAE
abaixo à mancha correspondente ao timol, obtida com a
A droga vegetal é constituída do bálsamo obtido a partir do Solução (2). Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). Logo
tronco escarificado à quente. Contém, no mínimo, 45% e, abaixo da mancha correspondente ao nerolidol, não deve
no máximo, 70% de ésteres, principalmente benzoato de aparecer nenhuma mancha de coloração azul ou apresentar
benzila e cinamato de benzila. extinção de fluorescência, quando examinada sob luz
ultravioleta (254 nm), correspondente à colofônia.

CARACTERÍSTICAS B. Dissolver 0,20 g da amostra em 10 mL de etanol.


Adicionar 0,2 mL de cloreto férrico SR. Desenvolve-se
Características organolépticas. Líquido viscoso, coloração verde a verde oliva.
límpido, castanho-escuro a castanho-avermelhado.
Quando examinado em camada fina apresenta cor C. Misturar duas ou três gotas com um volume
castanho-amarelada. Possui odor característico, aromático, aproximadamente 5 vezes maior de ácido sulfúrico
que lembra o da baunilha, e sabor amargo e acre. Não se concentrado. Desenvolve-se coloração vermelho-escura
solidifica em exposição ao ar, nem por tempo prolongado que, pela adição de 40 mL de água, passa a violácea. Não
ou por aquecimento, e não produz filamentos. deve aparecer qualquer matiz pardo (adulteração).

Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, muito


solúvel em etanol, solúvel em clorofórmio e ácido acético, ENSAIOS DE PUREZA
pouco solúvel em éter etílico e éter de petróleo, imiscível
Densidade relativa (5.2.5). 1,14 a 1,17.
nos óleos graxos, exceto em óleo de rícino.
Índice de acidez (5.2.29.7). 56 a 84. Dissolver 1 g da
IDENTIFICAÇÃO amostra em 100 mL de etanol neutralizado, adicionar 1
mL de fenolftaleína SI e titular com hidróxido de potássio
etanólico 0,5 M SV.
A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, Índice de saponificação (5.2.29.8). 230 a 255. Determinar
com espessura de 250 μm, como suporte, e mistura de ácido no resíduo obtido em Doseamento.
acético glacial, acetato de etila e hexano (0,5:10:90), como Bálsamos artificiais. Agitar, vigorosamente, 0,2 g da
fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, em forma amostra com 6 mL de éter de petróleo. A solução de éter
de banda, 10 mL de cada uma das soluções, recentemente de petróleo deverá permanecer transparente e incolor e
preparadas, descritas a seguir. todas as partes insolúveis do bálsamo estarão aderidas nas
Solução (1): dissolver 0,5 g da amostra em 10 mL de paredes do tubo de ensaio.
acetato de etila. Terebintina. Evaporar 4 mL da solução obtida em
Solução (2): dissolver 4 mg de timol, 30 mg de cinamato Bálsamos artificiais. O resíduo não apresenta odor de
de benzila e 80 mL de benzoato de benzila em 5 mL de terebintina.
acetato de etila. Óleos graxos. Agitar 1 g da amostra com 3 mL de uma
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar solução de hidrato de cloral a 1000 g/L. A solução obtida
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). é transparente assim como a solução de hidrato de cloral a
As manchas principais obtidas com a Solução (1) 1000 g/L.
correspondem em posição, cor e intensidade àquelas
obtidas com a Solução (2). Quando examinada sob luz DOSEAMENTO
ultravioleta (254 nm), o cromatograma apresenta, em seu
terço superior, duas manchas de extinção de fluorescência Ésteres
obtidas com a Solução (2), a superior correspondente ao Em funil de decantação, adicionar 2,5 g da amostra, 7,5
benzoato de benzila e a inferior ao cinamato de benzila, que mL de solução de hidróxido de sódio diluída a 8,5%
correspondem em posição àquelas obtidas com a Solução (p/v) e 40 mL de éter etílico isento de peróxidos. Agitar,
(1). Duas outras manchas intensas, uma acima e outra vigorosamente, durante 10 minutos. Separar a fase etérea
abaixo das manchas de referência podem ser visualizadas. e agitar a fase básica por 1 minuto com três porções de
Nebulizar a placa com solução recém preparada de ácido 15 mL de éter etílico isento de peróxidos. Reunir as fases
fosfomolíbdico a 20% (p/v) em etanol, utilizando 10 etéreas, dessecar com 10 g de sulfato de sódio anidro e
mL para uma placa com dimensões 20 mm x 20 mm. filtrar. Lavar o resíduo de sulfato de sódio duas vezes com
Aquecer entre 100 °C a 105 °C, durante 5 a 10 minutos, 10 mL de éter etílico isento de peróxidos. Reunir as fases
668 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

etéreas e evaporar à secura. Dessecar o resíduo (ésteres) Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
entre 100 °C a 105 °C, durante 30 minutos, resfriar em secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm).
dessecador e pesar. As manchas principais obtidas com a Solução (1)

b
correspondem em posição, cor e intensidade àquelas
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO obtidas com a Solução (2). O cromatograma obtido com a
Solução (2), quando visualizado sob luz ultravioleta (254
Em recipiente bem fechado e protegido da luz.
nm), apresenta em seu terço superior, duas manchas de
extinção de fluorescência: a superior correspondente ao
benzoato de benzila e a inferior ao cinamato de benzila.
BÁLSAMO DE TOLU Na Solução (1) também podem ser observadas manchas
Balsamum tolutanum com extinção de fluorescência: uma no fronte e duas
manchas logo abaixo da mancha correspondente ao
Myroxylon balsamum (L.) Harms e Myroxylon balsamum cinamato de metila. Em seguida, nebulizar a placa com
var. pereirae (Royale) Harms – FABACEAE. vanilina sulfúrica SR e colocar em estufa de 100 °C a
105 °C, durante 5 minutos. As manchas correspondentes
O Bálsamo de tolu é constituído de óleo-resina obtido ao benzoato de benzila e cinamato de benzila apresentam
de Myroxylon balsamum (L.) Harms e de Myroxylon coloração azul sobre fundo amarelo. Outras duas manchas
balsamum var. pereirae (Royale) Harms. Contém, no de coloração roxa são observadas acima da mancha do
mínimo, 25% e, no máximo, 50% de ácidos livres ou benzoato de benzila. Na parte inferior do cromatograma
combinados, expressos em ácido cinâmico (C9H8O2, M ocorrem diversas manchas de coloração azul e roxa, entre
148,16). estas uma mancha de coloração amarela.

CARACTERÍSTICAS ENSAIOS DE PUREZA


Características organolépticas. Massa acastanhada a Índice de acidez (5.2.29.7). 100 a 160. Dissolver 1 g da
castanho-avermelhada, dura, friável e cujos fragmentos amostra fragmentada em 50 mL de etanol neutralizado.
finos apresentam cor amarelo-acastanhada por Adicionar 1 mL de fenolftaleína SI e titular com hidróxido
transparência. Odor semelhante ao da baunilha e sabor um de potássio etanólico 0,5 M SV.
pouco acre.
Índice de saponificação (5.2.29.8). 154 a 220.
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água e éter de
petróleo, muito solúvel em etanol, solúvel em acetona e Limite de substâncias insolúveis em álcool. Aquecer à
clorofórmio. ebulição 2 g da amostra fragmentada com 25 mL de etanol
a 90% (v/v). Filtrar por filtro de vidro poroso, previamente
tarado. Lavar o recipiente e o resíduo contido no funil
IDENTIFICAÇÃO com etanol a 90% (v/v) quente, até a extração completa.
Aquecer o funil de vidro e o seu conteúdo em estufa a 105
A. Adicionar, com cuidado, uma gota de ácido sulfúrico °C, durante 2 horas. Resfriar em dessecador e pesar. No
concentrado sobre um fragmento da amostra. Desenvolve máximo, 5,0%.
coloração vermelho-vinho.
Colofônia. Triturar 1 g da amostra com 10 mL de éter de
B. Aquecer 1 g da amostra com 5 mL de água até a ebulição, petróleo durante 1 a 2 minutos. Filtrar para tubo de ensaio
filtrar através de papel de filtro pregueado. Ferver o filtrado e adicionar 10 mL de solução de acetato de cobre a 0,5%
com 1 mL de permanganato de potássio a 3% (p/v). Produz (p/v) recentemente preparada. Agitar energicamente, deixar
forte odor de aldeído benzoico. separar as fases. A camada etérea não deve apresentar
C. Proceder conforme descrito em Cromatografia em coloração verde.
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, Água (5.4.2.3). No máximo 5,0%. Espalhar 2 g da amostra
com espessura de 250 µm, como fase estacionária e mistura fragmentada na superfície de um cristalizador plano de 9
de éter de petróleo e tolueno (5:95) como fase móvel. cm de diâmetro e deixar secar à pressão reduzida, durante
Aplicar, separadamente, à placa, em forma de banda, 20 4 horas.
mL da Solução (1) e 10 mL da Solução (2), recentemente
preparadas, descritas a seguir. Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 0,3%.
Solução (1): agitar 0,4 g da amostra fragmentada com
10 mL de cloreto de metileno durante 5 minutos. Filtrar DOSEAMENTO
através de papel de filtro pregueado.
Ácidos livres ou combinados expressos em ácido
Solução (2): dissolver 50 mg de cinamato de benzila em cinâmico
1 mL de cloreto de metileno, juntar 50 mL de benzoato de
benzila e completar o volume para 10 mL com cloreto de Aquecer sob refluxo, em banho-maria, 1,5 g da amostra
metileno. com 25 mL de hidróxido de potássio etanólico 0,5 M SV,
durante 1 hora. Evaporar o etanol e aquecer o resíduo
com 50 mL de água até que a solução fique homogênea.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 669

Após o resfriamento à temperatura ambiente, juntar 80 mais interna, coloração marrom mais clara, quando
mL de água e solução de 1,5 g de sulfato de magnésio comparada à região do súber, mais externa e de intensa
em 50 mL de água. Misturar e deixar em repouso durante coloração marrom-avermelhada. Nos caules jovens o

ba
10 minutos. Filtrar, lavar o resíduo com 20 mL de água. súber apresenta-se, em vista frontal, de coloração escura e
Reunir o filtrado e a água de lavagem, acidificar com ácido aspecto granuloso, homogêneo, portando fissuras estreitas
clorídrico concentrado e extrair quatro vezes com 40 mL e profundas no sentido transversal. Nas porções caulinares
de éter etílico. Desprezar a fase aquosa. Reunir os extratos mais velhas, apresenta coloração marrom-escura ou
orgânicos e extrair com duas vezes de 20 mL e três vezes marrom-acinzentada, quando da presença de líquens,
com 10 mL de solução de bicarbonato de sódio a 5% sempre com profundas fendas, predominantes no sentido
(p/v). Desprezar a fase etérea. Reunir os extratos aquosos, transversal, ou com cinturas consecutivas, desprendendo-
acidificar com ácido clorídrico concentrado e extrair uma se em placas de dimensões e formatos variados, irregulares,
vez com 30 mL, duas vezes com 20 mL e uma vez com 10 deixando depressões profundas no local. A fratura da
mL de cloreto de metileno. Reunir os extratos de cloreto de casca é do tipo granulosa em relação à região do súber e
metileno e dessecar com 10 g de sulfato de sódio anidro. fibrosa, estriada longitudinalmente, esquirolosa, na região
Filtrar, lavar o resíduo com 10 mL de cloreto de metileno. floemática.
Concentrar os extratos reunidos, sob pressão reduzida,
até 10 mL e eliminar o restante do cloreto de metileno em
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA
corrente de ar na capela. Dissolver à quente o resíduo com
10 mL de etanol neutralizado previamente em presença A porção externa da casca apresenta súber com 20 a 30
de solução de vermelho de fenol SI. Após resfriamento, estratos de células tabulares enfileirados radialmente,
titular com hidróxido de sódio 0,1 M SV, utilizando o com paredes delgadas e conteúdo marrom, seguidos por
mesmo indicador. Cada mL de hidróxido de sódio 0,1 M muitos estratos de células parenquimáticas de formato
SV equivale a 14,816 mg de ácido cinâmico (C9H8O2). isodiamétrico ou pouco alongado periclinalmente, também
com paredes delgadas. A maioria destas células possui
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO conteúdo marrom-avermelhado, que não se descora
facilmente com hipoclorito de sódio a 30% (p/v) e não
Em recipiente bem fechado e não conservar na forma de pó. altera a cor na presença do cloreto férrico SR. Nesta
porção parenquimática ocorrem células pétreas (maioria)
e macroesclereídes, posicionados em diversos planos, em
BARBATIMÃO grupos de vários elementos ou isolados, com paredes muito
Barbadetimani cortex espessadas com lignina, apresentando lamelações evidentes
e pontoações simples, por vezes ramificadas. Nas porções
mais externas do súber, tanto as células parenquimáticas
Stryphnodendron adstringens (Mart.) Coville - quanto os esclereídes podem ser visualizados, compactados
FABACEAE e deformados pela ação mecânica nos tecidos internos. Na
região do floema ocorrem conjuntos de poucos elementos
A droga vegetal é constituída pelas cascas caulinares secas de fibras gelatinosas, relativamente estreitas, sempre com
contendo, no mínimo, 8% de taninos totais, expressos idioblastos adjuntos, contendo um grande cristal de oxalato
em pirogalol (C6H6O3; 126,11), dos quais no mínino 0,2 de cálcio, prismático, com variado número de lados, inteiro
mg/g equivalem a ácido gálico (C7H6O5; 170,1) e 0,3 mg/g ou superficialmente erodido. Os conjuntos de fibras, quando
correspondem a galocatequina (C15H14O7; 306,27), em observados em secções longitudinais, acompanham os
relação à droga seca. Entende-se por casca do caule todos raios parenquimáticos do floema, os quais são, em geral,
os tecidos situados externamente ao câmbio vascular deste unisseriados, mas tornam-se bi-multisseriados nas porções
órgão. mais externas. Os elementos de tubo crivado apresentam
placas crivadas compostas, estando colapsados nas
SINONÍMIA CIENTÍFICA regiões mais externas do floema. Células pétreas isoladas,
semelhantes às do súber, e grãos de amido esféricos são
Stryphnodendron barbatimam Mart. abundantes no tecido parenquimático do floema. As células
ao redor dos raios parenquimáticos reagem positivamente
CARACTERÍSTICAS à presença do cloreto férrico SR, adquirindo coloração
verde-escura. Ainda na região floemática podem ser
Características organolépticas. Cascas secas inodoras e encontradas células volumosas de conteúdo hialino,
de sabor fortemente adstringente. dispostas em conjuntos de 5 a 7 elementos.

DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ


As cascas caulinares, quando secas, apresentam-se em O pó atende a todas as características estabelecidas para
fragmentos arqueados, com dimensões e formatos muito a espécie, menos os caracteres macroscópicos. São
variados. Em secção transversal apresentam, em média, características: fragmentos do súber com células tabulares;
0,6 mm de espessura quando secas, e de 10 mm a 12 mm grupos de células parenquimáticas com conteúdo
de espessura quando hidratadas, tendo a região floemática, marrom-avermelhado, justapostas com células pétreas
670 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

ou macroesclereídes, em grupos ou isolados, de paredes de ácido clorídrico SR. O desenvolvimento de coloração


fortemente lignificadas, com pontoações simples, por vermelha, indica reação positiva para taninos condensados.
vezes ramificadas; conjuntos de fibras com idioblastos

b
cristalíferos adjuntos, delimitando fragmentos de raios E. A 5 mL do extrato obtido no teste B. de Identificação,
parenquimáticos do floema; células parenquimáticas com adicionar 10 mL de ácido acético 2 M e 5 mL de acetato de
grãos de amido esféricos. chumbo SR. O aparecimento de precipitado esbranquiçado,
indica presença de taninos.

IDENTIFICAÇÃO
ENSAIOS DE PUREZA
A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel F254, com Material estranho (5.4.2.2). No máximo 2,0%.
espessura de 250 µm, como suporte, e mistura de acetato
Água (5.4.2.3). No máximo 14,0%.
de etila, ácido fórmico e água (75:5:5) como fase móvel.
Aplicar, separadamente, à placa, em forma de banda, 10 Cinzas totais (5.4.2.3). No máximo 2,0%.
mL da Solução (1) e 3 mL da Solução (2) e da Solução (3),
recentemente preparadas, como descrito a seguir. Cinzas sulfatadas (5.4.2.6). No máximo 3,0%.

Solução (1): extrair por turbólise exatamente cerca de 10


g da droga vegetal moída em 90 mL de mistura acetona DOSEAMENTO
e água (7:3) durante 15 minutos, com intervalos de 5 Taninos totais
minutos para que a temperatura não exceda 40 °C. Filtrar,
eliminar a acetona em evaporador rotatório sob pressão Nota: efetuar todas as operações de extração e diluição
reduzida. Extrair a fase aquosa resultante com três porções ao abrigo da luz.
de 20 mL de acetato de etila em funil de separação (125
mL). Deixar em repousou a temperatura de -18 °C durante Preparar as soluções descritas a seguir.
15 minutos, para total separação das fases. Reunir e filtrar
Solução estoque: pesar 0,750 g da droga pulverizada (250
as frações orgânicas com 5 g de sulfato de sódio anidro.
µm) e transferir para um erlenmeyer de 250 mL com boca
Evaporar a fração orgânica em evaporador rotatório sob
esmerilhada. Adicionar 150 mL de água destilada. Aquecer
pressão reduzida até resíduo, ressuspendendo-o em 1 mL
em banho-maria durante 30 minutos, à temperatura de 60
de metanol.
°C. Resfriar em água corrente e transferir para um balão
Solução (2): pesar cerca de 1 mg de epigalocatequina SQR volumétrico de 250 mL. Lavar o erlenmeyer e transferir
e dissolver em 1 mL de metanol. as águas de lavagem com todo conteúdo de droga vegetal
para o mesmo balão volumétrico. Completar o volume
Solução (3): pesar cerca de 1 mg de 4’-O-metilgalocatequina com água destilada. Deixar decantar e filtrar o líquido
SQR e dissolver em 1 mL de metanol. sobrenadante em papel de filtro. Desprezar os primeiros 50
mL do filtrado.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa e deixar
secar em capela de exaustão. Examinar sob luz ultravioleta Solução amostra para polifenóis totais: diluir 5 mL do
(254 nm). O cromatograma obtido com a Solução (1) filtrado em balão volumétrico de 25 mL com água destilada.
apresenta manchas de fluorescência atenuada, na mesma Transferir volumetricamente 2 mL desta solução, 1 mL de
altura que as obtidas com a Soluções (2) e a Solução (3) reagente fosfomolibdotúngstico e 10 mL de água destilada
(Rf de aproximadamente 0,75 e 0,82, respectivamente). para balão volumétrico de 25 mL e completar o volume com
Em seguida, nebulizar a placa com cloreto férrico a 1% solução de carbonato de sódio a 29% (p/v). Determinar a
(p/v) em metanol. Após a nebulização, o cromatograma absorvância em 760 nm (A1) após 30 minutos, utilizando
da Solução (1) deverá apresentar bandas com a mesma água destilada para ajuste do zero.
coloração e Rf da Soluções (2) e da Solução (3).
Solução amostra para polifenóis não adsorvidos por pó
B. Aquecer sob refluxo cerca de 3 g da droga vegetal moída de pele: para 10 mL do filtrado adicionar 0,1 g de pó de
com 60 mL de água, durante 15 minutos. Esfriar e filtrar. pele SQR e agitar mecanicamente em erlenmeyer de 125
A 2 mL do extrato adicionar duas gotas de ácido clorídrico mL durante 60 minutos. Filtrar em papel de filtro. Diluir
SR e gotejar gelatina SR até precipitação. O aparecimento 5 mL desse filtrado em balão volumétrico de 25 mL com
de precipitado nítido indica reação positiva para taninos água destilada. Transferir volumetricamente 2 mL desta
totais. solução, 1 mL de reagente fosfomolibdotúngstico e 10
mL de água destilada para balão volumétrico de 25 mL e
C. A 2 mL do extrato obtido no teste B. de Identificação, completar o volume com solução de carbonato de sódio a
adicionar 10 mL de água e duas a quatro gotas de solução de 29% (p/v). Determinar a absorvância em 760 nm (A2) após
cloreto férrico a 1% (p/v) em metanol. O desenvolvimento 30 minutos, utilizando água destilada para ajuste do zero.
de coloração cinza-escura indica reação positiva para
taninos totais. Solução padrão: dissolver imediatamente antes do uso 50
mg de pirogalol em balão volumétrico de 100 mL com água
D. A 2 mL do extrato obtido no teste B. de Identificação, destilada. Transferir volumetricamente 5 mL dessa solução
adicionar 0,5 mL de vanilina a 1% (p/v) em metanol e 1 mL para balão volumétrico de 100 mL e completar o volume
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 671

com água destilada. Transferir volumetricamente 2 mL obtida em evaporador rotatório sob pressão reduzida até
dessa solução, 1 mL de reagente fosfomolibdotúngstico e resíduo. Retomar o resíduo com 5 mL de metanol:água
10 mL de água destilada para balão volumétrico de 25 mL (2:8). Extrair em cartucho de extração em fase sólida,

ba
e completar o volume com solução de carbonato de sódio a empacotada com sílica quimicamente ligada a grupo
29% (p/v). Determinar a absorvância em 760 nm (A3) após octadecilsilano (55 mm, 70 Å), previamente acondicionada
30 minutos, utilizando água destilada para ajuste do zero. com 10 mL de mistura de metanol e água (2:8), para balão
de 100 mL. Eluir, em seguida, 10 mL da metanol e água
Calcular o teor, em porcentagem, de taninos (droga seca), (2:8) para o mesmo balão e completar o volume (S1) com
expressos em pirogalol, segundo a expressão: metanol e água (2:8). Transferir volumetricamente 5 mL da
S1 para balão volumétrico de 25 mL e completar o volume
com metanol e água (1:1) (S2). Filtrar a S2 (membrana de
em que: PTFE de porosidade 0,5 µm) e injetar no cromatógrafo.

A1 = absorvância da Solução amostra para polifenóis Solução padrão de galocatequina: dissolver quantidade
totais; exatamente pesada de galocatequina SQR em mistura de
A2 = absorvância da Solução amostra para polifenóis não metanol e água (1:1), para obter solução a 0,152 mg/mL.
adsorvidos em pó de pele; Solução padrão de ácido gálico: dissolver quantidade
A3 = absorvância da Solução padrão; exatamente pesada de ácido gálico SQR em mistura de
m1 = massa da amostra utilizada no ensaio, em gramas, metanol e água (1:1), para obter solução a 0,100 mg/mL.
considerando a determinação de água;
Soluções para curva analítica da galocatequina: diluir uma
m2 = massa de pirogalol, em gramas. alíquota de 600 µL da Solução padrão de galocatequina
Ácido gálico e galocatequina em balão volumétrico de 5 mL, com metanol e água (1:1).
Proceder diluições para obter concentrações de 1,14 mg/
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido de mL; 2,28 mg/mL; 4,56mg/mL; 9,12mg/mL; 18,24 mg/mL.
alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de
detector ultravioleta ajustado em comprimento de onda de Soluções para curva analítica do ácido gálico: diluir uma
210 nm; pré-coluna empacotada com sílica quimicamente alíquota de 800 µL da Solução padrão de ácido gálico em
ligada a grupo octadecilsilano; coluna de 250 mm de balão volumétrico de 5 mL, com metanol e água (1:1).
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada Proceder diluições para obter concentrações de 2 µg/mL; 4
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 µg/mL; 8 µg/mL; 14 µg/mL e 16 mg/mL.
mm); fluxo da Fase móvel de 0,8 mL/minuto. Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL das soluções
Eluente A: mistura de água e ácido trifluoracético 0,05 % para a construção das curvas analíticas e da Solução
(v/v). amostra em quintuplicata, registrar os cromatogramas e
medir as áreas sob os picos. O tempo de retenção relativo
Eluente B: mistura de acetonitrila e ácido trifluoracético para ácido gálico e galocatequina é cerca de 8,4 e 10,8
0,05% (v/v). minutos, respectivamente. Calcular o teor de ácido gálico e
galocatequina na amostra a partir da equação linear da reta
Gradiente da Fase móvel: adotar sistema de gradiente obtida com as curvas analíticas dos padrões. O resultado é
descrito na tabela a seguir: expresso pela média das determinações em mg/g de droga
vegetal, considerando o teor de água, segundo a expressão:
Tempo Eluente A Eluente B
Eluição VLR × 500
(minutos) (%) (%) SQR =
1000 × m
0 - 10 95 → 80,7 5 → 19,3 gradiente linear em que
10 – 13,5 80,7 → 75 19,3 → 25 gradiente linear
13,5 - 23 75 → 62 25 → 38 gradiente linear SQR = substância química de referência;
23 - 25 62 → 25 38 → 75 gradiente linear VLR = valor obtido em (µg/mL) de SQR/mL em S2, a
25 - 28 25 →95 75 → 5 gradiente linear partir da equação da reta;
28 - 32 95 5 isocrática 500 = fator de diluição;
Solução amostra: extrair por turbólise 10 g da droga 1000 = valor de conversão de µg para mg;
vegetal pulverizada (250 µm) em 90 mL de acetona:água m = massa (g) de droga vegetal considerando a determinação
(7:3) durante 15 minutos, com intervalos de 5 minutos para de água.
que a temperatura não exceda 40 °C. Filtrar em algodão
e eliminar a acetona em evaporador rotatório sob pressão
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
reduzida. Extrair a fase aquosa resultante com três porções
de 20 mL de acetato de etila em funil de separação (125 Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz e do calor.
mL). Deixar em repousou em temperatura de -18 °C
durante 15 minutos, para total separação das fases. Reunir
as fases orgânicas e filtrar através de papel de filtro com 5
g de sulfato de sódio anidro. Evaporar a fração orgânica
672 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Figura 1 – Aspectos macroscópicos e microscópicos em Stryphnodendron adstringens (Mart.) Coville.


_____________

Complemento da legenda da Figura 1. As escalas correspondem em A, B e C a 1 cm; em D a 2 mm e em E, F, G e H a 100 µm.

A e B – aspecto parcial da superfície externa e interna da casca de ramo mais novo, respectivamente: líquens (li). C – aspecto parcial da superfície
externa de ramo mais velho. D – diagrama da distribuição dos tecidos da casca: células tabulares (ct), célula pétrea (cp); parênquima (pa); súber (su);
floema (f). E e F – detalhes parciais da região do súber, em secções transversais: células tabulares (ct); macroesclereídes (me); parênquima (pa); célula
pétrea (cp). G e H – detalhes parciais da região do floema, em secções transversais: fibras do floema (ff); células volumosas (cv); placa crivada (pc);
elemento de tubo crivado obliterado (et).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 673

ba

Figura 2 – Aspectos microscópicos em Stryphnodendron adstringens (Mart.) Coville.


________________

Complemento da legenda da Figura 2. As escalas correspondem em A, B e D a 100 µm; em C e E a 25 µm.

A e B – detalhes parciais de floema, em secções longitudinais tangenciais: raio parenquimático (ra); célula parenquimática (pa); idioblasto cristalífero
(ic). C – detalhe parcial do parênquima floemático com grãos de amido: grãos de amido (am); placa crivada (pc). D – detalhe parcial do floema em
secção longitudinal radial: célula volumosa (cv); idioblasto cristalífero (ic); fibras do floema (ff); raio parenquimático (ra). E – detalhe dos idioblastos
cristalíferos do floema: fibras do floema (ff); idioblasto cristalífero (ic).
674 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

profusamente ramificada, onde em suas terminações se


BAUNILHA inserem as sementes. As sementes, de coloração negra ou
Vanillae fructus castanho-escura, anátropas e ligeiramente platispérmicas,

b
apresentam região calazal alargada e região micropilar
cônica com ápice obtuso; possuem testa esclerenquimática,
Vanilla planifolia Andrews – ORCHIDACEAE
sendo classificadas como testais; a testa seminal é
A droga vegetal é constituída pelos frutos imaturos e secos composta por uma única camada de braquisclereídes de
contendo, no mínimo, 12% de extrato hidroalcoólico seco. paredes muito espessas, lignificadas, cujo lume é pouco
discernível; as paredes celulares apresentam linea lucida.
O tegumento interno ou tégmen é comprimido e a estrutura
CARACTERÍSTICAS de suas células é pouco discernível. O endosperma possui
células volumosas com reservas; embriões diferenciados
Características organolépticas. A droga apresenta odor
não são observados.
agradável e floral que lembra a vanilina o qual, no entanto,
é bem mais sutil e encorpado que a substância isolada.
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ
DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA O pó atende a todas as exigências estabelecidas para
a espécie, menos os caracteres macroscópicos. São
Os frutos são cápsulas plurispérmicas, derivadas de
características: fragmentos com apresentação na forma
ovário súpero, tricarpelar, unilocular. O formato do fruto
de grumos, pela própria natureza do fruto, levando a uma
em secção transversal é variável, em função do modo
dificuldade maior na observação de elementos dissociados;
de armazenamento; o fruto maduro não comprimido
grumos compostos por fragmentos amalgamados de
possui contorno triangular em secção transversal. O fruto
diferentes tecidos; elementos como cristais e esclereides,
maduro é castanho escuro, apresenta estrias longitudinais,
referidos na descrição microscópica não são facilmente
é flexível e mede de 20 cm a 25 cm de comprimento e,
visualizados; são observados apenas os cristais prismáticos,
aproximadamente, 1 cm a 1,5 cm de diâmetro em sua
embora não seja possível determinar, com clareza, a
região mediana.
natureza do tecido que os abriga; fragmentos com células
do exocarpo apresentam evidentes paredes espessadas;
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA fibras podem ser facilmente reconhecidas em grupos
de dois ou três elementos e frequentemente aparecem
O pericarpo, de maneira geral, possui exocarpo com apartadas de outros tecidos; elementos de vaso do xilema
uma única camada celular e mesocarpo multicelular, são reconhecidos facilmente graças às características
predominantemente parenquimático, com regiões de suas células; reforços de lignina e pontoações das
distintas; endocarpo com uma única camada celular paredes destacam-se mesmo nos grumos mais densos,
especializada. Em função do armazenamento, a forma onde as células que compõem o tecido mantêm-se juntas,
das células é descaracterizada, sendo dificultada também proporcionando a visualização da estrutura do tecido. O
a contagem do número de camadas, principalmente da elemento que se destaca são as sementes, que permanecem
porção interna do mesocarpo. Idioblastos com ráfides praticamente intactas em sua estrutura.
orientadas longitudinalmente ao pericarpo são comuns;
cristais prismáticos também são observados. O exocarpo
possui células alongadas tangencialmente, cujas paredes IDENTIFICAÇÃO
periclinais externas são espessas e cutinizadas e as paredes
A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
periclinais internas também são espessas e pécticas;
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254,
as células geralmente acumulam compostos fenólicos.
com espessura de 250 μm, como suporte, e mistura de
O exocarpo é estomatífero e glabro. O mesocarpo
cloreto de metileno e acetona (95:5), como fase móvel.
externo apresenta duas a quatro camadas similares a um
Aplicar, separadamente, à placa, em forma de banda, 20
colênquima anguloso, não vascularizado; o mesocarpo
mL de Solução (1) e 10 mL de Solução (2).
médio possui células volumosas, com grande acúmulo
de compostos fenólicos. Feixes vasculares colaterais Solução (1): utilizar o extrato hidroalcoólico obtido em
em grupos de dois ou três, usualmente mais calibrosos Doseamento.
do que os feixes individuais de pequeno calibre; feixes
envoltos por uma bainha esclerenquimática com duas a Solução (2): dissolver 1 mg de vanilina em 10 mL de etanol.
cinco camadas celulares de espessura; o esclerênquima é
composto por células volumosas vacuoladas, de paredes Desenvolver o cromatograma. Remover a placa e secar.
lignificadas e pouco espessadas; o mesocarpo interno Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). A mancha de
possui células achatadas, contendo compostos fenólicos. fluorescência azul-violeta obtida com a Solução (1), com
O endocarpo é diferenciado em um estrato densamente Rf de aproximadamente 0,5, corresponde em posição
piloso, cuja base das células possui arranjo compacto e àquela obtida com a Solução (2), referente à vanilina.
porção locular projetada para o espaço locular; as células B. Colocar sobre vidro de relógio algumas sementes do
possuem paredes delgadas e pécticas, com citoplasma fruto, adicionar uma gota de floroglucina SR e uma gota
denso, com aspecto secretor. Em secção transversal é de ácido clorídrico. A solução adquire, imediatamente,
possível distinguir três regiões placentárias, com placenta coloração vermelha.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 675

ENSAIOS DE PUREZA
Cinzas sulfatadas (5.2.10). No máximo 7,0%.

DOSEAMENTO
Substâncias extraíveis
ba
Determinar o teor de substâncias extraíveis através do
cálculo do rendimento do extrato hidroalcoólico. Pesar,
exatamente, cerca de 2 g de baunilha, previamente
cortada em pequenos fragmentos ou triturada a pó grosso.
Transferir o pó para um erlenmeyer, de tampa esmerilhada,
e adicionar 70 mL de etanol diluído (solução preparada
com 263 mL de etanol em 250 mL de água destilada),
tampar bem o recipiente e agitar por 2 horas em agitador
mecânico, ou deixar em contato, durante uma noite, e
agitar, frequentemente, por mais 8 horas. Decantar a
camada líquida e filtrar, recolhendo o filtrado em um
balão volumétrico de 100 mL. Lavar o frasco e o resíduo
quatro vezes sucessivas, com porções de 8 mL da solução
de etanol diluído. Filtrar os líquidos de lavagem, através
do mesmo filtro, e juntar ao filtrado obtido anteriormente.
Com quantidade suficiente de etanol diluído, completar
o volume para 100 mL, homogenizar e evaporar 50 mL,
exatamente medidos, em uma cápsula de porcelana tarada,
em banho-maria. Dessecar o resíduo em estufa a 105 °C
por 4 horas. Resfriar a cápsula em dessecador e pesar. O
peso do resíduo representa o extrato hidroalcoólico seco
de 1 g da droga.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Em recipientes bem fechados e em lugar fresco e ao abrigo
da luz.
676 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Figura 1 – Aspectos microscópicos de Vanilla planifolia Andrews.


_________________

Complemento da legenda da Figura 1. As escalas correspondem em: A a 20 mm; em B a 5 mm; em C a 100 µm; em D a 160 µm; em E a 74 µm; em
F a 9 µm; em G a 37 µm.

A – representação esquemática da cápsula, em vista lateral. B – representação da histologia do pericarpo e sementes, em secção transversal: endocarpo
(ed); endosperma (e); exocarpo (ep); idioblastos cristalíferos com ráfides (ic); feixe vascular (fv); mesocarpo (m); tecido placentário (pl); tegumento da
semente(t). C – representação esquemática da cápsula em secção transversal: pericarpo (f); semente (se). D – semente em vista lateral. E – fragmento
de elementos de vaso do xilema. F – fragmento de grupo de fibras da bainha vascular. G – cristais de oxalato de cálcio.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 677

de oxalato de cálcio e areia microcristalina. A nervura


BELADONA principal é proeminente em ambas as faces e apresenta
Belladonnae folium

ba
feixes vasculares bicolaterais em arco aberto, sendo o
floema intra-axilar descontínuo. Colênquima angular
Atropa belladonna L. - SOLANACEAE ocorre abaixo da epiderme, em ambas as faces da nervura
principal.
A droga é constituída pelas folhas secas e deve apresentar
no mínimo 0,3% de alcaloides totais, expressos em DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ
hiosciamina com referência ao material seco a temperatura
entre 100 °C e 105 °C. Entre esses alcaloides, a hiosciamina, O pó atende a todas as características estabelecidas para
nitidamente preponderante, é acompanhada de pequenas a espécie, menos os caracteres macroscópicos. São
quantidades de escopolamina. características: coloração verde escura; fragmentos da
lâmina, em vista frontal, com células epidérmicas de paredes
CARACTERÍSTICAS anticlinais sinuosas e cutícula com estrias; fragmentos do
mesofilo, em secção transversal, mostrando epiderme com
Características organolépticas. A droga apresenta sabor poucos estômatos e parênquima paliçádico uniestratificado;
amargo e desagradável e odor fracamente nauseoso, fragmentos da epiderme voltada para a face abaxial, em
lembrando o do fumo. vista frontal, mostrando estômatos anisocíticos e raros
tricomas tectores e glandulares; fragmentos da epiderme
sobre as nervuras, em vista frontal, mostrando células
DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA alongadas e de paredes finas; fragmentos do parênquima,
As folhas são elípticas, oval-lanceoladas a largamente em secção transversal, contendo idioblastos cristalíferos;
ovaladas, inteiras, de ápice acuminado, base atenuada, cristais prismáticos isolados como os descritos; tricomas
simétrica e algo decurrente, e bordo inteiro. Medem 5,0 glandulares, como os descritos, isolados, fragmentados ou
cm a 25,0 cm de comprimento e 3,0 cm a 12,0 cm de com restos da epiderme; tricomas tectores isolados ou seus
largura, com pecíolos de 0,5 cm a 4,0 cm de comprimento. fragmentos.
A coloração varia do verde a castanho esverdeado, sendo
mais escura na face adaxial. As folhas secas são enrugadas, IDENTIFICAÇÃO
friáveis e delgadas. As folhas jovens são pubescentes,
porém as mais idosas apresentam-se apenas ligeiramente A. Agitar 3 g de droga pulverizada com 30 mL de ácido
pubescentes ao longo das nervuras e do pecíolo. A nervação sulfúrico 0,05 M durante 2 minutos e filtrar. Alcalinizar
é do tipo peninérvea, sendo que as nervuras secundárias o filtrado com 3 mL de hidróxido de amônio e adicionar
partem da nervura principal em um ângulo de cerca de através do filtro 15 mL de água. Transferir a solução
60° e se anastomosam próximo ao bordo. A superfície da alcalina para funil de separação e extrair sucessivamente
lâmina é seca e áspera ao tato, devido à presença de células com três alíquotas de 15 mL de clorofórmio. Reunir as
com conteúdo microcristalino de oxalato de cálcio no fases clorofórmicas e adicionar sulfato de sódio anidro.
mesofilo. Estas células aparecem como minúsculos pontos Filtrar e dividir o filtrado em duas cápsulas de porcelana,
brilhantes quando a superfície é iluminada; as outras procedendo à evaporação do solvente. Em uma das
células contraem-se mais durante a dessecação. O exame à cápsulas de porcelana, adicionar 0,5 mL de ácido nítrico
lupa revela os mesmos pontos escuros por transparência e fumegante e evaporar à secura em banho-maria. Adicionar
brilhantes por reflexão. ao resíduo 2 mL de acetona e gotejar uma solução de
hidróxido de potássio a 10% (p/v) em etanol, desenvolve-
se uma coloração violeta intensa. Utilizar a outra cápsula
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA para a execução do teste B. de Identificação.
A lâmina foliar é anfiestomática e de simetria dorsiventral. B. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
A epiderme, em vista frontal, mostra células fundamentais camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, com
de paredes anticlinais sinuosas e com cutícula finamente espessura de 250 µm, como suporte, e mistura de tolueno,
estriada; sobre a região da nervura principal, as células são acetato de etila e dietilamina (7:2:1) como fase móvel.
alongadas e de paredes finas. Tricomas tectores e glandulares Aplicar, separadamente, à placa, em forma de banda, 20 µL
são numerosos por toda a lâmina. Os tricomas tectores têm das soluções recentemente preparadas, descritas a seguir.
de duas a cinco células, são unisseriados e cônicos, de
paredes lisas e delgadas; os tricomas glandulares possuem Solução (1): na cápsula reservada para esse fim, descrita
pedicelo pluricelular, composto por duas a quatro células, no teste A. de Identificação, dissolver o resíduo em 0,25
com célula terminal claviforme, ou possuem pedicelo mL de metanol.
pluricelular e cabeça pluricelular, formada por quatro a sete
células, de aspecto ovóide a piriforme. Os estômatos, do Solução (2): dissolver 24 mg de sulfato de atropina em 9
tipo anisocítico, são mais frequentes na epiderme abaxial. mL de metanol e 7,5 mg de bromidrato de escopolamina
Em secção transversal, a epiderme é uniestratificada e a em 10 mL de metanol. Misturar 9 mL da solução de
cutícula é delgada. O mesofilo é composto por parênquima sulfato de atropina e 1 mL da solução de bromidrato de
paliçádico uniestratificado e parênquima esponjoso escopolamina.
com grandes idioblastos contendo cristais prismáticos
678 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Desenvolver o cromatograma. Secar a placa a temperatura e remover o clorofórmio por evaporação em banho-maria.
entre 100 °C e 105 °C durante 15 minutos. Deixar esfriar Titular o excesso de ácido com solução de hidróxido de
e nebulizar sucessivamente com iodeto de potássio e sódio 0,02 M SV utilizando vermelho de metila como

b
subnitrato de bismuto SR e solução etanólica de ácido indicador. Calcular a percentagem de alcaloides totais,
sulfúrico a 5% (p/v) (ou solução aquosa de nitrito de sódio expressos em hiosciamina, segundo a expressão:
a 5% (p/v)) até o aparecimento de manchas vermelhas ou
vermelho alaranjadas sobre fundo amarelo cinzento. A
Solução (2) apresenta, quando examinada sob luz visível,
manchas com Rf variando de 0,3 a 0,45, correspondentes
à hiosciamina/atropina e manchas com Rf variando de em que
0,55 a 0,65 correspondentes à escopolamina. As manchas
da Solução (1) devem ser semelhantes quanto à posição e d = perda por dessecação, em %;
coloração àquelas obtidas para a Solução (2). n = volume da solução de hidróxido de sódio 0,02 M
utilizado (mL);
ENSAIOS DE PUREZA m = massa da droga (g).

Material estranho (5.4.2.2). No máximo 3,0% de caules


da espécie com um diâmetro superior a 5 mm. Não deve EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
conter fragmentos de folhas com ráfides no mesofilo Em recipientes bem fechados, protegidos da luz e do calor.
(Phytolacca americana L.), nem apresentar camadas de
células com maclas de oxalato de cálcio ao longo das
nervuras (Ailanthus altissima Swingle).

Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 10,0%.

Cinzas insolúveis (5.4.2.5). No máximo 4,0%.

DOSEAMENTO
Alcaloides totais

Pesar cerca de 10 g da amostra pulverizada (180 µm) e


umedecer com 5 mL de hidróxido de amônio. Adicionar
10 mL de etanol e 30 mL de éter etílico isento de peróxido,
misturados cuidadosamente. Transferir a mistura para um
percolador, se necessário, com auxílio da solução extratora.
Macerar durante quatro horas e percolar a mistura com
mistura de clorofórmio e éter etílico isento de peróxidos
(1:3) até extração completa dos alcaloides. Evaporar à
secura 1 mL do percolado e dissolver o resíduo em ácido
sulfúrico 0,25 M e verificar a ausência de alcaloides com
iodeto de potássio mercúrio SR. Reduzir o volume do
percolado até 50 mL e transferir para um funil de separação
com auxílio de éter etílico isento de peróxidos. Ao líquido
obtido, adicionar éter etílico isento de peróxidos, 2,5 vezes
o volume do percolador até a obtenção de um líquido
de densidade inferior a da água. Extrair a solução, no
mínimo três vezes, utilizando 20 mL de solução de ácido
sulfúrico 0,25 M em cada uma das vezes. Separar as fases,
por centrifugação, se necessário, e transferir a fase ácida
para outro funil de separação. Alcalinizar a fase ácida com
hidróxido de amônio até pH entre 8,0 e 9,0 e extrair três
vezes com clorofórmio, com alíquotas de 30 mL. Juntar as
fases clorofórmicas e retirar a água residual, adicionando 4
g de sulfato de sódio anidro, deixando em repouso por 30
minutos, com agitação ocasional. Retirar a fase clorofórmica
e lavar o sulfato de sódio restante com três alíquotas de
10 mL de clorofórmio. Reunir os extratos clorofórmicos
e evaporar à secura em banho-maria. Aquecer o resíduo
em estufa a temperatura entre 100 °C e 105 °C durante
15 minutos. Dissolver o resíduo em 5 mL de clorofórmio,
adicionar 20 mL de solução de ácido sulfúrico 0,01 M SV
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 679

ba

Figura 1 – Aspectos macroscópicos e microscópicos em Atropa belladonna L.


______________

Complemento da legenda da Figura 1. As escalas correspondem em A a 5 mm; em B, C e D a 20 µm.

A – Representação esquemática da folha: lâmina foliar (lf); pecíolo (pl). B – detalhe de porção da epiderme voltada para a face adaxial em vista frontal:
tricoma glandular (tg); tricoma tector (tt); estômato (es). C – detalhe da porção do mesofilo, em secção transversal: tricoma glandular (tg); cutícula (cu);
epiderme (ep); parênquima paliçádico (pp); idioblasto contendo microcristais de oxalato de cálcio (ic); feixe vascular (fv); parênquima esponjoso (pj);
epiderme (ep); tricoma tector (tt); estômato (es). D – detalhe de porção da epiderme voltada para a face abaxial, em vista frontal: tricoma glandular (tg);
estômato (es); tricoma tector (tt).
680 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Figura 2 – Aspectos da microscopia do pó em Atropa belladonna L.


______________

Complemento da legenda da Figura 2. As escalas correspondem em A, B e D a 30 µm; em C a 100 µm; em E a 20 µm..

A e C – fragmentos da epiderme voltada para a face adaxial, em vista frontal, mostrando idioblastos cristalíferos por transparência: idioblasto cristalífero
(ic); parênquima paliçádico (pp); feixe vascular (fv). B – fragmento da epiderme voltada para a face abaxial, em vista frontal, mostrando idioblastos
cristalíferos por transparência: idioblasto cristalífero (ic); estômato (es). D – fragmento da lâmina foliar, em secção transversal: cutícula (cu); epiderme
(ep); parênquima paliçádico (pp); idioblasto cristalífero (ic); parênquima esponjoso (pj). E – tricomas ou suas partes, isolados: tricoma glandular (tg);
tricoma tector (tt).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 681

Solução (2): dissolver 20 mg de ácido benzoico, 10 mg de


BENJOIM ácido cinâmico, 4 mg de vanilina e 20 mg de cinamato de
Benzoe sumatranus metila em 10 mL de etanol.

Styrax benzoin Dryander ou Styrax paralleloneurus


Perkins - STYRACACEAE

O benjoim é uma resina balsâmica, obtida por incisões


As manchas principais obtidas com a Solução (1)
correspondem em posição, cor e intensidade àquela obtida
com a Solução (2). O cromatograma obtido com a Solução
(1), quando examinado sob luz ultravioleta (254 nm),
ba
apresenta, em seu terço superior, manchas de extinção
no tronco de Styrax benzoin Dryander ou Styrax
de fluorescência nas mesmas posições correspondentes
paralleloneurus Perki. Contém, no mínimo, 25% e no
ao cinamato de metila (mancha escura intensa), ácido
máximo, 50% de ácidos totais, calculados como ácido
benzoico (mancha escura), ácido cinâmico (mancha escura
benzoico (C7H6O2).
intensa) e uma mancha de intensidade muito fraca no meio
da placa referente à vanilina.
CARACTERÍSTICAS
Características organolépticas. Apresenta-se sob forma ENSAIOS DE PUREZA
de fragmentos arredondados ou ovóides, irregulares, de cor
Goma Dammar. Proceder conforme descrito em
creme-esbranquiçada, que podem estar revestidas de um
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
material resinoso de cor castanho-acinzentada ou castanho-
óxido de alumínio G, com espessura de 250 µm, como
avermelhada. São duras e quebradiças, sendo a superfície
suporte e mistura de éter de petróleo e éter etílico (40:60)
de fratura rugosa e irregular. Odor suave e balsâmico e
como fase móvel. Aplicar, separadamente, em forma de
sabor a princípio adocicado, passando a levemente picante
banda, 5 mL da solução, recentemente preparada, descrita
e acre.
a seguir.
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, pouco
Solução (1): aquecer 0,2 g da amostra moída com 10 mL de
solúvel em etanol, dissulfeto de carbono e xileno.
etanol a 90% (v/v). Centrifugar.

IDENTIFICAÇÃO Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar


secar ao ar. Nebulizar com anisaldeído SR1. Aquecer
A. Aquecer lentamente 0,5 g da amostra em tubo de ensaio em estufa de 100 °C a 105 °C durante 5 minutos. O
seco. O material funde e emite fumaças brancas, acres e cromatograma não deve apresentar nenhuma mancha
irritantes que se condensam, na parte superior do tubo, em nítida com Rf entre 0,4 e 1,0.
lâminas e pequenos cristais.
Styrax tonkinensis. Proceder conforme descrito no teste
B. Aquecer levemente 1 g da amostra moída com 10 mL E. de Identificação. A Solução (1) apresenta 2 manchas
de permanganato de potássio a 3% (p/v). Um forte odor de de fraca intensidade e não apresenta manchas intensas,
aldeído benzoico é produzido. respectivamente na mesma posição das manchas escuras
correspondentes ao ácido benzoico e à vanilina no
C. Adicionar 0,2 g da amostra finamente pulverizada a 10 cromatograma obtido com a Solução (2).
mL de etanol. Agitar energicamente até a dissolução quase
completa. Filtrar. Num tubo de ensaio colocar 5 mL do Colofônia. Tomar 1 g da amostra com 10 mL de xileno,
filtrado e 0,5 mL de solução de cloreto férrico a 5% (p/v) colocar em ultrassom durante 1 minuto. Filtrar. Adicionar
em etanol, agitar. Não desenvolve coloração verde. ao filtrado 10 mL de a acetato de cobre 1% (p/v). Agitar
bem e deixar separar as fases. A camada de xileno não deve
D. Em 0,5 g da amostra moída e adicionar 5 mL de etanol; apresentar coloração verde.
colocar em ultrassom por 2 minutos. Filtrar. Adicionar ao
filtrado 10 mL de água. Verifica-se formação de mistura Limite de substâncias insolúveis em etanol. Pesar 2 g da
turva, com aspecto leitoso. Apresenta reação ácida ao papel amostra pulverizada e adicionar 25 mL de etanol a 90%
de tornassol. (v/v). Aquecer à ebulição até dissolução quase completa.
Filtrar por filtro de vidro poroso, previamente tarado, lavar
E. Proceder conforme descrito em Cromatografia em três vezes com 5 mL de etanol a 90% (v/v) quente. Aquecer
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, com o funil de vidro e seu conteúdo em estufa de 100 °C a 105
espessura de 250 µm, como fase estacionária e mistura de °C durante 2 horas. Resfriar em dessecador e pesar. No
ácido acético glacial, éter isopropílico e hexano (10:40:60) máximo 25,0%.
como fase móvel. Aplicar, separadamente, em forma de
banda, 10 mL das soluções, recentemente preparadas, Água (5.4.2.3). No máximo 5,0%. Determinar em 2 g da
descritas a seguir. amostra grosseiramente pulverizada, a pressão reduzida,
durante 4 horas.
Solução (1): tomar 0,2 g da amostra, finamente pulverizada,
adicionar 5 mL de etanol e colocar em banho de ultrassom Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 2,0%.
durante 2 minutos. Centrifugar e utilizar a solução
sobrenadante.
682 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

DOSEAMENTO intensidades relativas daqueles observados no espectro de


benznidazol SQR, preparado de maneira idêntica.
Em balão de boca esmerilhada de 250 mL, introduzir 0,75

b
g da amostra finamente pulverizada e 15 mL de hidróxido B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na
de potássio etanólico 0,5 M SV. Aquecer sob refluxo, em faixa de 200 nm a 400 nm, de solução amostra obtida
banho-maria, durante 30 minutos. Deixar esfriar, lavar o em Doseamento, exibe máximo de absorção em 316 nm,
condensador com 20 mL de etanol. Titular o excesso de idêntico ao observado no espectro da solução padrão. A
hidróxido de potássio com ácido clorídrico 0,5 M SV. absorvância em 316 nm é de, aproximadamente, 0,352.
Determinar o ponto final potenciometricamente. Realizar
ensaio em branco e fazer as correções necessárias. Cada C. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
mL de hidróxido de potássio etanólico 0,5 M SV equivale camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254,
a 61,050 mg de ácido benzoico (C7H6O2). como suporte, e mistura de acetato de etila e metanol
(85:15) como fase móvel. Saturar a cuba previamente com
a fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa 5 mL de
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas
a seguir.
Em recipiente bem fechado, protegido da luz e do calor.
Solução (1): solução a 10 mg/mL da amostra em metanol.

BENZNIDAZOL Solução (2): solução a 10 mg/mL de benznidazol SQR em


Benznidazolum metanol.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar


secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm).
Nebulizar com solução extemporânea de cloreto de estanho
O2N H SR, deixar secar e colocar em recipiente com gases nitrosos,
N por 10 minutos. Eliminar o excesso de gases nitrosos com
N corrente de ar frio e nebulizar com dicloridrato de N-(1-
N
naftil)etilenodiamina SR. A mancha principal obtida com
O a Solução (1) corresponde em posição, cor e intensidade
C12H12N4O3; 260,25 àquela obtida com a Solução (2).
benznidazol; 01153
2-Nitro-N-(fenilmetil)-1H-imidazol-1-acetamida D. Dissolver cerca de 30 mg de amostra em 3 mL de metanol
[22994-85-0] em tubo de ensaio, aquecendo ligeiramente. Adicionar 1
mL de cloridrato de hidroxilamina 2 M em água. Aquecer,
ligeiramente, em banho-maria ajustado para temperatura
Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 101,0% de
entre 70 °C e 90 °C, durante cerca de 1 minuto. Resfriar e
C12H12N4O3, em relação à substância dessecada.
adicionar 1 mL de ácido clorídrico 0,1 M e 1 mL de cloreto
férrico a 5% (p/v). Produz-se coloração castanho-violeta.
DESCRIÇÃO
Características físicas. Pó cristalino, levemente ENSAIOS DE PUREZA
amarelado, inodoro, insípido e estável ao ar.
Cloretos. Dissolver 30 mg da amostra em 3 mL de metanol
Solubilidade. Muito pouco solúvel em água, muito em tubo de ensaio e adicionar 5 mL de ácido nítrico a 12%
solúvel em dimetilsulfóxido, facilmente solúvel em (v/v) e 5 mL de nitrato de prata SR. Não ocorre turvação.
dimetilformamida, solúvel em hexano, ligeiramente
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em estufa a 105
solúvel em etanol, metanol, acetato de etila e cloreto de
°C, por 2 horas. No máximo 0,5%.
metileno, pouco solúvel em acetona, muito pouco solúvel
em clorofórmio, álcool isopropílico, glicerol e praticamente
insolúvel em éter de petróleo. Muito pouco solúvel em DOSEAMENTO
hidróxido de sódio 0,1 M e ácido clorídrico 0,1 M.
Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
Constantes físico-químicas. absorção no ultravioleta (5.2.14). Transferir, exatamente,
cerca de 0,12 g da amostra, para balão volumétrico de 200
Faixa de fusão (5.2.2): 188 °C a 190 °C. mL e adicionar 150 mL de metanol. Agitar, mecanicamente,
até completa solubilização. Completar o volume com o
IDENTIFICAÇÃO mesmo solvente e homogeneizar. Diluir, sucessivamente,
em ácido clorídrico 0,1 M, até concentração de 0,0012%
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da (p/v). Preparar solução padrão na mesma concentração
amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo e utilizando os mesmos solventes. Determinar as
de potássio, apresenta máximos de absorção somente absorvâncias das soluções em 316 nm, utilizando ácido
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas clorídrico 0,1 M para ajuste do zero. Calcular o teor de
C12H12N4O3 na amostra a partir das leituras obtidas.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 683

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO B. A mancha principal do cromatograma da Solução (2),


obtida em Substâncias relacionadas, corresponde em
Em recipientes hermeticamente fechados e ao abrigo da luz. posição, coloração, fluorescência e dimensão àquela obtida

ba
com a Solução (3).
ROTULAGEM C. Dissolver 2 mg em 2 mL de ácido sulfúrico. A solução
Observar a legislação vigente. apresenta-se amarelo-esverdeada e com fluorescência azul.
Adicionar 2 mL de água destilada, a coloração passa para
alaranjada.
CLASSE TERAPÊUTICA
Antichagásico. ENSAIOS DE PUREZA
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em
BENZOATO DE ESTRADIOL Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de tolueno e etanol
Estradioli benzoas
(90:10), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa,
5 µL de cada uma das soluções, recentemente preparadas,
OH descritas a seguir.
CH3
Solução (1): dissolver 0,2 g da amostra numa mistura de
H metanol e clorofórmio (1:9) e completar o volume para 10
mL com a mesma mistura.
O
H H Solução (2): diluir 2,5 mL da Solução (1) e completar o
volume para 50 mL com mistura de metanol e clorofórmio
O (1:9).

Solução (3): dissolver 25 mg de benzoato de estradiol SQR


numa mistura de metanol e clorofórmio (1:9) e completar
C25H28O3; 376,49 o volume para 25 mL com a mesma mistura.
benzoato de estradiol; 03597
3-Benzoato de (17β)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol Solução (4): diluir 2 mL da Solução (3) e completar o
[50-50-0] volume para 10 mL com mistura de metanol e clorofórmio
(1:9).
Contém, no mínimo, 97,0% e, no máximo, 103,0% de
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
C25H28O3, em relação à substância dessecada.
secar ao ar. Aquecer a 110 °C durante 10 minutos. Nebulizar
a placa quente com solução etanólica de ácido sulfúrico.
DESCRIÇÃO Aquecer novamente a 110 °C durante 10 minutos. Examinar
sob luz ultravioleta (365 nm). Qualquer mancha secundária
Características físicas. Pó cristalino, branco ou branco- obtida no cromatograma com a Solução (1), diferente da
amarelado, inodoro e estável ao ar. mancha principal, não é mais intensa que aquela obtida
com a Solução (4) (1,0%).
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água,
ligeiramente solúvel na acetona, pouco solúvel em etanol Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 0,5 g da
e óleos vegetais. amostra. Dessecar em estufa a 105 °C durante 3 horas. No
máximo 0,5%.
Constantes físico-químicas.
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 0,5 g da
Faixa de fusão (5.2.2): 191 °C a 196 °C
amostra. No máximo 0,2%.
Poder rotatório específico (5.2.8): +57° a +63°, em relação
à substância dessecada. Determinar em solução a 1,0% DOSEAMENTO
(p/v) em dioxana.
Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar, exatamente, cerca
IDENTIFICAÇÃO
de 25 mg da amostra e dissolver em etanol. Diluir para 250
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da mL com o mesmo solvente. Transferir 10 mL da solução
amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo para balão volumétrico de 100 mL, diluir e completar
de potássio, apresenta máximos de absorção somente o volume com etanol. Medir a absorvância da solução
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas resultante em 231 nm, utilizando etanol para ajuste do
intensidades relativas daqueles observados no espectro de zero. Calcular o teor de C25H28O3 na amostra considerando
benzoato de estradiol SQR, preparado de maneira idêntica. A (1%, 1 cm) = 500, em 231 nm, em etanol.
684 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO similar de benzoilmetronidazol SQR. A absorvância em


232 nm está compreendida entre 0,525 e 0,575.
Em recipientes bem fechados e protegidos da luz.

b
C. A mancha principal do cromatograma da Solução (2),
obtida em Substâncias relacionadas, corresponde em
ROTULAGEM posição, cor e intensidade àquela obtida com a Solução (3).
Observar a legislação vigente.
D. A 20 mg da amostra, adicionar 20 mg de zinco em pó, 2
mL de água e 1 mL de ácido clorídrico. Aquecer em banho-
CLASSE TERAPÊUTICA maria por 5 minutos e resfriar a 0 ºC. A solução resultante
responde à reação de amina aromática primária (5.3.1.1).
Estrogênio.

ENSAIOS DE PUREZA
BENZOILMETRONIDAZOL Acidez. Dissolver 2 g da amostra em 40 mL de mistura de
Metronidazoli benzoas dimetilformamida e água (1:1), previamente neutralizada
com ácido clorídrico 0,02 M ou hidróxido de sódio 0,02
M utilizando 0,2 mL de vermelho de metila SI como
O2N indicador. Não mais que 0,25 mL de hidróxido de sódio
0,02 M SV é necessário para mudar a cor do indicador.
O
N Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em
O Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
N sílica-gel GF254, como suporte, e acetato de etila, como fase
CH3
móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 10 µL de cada uma
das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.
C13H13N3O4; 275,26
benzoilmetronidazol; 01166 Solução (1): solução da amostra a 20 mg/mL em acetona.
1-Benzoato de 2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-etanol
[13182-89-3] Solução (2): diluir quantitativamente a Solução (1)
em acetona, de modo a obter solução a 0,1 mg/mL de
Contém, no mínimo, 98,5% e, no máximo, 101,0% de benzoilmetronidazol.
C13H13N3O4, em relação à substância dessecada.
Solução (3): solução de benzoilmetronidazol SQR a 0,1
mg/mL em acetona.
DESCRIÇÃO
Solução (4): diluir 4 mL da Solução (3) para 10 mL com
Características físicas. Pó cristalino ou flocos, branco a acetona.
branco-amarelado.
Solução (5): solução contendo metronidazol SQR a 0,2
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, facilmente mg/mL e de 2-metil-5-nitroimidazol SQR (Impureza A) a
solúvel em clorofórmio, solúvel em acetona, pouco solúvel 0,2 mg/mL em acetona.
em etanol.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
Constantes físico-químicas. secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm).
Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com
Faixa de fusão (5.2.2): 99 ºC a 102 ºC. a solução (1), diferente da mancha principal, não é mais
intensa que aquela obtida com a Solução (3) (0,5%), e não
IDENTIFICAÇÃO mais do que três manchas secundárias são mais intensas que
aquela obtida com a Solução (4) (0,2%). O teste somente
Os testes de identificação C. e D. podem ser omitidos se será válido se o cromatograma obtido com a Solução (5)
forem realizados os testes A. e B. O teste de identificação apresentar duas manchas principais nitidamente separadas.
A. pode ser omitido se forem realizados os testes B., C. e D.
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método IV. No
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da máximo 0,002% (20 ppm).
amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g de
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles amostra, em estufa a 80 ºC, por 3 horas. No máximo 0,5%.
observados no espectro de benzoilmetronidazol SQR,
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
preparado de maneira idêntica.
No máximo 0,1%.
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
de 200 nm a 400 nm, de solução a 0,001% (p/v) em ácido
clorídrico 1 M, exibe máximos de absorção em 232 nm e em
275 nm, idênticos aos observados no espectro de solução
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 685

DOSEAMENTO TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA


Proceder conforme descrito em Titulações em meio não Contagem do número total de micro-organismos

ba
aquoso (5.3.3.5). Dissolver 0,25 g da amostra em 50 mL mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
de anidrido acético. Titular com ácido perclórico 0,1 M
SV, determinando o ponto final potenciometricamente ou Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
utilizando cloreto de metilrosalínio SI (cristal violeta) até Cumpre o teste.
mudança de cor para verde-azulado. Cada mL de ácido
perclórico 0,1 M SV equivale a 27,526 mg de C13H13N3O4. DOSEAMENTO
Empregar um dos métodos descritos a seguir.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
absorção no ultravioleta (5.2.14). Transferir volume da
suspensão oral equivalente a 0,4 g de benzoilmetronidazol
ROTULAGEM para balão volumétrico de 100 mL, adicionar 10 mL de
dimetilformamida e 60 mL de etanol. Deixar em ultrassom
Observar a legislação vigente. por 15 minutos, agitar mecanicamente por 15 minutos,
completar o volume com etanol, homogeneizar e filtrar.
CLASSE TERAPÊUTICA Diluir, sucessivamente, em etanol, até concentração
de 0,002% (p/v). Preparar solução padrão na mesma
Antiprotozoário, antibacteriano. concentração, utilizando os mesmos solventes. Medir
as absorvâncias das soluções resultantes em 308 nm,
utilizando etanol para ajuste do zero. Calcular a quantidade
BENZOILMETRONIDAZOL SUSPENSÃO de C13H13N3O4 na suspensão oral a partir das leituras
ORAL obtidas.

B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido


Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 105,0% da de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
quantidade de C13H13N3O4. de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 150 mm de
comprimento e 3,9 mm de diâmetro interno, empacotada
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
IDENTIFICAÇÃO µm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel
de 1 mL/minuto.
O teste A. pode ser omitido se forem realizados os testes B.
e C. O teste de identificação B. pode ser omitido se forem Fase móvel: mistura de metanol e água (50:50).
realizados os testes A. e C.
Solução amostra: transferir volume da suspensão oral
A. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa equivalente a 0,2 g de benzoilmetronidazol para balão
de 250 nm a 400 nm, da solução amostra obtida no método volumétrico de 50 mL, adicionar 35 mL de metanol e
A. de Doseamento, exibe máximo de absorção em 308 nm, deixar em ultrassom por 15 minutos. Esfriar à temperatura
idêntico ao observado no espectro da solução padrão. ambiente, completar o volume com o mesmo solvente,
homogeneizar e filtrar. Transferir 5 mL do filtrado para
B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
balão volumétrico de 100 mL e completar o volume com a
da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento,
Fase móvel, obtendo solução a 0,2 mg/mL.
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.
Solução padrão: transferir 50 mg de benzoilmetronidazol
C. A um volume da suspensão oral equivalente a 20 mg
SQR para balão volumétrico de 25 mL, adicionar 20 mL de
de benzoilmetronidazol, adicionar 20 mg de zinco em pó,
metanol e deixar em ultrassom por 15 minutos. Resfriar à
1 mL de água e 1 mL de ácido clorídrico. Aquecer em
temperatura ambiente, completar o volume com o mesmo
banho-maria durante 5 minutos. Resfriar a 0 ºC. A solução
solvente e homogeneizar. Transferir 5 mL para balão
resultante responde à reação de amina aromática primária
volumétrico de 50 mL e completar o volume com Fase
(5.3.1.1).
móvel, obtendo solução a 0,2 mg/mL.

CARACTERÍSTICAS Injetar replicatas de 20 µL da Solução padrão. O desvio


padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste. não é maior que 2,0%.

pH (5.2.19). 5,5 a 6,5. Determinar na suspensão oral Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL da Solução
reconstituída conforme indicado no rótulo. padrão e Solução amostra, registrar os cromatogramas
e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de
C13H13N3O4 na suspensão oral a partir das respostas obtidas
para a Solução padrão e Solução amostra.
686 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Solução (2): preparar solução a 0,1% (p/v), em água,


utilizando cloreto de sódio grau analítico. Preparar as
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz. soluções da curva analítica por diluição sequencial em

b
água.
ROTULAGEM Adicionar à Solução (1) e à Solução (2) quantidade
Observar a legislação vigente. equivalente a 0,5% (v/v) de uma solução de cloreto de
césio a 1% (p/v). No máximo 0,5% de sódio (5000 ppm).

Amônia (5.3.2.6). Utilizar 10 mL da solução obtida em


BICARBONATO DE POTÁSSIO Aspecto da solução. No máximo 0,002% (20 ppm).
Kalli hydrogenocarbonas
Cálcio (5.3.2.7). Utilizar 10 mL da solução obtida em
Aspecto da solução. No máximo 0,001% (10 ppm).
KHCO3; 100,12
bicarbonato de potássio; 01248 Cloretos (5.3.2.1). Determinar em 2,4 g da amostra. No
Sal de potássio do ácido carbônico (1:1) máximo 0,015% (150 ppm).
[298-14-6]
Ferro (5.3.2.4). Determinar em 10 g da amostra. No
máximo 0,002% (20 ppm).
Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 101,0% de
KHCO3, em relação à substância dessecada. Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método I. Dissolver
2 g da amostra em 25 mL de água e prosseguir conforme
descrito em Ensaio limite para metais pesados, não
DESCRIÇÃO
havendo a necessidade de ajustar o pH. No máximo
Características físicas. Pó branco, cristalino, ou cristais 0,001% (10 ppm).
incolores. Quando aquecido, substância seca ou em solução,
Sulfatos (5.3.2.2). Determinar em 8 g da amostra. No
converte-se gradualmente em carbonato de potássio.
máximo 0,015% (150 ppm).
Solubilidade. Facilmente solúvel em água e praticamente
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g de
insolúvel em etanol.
amostra, em sílica-gel, por 4 horas. No máximo 0,3%.

IDENTIFICAÇÃO
DOSEAMENTO
A. A 5 mL da solução obtida em Aspecto da solução,
Dissolver 0,8 g da amostra em 50 mL de água isenta de
adicionar 0,1 mL de fenolftaleína SI. A solução adquire
dióxido de carbono. Adicionar 0,1 mL de alaranjado
coloração rosa-pálido. Aquecer. O gás evapora, e a
de metila SI. Titular com ácido clorídrico M SV até a
coloração torna-se vermelha.
coloração amarela começar a mudar para rosa-amarelado.
B. Responde às reações do íon carbonato (5.3.1.1). Aquecer cuidadosamente e ferver por 2 minutos. A solução
torna-se amarela. Resfriar e titular até obter coloração rosa-
C. Responde às reações do íon bicarbonato (5.3.1.1). amarelado. Cada mL de ácido clorídrico M SV equivale a
100,100 mg de KHCO3.
D. A solução obtida em Aspecto da solução responde às
reações do íon potássio (5.3.1.1).
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
ENSAIOS DE PUREZA Em recipientes bem fechados.
Aspecto da solução. Dissolver 5 g da amostra em água
isenta de dióxido de carbono e completar o volume para ROTULAGEM
100 mL com o mesmo solvente. A solução obtida é límpida
(5.2.25) e incolor (5.2.12). Observar a legislação vigente.

pH (5.2.19). No máximo 8,6. Determinar na solução obtida


CATEGORIA
em Aspecto da solução.
Adjuvante farmacotécnico.
Sódio. Proceder conforme descrito em Espectrometria
de absorção atômica com chama (5.2.13.1.1), Método I.
Utilizar espectrômetro provido de chama alimentada com
mistura de ar e acetileno, com fonte emissora de luz a 589,6
nm. Preparar as soluções como descrito a seguir.

Solução (1): dissolver 1 g da amostra em água e completar


para 100 mL com o mesmo solvente.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 687

BICARBONATO DE SÓDIO Ferro (5.3.2.4). Dissolver 0,5 g da amostra em 5 mL de


Natrii hydrogenocarbonas ácido clorídrico. Prosseguir conforme descrito em Ensaio

ba
limite para ferro. No máximo 0,002% (20 ppm).
NaHCO3; 84,01 Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. Dissolver
bicarbonato de sódio; 01249 2 g da amostra na mistura de 2 mL de ácido clorídrico e
Sal de sódio do ácido carbônico (1:1) 18 mL de água. Utilizar 12 mL da solução e prosseguir
[144-55-8] conforme descrito em Ensaio limite para metais pesados.
Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 101,0% de No máximo 0,001% (10 ppm).
NaHCO3. Sulfatos (5.3.2.2). Suspender 1 g da amostra em 10 mL
DESCRIÇÃO de água e adicionar ácido clorídrico até neutralidade.
Prosseguir conforme descrito em Ensaio limite para
Características físicas. Pó branco, cristalino, inodoro. sulfatos. No máximo 0,015% (150 ppm).
Quando aquecido, seco ou em solução, converte-se,
gradativamente, em carbonato de sódio.
DOSEAMENTO
Solubilidade. Solúvel em água, praticamente insolúvel em
Dissolver 1,5 g da amostra em 50 mL de água isenta
etanol.
de dióxido de carbono. Titular com ácido clorídrico M
SV, utilizando 0,2 mL de alaranjado de metila SI como
IDENTIFICAÇÃO indicador. Cada mL de ácido clorídrico M SV corresponde
a 84,010 mg de NaHCO3.
A. Preparar solução de bicarbonato de sódio a 5% (p/v)
em água isenta de dióxido de carbono. A 5 mL desta
solução, adicionar 0,1 mL de solução de fenolftaleína SI. EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Desenvolve-se coloração rósea. Sob aquecimento, ocorre
Em recipientes bem fechados.
liberação de gás e a coloração da solução muda para
vermelho.
ROTULAGEM
B. Responde às reações dos íons carbonato e bicarbonato
(5.3.1.1). Observar a legislação vigente.

C. Responde às reações do íon sódio (5.3.1.1).


CLASSE TERAPÊUTICA
ENSAIOS DE PUREZA Antiácido.

Aspecto da solução. A solução a 5% (p/v) em água isenta


de dióxido de carbono é límpida (5.2.25) e incolor (5.2.12). BISACODIL
Amônia (5.3.2.6). Diluir 10 mL da solução descrita em Bisacodylum
Aspecto da solução para 15 mL com água. Prosseguir
conforme descrito em Ensaio limite para amônia. No O
máximo 0,002% (20 ppm). H
CH3
Arsênio (5.3.2.5). A 0,5 g de amostra, adicionar ácido O
sulfúrico 3,5 M até cessar a efervescência. Prosseguir O
conforme descrito em Ensaio limite para arsênio. No N
máximo 0,0002% (2 ppm). H3C O
Carbonatos. O pH (5.2.19) da solução descrita em Aspecto
da solução, recém-preparada, não é superior a 8,6.
C22H19NO4; 361,39
Cálcio (5.3.2.7). Neutralizar a suspensão de 1 g em 10 bisacodil; 01287
mL de água com ácido clorídrico e diluir para 15 mL com 1,1’-Diacetato de 4,4’-(2-piridinilmetileno)bis-fenol
água. Prosseguir conforme descrito em Ensaio limite para [603-50-9]
cálcio. No máximo 0,01% (100 ppm).
Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 101,0% de
Cloretos (5.3.2.1). A 7 mL da solução descrita em Aspecto
C22H19NO4, em relação à substância dessecada.
da solução, adicionar 2 mL de ácido nítrico e diluir para
15 mL com água. Prosseguir conforme descrito em Ensaio
limite para cloretos. No máximo 0,015% (150 ppm).
688 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

DESCRIÇÃO
Solução (5): diluir 5,0 mL da Solução (4) para 10 mL com
Características físicas. Pó cristalino, branco ou quase

b
acetona.
branco.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, solúvel em secar ao ar, se necessário aquecer a placa a 105 °C.
acetona, pouco solúvel em etanol, muito pouco solúvel em Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). Qualquer mancha
éter etílico. Solúvel em ácidos minerais diluídos. secundária obtida com a Solução (1), diferente da mancha
Constantes físico-químicas principal, não deve ser mais intensa que a mancha obtida
com a Solução (4) (1,0%) e nenhuma outra mancha deve
Faixa de fusão (5.2.2): 131 °C a 135 °C. ser mais intensa que a mancha obtida no cromatograma
com a Solução (5) (0,5%).
IDENTIFICAÇÃO Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 0,5 g da
amostra. Dessecar em estufa a 105 °C, até peso constante.
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
No máximo 0,5%.
amostra dessecada a 105 °C, até peso constante, e dispersa
em brometo de potássio, apresenta máximos de absorção Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g de amostra.
somente nos mesmos comprimentos de onda e com as No máximo 0,1%.
mesmas intensidades relativas daqueles observados no
espectro de bisacodil SQR, preparado de maneira idêntica.
DOSEAMENTO
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
de 200 nm a 350 nm, da solução da amostra a 0,001% (p/v) Proceder conforme descrito em Titulações em meio
em hidróxido de potássio metanólico 0,6% (p/v), exibe não aquoso (5.3.4.5). Dissolver 0,250 g da amostra em
máximo em 248 nm e um ombro em 290 nm. A absorvância 70 mL de ácido acético glacial, adicionar duas gotas de
em 248 nm é de, aproximadamente, 0,632 a 0,672. 1-naftolbenzeína SI e titular com ácido perclórico 0,1 M SV.
Realizar ensaio em branco e fazer as correções necessárias.
C. Nebulizar os cromatogramas obtidos em Substâncias Cada mL de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 36,139
relacionadas com a mistura de solução de iodo 0,05 mg de C22H19NO4.
M e ácido sulfúrico M (50:50). A mancha principal do
cromatograma da Solução (2), obtida em Substâncias
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
relacionadas, corresponde em posição, cor e intensidade
àquele obtida com a Solução (3). Em recipientes bem fechados, protegidos da luz e em
temperatura ambiente.
ENSAIOS DE PUREZA
ROTULAGEM
Acidez ou alcalinidade. Agitar 1,0 g da amostra com 20
mL de água isenta de dióxido de carbono. Aquecer até Observar a legislação vigente.
fervura, resfriar e filtrar. No máximo 0,2 mL de hidróxido de
sódio 0,01 M é gasto para neutralizar o filtrado, utilizando
vermelho de metila SI como indicador. No máximo 0,4 CLASSE TERAPÊUTICA
mL de ácido clorídrico 0,01 M é gasto para neutralizar o
Catártico.
filtrado, utilizando o mesmo indicador.

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em


Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando BISACODIL COMPRIMIDOS
sílica-gel GF 254, como suporte, e mistura de xileno e
metil-etil-cetona (50:50), como fase móvel. Aplicar,
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
separadamente, à placa, 10 mL de cada uma das soluções
quantidade declarada de C22H19NO4. Os comprimidos
recentemente preparadas, descritas a seguir.
devem ser revestidos.
Solução (1): dissolver 0,2 g da amostra em acetona e
completar o volume para 10 mL com o mesmo solvente. IDENTIFICAÇÃO
Solução (2): diluir 1,0 mL da Solução (1) para 10 mL com A. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
acetona. da Solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde
Solução (3): dissolver 20 mg de bisacodil SQR em acetona àquele do pico principal da Solução padrão.
e completar o volume para 10 mL com o mesmo solvente. B. Pesar e pulverizar os comprimidos. Extrair quantidade
Solução (4): diluir 1,0 mL da Solução (1) para 100 mL com do pó equivalente a 50 mg de bisacodil com clorofórmio,
acetona. filtrar, evaporar o filtrado até a secura e dissolver o resíduo
com 10 mL de solução de ácido sulfúrico a 0,5% (v/v).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 689

A 2 mL da solução obtida, adicionar 50 µL de iodeto de


potássio mercúrio SR. Um precipitado branco é formado. de detector ultravioleta a 265 nm; coluna de 250 mm de

ba
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
C. A 2 mL da solução obtida no teste B. de Identificação,
com sílica-gel quimicamente ligada a grupo octadecilsilano
adicionar ácido sulfúrico. Desenvolve-se coloração violeta.
(4,6 µm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase
D. Ferver 2 mL da solução obtida no teste B. de Identificação móvel de 2,0 mL/minuto.
com um pouco de ácido nítrico. Desenvolve-se coloração
Tampão acetato de sódio 0,074 M: contém 10,06 g de
amarela. Resfriar e adicionar hidróxido de sódio 5 M.
acetato de sódio tri-hidratado em água para produzir 1000
Desenvolve-se coloração marrom-amarelada.
mL. Ajustar o pH a 7,4 com ácido acético a 2,5% (v/v)

CARACTERÍSTICAS Fase móvel: mistura de Tampão acetato de sódio 0,074 M


e acetonitrila (50:50).
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste. Transferir quantidade de pó equivalente a 50 mg de bisacodil
para balão volumétrico de 100 mL e adicionar 12 mL de
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste. Realizar água. Agitar mecanicamente por 15 minutos e submeter a
a etapa ácida em ácido clorídrico 0,1 M por 120 minutos. banho de ultrassom, à temperatura ambiente, por 15 minutos.
A segunda etapa deve ser realizada com solução de Adicionar 50 mL de acetonitrila, agitar mecanicamente e
bicarbonato de sódio a 1,5% (p/v) por 60 minutos. sonicar por períodos de 15 minutos. Completar o volume
com acetonitrila, homogeneizar e centrifugar por 15 minutos.
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
Filtrar o sobrenadante e utilizar o filtrado nas determinações.
Proceder conforme descrito em Doseamento. Preparar
solução com concentração final de 0,5 mg/mL. Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada,
de bisacodil SQR em acetonitrila e diluir adequadamente
ENSAIOS DE PUREZA de modo a obter solução a 0,5 mg/mL.

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Procedimento: injetar, separadamente, 10 µL da Solução


Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de xileno e e medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C22H19NO4
metil-etil-cetona (50:50), como fase móvel. Aplicar, nos comprimidos a partir das respostas obtidas com a
separadamente, à placa, 10 mL de cada uma das soluções Solução padrão e a Solução amostra.
recentemente preparadas, descritas a seguir.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Solução (1): agitar quantidade de pó equivalente a 20 mg de
bisacodil com 2 mL de acetona por 10 minutos, centrifugar Em recipientes bem fechados, protegidos da luz e em
e utilizar o sobrenadante líquido. temperatura ambiente.
Solução (2): diluir 3 volumes da Solução (1) para 100
volumes com acetona. ROTULAGEM
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar Observar a legislação vigente.
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm).
Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com
a Solução (1), diferente da mancha principal, que não seja BISACODIL SUPOSITÓRIOS
referente aos excipientes, não é mais intensa que aquela
obtida com a Solução (2) (3%).
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
quantidade declarada de C22H19NO4.
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Contagem do número total de micro-organismos IDENTIFICAÇÃO
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
A. Proceder conforme descrito em Substâncias
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3). relacionadas. Aplicar na placa cromatográfica 2 µL de
Cumpre o teste. cada uma das soluções e utilizar bisacodil SQR a 1% (p/v)
em acetona, como Solução (2). A mancha principal do
DOSEAMENTO cromatograma da Solução (1) corresponde àquela obtida
com a Solução (2).
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento,
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.
690 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

C. Dissolver quantidade de supositórios contendo o contendo o equivalente a 0,1 g de bisacodil em 80 mL de


equivalente a 0,15 g de bisacodil em 150 mL de éter de ácido acético glacial previamente neutralizado com ácido
petróleo. Filtrar, lavar o resíduo com éter de petróleo até perclórico 0,02 M SV, utilizando 1-naftolbenzeína SI para

b
o mesmo estar livre de material oleoso e secar a 100 °C. verificar a neutralização. Titular com ácido perclórico 0,02
Dissolver o resíduo em quantidade mínima de clorofórmio M SV, determinando o ponto final potenciometricamente.
levemente aquecido e solubilizar em 10 mL de ácido Realizar ensaio em branco e fazer as correções necessárias.
sulfúrico a 0,5% (v/v). A 2 mL da solução obtida, adicionar Cada mL de ácido perclórico 0,02 M SV equivale a 7,228
50 μL de iodeto de potássio mercúrio SR. Um precipitado mg de C22H19NO4.
branco é formado.
B. Proceder conforme descrito em Doseamento da
D. A 2 mL da solução obtida no teste C. de Identificação, monografia de Bisacodil comprimidos. Preparar a Solução
adicionar ácido sulfúrico. Desenvolve-se coloração violeta. amostra como descrito a seguir.
E. Ferver 2 mL da solução obtida no teste C. de Identificação Solução amostra: transferir quantidade de supositórios
com um pouco de ácido nítrico. Desenvolve-se coloração contendo o equivalente a 0,1 g de bisacodil para funil de
amarela. Resfriar e adicionar hidróxido de sódio 5 M. separação de 500 mL e adicionar 150 mL de n-hexano.
Desenvolve-se coloração marrom-amarelada. Agitar mecanicamente até que os supositórios estejam
dissolvidos. Adicionar 50 mL de acetonitrila, agitar por
1 minuto e aguardar a separação das fases. Transferir a
CARACTERÍSTICAS
fase inferior para balão volumétrico de 200 mL. Extrair
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. o conteúdo remanescente no funil de separação com
duas porções de 50 mL de acetonitrila, reunir as camadas
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste. inferiores no balão volumétrico de 200 mL e completar o
Proceder conforme descrito no método B. de Doseamento. volume com acetonitrila. Agitar e filtrar.

Procedimento: injetar, separadamente, 10 µL da Solução


ENSAIOS DE PUREZA padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em e medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C22H19NO4
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando na amostra a partir das respostas obtidas com a Solução
sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de xileno e padrão e a Solução amostra.
metil-etil-cetona (50:50), como fase móvel. Aplicar,
separadamente, à placa, 10 mL de cada uma das soluções EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
recentemente preparadas, descritas a seguir.
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz e em
Solução (1): agitar quantidade de supositórios contendo o temperatura ambiente.
equivalente a 20 mg de bisacodil com 20 mL de éter de
petróleo e filtrar. Lavar o resíduo com éter de petróleo até o
mesmo estar livre do material oleoso e dissolver em 2 mL ROTULAGEM
de acetona. Observar a legislação vigente.
Solução (2): diluir 3 volumes da Solução (1) para 100
volumes com acetona.
BOLDO
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar Boldus folium
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm).
Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com
a Solução (1), diferente da mancha principal, não é mais Peumus boldus Molina – MONIMIACEAE
intensa que aquela obtida com a Solução (2) (3%).
A droga vegetal é constituída de folhas secas contendo,
no mínimo, 1,5% de óleo volátil e no mínimo 0,1% de
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA alcaloides totais expressos em boldina.
Contagem do número total de micro-organismos
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste. NOMES POPULARES

Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3). Boldo-do-chile.


Cumpre o teste.
CARACTERÍSTICAS
DOSEAMENTO
Características organolépticas. A droga apresenta odor
Empregar um dos métodos descritos a seguir. aromático característico, canforáceo e levemente acre, que se
acentua com o esmagamento. Sabor amargo e um tanto acre.
A. Proceder conforme descrito em Titulações em meio não
aquoso (5.3.3.5). Dissolver quantidade de supositórios
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 691

DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA único feixe colateral, envolvido por endoderme e bainha


de fibras muito esclerificadas; podem ocorrer outros
Folha simples, inteira, elíptica, elíptico ovalada, elíptico dois feixes menores, voltados para a face adaxial, sendo

ba
obovada ou obovada, de ápice obtuso, retuso ou agudo e o conjunto envolvido por bainha de fibras. Em toda a
base arredondada, obtusa ou cuneada, ápice e base simétricos lâmina, na hipoderme, colênquima e parênquimas ocorrem
ou assimétricos, margem ligeiramente revoluta, lâmina células contendo compostos fenólicos; no parênquima há
coriácea, quebradiça, verde acinzentada a cinzento prateada, maior concentração de grãos de amido e são frequentes as
pontuações levemente translúcidas, correspondentes a células secretoras esféricas, unicelulares, de grande volume
cavidades secretoras, visíveis a olho nu ou com lente de e de paredes suberizadas; cristais de oxalato de cálcio,
aumento de seis vezes, de 1,2 cm a 7,0 cm de comprimento geralmente na forma de monocristais ou cristais prismáticos
e 0,6 cm a 5,0 cm de largura; lâmina pilosa, com tricomas são encontrados na epiderme e sob a forma de bastonete,
estrelados visíveis com lente de aumento, comumente muito pequenos, finos e agrupados, nos parênquimas; gotas
caducos na face adaxial, sendo essa face áspera ao tato lipídicas ocorrem em todos os tecidos. O pecíolo, em vista
devido às proeminências da base dos tricomas; venação frontal, apresenta cutícula levemente ondulada, epiderme
camptódroma-bronquidródoma. Pecíolo curto, piloso, formada por células pequenas, quadrangulares e de paredes
medindo de 0,1 cm a 0,5 cm de comprimento e de 0,1 cm anticlinais espessas, muitas contendo compostos fenólicos,
a 0,2 cm de largura, côncavo na face adaxial, com duas e muitos tricomas estrelados, iguais aos da lâmina; várias
pequenas costelas laterais, e convexo na face abaxial, com células secretoras esféricas, de grande volume e com
maior densidade de tricomas nessa face. paredes suberizadas são visíveis por transparência. Em
secção transversal, o pecíolo possui duas costelas laterais,
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA voltadas para a face adaxial; a cutícula é espessa, as células
epidérmicas são pequenas, os tricomas são mais comuns na
Lâmina foliar de simetria dorsiventral, hipoestomática, com face abaxial e sua inserção pode chegar até o parênquima
estômatos anomocíticos. Em vista frontal, a cutícula é lisa cortical; a hipoderme é uniestratificada, raramente
e a epiderme voltada para a face adaxial, na região entre as biestratificada, formada por células pequenas de paredes
nervuras, apresenta células poligonais de paredes anticlinais espessas; o colênquima é angular e o parênquima cortical é
espessas, pouco sinuosas e, na face abaxial, células de formado por células poligonais, de paredes muito espessas,
diferentes formas, com paredes sinuosas, espessas; os pequenos cristais de oxalato de cálcio, normalmente
estômatos situam-se acima das demais células epidérmicas monocristais isolados ou agrupamentos em forma de
e são acompanhados por quatro a oito células; na região da bastonete, além de gotas lipídicas e de células secretoras
nervura principal, as células voltadas para a face adaxial de grande volume e de paredes suberizadas; a endoderme é
apresentam diferentes formas, são pouco alongadas, de contínua, formada por células arredondadas a elípticas, com
tamanho homogêneo e de paredes retilíneas, enquanto que grande quantidade de grãos de amido; o sistema vascular
as voltadas para a face abaxial são mais alongadas e tem está representado por um feixe colateral aberto e central,
diferentes tamanhos; entre as nervuras por transparência, são apresentando floema com ou sem uma calota de fibras
visíveis células secretoras; os tricomas são estrelados, mais ou fibras esparsas, isoladas ou agrupadas; o procâmbio é
frequentes na face adaxial e formados por diferentes números evidente e possui grande quantidade de grãos de amido; o
de longas células de paredes espessadas; em regra as células xilema tem distribuição em raios e pode apresentar fibras
epidérmicas têm disposição radial em torno da porção basal isoladas ou em pequenos grupos junto às suas células
do tricoma. Em secção transversal, a cutícula é mais espessa condutoras, além de um expressivo agrupamento de fibras
na face adaxial, a epiderme é uniestratificada, com células junto aos elementos protoxilemáticos.
alongadas e de paredes espessas; a hipoderme, também
apresenta paredes espessas, é uniestratificada, raramente
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ
biestratificada, ocorre em ambas as faces, exclusivamente
na região da nervura principal na face abaxial; a epiderme O pó atende a todas as exigências estabelecidas para a
e a hipoderme, em geral, são proeminentes ao redor da base espécie, menos os caracteres macroscópicos. A observação
de cada tricoma; o parênquima paliçádico é uniestratificado microscópica do pó exige utilização de hidrato de cloral.
ou biestratificado, de células colunares mais alongadas, São características: coloração amarelo esverdeada a amarelo
enquanto que a segunda camada é mais frouxa, com células pardacenta; tricomas estrelados íntegros e isolados ou parte
menores e com maior concentração de grãos de amido; o destes, em vista frontal e/ou em vista lateral; porções de
parênquima esponjoso possui várias camadas de células de epiderme da região do mesofilo, com células de paredes
diferentes formas e grandes espaços intercelulares; feixes espessadas e com campos de pontoação visíveis, em vista
colaterais secundários distribuem-se no mesofilo, envolvidos frontal; porções de epiderme com estômatos, em vista frontal;
por bainha completa ou não de fibras, ou por endoderme, porções da epiderme com células de paredes espessas,
ou ocorrem agrupamentos xilemáticos envolvidos por mostrando a base de tricoma estrelado, em vista frontal;
endoderme. Na nervura principal, em secção transversal, fragmentos de epiderme com porções de nervuras, em
a cutícula é mais espessa, principalmente na face abaxial, vista frontal; porções da epiderme do pecíolo, com células
onde as células epidérmicas são pequenas e a hipoderme secretoras visíveis por transparência, em vista frontal; porções
geralmente apresenta duas camadas de células em ambas as do mesófilo com células secretoras, em vista frontal; porções
faces; o colênquima é angular e mais desenvolvido junto à do mesofilo com idioblasto cristalífero e célula com compostos
face abaxial; o parênquima é formado por células poligonais fenólicos, em vista frontal; agrupamentos de fibras, em secção
de paredes espessas; o sistema vascular é formado por um longitudinal; fragmentos do sistema vascular com porções de
692 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

fibras, elementos traqueais, parênquima com porções de fibras, Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
em secção longitudinal; fragmentos da lâmina com porções de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de epiderme, de hipoderme e de parênquima paliçádico, em de detector ultravioleta a 304 nm; coluna de 250 mm de

b
secção transversal; fragmentos de epiderme e de hipoderme, comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
em secção transversal; porções de parênquima paliçádico com com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
células secretoras e com células contendo cristais em forma μm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel
de bastonete, em secção transversal; fragmentos da região do de 1,5 mL/minuto.
mesofilo, em secção transversal.
Fase móvel: mistura da Solução A e Solução B (16:84),
preparadas como descrito a seguir.
IDENTIFICAÇÃO
Solução A: mistura de 0,2 mL de dietilamina e 99,8 mL de
A. Triturar algumas folhas com etanol. Evaporar o etanol acetonitrila.
em banho-maria. Adicionar ao resíduo resultante algumas
gotas da solução de vanilina a 1% (p/v) em ácido clorídrico Solução B: mistura de 0,2 mL de dietilamina e 99,8 mL de
SR. Desenvolve-se coloração castanho avermelhada ou água, ajustar o pH para 3,0 utilizando ácido fórmico anidro.
vermelha intensa.
Solução amostra: pesar, exatamente, cerca de 1 g da droga
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada pulverizada em erlenmeyer, adicionar 50 mL de ácido
delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254 como suporte, clorídrico 2 M e aquecer em banho-maria a 80 °C por 30
e mistura de metanol, dietilamina e tolueno (10:10:80) como minutos, com agitação. Filtrar e ressuspender o resíduo com
fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, em forma de 50 mL de ácido clorídrico 2 M e aquecer em banho-maria a
banda, 40 µL (ou 6 µL) da Solução (1) e 20 µL (ou 2 µL) da 80 °C por 30 minutos, com agitação. Filtrar e repetir mais
Solução (2), recentemente preparadas, descritas a seguir. uma vez a operação com o resíduo obtido. Filtrar. Combinar
os filtrados resfriados em funil de separação e agitar com
Solução (1): transferir 0,5 g da droga pulverizada para 100 mL de uma mistura de n-hexano e acetato de etila (1:1).
balão de 50 mL, adicionar uma mistura de 1 mL de ácido Descartar a fase orgânica. Ajustar o pH da fase aquosa para
clorídrico 2 M e 20 mL de água. Homogeneizar. Aquecer 9,0 com hidróxido de amônio 6 M. Extrair a fase aquosa com
em banho-maria, sob refluxo, durante 10 minutos. Resfriar uma porção de 100 mL, e duas porções de 50 mL de cloreto
e filtrar. Adicionar ao filtrado 2 mL de hidróxido de amônio de metileno. Combinar as fases orgânicas e evaporar em
6 M. Extrair o filtrado duas vezes em funil de separação evaporador rotatório até a secura. Transferir o resíduo para
com 20 mL de éter etílico em cada vez, com agitação balão volumétrico de 10 mL utilizando a Fase móvel como
moderada para evitar a formação de emulsão. Reunir as diluente. Completar o volume com a Fase móvel e misturar.
fases orgânicas e evaporar o solvente sob pressão reduzida.
Dissolver o resíduo em 1 mL de metanol. Solução padrão: pesar exatamente cerca de 12 mg de
boldina SQR. Dissolver a quantidade pesada em balão
Solução (2): dissolver 2 mg de boldina SQR em 5 mL de volumétrico de 100 mL utilizando a Fase móvel como
metanol. diluente. Completar o volume com Fase móvel e misturar.
Transferir 1 mL da solução obtida, utilizando pipeta
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
volumétrica, para balão volumétrico de 10 mL. Completar
secar ao ar. Observar a placa sob luz ultravioleta (365
o volume com a Fase móvel e misturar.
nm). O cromatograma obtido com a Solução (2) apresenta
uma mancha azul violácea. O cromatograma obtido com Solução de resolução: utilizar a Solução amostra.
a Solução (1) apresenta mancha similar em posição e
coloração à mancha obtida no cromatograma da Solução Injetar 20 µL da Solução de resolução. Os tempos de retenção
(2). Nebulizar a placa com iodobismutato de potássio aquo- relativos à boldina, cujo tempo de retenção é de cerca de seis
acético. Deixar secar ao ar por cinco minutos. Nebulizar a minutos, são cerca de 0,9 para isoboldina, 1,0 para boldina,
placa com nitrito de sódio SR. Observar à luz visível após 1,8 para N-óxido de isocoridina, 2,2 para laurotetanina, 2,8
30 minutos. A boldina apresenta coloração castanha. para isocoridina e 3,2 para N-metil laurotetanina. Outros
picos podem estar presentes. A resolução entre os picos de
isoboldina e de boldina não é menor que 1,0.
ENSAIOS DE PUREZA
Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL da Solução
Material estranho (5.4.2.2). No máximo 3,0%. padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas e
Água (5.2.20.2). No máximo 10,0%. medir as áreas sob os picos referentes ao padrão de boldina
e aos seis alcaloides descritos e identificados na Solução
Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 10,0%. de resolução, ou seja, na Solução amostra. Calcular o teor,
em porcentagem, de alcaloides totais, expresso em boldina,
Cinzas insolúveis em ácido (5.4.2.5). No máximo 6,0%. segundo a expressão:

DOSEAMENTO
Alcaloides totais
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 693

em que

m1 = massa da droga (g);


m2 = massa de boldina SQR na Solução padrão (g);
ba
ΣA1 = somatório das área sob os picos referentes aos seis
alcaloides identificados no cromatograma obtido com a
Solução amostra;
A2 = área sob o pico referente à boldina no cromatograma
obtido com a Solução padrão.

Óleos voláteis

Proceder conforme descrito em Determinação de óleos


voláteis em drogas vegetais (5.4.2.7). Utilizar balão de 1000
mL contendo 500 mL de água como líquido de destilação.
Utilizar 0,5 mL de xileno. A droga previamente triturada
deve ser turbolizada com 100 mL de água. Transferir
imediatamente para o balão e proceder a hidrodestilação a
partir de 50 g da droga. Destilar durante 4 horas.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz e do calor.
694 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Figura 1 – Aspectos macroscópicos e microscópicos em Peumus boldus Molina


_____________

Complemento da legenda da Figura 1. As escalas correspondem em A (a, b, c, e, f e g) a 10 mm, em A (d) a 15 mm, em B e C a 14 mm, em D a 5 mm;
em E, F, G e H a 100 µm.

A – aspecto geral de diferentes formas foliares: base foliar assimétrica (bfa); ápice foliar assimétrico (afa); ápice foliar acuminado (afc); pecíolo (pe);
lâmina (l); ápice foliar retuso (aft); ápice foliar arredondado (afr). B – aspecto geral da face adaxial foliar: pedículo (pe); lâmina (l). C – aspecto geral
da face abaxial foliar: bordo (bor). D – detalhe de porção da face abaxial da lâmina foliar, em vista frontal, mostrando parte da nervação da região da
nervura principal até o bordo: bordo (bor); nervura secundária (ns); proeminência formada pela região basal do tricoma estrelado (pre); nervura principal
(np).E – detalhe de porção da epiderme voltada para a face adaxial, na região do mesofilo, em vista frontal: campo primário de pontoação (cpp); célula
fundamental da epiderme (cfe). F – detalhe de porção da epiderme voltada para a face abaxial, na região do mesofilo, em vista frontal: estômato (es);
campo primário de pontoação (cpp); célula fundamental da epiderme (cfe). G – detalhe de porção da epiderme na região da nervura principal, voltada
para a face adaxial, em vista frontal: campo primário de pontoação (cpp); célula fundamental da epiderme (cfe). H – detalhe de porção da epiderme
na região da nervura principal, voltada para a face abaxial, em vista frontal: célula fundamental da epiderme (cfe); célula secretora (cse); idioblasto
cristalífero (ic); campo primário de pontoação (cpp); porção basal de célula do tricoma partido (pbt); tricoma estrelado (tes).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 695

ba

Figura 2 – Aspectos microscópicos em Peumus boldus Molina.


_____________

Complemento da legenda da Figura 2. As escalas correspondem em A, C, F, G e E a 100 µm, em B a 400 µm; em D e H a 400 µm.

A – detalhe de porção da lâmina foliar em secção transversal, junto à face adaxial, mostrando proeminência da região basal do tricoma estrelado:
cloroplastídio (clo); gota lipídica (gl); campo primário de pontoação (cpp); cutícula (cu); face adaxial (ad); hipoderme (h); parênquima paliçádico (pp);
epiderme (ep). B – detalhe de porção de tricoma estrelado em vista frontal. C – detalhe de tricoma estrelado em vista lateral: tricoma estrelado (tes); célula
fundamental da epiderme (cfe). D – esquema parcial da região da nervura principal da lâmina foliar, em secção transversal, mostrando um único feixe
vascular: face adaxial (ad); face abaxial (ab); endoderme (end); colênquima (co); feixe vascular (fv); xilema (x); cutícula (cu); hipoderme (h); parênquima
paliçádico (pp); parênquima esponjoso (pe); epiderme (ep); fibras (fb); floema (f); procâmbio (prc). E – esquema parcial da região da nervura principal da
lâmina foliar, em secção transversal, mostrando três feixes vasculares: face adaxial (ad); face abaxial (ab); hipoderme (h); feixe vascular (fv); parênquima
paliçádico (pp); parênquima esponjoso (pe); endoderme (end); fibras (fb); colênquima (co); epiderme (ep); cutícula (cu); floema (f); procâmbio (prc); xilema
(x). F – detalhe de porção da lâmina foliar, na região do mesofilo, em secção transversal, mostrando feixe vascular secundário: face adaxial (ad); face abaxial
(ab); epiderme (ep); cutícula (cu); campo primário de pontoação (cpp); hipoderme (h); parênquima paliçádico (pp); fibras (fb); feixe vascular (fv); idioblasto
cristalífero (ic); xilema (x); floema (f); grão de amido (ga); gota lipídica (gl); espaço intercelular (ei); célula com compostos fenólicos (ccf); parênquima
esponjoso (pe); estômato (es); colênquima (co); cloroplastídio (clo); célula secretora (cse). G – detalhe do bordo na região mediana da lâmina foliar, em
secção transversal: face adaxial (ad); face abaxial (ab); parênquima paliçádico (pp); agrupamento xilemático (ax); espaço intercelular (ei); cloroplastídio
(clo); cutícula (cu); idioblasto cristalífero (ic); célula com compostos fenólicos (ccf); parênquima esponjoso (pe); grão de amido (ga); : gota lipídica (gl);
epiderme (ep); fibras (fb); hipoderme (h). H – detalhe de porção da região mediana da lâmina foliar, em secção transversal, na região da nervura principal:
face adaxial (ad); face abaxial (ab); grão de amido (ga); espaço intercelular (ei); xilema (x); gota lipídica (gl); cloroplastídio (clo); feixe vascular (fv);
idioblasto cristalífero (ic); floema (f); colênquima (co); fibras (fb); pontoação (pto); célula com compostos fenólicos (ccf); célula secretora (cse); parênquima
esponjoso (pe); parênquima paliçádico (pp); hipoderme (h); epiderme (ep); cutícula (cu).
696 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Figura 3 – Aspectos microscópicos e da microscopia do pó em Peumus boldus Molina.


_____________

Complemento da legenda da Figura 3. As escalas correspondem em A, B, D e E (E2 até E5) a 100 µm, em C a 400 µm e em E (E1) a 400 µm.

A – detalhe de porção da epiderme do pecíolo, em vista frontal: gota lipídica (gl); célula com compostos fenólicos (ccf); célula secretora (cse); campo
primário de pontoação (cpp); célula fundamental da epiderme (cfe); tricoma estrelado (tes); porção basal de células do tricoma estrelado(pbt). B –
detalhe de porção da epiderme do pecíolo, em vista lateral: tricoma estrelado (tes); célula fundamental da epiderme (cfe); cutícula (cu). C – esquema
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 697

geral do pecíolo, em secção transversal: face adaxial (ad); face abaxial (ab); costela (cst); fibras (fb); colênquima (co); procâmbio (prc); endoderme
(end); epiderme (ep); xilema (x); floema (f): parênquima (p); feixe vascular (fv); tricoma estrelado (tes); hipoderme (h); cutícula (cu). D – detalhe de
porção do pecíolo, em secção transversal, conforme destacado em C: face abaxial (ab); hipoderme (h); cutícula (cu); epiderme (ep); colênquima (co);

ba
parênquima (p); gota lipídica (gl); célula secretora (cse); campo primário de pontoação (cpp); grão de amido (ga); endoderme (end); xilema (x); floema
(f); fibras do xilema (fx); floema (F); idioblasto cristalífero (ic); cloroplastídio (clo). E – detalhes do pó: célula fundamental da epiderme (cfe); campo
primário de pontoação (cpp); estômato (es); base do tricoma (bt); célula secretora (cse); célula com compostos fenólicos (ccf); idioblasto cristalífero
(ic); pontoação (pto); fibras (fb); elemento de vaso com espessamento helicoidal (eh); parênquima (p); face adaxial (ad); face abaxial (ab); cloroplastídio
(clo); gota lipídica (gl); cutícula (cu); epiderme (ep); hipoderme (h); parênquima paliçádico (pp); espaço intercelular (ei). E1 – detalhes de tricomas:
tricoma estrelado em vista frontal (a), porção de tricoma estrelado em vista lateral (b), célula isolada de tricoma estrelado, em vista lateral (c). E2 –
detalhes da epiderme: porção da epiderme na região do mesofilo, em vista frontal (a), porção da epiderme com estômato, em vista frontal (b), porção da
epiderme com células de paredes espessas, mostrando a base de tricoma estrelado, em vista frontal (c), fragmento da epiderme com porção de nervura,
em vista frontal (d), porção da epiderme do pecíolo, em vista frontal (e). E3 – detalhes do mesofilo, em secção transversal: porção do mesofilo com
célula secretora (a), porção do mesofilo com cristais de oxalato de cálcio e com célula contendo compostos fenólicos (b). E4 – detalhes de porções do
sistema vascular, em secção longitudinal: agrupamento de fibras (a), fragmento do sistema vascular com porções de fibras, de elementos traqueais e
de parênquima (b). E5 – detalhes de tecidos da lâmina foliar, em secção transversal: fragmento da lâmina com porção de epiderme, de hipoderme e de
parênquima paliçádico (a), fragmento da epiderme e da hipoderme (b); porção de parênquima paliçádico com célula secretora e célula contendo cristais
(c), fragmento da região do mesofilo (d).

BOLDO TINTURA a Solução (1) apresenta mancha similar em posição e


Boldus tinctura coloração à mancha obtida no cromatograma da Solução
(2). Nebulizar a placa com iodobismutato de potássio aquo-
acético. Deixar secar ao ar por cinco minutos. Nebulizar a
A tintura é preparada a partir das folhas secas de Peumus placa com nitrito de sódio SR. Observar à luz visível após
boldus Molina – MONIMIACEAE, a 10,0% (p/v), por 30 minutos. A boldina apresenta coloração castanha.
percolação ou maceração, utilizando etanol a 60,0% (v/v)
como líquido extrator. Contém, no mínimo, 0,01% de
alcaloides totais expressos em boldina. ENSAIOS DE PUREZA
Etanol (5.3.3.8.1). 60 ± 5% (p/v). Proceder conforme
CARACTERÍSTICAS descrito em Método por destilação, Tratamentos especiais,
Líquidos com mais de 30% de álcool.
Características organolépticas. Líquido límpido,
castanho esverdeado escuro, de odor e sabor característicos. Resíduo seco (5.4.3.2.3). No mínimo 2,0%.

IDENTIFICAÇÃO DOSEAMENTO

A. Evaporar 10 mL da tintura em banho-maria até a secura. Alcaloides totais


Adicionar ao resíduo resultante algumas gotas da solução
Empregar um dos métodos descritos a seguir.
de vanilina a 1% (p/v) em ácido clorídrico SR. Desenvolve-
se coloração castanho avermelhada ou vermelha intensa. A. Pesar exatamente cerca de 100 g de tintura. Evaporar
em evaporador rotatório até a consistência de extrato mole.
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
Transferir quantitativamente a amostra para um funil de
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254
separação, utilizando alguns mililitros de água. Adicionar
como suporte, e mistura de metanol, dietilamina e tolueno
6 mL de hidróxido de amônio 6 M. Agitar com sucessivas
(10:10:80) como fase móvel. Aplicar, separadamente, à
frações de 40 mL, 25 mL e 25 mL de cloreto de metileno.
placa, em forma de banda, 10 µL da Solução (1) e 5 µL da
Verificar a completa extração dos alcaloides pela adição de
Solução (2), recentemente preparadas, descritas a seguir.
uma gota de iodeto de potássio mercúrico SR a algumas
Solução (1): evaporar 25 mL da tintura em banho-maria gotas da fase aquosa. No caso de reação positiva, agitar a
até a consistência de extrato mole. Triturar o resíduo ainda fase aquosa com sucessivas frações de 20 mL de cloreto
quente duas vezes com 10 mL de ácido clorídrico 2 M em de metileno até reação de Mayer negativa. Reunir as fases
cada vez. Filtrar e alcalinizar o filtrado em pH 9,0 com orgânicas em funil de separação e lavar com água até a
hidróxido de amônio 6 M. Extrair o filtrado duas vezes em neutralidade. Adicionar à solução orgânica 2 g de sulfato
funil de separação com 20 mL de éter etílico em cada vez, de sódio anidro, deixar em contato por alguns minutos,
com agitação moderada para evitar a formação de emulsão. com agitação casual. A solução orgânica deve estar
Reunir as fases orgânicas e evaporar o solvente em banho- límpida. Decantar e lavar o sulfato de sódio com 10 mL de
maria. Dissolver o resíduo em 0,5 mL de metanol. cloreto de metileno três vezes. Reunir as frações orgânicas
e evaporar em evaporador rotatório. Transferir o resíduo
Solução (2): dissolver 2 mg de boldina SQR em 5 mL de com a menor quantidade possível de cloreto de metileno
metanol. para um erlenmeyer, e adicionar 20 mL de ácido sulfúrico
0,005 M. SV. Titular o excesso de ácido com hidróxido de
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
sódio 0,01 M SV em presença de vermelho de metila SI.
secar ao ar. Observar a placa sob luz ultravioleta (365
nm). O cromatograma obtido com a Solução (2) apresenta
uma mancha azul violácea. O cromatograma obtido com
698 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Calcular o teor, em porcentagem, de alcaloides totais, Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL da Solução


expresso em boldina, segundo a expressão: padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas e
medir as áreas sob os picos referentes ao padrão de boldina

b
e aos seis alcaloides descritos e identificados na Solução
de resolução, ou seja, na Solução amostra. Calcular o teor,
em que em porcentagem, de alcaloides totais, expresso em boldina,
segundo a expressão:
n = número de mililitros de hidróxido de sódio 0,01 M SV
gastos;
m = massa da tintura (g). em que
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido ΣA1 = somatório das área sob os picos referentes aos seis
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido alcaloides identificados no cromatograma obtido com a
de detector ultravioleta a 304 nm; coluna de 250 mm de Solução amostra;
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada mb = massa de boldina SQR na Solução padrão (g);
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
A2 = área sob o pico referente à boldina no cromatograma
μm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel
obtido com a Solução padrão.
de 1,5 mL/minuto.

Fase móvel: mistura da Solução A e Solução B (16:84), EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


preparadas como descrito a seguir.
Em recipientes de vidro âmbar bem fechados, protegidos
Solução A: mistura de 0,2 mL de dietilamina e 99,8 mL de da luz e calor.
acetonitrila.

Solução B: mistura de 0,2 mL de dietilamina e 99,8 mL de


água, ajustar o pH para 3,0 utilizando ácido fórmico anidro. BORATO DE SÓDIO
Natrii boras
Solução amostra: pipetar uma alíquota de 10 mL da tintura,
que equivale a 1 g da droga vegetal,. Evaporar em banho-
maria a 80 °C até a consistência de extrato mole. Triturar Na2B4O7; 201,22
o resíduo ainda quente com 50 mL de ácido clorídrico Na2B4O7.10H2O; 381,37
2 M por cinco minutos. Filtrar e repetir o procedimento borato de sódio; 00117
mais uma vez com o resíduo obtido. Filtrar. Combinar Óxido sódico de boro
os filtrados resfriados em funil de separação e agitar com [1330-43-4]
100 mL de uma mistura de hexano e acetato de etila (1:1). Bórax
Descartar a fase orgânica. Ajustar o pH da fase aquosa para [1303-96-4]
9,0 utilizando hidróxido de amônio 6 M. Extrair a fase
Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 105,0% de
aquosa com porções de 100 mL, 50 mL e 50 mL de cloreto
Na2B4O7.10H2O.
de metileno. Combinar as fases orgânicas e evaporar em
evaporador rotatório até a secura. Transferir o resíduo para
balão volumétrico de 10 mL utilizando Fase móvel como DESCRIÇÃO
diluente. Completar o volume com Fase móvel e misturar.
Características físicas. Pó cristalino branco ou cristais
Solução padrão: pesar, exatamente, cerca de 12 mg de incolores.
boldina SQR. Dissolver a quantidade pesada em balão
volumétrico de 100 mL utilizando Fase móvel como Solubilidade. Solúvel em água, muito solúvel em água
diluente. Completar o volume com Fase móvel e misturar. fervente, facilmente solúvel em glicerol, insolúvel em
Transferir 1 mL da solução obtida, utilizando pipeta etanol.
volumétrica, para balão volumétrico de 10 mL. Completar
o volume com Fase móvel e misturar. IDENTIFICAÇÃO
Solução de resolução: utilizar a Solução amostra. A. Dissolver 0,2 g da amostra em água isenta de dióxido
de carbono e completar para 5 mL com o mesmo solvente.
Injetar 20 µL da Solução de resolução. Os tempos de
Adicionar 0,1 mL de fenolftaleína SI. Desenvolve-se
retenção relativos à boldina, cujo tempo de retenção é de
coloração vermelha. Adicionar 5 mL de glicerol a 85%
cerca de seis minutos, são cerca de 0,9 para isoboldina,
(v/v). A coloração desaparece.
1,0 para boldina, 1,8 para N-óxido de isocoridina, 2,2
para laurotetanina, 2,8 para isocoridina e 3,2 para N-metil B. A solução preparada de maneira idêntica à solução do
laurotetanina. Outros picos podem estar presentes. A teste A. de Identificação responde às reações do íon borato
resolução entre os picos de isoboldina e de boldina não é (5.3.1.1).
menor que 1,0.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 699

C. A solução preparada de maneira idêntica à solução do ROTULAGEM


teste A. de Identificação responde às reações do íon sódio
(5.3.1.1). Observar a legislação vigente.

ENSAIOS DE PUREZA
Aspecto da solução. Dissolver 4 g da amostra em água
isenta de dióxido de carbono e completar o volume para
CLASSE TERAPÊUTICA
Agente antisséptico, detergente, adstringente para mucosas.
ba
100 mL com o mesmo solvente. A solução obtida é límpida
(5.2.25) e incolor (5.2.12). BROMAZEPAM
Bromazepamum
pH (5.2.19). 9,0 a 9,6. Determinar na solução obtida em
Aspecto da solução.
H O
Carbonato e bicarbonato. Em tubo de ensaio adicionar 5 N
mL de solução aquosa da amostra a 5% (p/v) e 1 mL ácido
clorídrico 3 M. Não ocorre efervescência.
N
Sulfatos (5.3.2.2). Utilizar 15 mL da solução obtida em
Aspecto da solução e prosseguir conforme descrito em Br
Ensaio limite para sulfatos. Preparar a solução padrão
utilizando mistura de 3 mL da solução padrão de sulfato (10
N
ppm SO4) e 12 mL de água. No máximo 0,005% (50 ppm).

Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar 12 mL da solução


C14H10BrN3O; 316,15
obtida em Aspecto da solução e prosseguir conforme
bromazepam; 01366
descrito no Método I. Preparar solução padrão utilizando
7-Bromo-1,3-diidro-5-(2-piridinil)-2H-1,4-benzodiazepin-
Solução padrão de chumbo (1 ppm). No máximo 0,0025%
2-ona
(25 ppm).
[1812-30-2]
Arsênio (5.3.2.5). Utilizar o Método I. Utilizar 15 mL
da solução obtida em Aspecto da solução e prosseguir Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 101,0% de
conforme descrito em Ensaio limite para arsênio. No C14H10BrN3O em relação à substância dessecada.
máximo 0,0005% (5 ppm).

Amônia (5.3.2.6). Diluir 6 mL da solução obtida em DESCRIÇÃO


Aspecto da solução para 14 mL com água e prosseguir
Características físicas. Pó cristalino, branco ou
conforme descrito em Ensaio limite para amônia. Preparar
ligeiramente amarelado, e inodoro.
a solução padrão utilizando mistura de 2,5 mL da Solução
padrão de amônia (1 ppm) e 7,5 mL de água. No máximo Solubilidade. Insolúvel em água, ligeiramente solúvel em
0,001% (10 ppm). etanol e cloreto de metileno.
Cálcio (5.3.2.7). Utilizar 15 mL da solução obtida em Constantes físico-químicas.
Aspecto da solução e prosseguir conforme descrito em
Ensaio limite para cálcio. Preparar a solução padrão Faixa de fusão (5.2.2): 237 ºC a 238,5 ºC, com
utilizando mistura de 6 mL da Solução padrão de cálcio decomposição.
(10 ppm) e 9 mL de água. No máximo 0,01% (100 ppm).
IDENTIFICAÇÃO
DOSEAMENTO
Os testes de identificação C. e D. poderão ser omitidos se
Pesar, exatamente, cerca de 0,3 g da amostra e dissolver forem realizados os testes A. e B.
em 50 mL de água. Adicionar algumas gotas de vermelho
de metila SI e titular com ácido clorídrico 0,1 M SV. Cada A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
mL de ácido clorídrico 0,1 M SV equivale a 19,069 mg de amostra, previamente dessecada até peso contante, e
Na2B4O7.10H2O. dispersa em brometo de potássio, apresenta máximos de
absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e
com as mesmas intensidades relativas daqueles observados
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO no espectro de bromazepam SQR, preparado de maneira
idêntica.
Em recipientes bem fechados.
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14) na faixa
de 220 nm a 350 nm, da solução a 0,0005% (p/v) em
metanol, exibe máximos e mínimos somente nos mesmos
700 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

comprimentos de onda de solução similar de bromazepam 0,1 M SV e determinar o ponto final potenciometricamente.
SQR. A razão entre os valores de absorvância medidos em Realizar ensaio em branco e fazer as correções necessárias.
233 nm e 325 nm está compreendida entre 980 e 1080. Cada mL de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 31,615

b
mg de C14H10BrN3O.
C. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254,
como suporte, e mistura de dietilamina e éter etílico EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
(30:70), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa,
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
5 µL de cada uma das soluções, recentemente preparadas,
descritas a seguir.
ROTULAGEM
Solução (1): solução a 1 mg/mL da amostra em mistura de
metanol e cloreto de metileno (1:9). Observar a legislação vigente.

Solução (2): solução a 1 mg/mL de bromazepam SQR em


mistura de metanol e cloreto de metileno (1:9). CLASSE TERAPÊUTICA

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar Ansiolítico


ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). A mancha
principal obtida com a Solução (1) corresponde em posição,
cor e intensidade àquela obtida com a Solução (2). BROMAZEPAM COMPRIMIDOS
D. Dissolver cerca de 20 mg da amostra em 5 mL de
metanol. Adicionar 5 mL de água e 1 mL de sulfato ferroso Contém, no mínimo, 93,0% e, no máximo, 110,0% da
amoniacal a 1% (p/v). Desenvolve-se coloração violeta. quantidade declarada de C14H10BrN3O.

ENSAIOS DE PUREZA IDENTIFICAÇÃO


Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito A. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na
em Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), faixa de 200 nm a 400 nm, da solução amostra obtida em
utilizando sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de Doseamento, exibe máximos e mínimos idênticos aos
etanol, trietilamina, cloreto de metileno e éter de petróleo observados no espectro da solução padrão.
(5:5:20:70), como fase móvel. Aplicar, separadamente
à placa, 5 µL de cada uma das soluções, recentemente B. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
preparadas, descritas a seguir. O ensaio deve ser realizado camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254,
ao abrigo da luz. como suporte, e mistura de acetato de etila e hidróxido de
amônio a 25% (v/v) (100:1), como fase móvel. Aplicar,
Solução (1): solução a 10 mg/mL da amostra em mistura separadamente, à placa, 10 µL de cada uma das soluções,
de metanol e cloreto de metileno (1:9). recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (2): diluir a Solução (1) em mistura de metanol Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Utilizar
e cloreto de metileno (1:9), de modo a obter solução da quantidade do pó equivalente a 25 mg de bromazepam e
amostra a 20 mg/mL. adicionar 10 mL de metanol. Homogeneizar e filtrar.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar Solução (2): solução a 2,5 mg/mL de bromazepam SQR
secar em corrente de ar por 20 minutos. Examinar sob luz em metanol.
ultravioleta (254 nm). Qualquer mancha secundária obtida
no cromatograma com a Solução (1), diferente da mancha Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar
principal, não é mais intensa que aquela obtida com a ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). A mancha
Solução (2) (0,2%). principal obtida com a Solução (1) corresponde em posição,
cor e intensidade àquela obtida com a Solução (2).
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
amostra, em estufa a vácuo, a 80 °C, por 4 horas. No
CARACTERÍSTICAS
máximo 0,2%.
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
No máximo 0,1%. Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.

Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.


DOSEAMENTO
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.
Pesar, exatamente, cerca de 0,25 g de amostra, dissolver
em 20 mL de ácido acético glacial e adicionar 50 mL de Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
anidrido acético. Titular com solução de ácido perclórico
Procedimento para uniformidade de conteúdo. Proceder
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 701

ao abrigo da luz. Pesar individualmente e transferir cada


comprimido para balão volumétrico de 100 mL. Prosseguir
BROMETO DE NEOSTIGMINA
conforme descrito em Doseamento, a partir de “Adicionar Neostigmini bromidum

ba
70 mL de ácido sulfúrico metanólico 0,1 M...”.

TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5) +


N (CH3)3
Meio de dissolução: fluido gástrico simulado (sem enzima),
900 mL O -
Br
Aparelhagem: pás, 50 rpm CH3
O N
Tempo: 20 minutos

Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de


CH3
dissolução, filtrar, resfriar a 20 ºC e diluir, se necessário,
em fluido gástrico simulado (sem enzima) até concentração C12H19BrN2O2; 303,20
adequada. Medir as absorvâncias das soluções em 239 nm brometo de neostigmina; 06287
(5.2.14), utilizando fluido gástrico simulado (sem enzima) Brometo de 3-[[(dimetilamino)carbonil]oxi]-N,N,N-
para ajuste do zero. Calcular a quantidade de C14H10BrN3O trimetilbenzenamínio
dissolvida no meio, comparando as leituras obtidas com [114-80-7]
a da solução de bromazepam SQR na concentração de
0,00033 % (p/v), preparada no mesmo solvente. Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de
C12H19BrN2O2, em relação à substância dessecada.
Tolerância: não menos que 80% (Q) da quantidade decla-
rada de C14H10BrN3O se dissolvem em 20 minutos. DESCRIÇÃO
Características físicas. Pó cristalino branco. É incolor e
DOSEAMENTO
tem sabor amargo. Suas soluções são neutras ao papel de
Nota: realizar o preparo das soluções ao abrigo da luz. tornassol.

Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de Solubilidade. Muito solúvel em água, solúvel em etanol.
absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar e pulverizar 20
Constantes físico-químicas.
comprimidos. Transferir quantidade do pó, exatamente
pesada, equivalente a 0,6 g de bromazepam para balão Faixa de fusão (5.2.2): 171 °C a 176 °C, com decomposição.
volumétrico de 100 mL. Adicionar 70 mL de ácido
sulfúrico metanólico 0,1 M e deixar em ultrassom por 20
minutos. Completar o volume com o mesmo solvente, IDENTIFICAÇÃO
centrifugar e filtrar, se necessário. Realizar diluições
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
sucessivas até concentração de 0,0006% (p/v), utilizando
amostra, previamente dessecada a 105 °C por 3 horas,
o mesmo solvente. Preparar solução padrão nas mesmas
dispersa em brometo de potássio, apresenta máximos de
condições. Medir as absorvâncias das soluções resultantes
absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e
em 239 nm, utilizando ácido sulfúrico metanólico 0,1 M
com as mesmas intensidades relativas daqueles observados
para ajuste do zero. Calcular a quantidade de C14H10BrN3O
no espectro de brometo de neostigmina SQR, preparado de
nos comprimidos, a partir das leituras obtidas.
maneira idêntica.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO B. A solução 1:50 responde às reações do brometo (5.3.1.1).

Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.


ENSAIOS DE PUREZA

ROTULAGEM Sulfato. Dissolver 0,25 g da amostra em 10 mL de água,


adicionar 1 mL de ácido clorídrico e 1 mL de cloreto de
Observar a legislação vigente. bário. Não se produz turbidez imediatamente.

Perda por dessecação (5.2.9). Dessecar a amostra a 105 °C


por 3 horas. No máximo 2,0%

Cinzas sulfatadas (5.2.10). No máximo 0,15%.


702 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

DOSEAMENTO 0,01 M ou hidróxido de sódio 0,01 M para promover a


viragem do indicador.
Dissolver exatamente, cerca de 0,75 g da amostra em

b
mistura de 70 mL de ácido acético glacial e 20 mL de Brometos. A 10 mL da solução obtida em Aspecto da
acetato de mercúrio SR. Adicionar quatro gotas de cloreto solução adicionar 1 mL de solução de amido SI, 0,1 mL de
de metilrosanilínio SI e titular com ácido perclórico 0,1 M uma solução de iodeto de potássio 10% (p/v) e 0,25 mL de
SV ate coloração azul. Realizar ensaio em branco e fazer ácido sulfúrico 0,5 M. Proteger da luz por 5 minutos. Não
as correções necessárias. Cada mL de ácido perclórico 0,1 deve ser desenvolvida coloração azul ou violeta.
M SV equivale a 30,32 mg de C12H19BrN2O2.
Cloretos. Transferir 1 g da amostra para erlenmeyer e
dissolver em 20 mL de ácido nítrico a 20% (p/v). Adicionar
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO 5 mL de peróxido de hidrogênio concentrado e aquecer em
banho-maria até a solução ser completamente descolorida.
Em recipientes herméticos.
Lavar as paredes do frasco com um pouco de água e
aquecer em banho-maria por 15 minutos. Resfriar, diluir
ROTULAGEM para 50 mL com água, adicionar 5 mL de nitrato de prata
0,1 M SV e 1 mL de ftalato de dibutila. Homogeneizar
Observar a legislação vigente. e titular com solução de tiocianato de amônio 0,1 M SV
utilizando 5 mL de solução de sulfato férrico amoniacal SR
CLASSE TERAPÊUTICA como indicador. Não mais que 1,7 mL de solução de nitrato
de prata 0,1 M SV são necessários para promover viragem
Colinérgico. do indicador (0,6%). Registrar o volume de nitrato de prata
0,1 M SV utilizado.

BROMETO DE SÓDIO Iodetos. A 5 mL da solução obtida em Aspecto da solução


adicionar 0,15 mL de cloreto férrico SR e 2 mL de
Natrii bromidum
clorofórmio. Agitar e observar as fases. A fase clorofórmica
é incolor.
NaBr; 102,89
Sulfatos (5.3.2.2). Utilizar 15 mL da solução obtida em
brometo de sódio; 01445
Aspecto da solução e prosseguir conforme descrito em
Brometo de sódio
Ensaio limite para sulfatos. No máximo 0,01% (100 ppm).
[7647-15-6]
Bário. A 5 mL da solução obtida em Aspecto da solução
Contém, no mínimo, 98,0 % e, no máximo, 100,5 % de adicionar 5 mL de água destilada e 1 mL de ácido sulfúrico
NaBr, em relação à substância dessecada. diluído SR. Após 15 minutos, qualquer opalescência
observada não é mais intensa do que a mistura de 5 mL
da solução obtida em Aspecto da solução e 6 mL de água.
DESCRIÇÃO
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. Utilizar 12
Características físicas. Pó branco ou cristais incolores ou
mL da solução obtida em Aspecto da solução e prosseguir
opacos, ligeiramente higroscópico.
conforme descrito em Ensaio limite para metais pesados.
Solubilidade. Facilmente solúvel em água e solúvel em Preparar uma solução referência utilizando solução de
etanol. chumbo (1 ppm Pb). No máximo 0,001% (10 ppm).

Ferro (5.3.2.4). Diluir 5 mL da solução obtida em Aspecto


IDENTIFICAÇÃO da solução para 10 mL com água e prosseguir conforme
descrito em Ensaio limite para ferro. No máximo 0,002%
A. Responde às reações do íon brometo (5.3.1.1). (20 ppm).
B. A solução a 10% (p/v) responde às reações do íon sódio Magnésio e metais alcalinos terrosos (5.3.2.9). Utilizar
(5.3.1.1). 10 g de amostra e prosseguir conforme descrito em Ensaio
limite para magnésio e metais alcalinos terrosos. O volume
ENSAIOS DE PUREZA de edetato dissódico 0,01 M SV utilizado não excede 5 mL.
No máximo 0,02% (200 ppm), calculados como cálcio.
Aspecto da solução. Transferir 10 g da amostra para
balão volumétrico de 100 mL, dissolver em água isenta de Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g de
dióxido de carbono e completar o volume com o mesmo amostra, em estufa entre 100 °C e 105 °C, por 3 horas. No
solvente. A solução é límpida (5.2.25) e incolor (5.2.12). máximo 3,0%.

Acidez ou alcalinidade. A 10 mL da solução obtida em


Aspecto da solução adicionar 0,1 mL de azul de bromotimol
DOSEAMENTO
SI. Não é necessário mais que 0,5 mL de ácido clorídrico Transferir, exatamente, cerca de 2 g da amostra para balão
volumétrico de 100 mL, dissolver em água e completar
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 703

o volume com mesmo solvente. A 10 mL desta solução IDENTIFICAÇÃO


adicionar 50 mL de água, 5 mL de ácido nítrico 20% (p/v),
25 mL de nitrato de prata 0,1 M SV, 2 mL de ftalato de A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da

ba
dibutila e homogeneizar. Titular com tiocianato de amônio amostra, dessecada em dessecador sob vácuo até peso
0,1 M SV, utilizando 2 mL de sulfato férrico amoniacal SR constante, dispersa em brometo de potássio, apresenta
como indicador, agitando vigorosamente, até a viragem máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
do indicador. Corrigir o volume, subtraindo o volume de de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
nitrato de prata 0,1 M SV gasto no teste para Cloretos em observados no espectro de bromidrato de citalopram SQR,
Ensaios de pureza. Cada mL de nitrato de prata 0,1 M SV preparado de maneira idêntica.
equivale a 10,289 mg de NaBr.
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
de 200 nm a 400 nm, da solução a 0,001% (p/v) em ácido
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO clorídrico 0,1 M, exibe máximo em 239 nm, idêntico ao
observado no espectro de solução similar de bromidrato de
Em recipientes bem fechados. citalopram SQR.

C. Proceder conforme descrito em Cromatografia em


ROTULAGEM camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254,
Observar a legislação vigente. como suporte, e mistura de água, 1-butanol e ácido acético
(15:12:3), como fase móvel. Preparar a fase móvel com
24 horas de antecedência e desprezar a camada orgânica.
CLASSE TERAPÊUTICA Aplicar, separadamente, à placa, 5 µL de cada uma das
soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.
Sedativo, hipnótico, anticonvulsivante.
Solução (1): solução a 1 mg/mL da amostra em água.

BROMIDRATO DE CITALOPRAM Solução (2): solução a 1 mg/mL de bromidrato de


Citaloprami hydrobromidum citalopram SQR em água.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar


ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). A mancha
principal obtida com a Solução (1) corresponde em posição,
cor e intensidade àquela obtida com a Solução (2).

D. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma


da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento,
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.

E. Responde às reações do íon brometo (5.3.1.1).

ENSAIOS DE PUREZA
C20H21FN2O.HBr; 405,30
bromidrato de citalopram; 02162 Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
Bromidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorfenil)- amostra.Dessecar sob vácuo, à temperatura ambiente, até
1,3-diidro-5-isobenzofurancarbonitrila (1:1) peso constante. No máximo 0,5 %.
[59729-32-7]
DOSEAMENTO
Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 101,0% de
C20H21FN2O.HBr, em relação à substância dessecada. Empregar um dos métodos descritos a seguir.

A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de


DESCRIÇÃO absorção no ultravioleta (5.2.14). Transferir, exatamente, o
equivalente a 10 mg da amostra para balão volumétrico de
Características físicas. Pó cristalino branco ou quase 100 mL, dissolver em ácido clorídrico 0,1 M e completar
branco. o volume com o mesmo solvente. Diluir, sucessivamente,
com o mesmo solvente, até concentração de 0,001% (p/v).
Solubilidade. Ligeiramente solúvel em água, solúvel em
Preparar solução padrão na mesma concentração, utilizando
clorofórmio, metanol e etanol, praticamente insolúvel em
o mesmo solvente. Medir as absorvâncias das soluções
éter etílico.
resultantes em 239 nm, utilizando ácido clorídrico 0,1 M
Constantes físico-químicas. para ajuste do zero. Calcular o teor de C20H21FN2O.HBr na
amostra a partir das leituras obtidas.
Faixa de fusão (5.2.2): 182 °C a 189 °C.
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
704 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

de detector ultravioleta a 239 nm; coluna de 250 mm de Contém no mínimo 98,5% e, no máximo, 100,5% de
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada C17H23NO3.HBr em relação à substância dessecada.
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5

b
µm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel
DESCRIÇÃO
de 1,0 mL/minuto.
Características físicas. Pó cristalino, branco, inodoro e de
Fase móvel: mistura de trietilamina a 0,3% (v/v), ajustar
sabor amargo. Deliquescente ao ar e sensível à luz.
com ácido fosfórico a pH 6,6, e acetonitrila (55:45).
Solubilidade. Muito solúvel em água, em etanol e em
Solução amostra: transferir o equivalente a 10 mg da
clorofórmio. Muito pouco solúvel em éter etílico.
amostra para balão volumétrico de 50 mL e completar o
volume com água. Transferir 5 mL para balão volumétrico
de 25 mL e completar o volume com o mesmo solvente, IDENTIFICAÇÃO
obtendo solução a 40 µg/mL.
A. Colocar 10 mg da amostra em cápsula de porcelana,
Solução padrão: transferir o equivalente a 10 mg de adicionar cinco gotas de ácido nítrico e aquecer em
bromidrato de citalopram SQR para balão volumétrico de banho-maria até completa evaporação. Ao resíduo, após
50 mL e completar o volume com água. Transferir 5 mL resfriamento, adicionar algumas gotas de hidróxido de
para balão volumétrico de 25 mL e completar o volume potássio etanólico 0,5 M é produzida coloração violeta.
com o mesmo solvente, obtendo solução a 40 µg/mL.
B. A 1 mL de solução aquosa a 5% (p/v) da amostra,
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL da Solução adicionar cloreto de ouro SR gota a gota, até formação
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas e de precipitado. Adicionar pequena quantidade de ácido
medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C20H21FN2O. clorídrico diluído e aquecer até dissolução do precipitado.
HBr na amostra a partir das respostas obtidas com a Após resfriamento, devem ser formadas pequenas
Solução padrão e a Solução amostra. lâminas lustrosas, castanho avermelhadas que podem
ser acompanhadas de agulhas com a mesma coloração
(diferenciação com atropina e escopolamina).
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
C. A uma solução aquosa a 5% (p/v) da amostra, adicionar
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz e em
nitrato de prata SR. É formado um precipitado branco-
temperatura ambiente.
amarelado, insolúvel em ácido nítrico.

ROTULAGEM
ENSAIOS DE PUREZA
Observar a legislação vigente.
Outros alcaloides. Dissolver 250 mg da amostra em 1 mL
de ácido clorídrico 0,1 M, diluir com água para 15 mL e
CLASSE TERAPÊUTICA separar em duas porções. A uma porção de 5 mL da solução
adicionar algumas gotas de cloreto platínico SR; não deve
Antidepressivo. formar precipitado imediatamente. A outra porção de 5 mL
da solução adicionar 2 mL de amônia SR; a mistura poderá
desenvolver leve opalescência, mas não deverá apresentar
BROMIDRATO DE HIOSCIAMINA turvação nem precipitação imediata.
Hyoscyamini hydrobromidum
Perda por dessecação (5.2.9). Dessecar em estufa a 105º,
por 2 horas. No máximo 1,0%.
H3C
N Cinzas sulfatadas (5.2.10). No máximo 0,2%.

OH DOSEAMENTO
. HBr
Dissolver cerca de 700 mg da amostra, exatamente pesados,
O em mistura de 50 mL de ácido acético glacial e 10 mL de
acetato de mercúrio SR. Adicionar uma gota de cloreto de
O metilrosanilínio SI e titular com com ácido perclórico 0,1 M
SV até o aparecimento de cor azul-esverdeada. Faça ensaio
branco para correção necessária. Cada mL de ácido perclórico
NO3.HBr; 370,28 0,1 M SV equivale a 37,028 mg de C17H23NO3.HBr.
bromidrato de hiosciamina; 04727
Bromidrato do éster (αS)-(3-endo)-8-metil-8-
azabiciclo[3.2.1]octa-3-ílico do ácido α-(hidroximetil)- EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
benzenoacético
Em recipientes herméticos e opacos.
[306-03-6]
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 705

ROTULAGEM Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. No


máximo 0,003% (30 ppm).
Observar a legislação vigente.

ba
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
amostra, em estufa a 105 ºC, por 4 horas. No máximo 0,5%.
CATEGORIA
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
Anticolinérgico.
No máximo 0,1%.

BROMOPRIDA DOSEAMENTO
Bromopridum
Empregar um dos métodos descritos a seguir

A. Proceder conforme descrito em Titulações em meio não


CH3
O aquoso (5.3.3.5). Pesar, exatamente, cerca de 0,17 g da
amostra, transferir para erlenmeyer de 150 mL e dissolver
Br N CH3 em 80 mL de ácido acético glacial. Adicionar 2 mL de
N anidrido acético. Titular com ácido perclórico 0,1 M SV,
H determinando o ponto final potenciometricamente. Cada
H2N OCH3 mL de ácido perclórico, 0,1 M SV equivale a 34,425 mg
de C14H22BrN3O2.
C14H22BrN3O2; 344,25
B. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria
bromoprida; 01471
de absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar, exatamente,
4-Amino-5-bromo-N-[2-(dietilamino)etil]-2-metoxibenzamida
cerca de 0,1 g da amostra para balão volumétrico de 100
[4093-35-0]
mL. Adicionar 50 mL de ácido clorídrico 0,1 M, e deixar
em ultrassom por 10 minutos, completar o volume com
Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 102,0% de o mesmo solvente. Diluir, sucessivamente, com ácido
C14H22BrN3O2, em relação à substância dessecada. clorídrico 0,1 M até concentração de 0,001% (p/v). Preparar
solução padrão na mesma concentração, utilizando o
DESCRIÇÃO mesmo solvente. Medir as absorvâncias das soluções em
274 nm, utilizando ácido clorídrico 0,1 M para ajuste do
Características físicas. Pó cristalino, branco a branco zero. Calcular o teor de C14H22BrN3O2 na amostra a partir
marfim, praticamente inodoro. das leituras obtidas.
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água. Pouco
solúvel em acetona, etanol e éter etílico. Ligeiramente EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
solúvel em acetonitrila. Solúvel em soluções diluídas de
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
ácidos minerais.

Constantes físico-químicas. ROTULAGEM


Faixa de fusão (5.2.2): 151 ºC a 155 ºC. Observar a legislação vigente.

IDENTIFICAÇÃO CLASSE TERAPÊUTICA


A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da Antiemético.
amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
BROMOPRIDA COMPRIMIDOS
observados no espectro de bromoprida SQR, preparado de
maneira idêntica.
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
quantidade de C14H22BrN3O2.
de 230 nm a 350 nm, da solução amostra obtida no método
B. de Doseamento, exibe máximo em 274 nm, idêntico ao
observado no espectro da solução similar de bromoprida IDENTIFICAÇÃO
SQR.
O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
de 200 nm a 400 nm, da solução amostra obtida em
ENSAIOS DE PUREZA
Aspecto da solução. Dissolver 1 g da amostra em 10 mL de
ácido clorídrico 0,5 M. A solução obtida é límpida (5.2.25).
706 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Doseamento, exibe máximos em 274 nm, idênticos aos ROTULAGEM


observados no espectro da solução padrão.
Observar a legislação vigente.

b CARACTERÍSTICAS
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.

Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.


BROMOPRIDA SOLUÇÃO ORAL

Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da


Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste. quantidade declarada de C14H22BrN3O2.

Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.


IDENTIFICAÇÃO
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
da Solução amostra, obtido em Doseamento, corresponde
Procedimento para uniformidade de conteúdo: triturar àquele do pico principal da Solução padrão.
cada comprimido até pó fino, transferir, quantitativamente,
para balão volumétrico de 100 mL, adicionar 50 mL de áci-
do clorídrico 0,1 M, deixar em ultrassom por 15 minutos. CARACTERÍSTICAS
Diluir, sucessivamente, em ácido clorídrico 0,1 M até con-
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.
centração de 0,001% (p/v) e prosseguir conforme descrito
em Doseamento. pH (5.2.19). 2,8 a 3,7.

TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5) TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA


Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,1 M , 500 mL Contagem do número total de micro-organismos
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
Aparelhagem: cestas, 50 rpm
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Tempo: 30 minutos
Cumpre o teste.
Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de
dissolução e filtrar. Medir as absorvâncias das soluções em DOSEAMENTO
274 nm (5.2.14), utilizando o mesmo solvente para ajuste
do zero. Calcular a quantidade de C14H22BrN3O2 dissolvida Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
no meio, comparando as leituras obtidas com a da solução de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de bromoprida SQR na concentração de 0,002% (p/v), de detector ultravioleta a 310 nm; coluna de 250 mm de
preparada no mesmo solvente. comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
com sílica quimicamente ligada a grupo fenil (5 mm);
Tolerância: não menos que 80% (Q) da quantidade fluxo da Fase móvel de 1 mL/minuto.
declarada de C14H22BrN3O2 se dissolvem em 30 minutos.
Tampão pH 7,0: dissolver 1,361 g de fosfato de potássio
monobásico em 900 mL de água, adicionar 2 mL de
DOSEAMENTO
trietilamina, ajustar o pH em 7,0 ± 0,05 com ácido fosfórico
Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de e diluir para 1000 mL com água.
absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar e pulverizar 20
Fase móvel: mistura de Tampão pH 7,0 e acetonitrila
comprimidos. Transferir quantidade de pó equivalente
(60:40).
a cerca de 10 mg de bromoprida para balão volumétrico
de 100 mL, adicionar 50 mL de ácido clorídrico 0,1 M, Diluente: Mistura de água e acetonitrila (3:2).
deixar em ultrassom por 10 minutos. Completar o volume
com ácido clorídrico 0,1 M, homogeneizar e filtrar. Solução amostra: transferir volume da amostra equivalente
Diluir, sucessivamente, em ácido clorídrico 0,1 M até a 8 mg de bromoprida para balão volumétrico de 100 mL e
concentração de 0,001% (p/v). Preparar solução padrão na completar o volume com Diluente.
mesma concentração, utilizando o mesmo solvente. Medir
as absorvâncias das soluções em 274 nm, utilizando ácido Solução padrão: Transferir 40 mg de bromoprida SQR
clorídrico 0,1 M para ajuste do zero. Calcular a quantidade para balão volumétrico de 50 mL, dissolver em acetonitrila
de C14H22BrN3O2 nos comprimidos a partir das leituras e completar o volume com o mesmo solvente. Transferir 1
obtidas. mL para balão volumétrico de 10 mL e completar o volume
com Diluente, obtendo solução a 80 mg/mL.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Injetar replicatas de 10 µL da Solução padrão. A eficiência


da coluna não é menor que 3500 pratos teóricos/metro. O
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz. desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos
registrados não é maior que 2,0%.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 707

Procedimento: injetar, separadamente, 10 µL da Solução de potássio, apresenta máximos de absorção somente


padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de intensidades relativas daqueles observados no espectro de

ba
C14H22BrN3O2 na solução oral a partir das respostas obtidas butilbrometo de escopolamina SQR, preparado de maneira
com a Solução padrão e a Solução amostra. idêntica.

B. Dissolver sob agitação1 mg da amostra com 0,2 mL


EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO de ácido nítrico e evaporar até secura em banho-maria.
Dissolver o resíduo em 2 mL de acetona e acrescentar
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
0,1 mL de hidróxido de potássio a 3% (p/v) em metanol.
Desenvolve-se coloração violeta.
ROTULAGEM
C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
Observar a legislação vigente. da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento,
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.

BUTILBROMETO DE ESCOPOLAMINA D. Dissolver sob agitação 0,5 g da amostra com 5 mL de


água e acrescentar 2 mL de hidróxido de sódio SR. Não
Scopolamini butylbromidum
deve formar precipitado.

E. Responde às reações do íon brometo (5.3.1.1).


CH3
H3C + ENSAIOS DE PUREZA
N
pH (5.2.19). 5,5 a 6,5. Determinar em solução a 10% (p/v)
O OH - em água isenta de dióxido de carbono.
Br

O Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito


no método B. de Doseamento. Preparar as soluções como
O descrito a seguir:

Solução (1): pesar, exatamente, cerca de 0,1 g da amostra e


transferir para balão volumétrico de 10 mL com auxílio da
C21H30BrNO4; 440,37
Fase móvel. Completar o volume com o mesmo solvente.
butilbrometo de escopolamina; 03517
Brometo de (1α,2β,4β,5α,7β)-9-butil-7-[(2S)-3- Solução (2): pesar, exatamente, cerca de 10 mg de
hidroxi-1-oxo-2-fenilpropoxi]-9-metil-3-oxa-9- bromidrato de escopolamina SQR, transferir para balão
azoniatriciclo[3.3.1.02,4]nonano volumétrico de 100 mL e completar com Fase móvel.
[149-64-4] Transferir 10 mL para balão volumétrico de 50 mL e
completar o volume com Fase móvel.
Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 101,0% de
C21H30BrNO4, em relação à substância dessecada. Solução (3): transferir 5 mL da Solução (2) para balão
volumétrico de 10 mL e completar o volume com Fase
móvel.
DESCRIÇÃO
Solução de resolução: a 10 mL da Solução (2), adicionar
Características físicas. Pó cristalino, branco ou quase 10 μL da Solução (1).
branco.
Injetar 20 μL da Solução de resolução. A resolução entre
Solubilidade. Facilmente solúvel em água e em cloreto de escopolamina e butilescopolamina não é menor que 5. O
metileno, pouco solúvel em etanol. desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos
registrados não é maior que 2,0%.
Constantes físico-químicas
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL da Solução
Faixa de fusão (5.2.2): 139 ºC a 141 ºC.
(1), Solução (2) e Solução (3), registrar os cromatogramas
Poder rotatório (5.2.8): -18° a -20°, em relação à substância por, no mínimo, o dobro do tempo de retenção do pico
dessecada. Determinar em solução a 10% (p/v) em água. principal e medir as áreas sob os picos. A área sob o pico
corresponde à escopolamina eventualmente presente no
cromatograma obtido com Solução (1) não é maior que a
IDENTIFICAÇÃO área sob o pico principal obtido com a Solução (3) (0,1%).
A área de qualquer outro pico secundário obtido com a
Os testes B., C. e D. podem ser omitidos quando os testes
Solução (1), exceto o pico principal e o pico correspondente
A. e E. forem realizados.
à escopolamina, não é maior que a área sob o pico principal
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da obtido com a Solução (2) (0,2%). Desconsiderar os picos
amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo
708 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

referentes ao solvente e ao íon brometo, os quais aparecem


no início do cromatograma. BUTILBROMETO DE ESCOPOLAMINA
COMPRIMIDOS

b
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 0,5 g da
amostra. Dessecar em estufa a 105 ºC, até peso constante.
No máximo 2,5%. Contém, no mínimo, 92,5% e, no máximo, 107,5% da
quantidade declarada de C21H30BrNO4. Os comprimidos
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 0,5 g da devem ser revestidos (revestimento açucarado).
amostra. No máximo 0,1%.

IDENTIFICAÇÃO
DOSEAMENTO
A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Agitar quantidade do
Empregar um dos métodos a seguir. pó equivalente a 50 mg de butilbrometo de escopolamina
com 20 mL de clorofórmio. Filtrar, evaporar até secura e
A. Pesar, exatamente, cerca de 0,4 g da amostra e dissolver
ressuspender o resíduo com 5 mL de acetonitrila. Evaporar
em 50 mL de água. Titular com nitrato de prata 0,1 M SV
até secura, a 50 ºC, sob pressão reduzida por 1 hora. O
e determinar o ponto final potenciometricamente. Utilizar
espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) do resíduo,
eletrodo indicador de prata e eletrodo de referência de
disperso em brometo de potássio, apresenta máximos de
prata-cloreto de prata. Realizar ensaio em branco e fazer as
absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e
correções necessárias. Cada mL de nitrato de prata 0,1 M
com as mesmas intensidades relativas daqueles observados
SV corresponde a 44,037 mg de C21H30BrNO4.
no espectro de butilbrometo de escopolamina SQR.
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
B. Pesar e pulverizar os comprimidos. Agitar quantidade de
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
pó equivalente a 50 mg de butilbrometo de escopolamina
de detector ultravioleta a 210 nm; coluna de 250 mm de
com 20 mL de clorofórmio. Filtrar, evaporar até secura,
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
ressuspender o resíduo com 50 mL de água e filtrar. O
com sílica quimicamente ligada a octadecilsilano (5 mm
espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa de
a 10 mm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase
230 nm a 350 nm, da solução filtrada, exibe máximos em
móvel de 2 mL/minuto.
252 nm, 257 nm e 264 nm.
Fase móvel: 2 g de laurilsulfato de sódio em mistura de
C. Utilizar 1 mg do resíduo obtido no método A. de
ácido clorídrico 0,001 M e metanol (37:68).
Identificação desta monografia, e proceder conforme
Solução amostra: dissolver quantidade exatamente pesada descrito no método B. de Identificação da monografia de
da amostra em ácido clorídrico 0,001 M para obter a 0,4 Butilbrometo de escopolamina.
mg/mL.
D. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada da Solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde
butilbrometo de escopolamina SQR em ácido clorídrico àquele do pico principal da Solução padrão.
0,001 M para obter solução a 0,4 mg/mL.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL da Solução


CARACTERÍSTICAS
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas e Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C21H30BrNO4
na amostra a partir das respostas obtidas com a Solução Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.
padrão e a Solução amostra.
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Procedimento para uniformidade de conteúdo. Transferir


cada comprimido para balão volumétrico de 25 mL e
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz. adicionar 15 mL de ácido clorídrico 0,001 M. Agitar
mecanicamente por 15 minutos para desintegrar o
ROTULAGEM comprimido. Deixar em ultrassom por 15 minutos,
centrifugar por 15 minutos e completar o volume com
Observar legislação vigente. o mesmo solvente. Se necessário, filtrar o sobrenadante.
Prosseguir conforme descrito no método de Doseamento.
CLASSE TERAPÊUTICA
ENSAIOS DE PUREZA
Antiespasmódico.
Limite de escopolamina. Proceder conforme descrito no
método B. de Doseamento da monografia de Butilbrometo
de escopolamina. Preparar as soluções como descrito a
seguir.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 709

Solução (1): pesar e pulverizar 20 comprimidos. Utilizar maior que o da mancha principal não é mais intensa do que
quantidade do pó equivalente a cerca de 0,1 g de a mancha obtida com a Solução (3) (2%) e não mais que
butilbrometo de escopolamina. Adicionar 10 mL de ácido uma mancha é mais intensa do que a mancha obtida com a

ba
clorídrico 0,001 M, deixar em ultrassom por 15 minutos Solução (4) (0,25%).
e centrifugar por 15 minutos. Se necessário, filtrar o
sobrenadante.
DOSEAMENTO
Solução (2): pesar, exatamente, cerca de 10 mg de
Proceder conforme descrito no método B. de Doseamento
bromidrato de escopolamina SQR, transferir para balão
da monografia de Butilbrometo de escopolamina. Preparar
volumétrico de 100 mL e completar o volume com ácido
a solução amostra como descrito a seguir.
clorídrico 0,001 M. Transferir 5 mL para balão volumétrico
de 50 mL e completar o volume com o mesmo solvente. Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.
Transferir quantidade do pó equivalente a 40 mg de
Solução de resolução: a 10 mL da Solução (2) adicionar 10
butilbrometo de escopolamina para balão volumétrico de
μl da Solução (1).
100 mL, acrescentar 60 mL de ácido clorídrico 0,001 M,
Injetar replicatas de 20 μL da Solução de resolução. deixar em ultrassom por 15 minutos, completar o volume
A resolução entre os picos de escopolamina e com o mesmo solvente e centrifugar por 15 minutos. Se
butilescopolamina não é menor que 5. O desvio padrão necessário, filtrar o sobrenadante.
relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não é
Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL das Soluções
menor que 2,0%.
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as
Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL de cada áreas sob os picos. Calcular a quantidade de C21H30BrNO4
solução, registrar os cromatogramas e medir as áreas sob nos comprimidos a partir das respostas obtidas com a
os picos. A área sob o pico correspondente a escopolamina Solução padrão e Solução amostra.
obtido com a Solução (1) não deve ser maior do que a área
sob o pico principal obtido com a Solução (2) (0,1%). EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
sílica-gel 60 F254, como suporte, e mistura de ácido fórmico,
água, etanol e cloreto de metileno (0,5:1,5:9:9), como fase ROTULAGEM
móvel. Permitir que a fase móvel migre em torno de 4 cm
Observar a legislação vigente.
acima do ponto de aplicação na placa cromatográfica e
aplicar, separadamente, 2 μL de cada uma das soluções,
recentemente preparadas, descritas a seguir.
BUTILBROMETO DE ESCOPOLAMINA
Solução (1): pesar e pulverizar 20 comprimidos. Utilizar SOLUÇÃO INJETÁVEL
quantidade do pó equivalente a cerca de 20 mg de
butilbrometo de escopolamina. Adicionar 5 mL de ácido
clorídrico 0,01 M deixar em ultrassom por 15 minutos Contém, no mínimo, 92,5% e, no máximo, 107,5% da
e centrifugar por 15 minutos. Se necessário, filtrar o quantidade declarada de C21H30BrNO4. Pode ser preparada
sobrenadante. em água para injetáveis ou em outro solvente adequado.

Solução (2): diluir 3 mL da Solução (1) para 100 mL com


ácido clorídrico 0,01 M. IDENTIFICAÇÃO

Solução (3): diluir 1 mL da Solução (1) para 50 mL com A. Utilizar volume da solução injetável equivalente a 0,1
ácido clorídrico 0,01 M. g de butilbrometo de escopolamina. Evaporar até secura
e ressuspender o resíduo com clorofórmio. Evaporar até
Solução (4): diluir 1 mL da Solução (1) para 400 mL com secura e ressuspender o resíduo com 5 mL de acetonitrila.
ácido clorídrico 0,01 M. Evaporar até secura, a 50 ºC, sob pressão reduzida, por 1
hora. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) do
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, secar resíduo, disperso em brometo de potássio, apresenta máximos
em estufa a 60 ºC durante 15 minutos e nebulizar com de absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e
iodeto de potássio e subnitrato de bismuto SR. Deixar com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no
a placa secar, nebulizar com nitrito de sódio a 5% espectro de butilbrometo de escopolamina SQR.
(p/v) e examinar imediatamente. A mancha principal
obtida no cromatograma da Solução (1) apresenta Rf de B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na
aproximadamente 0,45. Qualquer mancha secundária faixa de 230 nm a 350 nm, da Solução amostra obtida em
obtida no cromatograma da Solução (1) com Rf menor que Doseamento, exibe máximos em 252 nm, 257 nm e 264 nm.
o da mancha principal não é mais intensa do que a mancha
obtida com a Solução (2) (3%), e não mais que duas C. Utilizar 1 mg do resíduo obtido no método A. de
manchas são mais intensas do que a mancha obtida com a Identificação desta monografia, e proceder conforme
Solução (4) (0,25%). Qualquer mancha secundária com Rf
710 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

descrito no método B. de Identificação da monografia de Solução (4): diluir 1 mL da Solução (1) para 400 mL com
Butilbrometo de escopolamina. ácido clorídrico 0,01 M.

b
D. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, secar com a
da Solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde 60 ºC durante 15 minutos e nebulizar com iodeto de potássio
àquele do pico principal da Solução padrão. e subnitrato de bismuto SR. Deixar a placa secar e nebulizar
com nitrito de sódio a 5% (p/v) e examinar imediatamente.
A mancha principal obtida no cromatograma da Solução (1)
CARACTERÍSTICAS apresenta Rf de aproximadamente 0,45. Qualquer mancha
pH (5.2.19). 3,7 a 5,5. secundária obtida no cromatograma da Solução (1) com Rf
menor que o da mancha principal não é mais intensa do que
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste. a mancha obtida com a Solução (2) (3%) e não mais que
duas manchas são mais intensas do que a mancha obtida
com a Solução (4) (0,25%). Qualquer mancha secundária
ENSAIOS DE PUREZA com Rf maior que o da mancha principal não é mais intensa
Limite de escopolamina. Proceder conforme descrito no do que a mancha obtida com a Solução (3) (2%) e não mais
método B. de Doseamento da monografia de Butilbrometo do que uma mancha é mais intensa do que a mancha obtida
de escopolamina. Preparar as soluções como descrito a com a Solução (4) (0,25%).
seguir.

Solução (1): diluir, se necessário, volume de solução


TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
injetável em ácido clorídrico 0,001 M para preparar Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste.
solução a 10 mg/mL.
Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 555 UE/
Solução (2): pesar, exatamente, 10 mg de bromidrato de mg de butilbrometo de escopolamina.
escopolamina SQR, transferir para balão volumétrico de
100 mL e completar o volume com ácido clorídrico 0,001
M. Transferir 5 mL dessa solução para balão volumétrico DOSEAMENTO
de 50 mL e completar o volume com o mesmo solvente.
Proceder conforme descrito no método B. de Doseamento
Solução de resolução: a 10 mL da Solução (2), adicionar da monografia de Butilbrometo de escopolamina. Preparar
10 μL da Solução (1). a Solução amostra como descrito a seguir.

Injetar replicatas de 20 μL da Solução de resolução. Solução amostra: transferir volume de solução injetável
A resolução entre os picos de escopolamina e equivalente a 40 mg de butilbrometo de escopolamina para
butilescopolamina não é menor que 5. O desvio padrão balão volumétrico de 100 mL e completar o volume com
relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não é ácido clorídrico 0,001 M.
menor que 2,0%.
Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL das Soluções
Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL de cada padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as
solução, registrar os cromatogramas e medir as áreas sob áreas sob os picos. Calcular a quantidade de C21H30BrNO4
os picos. A área sob o pico correspondente à escopolamina na solução injetável a partir das respostas obtidas com as
obtida com a Solução (1) não deve ser maior do que a área Soluções padrão e amostra.
sob o pico principal obtido com a Solução (2) (0,1%).

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando Em recipientes de vidro tipo I, protegidos da luz.
sílica-gel 60 F254, como suporte, e mistura de ácido fórmico,
água, etanol e cloreto de metileno (0,5:1,5:9:9), como fase
móvel. Permitir que a fase móvel migre em torno de 4 cm ROTULAGEM
acima do ponto de aplicação na placa cromatográfica e
Observar legislação vigente.
aplicar, separadamente, 2 μL de cada uma das soluções,
recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): diluir, se necessário, volume de amostra


para preparar solução a 20 mg/mL de butilbrometo de
escopolamina em ácido clorídrico 0,01 M.

Solução (2): diluir 3 mL da Solução (1) para 100 mL com


ácido clorídrico 0,01 M.

Solução (3): diluir 1 mL da Solução (1) para 50 mL com


ácido clorídrico 0,01 M.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 711

sílica-gel G254, como suporte, e mistura de amônia, acetona,


CAFEÍNA clorofórmio e 1-butanol (10:30:30:40), como fase móvel.
Coffeinum Aplicar, separadamente, à placa, 10 µL de cada uma das
soluções descritas a seguir.

O Solução (1): dissolver 0,2 g da amostra em mistura de


CH3 metanol e clorofórmio (4:6) e completar o volume para
H3C N balão volumétrico de 10 mL.
N
Solução (2): transferir 0,5 mL da Solução (1) para balão

ca
O N N volumétrico de 100 mL e completar o volume com mistura
de metanol e clorofórmio (4:6).
CH3
Desenvolver o cromatograma, no percurso de 15 cm.
C8H10N4O2; 194,19 Remover a placa, deixar secar ao ar. Examinar sob luz
cafeína; 01642 ultravioleta (254 nm). Se aparecerem outras manchas,
3,7-Diidro-1,3,7-trimetil-1H-purina-2,6-diona além da mancha principal, no cromatograma obtido com
[58-08-2] a Solução (1), nenhuma é mais intensa que a mancha do
cromatograma obtido com a Solução (2) (0,5%).
Contém, no mínimo, 98,5% e, no máximo, 101,0% de
C8H10N4O2, em relação à substância dessecada. Outros Alcalóides. A 5 mL de uma solução a 0,02% (p/v),
adicionar gotas de iodeto de potássio mercúrio SR. Não
deve precipitar.
DESCRIÇÃO
Arsênio (5.3.2.5). Utilizar o Método 1. No máximo
Características físicas. Pó branco ou cristais aciculares 0,0003% (3 ppm).
brancos e brilhantes. Sublima facilmente sob a ação do
calor. Inodoro e de sabor amargo. A forma hidratada é Chumbo (5.3.2.12). No máximo 0,001% (10 ppm).
eflorescente ao ar.
Metais Pesados (5.3.2.3). Misturar 2 g da amostra com 5
Solubilidade. Ligeiramente solúvel água e etanol, mL de ácido clorídrico 0,1 M e 45 mL de água e aquecer
facilmente solúvel em clorofórmio e pouco solúvel em éter até dissolução. Após o resfriamento, utilizar 25 mL desta
etílico. solução para o ensaio de metais pesados. Prosseguir
conforme descrito em Método I. No máximo 0,002% (20
Constantes físico-químicas. ppm).
Faixa de fusão (5.2.2): 235 °C a 239 °C. Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
amostra. Dessecar em estufa a 115 °C até peso constante,
ou pelo método de Karl Fischer. No máximo 0,5% para a
IDENTIFICAÇÃO
cafeína anidra. No máximo 8,5% para a cafeína hidratada.
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
amostra previamente dessecada, dispersa em brometo
No máximo 0,1%.
de potássio, apresenta máximos de absorção somente
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
intensidades relativas daqueles observados no espectro de DOSEAMENTO
cafeína SQR, preparado de maneira idêntica.
Proceder conforme descrito em Titulações em meio não
B. Dissolver cerca de 5 mg da amostra em 1 mL de ácido aquoso (5.3.3.5). Dissolver 0,4 g da amostra, exatamente
clorídrico em vidro de relógio ou cápsula de porcelana, pesada, com aquecimento, em 40 mL de anidrido acético.
adicionar 50 mg de clorato de potássio e evaporar em Esfriar e adicionar 80 mL de benzeno. Titular com
banho-maria até secura. Inverter o vidro de relógio sobre ácido perclórico 0,1 M SV, determinando o ponto final
outro contendo uma pequena quantidade de hidróxido de potenciometricamente. Cada mL de ácido perclórico 0,1 M
amônio 6 M. O resíduo adquire uma coloração púrpura que SV equivale a 19,47 mg de C8H10N4O2.
desaparece com a adição de hidróxido de sódio M.

C. A 2 mL de uma solução aquosa saturada da amostra, EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


adicionar 0,1 mL de iodo SR. A solução apresenta-se
límpida. Adicionar 0,1 mL de ácido clorídrico diluído. Em recipientes herméticos.
Forma-se precipitado castanho que se dissolve após
neutralização com solução diluída de hidróxido de sódio. ROTULAGEM
Observar a legislação vigente.
ENSAIOS DE PUREZA
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
712 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

secar a 105 °C por 1 hora, esfriar e pesar. O peso do resíduo


CLASSE TERAPÊUTICA não excede 40 mg (2,0%)
Estimulante central. Substâncias alcalinas. Fazer a digestão de 1 g com 20 mL
de água em banho-maria por 15 minutos, filtrar, adicionar
duas gotas de fenoftaleína SI. Se uma cor vermelha é
CALAMINA produzida, não mais que 0,2 mL de ácido sulfúrico 0,05 M
é requerido para removê-la.
ZnO; 81,41 Arsênio (5.3.2.5). Utilizar o Método 1. Utilizar solução de

c
calamina; 01646 ácido sulfúrico 3,5 M e solução de cloreto estanoso a 40%
Calamina (p/v) em ácido clorídrico. O limite é de 0,0008% (8 ppm).
[8011-96-9]
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Pesar cerca de 2 g da amostra,
Calamina é óxido de zinco com uma pequena proporção calcinar a 500 °C até peso constante. No máximo 2,0%.
de óxido de ferro, e contém, após ignição, não menos que
98,0% e não mais que 100,5% de óxido de zinco (ZnO). TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Pesquisa e identificação de patógenos (5.5.3.1.3).
DESCRIÇÃO
Cumpre o teste para ausência de Pseudomonas aeruginosa
Características físicas. Pó amorfo, não palpável, róseo e Staphylococcus aureus.
ou marrom avermelhado, dependendo da cor da variedade
DOSEAMENTO
e da quantidade do óxido férrico presente, bem como do
processo pelo qual é incorporado. Calcinar, exatamente, cerca de 1,5 g de calamina. A esta
amostra recentemente calcinada, fazer a digestão com 50
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água. Dissolve
mL de ácido sulfúrico 0,5 M SV, aplicando calor suave, até
com efervescência em ácido clorídrico.
não ocorrer mais solubilização. Filtrar a mistura, e lavar o
resíduo no filtro com água quente até que a última lavagem
IDENTIFICAÇÃO seja neutra ao papel de tornassol. Ao filtrado combinado
e lavagens, adicionar 2,5 g de cloreto de amônio, esfriar,
A. Dissolver 1 g da amostra com 10 mL de ácido clorídrico adicionar alaranjado de metila, e titular com hidróxido de
3 M e filtrar. O filtrado responde às reações do íon zinco sódio M SV. Cada mL de ácido sulfúrico 0,5 M SV equivale
(5.3.1.1). a 40,69 mg de óxido de zinco.
B. Dissolver 1 g da amostra em 10 mL de ácido clorídrico 3
M, aquecer à fervura, e filtrar. O filtrado assume coloração EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
avermelhada após a adição de tiocianato de amônio SR.
Em recipientes bem fechados e protegidos da luz.

ENSAIOS DE PUREZA ROTULAGEM

Cálcio. Fazer a digestão de 1 g da amostra em 25 mL de Observar a legislação vigente.


ácido clorídrico 3 M por 30 minutos. Filtrar para remover
o óxido férrico insolúvel, adicionar hidróxido de sódio 6 M
CLASSE TERAPÊUTICA
ao filtrado, até que o primeiro precipitado que se forma é
redissolvido, em seguida adicionar mais 5 mL de hidróxido Adstringente; antipruriginoso.
de sódio 6 M. A 10 mL desta solução adicionar 2 mL de
oxalato de amônio a 3,5% (p/v). Não mais que uma leve
turbidez é produzida. CALÊNDULA
Cálcio ou Magnésio. A outra porção de 10 mL da solução Calendulae flos
preparada para o teste de Cálcio, adicionar 2 mL de fosfato
de sódio dibásico hepta-hidratado a 12% (p/v). Não mais
que uma leve turbidez é produzida. Calendula officinalis L. – ASTERACEAE

Chumbo. Para 1 g da amostra, adicionar 15 mL de água, A droga vegetal consiste de flores liguladas inteiras ou
agitar, adicionar então 3 mL de ácido acético glacial, trituradas, acompanhadas de escassas flores tubulosas,
aquecer em banho-maria até dissolver. Filtrar e adicionar separadas do receptáculo e das brácteas involucrais, secas.
cinco gotas de cromato de potássio SR. Nenhuma turvação Não deve conter menos que 0,4% de flavonoides totais,
é formada. calculados como hiperosídeo (C21H20O12, 464,4), em
relação ao material dessecado.
Substâncias insolúveis em ácido. Pesar 2 g e adicionar
50 mL de ácido clorídrico 3 M. Se um resíduo insolúvel
remanescer, coletar em um filtro tarado, lavar com água e
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 713

CARACTERÍSTICAS com paredes pouco espessadas e numerosas pontoações.


Os grãos de pólen são equinados, tricolpados, medindo
Características organolépticas. A droga possui odor em torno de 45 mm de diâmetro. As células epidérmicas
fraco e sabor levemente amargo. dos estigmas são poligonais a levemente alongadas em
vista frontal e mostram papilas curtas, bulbosas, enquanto
DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA as dos ovários são pequenas, poligonais em vista frontal,
contendo pigmentos castanhos. Nos ovários ocorrem
Flores dispostas em capítulos de 3 cm a 7 cm de diâmetro, tricomas glandulares iguais aos das corolas liguladas. Os
envolvidas por um invólucro de duas séries de brácteas. aquênios, quando presentes, têm forma navicular, com

ca
As flores da periferia são liguladas, pistiladas, de 1,5 cm ornamentações dentadas na face dorsal.
a 3,0 cm de comprimento e 0,5 cm a 0,7 cm de largura
na porção mediana da lígula. Corolas amareladas ou
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ
alaranjadas, com o limbo tridentado, apresentando quatro
ou cinco nervuras e tubo curto coberto de tricomas, O pó deve atender a todas as exigências estabelecidas
ocasionalmente acompanhadas de um estilete filiforme para a espécie, menos os caracteres macroscópicos. São
e um estigma bífido. As flores do centro são escassas, características: coloração castanho-amarelada; presença de
tubulosas, pequenas, curtas, de aproximadamente 0,5 cm tubos das flores liguladas; partes de lígulas; fragmentos da
de comprimento, hermafroditas, amarelas ou alaranjadas, epiderme das lígulas com cutícula estriada; fragmentos de
raro quase avermelhadas, com corola quinquedentada; parênquima subepidérmico com gotas de óleo; fragmentos
anteras sagitadas e estilete indiviso. Papus ausente. de epiderme com estômatos anomocíticos grandes;
células basais das corolas contendo cristais; fragmentos
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA de tecido vascular; corolas das flores tubulosas; anteras
das flores tubulosas; fragmentos de anteras na maioria das
Em vista frontal, a face adaxial da epiderme da corola vezes com porções de feixes condutores; grãos de pólen
ligulada mostra células retangulares, alongadas, de equinados, tricolpados; fragmentos de células epidérmicas
contorno levemente sinuoso, com cutícula estriada e é dos estigmas com papilas bulbosas; fragmentos de paredes
destituída de estômatos. Na região apical desta mesma face, de ovários com células pigmentadas: aquênios e tricomas
as células são menores e arranjadas menos regularmente; iguais aos descritos acima.
no extremo basal da lígula existe uma camada de células
com espessamento nas paredes externas contendo prismas
IDENTIFICAÇÃO
e pequenos aglomerados de cristais. A face abaxial da
epiderme é semelhante à adaxial, diferindo desta por Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada
apresentar poucos estômatos anomocíticos, os quais são delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, com
relativamente grandes na região apical da lígula, quando espessura de 250 mm, como suporte, e mistura de ácido
comparados com as demais células epidérmicas desta fórmico anidro, água e acetato de etila (10:10:80), como
porção. Na região basal da face abaxial ocorrem tricomas fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, em forma
tectores longos, multicelulares, bisseriados, cônicos, de de banda, 20 mL da Solução (1) e 10 mL da Solução (2),
ápice arredondado e tricomas glandulares multicelulares, descritas a seguir.
de pedicelo unisseriado, com três a cinco células, ou
bisseriado, com três ou quatro células em cada fileira, Solução (1): ferver sob refluxo 1 g da droga pulverizada
ambos com cabeça ovalada, multicelular, geralmente com 10 mL de metanol durante 10 minutos e filtrar.
bisseriada. As células do parênquima subjacente da corola
ligulada apresentam numerosas gotas de óleo de coloração Solução (2): dissolver 2,5 mg de rutina, 1 mg de ácido
amarelo-alaranjada a amarelo-claro. O parênquima da cafeico e 1 mg de ácido clorogênico em metanol, e
lígula é atravessado longitudinalmente por quatro ou cindo completar o volume para 10 mL utilizando o mesmo
feixes vasculares, com elementos de vaso apresentando solvente.
espessamentos anelados e helicoidais. Junto às células Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
parenquimáticas das corolas tubulosas são encontrados secar em estufa a temperatura entre 100 °C e 105 ºC e,
cinco feixes vasculares bifurcados abaixo da zona de ainda morna, nebulizar com uma solução de difenilborato
soldadura das pétalas. Nas brácteas involucrais, quando de aminoetanol a 1% (p/v) em metanol, seguido de uma
presentes, ocorrem tricomas tectores longos, multicelulares, solução de macrogol 400 a 5% (p/v) em metanol. Deixar
bisseriados, cônicos, de ápice arredondado, e tricomas a placa secar ao ar livre por 30 minutos. Examinar sob
tectores com quaro ou cinco células, unisseriadas, das luz ultravioleta (365 nm). O cromatograma obtido com
quais a célula apical é muito mais longa do que as demais a Solução (2), deve apresentar no terço inferior da placa
e frequentemente dobrada e achatada, além de tricomas duas manchas fluorescentes, uma de coloração marrom-
glandulares mais raros, multicelulares, de pedicelo amarelada (rutina) e outra de coloração azul claro (ácido
bisseriado, cônico, com células basais mais longas e clorogênico); e no terço superior, uma mancha fluorescente
irregulares do que as demais. Nas anteras observa-se o de coloração azul claro (ácido cafeico). O cromatograma da
endotécio, composto de células ligeiramente alongadas que, Solução (1) deve apresentar mancha fluorescente marrom-
em vista frontal, mostram espessamentos característicos, amarelada correspondente em posição à mancha obtida
restritos às paredes transversais (anticlinais). Associados com a rutina no cromatograma da Solução (2); manchas
ao endotécio, ocorrem esclereídes pequenos, alaranjados,
714 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

fluorescentes verde amarelada e azul claro, correspondentes Exatamente após 30 minutos, medir a absorvância da
em posição à mancha obtida com o ácido clorogênico no Solução amostra a 425 nm, em cubeta de 1 cm, utilizando
cromatograma da Solução (2); manchas fluorescentes Solução branco para ajuste do zero. Calcular a porcentagem
verde amarelada e azul claro correspondente em posição de flavonoides totais segundo a expressão:
à mancha obtida com o ácido cafeico no cromatograma da
Solução (2). Outras manchas podem estar presentes.

ENSAIOS DE PUREZA
em que

c
Matéria estranha (5.4.2.2). No máximo 3,0%.
A = absorvância da Solução amostra medida;
Água (5.4.2.3). No máximo 12,0%.
m = massa da droga (g);
Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 10,0%. PD = perda por dessecação (% p/p).

O resultado é fornecido em porcentagem (p/p) de


DOSEAMENTO flavonoides totais calculados como hiperosídeo (C21H20O12).
Alternativamente, realizar os cálculos considerando A(1%,
Flavonoides totais
1cm) = 500.
Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
absorção no visível (5.2.14). Preparar as soluções descritas EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
a seguir.

Solução estoque: pesar, exatamente, cerca de 0,4 g de


droga pulverizada (800 µm), e transferir para balão de
fundo redondo de 100 mL. Acrescentar 1 mL de solução
aquosa de metenamina a 0,5% (p/v), 20 mL de acetona e
2 mL de ácido clorídrico. Aquecer em banho-maria, sob
refluxo, por 30 minutos. Filtrar a mistura em algodão para
um balão volumétrico de 100 mL, retornar o resíduo da
droga e o algodão ao mesmo balão de fundo redondo,
adicionar 20 mL de acetona. Colocar em refluxo, por 10
minutos. Após resfriamento até temperatura ambiente,
filtrar a solução para o balão volumétrico de 100 mL.
Repetir a operação. Em seguida, completar o volume do
balão volumétrico com acetona. Em funil de separação,
adicionar 20 mL dessa solução e 20 mL de água destilada
e, após, extrair com 15 mL de acetato de etila, repetir três
vezes, com porções de 10 mL de acetato de etila cada vez.
Reunir as fases de acetato de etila e lavá-las em funil de
separação, com duas porções de 50 mL de água destilada.
Transferir a fase de acetato de etila para balão volumétrico
de 50 mL e completar o volume com acetato de etila.

Solução amostra: a 10 mL da Solução estoque, adicionar


1 mL de solução de cloreto de alumínio a 2% (p/v) em
solução de ácido acético 5% (v/v) em metanol. Diluir em
balão volumétrico de 25 mL com solução de ácido acético
5% (v/v) em metanol.

Solução branco: adicionar 10 mL da Solução estoque em


balão volumétrico de 25 mL e completar o volume com
solução de ácido acético a 5% (v/v) em metanol.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 715

Em recipientes de vidro ou metal, bem fechados, ao abrigo da luz e do calor.

ca

Figura 1 – Aspectos macroscópicos e microscópicos em Calendula officinalis L.


______________

Complemento da legenda da Figura 1. As escalas correspondem em A, B, C, D, G, H e J a 100 µm; em E, F e I a 500 µm.

A – flor pistilada ligulada. B – tricoma tector multicelular bisseriado do tubo da corola da flor ligulada. C – epiderme da lígula com cutícula estriada. D –
parênquima da lígula contendo gotas de óleo. E – anteras da flor tubulosa. F – corola da flor tubulosa do disco. G – fruto. H – grãos de pólen tricolpados.
I – fragmento de lígula. J – detalhe do parênquima com gotas de óleo na porção indicada em I.
716 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

células companheiras, grande quantidade de parênquima,


CANELA-DA-CHINA incluindo parênquima seriado e fibras libriformes esparsas
Cinnamomi cortex e usualmente isoladas. Os raios são predominantemente
heterocelulares, podendo ocorrer raios homocelulares,
com duas células de largura, raro três, e cinco a 18 células
Cinnamomum cassia (L.) J. Presl - LAURACEAE de altura, onde é usual ocorrer idioblastos fenólicos com
grande concentração de cristais aciculares de oxalato de
A droga vegetal corresponde à casca seca contendo no cálcio similares a ráfides, além de cristais prismáticos; a
mínimo 1,0% de óleo volátil, constituído por 70,0% a melhor observação dos cristais é realizada em aumento de
90,0% de trans-cinamaldeído.

c
1000 vezes. Também são observados idioblastos contendo
óleos, além de células mucilaginosas. O floema não é
SINONÍMIA CIENTÍFICA estratificado; as placas crivadas possuem uma única área
crivada, são retas ou com diversos tipos de inclinação. Na
Cinnamomum aromaticum Nees. porção externa do floema a dilatação do tecido se dá através
de proliferação dos raios e crescimento tangencial de suas
células, sendo que este tecido de expansão não acumula
CARACTERÍSTICAS
compostos fenólicos.
Características organolépticas. Possui odor aromático
característico e seu sabor é menos doce, levemente DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ
mucilaginoso e menos aromático que o da canela-do-
ceilão. O pó atende a todas as exigências estabelecidas para
a espécie, menos os caracteres macroscópicos. São
características: coloração castanha; grãos de amido isolados
e/ou agrupados, simples ou compostos; fragmentos de
DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA tecido parenquimático contendo grãos de amido e gotas
lipídicas; grande quantidade de cristais dissociados,
A droga apresenta a casca na forma de fragmentos com aciculares e/ou prismáticos de ápice truncado; células
3,0 cm a 7,0 cm de comprimento, 1,0 cm a 2,0 cm de pétreas isoladas e/ou agrupadas, dissociadas ou no interior
largura e 1,0 mm a 2,0 mm de espessura. A superfície de fragmentos de tecido parenquimático; raros esclereídes
externa, correspondente aos restos do súber, possui colunares, isolados; fibras de 600 μm de comprimento, em
coloração parda, castanha ou acinzentada, com manchas média, e 35 μm de largura, em média, com paredes espessas,
ou estrias e lenticelas; a textura é rugosa e não áspera. lúmen estreito, isoladas ou associadas a fragmentos de
A superfície interna, correspondente à região do floema, parênquima.
possui coloração castanho-clara a castanha e textura lisa e
homogênea.
IDENTIFICAÇÃO

DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada


delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, com
A casca possui tecidos de origem primária, principalmente espessura de 250 mm, como suporte e mistura de metanol e
tecido cortical, e tecidos secundários, derivados do tolueno (10:90), como fase móvel. Aplicar, separadamente,
câmbio vascular e felogênio. O felogênio se diferencia à placa, em forma de banda, 10 μL da Solução (1) e da
superficialmente, e suas células são alongadas Solução (2), recentemente preparadas, descritas a seguir.
tangencialmente, são vacuoladas e contém compostos
fenólicos. O felema, em sua porção mais interna, apresenta Solução (1): dissolver 0,5 mL do óleo volátil a ser
células de paredes suberizadas, sendo as periclinais examinado em acetona e diluir a 10 mL com o mesmo
externas espessas. Externamente ao felema recém solvente.
formado são observadas duas a três camadas de ritidoma
Solução (2): dissolver 10 µL de eugenol em acetona e
em escamação. Lenticelas são comuns. Internamente
diluir a 10 mL com o mesmo solvente.
ao felogênio predomina tecido parenquimático, onde
ocorrem células pétreas, as quais podem ocorrer isoladas Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
ou agrupadas, podendo apresentar espessamento parietal secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (365 nm). Uma
desigual. A porção média do tecido cortical primário é mancha fluorescente azul é atribuída à cumarina (Rf de
composta por parênquima com espaços intercelulares aproximadamente 0,55). Nebulizar a cromatoplaca com
esquizógenos e acúmulo de material mucilaginoso em anisaldeído SR e deixar em estufa entre 100 °C e 105 °C,
alguns destes espaços. Alguns idioblastos com óleo por 5 minutos. O cromatograma obtido com a Solução (2)
são observados, além de grande quantidade de células apresenta uma zona de coloração cinza escura (eugenol)
contendo grãos de amido simples predominantemente, com Rf de aproximadamente 0,5. O cromatograma obtido
ou compostos. Na região cortical predominam idioblastos com a Solução (1) apresenta zona violácea, logo acima da
fenólicos. Na região mais interna do parênquima cortical, mancha padrão de eugenol, com Rf de 0,6, correspondente
proximal ao floema secundário, ocorre uma faixa contínua ao trans-cinamaldeído. Outras zonas tênues podem estar
e irregular de células pétreas de paredes espessas com presentes.
duas a dez camadas de células de espessura. O floema
secundário possui, além dos elementos de tubo crivados e
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 717

ENSAIOS DE PUREZA
Cinzas sulfatadas (5.4.2.6). No máximo 5,0%.

DOSEAMENTO
Óleos voláteis

Proceder conforme descrito em Determinação de óleos

ca
voláteis em drogas vegetais (5.4.2.7). Utilizar balão
de 1000 mL contendo 500 mL de água como líquido de
destilação e 0,5 mL de xileno. Utilizar 50 g da droga moída
e destilar a velocidade de 3 mL a 4 mL por minuto, durante
4 horas. O teor de óleo volátil não deve ser inferior à 1,0%.

trans-cinamaldeído

Proceder conforme descrito em Cromatografia a gás


(5.2.17.5). Utilizar cromatógrafo a gás provido de detector
de ionização de chama; coluna cromatográfica capilar de
30 m de comprimento e 0,25 mm de diâmetro interno,
preenchida com polidifenildimetilsiloxano, com espessura
do filme de 0,25 mm; temperatura da coluna de 60 °C a 300
°C, a 3 °C por minuto (total de 80 minutos); temperatura
do injetor a 220 °C; temperatura do detector a 250 °C;
hélio a 80 kPa de pressão, como gás de arraste, e fluxo de
1 mL/minuto. Utilizar mistura de nitrogênio, ar sintético e
hidrogênio (1:1:10) como gases auxiliares.

Solução amostra: diluir o óleo volátil em éter etílico


(2:100).

Procedimento: injetar 1 µL da Solução amostra no


cromatógrafo a gás, utilizar divisão de fluxo de 1:50. O
trans-cinamaldeído e o cis-cinamaldeído apresentam
tempos de retenção linear (Índice de Retenção Relativo) de
1270 e 1219, respectivamente. As concentrações relativas
são obtidas por integração manual ou eletrônica. Calcular
o Índice de Retenção Relativo (IRR), segundo a expressão:

em que

n = número de átomos de carbono do alcano de menor peso


molecular;
trx = tempo de retenção do composto “x” (intermediário a
trz e trz+1);
trz = tempo de retenção do alcano com “n” carbonos;
trz+1 = tempo de retenção do alcano com “n +1” carbonos.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz e calor.
718 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Figura 1 – Aspectos macroscópicos e microscópicos em Cinnamomum cassia (L.) J. Presl.


______________

Complemento da legenda da Figura 1. As escalas correspondem em A a 5 mm; em B a 40 µm; em C a 10 µm; em D a 20 µm; em E a 17,5 µm; em F a
3,8 µm; em G a 24,5 µm; em H e I a 37,5 µm.

A – aspecto geral de porção da casca. B – aspecto histológico de porção externa da casca através de secção transversal: células pétreas (cp); raio
parenquimático (rp); fibra (fb); elemento de tubo crivado (etc). C – detalhe de um idioblasto contendo cristais aciculares de oxalato de cálcio: cristal
(cr); espaço intercelular (ei). D – detalhe parcial de porção do floema, em secção longitudinal: fibra (fb); parênquima (par). E, F, G e H – detalhes do pó.
E – grãos de amido. F – cristais truncado e acicular. G – células pétreas. H – células de parênquima com grãos de amido. I – células parenquimáticas
com inclusão lipídica.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 719

por cristais periformes isotrópicos reunidos em conjuntos


CÂNFORA radicais.
Camphora
ENSAIOS DE PUREZA
CH3
H3C Aspecto da solução. A solução a 10% (p/v) em hexano é
límpida (5.2.25).

(+)-cânfora Resíduo por evaporação. Aquecer em banho-maria 2,0

ca
g da amostra em cápsula tarada até completa sublimação.
Secar o resíduo a 120 ºC durante 3 horas, esfriar e pesar. O
H3C O peso do resíduo não deve exceder a 0,05%.

Halogênios. Misturar 0,1 g de cânfora finamente


dividida com 0,2 g de peróxido de sódio em um cadinho
C10H16O; 152,23 de porcelana seco. Aquecer lentamente até a completa
cânfora; 01677 incineração. Dissolver o resíduo em 25 mL de água morna,
1,7,7-Trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-ona acidificar com ácido nítrico e filtrar a solução para um
[76-22-2] tubo de comparação. Lavar o tubo e o filtro com 10 mL de
água quente (duas vezes) e filtrar, adicionando as águas de
lavagem à solução filtrada. Ao filtrado, adicionar 0,5 mL
DESCRIÇÃO de nitrato de prata 0,1 M; diluir com água para 50 mL e
misturar. A turbidez não deve exceder aquela produzida em
Características físicas. Cristais, brancos ou incolores,
ensaio branco, com as mesmas quantidades dos mesmos
massas cristalinas ou grânulos. Odor característico
reagentes e 0,05 mL de ácido clorídrico 0,02 M (0,035%).
penetrante, sabor aromático pungente. Volatiliza-se
lentamente à temperatura ambiente.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Solubilidade. Pouco solúvel em água; muito solúvel
em etanol, em clorofórmio e em éter etílico; facilmente Em recipientes herméticos. Evitar calor excessivo.
solúvel em dissulfeto de carbono, hexano e em óleos fixos
e voláteis.
ROTULAGEM
Constantes físico-químicas.
Observar legislação vigente. O rótulo deve indicar a
Faixa de fusão (5.2.2): 174 °C a 179 °C. procedência, se natural ou sintética.

Poder rotatório específico (5.2.8): +41° a +43° para a


cânfora natural. Cânfora sintética é a forma racêmica, CLASSE TERAPÊUTICA
opticamente inativa. Determinar em solução a 10% (p/v)
Antipruriginoso tópico.
em etanol.

IDENTIFICAÇÃO CANELA-DO-CEILÃO
Cinnamomi cortex
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos Cinnamomum verum J. Presl - LAURACEAE
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
observados no espectro de cânfora padrão, preparado de A droga é constituída pela casca seca, isenta da periderme
maneira idêntica. e do parênquima cortical externo, proveniente do caule
principal e de ramificações deste, contendo, no mínimo,
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa 1,2% de óleo volátil contendo, no mínimo, 60,0% de trans-
de 200 nm a 400 nm, de solução da amostra a 0,1% (p/v) cinamaldeido.
preparada com etanol, exibe máximos em 289 ± 1 nm.

C. À cânfora pulverizada (que se obtém tratando-se a SINONÍMIA CIENTÍFICA


mesma com pequena quantidade de etanol) junte uma
gota de vanilina 1,0% (p/v) e uma gota de ácido sulfúrico; Cinnamonum zeylanicum Blume
aparecerá uma cor amarela que passa gradativamente a
roxo, violeta e azul. Esta prova é positiva somente para a CARACTERÍSTICAS
cânfora natural.
Características organolépticas. A droga apresenta
D. Aquecendo o pó da cânfora e recobrindo o recipiente aroma característico de aldeído cinâmico e sabor picante
com vidro de relógio, obtêm-se um sublimado composto e adocicado.
720 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA IDENTIFICAÇÃO


O material desidratado apresenta o tecido enrolado sobre A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
si mesmo formando tubos, com cerca de até 30,0 cm de camada delgada (5.2.17.1), utilizando cromatoplaca
comprimento e 0,2 mm a 0,4 mm de espessura. A superfície de sílica-gel G, com espessura de 250 µm como fase
exposta, referente à periderme, é lisa ou com estrias estacionária, e cloreto de metileno como fase móvel.
longitudinais levemente mais escuras, podendo ou não ser Aplicar na cromatoplaca, separadamente, em forma de
paralelas e com ondulações que podem ser regulares. A banda, 10 μL de cada uma das soluções, recentemente
coloração superficial é parda não homogênea. A coloração preparadas, descritas a seguir.

c
do floema secundário é castanho escura a quase vinácea.

DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA Solução (1): utilizar cerca de 3 g do pó e agitar durante


15 minutos com 15 mL de cloreto de metileno. Filtrar e
A região peridérmica possui células pétreas que ocorrem evaporar até quase secura em banho-maria. Dissolver o
em grupos numerosos de células sem a formação de resíduo com 1 mL de tolueno.
uma faixa esclerenquimática contínua; as células pétreas
nesta região possuem paredes espessas. São observadas Solução (2): dissolver 10 μL de eugenol em 1 mL de
fibras libriformes, as quais são esparsas e usualmente tolueno.
ocorrem isoladas. Células parenquimáticas também
são observadas na região peridérmica, as quais podem Desenvolver o cromatograma. Remover a cromatoplaca e
acumular simultaneamente cristais de oxalato de cálcio, deixar secar ao ar por 5 minutos. Nebulizar a placa com
de formato prismático, compostos fenólicos e idioblastos vanilina sulfúrica SR e colocar em estufa entre 100 °C e
lipídicos. O raio se descaracteriza no floema secundário 105 °C, durante 5 minutos. O cromatograma da Solução (1)
não funcional, onde ocorrem divisões anticlinais radiais apresenta mancha de coloração acinzentada sob luz visível,
e suas derivadas apresentam leve crescimento tangencial, localizada logo abaixo da altura da mancha originada pela
formando dilatações, cujas células se assemelham a regiões Solução (2), de coloração acastanhada, correspondente ao
meristemáticas; nem todos os raios formam dilatações. No eugenol (Rf aproximadamente 0,70).
floema secundário funcional, o raio possui uma a duas B. Proceder a identificação do eugenol utilizando uma
células de largura e seis a 14 células de altura, podendo alíquota de 0,05 mL de óleo volátil, obtida conforme
ser homocelular ou heterocelular, onde predominam descrito no item A. de Doseamento. Adicionar 5 mL de
células procumbentes. Fibras librifomes ocorrem esparsas, etanol e 0,05 mL de uma solução de cloreto férrico a 5%
podendo ser consideradas raras no tecido. Elementos (p/v). O desenvolvimento de coloração azul caracteriza a
de tubo crivado, células companheiras e parênquima presença de compostos fenólicos.
predominam no floema funcional. À semelhança do que
ocorre nos demais tecidos, células parenquimáticas podem
acumular, simultaneamente ou não, cristais de oxalato ENSAIOS DE PUREZA
de cálcio, prismáticos, romboédricos, pequenos cristais
Material estranho (5.4.2.2). No máximo 2,0%.
aciculares de ápices agudos ou truncados, mas não drusas
ou ráfides, e compostos fenólicos, além de idioblastos Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 5,0%.
lipídicos. Grãos de amido simples ocorrem em todos os
tecidos da casca, exceto células condutoras do floema,
porém, predominam no floema não funcional e periderme. DOSEAMENTO
O floema secundário não é estratificado.
Óleos Voláteis

DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ Proceder conforme descrito em Determinação de


óleos voláteis em drogas vegetais (5.4.2.7). Utilizar
O pó atende a todas as exigências estabelecidas para um balão de 1000 mL, contendo 500 mL de água como
a espécie, menos os caracteres macroscópicos. São líquido de destilação. Reduzir a amostra a pó grosseiro e
característicos: coloração castanha; abundantes grãos de imediatamente, proceder à determinação do óleo volátil a
amido, isolados e/ou agrupados; células parenquimáticas partir de 50 g da droga em pó. Destilar durante 4 horas.
isodiamétricas, contendo abundantes grãos de amido,
assim como gotas lipídicas; escassos fragmentos de súber; trans-cinamaldeído
grande quantidade de cristais de oxalato de cálcio de forma Proceder conforme descrito em Cromatografia a gás
prismática e/ou acicular, de ápices truncados; numerosas (5.2.17.5). Utilizar cromatógrafo a gás provido de detector
fibras de 600 μm de comprimento, em média, e 35 μm de de ionização de chamas, coluna cromatográfica capilar
largura, em média, com paredes espessas, lúmen estreito, de 30 m de comprimento e 0,25 mm de diâmetro interno,
isoladas ou associadas a fragmentos de parênquima; preenchida com polidifenildimetilsiloxano, com espessura
esclereídes colunares e abundantes células pétreas, isoladas do filme de 0,25 μm; temperatura da coluna de 60 °C a 300
e/ou agrupadas, dissociadas ou no interior de fragmentos °C, a 3 °C por minuto (total de 80 minutos); temperatura
de tecido parenquimático. do injetor a 220 °C; temperatura do detector a 250 °C;
hélio a 80 kPa de pressão, como gás de arraste; fluxo de
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 721

1,0 mL/minuto. Utilizar mistura de nitrogênio, ar sintético


e hidrogênio (1:1:10) como gases auxiliares.

Solução amostra: diluir o óleo volátil em éter etílico


(2:100).

Procedimento: injetar 1 mL da Solução amostra no


cromatógrafo a gás, utilizando divisão de fluxo de 1:50.
O aldeído cinâmico apresenta tempo de retenção linear
relativo de 1266 (Z) e 1214 (E). O teor em aldeído cinâmico

ca
é de, no mínimo, 60,0%. As concentrações relativas são
obtidas por integração manual ou eletrônica. Calcular o
Índice de retenção relativo (IRR), segundo a expressão:

em que

n = número de átomos de carbono do alcano de menor peso


molecular;
trx = tempo de retenção do composto “x” (intermediário a
trz e trz+1);
trz = tempo de retenção do alcano com “n” carbonos;
trz+1 = tempo de retenção do alcano com “n +1” carbonos.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz e calor.
722 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Figura 1 - Cinnamomum verum J. Presl


_________________

Complemento da legenda da Figura 1. As escalas correspondem em A a 15 mm; em B a 80 µm; em C e D a 10 µm; em E a 12,5 μm; em F e I a 37,5
μm; em G a 17,5 μm; em H a 125,0 μm.

A – aspecto geral de porção da casca; B – aspecto histológico da casca através de secção transversal: células pétreas; elemento de tubo crivado (etc);
fibra (fb); raio parenquimático (rp); C – idioblasto contendo cristais prismáticos de oxalato de cálcio: cristal (cr); D – idioblasto contendo cristais tipo
ráfide de oxalato de cálcio: cristal (cr); E – H – detalhes do pó; E – grãos de amido; F – esclereíde colunar ramificado; G – cristal acicular; H – células
pétreas; I – células parenquimáticas com inclusão lipídica.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 723

junto à face abaxial. Na lâmina foliar, a epiderme em


CAPIM LIMÃO vista frontal, na face adaxial, mostra células fundamentais
Cymbopogonis foliae e células especializadas dispostas em fileiras: células-
guarda, buliformes, subsidiárias, suberosas e tricomas
silicosos. As células buliformes são volumosas e mais ou
Cymbopogon citratus (DC.) Stapf – POACEAE
menos isodiamétricas; as células fundamentais possuem
A droga vegetal é constituída de folhas dessecadas gotas lipídicas, são retangulares, de paredes anticlinais
contendo, no mínimo, 0,5% de óleo volátil. O óleo volátil sinuosas e intercaladas por tricomas silicosos e por uma
é constituído de, no mínimo, 60% de citral. a três células suberosas, bem menores do que as demais

ca
e de paredes retilíneas; os tricomas são unicelulares,
curtos, de parede espessa, e possuem base alargada e ápice
NOMES POPULARES agudo, direcionando-se ao ápice foliar. Os estômatos são
tetracíticos e possuem células-guarda em forma de halteres,
Capim cidró, capim santo.
ocorrendo em maior número na face abaxial. Em secção
transversal, a epiderme é uniestratificada e os estômatos, na
CARACTERÍSTICAS face adaxial, distribuem-se lateralmente ao agrupamento
das células fundamentais, enquanto que, na face abaxial,
Características organolépticas. As folhas secas distribuem-se junto ao clorênquima. Os feixes vasculares
apresentam odor característico de citral e sabor cítrico. são do tipo colateral e de diferentes tamanhos; possuem
bainha especializada do tipo kranz, além de bainha
DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA mestomática nos feixes mais desenvolvidos. Os cordões
de fibras ocorrem em ambas as faces, sempre opostos aos
Folhas constituídas por bainha convoluta e lâmina. feixes vasculares, sendo que, na face adaxial, acompanham
Bainha alargada em direção à base, de 4 cm a 26 cm de somente os feixes mais desenvolvidos; as células do
comprimento, com 0,6 cm a 6,5 cm de largura na região clorênquima distribuem-se radialmente em torno dos
basal, 1,0 cm a 3,5 cm na região mediana e 0,9 cm a 2,1 feixes. O parênquima fundamental ocorre tanto na região
cm na região apical. Lígula com 0,2 cm de altura, curta e do mesofilo quanto na região da nervura principal. Células
truncada, membranosa. Tricomas simples, localizados na secretoras ocorrem na região limítrofe entre o clorênquima
base da face adaxial da lâmina foliar, menores do que a e o parênquima fundamental, apresentando conteúdo denso
lígula e distribuídos atrás desta. Lâmina de 60 cm a 85 cm e forma distinta. As células secretoras da bainha e da lâmina
de comprimento, 0,8 cm a 1,1 cm de largura na região basal são visualizadas em reação com lugol, mostrando conteúdo
e 1,4 cm a 1,8 cm na região mediana, verde-clara quando celular denso, de coloração castanha ou vermelha, em
fresca e verde-grisácea quando seca, linear-lanceolada, material fresco ou seco. Na reação com vanilina sulfúrica, o
plana na porção expandida e canaliculada e estreitada conteúdo das células secretoras mostra-se marrom e denso.
na porção basal, acuminada no ápice, áspera devido aos Às vezes, este conteúdo aparece colapsado e concentrado
tricomas curtos e silicosos; margem inteira, com tricomas junto à parede celular. Para a reação com vanilina sulfúrica
rígidos e cortantes em maior quantidade do que no restante os cortes devem ser imersos no álcool etílico, passados para
da lâmina; nervuras paralelas, a mediana mais desenvolvida a vanilina e flambados, submersos nesta, por dois minutos.
e pronunciada na face abaxial. A lâmina, para observação, deve ser montada em etanol e
os cortes não devem ser passados em água.
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ
Folha anfi-hipoestomática. Na bainha foliar, a epiderme
em vista frontal, na face adaxial, exibe células de paredes O pó atende a todas as exigências estabelecidas para
retilíneas, com tricomas silicosos e raros estômatos e na a espécie, menos os caracteres macroscópicos. São
face abaxial, células com paredes sinuosas, dispostas em característicos: cor verde-clara; porções da epiderme,
fileiras e intercaladas com células esclerificadas, localizadas conforme descrito; grande quantidade de fragmentos das
na região correspondente aos agrupamentos de fibras nervuras, com tricomas silicosos; porções do mesofilo
subepidérmicas, além de escassos tricomas unicelulares foliar, conforme descrito; porções do bordo com tricomas
silicosos e estômatos, dispostos em fileiras, na região entre silicosos.
as nervuras. Em secção transversal, as células epidérmicas
são retangulares, sendo a parede periclinal externa mais
espessa; as células voltadas para a face abaxial são IDENTIFICAÇÃO
menores. O parênquima fundamental preenche quase toda Proceder conforme descrito em Cromatografia em
a lâmina e é formado por células volumosas; na sua porção camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254,
mais interna ocorrem células secretoras de forma distinta com espessura de 250 µm, como suporte, e mistura de
e junto à face abaxial ocorre um clorênquima formado tolueno e acetato de etila (93:7), como fase móvel. Aplicar,
por células menores. Os feixes vasculares são do tipo separadamente, à placa, em forma de banda, 10 µL de cada
colateral; os de maior desenvolvimento estão distribuídos uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a
pelo parênquima, enquanto que os menores estão voltados seguir.
para a face abaxial, junto ao clorênquima. Agrupamentos
subepidérmicos de fibras ocorrem em maior quantidade
724 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Solução (1): agitar cerca de 0,5 g da droga moída com 10 As concentrações relativas são obtidas por integração
mL de cloreto de metileno, em recipiente fechado, por 10 manual ou eletrônica.
minutos. Filtrar. Concentrar o filtrado até secura, em banho-
maria, a temperatura não superior a 60 °C. Ressuspender o Calcular o Índice de Kóvats, segundo a expressão:
resíduo em 10 mL de tolueno.

Solução (2): diluir 2 µL do óleo volátil, obtido em


Doseamento para Óleos voláteis, em 1 mL de tolueno.
em que
Solução (3): diluir 2 µL de citral em 1 mL de tolueno.

c
n = número de átomos de carbono do alcano de
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
menor peso molecular;
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (365 nm). As
manchas obtidas com a Solução (1) e a Solução (2), com trx = tempo de retenção do composto “x” (intermediário
Rf de aproximadamente 0,60, correspondem em posição e a trz e trz+1);
intensidade àquela obtida com a Solução (3). Nebulizar a trz = tempo de retenção do alcano com “n” carbonos;
placa com vanilina sulfúrica SR e deixar em estufa entre 100 trz+1 = tempo de retenção do alcano com “n +1” carbonos.
°C e 105 °C, durante 5 minutos. A mancha correspondente
ao citral apresenta coloração azul escura.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
ENSAIOS DE PUREZA Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz e do
calor.
Material estranho (5.4.2.2). No máximo 1%.

Água (5.4.2.3). No máximo 11%.

Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 9%.

DOSEAMENTO
Óleos voláteis

Proceder conforme descrito em Determinação de óleos


voláteis em drogas vegetais (5.4.2.7). Utilizar balão
volumétrico de 1000 mL contendo 500 mL de água como
líquido de destilação e 0,5 mL de xileno. Utilizar planta
seca rasurada. Proceder imediatamente à determinação do
óleo volátil, a partir de 50 g da droga rasurada. Destilar por
4 horas.

Citral A e citral B

Proceder conforme descrito em Cromatografia a gás


(5.2.17.5). Utilizar cromatógrafo provido de detector de
ionização de chamas, utilizando mistura de nitrogênio,
ar sintético e hidrogênio (1:1:10) como gases auxiliares à
chama do detector; coluna capilar de 30 m de comprimento
e 0,25 mm de diâmetro interno, preenchida com
polidifenildimetilsiloxano, com espessura do filme de 0,25
µm; temperatura da coluna de 60 °C a 300 °C, a 3 °C por
minuto (total: 80 minutos), a temperatura do injetor a 220
°C e a temperatura do detector a 250 °C; utilizar hélio a
uma pressão de 80 kPa como gás de arraste; fluxo do gás
de arraste de 1 mL/minuto.

Solução amostra: diluir o óleo volátil, obtido em


Doseamento para Óleos voláteis, na razão de 2:100 em éter
etílico.

Procedimento: injetar 1 µL da Solução amostra no


cromatógrafo a gás, utilizando divisão de fluxo de 1:50.
O citral A (trans-citral) apresenta tempo de retenção linear
(Índice de Kóvats) de 1263 e o citral B (cis-citral) de 1233.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 725

ca

Figura 1 – Aspectos macroscópicos e microscópicos de Cymbopogon citratus (DC.) Stapf.


______________

Complemento da legenda da Figura 1. As réguas correspondem em A e B a 3 cm; em C a 0,5 cm; em D até G a 100 µm.

A – aspecto geral da lâmina foliar. B – aspecto geral da bainha foliar. C – detalhe da porção entre bainha e lâmina foliar, mostrando a lígula e os tricomas:
bainha foliar (bf); lígula (l); lâmina foliar (lf); tricomas tectores (tt). D – detalhe da epiderme da face adaxial da lâmina foliar: célula buliforme (cb);
célula fundamental da epiderme (cfe); célula epidérmica suberosa (ces); estômato (es); tricoma silicoso (ts). E – detalhe da epiderme da face abaxial
da lâmina foliar: célula epidérmica suberosa (ces); célula fundamental da epiderme (cfe); estômato (es); tricoma silicoso (ts). F – detalhe da epiderme
da face adaxial da bainha foliar: células fundamentais da epiderme sobre uma nervura (cen); células fundamentais da epiderme (cfe); estômato (es).
G – detalhe da epiderme da face abaxial da bainha foliar: célula epidérmica esclerificada (cee); célula fundamental da epiderme (cfe); estômato (es).
726 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Figura 2 – Aspectos microscópicos de Cymbopogon citratus (DC.) Stapf.


______________

Complemento da legenda da Figura 2. As réguas correspondem em A a 100 µm; em B a 20 µm; em C a 1 mm; em D até J a 100 µm.

A – detalhe da secção transversal da lâmina foliar: bainha kranz (bk); bainha mestomática (bm); célula buliforme (cb); célula fundamental da epiderme
(cfe); clorênquima (cl); célula secretora (cse); estômato (es); floema(f); fibras (fb); feixe vascular (fv); parênquima fundamental (pf); tricoma silicoso
(ts); xilema (x). B – detalhe da lâmina foliar contendo um estômato: célula fundamental da epiderme (cfe); célula-guarda (cg); clorênquima (cl); célula
subsidiária (csb); câmara subestomática (csu). C – aspecto geral da secção transversal de parte da bainha foliar: clorênquima (cl); floema (f); cordão de
fibras (fb); feixe vascular (fv); parênquima fundamental (pf); xilema (x). D – detalhe de um elemento de vaso com espessamento reticulado. E – detalhes
de fragmentos observados no pó: bordo foliar com tricoma silicoso. F – detalhes de fragmentos observados no pó: epiderme com células sobre a nervura
mostrando tricoma silicoso. G – detalhes de fragmentos observados no pó: células epidérmicas. H – detalhes de fragmentos observados no pó: epiderme
com células sobre a nervura. I – detalhes de fragmentos observados no pó: células epidérmicas. J – detalhes de fragmentos observados no pó: epiderme.
Célula suberosa (ces); célula fundamental da epiderme (cfe).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 727

Solução (1): transferir 50 mg da amostra para balão


CAPTOPRIL volumétrico de 100 mL, dissolver com Fase móvel e
Captoprilum completar o volume com o mesmo solvente.

Solução (2): transferir 1 mL da Solução (1) para balão


O COOH volumétrico de 50 mL e completar o volume com Fase
móvel.
HS N
Solução (3): dissolver 10 mg da amostra em 20 mL de Fase
CH3 móvel, adicionar 0,25 mL de iodo 0,05 M e completar o

ca
volume para 100 mL com o mesmo solvente. Homogeneizar.
C9H15NO3S; 217,29 Transferir 5 mL dessa solução para balão volumétrico de
captopril; 01699 50 mL, homogeneizar e completar o volume com o mesmo
1-[(2S)-3-Mercapto-2-metil-1-oxopropil]-L-prolina solvente.
[62571-86-2]
Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL de cada
Contém, no mínimo, 97,5% e, no máximo, 102,0% de solução, registrar os cromatogramas por, no mínimo, três
C9H15NO3S, em relação à substância dessecada. vezes o tempo de retenção do captopril e medir as áreas
sob os picos. O teste somente é válido se o cromatograma
obtido com a Solução (3) apresenta três picos e a resolução
DESCRIÇÃO entre os dois picos de maior tempo de retenção não é menor
que 2,0. Os três picos correspondem, respectivamente, ao
Características físicas. Pó cristalino branco ou quase
excesso de iodo, ao captopril e ao dissulfeto de captopril
branco.
formado. A área de qualquer pico secundário obtido no
Solubilidade. Solúvel em água, facilmente solúvel em cromatograma com a Solução (1) não é maior que 0,5 vezes
metanol e cloreto de metileno. Solúvel em soluções a área sob o pico principal obtido no cromatograma com a
diluídas de hidróxidos alcalinos. Solução (2) (1,0%). A soma das áreas de todos os picos
obtidos com a Solução (1), exceto a do pico principal, não é
Constantes físico-químicas. maior que a área sob o pico principal obtido com a Solução
(2) (2,0%). Não considerar picos referentes ao solvente ou
Faixa de fusão (5.2.2): 105 ºC a 108 ºC.
com área inferior a 0,1 vezes a área sob o pico principal
Poder rotatório específico (5.2.8): –156º a –161º, em obtido no cromatograma com Solução (2) (0,2%).
relação à substância dessecada. Determinar em solução a
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. No
2% (p/v) em água isenta de dióxido de carbono.
máximo 0,002% (20 ppm).

IDENTIFICAÇÃO Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da


amostra. Dessecar em estufa a 60 ºC, sob pressão reduzida,
O teste de identificação A. pode ser omitido se forem por 3 horas. No máximo 1,0%.
realizados os testes B. e C.
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da No máximo 0,2%.
amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo
de potássio, apresenta máximos de absorção somente
DOSEAMENTO
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
intensidades relativas daqueles observados no espectro de Empregar um dos métodos descritos a seguir.
captopril SQR, preparado de maneira idêntica.
A. Transferir, exatamente, cerca de 0,15 g de amostra para
B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma erlenmeyer de 125 mL e dissolver em 50 mL de água.
da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento, Titular com iodo 0,05 M SV determinando o ponto final
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão. potenciometricamente ou utilizando 1 mL de amido SI.
Cada mL de iodo 0,05 M SV equivale a 21,729 mg de
C. Dissolver cerca de 20 mg da amostra em 2 mL de água
C9H15NO3S.
e adicionar 0,5 mL de iodo 0,05 M. A coloração devida ao
iodo desaparece imediatamente. B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
ENSAIOS DE PUREZA de detector ultravioleta a 220 nm; coluna de 250 mm de
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
pH (5.2.19). 2,0 a 2,6. Determinar em solução a 2% (p/v) com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
da amostra em água isenta de dióxido de carbono. μm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel
de 1 mL/minuto.
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito no
método B. de Doseamento. Preparar as Fase móvel: mistura de ácido fosfórico a 0,11% (v/v) e
metanol (45:55).
Soluções teste como descrito a seguir.
728 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Nota: proteger as soluções descritas a seguir da exposição Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
ao ar e utilizá-las dentro de, no máximo, 8 horas. secar ao ar. Nebulizar com difenilcarbazona mercúrica SR.
A mancha principal obtida com a Solução (1) corresponde
Solução amostra: dissolver quantidade exatamente pesada em posição, cor e intensidade àquela obtida com a Solução
da amostra em Fase móvel de modo a obter solução a 0,5 (2).
mg/mL.
B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento,
de captopril SQR em Fase móvel de modo a obter solução corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.
a 0,5 mg/mL.

c Injetar 20 μL da Solução (3) obtida em Substâncias


Relacionadas. O teste somente é válido se o cromatograma
obtido apresenta três picos e a resolução entre os dois picos
de maior tempo de retenção não é menor que 2,0. Injetar
CARACTERÍSTICAS
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.

Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.


replicatas de 20 μL da Solução padrão. O desvio padrão
relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não é Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.
maior que 2,0%.
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.
Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL das Soluções
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
as áreas sob os picos. Calcular o teor de C9H15NO3S na
amostra a partir das respostas obtidas com as Soluções Procedimento para uniformidade de conteúdo. Transferir
padrão e amostra cada comprimido para balão volumétrico de capacidade
adequada contendo 5 mL de água e aguardar desintegração
total do comprimido. Adicionar volume de mistura de
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO etanol e água (1:1) correspondente à metade da capacidade
do balão. Deixar em ultrassom por 15 minutos. Agitar
Em recipientes herméticos. mecanicamente por 15 minutos e completar o volume
com o mesmo solvente. Homogeneizar e filtrar. Diluir,
ROTULAGEM sucessivamente, com o mesmo solvente, até concentração
de 0,002% (p/v). Preparar solução padrão na mesma
Observar a legislação vigente. concentração, utilizando o mesmo solvente. Medir as
absorvâncias das soluções resultantes em 212 nm (5.2.14),
CLASSE TERAPÊUTICA utilizando mistura de etanol e água (1:1) para ajuste do zero.
Calcular a quantidade de C9H15NO3S em cada comprimido,
Anti-hipertensivo. a partir das leituras obtidas.

TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)


CAPTOPRIL COMPRIMIDOS
Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,1 M, 900 mL

Aparelhagem: cestas, 50 rpm


Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
quantidade declarada de C9H15NO3S. Tempo: 20 minutos

IDENTIFICAÇÃO Procedimento: imediatamente após o teste, retirar alíquota


do meio de dissolução e diluir, se necessário, com ácido
A. Proceder conforme descrito em Cromatografia clorídrico 0,1 M até concentração adequada. Medir as
em camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel absorvâncias em 212 nm (5.2.14), utilizando o mesmo
G, como suporte, e mistura de tolueno, ácido acético solvente para o ajuste do zero. Calcular a quantidade de
glacial e metanol (75:25:1) como fase móvel. Aplicar C9H15NO3S dissolvida no meio, comparando as leituras
separadamente, à placa, 20 µL de cada uma das soluções, obtidas com a da solução de captopril SQR na concentração
recentemente preparadas, descritas a seguir. de 0,0025% (p/v), preparada em ácido clorídrico 0,1 M.

Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir Tolerância: não menos que 80% (Q) da quantidade
o equivalente a 0,1 g de captopril para balão volumétrico de declarada de C9H15NO3S se dissolvem em 20 minutos.
25 mL, adicionar 15 mL de metanol, deixar em ultrassom
por 30 minutos, agitando ocasionalmente. Completar o
ENSAIOS DE PUREZA
volume com o mesmo solvente, homogeneizar e filtrar.
Limite de dissulfeto de captopril. Proceder conforme
Solução (2): preparar solução de captopril SQR a 4 mg/mL
descrito no método B. de Doseamento. Injetar,
em metanol.
separadamente, 20 µL da Solução teste e da Solução
amostra. A área do pico relativo ao dissulfeto de captopril
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 729

obtido na Solução amostra não deve ser superior à área do comprimidos a partir das respostas obtidas com a Solução
pico relativo ao dissulfeto de captopril obtido na Solução padrão e a Solução amostra.
teste. No máximo 3,0%.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Em recipientes bem fechados.
Contagem do número total de micro-organismos
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
ROTULAGEM

ca
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Observar a legislação vigente.
Cumpre o teste.

DOSEAMENTO CARBAMAZEPINA
Carbamazepinum
Empregar um dos métodos descritos a seguir.

A. Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Utilizar quantidade


do pó equivalente a cerca de 0,15 g de captopril, transferir
para erlenmeyer de 125 mL e adicionar 50 mL de água.
Deixar em ultrassom por 15 minutos e agitar mecanicamente
por 15 minutos. Prosseguir conforme descrito no método N
A. de Doseamento na monografia de Captopril a partir de
“Titular com iodo 0,05 M SV...”.
O NH2
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido C15H12N2O; 236,27
de detector ultravioleta a 220 nm; coluna de 250 mm de carbamazepina; 01710
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada 5H-Dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano [298-46-4]
(5 µm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase
móvel de 1,0 mL/minuto. Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de
C15H12N2O, em relação à substância dessecada.
Fase móvel: mistura de ácido fosfórico a 0,11% (v/v) e
metanol (45:55).
DESCRIÇÃO
Solução de dissulfeto de captopril: preparar solução a 1
mg/mL de dissulfeto de captopril SQR em Fase móvel. Características físicas. Pó cristalino, branco ou branco
amarelado, inodoro. Apresenta polimorfismo.
Solução teste: transferir 3 mL da Solução de dissulfeto
de captopril para balão de 100 mL e completar com Fase Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, facilmente
móvel. solúvel em cloreto de metileno, solúvel em clorofórmio e
metanol, ligeiramente solúvel em acetona e em etanol e
Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos. muito pouco solúvel em éter etílico.
Transferir quantidade do pó equivalente a 50 mg de
captopril para balão volumétrico de 50 mL, acrescentar 30 Constantes físico-químicas
mL de Fase móvel, deixar em ultrassom por 15 minutos
e agitar mecanicamente durante 15 minutos. Completar o Faixa de fusão (5.2.2): 189 ºC a 193 ºC.
volume com o mesmo solvente. Homogeneizar e filtrar.
IDENTIFICAÇÃO
Solução padrão: transferir 0,1 g de captopril SQR para
balão volumétrico de 100 mL, adicionar 3 mL da Solução O teste de identificação B. e C. podem ser omitidos se for
de dissulfeto de captopril e completar o volume com Fase realizado o teste A.
móvel.
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
Injetar replicatas de 20 µL da Solução padrão. Os tempos amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo
de retenção relativos são cerca de 0,5 para o captopril e 1,0 de potássio, apresenta máximos de absorção somente
para o dissulfeto de captopril. A resolução entre os picos de nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
captopril e dissulfeto de captopril não deve ser menor do intensidades relativas daqueles observados no espectro de
que 2. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos carbamazepina SQR, preparado de maneira idêntica.
picos registrados não deve ser maior que 2,0%.
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL das Soluções de 200 nm a 400 nm, da solução amostra obtida no método A
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as de Doseamento, apresenta máximos de absorção em 285 nm.
áreas dos picos. Calcular a quantidade de C9H15NO3S nos
730 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

C. Aquecer cerca de 0,1 g de amostra com 2 mL de ácido (iminoestilbeno) em metanol para obter concentração de
nítrico, em banho-maria, por 3 minutos. Desenvolve-se 0,02 mg/mL de cada componente. Transferir 5 mL dessa
coloração vermelho-alaranjada. solução para balão volumétrico de 100 mL, completar com
Fase móvel, obtendo solução a 1 µg/mL.
ENSAIOS DE PUREZA Solução de resolução: dissolver quantidade, exatamente
pesada, de carbamazepina SQR e carbamazepina substância
Acidez ou alcalinidade. Pesar 2,5 g da amostra e transferir
relacionada A SQR (10,11-diidrocarbamazepina) em
para balão volumétrico de 50 mL. Adicionar 20 mL de água.
metanol de modo a obter solução de 100 µg/mL e 500 µg/
Agitar, completar o volume com água e homogeneizar.

c
mL, respectivamente. Transferir 5 mL dessa solução para
Filtrar. A uma alíquota de 20 mL adicionar uma gota de
balão volumétrico de 50 mL e completar o volume com
fenolftaleína SI. Titular com hidróxido de sódio 0,01 M.
Fase móvel.
Realizar em paralelo uma prova em branco. Não mais que
1 mL é requerido para cada 1 g de amostra. A outra alíquota Teste de Adequabilidade do Sistema: injetar replicatas de 20
de 20 mL adicionar uma gota de vermelho de metila SI. μL da Solução de resolução. A resolução entre os picos de
Titular com ácido clorídrico 0,01 M. Realizar em paralelo carbamazepina substância relacionada A e carbamazepina
uma prova em branco. Não mais que 1 mL é requerido para padrão não é menor que 1,70. O desvio padrão relativo das
cada 1 g de amostra. áreas de replicatas dos picos registrados não é maior que
2,0 %.
Substâncias Relacionadas.
Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL das Soluções
Empregar um dos métodos descritos a seguir.
padrão e amostra. Registrar os cromatogramas e medir
A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em as áreas sob os picos. Calcular a quantidade em mg de
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, qualquer impureza encontrada na Solução amostra a partir
como suporte, e mistura de tolueno e metanol (70:30), das respostas obtidas.
como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 2 μL
Cloretos (5.3.2.1). Ferver 0,5 g da amostra com 20 mL
de cada uma das soluções, recentemente preparadas em
de água por 10 minutos, esfriar e filtrar, quantitativamente,
mistura de clorofórmio e etanol (1:1), descritas a seguir.
para tubo de Nessler. No máximo 0,014 % (140 ppm).
Solução (1): solução a 50 mg/mL da amostra.
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. Aquecer,
Solução (2): solução a 0,05 mg/mL da amostra. à ebulição, 1 g da amostra em 20 mL de água por 10 min,
esfriar e filtrar, quantitativamente, para tubo de Nessler. No
Solução (3): solução a 50 mg/mL de carbamazepina SQR. máximo 0,001% (10 ppm).
Solução (4): solução a 0,05 mg/mL de iminodibenzila. Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 2 g da
amostra. Dessecar em estufa a 105 oC, por 2 horas. No
Solução (5): solução a 0,05 mg/mL de carbamazepina máximo 0,5 %.
substância relacionada B SQR (iminoestilbeno).
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar No máximo 0,1%.
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm e 365
nm). Nebulizar com dicromato de potássio a 0,5% (p/v) em
ácido sulfúrico M. Qualquer mancha secundária obtida no DOSEAMENTO
cromatograma com a Solução (1) não é mais intensa que as
Empregar um dos métodos descritos a seguir.
manchas obtidas com as Soluções (4) e (5) (0,1%). Aquecer
a 140 ºC por 15 minutos e observar sob luz ultravioleta (254 A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
nm e 365 nm). Qualquer mancha obtida no cromatograma absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar, exatamente, cerca
com a Solução (1), com valor de Rf menor que a mancha de 50 mg da amostra. Transferir para balão volumétrico
principal, não é mais intensa que a obtida com a Solução de 50 mL, adicionar 25 mL de metanol e deixar em
(2) (0,1%). ultrassom por 15 minutos. Completar o volume com o
mesmo solvente. Diluir sucessivamente, em metanol, até
B. Proceder conforme descrito no método B. de
concentração de 0,001% (p/v). Preparar solução padrão,
Doseamento. Preparar as seguintes soluções.
na mesma concentração, utilizando o mesmo solvente.
Solução amostra: pesar, exatamente, cerca de 100 mg Medir as absorvâncias das soluções resultantes em 285
de amostra. Transferir para balão volumétrico de 50 mL, nm, utilizando metanol para ajuste do zero. Calcular o
dissolver e completar o volume com metanol. Transferir teor de C15H12N2O na amostra a partir das leituras obtidas.
25 mL dessa solução para um balão volumétrico de 50 mL Alternativamente, realizar o cálculo utilizando A (1 %, 1
e completar com Fase móvel. cm) = 490, em 285 nm, em metanol.

Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada, B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de carbamazepina SQR, carbamazepina substância de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
relacionada A SQR (10,11-diidrocarbamazepina) de detector ultravioleta a 230 nm; coluna de 250 mm de
e carbamazepina substância relacionada B SQR comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 731

com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 CARACTERÍSTICAS


μm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel
de 1 mL/min. Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.

Fase móvel: metanol e água (70:30). Teste de Dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.

Solução amostra: dissolver quantidade, exatamente Teste de Friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.
pesada, da amostra em metanol para obter solução a 2 mg/
Teste de desintegração (5.1.4.1). No máximo 5 minutos.
mL. Deixar em ultrassom por 15 minutos. Transferir 5 mL
dessa solução para balão volumétrico de 50 mL e completar

ca
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
o volume com fase móvel, obtendo solução a 0,2 mg/mL.

Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada, TESTE DE DISSOLUÇÃO


de carbamazepina SQR em metanol para obter solução a 1
mg/mL. Deixar em ultrassom por 15 minutos. Transferir Meio de dissolução: laurilsulfato de sódio a 1% (p/v) em
5 mL dessa solução para balão volumétrico de 25 mL e água; 900 mL.
completar o volume com fase móvel, obtendo solução a Aparelhagem: pás, 75 rpm.
0,2 mg/mL.
Tempo: 60 minutos, com tempos de coleta em 15 e 60
Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL das Soluções minutos.
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as
áreas sob os picos. Calcular o teor de C15H12N2O na amostra Procedimento: após o teste, retirar alíquotas do meio de
a partir das respostas obtidas com as Soluções padrão e dissolução nos tempos determinados e filtrar. Medir as
amostra. absorvâncias em 285 nm (5.2.14), utilizando o Meio de
dissolução para ajuste do zero. Calcular o conteúdo de
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO C15H12N2O dissolvida no meio, comparando as leituras
obtidas com a da solução de carbamazepina SQR na
Em recipientes herméticos, ao abrigo da luz. concentração de 0,002% (p/v), preparada em laurilsulfato
de sódio a 1% (p/v), com adição prévia de metanol para
garantir a solubilização. A concentração de metanol na
ROTULAGEM solução padrão não pode exceder a 1% (v/v).
Observar a legislação vigente. Tolerância: entre 45% e 75% se dissolvem em 15 minutos;
não menos que 75% (Q) da quantidade declarada de
CLASSE TERAPÊUTICA C15H12N2O se dissolvem em 60 minutos.

Anticonvulsivante.
ENSAIOS DE PUREZA
Água (5.2.20.1). No máximo 3,0%.
CARBAMAZEPINA COMPRIMIDOS
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Contém, no mínimo, 92,0 % e, no máximo, 108,0 % da
quantidade declarada de C15H12N2O. Contagem do número total de micro-organismos
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.

IDENTIFICAÇÃO Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).


Cumpre o teste.
Pesar e pulverizar os comprimidos. Aquecer em banho-
maria uma quantidade do pó equivalente a 0,2 g de
carbamazepina, com 15 mL de acetona. Filtrar. Lavar DOSEAMENTO
com duas porções de 5 mL de acetona quente. Evaporar o
Empregar um dos métodos descritos a seguir.
filtrado até cerca de 5 mL e resfriar em banho de gelo até
cristalização. Filtrar os cristais e lavar o filtro com 3 mL A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
de acetona fria. Dessecar em estufa à vácuo a 70 °C por 30 absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar e pulverizar 20
minutos. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) comprimidos. Transferir quantidade de pó equivalente a
da amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo 50 mg de carbamazepina para balão volumétrico de 100
de potássio, apresenta máximos de absorção somente mL, adicionar 70 mL de metanol e deixar em ultrassom por
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas 30 minutos. Completar o volume com o mesmo solvente,
intensidades relativas daqueles observados no espectro de homogeneizar e filtrar. Realizar diluições sucessivas, até
carbamazepina SQR, preparado de maneira idêntica. concentração de 0,001% (p/v), utilizando metanol como
solvente. Preparar solução padrão, na mesma concentração,
utilizando o mesmo solvente. Medir as absorvâncias das
soluções resultantes em 285 nm, utilizando metanol para
732 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

ajuste do zero. Calcular quantidade de C15H12N2O nos ENSAIOS DE PUREZA


comprimidos, a partir das leituras obtidas. Alternativamente,
realizar os cálculos utilizando A(1 %, 1 cm) = 490, em 285 Aspecto da solução. Agitar 5 g da amostra com 10 mL
nm, em metanol. de água. Adicionar 20 mL de ácido nítrico e aquecer até
dissolução. Resfriar e diluir para 100 mL com água. A
B. Proceder conforme descrito no método B. de solução obtida é incolor (5.2.12) e menos opalescente que
Doseamento da monografia de Carbamazepina. Preparar a uma suspensão da amostra a 10% (p/v) (5.2.25).
Solução amostra como descrito a seguir.
Cobre. A 5 mL da solução obtida em Aspecto da solução
Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.

c
adicionar 2 mL de amônia, diluir para 50 mL com água e
Transferir quantidade do pó equivalente a 100 mg de filtrar. A 10 mL do filtrado, adicionar 1 mL de solução de
carbamazepina para balão volumétrico de 50 mL, adicionar dietilditiocarbamato de sódio a 0,1% (p/v). A coloração da
25 mL de metanol e deixar em ultrassom por 15 minutos. solução não é mais intensa que a de uma solução referência
Completar o volume com o mesmo solvente, homogeneizar preparada em paralelo, nas mesmas condições, utilizando
e filtrar. Transferir 5 mL do filtrado para balão volumétrico mistura de 0,25 mL de Solução padrão de cobre (10 ppm
de 50 mL e completar o volume com Fase móvel, obtendo Cu) e água suficiente para 10 mL no lugar do filtrado. No
solução a 0,2 mg/mL. máximo 0,005% (50 ppm).
Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL da Solução Metais alcalinos e alcalinos terrosos. A 1 g da amostra
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas adicionar 10 mL de água e 10 mL de ácido acético SR.
e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de Aquecer à ebulição por 2 minutos, resfriar e filtrar. Lavar
C15H9N2O nos comprimidos a partir das respostas obtidas o resíduo com 20 mL água destilada. Adicionar ao filtrado
para a Solução padrão e a Solução amostra. 2 mL de ácido clorídrico SR e 20 mL de água. Aquecer
à ebulição e passar sulfeto de hidrogênio através da
solução até que todo o bismuto seja precipitado. Filtrar,
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
lavar o resíduo com água, evaporar em banho-maria até
Em recipientes herméticos, ao abrigo da luz. secura e adicionar 0,5 mL de ácido sulfúrico. Incinerar
cuidadosamente e deixar resfriar. A massa de resíduo não
deverá ser maior que 10 mg (1,0%).
ROTULAGEM
Nitratos. Transferir 0,25 g da amostra para erlenmeyer
Observar a legislação vigente. de 125 mL, adicionar 20 mL de água destilada, 0,05 mL
de índigo carmim SV e, cuidadosamente, 30 mL de ácido
sulfúrico. Titular imediatamente com índigo carmim SV até
CARBONATO BÁSICO DE BISMUTO viragem para coloração azul estável. O volume de índigo
Bismuthi subcarbonas carmim SV gasto não é maior que o volume equivalente a
1 mg de NO3 (0,4%).
(BiO)2CO3; 509,97 Prata. A 2 g da amostra adicionar 1 mL de água e 4 mL
carbonato básico de bismuto; 01747 de ácido nítrico. Aquecer, cuidadosamente, até dissolução,
Óxido de carbonato de bismuto resfriar e diluir para 11 mL com água. Adicionar 2 mL de
[5892-10-4] ácido clorídrico M, homogeneizar e deixar em repouso
por 5 minutos ao abrigo da luz. Qualquer opalescência
Contém, no mínimo, 97,6% e, no máximo, 100,7% de desenvolvida não é mais intensa do que a de um padrão
(BiO)2CO3, em relação à substância dessecada, equivalente preparado pela mistura de 10 mL de solução padrão de
a, no mínimo, 80,0% e, no máximo, 82,5% de bismuto. prata (5 ppm Ag), 1 mL de ácido nítrico e 2 mL de ácido
clorídrico M. No máximo 0,0025% (25 ppm).
DESCRIÇÃO
Arsênio (5.3.2.5). Transferir 0,6 g da amostra para balão
Características físicas. Pó branco, inodoro, insípido. de destilação. Adicionar 5 mL de água, 7 mL de ácido
sulfúrico e resfriar. Adicionar 5 g de mistura redutora e
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, etanol e 10 mL de ácido clorídrico. Aquecer, gradualmente, até
éter etílico. Dissolve-se, com efervescência, em ácidos ebulição, durante 15 a 30 minutos, e continuar aquecendo de
minerais diluídos e ácido acético glacial. modo que a destilação prossiga regularmente até o volume
do balão se reduzir à metade, ou até que o condensador
IDENTIFICAÇÃO se encha de vapor por 5 minutos. A destilação deve ser
interrompida antes da formação de vapores de trióxido de
A. Responde às reações do íon bismuto (5.3.1.1). enxofre. Coletar o destilado em um tubo contendo 15 mL
de água resfriada em banho de gelo. Lavar o condensador
B. Responde às reações do íon carbonato (5.3.1.1). com água e diluir o destilado a 25 mL com mesmo solvente
e prosseguir conforme descrito em Método visual. Preparar
a solução referência utilizando uma mistura de 3 mL de
Solução padrão de arsênio (1 ppm As) e 22 mL de água.
No máximo 0,0005% (5 ppm).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 733

Chumbo. Proceder conforme descrito em insolúvel em água e etanol. Dissolve com efervescência em
Espectrofotometria de absorção atômica (5.2.13.1), utilizar ácido acético M, ácido clorídrico 3 M e ácido nítrico 2 M.
o Método II. Dissolver 12,5 g da amostra em 75 mL de uma
mistura de volumes iguais de água e ácido nítrico isento de
IDENTIFICAÇÃO
chumbo. Aquecer à ebulição por 1 minuto, resfriar e diluir
para 100 mL com água. Para o preparo das soluções de A. Introduzir, em tubo de ensaio, cerca de 0,1 g da amostra
referência de chumbo, utilizar quantidades apropriadas de e suspender com 2 mL de água. Em seguida, adicionar 3
solução padrão de chumbo e de ácido nítrico a 37% (v/v) mL de ácido acético 2 M, fechando o tubo imediatamente
isento de chumbo. Medir as absorvâncias das soluções em com uma rolha conectada a um tubo de vidro em “U”. A

ca
283,3 nm utilizando lâmpada de cátodo-oco como fonte mistura efervesce. Na outra extremidade do tubo em “U”,
de radiação e chama ar-acetileno. No máximo 0,002% (20 conectar um segundo tubo de ensaio, contendo hidróxido
ppm). de bário 0,1 M. Aquecer brandamente o tubo que contém
a amostra. Forma-se, no segundo tubo, um precipitado que
Cloretos (5.3.2.1). Determinar em 0,7 g da amostra e 1 mL
se dissolve em ácido clorídrico 6 M.
de ácido clorídrico 0,01 M. No máximo 0,05% (500 ppm).
B. Responde às reações do íon cálcio (5.3.1.1).
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
amostra, em estufa, a 105 °C. No máximo 1,0%.
ENSAIOS DE PUREZA
DOSEAMENTO Substâncias insolúveis em ácido. Pesar 5 g de amostra
e gotejar ácido clorídrico, com agitação, até cessar a
Dissolver 0,25 g da amostra em 2 mL de ácido nítrico e
efervescência. Em seguida, transferir para balão de 200 mL
diluir para 100 mL com água. Proceder conforme descrito
e completar o volume com água. Filtrar em papel de filtro
em Titulações complexométricas (5.3.3.4) para Bismuto.
adequado. Lavar o resíduo até que a última lavagem não
Cada mL de edetato dissódico 0,05 M SV equivale a
apresente reação para cloreto (5.3.1.1). Incinerar e deixar
12,749 mg de (BiO)2CO3, correspondendo a 10,449 mg de
na estufa entre 100 °C e 105 °C por 1 hora. O peso do
bismuto.
resíduo é de, no máximo, 10 mg (0,2%).

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Magnésio e metais alcalinos. Misturar 1 g da amostra


com 35 mL de água destilada. Adicionar, cuidadosamente,
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz. 3 mL de ácido clorídrico e ebulir a solução por 1 minuto.
Rapidamente, adicionar 40 mL de ácido oxálico SR.
Agitar vigorosamente até ocorrer precipitação. Aquecer
imediatamente, adicionar duas gotas de vermelho de metila
ROTULAGEM SI e acrescentar hidróxido de amônio 6 M até a mistura ficar
alcalina. Resfriar à temperatura ambiente e transferir para
Observar a legislação vigente. balão volumétrico de 100 mL. Completar o volume com
água e deixar em repouso por 4 horas. Filtrar em papel de
filtro adequado. Colocar 50 mL do filtrado em uma cápsula
CLASSE TERAPÊUTICA
de porcelana, adicionar 0,5 mL de ácido sulfúrico e reduzir
Antiácido. o volume em banho-maria até pequeno volume. Aquecer
em chapa elétrica até decomposição e volatilização dos
sais de amônio. Incinerar o resíduo a 600 °C, até peso
CARBONATO DE CÁLCIO constante. O peso do resíduo é de, no máximo, 5 mg (1%).
Calcii carbonas Arsênio (5.3.2.5). Utilizar Método I. Dissolver 5 g da
amostra em 80 mL de ácido acético diluído. Após cessar
CaCO3; 100,09 a efervescência, ferver por 2 min, arrefecer e completar
carbonato de cálcio; 01748 o volume para 100 mL com ácido acético diluído. Filtrar,
Sal de cálcio do ácido carbônico (1:1) se necessário, através de filtro de vidro sinterizado. No
[471-34-1] máximo 0,0004% (4 ppm).

Cloretos (5.3.2.1). Pesar 1 g da amostra, adicionar 10 mL


Contém, no mínimo, 98,5% e, no máximo, 100,5% de de água destilada e, cuidadosamente, adicionar 10 mL de
CaCO3, em relação à substância dessecada. ácido nítrico 2 M, agitando até dissolução. No máximo
0,035% (350 ppm).
DESCRIÇÃO Bário. Pesar exatamente, cerca de 2,5 g da amostra,
Características físicas. Pó fino, microcristalino branco, transferir quantitativamente para béquer, adicionar ácido
inodoro e insípido. clorídrico 3 M até cessar a efervescência e aquecer
até ebulição para eliminar o gás carbônico dissolvido.
Solubilidade. Pouco solúvel em água, quando em presença Transferir quantitativamente para balão volumétrico de 25
de sais amoniacais ou de dióxido de carbono, praticamente mL e completar o volume com água. Transferir, para tubo
734 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

de ensaio, 5 mL da solução da amostra e adicionar 5 mL de [546-93-0]


sulfato de cálcio SR. Após 15 minutos a preparação não é Sal de magnésio do ácido carbônico hidratado (1:1)
mais opalescente que 5 mL solução da amostra com 5 mL [23389-33-5]
de água.
O carbonato de magnésio é uma mistura de carbonato de
Ferro. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria
magnésio hidratado e carbonato de magnésio hidratado
de absorção atômica (5.2.13.1) Método I. No máximo
básico. Deve conter, no mínimo 40,0% e, no máximo,
0,02% (200 ppm).
43,5% de MgO.
Solução amostra: pesar, exatamente, cerca de 0,5 g da

c
amostra e transferir para um béquer. Adicionar 5 mL de DESCRIÇÃO
ácido clorídrico 3 M e aquecer até a ebulição para eliminar
o gás carbônico. Transferir quantitativamente para balão Características físicas. Apresenta-se sob duas variedades:
volumétrico de 25 mL e completar o volume com água. leve e pesado.

Sulfato (5.3.2.2). Utilizar 5 mL da solução da amostra Carbonato de magnésio leve: massa branca, leve, friável,
obtida no teste de bário. No máximo 0,25% (2500 ppm). ou pó branco, finíssimo, leve, insípido e inodoro.

Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar Método I. Utilizar 5 mL Carbonato de magnésio pesado: pó granuloso, branco,
da solução da amostra obtida no teste de bário. No máximo insípido e inodoro.
0,002% (20 ppm).
Ambos, quando agitados com água, tornam-na levemente
Perda por dessecação. (5.2.9). Determinar em 1 g da alcalina ao papel de tornassol.
amostra. Dessecar em estufa a 200 °C, por 4 horas. No
máximo 2%. Solubilidade. Praticamente insolúvel em água e etanol;
dissolve-se a frio, em quantidade apreciável, na água
saturada de dióxido de carbono.
DOSEAMENTO
Pesar, exatamente, cerca de 0,1 g da amostra, previamente IDENTIFICAÇÃO
dessecada e transferir para um erlenmeyer de 250 mL.
Adicionar 50 mL de água e 2 mL de ácido clorídrico A. Quando tratado com ácidos minerais diluídos produz
diluído, cobrir com vidro de relógio e agitar até dissolução efervescência.
do carbonato de cálcio. Calcular o ponto de equivalência B. A solução obtida no teste A. de Identificação responde
teórico e titular com edetato dissódico 0,05 M SV até às reações do íon magnésio (5.3.1.1).
aproximadamente 2 mL antes deste volume. Adicionar 8
mL de hidróxido de sódio SR e 150 mg do indicador azul de
hidroxinaftol. Continuar a titulação com edetato dissódico ENSAIOS DE PUREZA
0,05 M SV até cor azul. Cada mL de edetato dissódico 0,05
M SV equivale a 5,004 mg de CaCO3. Arsênio (5.3.2.5). A 1 g de amostra, adicionar 10 mL de
água e 5 mL de ácido clorídrico bromado SR, eliminar
o excesso de bromo com algumas gotas de cloreto de
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO estanho(II) SR, e prosseguir como descrito no Ensaio
limite de arsênio . Utilizar Método I. No máximo 0,0005%
Em recipientes bem fechados. (5ppm).

ROTULAGEM Cálcio (5.3.2.7). Pesar, exatamente, cerca de 1 g de


amostra e adicionar 22 mL de água e 3 mL de ácido
Observar a legislação vigente. sulfúrico, cautelosamente. Adicionar 50 mL de etanol e
deixar a mistura em repouso, no mínimo, durante 12 horas.
Se houver separação de cristais de sulfato de magnésio,
CLASSE TERAPÊUTICA aquecer a mistura a cerca de 50 °C para dissolvê-los.
Antiácido, suplemento nutricional, quelante de fósforo. Filtrar através de cadinho de Gooch revestido de amianto e
previamente lavado com ácido sulfúrico M, água e etanol,
calcinado e tarado. Lavar o cadinho de Gooch várias vezes
com mistura de dois volumes de etanol e um volume de
CARBONATO DE MAGNÉSIO
ácido sulfúrico M. Secá-lo ao vermelho vivo, resfriá-lo e
Magnesii carbonas
pesá-lo rapidamente. O peso do sulfato de cálcio, assim
obtido, multiplicado por 0,4119 resulta no peso de CaO na
MgCO3; 84,31 amostra. A amostra deve conter, no máximo, o equivalente
MgCO3.xH2O a 0,7% de CaO.
MgO; 40,30
Ferro (5.3.2.4). Pesar 2 g de amostra e dissolver em 15 mL
carbonato de magnésio; 01750
de ácido clorídrico 3 M. Quando cessar a efervescência,
Sal de magnésio do ácido carbônico (1:1)
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 735

completar o volume para 20 mL com água. Utilizar 5 mL


no Ensaio limite de ferro. No máximo 0,02% (200 ppm). CARBONATO DE POTÁSSIO
Kalli carbonas
Metais pesados (5.3.2.3). Neutralizar com solução
concentrada de amônia, 4 mL da solução preparada no
Ensaio limite de ferro. Adicionar 2 mL de ácido acético K2CO3; 138,21
SR (Pb) e prosseguir como descrito no Ensaio limite para carbonato de potássio; 01751
metais pesados. No máximo 0,0025% (25 ppm). Sal de potássio do ácido carbônico (2:1)
[584-08-7]
Sulfatos (5.3.2.2). Utilizar 10 mL da solução preparada no

ca
Ensaio limite de ferro. No máximo 0,12%, (1200 ppm). Contém, no mínimo, 99,5% e, no máximo, 100,5 % de
K2CO3, em relação à substância dessecada.
Cloretos (5.3.2.1). Pesar, exatamente, cerca de 0,5 g de
amostra, adicionar 15 mL de ácido nítrico 2 M, 25 mL
de água e 1 mL de nitrato de prata 0,25 M. Completar o DESCRIÇÃO
volume para 50 mL com água. Se produzir opalescência,
esta não deverá ser mais intensa do que a produzida por 0,1 Características físicas. Pó granuloso, branco e
mg de cloreto em igual volume de líquido, empregando-se higroscópico.
os mesmos reagentes. No máximo 0,02% (200 ppm).
Solubilidade. Facilmente solúvel em água e praticamente
Substâncias insolúveis em ácido clorídrico. Misturar 5 g insolúvel em etanol.
da amostra com 75 mL de água e adicionar, sobre agitação,
ácido clorídrico, em pequenas porções até completa IDENTIFICAÇÃO
dissolução. Ferver durante 5 minutos. Recolher o resíduo
insolúvel em um filtro e lavar até que as águas de lavagem A. A solução a 0,1% (p/v) da amostra responde às reações
não mais dêem reação de cloreto. Incinerar, deixar esfriar do íon carbonato (5.3.1.1).
e pesar. O resíduo deverá pesar, no máximo, 0,0025 g
(0,05%). B. A solução a 0,1% (p/v) da amostra responde às reações
do íon potássio (5.3.1.1).
Substâncias solúveis em água. A 50 mL de água
recentemente fervida, adicionar 1 g de amostra e levar à
ENSAIOS DE PUREZA
ebulição durante 5 minutos. Filtrar, evaporar o filtrado até
a secura e dessecar o resíduo a 110 °C, durante 1 hora. Matéria insolúvel. Dissolver 10 g da amostra em 100
Deverá pesar, no máximo, 0,01 g (1%). mL de água em um béquer. Aquecer o béquer coberto até
ebulição, em banho-maria, por 1 hora. Filtrar a solução em
DOSEAMENTO funil tarado de média porosidade (10 μm a 15 μm). Lavar
com água quente. Secar a 105 ºC, resfriar em dessecador e
Pesar, exatamente, cerca de 1 g de amostra, adicionar 50 pesar. No máximo 0,01% (100 ppm).
mL de ácido sulfúrico 0,5 M SV, 0,5 mL de alaranjado
de metila SI e dosear o excesso de ácido com hidróxido Cálcio e magnésio. A 20 mL da solução da amostra a
de sódio M SV. Subtrair do volume de ácido 0,5 M SV 10% (p/v), adicionar ácido clorídrico até reação ácida ao
consumido e correspondente ao CaO determinado em papel de tornassol, acrescentar 5 mL de oxalato de amônio
Ensaios de pureza. A diferença será o volume de ácido SR, 2 mL de fosfato de sódio dibásico heptaidratado SR
sulfúrico 0,5 M SV que equivale ao carbonato de magnésio. e 10 mL de hidróxido de amônio. Deixar em repouso, em
Cada mL de ácido sulfúrico 0,5 M SV equivale a 0,02015 lugar fresco, durante 24 horas. Se ocorrer formação de
g de MgO e a 0,02804 g de CaO. precipitado, filtrar e lavar com hidróxido de amônio a 2%
(v/v). Dessecar e calcinar até peso constante. A massa do
resíduo não é superior a 0,4 mg. No máximo 0,02%.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Cianeto. A 15 mL da solução da amostra a 10% (p/v),
Em recipientes fechados. adicionar 0,5 mL de sulfato ferroso SR e 0,5 mL de cloreto
férrico SR. Adicionar ácido clorídrico SR até reação
ROTULAGEM fortemente ácida. Não se desenvolve coloração azul.

Observar a legislação vigente. Cloretos (5.3.2.1). Acidificar 10 mL da solução da amostra


a 10% (p/v) com ácido nítrico SR até reação ácida ao papel
de tornassol. Adicionar 1 mL de nitrato de prata SR e
CLASSE TERAPÊUTICA completar o volume para 50 mL com água. Se produzir
opalescência, não deverá ser mais intensa que aquela
Antiácido e laxativo.
produzida por 0,02 mg do íon cloreto (Cl) tratado nas
mesmas condições. No máximo 0,002% (20 ppm).

Sulfatos (5.3.2.2). Acidificar 20 mL da solução da amostra


a 10% (p/v) com ácido clorídrico SR até reação ácida ao
736 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

papel de tornassol. Adicionar 1 mL de cloreto de bário SR, Sal de sódio do ácido carbônico hidratado (2:1:1)
completar o volume para 50 mL com água e aquecer em [5968-11-6]
banho-maria durante 15 minutos. Se produzir opalescência,
não deverá ser mais intensa que aquela produzida por 0,2 Contém, no mínimo, 99,5% e, no máximo, 100,5% de
mg do íon sulfato (SO42-) tratado nas mesmas condições. Na2CO3, em relação à substância dessecada.
No máximo 0,01% (100 ppm).

Metais pesados (5.3.2.3). Dissolver 4 g da amostra em DESCRIÇÃO


10 mL de água, adicionar 15 mL de ácido clorídrico SR e
Características físicas. Cristais incolores ou pó branco.

c
aquecer até ebulição. Adicionar uma gota de fenolftaleína
SI e neutralizar com hidróxido de sódio M até coloração Inodoro e de sabor alcalino e cáustico. No ar úmido e em
levemente rosa. Resfriar e diluir com água para 25 mL. lugar fresco, absorve água; a 100 °C torna-se anidro.
Prosseguir conforme descrito em Método I. No máximo Solubilidade. Facilmente solúvel em água, água fervente e
0,0005% (5 ppm). glicerol. Insolúvel em etanol.
Ferro (5.3.2.4). Dissolver 10 g da amostra em 25 mL de
água, adicionar, lentamente, 14 mL de ácido clorídrico. IDENTIFICAÇÃO
Quando cessar a efervescência, aquecer à ebulição por
alguns minutos. Resfriar e diluir para 50 mL com água. A. Responde às reações do íon sódio (5.3.1.1).
Prosseguir conforme descrito em Método I utilizando 5
mL da solução obtida. Utilizar 1 mL de Solução padrão de B. Responde às reações do íon carbonato (5.3.1.1).
ferro (10 ppm Fe). No máximo 0,001% (10 ppm).
ENSAIOS DE PUREZA
Arsênio (5.3.2.5). Utilizar 10 mL de solução da amostra
a 10% (p/v) e adicionar 5 mL de ácido clorídrico SR. Aspecto da solução. A solução aquosa a 10% (p/v) é
Preparar o padrão com Solução estoque padrão de arsênio límpida (5.2.25) e incolor (5.2.12).
(1 ppm As) e prosseguir conforme descrito em Método I.
No máximo 0,001% (10 ppm). Alcalinidade. A solução aquosa da amostra é fortemente
alcalina ao papel de tornassol.
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 0,3 g da
amostra. Dessecar em estufa a 180 °C, por 4 horas. No Cálcio e Magnésio. Determinar em 20 mL da solução
máximo 0,5%. obtida em Aspecto da solução. Adicionar ácido clorídrico
até reação ácida ao tornassol. Adicionar 5 mL de oxalato
de amônio 0,25 M, 2 mL de fosfato de sódio dibásico
DOSEAMENTO heptaidratado 0,3 M e 10 mL de amônia. Deixar em repouso,
Transferir, exatamente, cerca de 0,3 g da amostra em lugar fresco, durante 24 horas. Se houver precipitação,
previamente dessecada para erlenmeyer. Adicionar 150 mL filtrar, lavar com solução de amônia a 2% (p/v), dessecar
de água e quatro gotas de alaranjado de metila SI. Titular e calcinar até peso constante. O resíduo deverá pesar, no
com ácido clorídrico M SV. Cada mL de ácido clorídrico M máximo, 0,4 mg (0,02%).
SV equivale a 69,105 mg de K2CO3. Cianeto. Determinar em 15 mL da solução obtida em
Aspecto da solução. Adicionar 0,5 mL de sulfato ferroso
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO 0,5 M e 0,5 mL de cloreto férrico 0,3 M. Adicionar ácido
clorídrico 3 M até reação fortemente ácida. O líquido não
Em recipientes bem fechados. deve obter coloração azul.

Arsênio (5.3.2.5). Utilizar o Método I. Determinar em 10


ROTULAGEM mL da solução obtida em Aspecto da solução. No máximo
Observar a legislação vigente. 0,001% (10 ppm).

Cloretos (5.3.2.1). Determinar em 10 mL da solução


CLASSE TERAPÊUTICA obtida em Aspecto da solução. Adicionar ácido nítrico M
até reação ácida ao tornassol. Adicionar em 1 mL de nitrato
Alcalinizante e diurético. de prata 0,25 M e completar o volume até 50 mL com água.
Se for produzida opalescência, não deverá ser mais intensa
da que for produzida por 0,1 mg de íon cloreto em igual
CARBONATO DE SÓDIO volume de líquido, empregando-se os mesmos reagentes.
Natrii carbonas No máximo 0,01% (100 ppm).

Ferro (5.3.2.4). Utilizar o Método I. Determinar em 20


Na2CO3; 105,99 mL da solução obtida em Aspecto da solução. Adicionar
Na2CO3.H2O; 124,00 ácido acético até reação ácida ao tornassol. Se produzir
carbonato de sódio; 01752 coloração rosa ou vermelha, não deve ser mais intensa do
Sal de sódio do ácido carbônico (2:1) que a obtida com 0,02 mg de íon férrico em igual volume
[497-19-8]
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 737

de líquido, empregando-se os mesmos reagentes. No Nota: utilizar a Solução amostra e a Solução padrão em
máximo 0,001% (10 ppm). até 2 horas.
Metais Pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método I. Determinar Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
em 5 mL da solução obtida em Aspecto da solução. secar ao ar durante 2 horas. Nebulizar com mistura de 5,6
Adicionar ácido acético até reação ácida ao tornassol. No g de cloreto de estanho(II) em 10 mL de ácido clorídrico
máximo 0,002% (20 ppm). (a dissolução pode não ser completa; se necessário, filtrar)
e 90 mL de água contendo 1 g de iodeto de potássio,
Sulfatos (5.3.2.2). Determinar em 20 mL da solução obtida preparada imediatamente antes do uso. Aquecer a placa a
em Aspecto da solução. Adicionar ácido clorídrico 3 M até

ca
100 °C por 10 minutos. A mancha obtida no cromatograma
reação ácida ao tornassol. Adicionar 1 mL de cloreto de com a Solução amostra corresponde em tamanho, cor e
bário 0,5 M e completar o volume com água até 50 mL. posição àquela obtida com a Solução padrão.
Aquecer em banho-maria durante 10 minutos. Se for
produzida opalescência, ela não deverá ser mais intensa B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
da que for produzida por 0,8 mg de íon sulfato em igual da Solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde
volume de líquido, empregando-se os mesmos reagentes. àquele do pico principal da Solução padrão.
No máximo 0,04% (400 ppm).

Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em estufa a 105 CARACTERÍSTICAS


°C, por 4 horas. No máximo 0,5% para a substância anidra
e entre 12 e 15% para a substância hidratada. Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.

pH (5.2.19). 5,0 a 7,0.


DOSEAMENTO
Dissolver 1 g da amostra em 25 mL de água. Titular com ENSAIOS DE PUREZA
ácido clorídrico M, utilizando 0,2 mL de alaranjado de Limite de ácido ciclobutano-1,1-dicarboxílico. Proceder
metila SI. Cada mL de ácido clorídrico M SV equivale a conforme descrito em Cromatografia a líquido de alta
52,99 mg de Na2CO3 ou a 62,0 mg de Na2CO3.H2O. eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de
detector ultravioleta a 220 nm; coluna de 300 mm de
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO comprimento e 3,9 mm de diâmetro interno, empacotada
com sílica químicamente ligada a grupo octadecilsilano
Em recipientes herméticos. (10 mm), mantida a temperatura ambiente e fluxo de Fase
móvel de 2,0 mL/minuto.
ROTULAGEM Solução (1): dissolver 8,5 g de sulfato de tetrabutilamônio
em 80 mL de água, adicionar 3,4 mL de ácido fosfórico e
Observar a legislação vigente.
ajustar o pH para 7,55 com hidróxido de sódio.

CATEGORIA Fase móvel: mistura de água, acetonitrila e Solução (1)


(88:10:2). Desgaseificar e filtrar.
Adjuvante farmacotécnico (agente alcalinizante).
Solução amostra: diluir a solução injetável em água de
modo a obter solução de carboplatina a 1 mg/mL. Utilizar
CARBOPLATINA SOLUÇÃO INJETÁVEL esta solução em até 2 horas.

Solução padrão: solução de ácido ciclobutano-1,1-


Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da dicarboxílico a 0,01 mg/mL em água.
quantidade declarada de C6H12N2O4Pt. Solução de resolução: mistura de Solução amostra e
Solução padrão (1:1).
IDENTIFICAÇÃO
A resolução entre os picos da carboplatina e do ácido
A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em ciclobutano-1,1-dicarboxílico não é inferior a 2,5. O desvio
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel G, como padrão relativo das áreas de replicatas dos picos relativos
suporte, e mistura de acetona e água (80:20), como fase ao ácido ciclobutano-1,1-dicarboxílico não é superior a
móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 10 mL de cada uma 2,0%.
das soluções descritas a seguir.
Procedimento: injetar separadamente, 100 mL da Solução
Solução amostra: solução injetável, se necessário, amostra, da Solução padrão e da Solução de resolução.
diluída em água de forma a obter solução a 10 mg/mL de Registrar os cromatogramas por, no mínimo, duas vezes
carboplatina. e meia o tempo de retenção do pico correspondente à
carboplatina. A área sob o pico correspondente ao ácido
Solução padrão: solução de carboplatina SQR a 10 mg/ ciclobutano-1,1-dicarboxílico obtida no cromatograma da
mL em água.
738 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Solução amostra não é maior que a área sob o pico obtida


no cromatograma da Solução padrão (1,0%). devem ser utilizadas imediatamente após a quebra dos
frutos. Contém, no mínimo, 5% de óleo volátil.

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA


CARACTERÍSTICAS
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste.
Características organolépticas. As sementes, quando
Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 0,54 UE/ trituradas, têm forte odor e sabor levemente acre e
mg de carboplatina. característico.

c DOSEAMENTO
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA DO FRUTO
Fruto cápsula trilocular deiscente (Figura 1), com 10,0
mm a 25,0 mm de comprimento e 5,0 mm a 10,0 mm de
de detector ultravioleta a 230 nm; coluna de 300 mm de largura, de coloração amarelo-clara, amarelo-esverdeada a
comprimento e 3,9 mm de diâmetro interno, empacotada amarelo-acinzentada, ovóide ou oblonga em vista lateral,
com sílica químicamente ligada a grupo aminopropilsilano trígona ou arredondada em secção transversal, com
(5 mm), mantida a temperatura ambiente; fluxo da Fase porção apical estreitado-tubulosa em cerca de 1 mm a 2
móvel de 2,0 mL/minuto. mm, com ou sem cicatriz dos órgãos florais visível e com
cicatriz ou restos de pedicelo na porção basal. Pericarpo
Fase móvel: preparar mistura de acetonitrila e água (87:13). delgado, coriáceo e insípido. Epicarpo, em vista frontal,
Desgaseificar e filtrar. com numerosas estrias longitudinais salientes. Em secção
Solução amostra: solução injetável diluída em água de transversal, cápsula trilocular, cada lóculo com duas a sete
modo a obter solução a 1 mg/mL de carboplatina. sementes de placentação axial, aderidas entre si, formando
três fileiras duplas, separadas pelas paredes carpelares
Solução padrão: solução de carboplatina SQR a 1 mg/mL delgadas, membranosas e pálidas. As sementes são
em água. comercializadas dentro do fruto, o qual é coletado imaturo
e amadurecido artificialmente, ao sol ou em estufas.
Nota: utilizar a Solução amostra e a Solução padrão em
até 2 horas.
DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA DA SEMENTE
O fator de retenção não é menor que 4,0 para o pico
principal, o número de pratos teóricos não é menor que Sementes de placentação parietal (Figura 1), anátropas,
5000 e o fator de cauda não é maior que 2,0. O desvio duras, ovóides, triangulares ou subcilíndricas,
padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados irregularmente angulosas e enrugadas transversalmente,
do padrão de carboplatina não é maior que 2,0%. com uma das faces convexa e a outra escavada, com 2,0 mm
a 4,0 mm de comprimento e 2,0 mm a 3,0 mm de largura,
Procedimento: injetar separadamente, 10 mL das Soluções pretas, cinzento-pardas ou avermelhadas, recobertas por um
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as arilo delgado, tênue e incolor a esbranquiçado. Geralmente
áreas sob os picos. Calcular a quantidade de C6H12N2O4Pt as sementes estão aglutinadas em massas, correspondentes
na solução injetável a partir das respostas obtidas para as às fileiras limitadas pelos carpelos. Com auxílio de lente,
Soluções padrão e amostra. em secção transversal, em cada semente são visíveis arilo,
tegumento, perisperma, endosperma e embrião.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DA SEMENTE
Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz e livre do
contato com metais. Em vista frontal (Figura 1), o arilo apresenta células
retangulares muito estreitas, alongadas longitudinalmente
e irregularmente fusiformes, de paredes delgadas,
ROTULAGEM
dispostas em fileiras, com gotas lipídicas. A epiderme
Observar a legislação vigente. possui células alongadas tangencialmente, fusiformes, de
paredes anticlinais espessas e pontoadas, dispostas em
ângulo oblíquo em relação ao arilo, com gotas lipídicas.
CARDAMOMO Por transparência, o parênquima de reserva é visível,
formado por células parenquimáticas volumosas, de
Cardamomi semen
diferentes formas, de paredes delgadas e onduladas, ricas
em gotas lipídicas. Em secção transversal (Figura 1), o
Elettaria cardamomum (L.) Maton – ZINGIBERACEAE arilo apresenta células pequenas, achatadas, de paredes
finas. A epiderme é formada por células pequenas,
A droga vegetal é constituída pelas sementes, quadrangulares, de paredes espessas e apresenta algumas
comercializadas ainda dentro dos frutos. As sementes gotas lipídicas. A hipoderme possui células geralmente
retangulares, achatadas tangencialmente, de paredes
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 739

Aplicar, separadamente, à placa, em forma de banda, 20


delgadas, distribuídas em poucas camadas, geralmente mL da Solução (1) e 10 mL da Solução (2), preparadas
irregulares quanto ao número de células. O parênquima de recentemente, como descrito a seguir.
reserva possui algumas camadas de células volumosas, de
diferentes formas, geralmente poligonais a retangulares, de Solução (1): a 0,1 g da droga moída, adicionar 2 mL
paredes delgadas, contendo gotas lipídicas. Pode ocorrer de cloreto de metileno. Agitar por 15 minutos, filtrar e
internamente ao parênquima de reserva uma camada regular concentrar até secura em banho-maria a, aproximadamente,
ou não, de células parenquimáticas de menor volume. 60 °C. Ressuspender em 2 mL de tolueno.
Seguem uma ou mais camadas de células esclerenquimáticas
Solução (2): dissolver 10 mg de acetato de terpenila, 10 mg

ca
colunares, com as paredes periclinal interna e anticlinais
muito espessas e alaranjadas, com lúmen em forma de 1,8-cineol e 10 µL de linalol em 1 mL de tolueno.
de cuia e com ou sem cristais de sílica. O perisperma é
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
esbranquiçado e apresenta as primeiras camadas de células
secar ao ar. Nebulizar a placa, em seguida, com solução
parenquimáticas pequenas, achatadas tangencialmente,
de vanilina sulfúrica SR e deixar em estufa entre 100 °C e
de paredes delgadas, repletas de grãos de amido, seguido
105 °C durante, aproximadamente, 5 minutos. As manchas
por muitas camadas de células parenquimáticas de forma
azuis obtidas com a Solução (1) na parte superior do
irregular, geralmente colunares ou poligonais, volumosas,
cromatograma (com Rf de aproximadamente 0,7), na parte
com paredes delgadas e as anticlinais onduladas, contendo
mediana (com Rf de aproximadamente 0,5) e na porção
grande quantidade de grãos de amido de tamanho muito
inferior (com Rf de aproximadamente 0,4) correspondem
reduzido, gotas lipídicas e cristais de oxalato de cálcio.
em posição e coloração àquelas obtidas com a Solução (2),
O endosperma possui células parenquimáticas alongadas,
referentes ao acetato de terpenila, ao 1,8-cineol e ao linalol,
de variadas formas, de paredes delgadas, distribuídas em
respectivamente. Outras manchas podem ser observadas
várias camadas paralelas, envolvendo completamente o
na metade superior do cromatograma, uma de coloração
embrião e apresentando gotas lipídicas e grãos de aleurona.
violácea, próxima ao fronte, com Rf de aproximadamente
O embrião é pequeno, ovóide e de coloração escura e suas
0,9, correspondente ao limoneno. Entre as manchas com Rf
células são arredondadas a ovóides, de paredes delgadas,
de aproximadamente 0,8 e de 0,9 observa-se uma mancha
apresentando grãos de aleurona e gotas lipídicas.
de coloração azul. Na metade inferior do cromatograma
também podem ser observadas várias manchas de coloração
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ DA SE- violácea, azul e verde.
MENTE
O pó atende a todas as exigências estabelecidas para ENSAIOS DE PUREZA
a espécie, menos os caracteres macroscópicos, não
Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 4,0%.
devendo conter elementos do pericarpo (Figura 2). São
característicos com a adição de hidrato de cloral: coloração
cinzento-pardacenta; fragmentos do arilo, em vista frontal; DOSEAMENTO
fragmentos da epiderme, em vista frontal; fragmentos do
arilo com células de parênquima de reserva, visualizadas Óleos voláteis
por transparência, em vista frontal; fragmentos do arilo, Proceder conforme descrito em Determinação de óleos
da epiderme e do parênquima de reserva, visualizados voláteis em drogas vegetais (5.4.2.7). Utilizar balão de 500
por transparência, em vista frontal; fragmentos da mL contendo 200 mL de água como líquido de destilação.
epiderme e do parênquima de reserva, visualizado por Adicionar 0,5 mL de xileno pela abertura lateral k. Utilizar
transparência, em vista frontal; fragmentos da epiderme, a semente imediatamente após ser removida do fruto, sem
em secção transversal; fragmentos da hipoderme, em vista triturar. Proceder imediatamente à determinação do óleo
frontal; fragmentos do parênquima de reserva, em vista volátil, a partir de 20 g da droga. Destilar por 5 horas.
frontal; fragmentos do parênquima de reserva, em secção
transversal; fragmentos de esclerênquima em vista frontal;
fragmentos da camada esclerenquimática, em secção EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
transversal; fragmentos da camada esclerenquimática
e do perisperma em secção transversal; fragmentos do Em recipiente bem fechado, ao abrigo da luz e calor.
perisperma, em vista frontal; fragmentos do perisperma,
em secção transversal; fragmentos do endosperma, em
secção transversal; células parenquimáticas isoladas; fibras
isoladas em vista longitudinal; grãos de amido isolados e/
ou agrupados; cristais de oxalato de cálcio isolados.

IDENTIFICAÇÃO
Proceder conforme descrito em Cromatografia em
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254,
com espessura de 250 mm, como suporte, e mistura
de tolueno e acetato de etila (93:7), como fase móvel.
740 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Figura 1 – Aspectos macroscópicos do fruto e da semente e microscópicos da


semente de Elettaria cardamomum (L.) Maton.

______________

Complemento da legenda da Figura 1. As escalas correspondem em A a 1cm (régua 1); em B a 0,5 cm (régua 2); em C a 0,5 cm (régua 3); em D, E e
H a 100 µm (régua 4); em F e G a 100 µm (régua 5).

A – aspecto geral do fruto, em vista lateral: pedicelo (ped). B – representação esquemática do fruto, em secção transversal: carpelo (cap); embrião
(em); endosperma (end); lóculo (lo); parênquima (p); perisperma (per); semente (se). C – aspecto geral de sementes, em vista lateral: arilo (ar). D –
detalhe de porção do arilo, em vista frontal: gota lipídica (gl). E – detalhe de porção da epiderme, em vista frontal: gota lipídica (gl); pontoação (pto).
F – representação esquemática da semente em secção longitudinal: arilo (ar); embrião (em); endosperma (end); esclerênquima (esc); parênquima
(p); perisperma (per). G – representação esquemática da semente em secção transversal: arilo (ar); embrião (em); endosperma (end); epiderme (ep);
esclerênquima (esc); parênquima (p); perisperma (per). H – detalhe parcial de porção da semente, em secção transversal: camada amilífera (cam); cristal
de oxalato de cálcio (cox); cristal de sílica (csi); epiderme (ep); esclerênquima (esc); idioblasto cristalífero (ic); grãos de amido (ga); gota lipídica (gl);
hipoderme (h); lúmen (lu); parênquima (p); perisperma (per).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 741

ca

Figura 2 – Aspectos microscópicos do pó da semente de Elettaria cardamomum (L.) Maton


_________________

Complemento da legenda da Figura 2. As escalas correspondem em A até P a 100 µm (régua 1); em Q a 100 µm (régua 2).

A – fragmento da epiderme e do parênquima de reserva, observado por transparência, em vista frontal: epiderme (ep); gota lipídica (gl); parênquima
(p); pontoação (pto). B – fragmento do arilo, da epiderme e do parênquima, em vista frontal: arilo (ar); epiderme (ep); gota lipídica (gl); parênquima (p);
pontoação (pto). C – fragmento do endosperma, em secção transversal: gota lipídica (gl). D – fragmento do esclerênquima, em vista frontal: pontoação
(pto). E – fragmento do arilo, em vista frontal: gota lipídica (gl). F – fragmento da epiderme, em vista frontal: gota lipídica (gl); pontoação (pto). G
– fragmento do parênquima, em vista frontal. H – fragmento da camada esclerenquimática e do perisperma, em secção transversal: camada amilífera
(cam); esclerênquima (esc); lúmen (lu); perisperma (per). I – fragmento da camada esclerenquimática, em secção transversal: lúmen (lu). J – fragmento
da camada esclerenquimática com restos do perisperma, em secção transversal: esclerênquima (esc); lúmen (lu); perisperma (per). L – fragmento do
parênquima, em secção transversal: gota lipídica (gl). M – fragmento da hipoderme, em vista frontal: gota lipídica (gl). N – cristais de oxalato de cálcio
isolados. O – grãos de amido isolados e/ou agrupados. P – células parenquimáticas e idioblastos cristalíferos isolados: cristal de oxalato de cálcio (cox);
gota lipídica (gl); idioblasto cristalífero (ic). Q – fibra isolada, em vista longitudinal.
742 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

são elípticas a circulares, frouxamente distribuídas e


CARQUEJA dispostas radialmente em 3 ou 4 camadas, interrompidas na
Baccharis trimerae herbae região do colênquima e dos canais secretores esquizógenos.
O colênquima, que se intercala ao clorênquima, modifica-
Baccharis trimera (Less.) DC. – ASTERACEAE; 09896 se de acordo com a idade do caule. Nos caules jovens,
isto é, até o quinto nó, estende-se da epiderme até os
A droga vegetal consiste de caules alados, dessecados e canais secretores, envolvendo-os parcialmente, enquanto
fragmentados contendo, mínimo, 1,7% de ácidos cafeicos que nas regiões entre os canais pode ocorrer sob a forma
totais, calculados como ácido clorogênico. de uma camada contínua e subepidérmica. Nos caules

c
maduros, ou seja, a partir do quinto nó, distribui-se em
zonas opostas aos canais secretores, podendo as células
SINONÍMIA CIENTÍFICA do colênquima transformar-se, parcial ou totalmente, em
Baccharis genistelloides var. trimera (Less.) Baker. fibras agrupadas em até 3 camadas; nas zonas afastadas
dos canais secretores, a camada de colênquima não sofre
modificações. Os canais secretores, sempre acompanhados
NOMES POPULARES de colênquima, situam-se externamente à endoderme,
ocorrendo, predominantemente, opostos às fibras do
Carqueja-amarga.
protofloema. O número de canais secretores varia de 3 a
10, com epitélio de 3 a 14 células de paredes delgadas.
CARACTERÍSTICAS Internamente ao clorênquima existe uma camada contínua
de endoderme com estrias de Caspary. O sistema vascular
Características organolépticas. As partes aéreas é colateral, apresentando caráter secundário já nos ramos
apresentam sabor amargo. jovens. Os cordões de fibras do protofloema, em número
de 9 a 20, são formados por até 7 camadas de células de
DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA paredes grossas e lignificadas. Internamente ao xilema
ocorre uma faixa de fibras quase contínua e de espessura
Ramos cilíndricos, trialados, de até 1 m de comprimento, variável, localizada junto ao parênquima medular. A
áfilos ou com raras folhas sésseis e reduzidas nos nós. Alas medula é relativamente ampla, com células grandes,
verdes, glabras a olho nu, membranosas, com 0,5 cm a 1,5 esféricas ou elípticas, de paredes pouco espessadas,
cm de largura; alas dos ramos floríferos, mais estreitas do com poucos espaços intercelulares, contendo cristais
que as demais. Plantas dióicas, portanto, quando presentes prismáticos de oxalato de cálcio, de formas variadas, como
ramos floridos, estes devem ser somente pistilados ou cristais aciculares, retangulares e octaédricos, dispostos
somente estaminados. Inflorescências, quando presentes, predominantemente em zonas próximas ao xilema. Em
do tipo capítulo, branco-amareladas, numerosas, sésseis, secção transversal, as alas exibem estrutura dorsiventral
dispostas ao longo dos ramos superiores, formando espigas com parênquimas paliçádico e esponjoso. A epiderme é
interrompidas, com receptáculo plano, não paleáceo; uniestratificada, com características semelhantes àquelas
flores com papus presente, piloso e branco. Capítulos descritas para o caule. Ocorrem estômatos anomocíticos e
estaminados com brácteas involucrais de 0,4 cm a 0,5 anisocíticos, distribuídos em ambas as faces da epiderme.
cm de comprimento, plurisseriadas, sendo as externas Os tricomas ocorrem predominantemente na região dos
gradativamente menores, ovaladas e glabras; flores com bordos das alas e na junção destas com o eixo do caule.
corola tubulosa, pentâmera, com até 0,4 cm de comprimento São de 4 tipos fundamentais: a: multicelular, unisseriado,
e limbo dividido em lacínias longas, enroladas em espiral; ereto, com 3 células no corpo e uma apical cônica, ereta ou
estames cinco, epipétalos, sinânteros; pistilo atrofiado. inclinada, b: multicelular, unisseriado, ereto, com 5 células
Capítulos pistilados com brácteas involucrais de até 0,6 no corpo e uma célula apical cônica, com sua base dilatada,
cm de comprimento, plurisseriadas, lanceoladas, glabras; c: multicelular, unisseriado, com 1 a 3 células no corpo e
flores com corola filiforme, pentadentada, com até 0,4 cm célula apical arredondada, globosa, podendo às vezes ser
de comprimento; estilete bifurcado, mais longo do que a recurvado, d: multicelular, unisseriado, recurvado, com 3
corola, linear-lanceolado, pubescente na face dorsal, com células no corpo e uma célula aplical globosa, esta com
ramos divergentes; ovário ínfero, bicarpelar, gamocarpelar, paredes espessadas. O parênquima paliçádico é formado
unilocular, monospérmico; fruto do tipo aquênio, de até 0,2 por células elípticas, dispostas em 3 a 5 camadas na porção
cm de comprimento, com 10 estrias longitudinais. mediana-superior e na mediana-inferior de cada ala, com
seus eixos maiores orientados anticlinalmente. Ocorrem
até 18 feixes condutores colaterais em cada ala, dispostos
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA
linearmente, alternando-se em grandes e pequenos,
O caule apresenta três alas ou expansões caulinares acompanhados de poucas fibras e rodeados por uma bainha
divergentes, com as costelas pronunciadas entre cada ala. parenquimática. Cada feixe está acompanhado por 1 ou 2
A epiderme é uniestratificada, com células retangulares canais secretores esquizógenos de grande tamanho, com
cobertas por uma cutícula estriada. Em vista frontal, as epitélio de 4 a 14 células, de paredes não espessadas.
células epidérmicas mostram-se poligonais com paredes O colênquima está restrito a apenas uma camada
sinuosas. Ocorrem poucos estômatos e alguns tricomas, subepidérmica junto à nervura do bordo da ala; abaixo
esses últimos formados por 2 células basais e a cabeça com dele ocorre um grupo de fibras de paredes fortemente
2 séries de 4 células cada uma. As células do clorênquima
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 743

espessadas, que envolvem 3 canais secretores de diferentes com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (4
tamanhos. mm), mantida a temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel
de 0,6 mL/minuto.
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ Eluente A: mistura de acetonitrila, água e ácido
trifluoracético (5:95:0,05).
O pó atende a todas as exigências estabelecidas para
a espécie, menos os caracteres macroscópicos. São Eluente B: acetonitrila.
característicos: fragmentos de epiderme com cutícula
estriada e estômatos anomocíticos e anisocíticos, além Gradiente da Fase móvel: adotar sistema de gradiente

ca
dos tricomas descritos; porções de parênquima medular linear, conforme tabela a seguir.
com cristais de oxalato de cálcio; porções de fibras
acompanhadas de canais secretores. Podem ocorrer, Tempo Eluente A Eluente B
dependendo do grau de fragmentação, porções de ramos Eluição
(minutos) (%) (%)
alados com e sem capítulos. 0 – 30 100 → 57 0 → 43 gradiente linear
30 – 35 57 → 0 43 → 100 gradiente linear
IDENTIFICAÇÃO 35 – 36 0 → 100 100 → 0 gradiente linear
36 – 42 100 0 isocrática
Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada
delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, com Solução amostra: pesar exatamente, cerca de 0,5 g da
espessura de 250 mm, e mistura de tolueno e acetato de droga seca e moída (250 µm) em béquer de 50 mL.
etila (70:30), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à Adicionar 10 mL de mistura de etanol e água (50:50) e
placa, em forma de banda, de 10 mL da Solução (1) e da levar ao banho-maria (40 °C) por 10 minutos. Esfriar o
Solução (2), recentemente preparadas, descritas a seguir. extrato à temperatura ambiente. Filtrar o extrato através
de algodão, para balão volumétrico de 25 mL. Extrair
Solução (1): agitar 2 g da amostra com 10 mL de cloreto de novamente o resíduo da droga retida no algodão com 10
metileno durante 10 minutos. Filtrar e desprezar a solução mL de mistura de etanol e água (50:50), levar ao banho-
de cloreto de metileno. Extrair o resíduo com 10 mL de maria (40 °C), por 10 minutos. Esfriar e filtrar para o
metanol sob agitação magnética em temperatura de 40 °C. mesmo balão volumétrico de 25 mL. Completar o volume
Filtrar e concentrar até resíduo em evaporador rotatório (40 com mistura de etanol e água (50:50). Diluir 0,12 mL da
°C). Ressuspender o resíduo em 2 mL de metanol. solução resultante em 1 mL de mistura de acetonitrila, água
e ácido trifluoracético (5:95:0,05).
Solução (2): dissolver 1 mg de quercetina SQR e 1 mg de
3-O-metilquercetina SQR em 0,1 mL de metanol. Solução estoque: dissolver 5,6 mg de ácido clorogênico em
5 mL de metanol.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (365 nm). A Soluções para curva analítica de ácido clorogênico: diluir
mancha principal obtida no cromatograma da Solução com mistura de acetonitrila e água (5:95) uma alíquota de
(1), corresponde em posição e intensidade àquela 0,2 mL da Solução estoque, para 0,4 mL, de modo a obter
obtida com a Solução (2). Em seguida, nebulizar a solução a 0,56 mg/mL. Realizar diluições sucessivas da
placa com difenilborato de aminoetanol a 1% (p/v) em solução anterior, em mistura de acetonitrila e água (5:95),
metanol. As manchas correspondentes a quercetina e de modo a obter concentrações de 0,28 mg/mL, 0,14 mg/
3-O-metilquercetina, examinadas à luz do dia, apresentam mL, 0,07 mg/mL, 0,035 mg/mL; 0,017 mg/mL e 0,0085
coloração alaranjada. mg/mL.

Procedimento: injetar, separadamente, 10 mL das Soluções


ENSAIOS DE PUREZA
para curva analítica de ácido clorogênico e da Solução
Material estranho (5.4.2.2). No máximo 2,0%. amostra. Registrar os cromatogramas e medir as áreas sob
os picos. Os tempos de retenção relativos aproximados em
Água (5.4.2.3). No máximo 12,0%. relação ao ácido clorogênico são: ácido 3,4-dicafeoilquínico
= 1,69; 3,5-dicafeoilquínico = 1,76; 4,5-dicafeoilquínico
Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 8,0%. = 1,84. Calcule o teor da amostra a partir da equação
da reta obtida com as Soluções para curva analítica de
DOSEAMENTO ácido clorogênico. O resultado é expresso pela média das
determinações em gramas de ácido clorogênico por 100
Ácidos cafeicos totais g da droga (%), considerando a determinação de água.
Outros picos podem estar presentes na amostra.
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 325 nm; pré-coluna empacotada EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
com sílica octadecilsilanizada, coluna de 75 mm de
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada Em recipiente de vidro, bem fechado, ao abrigo da luz e
calor.
744 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Figura 1 - Aspectos microscópicos da Baccharis trimera (Less.) DC.


_____________

A - esquema representativo do caule com três alas, em secção transversal. B - detalhe da margem da ala; endoderme (e); canal esquizógeno (sd). C
- detalhe de uma porção do caule em secção transversal, indicado em A; endoderme (e); canal esquizógeno (sd). D - detalhe da epiderme da ala com
cutícula estriada e estômatos anisocíticos. E - tricoma glandular. F - cristais de oxalato de cálcio em forma de prismas octaédricos e prismas retangulares.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 745

ca

Figura 2 - Aspectos microscópicos do pó Baccharis trimera (Less.) DC.


________________

Complemento da legenda da Figura 2. As réguas correspondem: 1 (B, C, H, E); 2 (D, F, G, I, J); 3 (A).

A - cristais de oxalato de cálcio. B - capítulo de flores estaminadas. C - fragmento de caule alado com capítulo. D - porção de epiderme da ala. E -
fragmento do caule. F - porção de parênquima medular com cristais. G - fragmento de epiderme com tricoma glandular, em vista frontal. H - capítulo
de flores pistiladas. I - detalhe de fibras. J - fragmento de parênquima paliçádico.

CARRAGENINA galactose alternados e iota-carragenina é similar exceto


que a 3,6-anidrogalactose é sulfatada no carbono 2. Entre
carragenina; 01798 capa-carragenina e iota-carragenina existem diferentes
Carragenina composições intermediárias, dependentes do grau de
[9000-07-1] sulfatação no carbono 2. Devido à estrutura terciária
helicoidal, que permite geleificação, a família capa é a
de maior importância comercial. Na lambda-carragenina
Carragenina é o colóide hidrófilo obtido da extração com
as unidades monoméricas são geralmente D-galactose-2-
água ou com solução aquosa alcalina de alguns membros
sulfato (ligação 1,3) e D-galactose-2,6-dissulfato (ligação
da classe Rhodophyceae (algas vermelhas), utilizada
1,4). Esta carragenina não é geleificante. O conteúdo de
como agente geleificante, emulsionante, estabilizante,
éster sulfato na carragenina é de 18% a 40%.
suspensor e de aumento de viscosidade. É uma mistura
de polissacarídeos sulfatados, constituída normalmente
de ésteres sulfato de potássio, sódio, cálcio, magnésio e DESCRIÇÃO
amônio, e copolímeros de galactose e 3,6-anidrogalactose.
As famílias estruturais são identificadas pela posição do Características físicas. Pó branco ou amarelado, quase
grupo sulfato e a presença ou não de anidrogalactose. inodoro.
Essas hexoses estão alternadas nas ligações α-1,3 e β-1,4
Solubilidade. Solúvel em água quente (80 °C). Dispersa
no polímero. Os copolímeros prevalentes no colóide são
mais facilmente se umedecida primeiramente em etanol,
designados carragenina do tipo capa, iota e lambda. A
glicerol e xarope.
família capa consiste em capa e iota. Capa-carragenina
é geralmente D-galactose-4-sulfato e 3,6-anidro-D- Constantes físico-químicas.
746 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Viscosidade (5.2.7): no mínimo 5 cP a 75 °C. Transferir D. Obter o espectro de absorção no infravermelho


7,5 g da amostra para um béquer de 600 mL previamente (5.2.14) das frações geleificantes e não-geleificantes pelo
pesado, adicionar 450 mL de água e dispersar sob agitação procedimento descrito a seguir. Dispersar 2 g da amostra
durante 15 minutos. Adicionar água até 500 g de peso e em 200 mL de cloreto de potássio a 2,5% (p/v) e agitar
aquecer em banho-maria, com agitação contínua, até que a durante 1 hora. Deixar em repouso durante 18 horas, agitar
temperatura de 80 °C seja alcançada. Adicionar água para novamente durante 1 hora e transferir para um tubo de
ajustar a perda por evaporação, resfriando até intervalo de centrífuga. Se a transferência não puder ser realizada porque
76 °C a 77 °C e manter em banho, à temperatura constante a dispersão é muito viscosa, diluir com 200 mL de cloreto
de 75 °C. Utilizar um viscosímetro rotacional adequado e de potássio a 2,5% (p/v). Centrifugar a aproximadamente

c
adaptar um corpo rotatório de 1,88 cm de diâmetro e 6,51 1000 g durante 15 minutos. Remover o líquido sobrenadante
cm de altura, com imersão de profundidade de 8,10 cm. límpido, ressuspendendo o resíduo em 200 mL de cloreto
Deixar o corpo rotatório girar na amostra a 30 rpm por de potássio a 2,5% (p/v) e centrifugar novamente. Coagular
6 rotações e efetuar leitura na escala. Converter a leitura os sobrenadantes combinados, por adição de dois volumes
para centipoises, por multiplicação pela constante do corpo de etanol 90% (v/v). Recuperar o coágulo e o sedimento.
rotatório e a velocidade empregada. Lavar o coágulo com 250 mL de etanol 90% (v/v). Retirar
o excesso de líquido do coágulo por pressão e secar a 60
°C durante 2 horas. O material assim obtido é a fração
IDENTIFICAÇÃO não-geleificante, carragenina do tipo lambda. Dispersar o
A. Preparar uma dispersão uniforme a 2% (p/v) da amostra sedimento em 250 mL de água fria, aquecer a 90 °C durante
em água e aquecer em banho-maria a 80 °C (Preparação 10 minutos e resfriar até 60 °C. Coagular a mistura, com
A). Após resfriamento a dispersão torna-se mais viscosa e dois volumes de etanol a 90% (v/v). Recuperar, lavar e
pode formar um gel. secar o coágulo como descrito anteriormente. O material
assim obtido é a fração geleificante, carragenina do tipo
B. A 10 mL da Preparação A, obtida no teste A. de capa e iota. Preparar, para cada fração, filmes de 5 mm de
Identificação, ainda quente, adicionar quatro gotas de espessura (quando seca) em uma superfície não aderente
cloreto de potássio a 10% (p/v), misturar e esfriar. Uma uniforme e obter os espectros de absorção no infravermelho
textura frágil do gel indica predominância da carragenina de cada filme. Carragenina apresenta larga banda de
-1
do tipo capa; um gel elástico indica predominância de absorção, típica dos polissacarídeos, na região de 1000 cm
-1 -1
carragenina do tipo iota. Se a solução não formar gel, a a 1100 cm . Os máximos de absorção são de 1065 cm
-1
carragenina predominante é do tipo lambda. e 1020 cm para a fração geleificante e não-geleificante,
respectivamente. Outras bandas de absorção características
C. Diluir uma porção da Preparação A, obtida no teste A. e suas intensidades relativas à absorvância em 1050 cm
-1

de Identificação, em quatro partes de água e adicionar duas são mostradas na tabela a seguir.
a três gotas de cloreto de metiltionínio a 0,05% (p/v) em
etanol. Forma-se precipitado fibroso de cor azul.

-z
Comprimento Absorvâncias relativas a 1 050 cm
de onda Fração molecular
(cm )
-1 Capa Iota lambda
1220 a 1260 Éster sulfato 0,7 a 1,2 1,2 a 1,6 1,4 a 2,0
928 a 933 3,6-Anidrogalactose 0,3 a 0,6 0,2 a 0,4 0 a 0,2
840 a 850 Galactose-4-sulfato 0,3 a 0,5 0,2 a 0,4 ---
825 a 830 Galactose-2-sulfato --- --- 0,2 a 0,4
810 a 820 Galactose-6-sulfato --- --- 0,1 a 0,3
800 a 805 3,6-Anidrogalactose-2-sulfato 0 a 0,2 0,2 a 0,4 ---

ENSAIOS DE PUREZA
e a soma dos pesos do funil, da fibra de vidro e do agente
Matéria ácida insolúvel. Transferir 2 g da amostra auxiliar de filtração é o peso da matéria ácida insolúvel. No
exatamente pesados para um béquer de 250 mL contendo máximo 2%.
150 mL de água e 1,5 mL de ácido sulfúrico. Tampar com
Arsênio (5.3.2.5). No máximo 0,0003% (3 ppm).
vidro de relógio e aquecer em banho de vapor durante 6
horas. Friccionar frequentemente as paredes do béquer Chumbo (5.3.2.12). No máximo 0,001% (10 ppm).
com bastão de vidro com borracha na extremidade,
repondo alguma água perdida por evaporação. Adicionar Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. No
500 mg, exatamente pesados, de um agente auxiliar de máximo 0,004% (40 ppm).
filtração. Filtrar a preparação em um funil com placa
filtrante contendo uma camada de fibra de vidro de 2,4 cm, Perda por dessecação (5.2.9). Secar sob pressão não
previamente dessecado e pesado. Lavar o resíduo várias excedente a 10 mm Hg a 70 °C, durante 18 horas. No
vezes com água quente. Secar a 105 °C durante 3 horas, máximo 12,5%.
esfriar em dessecador e pesar. A diferença entre o peso final
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 747

Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 35%. DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA


Em vista frontal, a testa da semente mostra uma epiderme
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA de cor castanho-amarelada, com células uniformes, sendo a
maioria poligonal ou arredondada. Em secção transversal,
Contagem do número total de micro-organismos
as células da epiderme são colunares e compactas, com
mesófilos (5.5.3.1.2). Bactérias totais: no máximo 200 UFC/g.
cutícula espessa e lisa e paredes periclinais externas muito
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3). mais espessas do que as internas. Abaixo se observam até
Ausência de Salmonella sp e Escherichia coli. quatro zonas distintas. A primeira, mais externa, é formada

ca
por algumas camadas de células colenquimáticas de cor
amarelo-acastanhada. A segunda é formada por dez ou
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO mais camadas de células esclerenquimáticas, achatadas
Em recipientes herméticos, preferencialmente em local tangencialmente. A terceira é formada por quatro a dez
fresco. camadas de células parenquimáticas, incolores, de forma
mais poliédrica e de paredes mais delgadas do que as das
regiões anteriores, apresentando espaços intercelulares. Nas
ROTULAGEM camadas mais externas desta região podem ser observados
os feixes vasculares. A quarta região, quando presente,
Observar a legislação vigente. é formada por algumas camadas de células achatadas
tangencialmente e de paredes espessadas. Os cotilédones
CATEGORIA são constituídos de parênquima amilífero, coberto por uma
epiderme uniestratificada. Em vista frontal, as células da
Excipiente. epiderme dos cotilédones são poligonais. O parênquima
de reserva possui células ovaladas a elípticas, com paredes
delgadas, menores na região mais externa e gradativamente
CASTANHA-DA-ÍNDIA maiores para o interior, contendo grãos de amido e gotas
Hippocastani semen lipídicas. Delicados feixes vasculares ocorrem neste
parênquima; os elementos de vaso são estreitos e têm
espessamento de parede helicoidal. Os grãos de amido são
Aesculus hippocastanum L. – HIPPOCASTANACEAE simples, podendo ser esféricos, ovalados e piriformes, e
de diferentes tamanhos, variando de 2 µm a 80 µm_)) de
A droga vegetal é constituída de sementes maduras e
diâmetro. Os grãos menores têm hilo geralmente em forma
dessecadas contendo, no mínimo, 3,0% de glicosídeos
de ponto; os outros, mais numerosos, apresentam hilo em
triterpênicos, calculados como escina anidra.
forma de cruz, ramificado ou estrelado.

CARACTERÍSTICAS
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ
Características organolépticas. Semente inodora, quando
O pó atende a todas as exigências estabelecidas para
partida possui odor fraco. Casca com sabor adstringente e
a espécie, menos os caracteres macroscópicos. São
embrião com sabor amargo, produzindo salivação quando
característicos: fragmentos da testa irregulares, amarelo-
mastigado.
dourados, com células de contornos irregulares, fortemente
interligadas, cujos limites não são reconhecíveis, com
DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA prolongamentos da parede celular parecendo tubiformes,
de lume estreito, semelhante ao de fibras em secção
As sementes são duras e exalbuminadas, de 2,5 cm a 4,0 transversal; fragmentos da testa mostrando células de
cm, irregularmente subesféricas, achatadas em ambos os paredes espessadas; fragmentos da epiderme da testa,
pólos ou somente no do hilo, ou ainda achatadas de forma em vista frontal, com paredes periclinais uniformemente
irregular pela dessecação. A semente fraturada mostra espessadas, e, quando em secção transversal, com paredes
testa de cor marrom, quebradiça, de 1,0 mm a 2,0 mm radiais e periclinal externa fortemente espessadas,
de espessura, envolvendo o embrião, o qual possui uma lembrando uma paliçada estreita, com células castanho-
pequena radícula e dois grandes cotilédones córneos e avermelhadas; fragmentos de parênquima de reserva, com
amiláceos, de coloração castanho-clara externamente e células achatadas a elípticas, contendo grãos de amido e
quase branca na fratura. Endosperma ausente. A testa é lisa, gotas lipídicas; fragmentos de parênquima de reserva com
coriácea, quebradiça, facilmente separável do embrião em porções de feixes vasculares; abundantes grãos de amido,
algumas partes, de cor castanho-avermelhada ou castanho- isolados ou agrupados, de diferentes tamanhos e formas,
clara, geralmente lustrosa, raro opaca e com grande mancha conforme descrito. Quando submetido ao hidrato de cloral
clara, correspondente ao hilo. A radícula é curva e ocupa frio, o amido incha imediatamente. Nos fragmentos de
uma depressão sobre a comissura dos cotilédones ou sobre tecidos cotiledonares, submetidos a longo cozimento, o
a face dorsal de um dos dois cotilédones e é claramente amido não perde o caráter pegajoso característico. Nestes
proeminente na superfície externa. tecidos, gotas lipídicas incolores são observadas tanto
no interior das células quanto espalhadas ao redor dos
fragmentos.
748 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

IDENTIFICAÇÃO pressão reduzida, até secura. Lavar o resíduo com quatro


porções de 10 mL de éter etílico isento de peróxidos. Filtrar
Proceder conforme descrito em Cromatografia em a fase etérea. Lavar o filtro com 10 mL de éter etílico isento
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, de peróxidos. Descartar o filtrado. Eliminar o éter etílico
com espessura de 250 µm, como suporte, e mistura remanescente no filtro e no balão. Lavar o filtro e o balão
de 1- butanol, ácido acético glacial e água (50:10:40), contendo o resíduo, com acético glacial transferindo para
utilizando a camada superior como fase móvel. Aplicar, balão volumétrico de 50 mL. Completar o volume com
separadamente, em forma de banda, 20 µL da Solução (1) ácido acético glacial. Transferir 2 mL da solução anterior
e 10 µL da Solução (2), recentemente preparadas, descritas para tubo de ensaio e adicionar 4 mL de cloreto férrico

c
a seguir. ácido SR. Homogeneizar. Preparar o branco utilizando
2 mL de ácido acético glacial e 4 mL de cloreto férrico
Solução (1): aquecer 1 g da droga pulverizada com 10 mL
ácido SR. Aquecer os tubos de ensaio em banho-maria a
de etanol a 70% (v/v), sob refluxo, por 15 minutos. Esfriar
60 °C durante 25 minutos. Resfriar à temperatura ambiente
e filtrar.
e medir a absorvância em 540 nm (5.2.14), utilizando
Solução (2): dissolver 10 mg de escina SQR em 1 mL de o branco para ajuste do zero. Calcular teor de escina,
etanol a 70% (v/v). considerando A(1%, 1 cm) = 60, segundo a expressão:

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar


secar ao ar. Observar sob luz ultravioleta (254 nm). A
mancha principal obtida no cromatograma com a Solução
(1) corresponde em posição, cor e intensidade àquela obtida em que
com a Solução (2). Nebulizar a placa com anisaldeído SR
e colocar em estufa entre 100 °C e 105 °C durante 5 a 10 Escina % = teor de escina;
minutos. A mancha correspondente a escina, apresenta A = absorvância;
coloração violeta-azulada. O cromatograma obtido com m = massa da droga considerando a determinação de água (g).
a Solução (1) apresenta manchas menores e de coloração
fraca, variando de marrom a marrom avermelhado, uma
banda de coloração cinza-acastanhada presente no terço EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
inferior do cromatograma e logo abaixo uma banda de
coloração castanha. Em recipientes bem fechados, protegidos da luz e do calor.

ENSAIOS DE PUREZA
Material estranho (5.4.2.2). No máximo 2%.

Água (5.4.2.3). No máximo 10%.

Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 4%.

DOSEAMENTO
Escina

Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de


absorção no visível (5.2.14). Transferir 1 g de droga
pulverizada para balão de 250 mL, e adicionar 100 mL
de metanol a 65% (v/v). Pesar exatamente o conjunto e
aquecê-lo, sob refluxo, em banho-maria por 30 minutos.
Esfriar, completar até o peso inicial com metanol a 65%
(v/v). Filtrar. Evaporar 30 mL do filtrado até secura
em balão de 100 mL, sob pressão reduzida. Dissolver o
resíduo em 20 mL de ácido clorídrico 0,1 M, transferir
para funil de separação de 250 mL e lavar o balão com
duas porções de 5 mL de ácido clorídrico 0,1 M. Reunir
as fases ácidas. Extrair com mistura de 20 mL de álcool
n-propílico e 50 mL de clorofórmio, agitar energicamente
por 2 minutos. Separar a fase orgânica inferior. Adicionar à
fase remanescente no funil, 30 mL de ácido clorídrico 0,1
M, e extrair com mistura de 20 mL de álcool n-propílico
e 50 mL de clorofórmio. Agitar energicamente por 2
minutos. Separar a fase inferior e reuni-la à fase inferior
da extração anterior. Evaporar as soluções reunidas, sob
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 749

ca

Figura 1 - Aspectos macroscópicos e microscópicos da Aesculus hippocastanum L.


______________

Complemento da legenda da Figura 1. As escalas correspondem em A e B a 0,5 cm; em C a 300 µm; em D a G a 100 µm; em H a 50 µm.

A - representações esquemáticas da semente, em vista abaxial e em vista adaxial, mostrando a região do hilo; B - representação esquemática da
semente, em secção transversal; C - detalhes da semente, em secção transversal, conforme mostrado em B; D - detalhe da epiderme do tegumento da
semente em vista frontal; E - detalhe da epiderme da testa, em secção transversal; F - células esclerenquimáticas, em secção transversal; G - células
do parênquima de reserva cotiledonar; H - grãos de amido; colênquima (co); esclerênquima (el);. epiderme (ep); grão de amido (ga); gota lipídica (gl);
hilo (h); parênquima fundamental (pf); parênquima interno da testa (pit), com paredes celulares espessadas; parênquima de reserva do cotilédone (pr).
750 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito


CEFACLOR em Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4).
Cefaclorum Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a
220 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4,6 mm de
diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente
O ligada a grupo octadecilsilano (5 mm ou 10 mm), mantida
H H à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel de 1,0 mL/
N S minuto.
NH2 H

c
Diluente: dissolver 2,4 g de fosfato de sódio monobásico
N em 1000 mL de água e ajustar o pH para 2,5 utilizando
O Cl ácido fosfórico.
COOH Eluente A: dissolver 6,9 g de fosfato de sódio monobásico
C15H14ClN3O4S; 367,81 em 1000 mL de água e ajustar o pH para 4,0 utilizando
C15H14ClN3O4S.H2O; 385,82 ácido fosfórico.
cefaclor; 01824
cefaclor monoidratado; 09368 Eluente B: mistura da Eluente A e acetonitrila (55:45).
Ácido (6R,7R)-7-[[(2R)-2-amino-2-fenilacetil]amino]- Gradiente da Fase móvel: adotar o sistema de gradiente
3-cloro-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2- descrito na tabela a seguir:
carboxílico
[53994-73-3]
Tempo Eluente A Eluente B
Ácido (6R,7R)-7-[[(2R)-2-amino-2-fenilacetil]amino]- Eluição
(minutos) (%) (%)
3-cloro-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-
carboxílico hidratado (1:1) 0 - 30 95 → 75 5 → 25 gradiente linear
[70356-03-5] 30 - 45 75 → 0 25 → 100 gradiente linear
45 - 55 0 100 isocrática
55 - 60 0 → 95 100 → 5 gradiente linear
Contém, no mínimo, 950 mg e, no máximo, 1020 mg de 60 - 70 95 5 isocrática
C15H14ClN3O4S por miligrama, em relação à substância
anidra. Solução amostra: transferir, exatamente, 50 mg da amostra
para balão volumétrico de 10 mL e sonicar se necessário.
Completar o volume com Diluente, homogeneizar e filtrar.
DESCRIÇÃO Usar essa solução em até 3 horas, se estocada à temperatura
Características físicas. Pó cristalino branco ou quase ambiente, ou em até 20 horas, se estocada sob refrigeração.
branco. Solução padrão: dissolver quantidade suficiente de
Solubilidade. Pouco solúvel em água, praticamente cefaclor SQR em Diluente, de modo a obter solução a 50
insolúvel em metanol, em clorofórmio e em benzeno. μg/mL.

Constantes físico-químicas. Solução de resolução: dissolver quantidade de delta-3-


cefaclor SQR em Solução padrão de modo a obter solução
Poder rotatório específico (5.2.8): +101° a +111°, em a 50 μg/mL.
relação à substância anidra. Determinar em solução da
amostra a 1% (p/v) em ácido clorídrico a 1% (p/v). Injetar replicatas de 20 μL da Solução de resolução. O tempo
de retenção para o pico do cefaclor esta compreendido entre
23 minutos e 29 minutos. O fator de cauda para o pico do
IDENTIFICAÇÃO cefaclor não é maior do que 1,2. A resolução entre delta-3-
cefaclor e cefaclor não é menor que 2,0. Injetar o Diluente.
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
Desconsiderar qualquer pico referente ao Diluente.
amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL da Solução
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
observados no espectro de cefaclor SQR, preparado de e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de
maneira idêntica. cada substância relacionada segundo a expressão:
B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
da Solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde
àquele do pico principal da Solução padrão. em que

C = concentração, em mg/mL, de cefaclor na Solução


ENSAIOS DE PUREZA padrão;
P = potência, em mg/mg, de cefaclor SQR;
pH (5.2.19). 3,0 a 4,5. Determinar em suspensão aquosa a
2,5% (p/v).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 751

ri = área sob o pico de cada substância relacionada no CLASSE TERAPÊUTICA


cromatograma obtido com a Solução amostra;
Antibiótico.
rp = área sob o pico relativo ao cefaclor no cromatograma
obtido com a Solução padrão.

No máximo 1,0% para qualquer substância relacionada CEFACLOR CÁPSULAS


e no máximo 3,0% para a soma de todas as substâncias
relacionadas. Excluir qualquer pico com resultado inferior
a 0,1%. Contém cefaclor monoidratado equivalente a, no mínimo,

ca
90,0% e, no máximo, 120,0% da quantidade declarada de
Água (5.2.20.1). 3,0% a 6,5%. C15H14ClN3O4S.

DOSEAMENTO IDENTIFICAÇÃO
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido da Solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde
de detector ultravioleta a 265 nm; coluna de 250 mm de àquele do pico principal da Solução padrão.
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano
CARACTERÍSTICAS
(5μm); fluxo da Fase móvel de 1,5 mL/minuto.
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
Fase móvel: dissolver 1 g de 1-pentanossulfonato de sódio
em uma mistura de 780 mL de água e 10 mL de trietilamina. Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.
Ajustar o pH para 2,5 ± 0,1 com ácido fosfórico. Adicionar
220 mL de metanol e agitar. Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.

Solução amostra: transferir, exatamente, cerca de 15 mg


da amostra, para balão volumétrico de 50 mL, completar TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
o volume com Fase móvel e homogeneizar. Utilizar essa Meio de dissolução: água, 900 mL
solução em até 8 horas, se estocada à temperatura ambiente,
ou em até 20 horas, se estocada sob refrigeração. Aparelhagem: cestas, 50 rpm
Solução padrão: transferir, exatamente, cerca de 15 mg de Tempo: 30 minutos
cefaclor SQR para balão volumétrico de 50 mL, completar
o volume com Fase móvel e homogeneizar. Utilizar essa Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio
solução em até 8 horas, se estocada à temperatura ambiente, de dissolução, filtrar e diluir em água até concentração
ou em até 20 horas, se estocada sob refrigeração. adequada. Medir as absorvâncias das soluções em 264 nm
(5.2.14), utilizando o mesmo solvente para ajuste do zero.
Solução de resolução: preparar solução, em Fase móvel, Calcular a quantidade de C15H14ClN3O4S dissolvida no
contendo cerca de 0,3 mg de cefaclor SQR e 0,3 mg de meio, comparando as leituras obtidas com a da solução de
delta-3-cefaclor SQR por mililitro. cefaclor SQR na concentração de 0,001% (p/v), preparada
no mesmo solvente.
Injetar replicatas de 20 mL da Solução de resolução. O fator
de cauda para o pico do cefaclor não é maior do que 1,5. A Tolerância: não menos que 80% (Q) da quantidade
resolução entre cefaclor e delta-3-cefaclor não é menor que declarada de C15H14ClN3O4S se dissolvem em 30 minutos.
2,5. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos
picos registrados não é maior que 2,0%.
ENSAIOS DE PUREZA
Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL da Solução
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito
e medir as áreas sob os picos. Calcular o teor em mg de em Substâncias relacionadas da monografia de Cefaclor.
cefaclor (C15H14ClN3O4S) por miligrama na amostra, Preparar a Solução amostra como descrito a seguir.
a partir do teor do padrão e das respostas obtidas com a Solução amostra: pesar 20 cápsulas, remover o conteúdo
Solução padrão e a Solução amostra. e pesá-las novamente. Homogeneizar o conteúdo das
cápsulas. Transferir quantidade do pó equivalente a 50 mg
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO de cefaclor para balão volumétrico de 10 mL. Completar
o volume com Diluente, homogeneizar e filtrar. Usar essa
Em recipientes bem fechados. solução em até 3 horas, se estocada à temperatura ambiente,
ou em até 20 horas, se estocada sob refrigeração.
ROTULAGEM Injetar replicatas de 20 μL da Solução de resolução. O tempo
de retenção para o pico do cefaclor está compreendido
Observar a legislação vigente.
entre 23 minutos e 29 minutos. O fator de cauda para o
pico do cefaclor não é maior do que 1,2. A resolução entre
752 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

os picos de delta-3-cefaclor e cefaclor não é menor que 2,0. Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL da Solução
Injetar o Diluente. Desconsiderar qualquer pico referente padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
ao Diluente. e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de
C15H14ClN3O4S nas cápsulas a partir das respostas obtidas
Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL da Solução com a Solução padrão e a Solução amostra.
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de
cada substância relacionada através da seguinte expressão: EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Em recipientes bem fechados.

c em que

C = concentração, em mg/mL, de cefaclor na Solução


ROTULAGEM
Observar a legislação vigente.

padrão;
CEFACLOR SUSPENSÃO ORAL
P = potência, em mg/mg, de cefaclor SQR;
ri = área sob o pico de cada substância relacionada no
cromatograma obtido com a Solução teste; Contém, no mínimo, 80% e, no máximo, 120% da
rp = área sob o pico relativo ao cefaclor no cromatograma quantidade declarada de C15H14ClN3O4S. A suspensão
obtido com a Solução padrão. oral pode conter agentes corantes, agentes suspensores,
aromatizantes, tampões, adoçantes e conservantes em
No máximo 1,0% para qualquer substância relacionada. A veículo aquoso.
soma das áreas de todos os picos obtidos com as substâncias
relacionadas é de no máximo 3,0%. Não considerar picos
IDENTIFICAÇÃO
com área inferior a 0,1%.
A. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
Água (5.2.20.1). No máximo 8,0%.
de 190 nm a 310 nm, de uma solução da amostra a 30 µg/
mL, diluída em água e filtrada, exibe máximo em 264 nm.
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
Contagem do número total de micro-organismos da Solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste. àquele do pico principal da Solução padrão.

Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).


Cumpre o teste CARACTERÍSTICAS
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.
DOSEAMENTO
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido ENSAIOS DE PUREZA
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito
de detector ultravioleta a 265 nm; coluna de 250 mm de
em Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4).
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
220 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4,6 mm de
mm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel
diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente
de 1,5 mL/minuto.
ligada a grupo octadecilsilano (5 µm); fluxo da Fase móvel
Fase móvel: dissolver 1 g de 1-pentanossulfonato de sódio de 1,0 mL/minuto.
em uma mistura de 780 mL de água e 10 mL de trietilamina
Diluente: dissolver 2,4 g de fosfato de sódio monobásico
e ajustar o pH para 2,5 ± 0,1 com ácido fosfórico. Adicionar
em 1000 mL de água, ajustar o pH para 2,5 com ácido
220 mL de metanol e misturar.
fosfórico.
Solução amostra: pesar 20 cápsulas, remover o conteúdo
Eluente A: dissolver 6,9 g de fosfato de sódio monobásico
e pesá-las novamente. Homogeneizar o conteúdo das
em 1000 mL de água, ajustar o pH para 4,0 com ácido
cápsulas. Transferir quantidade de pó equivalente a 30 mg
fosfórico.
de cefaclor para balão volumétrico de 100 mL, adicionar
70 mL de Fase móvel e deixar em ultrassom até dissolução. Eluente B: preparar uma mistura de Eluente A e acetonitrila
Completar o volume com o mesmo solvente, homogeneizar (55:45).
e filtrar.
Gradiente da Fase móvel: adotar o sistema de gradiente
Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente descrito na tabela a seguir:
pesada, de cefaclor SQR em Fase móvel de modo a obter
concentração final de 0,3 mg/mL.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 753

Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada


Tempo Eluente A Eluente B de cefaclor SQR em Fase móvel de modo a obter solução
Eluição
(minutos) (%) (%) concentração final de 0,3 mg/mL.
0-30 95 →75 5→ 25 gradiente linear
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL da Solução
30-45 75 → 0 25→ 100 gradiente linear
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
45-55 0 100 isocrática
e medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de
55-60 0 →95 100→ 5 gradiente linear
C15H14ClN3O4S na amostra a partir das respostas obtidas
60-70 95 5 isocrática com a Solução padrão e a Solução amostra.

ca
Solução amostra: diluir quantidade da amostra no Diluente
de modo a obter uma solução de concentração 5 mg/mL. EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Agitar e sonicar, se necessário. Filtrar.
Em recipientes bem fechados, à temperatura ambiente e
Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada protegidos da luz.
de cefaclor SQR em Diluente de modo a obter uma solução
de concentração 0,05 mg/mL.
ROTULAGEM
Solução de resolução: dissolver quantidade exatamente
pesada de delta-3-cefaclor SQR na Solução padrão de Observar a legislação vigente.
modo a obter uma solução de concentração 0,05 mg/mL.

Procedimento: injetar 20 µL da Solução de resolução. A CEFADROXILA


resolução entre os picos relativos ao delta 3-cefaclor e o Cefadroxilum
cefaclor não é inferior a 2,0. Injetar, separadamente, 20
µL da Solução padrão e da Solução amostra, registrar os
cromatogramas por, no mínimo, duas vezes o tempo de HO
retenção do pico principal e medir as áreas sob os picos. O
A porcentagem máxima tolerada é de 1,0% para cada
impureza individual e de, no máximo, 3,0% para a soma H H
N S
de todas as impurezas presentes. Não considerar picos
relativos ao solvente ou com área inferior 0,1%. NH2 H
N
O CH3
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
COOH
Contagem do número total de micro-organismos
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste. C16H17N3O5S; 363,39
C16H17N3O5S.H2O; 381,40
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3). cefadroxila; 01825
Cumpre o teste. Ácido (6R,7R)-7-[[(2R)-2-amino-2-(4-hidroxifenil)acetil]
amino]-3-metil-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-
DOSEAMENTO 2-carboxílico
[50370-12-2]
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido Ácido (6R,7R)-7-[[(2R)-2-amino-2-(4-hidroxifenil)acetil]
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido amino]-3-metil-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-
de detector ultravioleta a 265 nm; coluna de 250 mm de 2-carboxílico hidratado (1:1)
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada [66592-87-8]
com sílica quimicamente ligada a octadecilsilano (5 mm),
mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel de Apresenta potência de, no mínimo, 950 µg e, no máximo,
1,5 mL/minuto. 1050 µg de C16H17N3O5S por miligrama, em relação à
substância anidra.
Fase móvel: dissolver 1 g de 1-pentanosulfonato sódico em
uma mistura de 780 mL de água com 10 mL de trietilamina
e ajustar o pH para 2,5 ± 0,1 com ácido fosfórico. Adicionar DESCRIÇÃO
220 mL de metanol e misturar.
Características físicas. Pó branco ou quase branco.
Solução amostra: pesar quantidade da suspensão,
equivalente a 75 mg de cefaclor, transferir para balão Solubilidade. Pouco solúvel em água, muito pouco solúvel
volumétrico de 250 mL. Agitar durante 30 minutos e em etanol, praticamente insolúvel em clorofórmio e em
completar o volume com Fase móvel para obter uma éter etílico.
concentração de 0,3 mg/mL. Filtrar em filtro quantitativo. Constantes físico-químicas.
754 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Poder rotatório específico (5.2.8): +165° a +178°, em (2) e (3) e 4 µL da Solução (4), recentemente preparadas,
relação à substância anidra. Determinar em solução a 1% descritas a seguir.
(p/v) em água.
Diluente: mistura de etanol, água e ácido clorídrico 2,4 M
(75:22:3).
IDENTIFICAÇÃO
Solução (1): dissolver quantidade exatamente pesada da
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da amostra em Diluente de modo a obter solução a 25 mg/mL.
amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos Solução (2): transferir 1 mL da Solução (1) para balão

c
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles volumétrico de 100 mL e completar o volume com
observados no espectro de cefadroxila SQR, preparada de Diluente.
maneira idêntica.
Solução (3): dissolver quantidades exatamente pesadas
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa de ácido 7-aminodesacetoxicefalosporânico e de D-α-4-
de 235 nm a 340 nm, de solução a 0,002% (p/v) em tampão hidroxifenilglicina em Diluente de modo a obter solução a
citro-fosfato pH 6,0, exibe máximo em 264 nm, idêntico 0,25 mg/mL de cada substância.
ao observado no espectro de solução similar de cefadroxila
SQR. Solução (4): misturar 1 mL da Solução (1) com 1 mL da
Solução (3).
C. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel HF254, Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
como suporte, e mistura de metanol e acetato de amônio a secar ao ar. Nebulizar a placa com solução de ninidrina a
15,4% (p/v) com pH 6,2 ajustado com ácido acético glacial 3% (p/v) em metabissulfito sódico a 4,55% (p/v). Deixar
(15:85), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, a placa secar ao ar. Qualquer mancha secundária obtida
1 µL de cada uma das soluções, recentemente preparadas, no cromatograma com a Solução (1) correspondente ao
descritas a seguir. ácido 7-aminodesacetoxicefalosporânico ou à D-α-4-
hidroxifenilglicina, não é mais intensa que as manchas
Solução (1): dissolver 20 mg da amostra em 5 mL de obtidas no cromatograma da Solução (3) (1%). Qualquer
mistura de metanol e tampão citro-fosfato pH 7,0 (1:1). mancha obtida no cromatograma com a Solução (1), com
exceção da mancha principal e das manchas correspondentes
Solução (2): dissolver 20 mg de cefadroxila SQR em 5 mL ao ácido 7-aminodesacetoxicefalosporânico ou à D-α-4-
de mistura de metanol e tampão citro-fosfato pH 7,0 (1:1). hidroxifenilglicina, não é mais intensa que a mancha obtida
no cromatograma da Solução (2) (1%). O teste somente
Solução (3): dissolver 20 mg de cefadroxila SQR e 20
será válido se o cromatograma obtido com a Solução (4)
mg de cefalexina SQR em 5 mL de mistura de metanol e
apresentar três manchas nitidamente separadas.
tampão citro-fosfato pH 7,0 (1:1).
Limite de dimetilanilina. Proceder conforme descrito em
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar Cromatografia a gás (5.2.17.5) utilizando cromatógrafo
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). A a gás provido de detector de ionização em chama; coluna
mancha principal obtida com a Solução (1) corresponde cromatográfica empacotada com terra de diatomácea
em posição, cor e intensidade àquela obtida com a Solução silanizada para cromatografia a gás impregnada com 3%
(2). O teste somente será válido se o cromatograma obtido (p/p) de polimetilfenilsiloxano, mantida a 120 °C; injetor
com a Solução (3) apresentar duas manchas nitidamente e detector mantidos a 150 °C; nitrogênio como gás de
separadas. arraste; fluxo do gás de arraste de 30 mL/minuto.
D. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma Solução amostra: transferir 1 g da amostra para um tubo
da Solução amostra, obtida no método A. de Doseamento, de centrífuga e adicionar 5 mL de hidróxido de sódio M
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão. e 1 mL de Solução de padrão interno. Fechar o tubo e
agitar por 1 minuto. Centrifugar se necessário, e usar o
ENSAIOS DE PUREZA sobrenadante límpido.

pH (5.2.19). 4,0 a 6,0. Determinar em suspensão aquosa a Solução de padrão interno: transferir 50 mg de naftaleno,
5% (p/v). exatamente pesado, para balão volumétrico de 50 mL
e dissolver em cicloexano. Completar o volume com o
Absorção de luz. A absorção de solução a 0,02% (p/v) mesmo solvente e homogeneizar. Transferir 5 mL dessa
em tampão citro-fosfato pH 6,0, medida em 330 nm, não é solução para balão volumétrico de 100 mL e completar o
maior que 0,05 (5.2.14). volume com cicloexano.
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Solução padrão: transferir 50 mg de N,N-dimetilanilina,
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando exatamente pesada, para balão volumétrico de 50 mL.
sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de acetato de etila, Adicionar 2 mL de ácido clorídrico, 20 mL de água e
etanol, água e ácido fórmico (14:5:5:1), como fase móvel. agitar para dissolver. Completar o volume com água e
Aplicar, separadamente, à placa, 2 µL das Soluções (1), homogeneizar. Transferir 5 mL dessa solução para balão
volumétrico de 250 mL e completar o volume com água.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 755

Transferir 1 mL dessa solução para um tubo de centrífuga e Micro-organismo: Staphylococcus aureus ATCC 6538 P.
adicionar 5 mL de hidróxido de sódio M e 1 mL de Solução
de padrão interno. Fechar o tubo e agitar por 1 minuto. Meios de cultura: solução fisiológica estéril para
Centrifugar se necessário, e usar o sobrenadante límpido. padronização do inóculo, meio número 2 para camada base
e meio número 1 para preparação do inóculo.
Procedimento: injetar, separadamente, 1 µL das Soluções
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir Solução amostra: pesar, exatamente, o equivalente a 50
as áreas sob os picos correspondentes à dimetilanilina e mg de amostra e transferir quantitativamente para balão
ao padrão interno de naftaleno. A resposta obtida com a volumétrico de 100 mL com auxílio de 60 mL de Tampão
fosfato de potássio 1%, estéril, pH 6,0 (Solução 1). Deixar

ca
relação dimetilanilina/naftaleno na Solução amostra não é
maior do que aquela obtida na Solução padrão (0,002%). em ultrassom por 15 minutos. Agitar mecanicamente
por 20 minutos e completar o volume com o mesmo
Água (5.2.20.1). Determinar em 0,2 g de amostra. Entre solvente. Homogeneizar e filtrar. Diluir, sucessivamente,
4,0% e 6,0%. até concentrações de 10 μg/mL, 20 μg/mL e 40 μg/mL,
utilizando Tampão fosfato de potássio 1%, estéril, pH 6,0
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g de amostra. como solvente.
No máximo 0,5 %.
Solução padrão: pesar, exatamente, o equivalente a 25
mg de cefadroxila SQR e transferir quantitativamente
DOSEAMENTO
para balão volumétrico de 50 mL com auxílio de 30
Empregar um dos métodos descritos a seguir. mL de Tampão fosfato de potássio 1%, estéril, pH 6,0
(Solução 1). Deixar em ultrassom por 15 minutos. Agitar
A. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido mecanicamente por 20 minutos e completar o volume com
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido o mesmo solvente e homogeneizar. Diluir, sucessivamente,
de detector ultravioleta a 230 nm; coluna de 250 mm de até concentrações de 10 μg/mL, 20 μg/mL e 40 μg/mL,
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada utilizando Tampão fosfato de potássio 1%, estéril, pH 6,0
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 como solvente.
µm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel
de 1,5 mL/minuto. Procedimento: adicionar 20 mL de meio número 2 em cada
placa, esperar solidificar, adicionar 5 mL de inóculo a 0,5%
Tampão pH 5,0: fosfato de potássio monobásico 0,05 M, e proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico de
pH 5,0, ajustado com hidróxido de sódio 2 M. antibióticos (5.5.3.3).
Fase móvel: mistura de Tampão pH 5,0 e acetonitrila
(96:4). EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Solução amostra: transferir 0,2 g da amostra, exatamente Em recipientes bem fechados, protegidos da luz e em
pesada, para balão volumétrico de 200 mL, com auxílio temperatura inferior a 30 °C.
de 120 mL de Tampão pH 5,0 e agitar mecanicamente por
15 minutos. Completar o volume com o mesmo solvente, ROTULAGEM
homogeneizar e filtrar. Utilizar a solução no mesmo dia.
Observar a legislação vigente.
Solução padrão: transferir o equivalente a 25 mg de
cefadroxila SQR para balão volumétrico de 25 mL,
adicionar 15 mL de Tampão pH 5,0 e agitar mecanicamente CLASSE TERAPÊUTICA
por 15 minutos. Completar o volume com o mesmo
solvente e homogeneizar. Utilizar a solução no mesmo dia. Antibiótico.

A eficiência da coluna não deve ser menor do que 1800


pratos teóricos. O fator de cauda não é superior a 2,2. O CEFADROXILA CÁPSULAS
fator de capacidade deve ser de 2 a 3,5. O desvio padrão
relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não
deve ser maior que 2,0%. Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 120,0% da
quantidade declarada de C16H17N3O5S.
Procedimento: injetar separadamente, 10 µL das Soluções
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir
IDENTIFICAÇÃO
as áreas sob os picos. Calcular a potência, em mg/mg, de
cefadroxila (C16H17N3O5S) na amostra a partir da potência A. Pesar as cápsulas, remover o conteúdo e pesá-las
do padrão e das respostas obtidas para as Soluções padrão novamente. Homogeneizar o conteúdo das cápsulas.
e amostra. Utilizar quantidade de pó equivalente a 20 mg de
cefadroxila e transferir para balão volumétrico de 100 mL
B. Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico
com auxílio de 60 mL de tampão citro-fosfato pH 6,0.
de antibióticos (5.5.3.3) pelo método de difusão em ágar,
Agitar por 10 minutos e completar o volume com o tampão.
utilizando cilindros.
756 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Homogeneizar e filtrar. Prosseguir conforme descrito no A. Proceder conforme descrito no método A. de


teste B. de Identificação da monografia de Cefadroxila. Doseamento da monografia de Cefadroxila. Preparar a
Solução amostra como descrito a seguir.
B. Proceder conforme descrito no teste C. de Identificação
da monografia de Cefadroxila. Preparar a Solução (1) Solução amostra: pesar 20 cápsulas, remover o conteúdo
como descrito a seguir. e pesá-las novamente. Homogeneizar o conteúdo das
cápsulas. Transferir quantidade de pó equivalente a 0,2 g de
Solução (1): pesar as cápsulas, remover o conteúdo cefadroxila para balão volumétrico de 200 mL, adicionar
e pesá-las novamente. Homogeneizar o conteúdo das 120 mL de Tampão pH 5,0 e agitar mecanicamente por
cápsulas. Utilizar quantidade de pó equivalente a 20 mg

c
15 minutos. Completar o volume com o mesmo solvente,
de cefadroxila, dissolver em 5 mL de mistura de metanol e homogeneizar e filtrar. Utilizar a solução no mesmo dia.
tampão citro-fosfato pH 7,0 (1:1), homogeneizar e filtrar.
Procedimento: injetar, separadamente, 10 μL da Solução
C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
da Solução amostra, obtida no método A. de Doseamento, e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão. C16H17N3O5S nas cápsulas a partir das respostas obtidas
com a Solução padrão e a Solução amostra.
CARACTERÍSTICAS
B. Proceder conforme descrito no método B. de Doseamento
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. da monografia de Cefadroxila. Preparar a Solução amostra
como descrito a seguir.
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.
Solução amostra: pesar 20 cápsulas, remover o conteúdo
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste. e pesá-las novamente. Homogeneizar o conteúdo das
Proceder conforme descrito no método A. de Doseamento. cápsulas. Transferir quantidade de pó equivalente a 0,125
g de cefadroxila para balão volumétrico de 250 mL, com
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5) auxílio de 150 mL de Tampão fosfato de potássio a 1%,
estéril, pH 6,0 (Solução 1). Deixar em ultrassom por 15
Meio de dissolução: água, 900 mL minutos. Agitar mecanicamente por 20 minutos e completar
o volume com o mesmo solvente. Homogeneizar e filtrar.
Aparelhagem: cesta, 100 rpm Diluir, sucessivamente, até concentrações de 10 μg/mL, 20
μg/mL e 40 μg/mL, utilizando o mesmo solvente.
Tempo: 30 minutos

Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


dissolução e diluir em água até concentração adequada.
Medir as absorvâncias em 263 nm (5.2.14), utilizando o Em recipientes bem fechados.
mesmo solvente para ajuste do zero. Calcular a quantidade
de C16H17N3O5S dissolvida no meio, comparando as
ROTULAGEM
leituras obtidas com a da solução de cefadroxila SQR
na concentração de 0,002% (p/v), preparada no mesmo Observar a legislação vigente.
solvente.

Tolerância: não menos que 80% (Q) da quantidade


declarada de C16H17N3O5S se dissolvem em 30 minutos. CEFADROXILA COMPRIMIDOS

ENSAIOS DE PUREZA Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 120,0% da


quantidade declarada de C16H17N3O5S. Os comprimidos
Água (5.2.20.1). No máximo 7,0%. podem ser revestidos.

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA IDENTIFICAÇÃO


Contagem do número total de micro-organismos A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Utilizar quantidade
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste. de pó equivalente a 20 mg de cefadroxila e transferir para
balão volumétrico de 100 mL com auxílio de 60 mL de
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3). tampão citro-fosfato pH 6,0. Agitar por 10 minutos e
Cumpre o teste. completar o volume com o tampão. Homogeneizar e filtrar.
Prosseguir conforme descrito no teste B. de Identificação
DOSEAMENTO da monografia de Cefadroxila.

Empregar um dos métodos descritos a seguir. B. Proceder conforme descrito no teste C. de Identificação
da monografia de Cefadroxila. Preparar a Solução (1)
como descrito a seguir.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 757

Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Utilizar DOSEAMENTO


quantidade de pó equivalente a 20 mg de cefadroxila,
dissolver em 5 mL de mistura de metanol e tampão citro- Empregar um dos métodos descritos a seguir.
fosfato pH 7,0 (1:1) e filtrar.
A. Proceder conforme descrito no método A. de
C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma Doseamento na monografia de Cefadroxila. Preparar a
da Solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde Solução amostra como descrito a seguir.
àquele do pico principal da Solução padrão.
Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.
Transferir quantidade de pó equivalente a 0,2 g de

ca
CARACTERÍSTICAS cefadroxila para balão volumétrico de 200 mL, adicionar
120 mL de Tampão pH 5,0 e agitar mecanicamente por 15
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. minutos. Completar o volume com o mesmo solvente e
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste. filtrar. Utilizar a solução no mesmo dia.

Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste. Procedimento: injetar, separadamente, 10 µL das Soluções
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste. áreas sob os picos. Calcular a quantidade de C16H17N3O5S
nos comprimidos a partir das respostas obtidas para as
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste. Soluções padrão e amostra.
Procedimento para uniformidade de conteúdo. Transferir B. Proceder conforme descrito no método B. de Doseamento
cada comprimido para balão volumétrico de 500 mL na monografia de Cefadroxila. Preparar a Solução amostra
contendo 300 mL de Tampão fosfato pH 5,0 (descrito no como descrito a seguir.
método A. de Doseamento na monografia de Cefadroxila)
e deixar em ultrassom por 5 minutos para desintegração Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.
do comprimido. Agitar mecanicamente por 15 minutos e Transferir quantidade do pó equivalente a 0,125 g de
completar o volume com o mesmo solvente. Homogeneizar cefadroxila para balão volumétrico de 250 mL, adicionar
e filtrar. Transferir 10 mL dessa solução para balão 150 mL de Tampão fosfato de potássio a 1% estéril,
volumétrico de 20 mL e completar o volume com Tampão pH 6,0. Deixar em ultrassom por 15 minutos. Agitar
fosfato pH 5,0. Prosseguir conforme descrito no método A. mecanicamente por 20 minutos e completar o volume
de Doseamento. com o mesmo solvente. Homogeneizar e filtrar. Diluir,
sucessivamente, até concentrações de 10 μg/mL, 20 μg/mL
e 40 μg/mL, utilizando Tampão fosfato de potássio a 1%
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5) estéril, pH 6,0 como diluente.
Meio de dissolução: água, 900 mL
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Aparelhagem: pás, 50 rpm
Em recipientes bem fechados.
Tempo: 30 minutos

Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de ROTULAGEM


dissolução e diluir em água, até concentração adequada.
Medir as absorvâncias em 263 nm (5.2.14), utilizando o Observar a legislação vigente.
mesmo solvente para ajuste do zero. Calcular a quantidade
de C16H17N3O5S dissolvida no meio, comparando as
leituras obtidas com a da solução de cefadroxila SQR CEFADROXILA PÓ PARA SUSPENSÃO
na concentração de 0,002% (p/v), preparada no mesmo ORAL
solvente.

Tolerância: não menos que 75% (Q) da quantidade Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 120,0% da
declarada de C16H17N3O5S se dissolvem em 30 minutos. quantidade declarada de C16H17N3O5S. O pó para suspensão
oral é uma mistura de cefadroxila monoidratada com um ou
ENSAIOS DE PUREZA mais agentes corantes, aromatizantes, tampões, adoçantes
e conservantes.
Água (5.2.20.1). No máximo 8,0%.
IDENTIFICAÇÃO
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
A. Reconstituir o conteúdo de três frascos conforme
Contagem do número total de micro-organismos indicado no rótulo e homogeneizar. Transferir quantidade
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste. de suspensão oral equivalente a 50 mg de cefadroxila para
balão volumétrico de 250 mL com o auxílio de 150 mL de
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3). tampão fosfato de sódio pH 6,0. Agitar por 10 minutos e
Cumpre o teste. completar o volume com o tampão. Homogeneizar e filtrar.
758 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Prosseguir conforme descrito no teste B. de Identificação B. Proceder conforme descrito no método B. de Doseamento
da monografia de Cefadroxila. da monografia de Cefadroxila. Preparar a Solução amostra
como descrito a seguir.
B. Proceder conforme descrito no teste C. de Identificação
da monografia de Cefadroxila. Preparar a Solução (1) Solução amostra: reconstituir o conteúdo de três frascos
como descrito a seguir. conforme indicado no rótulo e homogeneizar. Transferir
volume de suspensão oral equivalente a 0,1 g de cefadroxila
Solução (1): reconstituir o conteúdo de três frascos para balão volumétrico de 200 mL, com auxílio de 120 mL
conforme indicado no rótulo e homogeneizar. Utilizar de Tampão fosfato de potássio a 1%, estéril, pH 6,0. Agitar
quantidade de suspensão oral equivalente a 0,1 g de

c
mecanicamente por 20 minutos e completar o volume
cefadroxila, dissolver em 25 mL de mistura de metanol e com o mesmo solvente. Homogeneizar e filtrar. Diluir,
tampão citro-fosfato pH 7,0 (1:1) e filtrar. sucessivamente, até concentrações de 10 μg/mL, 20 μg/mL
C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma e 40 μg/mL, utilizando o mesmo solvente.
da Solução amostra, obtida no método A. de Doseamento,
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão. EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Em recipientes bem fechados.
CARACTERÍSTICAS
pH (5.2.19). 4,5 a 6,0. Determinar na suspensão ROTULAGEM
reconstituída conforme indicado no rótulo.
Observar a legislação vigente.
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. Determinar
no pó antes de reconstituir.

Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.


CEFALEXINA
Proceder conforme descrito no método A. de Doseamento. Cefalexinum

ENSAIOS DE PUREZA
O
Água (5.2.20.1). No máximo 2,0%. H H
N S
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA NH2 H
N
Contagem do número total de micro-organismos CH3
O
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
COOH
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Cumpre o teste. C16H17N3O4S; 347,39
C16H17N3O4S.H2O; 365,40
DOSEAMENTO cefalexina; 01826
cefalexina monoidratada; 01827
Empregar um dos métodos descritos a seguir. Ácido (6R,7R)-7-[[(2R)-2-amino-2-fenilacetil]amino]-
3-metil-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-
A. Proceder conforme descrito no método A. de carboxílico
Doseamento da monografia de Cefadroxila. Preparar a [15686-71-2]
Solução amostra como descrito a seguir. Ácido (6R,7R)-7-[[(2R)-2-amino-2-fenilacetil]amino]-
Solução amostra: reconstituir o conteúdo de três frascos 3-metil-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-
conforme indicado no rótulo e homogeneizar. Transferir carboxílico hidratado (1:1)
volume da suspensão oral equivalente a 0,25 g de [23325-78-2]
cefadroxila para balão volumétrico de 250 mL, adicionar
150 mL de Tampão pH 5,0 e agitar mecanicamente por Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 103,0% de
15 minutos. Completar o volume com o mesmo solvente. C16H17N3O4S, em relação à substância anidra.
Filtrar aproximadamente 25 mL dessa solução, através
de filtro de porosidade de 0,8 μm ou inferior, e utilizar o DESCRIÇÃO
filtrado límpido como solução amostra. Utilizar a solução
no mesmo dia. Características físicas. Pó cristalino branco ou quase
branco.
Procedimento: injetar, separadamente, 10 μL da Solução
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas Solubilidade. Pouco solúvel em água, ligeiramente
e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de solúvel em metanol e praticamente insolúvel em etanol e
C16H17N3O5S na suspensão oral a partir das respostas dimetilformamida.
obtidas com a Solução padrão e a Solução amostra.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 759

Constantes físico-químicas. Ajustar o pH para 2,5 ± 0,1 com ácido fosfórico. Adicionar
350 mL de acetonitrila, 350 mL de metanol e homogeneizar.
Poder rotatório específico (5.2.8): +149° a +158°, em
relação à substância anidra. Determinar em solução a 0,5% Fase móvel: utilizar misturas variadas do Eluente A e
(p/v) em tampão biftalato pH 4,4. Eluente B. Adotar o sistema de gradiente descrito na tabela
a seguir.
IDENTIFICAÇÃO Tempo Eluente A Eluente B
Eluição
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da (minutos) (%) (%)

ca
amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta 0 100 0 equilíbrio
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos 0–1 100 0 isocrática
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles 1 – 33,3 100 → 0 0 → 100 gradiente linear
observados no espectro de cefalexina SQR, preparado de
33,3 – 34,3 0 100 isocrática
maneira idêntica.
Diluente: dissolver 18 g de fosfato de potássio monobásico
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na
em 1000 mL de água.
faixa de 200 nm a 400 nm, de solução da amostra em água
(1:50), exibe máximo e mínimo no mesmo comprimento Solução amostra: transferir 25 mg da amostra, exatamente
de onda de uma solução de cefalexina SQR, preparada de pesada, para balão volumétrico de 5 mL, completar o
maneira idêntica, concomitantemente medido, bem como volume com Diluente e misturar.
a absortividade, calculada na base anidra, no comprimento
de onda de absorção máxima cerca de 262 nm não é menor Soluções padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada,
do que 95% e maior que 104% de cefalexina SQR, tendo de cefalexina SQR no Diluente e diluir adequadamente
em vista a potência declarada de cefalexina SQR. de modo a obter soluções a 0,08 mg/mL e 0,16 mg/mL
de cefalexina (C16H17N3O4S), tendo em vista a potência
C. Proceder conforme descrito em Cromatografia em declarada de cefalexina SQR.
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel G, como
suporte, e mistura de acetato de etila, água, acetonitrila Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL das Soluções
e ácido acético glacial (42:18:14:14), como fase móvel. padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas e
Aplicar, separadamente, à placa, 5 µL de cada uma das medir as áreas sob todos os picos obtidos. Construir a curva
soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir. analítica a partir das respostas obtidas para a cefalexina
com as Soluções padrão versus as suas concentrações,
Solução (1): solução a 25 mg/mL da amostra em ácido calculadas na base anidra, em mg/mL. Determinar a
clorídrico 0,01 M. concentração C, em mg/mL, de cada substância relacionada
à cefalexina obtida com a Solução amostra além do pico
Solução (2): solução a 25 mg/mL de cefalexina SQR em
da cefalexina. Calcular a porcentagem de cada substância
ácido clorídrico 0,01 M.
relacionada à cefalexina pela fórmula:
Desenvolver o cromatograma até que o solvente tenha se 500C
deslocado três quartos da placa. Remover a placa, deixar
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). A A
mancha principal obtida com a Solução (1) corresponde em em que A é a quantidade calculada da base anidra, em mg,
posição, cor e intensidade àquela obtida com a Solução (2). de cefalexina tomada para preparar a Solução amostra.
Não é encontrado mais que 1,0% de qualquer substância
ENSAIOS DE PUREZA relacionada à cefalexina. A soma das áreas de todas as
substâncias relacionadas à cefalexina não é superior a
pH (5.2.19). 3,0 a 5,5. Determinar em suspensão aquosa 5,0%.
contendo 50 mg/mL.
Água (5.2.20.1). Entre 4,0% e 8,0%.
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito
em Cromatografia a liquido de alta eficiência (5.2.17.4.).
DOSEAMENTO
Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a
254 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4,6 mm de Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
ligada a grupo octadecilsilano (5 μm); fluxo da Fase móvel de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 250 mm de
de 1,0 mL/minuto. comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
Eluente A: dissolver 1 g de 1-pentanossulfonato de sódio
μm); fluxo da Fase móvel de 1,5 mL/minuto.
numa mistura de 1000 mL de água e 15 mL de trietilamina.
Ajustar o pH para 2,5 ± 0,1 com ácido fosfórico. Fase móvel: preparar 1015 mL de uma mistura de água,
acetonitrila, metanol e trietilamina (850:100:50:15).
Eluente B: dissolver 1 g de 1-pentanossulfonato de sódio
Dissolver 1 g de 1-pentanossulfonato de sódio nesta
numa mistura de 300 mL de água e 15 mL de trietilamina.
mistura, ajustar com ácido fosfórico para pH 3,0 ± 0,1 e
degaseificar. Fazer ajustes se necessário.
760 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Solução amostra: transferir 0,1 g da amostra, exatamente cefalexina em 1 mL de água e 1,4 mL de ácido clorídrico
pesada, para balão volumétrico de 100 mL, dissolver e M, adicionar 0,1 g de carvão ativado, agitar, filtrar e lavar o
completar o volume com água e homogeneizar. Transferir filtro com 1 mL de água. Adicionar lentamente ao filtrado
10,0 mL desta solução para balão volumétrico de 25 mL, uma solução saturada de acetato de sódio até que ocorra
completar o volume com a Fase móvel e homogeneizar. precipitação. Adicionar 5 mL de metanol. Secar a uma
pressão não excedendo 7 kPa. O espectro de absorção
Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada, no infravermelho (5.2.14) do resíduo obtido, disperso
de cefalexina SQR em água e diluir adequadamente de em brometo de potássio, apresenta máximos de absorção
modo a obter uma solução estoque a 1 mg/mL. Transferir somente nos mesmos comprimentos de onda e com as

c
10 mL para balão volumétrico de 25 mL, completar o mesmas intensidades relativas daqueles observados no
volume com a Fase móvel e homogeneizar. espectro de cefalexina SQR, preparado de maneira idêntica.
Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL da Solução B. Misturar 20 mg do resíduo obtido no teste A. de
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas Identificação com 0,25 mL de uma solução de ácido nítrico
e medir as áreas sob os picos principais. Calcular o teor em a 1% (v/v) em ácido sulfúrico a 80% (v/v). Desenvolve-se
μg de C16H17N3O4S por mg da amostra a partir da seguinte coloração amarela.
fórmula:
C. Misturar 20 mg do resíduo obtido no teste A. de
Identificação com 0,25 mL de uma solução de ácido acético
glacial a 1% (v/v) e adicionar 0,1 mL de uma solução de
sulfato cúprico penta-hidratado a 1% (p/v) e 0,1 mL de
hidróxido de sódio 2 M. Desenvolve-se coloração verde-
em que C é a concentração, em mg/mL, de cefalexina
oliva.
SQR na solução estoque utilizada para preparar a Solução
padrão; P é a potência declarada de cefalexina, em μg/ D. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
mg, da cefalexina SQR; M é a quantidade, em mg, de camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel não-
cefalexina tomada para preparar a Solução amostra; Ra ligada, como suporte, e mistura de ácido cítrico 0,1 M,
e Rp, são as áreas sob os picos da Solução amostra e da fosfato de sódio dibásico 0,1 M e ninidrina a 6,25% (p/v)
Solução padrão, respectivamente. em acetona (60:40:1,5) como fase móvel. Impregnar
a placa com mistura de n-hexano e tetradecano (95:5).
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Aplicar, separadamente, à placa, 10 mL de cada uma das
soluções descritas a seguir.
Em recipientes bem fechados.
Solução amostra: pesar e pulverizar os comprimidos.
Dissolver quantidade do pó em água de modo a obter
ROTULAGEM uma concentração aproximada de 3 mg de cefalexina por
mililitro.
Observar a legislação vigente.
Solução padrão: preparar solução aquosa contendo 3 mg
CLASSE TERAPÊUTICA de cefalexina SQR por mililitro.

Antibacteriano. Desenvolver o cromatograma. Aquecer a placa a 110 °C


por 10 minutos. A principal mancha obtida com a Solução
amostra corresponde em posição, cor e intensidade àquela
CEFALEXINA COMPRIMIDOS obtida com a Solução padrão.

CARACTERÍSTICAS
Cefalexina comprimidos são compostos de cefalexina ou
cloridrato de cefalexina com um ou mais agentes diluentes Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
e lubrificantes adequados. Contém, no mínimo, 90,0%
e, no máximo, 120,0% do valor declarado de cefalexina Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
ou cloridrato de cefalexina. A cefalexina empregada na
produção cumpre as especificações descritas na monografia Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.
de Cefalexina. Os comprimidos podem ser revestidos. Teste de desintegração (5.1.4.1). No máximo 30 minutos.

Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.


IDENTIFICAÇÃO
Proceder conforme descrito no método A. de Doseamento.
O teste de identificação D. pode ser omitido se forem
realizados os testes A., B. e C. Os testes de identificação TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
A., B. e C. podem ser omitidos se for realizado o teste D.
Cefalexina
A. Remover qualquer revestimento presente nos
comprimidos. Misturar quantidade de comprimidos Meio de dissolução: água, 900 mL
finamente pulverizados contendo o equivalente a 0,5 g de
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 761

Aparelhagem: cestas, 100 rpm No cromatograma obtido para a Solução (1),


nenhuma mancha correspondente ao ácido
Tempo: 30 minutos 7-aminodesacetoxicefalosporânico é mais intensa do
que a mancha obtida com a Solução (3); nenhuma
Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de
mancha correspondente a D-α-4-hidroxifenilglicina é
dissolução, filtrar e diluir, se necessário, em água, até
mais intensa do que a mancha obtida com a Solução
concentração adequada. Medir as absorvâncias em 262
(4); nenhuma outra mancha secundária que apareça
nm (5.2.14), utilizando o mesmo solvente para ajuste do
entre a mancha principal e as manchas correspondentes
zero. Calcular a quantidade de C16H17N3O4S dissolvida
ao ácido 7-aminodesacetoxicefalosporânico e a D-α-4-
no meio, comparando as leituras obtidas com a solução

ca
hidroxifenilglicina é mais intensa que a mancha principal
de cefalexina SQR na concentração de 0,002% (p/v),
no cromatograma obtido com a Solução (2).
preparada no mesmo solvente.
O teste não é válido a menos que o cromatograma obtido
Tolerância: não menos que 80% (Q) da quantidade
com a Solução (5) mostrar três manchas claramente
declarada de C16H17N3O4S se dissolvem em 30 minutos.
separadas.
Cloridrato de cefalexina
Água (5.2.20.1). No máximo 9,0% para comprimidos
Meio de dissolução, Aparelhagem e Procedimento: de cefalexina e 8% para comprimidos de cloridrato de
proceder como indicado para cefalexina. cefalexina.

Tempo: 45 minutos
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Tolerância: não menos que 75% (Q) da quantidade
declarada de C16H17N3O4S se dissolvem em 45 minutos. Contagem do número total de micro-organismos
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.

ENSAIOS DE PUREZA Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).


Cumpre o teste.
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito
em Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1) usando
sílica-gel G como fase estacionária. Impregnar a placa pelo DOSEAMENTO
desenvolvimento com uma solução de tetradecano a 5% Empregar um dos métodos descritos a seguir.
(v/v) em hexano. Deixar o solvente evaporar e desenvolver
a cromatografia no mesmo sentido que a impregnação. A. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
Preparar a Solução (1) como descrito a seguir. de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 250 mm de
Fase móvel: mistura de acetona, solução de fosfato de comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno empacotada
sódio dibásico dodeca-hidratado a 7,2% (p/v) e solução de com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano
ácido cítrico 2,1% (p/v) (3:80:120). (5 µm), de baixa acidez; fluxo da Fase móvel de 1,5 mL/
Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Dissolver minuto.
quantidade do pó equivalente a 0,25 g de cefalexina em Fase móvel: empregar mistura de água, acetonitrila,
ácido clorídrico 2 M e diluir para 10 mL com o mesmo metanol e trietilamina (850:100:50:15). Dissolver 1 g de
solvente. Homogeneizar e filtrar. 1-pentanossulfonato de sódio nesta mistura, ajustar o pH
Solução (2): diluir a Solução (1) para 100 mL com ácido para 3,0 ± 0,1.
clorídrico 2 M. Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.
Solução (3): solução contendo 0,025% (p/v) de ácido Transferir quantidade do pó equivalente a 0,25 g de
7-aminodesacetoxicefalosporânico em ácido clorídrico 2 M. cefalexina para balão volumétrico de 250 mL, acrescentar
100 mL de água. Agitar mecanicamente por 30 minutos e
Solução (4): solução contendo 0,025% (p/v) de D-α-4- completar o volume com o mesmo solvente. Homogeneizar
hidroxifenilglicina em ácido clorídrico 2 M. e filtrar. Transferir 25 mL dessa solução para balão
volumétrico de 50 mL e completar o volume com água.
Solução (5): solução contendo 2,5% (p/v) de
cefalexina e 0,025% (p/v) de cada solução de Solução padrão: dissolver, exatamente, quantidade de
ácido 7-aminodesacetoxicefalosporânico e D-α-4- cefalexina SQR em água para obter concentração de 1 mg/
hidroxifenilglicina em ácido clorídrico 2 M. mL de cefalexina (C16H17N3O4S). Transferir 10 mL desta
solução para balão volumétrico de 50 mL e completar o
Aplicar separadamente na placa previamente impregnada, volume com água.
5 mL de cada solução. Desenvolver por um percurso de
15 cm. Secar a placa a 90 °C por 3 min. Borrifar a placa Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL das Solução
quente com uma solução de ninidrina a 0,1% (p/v) na Fase padrão e Solução amostra, registrar os cromatogramas
móvel. Aquecer a placa a 90 °C por 15 minutos e esfriar. e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de
C16H17N3O4S nos comprimidos a partir das respostas
obtidas para a Solução padrão e a Solução amostra.
762 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

B. Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico suporte, e mistura de ácido cítrico 0,1 M, fosfato de sódio
de antibióticos (5.5.3.3.1), pelo método de difusão em dibásico 0,1 M e solução de ninidrina em acetona (1:15)
ágar, utilizando cilindros. (60:40:1,5), como fase móvel. Previamente, colocar a
placa em uma cuba cromatográfica contendo uma mistura
Micro-organismo: Staphylococcus aureus ATCC 6538P. de hexano e tetradecano (95:5) e, deixar essa mistura correr
por toda a extensão da placa. Remover a placa, deixar secar
Meios de cultura: meio de cultura número 1, para
ao ar. Aplicar, separadamente, à placa, 10 mL de cada uma
manutenção do micro-organismo; solução salina estéril,
das soluções recentemente preparadas, descritas a seguir.
para padronização do inóculo; meio de cultura número
2, para camada base; meio número 1 para preparação do

c
Solução (1): reconstituir o pó conforme indicado no rótulo.
inóculo. Preparar solução a 3 mg/mL de cefalexina em água.
Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos. Solução (2): dissolver quantidade, exatamente pesada, de
Transferir quantidade do pó equivalente a 250 mg de cefalexina SQR em água de modo a obter solução a 3 mg/mL.
cefalexina para balão de 250 mL, com auxílio de 200
mL de Tampão fosfato de potássio a 1%, estéril, pH 6,0 Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, secar
(Solução 1). Agitar por 15 minutos. Completar o volume a 110°C por 10 minutos. A mancha principal obtida com
com Tampão fosfato de potássio a 1%, estéril, pH 6,0 a Solução (1) corresponde em posição, cor e intensidade
(Solução 1) e filtrar. Diluir, sucessivamente, com o mesmo àquela obtida com a Solução (2).
solvente, até obter as concentrações de 2,5 µg/mL; 5 µg/
mL e 10 µg/mL, utilizando Tampão fosfato de potássio a
CARACTERÍSTICAS
1%, estéril, pH 6,0 (Solução 1) como solvente.
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. Determinar
Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada
no pó antes de reconstituir.
de cefalexina SQR em Tampão fosfato de potássio a 1%,
estéril, pH 6,0 (Solução 1), de modo a obter solução a 1 pH (5.2.19). 3,0 a 6,0. Determinar na suspensão
mg/mL. Diluir, sucessivamente, com o mesmo solvente, reconstituída conforme indicado no rótulo.
até obter as concentrações de 2,5 µg/mL; 5 µg/mL e 10 µg/
mL, utilizando Tampão fosfato de potássio a 1%, estéril,
pH 6,0 (Solução 1) como solvente. ENSAIOS DE PUREZA

Procedimento: adicionar 20 mL de meio de cultura número Determinação de água (5.2.20.1). No máximo 2%.
2 em cada placa, esperar solidificar, adicionar 5 mL de
inoculo a 1% e proceder conforme descrito em Ensaio TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
microbiológico por difusão em ágar (5.5.3.3.1). Calcular a
potência da amostra, em μg de cefalexina por miligrama, a Contagem do número total de micro-organismos
partir da potência do padrão e das respostas obtidas com a mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
Solução padrão e a Solução amostra.
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Cumpre o teste.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Em recipientes bem fechados, protegidos da umidade e em DOSEAMENTO
temperatura inferior a 30 °C.
Empregar um dos métodos descritos a seguir.

ROTULAGEM A. Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico


de antibióticos (5.5.3.3.1), pelo método de difusão em
Observar a legislação vigente. ágar, utilizando cilindros.

Micro-organismo: Staphylococcus aureus ATCC 6538p.


CEFALEXINA PÓ PARA SUSPENSÃO Meios de cultura: meio de cultura número 1, para
ORAL manutenção do micro-organismo; solução salina estéril,
para padronização do inóculo e meio de cultura número
2, para a camada base e meio de cultura número 1 para
Cefalexina pó para suspensão oral é uma mistura de
preparação do inóculo.
cefalexina com um ou mais agentes tampões, corantes,
aromatizantes, adoçantes e conservantes. Apresenta Solução amostra: reconstituir a suspensão conforme
no mínimo, 90,0% e, no máximo, 120,0% da potência indicado no rótulo. Transferir volume de suspensão
declarada de C16H17N3O4S. equivalente a 200 mg de cefalexina para balão volumétrico
de 200 mL, completar o volume com Tampão fosfato
IDENTIFICAÇÃO de potássio a 1%, estéril, pH 6,0 (Solução 1). Diluir,
sucessivamente, até as concentrações de 4 mg/mL, 8 mg/
Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada mL e 16 mg/mL de cefalexina, utilizando Tampão fosfato
delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, como de potássio a 1%, estéril, pH 6,0 como diluente.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 763

Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada, IDENTIFICAÇÃO


de cefalexina SQR em Tampão fosfato de potássio a 1%,
estéril, pH 6,0, de modo a obter solução a 1 mg/mL. Diluir, O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
sucessivamente, até as concentrações de 4 mg/mL, 8 mg/ da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento,
mL e 16 mg/mL de cefalexina, utilizando Tampão fosfato corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.
de potássio a 1%, estéril, pH 6,0 como diluente.

Procedimento: adicionar 20 mL de meio de cultura número


CARACTERÍSTICAS
2 em uma placa, esperar solidificar, juntar 5 mL de inóculo pH (5.2.19). 6,0 a 8,5. Determinar após reconstituição da

ca
a 0,05 % em meio de cultura número 1 e proceder conforme amostra com o diluente.
descrito em Ensaio microbiológico de antibióticos,
adicionando aos cilindros 0,1 mL da Solução padrão e da Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
Solução amostra recentemente preparadas.
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
ENSAIOS DE PUREZA
de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 250 mm de
comprimento e 4 mm de diâmetro interno, empacotada Poder rotatório específico (5.2.8). +124° a +134°, em
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 relação à substância anidra e livre de bicarbonato de sódio.
mm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel Determinar em solução de cefalotina a 5 % (p/v) em água.
de 1,5 mL/minuto.
Bicarbonato de sódio. Dissolver, aproximadamente, 1 g
Fase móvel: dissolver 1 g de 1-pentanossulfonato de sódio do pó para solução injetável, exatamente pesado, em 50
monoidratado em mistura de água, acetonitrila, metanol e mL de água. Adicionar alaranjado de metila a 0,1% (p/v)
trietilamina (850:100:50:15). Ajustar o pH para 3,0 com dissolvido em água e titular com ácido sulfúrico 0,05 M SV.
ácido fosfórico. Cada mL de ácido sulfúrico 0,05 M SV equivale a 8,401
mg de NaHCO3. Calcular a porcentagem de bicarbonato de
Solução amostra: reconstituir o pó conforme indicado
sódio e usar o valor obtido para calcular o Poder rotatório
no rótulo. Transferir volume de suspensão equivalente a
específico em relação à base anidra e livre de bicarbonato
200 mg de cefalexina para balão volumétrico de 200 mL,
de sódio.
completar o volume com água e homogeneizar. Transferir
10 mL dessa solução para balão volumétrico de 25 mL e
completar o volume com Fase móvel. TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada, Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste. Proceder
de cefalexina SQR em água de modo a obter solução a 1 mg/ conforme descrito em Método de filtração por membrana.
mL. Transferir 10 mL desta solução para balão volumétrico
de 25 mL e completar o volume com Fase móvel. Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 0,13 UE/
mg de cefalotina sódica.
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL da Solução
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas e
medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C16H17N3O4S
DOSEAMENTO
na amostra a partir das respostas obtidas com a Solução Empregar um dos métodos descritos a seguir.
padrão e a Solução amostra.
A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria
de absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar, exatamente,
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO quantidade da amostra equivalente a 0,25 g de cefalotina
Em recipientes bem fechados, à temperatura ambiente e sódica. Transferir para balão volumétrico de 100 mL e
protegidos da luz. completar o volume com água. Diluir no mesmo solvente
até a concentração de 0,0025% (p/v). Preparar solução
padrão na mesma concentração, utilizando o mesmo
ROTULAGEM solvente. Medir as absorvâncias das soluções resultantes
em 285 nm, utilizando água para ajuste do zero. Calcular
Observar a legislação vigente.
o teor de C16H15N2NaO6S2 no pó para solução injetável, a
partir das leituras obtidas.
CEFALOTINA SÓDICA PÓ PARA B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
SOLUÇÃO INJETÁVEL de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 250 mm de
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 115,0% da com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
quantidade declarada de cefalotina sódica (C16H15N2NaO6S2). µm), mantida a temperatura de 40 °C; fluxo da Fase móvel
de 1,5 mL/minuto.
764 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Fase móvel: dissolver 17 g de acetato de sódio em 790 respostas obtidas com a Solução padrão e com a Solução
mL de água, adicionar 0,6 mL de ácido acético glacial e, amostra.
se necessário, ajustar o pH a 5,9 ± 0,1 com ácido acético
glacial ou hidróxido de sódio 0,1 M. Adicionar 150 mL de
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
acetonitrila, 70 mL de etanol e homogeneizar.
Em recipientes bem fechados, em temperatura inferior a
Solução amostra: reconstituir o conteúdo de um frasco em
25 °C.
água ultrapura, agitar até completa dissolução, transferir
todo volume para balão volumétrico de 200 mL, lavar

c
o frasco com água ultrapura e transferir para balão. ROTULAGEM
Completar o volume e agitar. Transferir 5 mL desta solução
para balão volumétrico de 50 mL e completar o volume Observar a legislação vigente.
com Fase móvel de modo a obter solução a 0,5 mg/mL de
cefalotina sódica.
CEFOXITINA SÓDICA
Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada, Cefoxitinum natricum
de cefalotina sódica SQR em Fase móvel de modo a obter
concentração final de 0,5 mg/mL de cefalotina sódica.

Procedimento: injetar, separadamente, 10 µL da Solução


padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de
C16H15N2NaO6S2 no pó para solução injetável a partir
das respostas obtidas com a Solução padrão e a Solução
amostra.

C. Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico


C16H16N3NaO7S2; 449,43
de antibióticos (5.5.3.3.1), pelo método de difusão em
cefoxitina sódica; 01883
ágar, utilizando cilindros.
Sal de sódio do ácido (6R,7S)-3-[[(aminocarbonil)oxi]
Micro-organismo: Staphylococcus aureus ATCC 6538p. metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1-
azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico (1:1)
Meios de cultura: meio de cultura número 1, para [33564-30-6]
manutenção do micro-organismo e preparação do inóculo;
solução salina estéril, para padronização do inóculo e meio Apresenta potência de, no mínimo, 927 µg e, no máximo,
de cultura número 2, para a camada base. 970 µg de cefoxitina (C16H17N3O7S2) por miligrama,
correspondendo a, no mínimo, 97,5% e, no máximo,
Solução amostra: reconstituir a solução injetável conforme 102,0% de cefoxitina sódica (C16H16N3NaO7S2), em relação
indicado no rótulo. Transferir volume da solução injetável, à substância anidra.
exatamente medido, para balão volumétrico, completar o
volume com água e agitar. Diluir no mesmo solvente até
obter solução a 10 µg/mL. Transferir alíquotas de 6,4 mL, DESCRIÇÃO
10 mL e 15,6 mL desta solução para balões de 100 mL e Características físicas. Pó branco ou quase branco, muito
completar o volume com Tampão fosfato de potássio a 1 %, higroscópico.
estéril, pH 6,0 (Solução 1). Obtem-se soluções a 0,64 µg/
mL, 1,0 µg/mL e 1,56 µg/mL respectivamente (A1, A2 e A3). Solubilidade. Muito solúvel em água, ligeiramente solúvel
em etanol e praticamente insolúvel em éter etílico.
Solução padrão: pesar 20 mg de cefalotina sódica SQR,
transferir para balão de 20 mL e dissolver em água para Constantes físico-químicas.
obter solução a 1 mg/mL. Diluir no mesmo solvente até
obter solução a 10 µg/mL. Transferir alíquotas de 6,4 mL, Poder rotatório específico (5.2.8): +206° a +214°, em
10 mL e 15,6 mL desta solução para balões de 100 mL e relação à substância anidra. Determinar em solução a 1%
completar o volume com Tampão fosfato de potássio a 1 %, (p/v) em metanol.
estéril, pH 6,0 (Solução 1). Obtem-se soluções a 0,64 µg/
mL, 1,0 µg/mL e 1,56 µg/mL respectivamente (P1, P2 e P3). IDENTIFICAÇÃO
Procedimento: pipetar 20 mL de meio de cultura número A. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
2 em placa, esperar solidificar, adicionar 5 mL de inóculo de 200 nm a 400 nm, de solução a 0,002% (p/v) em tampão
a 0,1% em meio de cultura número 1 e proceder conforme fosfato pH 7,1, exibe máximos e mínimos idênticos aos
descrito em Ensaio microbiológico de antibióticos observados no espectro de solução similar de cefoxitina
(5.5.3.3.1), adicionando aos cilindros 0,1 mL da Solução sódica SQR.
padrão e da Solução amostra recentemente preparadas.
Calcular a potência da amostra, em μg de cefalotina
sódica por miligrama, a partir da potência do padrão e das
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 765

B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma para preparar solução a 0,3 mg/mL de cefoxitina. Utilizar
da Solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde essa solução em no máximo 5 horas.
àquele do pico principal da Solução padrão.
A eficiência da coluna não é menor que 2800 pratos
C. A solução da amostra a 5% (p/v) em água responde às teóricos. O fator de cauda para o pico da cefoxitina não
reações do íon sódio (5.3.1.1). é maior que 1,5. O desvio padrão relativo das áreas de
replicatas dos picos registrados não é maior que 1,0%.
ENSAIOS DE PUREZA Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL da Solução
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas

ca
pH (5.2.19). 4,2 a 7,0. Determinar em solução aquosa a
e medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de cefoxitina
1% (p/v).
(C16H17N3O7S2) na amostra de cefoxitina sódica a partir das
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em respostas obtidas para cefoxitina com a Solução padrão e
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando a Solução amostra.
sílica-gel F254, como suporte, e mistura de ácido acético
glacial, água, acetona e acetato de etila (10:10:20:50), EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 5 µL de
cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas Em recipientes bem fechados, entre 2 °C e 8 °C.
a seguir.

Solução (1): transferir, exatamente, cerca de 0,25 g da ROTULAGEM


amostra para balão volumétrico de 10 mL, dissolver em
Observar a legislação vigente.
água e completar o volume com o mesmo solvente.

Solução (2): transferir 0,5 mL da Solução (1) para balão CLASSE TERAPÊUTICA
volumétrico de 100 mL e completar o volume com água.
Antimicrobiano.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm).
Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com CEFOXITINA SÓDICA PÓ PARA
a Solução (1), diferente da mancha principal, não é mais
intensa que aquela obtida com a Solução (2) (0,5%). SOLUÇÃO INJETÁVEL

Água (5.2.20.1). No máximo 1%.


Contém cefoxitina sódica equivalente a, no mínimo,
90,0% e, no máximo, 120,0% da quantidade declarada de
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA cefoxitina (C16H17N3O7S2).
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste.
IDENTIFICAÇÃO
Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 0,13 UE/
mg de cefoxitina. A. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
da Solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde
àquele do pico principal da Solução padrão.
DOSEAMENTO
B. A solução da amostra a 5% (p/v) em água responde às
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido reações do íon sódio (5.3.1.1).
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 250 mm de
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada CARACTERÍSTICAS
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
µm); fluxo da Fase móvel de 1,0 mL/minuto. Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.
Determinar no frasco do diluente.
Fase móvel: mistura de água, acetonitrila e ácido acético
glacial (84:16:1). Alternativamente, utilizar mistura de pH (5.2.19). 4,2 a 7,0. Determinar em solução aquosa a
água, acetonitrila e ácido trifluoracético (84:16:1). 1% (p/v).

Solução amostra: transferir, exatamente, quantidade da Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. Determinar
amostra equivalente a cerca de 0,15 g de cefoxitina para no pó não reconstituído.
balão volumétrico de 500 mL, dissolver em tampão fosfato
pH 7,1 e completar o volume com o mesmo solvente. ENSAIOS DE PUREZA
Utilizar essa solução em no máximo 5 horas.
Água (5.2.20.1). No máximo 1%.
Solução padrão: pesar, exatamente, e dissolver em tampão
fosfato pH 7,1 quantidade de cefoxitina SQR suficiente
766 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA apresentam ângulo de divergência moderada. As ramificações


das nervuras secundárias e terciárias terminam no epitema dos
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste. hidatódios. As aréolas são pentagonais ou poligonais, com
vênula simples, curvada ou ramificada só uma vez e disposta
Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 0,13 UE/
ao acaso. Pecíolo de até 15 cm de comprimento, alargado na
mg de cefoxitina.
porção basal e canaliculado na face adaxial, viloso-tomentoso,
castanho-esverdeado a castanho-avermelhado.
DOSEAMENTO
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA

c
Proceder conforme descrito em Doseamento na monografia
de Cefoxitina sódica. Preparar a Solução amostra como
Em vista frontal, a face adaxial da epiderme mostra células
descrito a seguir.
poligonais de paredes retas a curvas, estômatos projetados,
Solução amostra: reconstituir o conteúdo de um frasco paracíticos, raros anisocíticos, índice estomático igual a 18,
ampola em volume de água destilada, exatamente medido, e hidatódios; a cutícula é estriada. A face abaxial apresenta
correspondente àquele indicado no frasco do diluente. células também poligonais, de maior tamanho do que as da face
Transferir quantitativamente a solução reconstituída para adaxial, estômatos projetados, paracíticos e índice estomático
balão volumétrico de capacidade adequada e diluir com igual a 12; a cutícula é fortemente estriada. Ambas as faces
água de modo a obter solução a cerca de 0,3 mg/mL de da epiderme apresentam tricomas simples, unisseriados,
cefoxitina (C16H17N3O7S2). Utilizar essa solução em, no retorcidos, geralmente tricelulares (duas a cinco células),
máximo, 5 horas bastante escassos na face adaxial. Em secção transversal,
as faces mostram-se constituídas por células retangulares
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL das Soluções achatadas, alternadas com células quadrangulares papilosas;
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as a projeção dos estômatos pode ser melhor observada e a
áreas sob os picos. Calcular a quantidade de cefoxitina cutícula é fina. O mesofilo apresenta estrutura dorsoventral,
(C16H17N3O7S2) na solução injetável reconstituída, a partir com uma a três camadas de parênquima paliçádico frouxo e
das respostas obtidas para as Soluções padrão e amostra. parênquima esponjoso ocupando mais da metade do mesofilo,
formado por células oblongas no sentido horizontal; nestes
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO parênquimas encontram-se drusas de oxalato de cálcio. Raros
canais secretores (ductos) encontram-se dispostos junto ao
Em recipientes bem fechados, entre 2 ºC e 8 ºC. floema. Na nervura mediana, observam-se, via de regra,
dois canais secretores, dispostos na região do parênquima
fundamental, um voltado para a face adaxial e outro para
ROTULAGEM a abaxial, próximos ao sistema vascular e raramente no
Observar a legislação vigente.. floema; o colênquima, do tipo lacunar e presente em ambas
as faces, está representado por uma a três camadas celulares,
especialmente na face adaxial. O sistema vascular é colateral,
em arco aberto, com várias fibras em zona externa ao floema.
CENTELA
O pecíolo é fistuloso e, em secção transversal, mostra
Centellae folium contorno circular, com duas arestas opostas na face adaxial,
separadas por uma pequena região levemente côncava,
Centella asiatica (L.) Urban – APIACEAE; 09898 conferindo-lhe aspecto canaliculado. A epiderme apresenta
células quadrangulares, algo papilosas, com estômatos
A droga vegetal é constituída pelas folhas secas. Contém, paracíticos e tricomas simples, pluricelulares, unisseriados,
no mínimo, 2,0% de asiaticosídeo, em relação ao material com célula basal bem mais curta do que as demais. A cutícula
dessecado. é fina e estriada. Subepidermicamente ocorre um colênquima
angular, contínuo, onde se alterna uma camada predominante
de células com estreitas regiões de duas a três camadas, ou
DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA
nas arestas até cinco. Abaixo deste, situa-se um clorênquima,
As lâminas foliares são membranáceas, raramente papirácias, contendo sete feixes vasculares colaterais, dispostos
verde-acinzentadas na face adaxial e verde-pálidas na face em círculo, separados por largas faixas de parênquima
abaxial, glabras a tomentosas em ambas as faces, cobertas de fundamental, ocorrendo um feixe menor em cada aresta.
tricomas hialinos de até 2 mm, pluricelulares, unisseriados, Ao redor do floema, no parênquima fundamental, podem
formados por duas a cinco células. A célula inferior é oriunda ocorrer células amilíferas. Em cada feixe vascular há um
de uma só célula basal. Lâmina ovada a orbicular-reniforme, envoltório de fibras, restrito ao floema. No pecíolo, também se
palminérvea, com cinco a nove nervuras, base cordada a observam canais secretores: um internamente ao colênquima,
truncada, ápice arredondado, obtuso a truncado, margem geralmente e regularmente nas regiões em que ocorre maior
levemente sinuada a crenado-dentada, medindo 1,5 cm a 7 cm número de camadas deste, um com menor frequência disposto
de comprimento e 1 cm a 6 cm de largura. A venação é pouco por toda a estrutura, na região aproximadamente equidistante
densa, actinódroma. As nervuras de primeira ordem são, dos feixes vasculares e da epiderme, dois opostos entre si, em
longitudinalmente, retilíneas. As nervuras de segunda ordem um mesmo feixe vascular, ambos muito próximos ao xilema,
e um por feixe vascular nas arestas. O parênquima medular é
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 767

inexistente, por ser o pecíolo fistuloso. Nas proximidades da DOSEAMENTO


fístula encontram-se drusas de oxalato de cálcio, nas células
do parênquima fundamental. Asiaticosídeo

Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido


DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 200 nm; coluna de 250 mm de
O pó atende a todas as exigências estabelecidas para comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
a espécie, menos os caracteres macroscópicos. São com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (3
característicos: tricomas ou porções deles, unisseriados;

ca
μm a 10 μm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da
drusas de oxalato de cálcio e porções de células epidérmicas, Fase móvel de 0,5 mL/minuto.
com estômatos paracíticos.
Eluente A: acetonitrila.
IDENTIFICAÇÃO Eluente B: solução aquosa de ácido fosfórico a 0,5% (v/v).
A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em Gradiente da Fase móvel: adotar o sistema de gradiente
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, descrito na tabela a seguir:
com espessura de 250 μm, como suporte, e mistura
de clorofórmio, ácido acético glacial, metanol e água Tempo Eluente A Eluente B
(60:32:12:8), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à Eluição
(minutos) (%) (%)
placa, em forma de banda, 20 μL da Solução (1) e 5 μL da
0 – 40 25 → 50 75 → 50 gradiente linear
Solução (2), preparadas como descrito a seguir.
Solução amostra: extrair 5 g da droga seca em pó com 150
Solução (1): ferver 3 g da amostra em 30 mL de mistura de
mL de metanol em aparelho de Soxhlet durante 4 horas.
etanol e água (1:1). Filtrar e concentrar até secura. Retomar
Evaporar o solvente em banho-maria até cerca de 50 mL.
em 0,5 mL de metanol.
Filtrar em funil de vidro sinterizado (G4). Transferir o
Solução (2): dissolver 1 mg de asiaticosídeo em 1 mL de metanol. filtrado para balão volumétrico de 100 mL e completar o
volume com metanol.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa e secar
em capela por 5 minutos. Nebulizar com anisaldeído SR e Solução de referência (1): dissolver 30 mg de asiaticosídeo
aquecer em estufa entre 100 °C a 105 °C durante 10 minutos. em 5 mL de metanol.
Nebulizar, novamente, com anisaldeído SR e aquecer em
Solução de referência (2): diluir a Solução de referência
estufa entre 100 °C a 105 °C por 10 minutos. A mancha
(1) em metanol de modo a obter solução a 80% (v/v).
principal de coloração acastanhada obtida com a Solução
(1), com Rf de aproximadamente 0,50, corresponde em Solução de referência (3): diluir a Solução de referência
posição àquela obtida com a Solução (2), referente ao (1) em metanol de modo a obter solução a 60% (v/v).
asiaticosídeo. Observa-se também uma mancha secundária
de coloração violeta, com Rf aproximado de 0,90. Solução de referência (4): diluir a Solução de referência
(1) em metanol de modo a obter solução a 40% (v/v).
B. Transferir 1 g da droga em pó ou fragmentada para tubo
de ensaio, adicionar 10 mL de água destilada e ferver por 2 Solução de referência (5): diluir a Solução de referência
minutos. Resfriar e agitar, vigorosamente, por 15 segundos. (1) em metanol de modo a obter solução a 20% (v/v).
Em seguida, adicionar gotas de ácido clorídrico a 10%
(p/v). A espuma formada é persistente, o que caracteriza a Procedimento: injetar, separadamente, 10 μL da Solução
presença de saponinas. amostra e das Soluções de referência (1), (2), (3), (4) e
(5). Determinar a área sob o pico referente ao asiaticosídeo
(tempo de retenção de 30 a 40 minutos). Estabelecer uma
ENSAIOS DE PUREZA curva analítica com os valores obtidos com as Soluções de
referência (1), (2), (3), (4) e (5). Determinar a área sob
Material estranho (5.4.2.2). No máximo 2%. o pico do asiaticosídeo na Solução amostra e, utilizando
Água (5.4.2.3). No máximo 6%. a curva analítica, determinar o teor de asiaticosídeo na
amostra.
Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 11%.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
ÍNDICE DE ESPUMA
Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz e do calor.
Proceder conforme descrito em Determinação de índice
de espuma (5.4.2.10). Pesar 1 g da droga pulverizada,
transferir para tubo de ensaio e ferver por 2 minutos.
Utilizar 100 mL de água destilada. No máximo 100.
768 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Figura 1 – Aspectos macroscópicos e microscópicos de Centella asiatica (L.) Urban.


______________

Complemento da legenda da Figura 1. As escalas correspondem em A a 1 cm (régua 1); K a 500 μm (régua 2); B, F e J a 500 μm (régua 3); C, D, E,
G e H a 100 μm (régua 4); I a 50 μm (régua 5).

A – aspecto da folha. B – esquema da secção transversal da folha na nervura mediana. C – secção transversal da folha na região do limbo na porção
indicada em B. D – detalhe de secção transversal da folha com estômato e câmara subestomática. E – aspecto do parênquima. F – hidatódio na epiderme
adaxial. G – epiderme adaxial. H – epiderme abaxial. I – detalhe de estômato paracítico. J – arquitetura foliar: aréola. K – arquitetura foliar: margem
e hidatódio.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 769

ca

Figura 2 – Aspectos microscópicos de Centella asiatica (L.) Urban.


______________

Complemento da legenda da Figura 2. As escalas correspondem em L a 500 μm (régua 1); M a P a 100 μm (régua 2).

L – esquema do pecíolo em secção transversal. M – detalhe de uma porção transversal do pecíolo. N – drusas de oxalato de cálcio. O – canal secretor.
P – tricoma simples multicelular.
770 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA


CETOCONAZOL COMPRIMIDOS
Contagem do número total de micro-organismos
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
quantidade declarada de C26H28Cl2N4O4. Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Cumpre o teste.
IDENTIFICAÇÃO
DOSEAMENTO

c
Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada
delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel G, como suporte, Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
e mistura de n-hexano, acetato de etila, metanol, água e de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
acido acético glacial (42:40:15:2:1), como fase móvel. de detector ultravioleta a 225 nm; coluna de 250 mm de
Aplicar, separadamente, à placa, 10 μL de cada uma das comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir. com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (3
µm a 10 µm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da
Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Dissolver Fase móvel de 1,0 mL/minuto.
quantidade da amostra equivalente a 50 mg de cetoconazol
em clorofórmio, agitar por cerca de 2 minutos, completar o Fase móvel: mistura de metanol e acetato de amônio a
volume para 50 mL com o mesmo solvente e filtrar. 0,5% (p/v) (95:5).
Solução (2): dissolver 10 mg de cetoconazol SQR em Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.
clorofórmio e completar o volume para 10 mL com o Transferir quantidade do pó, exatamente pesado,
mesmo solvente. equivalente a 0,1 g de cetoconazol para balão volumétrico
de 50 mL, adicionar 30 mL de metanol e deixar em
Desenvolver o cromatograma em cuba não saturada. ultrassom por 30 minutos. Completar o volume com o
Remover a placa e deixar secar ao ar. Examinar sob luz mesmo solvente, homogeneizar e filtrar. Diluir o filtrado
ultravioleta (254 nm). A mancha principal obtida com a até a concentração de 0,1 mg/mL, utilizando metanol como
Solução (1) corresponde em posição e intensidade àquela solvente.
obtida com a Solução (2).
Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada,
de cetoconazol SQR em metanol e diluir com o mesmo
CARACTERÍSTICAS
solvente de modo a obter solução a 0,1 mg/mL.
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL da Solução
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste. padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste. C26H28Cl2N4O4 nos comprimidos a partir das repostas
obtidas com a Solução padrão e a Solução amostra.
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.

Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste. EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,1 M, 900 mL ROTULAGEM
Aparelhagem: pás, 50 rpm Observar a legislação vigente.
Tempo: 30 minutos

Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de CETOCONAZOL XAMPU


dissolução, filtrar e diluir com ácido clorídrico 0,1 M
até concentração adequada. Medir as absorvâncias das
soluções em 270 nm (5.2.14), utilizando o mesmo solvente Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
para ajuste do zero. Calcular a quantidade de C26H28Cl2N4O4 quantidade declarada de C26H28Cl2N4O4.
dissolvida no meio, comparando as leituras obtidas com a
da solução de cetoconazol SQR na concentração de 0,0001 IDENTIFICAÇÃO
% (p/v), preparada no mesmo solvente.
O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
Tolerância: não menos que 80% (Q) da quantidade da Solução amostra, obtida no método de Doseamento,
declarada de C26H28Cl2N4O4 se dissolvem em 30 minutos. corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 771

CARACTERÍSTICAS ROTULAGEM
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste. Observar a legislação vigente.

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA


CETOPROFENO
Contagem do número total de micro-organismos Ketoprofenum
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
O CH3

ca
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Cumpre o teste.
COOH
DOSEAMENTO
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido C16H14O3; 254,28
de detector ultravioleta a 232 nm; coluna de 250 mm de cetoprofeno; 01960
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada Ácido 3-benzoil-α-metilbenzenoacético
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 [22071-15-4]
µm), mantida à temperatura de 40 ºC; fluxo da Fase móvel
de 1,5 mL/minuto. Contém, no mínimo, 98,5% e, no máximo, 101,0% de
C16H14O3, em relação à substância dessecada.
Tampão fosfato pH 7,0: dissolver 2,8 g de fosfato de sódio
dibásico anidro, em 1000 mL de água. Ajustar o pH para
7,0 com ácido fosfórico. DESCRIÇÃO

Fase móvel: preparar uma mistura de acetonitrila, metanol, Características físicas. Pó cristalino, branco ou quase
tetraidrofurano e Tampão fosfato pH 7,0 (390:95:15:500), branco.
acrescentando 2,5 mL de hidróxido de tetrametilamônio a
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, facilmente
25% (p/v) em metanol, filtrada e degaseificada.
solúvel em acetona, em etanol e cloreto de metileno.
Solução amostra: transferir uma quantidade cuidadosamente
Constantes físico-químicas.
pesada de xampu, equivalente a 20 mg de cetoconazol para
um balão volumétrico de 100 mL. Adicionar ao balão 70 Faixa de fusão (5.2.2): 94 ºC a 97 ºC.
mL de metanol e agitar em ultrassom por 30 minutos para
dissolver. Completar o volume com metanol e filtrar em Poder rotatório específico (5.2.8): +1° a -1°, em relação à
papel de filtro. Transferir 2,5 mL dessa preparação para um substância dessecada. Determinar em solução a 1% (p/v)
balão volumétrico de 10 mL, acresentar 1,5 mL de metanol. em etanol.
Completar o volume com água e misturar.

Solução padrão: pesar exatamente, cerca de 10 mg de IDENTIFICAÇÃO


cetoconazol SQR e transferir para um balão volumétrico de
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
100 mL. Adicionar ao balão 70 mL de metanol e agitar para
amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo
dissolver. Completar o volume com metanol e misturar.
de potássio, apresenta máximos de absorção somente
Transferir uma alíquota de 5 mL para balão volumétrico
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
de 10 mL. Acrescentar 1 mL de metanol e completar o
intensidades relativas daqueles observados no espectro da
volume com água.
cetoprofeno SQR, preparado de maneira idêntica.
O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
registrados não é maior que 2%.
de 230 nm a 350 nm, de solução a 0,0001% (p/v) em etanol,
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL das Soluções exibe máximos de absorção em 255 nm. A absorvância em
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as 255 nm é de 0,615 a 0,680.
áreas sob os picos. Calcular a quantidade de C26H28Cl2N4O4
na amostra a partir das respostas obtidas com as Soluções ENSAIOS DE PUREZA
padrão e amostra.
Pureza cromatográfica. Proceder conforme descrito
em Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4).
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a
Em recipientes hermeticamente fechados e ao abrigo do 233 nm, coluna de 150 mm de comprimento e 4,6 mm de
calor excessivo.
772 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente CLASSE TERAPÊUTICA


ligada a grupo octadecilsilano (5 µm); fluxo da Fase móvel
de 1 mL/minuto. Anti-inflamatório.

Tampão pH 3,5: dissolver 68,0 g de fosfato de potássio


monobásico em 1000 mL de água e ajustar o pH para 3,5 ± CHAPÉU-DE-COURO
0,1, com ácido fosfórico. Echinodorus folium
Fase móvel: mistura de água, acetonitrila e Tampão pH 3,5
(55:43:2).

c
Echinodorus grandiflorus (Cham. & Schltdl.) Micheli –
Solução amostra: dissolver uma quantidade exatamente ALISMATACEAE
pesada da amostra em Fase móvel para obter solução a 200 A droga vegetal é constituída pelas folhas secas contendo,
mg/mL. Proteger esta solução da luz. no mínino, 2,8% de derivados do ácido o-hidroxicinâmico,
Solução padrão: dissolver uma quantidade exatamente expressos em verbascosídeo (C29H36O15, 624,6).
pesada de cetoprofeno SQR em Fase móvel para obter
solução a 200 mg/mL. Proteger esta solução da luz. CARACTERÍSTICAS
Injetar replicatas de 20 μL da Solução padrão. A eficiência Características organolépticas. As folhas secas possuem
da coluna não é menor que 2250 pratos teóricos. O fator de odor característico e sabor amargo.
cauda para o pico do cetoprofeno não deve ser maior que
2,0. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos
picos registrados não é maior que 5,0%. DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA

Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL da Solução Folhas simples, coriáceas, cordiformes, com base cordada
amostra e da Solução padrão, registrar os cromatogramas e ápice agudo a arredondado. Lâmina foliar de dimensões
por, no mínimo, três vezes o tempo de retenção do variadas, dependendo da condição ambiental, de 10 cm
cetoprofeno, e medir as áreas correspondentes aos picos a 35 cm de comprimento e 20 cm a 25 cm de largura na
de impurezas. Calcular a porcentagem de cada impureza porção mediana; pecíolo longo de secção transversal
presente. Não mais que 0,2% de cada impureza individual circular a ovalada, com expansões aladas curtas e estriações
é encontrada, e a soma de todas as impurezas não é longitudinais. A nervação é do tipo campilódroma, com 12
superior a 1,0% da área do cetoprofeno obtida com a 14 nervuras de calibres semelhantes, que partem de um
a Solução amostra. único ponto na base do limbo, proeminentes na face abaxial.
Destas partem nervuras de menor calibre, paralelas entre si,
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método I. No máximo e destas as terciárias, culminando na formação de aréolas
0,002% (20 ppm). fechadas com terminações pouco ramificadas. Tanto a
lâmina quanto o pecíolo são pubescentes, relativamente
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da ásperos pela presença de tricomas estrelados. Ductos
amostra. Dessecar em estufa a 60° C, sob pressão reduzida, secretores translúcidos são abundantes por toda a lâmina
por 4 horas. No máximo 0,5%. foliar, por vezes visualizados sem auxílio de lentes.
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g de amostra.
No máximo 0,1%. DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA
Lâmina foliar com epiderme uniestratificada recoberta
DOSEAMENTO por cutícula delgada dotada de pequenas papilas que
aparecem como pontos brilhantes na microscopia óptica,
Pesar, exatamente, cerca de 0,2 g da amostra, previamente
também presentes no pecíolo. Lâmina anfiestomática,
dessecada, transferir para erlenmeyer de 250 mL e
com estômatos no mesmo nível que as demais células
dissolver em 25 mL de etanol. Adicionar 25 mL de água e
epidérmicas, paralelocíticos, com células-guarda
0,5 mL de vermelho de fenol SI. Titular com hidróxido de
alongadas, contando com dois pares de células subsidiárias
sódio 0,1 M SV. Alternativamente, determinar o ponto final
adjacentes, sendo a mais proximal alongada e esguia,
potenciometricamente. Realizar ensaio em branco e fazer
por vezes visualizadas com certa dificuldade devido ao
as correções necessárias. Cada mL de hidróxido de sódio
pouco contraste obtido em suas paredes. Em vista frontal,
0,1 M SV equivale a 25,428 mg de C16H14O3.
em ambas as faces da lâmina, estão células epidérmicas
comuns com formatos e dimensões variadas, cujas paredes
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO anticlinais podem ser relativamente retas até sinuosas,
embora este último formato seja mais comum na face
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz. abaxial. Sobre as nervuras não ocorrem estômatos e as
células epidérmicas são retangulares, por vezes muito
ROTULAGEM alongadas em relação ao maior eixo da folha. Também sobre
as nervuras estão tricomas pluricelulares, estrelados. Em
Observar a legislação vigente. secções transversais verifica-se que as células epidérmicas
são volumosas e as câmaras sub-estomáticas são amplas.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 773

O mesofilo está composto por apenas uma camada de móvel. Aplicar, separadamente, à placa, em forma de
parênquima paliçádico, com células pouco alongadas, e banda, 10 mL da Solução (1) e 5 mL das Soluções (2),
parênquima esponjoso, cujas células apresentam pequenas (3) e (4), separadamente, preparadas antes do uso, como
expansões braciformes. As nervuras de maior calibre descrito a seguir.
são biconvexas, com curvatura mais expressiva junto à
face abaxial, contando com aerênquima em abundância, Solução (1): turbolisar, exatamente, cerca de 10 g da droga
o qual forma amplas lacunas por toda a extensão da vegetal moída em 100 mL de etanol a 70% (v/v) durante
estrutura. Nestas lacunas, dispostas transversalmente, 15 minutos, com intervalos de 5 minutos, de forma que a
estão trabéculas de células braciformes com reentrâncias temperatura não exceda 40 °C. Filtrar, eliminar o etanol em

ca
espessadas, permitindo a formação de espaços intercelulares evaporador rotatório sob pressão reduzida. Extrair a fase
triangulares. Por todo o aerênquima estão dispostos aquosa resultante com três porções de 25 mL de acetato de
ductos secretores. Na nervura principal estão três feixes etila em funil de separação (125 mL). Deixar em repouso
vasculares de maior calibre, colaterais, em arco aberto com em freezer (-18 °C) por 15 minutos, para total separação
bordos elevados, com pequena lacuna no protoxilema, das fases. Reunir as frações orgânicas e lavar com 50 mL
parcialmente envoltos por calotas de fibroesclereídes, de água. Evaporar a fração obtida em evaporador rotatório
longas e com paredes lignificadas. Dispostos sob pressão reduzida até resíduo. Retomar o resíduo com
concentricamente, estão entre 8 a 11 feixes vasculares 1 mL de metanol.
menos calibrosos, também em arco aberto, mas contando
Solução (2): pesar cerca de 1 mg de ácido cafeico e
com esclerênquima apenas junto ao floema. As nervuras de
dissolver em 1 mL de metanol.
menor calibre, dispostas no mesofilo, são colaterais com
calota de poucos elementos esclerenquimáticos em ambos Solução (3): pesar cerca de 1 mg de isorientina e dissolver
os pólos de tecidos condutores. Uma única camada de em 1 mL de metanol.
células parenquimáticas, volumosas e delgadas, compõe a
bainha dos feixes vasculares. O pecíolo apresenta células Desenvolver o cromatograma. Remover a placa e deixar
epidérmicas poliédricas, alongadas longitudinalmente. Em secar em capela de exaustão. Nebulizar a placa com
secção transversal verifica-se que esta porção foliar está difenilborato de aminoetanol SR e deixar secar em capela
preenchida por aerênquima, com as mesmas características de exaustão. A mancha de coloração acastanhada obtida
da nervura principal, inclusive os ductos secretores e com a Solução (1), com Rf de aproximadamente 0,90,
trabéculas com células braciformes. Diversas células deste corresponde em posição àquela obtida com a Solução (2).
aerênquima estão repletas de grãos de amido. Os feixes Logo abaixo dessa, é obtida uma mancha esverdeada, com
vasculares mais calibrosos (de um a dois) estão dispostos na Rf de aproximadamente 0,82, na região do cromatograma
região central do pecíolo, com três grupos concêntricos de da Solução (1). No quadrante inferior do cromatograma, a
feixes vasculares, menos calibrosos em direção à periferia, mancha de coloração amarela intensa obtida com a Solução
semelhantes ao da nervura principal, mas contando com (1), com Rf de 0,28, corresponde em posição àquela obtida
uma lacuna de protoxilema de grandes dimensões. Como com a Solução (3), referente à isorientina. Imediatamente
na nervura principal, os feixes de menor calibre apresentam abaixo dela, é obtida na região do cromatograma da
esclerênquima apenas junto ao pólo floemático. Tanto Solução (1) outra mancha de coloração amarela intensa,
nos tecidos da lâmina foliar quanto do pecíolo não foram com Rf de 0,22, que corresponde à swertia-japonina.
detectadas reações positivas para polifenóis (cloreto férrico
a 10% (p/v)) ou substâncias lipídicas (Sudan IV). ENSAIOS DE PUREZA
Material estranho (5.4.2.2). No máximo 2,0%.
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ
Água (5.4.2.3). No máximo 9,0%.
O pó atende a todas as características estabelecidas para
a espécie, menos os caracteres macroscópicos. São Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 11,0%.
características: fragmentos de epiderme da lâmina foliar,
com estômatos paralelocíticos e células epidérmicas de Cinzas sulfatadas (5.2.10). No máximo 13,0%.
contornos sinuosos, recobertas por cutícula ornamentada;
feixes de fibroesclereídes associados a células com
DOSEAMENTO
pequenas expansões braciformes, do parênquima
esponjoso; conjuntos de células tabulares, alongadas Derivados do ácido o-hidroxicinâmico
longitudinalmente; células braciformes com reentrâncias
espessadas, que compõem as trabéculas da nervura Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
principal e pecíolo, ocorrem em abundância. absorção no visível (5.2.14). Preparar as soluções descritas
a seguir.
IDENTIFICAÇÃO Solução estoque: pesar, exatamente, cerca de 0,5 g da
droga pulverizada (210 µm) e adicionar 90 mL de etanol
Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada a 50% (v/v) em balão de fundo redondo de 250 mL.
delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel F254, com espessura Levar a refluxo por 30 minutos. Esfriar e filtrar para balão
de 250 mm, como suporte, e mistura de acetato de etila, volumétrico de 100 mL. Lavar o balão de fundo redondo
tolueno, ácido fórmico e água (100:10:10:1), como fase
774 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

e o filtro com 10 mL de etanol a 50% (v/v) para o balão Calcular o teor de derivados do ácido o-hidroxicinâmico,
volumétrico. Completar o volume com etanol 50% (v/v). expresso em porcentagem de verbascosídeo, segundo a
expressão a seguir. Considerar a absortividade específica
Solução amostra: adicionar, volumetricamente, em balão do verbascosídeo igual a 185.
volumétrico de 10 mL, 1 mL da Solução estoque, 2 mL
de ácido clorídrico 0,5 M, 2 mL da mistura de nitrito de
sódio a 20% (p/v) e molibdato de sódio a 20% (p/v) (1:1).
Adicionar 2 mL de solução de hidróxido de sódio a 8%
(p/v) e completar o volume com etanol 50% (v/v). em que

c
Solução branco: adicionar, volumetricamente, em balão TA = teor de derivados do ácido o-hidroxicinâmico,
volumétrico de 10 mL, 1 mL da Solução estoque, 2 mL de expresso em verbascosídeo (%);
ácido clorídrico 0,5 M, 2 mL de solução de hidróxido de A = absorvância da Solução amostra;
sódio a 8% (p/v) e completar o volume com etanol 50% m = massa da amostra utilizada no ensaio, em gramas,
(v/v). considerando a determinação de água.
Medir a absorvância da Solução amostra, imediatamente
após o seu preparo, no comprimento de onda de 525 EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
nm, utilizando a Solução branco para o ajuste do zero.
Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz e do calor.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 775

ns
nt

ca
B
tr

dc

ar C
A
csb

es

D E

F
Figura 1: Echinodorus grandiflorus (Cham. & Schltdl.) Micheli - A. aspecto geral da
Figura 1 – Aspectos macroscópicos e microscópicos
folha; B. detalhes parciais das nervuras
em Echinodorus grandiflorussecundárias e terciárias
(Cham. & Schltdl.) Micheli destacadas em A; C.
detalhes de algumas aréolas e terminações vasculares da lâmina foliar; D e E. detalhes
______________
parciais da face adaxial e abaxial da lâmina foliar, em vista frontal, respectivamente; F.
detalhe
Complemento de daum
da legenda tricoma
Figura estrelado.
1. As escalas ar: aréola,
correspondem csb:
em A a 8 cm, em células
B a 5 mm, em subsidiárias,
C a 1 mm, em Ddc: e E ducto
a 100 µm,secretor,
em F a 50 µm.
es: estômato, ns: nervura secundária, nt: nervura terciária, tr: tricoma estrelado. Escalas e
A – aspecto geral da folha, em vista frontal. B – detalhe parcial de nervura secundária (ns) e de nervuras terciárias (nt) destacadas em A. C – detalhe de
correspondências:
algumas aréolas 8 cm
e terminações vasculares (A), foliar:
da lâmina 5 mm (B),
aréola 1 ducto
(ar); mmsecretor
(C), 100 µm (Destrelado
(dc); tricoma e E), (tr).
50 Dµm (F). de porção da epiderme da
– detalhe
lâmina foliar voltada para a face adaxial, em vista frontal: estômato (es). E – detalhe de porção da epiderme da lâmina foliar voltada para a face abaxial,
em vista frontal: células subsidiárias (csb); estômato (es). F – detalhe de um tricoma estrelado.
776 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição
ep
ad
pp ad
ep
cf

bp pe
bp

c ab
ep A
ab
B
cf

ep

tr
ad
ep

cf

fv x

ei f

fv cf
ep
ab

C D
lp

ds ei
f
fb

F
E
Figura 2 – Aspectos
Figura 2: Echinodorus grandiflorus (Cham.
microscópicos & Schltdl.)
de Echinodorus Micheli
grandiflorus (Cham.- Secções
& Schltdl.)transversais
Micheli
da
______________lâmina foliar. A. detalhe parcial do mesofilo e feixe vascular secundário da região
mediana; B. detalhe de um feixe terciário da região mediana; C e D. aspecto geral da
Complemento da legenda dados
distribuição Figuratecidos
2. As escalas
nacorrespondem A, B e D a 50eµm,em
nervura emprincipal em C auma em E e F a 100
500 µm,nervura µm.
secundária,
respectivamente;
A – detalhe de porção do mesofiloEnaeregião
F. detalhe delâmina
mediana da um feixe vascular
foliar, em calibroso
secção transversal: face da nervura
abaxial principal
(ab); face e bainha
adaxial (ad); do parenquimática
aerênquima adjacente, respectivamente. ab: face abaxial, ad: face adaxial, bp: bainha na região mediana
(bp); calota de fibras (cf); epiderme (ep); parênquima esponjoso (pe); parênquima paliçádico (pp). B – detalhe de porção do mesofilo
da lâmina foliar, evidenciando feixe terciário, em secção transversal: face abaxial (ab); face adaxial (ad); bainha parenquimática (bp); calota de fibras
parenquimática, cf: calota de fibras, ds: ducto secretor, ei: espaço intercelular, ep:
(cf); epiderme (ep); parênquima esponjoso (pe); parênquima paliçádico (pp). C – detalhe da região da nervura principal, em secção transversal: espaço
epiderme,
intercelular f: floema,
(ei); feixe vascular fb: fibroesclereídes,
(fv); tricoma fv:defeixe
estrelado (tr). D – detalhe porçãovascular,
do mesofilo, lp: lacuna um
evidenciando dofeixe
protoxilema,
vascular, em secção transversal:
pe:(ab);
face abaxial parênquima esponjoso,
face adaxial (ad); pp:(cf);
calota de fibras parênquima
epiderme (ep); paliçádico, tr:(x).tricoma
floema (f); xilema estrelado,
E – detalhe x: xilema.
de um feixe vascular da nervura principal, em
secção transversal: floema (f); fibroesclereídes (fb); lacuna do protoxilema (lp); xilema (x). F – detalhe de porção do aerênquima na região da nervura
Escalas e correspondências: 50 µm (A, B e D), 500 µm (C), 100 µm (E e F).
principal, em secção transversal: ducto secretor (ds); espaço intercelular (ei).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 777

ep
ds lp

fv

ca
ei

ae
A B
fv

ds

lp fb

cb C
fv

ep E
D
Figura 3: Figura Echinodorus
3 – Aspectosgrandiflorus (Cham. grandiflorus
microscópicos de Echinodorus & Schltdl.) (Cham. & Micheli - A a D. secções
Schltdl.) Micheli
transversais do pecíolo. A e B. detalhe parcial dos tecidos periféricos e de um feixe
______________
vascular de calibre mediano, respectivamente; C. feixe vascular da região central do
pecíolo;
Complemento D.dadetalhe
da legenda Figura 3. Asdas trabéculas
escalas correspondem em doA epecíolo;
B a 200 µm; em E.C,detalhe
D e E a 100 parcial
µm. do aerênquima em
secção longitudinal. ae: aerênquima, cb: célula braciforme, ds: ducto secretor, ei: espaço
A a D – intercelular,
secções transversaisep:
do pecíolo. A – detalhe
epiderme, f:defloema,
porção do pecíolo: aerênquima (ae); espaçofv:
fb: fibroesclereídes, intercelular
feixe(ei); epiderme (ep);
vascular, lp:feixe vasculardo
lacuna (fv).
B – detalhe de porção do pecíolo, na região do aerênquima, evidenciando um feixe vascular: ducto secretor (ds); lacuna do protoxilema (lp). C – detalhe
protoxilema, x: xilema. Escalas e correspondências: 200 µm (A e B), 100 µm (C, D e E).
de um feixe vascular, na região central do pecíolo: ducto secretor (ds); floema (f); fibroesclereíde (fb); lacuna do protoxilema (lp); xilema (x). D – detalhe
das trabéculas do pecíolo: célula braciforme (cb). E – detalhe parcial do aerênquima em secção longitudinal: epiderme (ep); feixe vascular (fv).
778 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

CIANOCOBALAMINA SOLUÇÃO CICLOPIROX OLAMINA


INJETÁVEL Ciclopirox olaminum

Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 115,0% da OH


quantidade declarada de C63H88CoN14O14P.
O N
IDENTIFICAÇÃO . H2N

c O espectro de absorção no ultravioleta e no visível (5.2.14), OH


na faixa de 300 nm a 550 nm, da solução amostra obtida CH3
no Doseamento, exibe máximos de absorção idênticos aos
observados no espectro da solução padrão. A razão entre os C12H17NO2.C2H7NO; 268,35
valores de absorvância medidos em 361 nm e 550 nm está ciclopirox olamina; 09336
compreendida entre 3,15 e 3,40. 6-Cicloexil-1-hidroxi-4-metil-2(1H)-piridinona com
2-aminoetanol (1:1)
[41621-49-2]
CARACTERÍSTICAS
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste. Contém, no mínimo, 97,5% e, no máximo, 101,5% de
C12H17NO2.C2H7NO, em relação à substância dessecada.
pH (5.2.19). 4,5 a 7,0.
DESCRIÇÃO
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Características físicas. Pó cristalino branco ou amarelo
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste. pálido.
Endotoxinas Bacterianas (5.5.2.2). No máximo 0,4 UE/ Solubilidade. Pouco solúvel em água, muito solúvel em
mg de cianocobalamina. etanol e cloreto de metileno, levemente solúvel em acetato
de etila, praticamente insolúvel em cicloexano.
DOSEAMENTO
IDENTIFICAÇÃO
Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
absorção no ultravioleta (5.2.14). Transferir volume da A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
solução injetável equivalente a 0,3 mg de cianocobalamina amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta
para balão volumétrico e diluir em água até concentração máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
de 0,003% (p/v). Preparar solução padrão nas mesmas de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
condições. Medir as absorvâncias das soluções em 361 nm, observados no espectro de ciclopirox olamina SQR,
utilizando água para ajuste do zero. Calcular a quantidade preparado de maneira idêntica.
de C63H88CoN14O14P na solução injetável a partir das
leituras obtidas. B. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254
como suporte, e mistura de amônia 13,5 M, água e etanol
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO (10:15:75) como fase móvel. Preparar duas placas. Aplicar,
separadamente, à cada placa, 10 μL de cada uma das
Em recipiente de dose simples de vidro tipo I, à temperatura
soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.
ambiente e protegido da luz.
Solução (1): dissolver 25 mg da amostra em metanol e
ROTULAGEM diluir em balão volumétrico de 10 mL utilizando o mesmo
solvente.
Observar a legislação vigente.
Solução (2): dissolver 25 mg de ciclopirox olamina SQR
em metanol e diluir em balão volumétrico de 10 mL
utilizando o mesmo solvente.

Antes de desenvolver o cromatograma, lavar as placas


pela passagem da mistura de 10 volumes de amônia 13,5
M, 15 volumes de água e 75 volumes de etanol. A mistura
deve migrar até o topo da placa. Deixar as placas secarem
em temperatura ambiente durante 5 minutos. Desenvolver
os cromatogramas. Remover a placa, deixar secar ao ar
durante 10 minutos. Para uma das placas, examinar sob
luz ultravioleta (254 nm). A mancha principal obtida com
a Solução (1) corresponde em posição, cor e intensidade
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 779

Procedimento: adicionar 8 mL de meio de cultura número


àquela obtida com a Solução (2). Nebulizar a placa com 19, inoculado à 1% com a suspensão padronizada do micro-
cloreto férrico a 1% (p/v) em metanol. A mancha principal organismo, em cada placa, esperar solidificar e proceder
obtida com a Solução (1) corresponde em posição, cor e conforme descrito em Ensaio microbiológico por difusão
intensidade àquela obtida com a Solução (2). Para a outra em ágar (5.5.3.3.1). Calcular a potência da amostra em µg
placa, nebulizar com ninidrina SR e aquecer até 110 °C de ciclopirox olamina por miligrama, a partir da potência
até o aparecimento das manchas. A mancha principal do padrão e das respostas obtidas com a Solução padrão e
obtida com a Solução (1) corresponde em posição, cor e com a Solução amostra.
intensidade àquela obtida com a Solução (2).

ca
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
ENSAIOS DE PUREZA
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
pH (5.2.19). 8,0 a 9,0. Determinar em solução aquosa a
1% (p/v).
ROTULAGEM
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. No
máximo 0,001% (10 ppm). Observar a legislação vigente.

Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da


amostra Dessecar em estufa sob forte vácuo. No máximo CLASSE TERAPÊUTICA
1,5%.
Antifúngico.
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
No máximo 0,1%.
CICLOPIROX OLAMINA SOLUÇÃO
DOSEAMENTO
TÓPICA

Empregar um dos métodos a seguir descritos.


Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
A. Dissolver 0,2 g da amostra, previamente dessecada, quantidade declarada de C12H17NO2.C2H7NO.
em 2 mL de metanol. Adicionar 38 mL de água, agitar e
titular com hidróxido de sódio 0,1 M SV. Determinar o IDENTIFICAÇÃO
ponto potenciometricamente. Fazer o branco e efetuar as
correções necessárias. Determinar o fator de correção do O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
hidróxido de sódio 0,1 M SV, utilizando 0,1 g de ácido de 200 nm a 400 nm, de solução concentrada a 0,0008%
benzoico, previamente pesado e titular nas condições (p/v) em metanol, exibe máximos e mínimos, idênticos aos
descritas acima. Cada mL de hidróxido de sódio 0,1 M SV observados no espectro de solução similar de ciclopirox
equivale a 26,84 mg de ciclopirox olamina (C12H17NO2. olamina SQR.
C2H7NO).

B. Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico CARACTERÍSTICAS


de antibióticos por difusão em ágar (5.5.3.3.1), utilizando
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.
cilindros.

Micro-organismo: Candida albicans ATCC 10231. TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA


Meios de cultura: solução fisiológica estéril para Contagem do número total de micro-organismos
padronização do inóculo e meio de cultura número 19 para mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
a camada inoculada.
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Solução amostra: pesar, exatamente, o equivalente a 25 mg Cumpre o teste.
da amostra e transferir para balão volumétrico de 25 mL
com auxílio de dimetilsulfóxido. Completar o volume com
o mesmo solvente e homogeneizar. Diluir, sucessivamente, DOSEAMENTO
até as concentrações de 56 µg/mL, 84 µg/mL e 126 µg/mL,
Empregar um dos métodos descritos a seguir.
utilizando tampão fosfato pH 7,2, estéril, como solvente.
A. Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico
Solução padrão: pesar, exatamente, o equivalente a 25 mg de
de antibióticos (5.5.3.3.1) pelo método de difusão em ágar,
ciclopirox olamina SQR e transferir para balão volumétrico
utilizando cilindros.
de 25 mL com auxílio de dimetilsulfóxido. Completar o
volume com o mesmo solvente e homogeneizar. Diluir, Micro-organismo: Candida albicans ATCC 10231.
sucessivamente, até as concentrações de 56 µg/mL, 84 µg/
mL e 126 µg/mL, utilizando tampão fosfato pH 7,2, estéril,
como solvente.
780 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Meios de cultura: solução fisiológica estéril para de derivatização, registrar os cromatogramas e medir as
padronização do inóculo e meio número 19 para a camada áreas sob os picos. Calcular o teor de C12H17NO2.C2H7NO
inoculada. na amostra a partir das respostas obtidas com a Solução
padrão e a Solução amostra.
Tampão fosfato pH 7,2, estéril: juntar 250 mL de fosfato
de potássio monobásico 0,2 M e 175 mL de hidróxido de
sódio 0,2 M. Completar o volume a 1000 mL. Esterilizar a EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
solução por 20 minutos em autoclave a 121 °C.
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
Solução amostra: transferir, com auxílio de pipeta

c
volumétrica, o equivalente a 25 mg de ciclopirox ROTULAGEM
olamina para balão volumétrico de 25 mL com auxílio
de dimetilsulfóxido. Completar o volume com o mesmo Observar a legislação vigente.
solvente e homogeneizar. Diluir, sucessivamente, até
as concentrações de 56 µg/mL, 84 µg/mL e 126 µg/mL,
utilizando Tampão fosfato pH 7,2, estéril como diluente. CIMETIDINA
Cimetidinum
Solução padrão: pesar, exatamente, o equivalente a 25 mg de
ciclopirox olamina SQR e transferir para balão volumétrico
de 25 mL com auxílio de dimetilsulfóxido. Completar o
volume com o mesmo solvente e homogeneizar. Diluir,
sucessivamente, até as concentrações de 56 µg/mL, 84 µg/
mL e 126 µg/mL, utilizando Tampão fosfato pH 7,2, estéril
como diluente.

Procedimento: adicionar 8 mL de meio número 19,


inoculado a 1% com a suspensão padronizada do micro- C10H16N6S; 252,34
organismo, em cada placa, esperar solidificar e proceder cimetidina; 02073
conforme descrito em Ensaio microbiológico por difusão N-Ciano-N’-metil-N”-[2-[[(4-metil-1H-imidazol-5-il)
em ágar (5.5.3.3.1). Calcular a quantidade, em µg de metil]tio]etil]guanidina
ciclopirox olamina na amostra, a partir da potência do [51481-61-9]
padrão e das respostas obtidas para as Soluções padrão e
amostra. Contém, no mínimo, 98,5% e, no máximo, 101,5% de
C10H16N6S, em relação à substância dessecada.
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 300 nm; coluna de 250 mm de DESCRIÇÃO
comprimento e 4,0 mm de diâmetro interno, empacotada Características físicas. Pó branco ou quase branco.
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano
capeada (5 µm), mantida a temperatura de 30 °C; fluxo da Solubilidade. Ligeiramente solúvel em água, solúvel em
Fase móvel de 1,0 mL/minuto. etanol e praticamente insolúvel em cloreto de metileno e
em éter etílico. Solúvel em ácidos minerais diluídos.
Fase móvel: mistura de acetonitrila e água (50:50).
Constantes físico-químicas.
Solução amostra: transferir o equivalente a 25 mg de
cilopirox olamina para balão volumétrico de 25 mL. Diluir Faixa de fusão (5.2.2): 139 °C a 144 °C. Se necessário,
com dimetilsulfóxido e completar o volume com o mesmo dissolver a substância em álcool isopropílico, evaporar até
solvente. secura e determinar novamente a faixa de fusão.
Solução padrão: transferir 25 mg de ciclopirox olamina
SQR para balão volumétrico de 25 mL. Diluir com IDENTIFICAÇÃO
dimetilsulfóxido e completar o volume com o mesmo
O teste de identificação A. pode ser omitido se forem
solvente.
realizados os testes B. e C.
Procedimento de derivatização: transferir, separadamente,
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
2 mL de Solução padrão para tubo de ensaio de 10 mL.
amostra, dessecada a 105 °C, até peso constante, e dispersa
Adicionar 1 mL de hidróxido de sódio 0,1 M e 0,2 mL de
em brometo de potássio, apresenta máximos de absorção
sulfato de dimetila. Agitar em vórtex. Colocar em banho-
somente nos mesmos comprimentos de onda e com as
maria a 37 °C, por 15 minutos. Acrescentar 0,2 mL de
mesmas intensidades relativas daqueles observados no
trietilamina. Agitar em vórtex. Diluir a solução resultante
espectro de cimetidina SQR, preparada de maneira idêntica.
com Fase móvel, até a concentração de 40 µg/mL. Repetir
o mesmo procedimento para 2 mL de Solução amostra. B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
de 200 nm a 400 nm, de uma solução 0,0005% (p/v) em
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL das
ácido clorídrico 0,1 M exibe máximo em 221 nm, idêntico
Soluções amostra e padrão resultantes após o processo
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 781

ao observado no espectro de solução similar de cimetidina DOSEAMENTO


SQR.
Empregar um dos métodos descritos a seguir.
C. Proceder conforme descrito em Substâncias
Relacionadas. A mancha principal obtida com a Solução A. Proceder conforme descrito em Titulações em meio
(2) é similar em posição, cor e tamanho àquela obtida com não aquoso (5.3.3.5). Dissolver, exatamente, cerca de 0,2
a Solução (6). g da amostra em 60 mL de anidrido acético. Titular com
ácido perclórico 0,1 M SV, determinando o ponto final
D. Dissolver cerca de 1 mg da amostra em mistura de 1 potenciometricamente. Cada mL de ácido perclórico 0,1 M

ca
mL de etanol absoluto e 5 mL de solução de ácido cítrico SV equivale a 25,234 mg de C10H16N6S.
a 2% (p/v) em anidrido acético, recentemente preparada.
Aquecer em banho-maria durante 10 a 15 minutos. B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
Desenvolve-se coloração violeta-avermelhada. de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 220 nm; coluna de 250 mm de
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
ENSAIOS DE PUREZA com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
µm), fluxo da Fase móvel de 1,2 mL/minuto.
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando Fase Móvel: misturar 200 mL de metanol, 0,3 mL de ácido
sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de amônia 13,5 fosfórico e completar o volume para 1000 mL com água.
M, metanol e acetato de etila (15:20:65), como fase móvel.
Saturar a cuba, por 15 minutos, com o vapor da fase móvel. Solução amostra: dissolver quantidade exatamente pesada
Aplicar separadamente, à placa, 5 µL de cada uma das da amostra em uma parte de metanol e quatro partes de água,
soluções descritas a seguir. obtendo solução a 0,4 mg/mL. Deixar no ultrassom por 15
minutos. Realizar diluições sucessivas até concentração de
Solução (1): dissolver 0,5 g da amostra em 10 mL de 8 µg/mL, utilizando Fase móvel como diluente.
metanol.
Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada
Solução (2): diluir 1 mL da Solução (1) para 10 mL com de cimetidina SQR em uma parte de metanol e quatro
metanol. partes de água, de modo a obter uma solução a 0,1 mg/
mL. Diluir com Fase móvel, de modo a obter solução a 8
Solução (3): diluir 1 mL da Solução (1) para 100 mL com
µg/mL.
metanol e diluir 20 mL desta solução para 100 mL com
metanol. A eficiência da coluna não deve ser menor que 1000 pratos
teóricos/metro. O desvio padrão relativo das áreas de
Solução (4): diluir 5 mL da Solução (3) para 10 mL com
replicatas dos picos registrados não é maior que 2,0%.
metanol.
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL da Solução
Solução (5): diluir 5 mL da Solução (4) para 10 mL com
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
metanol.
e medir a área sob os picos. Calcular a quantidade de
Solução (6): dissolver 10 mg de cimetidina SQR em 2 mL C10H16N6S na amostra a partir das respostas obtidas para a
de metanol. Solução padrão e a Solução amostra.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, secar em


corrente de ar, deixar sob vapor de iodo até obter o máximo
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
contraste das manchas e examinar sob luz ultravioleta (254 Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
nm). Qualquer mancha secundária obtida com a Solução
(1) (5%) não é mais intensa que a mancha principal obtida
com a Solução (3) (0,001%) e, no máximo, duas manchas ROTULAGEM
podem ser mais intensas que a mancha principal obtida com
Observar a legislação vigente.
a Solução (4) (0,0005%). Para que o ensaio seja válido, o
cromatograma obtido com a Solução (5) deve apresentar
mancha nitidamente visível. CLASSE TERAPÊUTICA
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. No Anti-histamínico H2.
máximo 0,002% (20 ppm).

Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g de CIMETIDINA COMPRIMIDOS


amostra. Dessecar em estufa a 105 °C, até peso constante.
No máximo 0,5%.
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
Cinzas Sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra. quantidade declarada de C10H16N6S.
No máximo 0,2 %.
782 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

IDENTIFICAÇÃO quantidade de C10H16N6S nos comprimidos, a partir das


leituras obtidas.
O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
de 200 nm a 400 nm, da solução amostra obtida no método B. Proceder conforme descrito no método B. de Doseamento
A. de Doseamento, exibe máximo em 221 nm, idêntico ao da monografia de Cimetidina. Preparar a Solução amostra
observado no espectro de solução similar de cimetidina como descrito a seguir.
SQR.
Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.
Transferir quantidade de pó equivalente a 40 mg de
CARACTERÍSTICAS cimetidina para balão volumétrico de 100 mL, adicionar

c
20 mL de metanol e deixar em ultrassom por 15 minutos.
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
Completar o volume com água, homogeneizar e filtrar.
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste. Realizar diluições sucessivas até concentração de 8 µg/mL,
utilizando Fase móvel como solvente.
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL da Solução
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste. padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
e medir a área sob os picos. Calcular a quantidade de
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste. C10H16N6S nos comprimidos a partir das respostas obtidas
com a Solução padrão e a Solução amostra.
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
Meio de dissolução: água, 900 mL EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Aparelhagem: cesta, 100 rpm Em recipientes bem fechados, à temperatura ambiente e


protegidos da luz.
Tempo: 15 minutos

Procedimento: retirar alíquota do meio de dissolução, ROTULAGEM


filtrar e, se necessário, diluir com ácido sulfúrico 0,1 M Observar a legislação vigente.
até concentração adequada. Medir as absorvâncias das
soluções em 218 nm (5.2.14), utilizando ácido sulfúrico
0,1 M para ajuste do zero. Calcular a quantidade de
CIMETIDINA SOLUÇÃO INJETÁVEL
cimetidina (C10H16N6S) dissolvida no meio, comparando
com as leituras obtidas com a da solução de cimetidina
SQR, na concentração de 0,0005% (p/v) preparada no Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
mesmo solvente. quantidade declarada de C10H16N6S. Cimetidina solução
injetável é uma solução estéril de cloridrato de cimetidina
Tolerância: não menos que 75% (Q) da quantidade
em água para injetáveis.
declarada de C10H16N6S se dissolvem em 15 minutos.

IDENTIFICAÇÃO
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
A. Diluir a solução injetável, sucessivamente, em ácido
Contagem do número total de micro-organismos
clorídrico 0,1 M, de modo a obter concentração de 0,0005%
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
(p/v) de cimetidina. Utilizar cloridrato de cimetidina SQR
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3). e o mesmo solvente, para preparar solução na mesma
Cumpre o teste. concentração de cimetidina. O espectro de absorção no
ultravioleta (5.2.14), na faixa de 200 nm a 400 nm, exibe
máximos e mínimos somente nos mesmos comprimentos
DOSEAMENTO de onda observados no espectro da solução de cloridrato
de cimetidina SQR.
Empregar um dos métodos descritos a seguir.
B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento,
absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar e pulverizar 20
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.
comprimidos. Transferir quantidade de pó equivalente a
0,1 g de cimetidina para balão volumétrico de 200 mL, C. A solução injetável responde às reações do íon cloreto
adicionar 50 mL de ácido clorídrico 0,1 M. Agitar por 30 (5.3.1.1).
minutos e completar o volume com o mesmo solvente.
Filtrar. Realizar diluições sucessivas até concentração de
0,0005% (p/v), utilizando ácido clorídrico 0,1 M como CARACTERÍSTICAS
solvente. Preparar solução padrão nas mesmas condições.
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.
Medir as absorvâncias das soluções em 221 nm, utilizando
ácido clorídrico 0,1 M para ajuste do zero. Calcular a pH (5.2.19). 3,8 a 6,0.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 783

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Em recipiente de dose simples de vidro tipo I, à temperatura
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste. Utilizar o Método ambiente e protegido da luz.
de filtração em membrana ou o Método de inoculação
direta em meio de cultura.
ROTULAGEM
Endotoxinas Bacterianas (5.5.2.2). No máximo 0,5 EU/
Observar a legislação vigente.
mg de cloridrato de cimetidina.

DOSEAMENTO
Empregar um dos métodos descritos a seguir.

A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de


CIPROFLOXACINO SOLUÇÃO
INJETÁVEL ca
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
absorção no ultravioleta (5.2.14). Transferir um volume
quantidade declarada de C17H18FN3O3. Ciprofloxacino
da solução injetável equivalente a 0,1 g de cimetidina
solução injetável é uma solução de ciprofloxacino em água
para balão volumétrico de 200 mL, completar o volume
para injetáveis, em solução de glicose a 5% (p/v) ou de
com ácido clorídrico 0,1 M e homogeneizar. Diluir
cloreto de sódio a 0,9% (p/v), preparada com ácido láctico.
sucessivamente com o mesmo solvente até concentração
de 0,0005% (p/v). Preparar solução padrão na mesma
concentração e no mesmo solvente, utilizando cloridrato IDENTIFICAÇÃO
de cimetidina SQR. Medir as absorvâncias das soluções
em 221 nm, utilizando ácido clorídrico 0,1 M para ajuste Proceder conforme descrito em Cromatografia em
do zero. Calcular a quantidade de C10H16N6S na solução camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254,
injetável a partir das leituras obtidas. como suporte, e mistura de cloreto de metileno, metanol,
hidróxido de amônio e acetonitrila (4:4:2:1), como fase
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido móvel. Aplicar, separadamente, à placa, previamente
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido saturada por 15 minutos em atmosfera de amônia, 10 mL de
de detector ultravioleta a 220 nm; coluna de 300 mm de cada uma das soluções recentemente preparadas, descritas
comprimento e 3,9 mm de diâmetro interno, empacotada a seguir.
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (3
µm a 10 µm); fluxo da Fase móvel de 2,0 mL/minuto. Solução (1): diluir volume da solução injetável em água
de forma a obter concentração de cerca de 0,05% (p/v) de
Fase móvel: transferir 200 mL de metanol e 0,3 mL de ácido ciprofloxacino.
fosfórico para balão volumétrico de 1000 mL, completar
com água, homogeneizar e filtrar. Solução (2): solução de cloridrato de ciprofloxacino SQR
em água na concentração de 0,05% (p/v) de ciprofloxacino.
Solução amostra: transferir volume da solução injetável
equivalente a 0,25 g de cloridrato de cimetidina para balão Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
volumétrico de 100 mL, completar o volume com Fase secar ao ar e examinar sob luz ultravioleta (254 nm e
móvel e homogeneizar. Transferir 1 mL dessa solução para 336 nm). A mancha principal obtida com a Solução (1)
balão volumétrico de 200 mL, completar o volume com corresponde em posição, cor e intensidade àquela obtida
Fase móvel e homogeneizar. com a Solução (2).

Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada,


CARACTERÍSTICAS
de cloridrato de cimetidina SQR em mistura de água e
metanol (80:20) para obter solução a 0,5 mg/mL. Transferir Determinação do volume (5.1.2). Cumpre o teste.
2,5 mL dessa solução para balão volumétrico de 100 mL,
completar o volume com Fase móvel e homogeneizar. pH (5.2.19). 3,5 a 4,6.

A eficiência da coluna determinada para o pico do analito


não é menor que 1000 pratos teóricos. O fator de retenção ENSAIOS DE PUREZA
não é menor que 0,6. O desvio padrão relativo das áreas
Limite de impureza ciprofloxacino etilenodiamina.
de replicatas dos picos registrados não é maior que 2,0%.
Proceder conforme descrito no método B. de Doseamento.
Procedimento: injetar, separadamente, 50 µL da Solução Calcular a porcentagem de impureza, a partir do
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas cromatograma obtido com a Solução amostra, segundo a
e medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C10H16N6S expressão:
na amostra a partir das respostas obtidas com a Solução
padrão e a Solução amostra.
em que

0,7 = fator de resposta entre a impureza e o ciprofloxacino;


784 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Ri = resposta do pico da impureza; Cada mL de nitrato de prata equivale a 5,844 mg de cloreto


Rc = resposta do pico de ciprofloxacino. de sódio. O valor obtido esta entre 85,5 mg e 94,5 mg.

No máximo 0,5%.
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Limite de ácido láctico. Proceder conforme descrito em
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre com o teste. Usar o
Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4).
método de filtração por membrana.
Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a
208 nm; coluna de 300 mm de comprimento e 7,8 mm de Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 1,76 UE/

c
diâmetro interno, empacotada com resina de troca iônica mL de ciprofloxacino.
constituída de copolímero de estireno-divinilbenzeno
sulfonado na forma hidrogenada (7 µm a 11 mm), mantida
a 40 °C; fluxo da Fase móvel de 0,6 mL/minuto. DOSEAMENTO

Fase móvel: mistura de ácido sulfúrico 0,0025 M e Empregar um dos métodos descritos a seguir.
acetonitrila (85:15).
A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria
Solução amostra: utilizar a solução injetável não diluída. de absorção no ultravioleta (5.2.14). Diluir a solução
injetável, em água, de modo a obter concentração de cerca
Solução padrão: solução a 0,8 mg/mL de lactato de sódio de 0,0004% (p/v) de ciprofloxacino. Utilizar cloridrato
SQR em água. de ciprofloxacino SQR para preparar solução padrão,
utilizando o mesmo solvente. As soluções devem ser
A eficiência da coluna não deve ser menor que 5000 mantidas ao abrigo da luz. Medir as absorvâncias das
pratos teóricos/metro. O desvio padrão relativo das áreas soluções resultantes em 272 nm, utilizando água para
de replicatas dos picos registrados não deve ser maior que ajuste do zero. Calcular o teor de C17H18FN3O3 na amostra
2,0%. a partir das leituras obtidas.
Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL da Solução B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
amostra e da Solução padrão, registrar os cromatogramas de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade, em de detector ultravioleta a 278 nm; coluna de 250 mm de
miligramas, de ácido láctico (C3H6O3) por mililitros da comprimento e 4,0 mm de diâmetro interno, empacotada
solução injetável, segundo a expressão: com sílica quimicamente ligada a octadecilsilano (3 mm a
10 mm), mantida a temperatura de 30 °C; fluxo da Fase
móvel de 1,5 mL/minuto.

Fase móvel: mistura de ácido fosfórico 0,025 M, com pH


em que previamente ajustado com trietilamina para 3,0 ± 0,1 e
acetonitrila (87:13).
90,08 e 112,07 = massas moleculares do ácido láctico e do
lactato de sódio, respectivamente; Solução amostra: transferir volume da solução injetável
C = concentração, em mg/mL, do lactato de sódio SQR; equivalente a 25 mg de ciprofloxacino para balão
volumétrico de 100 mL e completar o volume com Fase
Ra e Rp = respostas dos picos obtidos com a Solução
móvel.
amostra e a Solução padrão, respectivamente.
Solução padrão: pesar, exatamente, cerca de 30 mg de
O valor obtido está entre 0,288 mg e 0,352 mg de C3H6O3
cloridrato de ciprofloxacino SQR e transferir para balão
por mg de ciprofloxacino rotulado.
volumétrico de 100 mL, utilizando Fase móvel como
Limite de dextrose. Transferir 50 mL da solução injetável solvente, para obter concentração de 0,25 mg/mL de
para balão volumétrico de 100 mL. Adicionar 0,2 mL de ciprofloxacino.
hidróxido de amônio 6 M, completar o volume com água e
Solução de resolução: dissolver na Solução padrão
agitar. Determinar o ângulo de rotação (α), em tubo de 200
quantidade da impureza ciprofloxacino etileno-diamina
mm a 25 °C (5.2.8). A quantidade, em gramas, de dextrose
SQR (cloridrato do ácido 1-ciclopropil-6-flúor-1,4-diidro-
(C6H12O6.H2O) em 100 mL de solução injetável é calculada
4-oxo-7-2[2-(amino]-3-quinolino carboxílico) para obter
segundo a expressão:
solução a 0,25 mg/mL.

A eficiência da coluna não deve ser menor do que 10 000


O valor obtido esta entre 4,75 e 5,25 g de C6H12O6.H2O por pratos teóricos/metro. Os tempos de retenção relativos são
100 mL de solução injetável. cerca de 0,7 para a impureza da Solução de resolução e 1,0
para o ciprofloxacino. A resolução entre o pico da impureza
Limite de cloreto de sódio. Transferir 10 mL da e o do ciprofloxacino não é menor que 6. O desvio padrão
solução injetável para erlenmeyer, diluir com água até relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não é
aproximadamente 150 mL, adicionar 1,5 mL de cromato maior que 1,5%.
de potássio SR, e titular com nitrato de prata 0,1 M SV.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 785

Procedimento: injetar, separadamente, 10 mL da Solução no espectro de solução de cisplatina SQR preparada nas
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas mesmas condições.
e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de
C17H18FN3O3 na amostra a partir das respostas obtidas com B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
a Solução padrão e a Solução amostra. da Solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde
àquele do pico principal da Solução padrão.
C. Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico
de antibióticos (5.5.3.3.1), pelo método de difusão em
CARACTERÍSTICAS
ágar, utilizando cilindros.

ca
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.
Micro-organismo: Staphylococcus epidermidis ATCC
12228. pH (5.2.19). 3,5 a 6,5.
Meios de cultura: meio de cultura número 1, para
manutenção do micro-organismo; solução salina estéril, ENSAIOS DE PUREZA
para padronização do inóculo e meio de cultura número
11, para a camada base e preparação do inóculo. Limite de tricloroaminoplatinato. Proceder conforme
descrito em Cromatografia a líquido de alta eficiência
Solução amostra: transferir volume da solução injetável (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de detector
contendo o equivalente a 20 mg de ciprofloxacino para ultravioleta a 209 nm; coluna de 250 mm de comprimento
balão volumétrico de 50 mL, completar o volume com água e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica
e agitar. Diluir, sucessivamente, até as concentrações de 2 quimicamente ligada a grupos de amônio quaternário para
mg/mL, 4 mg/mL e 8 mg/mL, utilizando Tampão fosfato de troca aniônica, bases fortes, (10 mm), mantida à temperatura
potássio 0,1 M, estéril, pH 8,0 (Solução 2) como diluente. ambiente; fluxo de Fase móvel de 2 mL/minuto.

Solução padrão: pesar, o equivalente a 20 mg de Fase móvel: preparar solução de sulfato de amônio a 0,04%
ciprofloxacino SQR, transferir para balão volumétrico (p/v) em água e, se necessário, ajustar pH entre 5,8 e 6,0.
de 50 mL e completar o volume com água. Diluir, Desgaseificar e filtrar.
sucessivamente, até as concentrações de 2 mg/mL, 4 mg/
mL e 8 mg/mL, utilizando Tampão fosfato de potássio 0,1 Solução (1): diluir, se necessário, a solução injetável em
M, estéril, pH 8,0 (Solução 2) como diluente. solução de cloreto de sódio a 0,9% (p/v) de modo a obter
solução de cisplatina a 0,05% (p/v).
Procedimento: adicionar 20 mL de meio de cultura número
11 em uma placa, esperar solidificar, adicionar 5 mL de Solução (2): diluir quantidade exatamente pesada de
inóculo a 1% e proceder conforme descrito em Ensaio tricloroaminoplatinato de potássio SQR em solução de
microbiológico de antibióticos (5.5.3.3.1), adicionando aos cloreto de sódio a 0,9% (p/v) de modo a obter uma solução
cilindros 0,1 mL das soluções recentemente preparadas. de tricloroaminoplatinato a 0,0015% (p/v).
Calcular a potência da amostra, em µg de ciprofloxacino por
Injetar replicatas de 20 mL da Solução (2). A resolução entre
miligrama, a partir da potência do padrão e das respostas
o pico de cloreto de sódio e o pico de tricloroaminoplatinato
obtidas com a Solução padrão e a Solução amostra.
não é inferior a 2,0. O desvio padrão relativo das áreas de
replicatas dos picos obtidos não é superior a 2,0%.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL da Solução
Em recipientes bem fechados, à temperatura ambiente e (1) e da Solução (2) e registrar os cromatogramas. A área
protegidos da luz. sob o pico correspondente ao tricloroaminoplatinato obtida
no cromatograma da Solução (1) não é maior que a área
sob o pico principal obtido no cromatograma da Solução
ROTULAGEM (2) (3%).
Observar a legislação vigente. Limite de transplatina. Proceder conforme descrito em
Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4).
Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a
CISPLATINA SOLUÇÃO INJETÁVEL 254 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4,6 mm de
diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da ligada a grupos de troca catiônica, ácidos fortes, (10 mm),
quantidade declarada de Cl2H6N2Pt. mantida a temperatura de 45 ºC e fluxo da Fase móvel a 2
mL/minuto por 30 minutos, a 0,5 mL/minuto por mais 30
minutos e novamente a 2 mL/minuto por 30 minutos.
IDENTIFICAÇÃO
Fase móvel: preparar solução de fosfato de potássio
A. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa monobásico a 2,5% (p/v) em água e ajustar o pH a 3,2 com
de 230 nm a 350 nm, da solução amostra a 0,1% (p/v) em ácido fosfórico. Desgaseificar e filtrar.
água exibe máximo em 300 nm, idêntico ao observado
786 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Solução (1): solução de transplatina SQR a 0,005% (p/v) comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
em solução de cloreto de sódio a 0,9% (p/v). com sílica quimicamente ligada a grupos amina (10 mm),
mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel de
Solução (2): solução de tioureia a 0,5% (p/v) em água. 1,5 mL/minuto.
Solução (3): solução de cisplatina SQR a 0,005% (p/v) em Fase móvel: mistura de acetonitrila e água (90:10).
solução de cloreto de sódio a 0,9% (p/v). Desgaseificar e filtrar.
Solução (4): diluir, se necessário, a solução injetável em Solução (1): diluir, se necessário, a solução injetável em
solução de cloreto de sódio a 0,9% (p/v) de modo a obter solução de cloreto de sódio a 0,9% (p/v) de modo a obter

c
solução de cisplatina a 0,05% (p/v). solução de cisplatina a 0,1% (p/v).
Solução (5): transferir 10 mL de Solução (1) para um Solução (2): solução de cisplatina SQR a 0,1% (p/v) em
balão volumétrico de 50 mL. Adicionar uma quantidade, solução de cloreto de sódio a 0,9% (p/v).
exatamente pesada, de 25 mg de cisplatina SQR. Adicionar
25 mL de solução de cloreto de sódio a 0,9% (p/v), agitar Solução (3): solução de cisplatina SQR a 0,05% (p/v) e de
por 30 minutos e completar o volume com o mesmo transplatina SQR a 0,005% (p/v) em solução de cloreto de
solvente. sódio a 0,9% (p/v).

Solução (6): misturar 5 mL de Solução (2) com 5 mL de Injetar 10 mL da Solução (3). A resolução entre cisplatina
ácido clorídrico M e 10 mL de Solução (4). Aquecer a 60 e transplatina não é inferior a 3,5. Injetar replicatas de 10
ºC por uma hora e resfriar. mL da Solução (2). O desvio padrão relativo das áreas não
é superior a 2,0%.
Solução (7): misturar 5 mL de Solução (2) com 5 mL de
ácido clorídrico M e 10 mL de Solução (5). Aquecer a 60 Procedimento: injetar, separadamente, 10 mL da Solução
ºC por uma hora e resfriar. (1) e da Solução (2), registrar os cromatogramas e medir
as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de Cl2H6N2Pt
Solução (8): misturar 10 mL de Solução (1) com 10 mL de na solução injetável a partir das respostas obtidas para a
Solução (3). Aquecer a 60 ºC por uma hora e resfriar. Solução (1) e a Solução (2).
Injetar replicatas de 10 mL da Solução (7) e da Solução
(8). A eficiência da coluna, determinada para o pico EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
correspondente a transplatina no cromatograma da Solução
(7), não é menor que 2500 pratos teóricos. Os tempos Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz. Não deve
de retenção para transplatina e cisplatina, obtidos no ser refrigerado.
cromatograma da Solução (8), são de aproximadamente 5
minutos e 9 minutos, respectivamente. Se necessário, fazer ROTULAGEM
ajustes na composição da Fase móvel e re-condicionar
a coluna. A resolução entre cisplatina e transplatina, no Observar a legislação vigente..
cromatograma da Solução (8), não é inferior a 1,7. O desvio
padrão relativo das áreas de replicatas dos picos obtidos
do padrão de transplatina no cromatograma da Solução (7) CITRATO DE LÍTIO
não é superior a 2,0%. Lithii citras
Procedimento: injetar, separadamente, 10 mL da Solução
(6) e da Solução (7) e registrar os cromatogramas. A
área sob o pico correspondente a transplatina obtida no
cromatograma da Solução (6) não é maior que a área sob o
pico obtida no cromatograma da Solução (7) (2%).
C6H5Li3O7; 209,92
C6H5Li3O7.4H2O; 281,98
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA citrato de lítio; 09575
Sal de lítio do ácido 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste. (3:1)
Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 2,0 UE/ [919-16-4]
mg de cisplatina. Sal de lítio do ácido 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico
hidratado (3:1:4)
[6080-58-6]
DOSEAMENTO
Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido C6H5Li3O7, em relação à substância anidra.
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 220 nm; coluna de 250 mm de
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 787

DESCRIÇÃO Água (5.2.20.1). Determinar em 0,1 g da amostra, deixando


em agitação por 15 minutos antes de iniciar a titulação. De
Características físicas. Pó fino cristalino branco ou quase 24,0% a 27,0%.
branco.

Solubilidade. Facilmente solúvel em água, pouco solúvel DOSEAMENTO


em etanol.
Proceder conforme descrito em Titulações em meio não
aquoso (5.3.3.5). Pesar, exatamente, cerca de 80 mg da
IDENTIFICAÇÃO amostra em 50 mL de ácido acético glacial, aquecer até

ca
aproximadamente 50 ºC e esfriar. Adicionar 0,25 mL de
A. Responde às reações do íon citrato (5.3.1.1).
1-naftolbenzeína SI e titular com ácido perclórico 0,1 M
B. Diluir 3 mL da solução obtida em Aspecto da solução SV até viragem do indicador de amarelo para verde. Cada
em 10 mL de água. Adicionar 3 mL de periodato férrico de mL de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 6,997 mg de
potássio SR. Deve ser formado um precipitado branco ou C6H5Li3O7.
branco-amarelado.

C. Quando umedecido com ácido clorídrico e submetido à EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


chama não luminosa, desenvolve coloração vermelha. Em recipientes bem fechados.

ENSAIOS DE PUREZA ROTULAGEM


Aspecto da solução. Pesar 10 g da amostra e dissolver em Observar a legislação vigente.
água isenta de dióxido de carbono. Diluir para 100 mL com
o mesmo solvente. A solução obtida é límpida (5.2.25) e
incolor (5.2.12). CLASSE TERAPÊUTICA

Acidez ou alcalinidade. A 10 mL da solução obtida em Antidepressivo


Aspecto da solução adicionar 0,1 mL de fenolftaleína SI.
Não é necessário mais que 0,2 mL de ácido clorídrico 0,1
M ou 0,2 mL de hidróxido de sódio 0,1 M para promover a CITRATO DE POTÁSSIO
viragem do indicador. Kalli citras
Carbonatos. Adicionar, exatamente, cerca de 0,5 g da
amostra em 5 mL de ácido acético 6 M. É produzida uma
leve efervescência.

Oxalatos. Pesar 0,5 g da amostra e dissolver em 4 mL de


água, adicionar 3 mL de ácido clorídrico e 1 g de zinco C6H5K3O7; 306,39
granulado e aquecer em banho-maria por 1 minuto. Deixar C6H5K3O7.H2O; 324,41
em repouso por 2 minutos, decantar o líquido para um tubo citrato de potássio; 02181
de ensaio contendo 0,25 mL de cloridrato de fenilidrazina citrato de potássio monoidratado; 09373
a 1% (p/v) e aquecer até ebulição. Resfriar rapidamente, Sal de potássio do ácido 2-hidroxi-1,2,3-
transferir para uma proveta e adicionar igual volume de propanotricarboxílico (3:1)
ácido clorídrico e 0,25 mL de ferricianeto de potássio SR. [866-84-2]
Agitar e deixar em repouso durante 30 minutos. Nenhuma Sal de potássio do ácido 2-hidroxi-1,2,3-
coloração rosa desenvolvida é mais intensa que a do padrão propanotricarboxílico hidratado (3:1:1)
preparado em paralelo da mesma maneira utilizando 4 mL de [6100-05-6]
ácido oxálico 0,005% (p/v). No máximo 0,03% (300 ppm).

Cloretos (5.3.2.1). Pesar 3,55 g de amostra e completar o Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 100,5% de
volume para 40 mL com água. Proceder conforme descrito C6H5K3O7, em relação à substância dessecada.
em Ensaio limite para cloretos. No máximo 0,01% (100
ppm). DESCRIÇÃO
Sulfatos (5.3.2.2). Pesar 2,4 g de amostra e completar o Características físicas. Pó granuloso, branco ou cristais
volume para 40 mL com água. Proceder conforme descrito incolores.
em Ensaio limite para sulfatos. No máximo 0,05% (500
ppm). Solubilidade. Muito solúvel em água, praticamente
insolúvel em etanol.
Metais pesados (5.3.2.3). Dissolver 2 g da amostra em 2
mL de ácido clorídrico 0,1 M e diluir para 25 mL com água.
No máximo 0,001% (10 ppm).
788 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

IDENTIFICAÇÃO em banho-maria a 90 °C por 1 hora. Resfriar rapidamente.


A coloração da solução não é mais intensa do que a da
A. A solução obtida em Aspecto da solução responde às mistura de 75 mL da Solução padrão de cor SC F (5.2.12)
reações do íon potássio (5.3.1.1). e 25 mL de ácido clorídrico a 1% (p/v) ou a mistura de
15 mL da Solução padrão de cor SC O e 85 mL de ácido
B. A solução obtida em Aspecto da solução responde às
clorídrico a 1% (p/v).
reações do íon citrato (5.3.1.1).
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g de
ENSAIOS DE PUREZA amostra. Dessecar em estufa a 180 °C por 4 horas. Entre

c
3% e 6%.
Aspecto da solução. Dissolver 10 g da amostra em água
isenta de dióxido de carbono e completar para 100 mL com
DOSEAMENTO
o mesmo solvente. A solução obtida é límpida (5.2.25) e
incolor (5.2.12). Dissolver, aproximadamente, 0,2 g da amostra, exatamente
pesada, em 25 mL de ácido acético glacial. Titular com
Alcalinidade. A solução, de 1 g da amostra em 20 mL
ácido perclórico 0,1 M SV, utilizando duas gotas de cloreto
de água, é alcalina ao papel de tornassol. Adicionar à
de metilrosanilínio SI (cristal violeta) como indicador, até
solução 0,2 mL de ácido sulfúrico 0,05 M e uma gota de
viragem para verde. Realizar ensaio em branco e fazer as
fenolftaleína SI. A solução não adquire coloração rosa.
correções necessárias. Cada mL de ácido perclórico 0,1 M
Oxalatos. Dissolver 0,5 g da amostra em 4 mL de água, SV equivale a 10,213 mg de C6H5K3O7.
adicionar 3 mL de ácido clorídrico, 1 g de zinco granulado e
aquecer em banho-maria por 1 minuto. Deixar em repouso EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
por 2 minutos, transferir o sobrenadante para tubo contendo
0,25 mL de cloreto de fenilidrazina a 1% (p/v) e aquecer Em recipientes bem fechados.
até ebulição. Resfriar rapidamente, transferir para frasco
graduado, adicionar o mesmo volume de ácido clorídrico
ROTULAGEM
e 0,25 mL de ferricianeto de potássio SR. Homogeneizar e
deixar em repouso por 30 minutos. Qualquer coloração rosa Observar a legislação vigente.
produzida não é mais intensa do que a de preparação padrão
obtida nas mesmas condições, utilizando 4 mL de ácido
oxálico a 0,005% (p/v). No máximo 0,03% (300 ppm). CLASSE TERAPÊUTICA

Sódio. Proceder conforme descrito em Espectrometria de Antiurolítico, antiácido.


emissão atômica (5.2.13.2). Dissolver 1 g da amostra em
água e diluir para 100 mL com o mesmo solvente. Preparar
a solução padrão utilizando solução padrão de sódio (200 CITRATO DE SÓDIO
ppm Na). Diluir se necessário. Medir a intensidade de Natrii citras
emissão em 589 nm. No máximo 0,3% (3000 ppm).

Tartarato. Em tubo de ensaio, adicionar 1 g de amostra,


1,5 mL de água e 1 mL de ácido acético 6 M. Arranhar a
parede do tubo com bastão de vidro. Não ocorre formação
de precipitado cristalino. C6H5Na3O7; 258,07
Cálcio (5.3.2.7). Diluir 5 mL da solução obtida em C6H5Na3O7.2H2O; 294,10
Aspecto da solução para 15 mL com ácido acético diluído citrato de sódio; 02182
e prosseguir conforme descrito em Ensaio limite para citrato de sódio di-hidratado; 02183
cálcio. Preparar a solução padrão utilizando mistura de Sal de sódio do ácido 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico
5 mL da Solução padrão de cálcio (10 ppm) e 10 mL de (3:1)
água. No máximo 0,01% (100 ppm). [68-04-2]
Sal de sódio do ácido 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico
Cloretos (5.3.2.1). Determinar em 7 g da amostra. No hidratado (3:1:2)
máximo 0,005% (50 ppm). [6132-04-3]

Ferro (5.3.2.4). Utilizar 10 mL da solução obtida em Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 100,5% de
Aspecto da solução. No máximo 0,002% (20 ppm). C6H5Na3O7, em relação à substância dessecada.
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método I. Dissolver
2 g em 25 mL de água e prosseguir conforme descrito DESCRIÇÃO
em Ensaio limite para metais pesados, não havendo a
necessidade de ajustar o pH. No máximo 0,001% (10 ppm). Características físicas. Pó cristalino branco ou cristais
brancos inodoros.
Substâncias facilmente carbonizáveis. A 0,2 g da amostra
pulverizada, adicionar 10 mL de ácido sulfúrico e aquecer
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 789

Solubilidade. A forma hidratada é facilmente solúvel


em água e muito solúvel em água fervente; insolúvel em CLARITROMICINA
etanol. Clarithromycinum

IDENTIFICAÇÃO O
A. Uma solução 1:20 responde ao teste para o íon sódio H3C CH3
(5.3.1.1). OCH3 OHN(CH3)2
HO CH3

ca
B. Uma solução 1:20 responde ao teste para o íon citrato OH
(5.3.1.1). H3C H
H3C
C. Após incineração, resulta em resíduo alcalino que O O O CH3
efervesce quando tratado com ácido clorídrico diluído.
CH3
O O OCH3
ENSAIOS DE PUREZA CH3
CH3
Acidez ou alcalinidade. Uma solução de 1 g da amostra O
em 20 mL de água é alcalina ao papel de tornassol, mas OH
após a adição de 0,2 mL de ácido sulfúrico 0,05 M, não se
produz cor rosa por uma gota de fenolftaleína SI. CH3
Metais pesados (5.3.2.3). Dissolver 2 g da amostra em 25 C38H69NO13; 747,95
mL de água. No máximo 0,001% (10 ppm). claritromicina; 02200
6-O-Metileritromicina
Tartarato (5.3.1.1). Dissolver 1 g da amostra em 2 mL de [81103-11-9]
água, adicionar 1 mL de acetato de potássio SR e 1 mL de
ácido acético 6 M. Atritar a parede do tubo com um bastão
Contém, no mínimo, 96,0% e, no máximo, 102,0% de
de vidro; não se forma precipitado cristalino.
C38H69NO13, em relação à substância anidra.
Perda por dessecação (5.2.9). Dessecar a 180 ºC por 18
horas. Para a forma anidra, no máximo, 1% e, para a forma DESCRIÇÃO
hidratada, no máximo entre 10% e 13%.
Características físicas. Pó cristalino, branco ou quase
branco, inodoro.
DOSEAMENTO
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, solúvel
Proceder conforme descrito em Titulações em meio não
em acetona, ligeiramente solúvel em acetonitrila e pouco
aquoso (5.3.3.5). Pesar, exatamente, cerca de 350 mg de
solúvel em etanol absoluto e metanol. Pouco solúvel em
amostra, previamente dessecados, transferir para béquer
tampões fosfato com pH entre 2,0 e 5,0.
de 250 mL e dissolver em 100 mL de ácido acético
glacial. Agitar até dissolver completamente. Titular com Constantes físico-químicas.
ácido perclórico 0,1 M SV, determinando o ponto final
potenciometricamente. Fazer branco para a correção Poder rotatório específico (5.2.8): entre -87° e -97°, em
necessária. Cada mL de ácido perclórico 0,1 M SV equivale relação à substância anidra. Determinar em solução a 1 %
a 8,602 mg de C6H5Na3O7. (p/v) em clorofórmio, a 20 °C.

Faixa de fusão (5.2.2): 217 °C a 225 °C, com decomposição.


EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Em recipientes herméticos. IDENTIFICAÇÃO
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
ROTULAGEM amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
Observar a legislação vigente.
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
observados no espectro de claritromicina SQR, preparado
CLASSE TERAPÊUTICA de maneira idêntica.

Alcalinizante sistêmico. B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma


da Solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde
àquele do pico principal da Solução padrão.
790 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

ENSAIOS DE PUREZA
CLARITROMICINA COMPRIMIDOS
pH (5.2.19). 7,5 a 10,0. Determinar em suspensão a 0,2%
(p/v) em mistura de água e metanol (19:1).
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método II. No máximo quantidade declarada de C38H69NO13. Os comprimidos
0,002% (20 ppm). podem ser revestidos.

Água (5.2.20). No máximo 2,0%.


IDENTIFICAÇÃO

c
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
Umedecer a amostra com 2 mL de ácido nítrico e cinco O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
gotas de ácido sulfúrico. No máximo 0,3%. da Solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde
àquele do pico principal da Solução padrão.

DOSEAMENTO
CARACTERÍSTICAS
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
de detector ultravioleta a 210 nm; coluna de 150 mm de
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.
µm), mantida a temperatura de 50 °C; fluxo da Fase móvel
de 1,0 mL/minuto. Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.

Fase móvel: mistura de metanol e fosfato de potássio Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
monobásico 0,067 M (65:35). Ajustar o pH para 4,0
Procedimento para a uniformidade de conteúdo. Proceder
utilizando ácido fosfórico, se necessário.
conforme descrito em Doseamento, utilizando a solução
Solução amostra: transferir 50 mg da amostra para balão descrita a seguir como Solução amostra. Transferir cada
volumétrico de 50 mL, acrescentar 35 mL de metanol, comprimido para balão volumétrico de 250 mL, adicionar
deixar em ultrassom por 30 minutos e completar o volume 100 mL de fosfato de potássio monobásico 0,067 M (se
com o mesmo solvente. Homogeneizar. Transferir 5 mL necessário, ajustar com ácido fosfórico, o pH para 4,0) e
dessa solução para balão volumétrico de 25 mL e completar aguardar desintegração total do comprimido. Acrescentar
o volume com a Fase móvel, obtendo solução a 0,2 mg/mL. 130 mL de metanol, deixar em ultrassom por 30 minutos.
Agitar, mecanicamente, por 30 minutos. Completar o
Solução padrão: transferir 50 mg de claritromicina SQR volume com metanol, homogeneizar e filtrar. Transferir
para balão volumétrico de 50 mL, acrescentar 35 mL de volume equivalente a 5 mg da amostra para balão
metanol, deixar em ultrassom por 30 minutos e completar o volumétrico de 25 mL e completar o volume com fase
volume com o mesmo solvente. Homogeneizar. Transferir móvel.
5 mL dessa solução para balão volumétrico de 25 mL e
completar o volume com Fase móvel, obtendo solução a
0,2 mg/mL. TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)

Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL da Solução Meio de dissolução: tampão acetato de sódio 0,1 M pH 5,0,
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas e 900 mL
medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de claritromicina Aparelhagem: pás, 50 rpm
(C38H69NO13) por miligrama na amostra a partir do teor do
padrão e das respostas obtidas com a Solução padrão e a Tempo: 30 minutos
Solução amostra.
Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de
dissolução, filtrar e diluir, se necessário, em Fase móvel,
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO de modo a obter concentração de aproximadamente 0,02%
(p/v). Prosseguir conforme descrito em Doseamento.
Em recipientes opacos, bem fechados e ao abrigo da luz.
Calcular a quantidade de C38H69NO13 dissolvida no meio,
a partir da potência da claritromicina SQR e das respostas
ROTULAGEM obtidas com a Solução padrão e Solução amostra.
Observar a legislação vigente. Tolerância: não menos que 80% (Q) da quantidade
declarada de C38H69NO13 se dissolvem em 30 minutos.
CLASSE TERAPÊUTICA
Antimicrobiano.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 791

ENSAIOS DE PUREZA CARACTERÍSTICAS


Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.
amostra. Dessecar em estufa à vácuo a 10 ºC, por 3 horas. Determinar no frasco do diluente.
No máximo 6%.
pH (5.2.19). 4,0 a 5,4. Determinar na suspensão
reconstituída conforme indicado no rótulo.
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. Determinar
Contagem do número total de micro-organismos no pó não reconstituído.

ca
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.

Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3). ENSAIOS DE PUREZA


Cumpre o teste.
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
amostra. Dessecar em estufa a vácuo a 60 ºC, por 3 horas.
DOSEAMENTO No máximo 2%.
Proceder conforme descrito em Doseamento na monografia
de Claritromicina. Preparar a Solução amostra como DOSEAMENTO
descrito a seguir.
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos. de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
Transferir quantidade do pó equivalente a 50 mg de de detector ultravioleta a 210 nm; coluna de 150 mm de
claritromicina para balão volumétrico de 50 mL, adicionar comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
35 mL de metanol e deixar em ultrassom por 30 minutos. com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano
Agitar, mecanicamente, por 30 minutos. Completar o (5 µm), mantida a 50 ºC; fluxo da Fase móvel de 1 mL/
volume com metanol. Homogeneizar e filtrar. Transferir minuto.
5 mL dessa solução para balão volumétrico de 25 mL e
completar o volume com Fase móvel, obtendo solução a Fase móvel: mistura de metanol e fosfato de potássio
200 µg/mL. monobásico 0,067 M (60:40). Ajustar o pH para 3,5 com
ácido fosfórico, se necessário.
Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL das Soluções
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as Solução amostra: reconstituir a suspensão como descrito
áreas sob os picos. Calcular a quantidade de C38H69NO13 no rótulo do produto. Transferir volume da suspensão
nos comprimidos a partir da potência da claritromicina equivalente a 0,5 g de claritromicina para balão
SQR e das respostas obtidas com a Solução padrão e volumétrico de 250 mL contendo 100 mL de fosfato de
Solução amostra. potássio monobásico 0,067 M. Agitar mecanicamente por
30 minutos. Acrescentar 130 mL de metanol e deixar em
ultrassom por 60 minutos, agitando regularmente. Esfriar à
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO temperatura ambiente. Completar o volume com metanol,
homogeneizar e filtrar. Transferir 5 mL do filtrado para
Em recipientes opacos, bem fechados e ao abrigo da luz.
balão volumétrico de 25 mL e completar o volume com a
Fase móvel.
ROTULAGEM
Solução padrão estoque: transferir 50 mg de claritromicina
Observar a legislação vigente. SQR para balão volumétrico de 25 mL, acrescentar 20
mL de metanol, deixar em ultrassom por 30 minutos e
completar o volume com o mesmo solvente, de modo a
CLARITROMICINA PÓ PARA obter solução a 2 mg/mL. Homogeneizar.
SUSPENSÃO ORAL Solução padrão: transferir 5 mL da Solução padrão
estoque para balão volumétrico de 25 mL e completar o
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 115,0% da volume com a Fase móvel. Homogeneizar.
quantidade declarada de C38H69NO13. Pode conter agentes
A eficiência da coluna, determinada a partir das respostas
dispersantes, diluentes, conservantes e aromatizantes.
obtidas para a claritromicina, não é menor que 750 pratos
teóricos/coluna. O fator de cauda está compreendido entre
IDENTIFICAÇÃO 1,0 e 1,7 e o fator de capacidade está compreendido entre
2,5 e 6,0. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas
O tempo de retenção do pico principal do cromatograma dos picos registrados não deve ser maior que 2,0%.
da Solução amostra, obtida no Doseamento, corresponde
àquele do pico principal da Solução padrão. Procedimento: injetar, separadamente, 50 µL das Soluções
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as
áreas sob os picos. Calcular a quantidade de C38H69NO13 na
792 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

suspensão oral reconstituída a partir das respostas obtidas


ENSAIOS DE PUREZA
com a Solução padrão e a Solução amostra. pH (5.2.19). 5,5 a 8,0. Determinar em solução a 1% em
água isenta de dióxido de carbono.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito
Em recipientes opacos, bem fechados e ao abrigo da luz. em Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4).
Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a
230 nm; coluna de 100 mm de comprimento e 4,6 mm de
ROTULAGEM

c
diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente
ligada a grupo octadecilsilano (5 µm), mantida a
Observar a legislação vigente.
temperatura 40 °C; fluxo da Fase móvel de 1 mL/minuto.

Eluente A: dissolver 7,8 g de fosfato de sódio monobásico


CLAVULANATO DE POTÁSSIO em 900 mL de água. Ajustar o pH em 4,0 com ácido
Kalli clavulanas fosfórico, completar o volume para 1000 mL com água e
homogeneizar.
H Eluente B: mistura de metanol e Eluente A (50:50).
O OH
Gradiente da Fase móvel: adotar o sistema de gradiente
N descrito na tabela a seguir:
O
COOK Tempo Eluente A Eluente B
Eluição
(minutos) (%) (%)
C8H8KNO5; 237,25 0–4 100 0 isocrática
clavulanato de potássio; 00137 4 – 15 100 → 50 0 → 50 gradiente linear
Sal de potássio do ácido (2R,3Z,5R)-3-(2-hidroxietilideno)- 15 – 18 50 50 isocrática
7-oxo-4-oxa-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico 18 – 24 50 → 100 50 → 0 gradiente linear
(1:1) 24 – 39 100 0 isocrática
[61177-45-5]
Solução (1): solução da amostra a 10 mg/mL, em Eluente A.
Contém, no mínimo, 75,5% e, no máximo, 92,0% de ácido
clavulânico (C8H9NO5), em relação à substância anidra. Solução (2): diluir 1 mL da Solução (1) para 100 mL com
Eluente A.
DESCRIÇÃO Solução (3): dissolver 10 mg de clavulanato de lítio SQR
e 10 mg de amoxicilina tri-hidratada SQR em Eluente A e
Características físicas. Pó cristalino, branco ou quase completar o volume para 100 mL com o mesmo solvente.
branco, higroscópico.
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL de cada
Solubilidade. Muito solúvel em água, ligeiramente solúvel solução. Registrar os cromatogramas e medir as áreas sob
em etanol e pouco solúvel em acetona. os picos. A soma das áreas sob todos os picos secundários
Constantes físico-químicas obtidos com a Solução (1), exceto a do pico principal, não
é maior que o dobro da área sob o pico principal, obtido
Poder rotatório específico (5.2.8): +53° a +63°, em relação com a Solução (2) (2,0%) e a área sob nenhum pico é
à substância anidra. Determinar em solução a 2% (p/v) em maior que aquela do pico principal obtido com a Solução
água isenta de dióxido de carbono. (2) (1,0%). Desconsiderar os picos com área inferior a 0,05
vezes a área sob o pico principal obtido com a Solução (2)
(0,05%). O teste somente será válido se o cromatograma
IDENTIFICAÇÃO obtido com a Solução (3) apresentar resolução entre os
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da picos de clavulanato e amoxicilina de, no mínimo, 13.
amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta
Limite de aminas alifáticas. Proceder conforme descrito
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
em Cromatografia a gás (5.2.17.5). Utilizar cromatógrafo
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
provido de detector de ionização de chamas; coluna
observados no espectro de clavulanato de potássio SQR,
capilar de 50 m de comprimento e 0,53 mm de diâmetro
preparado de maneira idêntica.
interno, preenchida com polidifenildimetilsiloxano, com
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa espessura do filme de 5 μm; temperatura da coluna de 35
de 200 nm a 400 nm, de solução a 0,1% (p/v) em tampão °C nos primeiros 7 minutos, 35 °C a 150 °C de 7 minutos
fosfato pH 7,0, exibe máximo em 278 nm. A absorvância a 10,8 minutos, e 150 °C de 10,8 minutos a 25,8 minutos;
em 278 nm é de aproximadamente 0,40. temperatura do injetor 200 °C; temperatura do detector
250 °C; utilizar hélio como gás de arraste; fluxo do gás de
C. Responde às reações do íon potássio (5.3.1.1). arraste de 8,0 mL/minuto.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 793

Solução de padrão interno: dissolver 50 µL de 3-metil-2- com ácido fosfórico ou hidróxido de sódio 10 M, completar
pentanona em água e diluir para 100 mL com o mesmo o volume para 1000 mL com água e homogeneizar.
solvente.
Fase móvel: mistura de Tampão pH 4,4 e metanol (95:5).
Solução amostra: transferir 1 g da amostra para tubo de
centrífuga e adicionar 5 mL de Solução de padrão interno, Solução amostra: pesar, exatamente, cerca de 50 mg da
5 mL de hidróxido de sódio 2 M, 10 mL de água, 5 mL amostra e transferir para balão volumétrico de 200 mL.
de álcool isopropílico e 5 g de cloreto de sódio. Agitar Dissolver em água e completar o volume com o mesmo
vigorosamente durante 1 minuto e centrifugar para solvente.

ca
separação das camadas. Solução padrão: solução de clavulanato de lítio SQR a
Solução padrão: dissolver 80 mg de cada uma 0,25 mg/mL em água.
das aminas: 1,1-dimetiletilamina, dietilamina, Solução de resolução: solução contendo clavulanato de
tetrametiletilenodiamina, 1,1,3,3-tetrametilbutilamina, lítio SQR a 0,25 mg/mL e amoxicilina tri-hidratada SQR
N,N’-diisopropiletilenodiamina e 2,2’-oxibis(N,N- a 0,5 mg/mL em água.
dimetiletilamina) em ácido clorídrico 2 M e diluir para 200
mL com o mesmo solvente. Transferir 5 mL da solução Injetar replicatas de 20 µL da Solução de resolução. A
obtida para tubo de centrífuga e adicionar 5 mL de Solução eficiência da coluna não é menor que 550 pratos teóricos.
de padrão interno, 10 mL de hidróxido de sódio 2 M, Os tempos de retenção relativos são cerca de 0,5 para ácido
5 mL de álcool isopropílico e 5 g de cloreto de sódio. clavulânico e 1,0 para amoxicilina. O fator de cauda não
Agitar vigorosamente durante 1 minuto e centrifugar para é maior que 1,5. A resolução entre ácido clavulâncio e
separação das camadas. amoxicilina não é menor que 3,5. O desvio padrão relativo
das áreas de replicatas dos picos registrados não é maior
Injetar, separadamente, 1 µL das camadas superiores que 2,0%.
da Solução padrão e da Solução amostra. O tempo de
retenção de 3-metil-2-pentanona é de aproximadamente Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL da Solução
11,4 minutos. Os tempos de retenção relativos padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
das aminas em relação a 3-metil-2-pentanona são e medir a área sob os picos. Calcular o teor de ácido
cerca de 0,55 para 1,1-dimetiletilamina, 0,76 para clavulânico (C8H9NO5) na amostra a partir das respostas
dietilamina, 1,07 para tetrametiletilenodiamina, 1,13 obtidas com a Solução padrão e com a Solução amostra.
para 1,1,3,3-tetrametilbutilamina, 1,33 para N,N’-
diisopropiletilenodiamina e 1,57 para 2,2’-oxibis(N,N-
dimetiletilamina). EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Procedimento: injetar, separadamente, 1 µL das camadas Em recipientes herméticos, protegidos da luz, em


superiores da Solução padrão e da Solução amostra, temperatura entre 2 °C e 8 °C.
registrar os cromatogramas e medir as áreas sob os picos.
No máximo 0,2% de aminas alifáticas. CLASSE TERAPÊUTICA
Água (5.2.20.1). Determinar em 1 g da amostra. No Inibidor de beta-lactamase.
máximo 1,5%.

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA CLOFAZIMINA


Clofaziminum
Quando for indicado no rótulo que a substância é estéril ou
quando essa for destinada para a produção de preparações
parenterais, a amostra cumpre com o teste.

Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 0,03 UI/


mg de clavulanato de potássio. N
N Cl
DOSEAMENTO
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido Cl N
de detector ultravioleta a 220 nm; coluna de 300 mm de H
comprimento e 4,0 mm de diâmetro interno, empacotada N
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
µm), mantida a temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel H3C CH3
de 1,6 mL/minuto.
C27H22Cl2N4; 473,40
Tampão pH 4,4: dissolver 7,8 g de fosfato de sódio clofazimina; 02268
monobásico em 900 mL de água. Ajustar o pH para 4,4 ± 0,1
794 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

N,5-Bis(4-clorofenil)-3,5-diidro-3-[(1-metiletil)imino]-2- Solução (4): diluir a Solução (2) em cloreto de metileno de


fenazinamina modo a obter solução a 0,1 mg/mL.
[2030-63-9]
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm).
Contém, no mínimo, 98,5% e, no máximo, 101,5% de
Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma
C27H22Cl2N4, em relação à substância dessecada.
com a Solução (1), diferente da mancha principal, não é
mais intensa que aquela obtida com a Solução (2) (1,0%).
DESCRIÇÃO O somatório das intensidades das manchas secundárias

c
obtidas no cromatograma com a Solução (1) não ultrapassa
Características físicas. Pó cristalino vermelho escuro, 2,0%.
inodoro.
Metais pesados (5.3.2.3). Proceder conforme descrito em
Solubilidade. Insolúvel em água, solúvel em acetona, Método IV. No máximo 0,001% (10 ppm).
clorofórmio, éter etílico e pouco solúvel em etanol.
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
Constantes físico-químicas. amostra. Dessecar em estufa a 105 °C, por 3 horas. No
Faixa de fusão (5.2.2): 217 °C a 219 °C. máximo 0,5 %.

Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.


IDENTIFICAÇÃO No máximo 0,1%.

A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da


solução da amostra a 5% (p/v) em cloreto de metileno, DOSEAMENTO
dispersa em brometo de potássio, apresenta máximos de Proceder conforme descrito em Titulações em meio não
absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e aquoso (5.3.3.5). Dissolver, exatamente, cerca de 0,3 g da
com as mesmas intensidades relativas daqueles observados amostra, previamente dessecada, em 5 mL de clorofórmio.
no espectro de clofazimina SQR, preparado de maneira Aquecer com cuidado, se necessário. Adicionar 20 mL
idêntica. de acetona e 5 mL de ácido acético glacial. Titular com
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa ácido perclórico 0,1 M SV e determinar o ponto final
de 200 nm a 400 nm, de solução a 0,001% (p/v) em ácido potenciometricamente. Realizar ensaio em branco e fazer
clorídrico metanólico 0,1 M exibe máximos e mínimos as correções necessárias. Cada mL de ácido perclórico 0,1
somente nos mesmos comprimentos de onda de solução M SV equivale a 47,340 mg de C27H22Cl2N4.
similar de clofazimina SQR.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
C. A mancha principal do cromatograma da Solução (1),
obtida em Substâncias relacionadas, corresponde em Em recipientes bem fechados.
posição e cor àquela obtida com a Solução (2).
ROTULAGEM
ENSAIOS DE PUREZA
Observar a legislação vigente.
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
sílica-gel HF254, como suporte, e mistura de cloreto de CLASSE TERAPÊUTICA
metileno e n-propanol (10:1), como fase móvel. Expor a Hansenostático.
placa a vapores de amônia por 30 minutos imediatamente
antes do uso, suspendendo a placa numa cuba contendo
camada superficial de aproximadamente 25 mL de solução
CLONAZEPAM COMPRIMIDOS
recém-preparada de amônia a 1% (v/v), impedindo
que a placa entre em contato com o líquido. Aplicar,
separadamente, à placa, 5 µL de cada uma das soluções, Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 110,0% da
recentemente preparadas, descritas a seguir. quantidade declarada de C15H10ClN3O3.
Solução (1): dissolver quantidade, exatamente pesada, da
amostra em cloreto de metileno de modo a obter solução IDENTIFICAÇÃO
a 50 mg/mL.
A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir
Solução (2): dissolver quantidade, exatamente pesada, quantidade do pó equivalente a 10 mg de clonazepam para
de clofazimina SQR em cloreto de metileno, para obter funil de separação de 125 mL. Adicionar 25 mL de água,
solução a 0,5 mg/mL. agitar por 2 minutos e extrair com duas porções de 40 mL
de clorofórmio. Filtrar os extratos orgânicos utilizando
Solução (3): diluir a Solução (2) em cloreto de metileno de sulfato de sódio anidro, combiná-los e evaporar a
modo a obter solução a 0,25 mg/mL. temperatura ambiente, com auxílio de fluxo de nitrogênio.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 795

Lavar o resíduo em três porções de 10 mL de hexano. O sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de acetato de etila
espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) do resíduo, e tetracloreto de carbono (1:1) como fase móvel. Aplicar,
disperso em brometo de potássio, apresenta máximos de separadamente, à placa, 25 mL de cada uma das soluções,
absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e recentemente preparadas, descritas a seguir.
com as mesmas intensidades relativas daqueles observados
no espectro de clonazepam SQR, preparado de maneira Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Agitar
idêntica. por 1 minuto, quantidade de pó equivalente a 10 mg de
clonazepam em 20 mL de acetona. Filtrar e evaporar até a
B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma secura. Dissolver o resíduo em 0,5 mL de acetona.

ca
da Solução amostra, obtido no Doseamento, corresponde
àquele do pico principal da Solução padrão. Solução (2): preparar solução de 3-amino-4-(2-clorofenil)-
6-nitroquinolin-2(1H)-ona SQR a 0,2 mg/mL em acetona.

CARACTERÍSTICAS Solução (3): preparar solução de (2-amino-5-nitrofenil)


(2-clorofenil) metanona SQR a 0,2 mg/mL em acetona.
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste. secar em corrente de ar seco e observar sob a luz ultravioleta
(254 nm). Nebulizar a placa com ácido sulfúrico a 10% (v/v)
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.
e aquecer a 105 °C por 15 minutos. Nebulizar com nitrito
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste. de sódio a 0,1% (p/v) e secar sob corrente de ar quente.
Nebulizar com sulfamato de amônio a 0,5% (p/v) e secar
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste. sob corrente de ar quente. Quaisquer manchas obtidas no
cromatograma com a Solução (1), diferente da principal,
não são mais intensas que àquelas obtidas com a Solução
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
(2). A diminuição da intensidade da fluorescência na placa
Meio de dissolução: água, 900 mL é observada. A mancha principal obtida com a Solução (1)
corresponde em posição, cor e intensidade àquela obtida
Aparelhagem: pás, 75 rpm com as Soluções (2) e (3).
Tempo: 60 minutos
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido Contagem do número total de micro-organismos
de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 250 mm de mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
µm), mantida à temperatura de 25 °C; fluxo da Fase móvel Cumpre o teste.
de 1,0 mL/min.
DOSEAMENTO
Fase móvel: mistura de água, metanol e acetonitrila
(40:30:30) Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
Solução amostra: após realização do teste, utilizar alíquotas
de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 250 mm de
do meio de dissolução.
comprimento e 4 mm de diâmetro interno, empacotada
Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada, com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano
de clonazepam SQR em metanol, de modo a obter solução (5mm); fluxo da Fase móvel de 0,6 mL/minuto.
a 0,05 mg/mL. Diluir sucessivamente com meio de
Tampão fosfato de amônia: transferir 6,6 g de fosfato de
dissolução de modo a obter concentração similar àquela
amônio dibásico para balão volumétrico de 1000 mL e
obtida nas cubas de dissolução após o teste.
acrescentar 950 mL de água, ajustar pH para 8,0 com ácido
Procedimento: injetar, separadamente, 100 mL das fosfórico 0,33 M ou hidróxido de sódio M e completar o
Soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas volume com água.
e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de
Fase móvel: mistura de Tampão fosfato de amônia, metanol
C15H10ClN3O3 dissolvida no meio a partir das respostas
e tetraidrofurano (60:52:13). Filtrar e degaseificar.
obtidas com a Solução padrão e a Solução amostra.
Diluente: mistura de água, metanol e tetraidrofurano
Tolerância: não menos que 75% (Q) da quantidade
(60:52:13)
declarada de C15H10ClN3O3 se dissolvem em 60 minutos.
Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.
ENSAIO DE PUREZA Transferir quantidade de pó equivalente 5 mg de
clonazepam para balão volumétrico de 50 mL. Dissolver,
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em inicialmente, em 20 mL de metanol. Deixar em ultrassom
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
796 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

por 15 minutos e completar o volume com Diluente. pH (5.2.19). 3,6 a 4,1. Determinar em solução a 50% (v/v)
Homogeneizar e filtrar. da amostra em água.

Solução padrão: transferir quantidade equivalente a 10 mg


de clonazepam SQR para um balão volumétrico de 100 mL. TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Dissolver, inicialmente, em 75 mL de metanol. Deixar em
Contagem do número total de micro-organismos
ultrassom por aproximadamente 15 minutos. Completar o
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
volume com Diluente de modo a obter solução a 0,1 mg/
mL. Homogeneizar e filtrar. Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).

c
Cumpre o teste.
Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL das Solução
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas e
medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C15H10ClN3O3 DOSEAMENTO
nos comprimidos a partir das respostas obtidas com a
Solução padrão e a Solução amostra. Proceder conforme descrito em Doseamento da monografia
de Clonazepam comprimidos. Preparar a Solução amostra
como descrito a seguir.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Solução amostra: transferir para balão volumétrico de 50
Em recipientes bem fechados, de vidro âmbar e em mL, volume de solução oral contendo o equivalente a 5 mg
temperatura inferior a 25 °C. de clonazepam de modo a obter solução de 100 mg/mL.
Solubilizar, inicialmente, em 20 mL de metanol, levar em
ROTULAGEM banho de ultrassom por 15 minutos e completar o volume
com Diluente. Homogeneizar e filtrar.
Observar legislação vigente.
Procedimento: injetar, separadamente 20 mL da Solução
padrão e Solução amostra, registrar os cromatogramas e
CLONAZEPAM SOLUÇÃO ORAL medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C15H10ClN3O3
na solução oral a partir das respostas obtidas com a Solução
padrão e Solução amostra.
Contém, no mínimo, 95% e, no máximo, 115% da
quantidade declarada de C15H10ClN3O3.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

IDENTIFICAÇÃO Em recipientes bem fechados, de vidro âmbar e em


temperatura inferior a 25 °C.
Proceder conforme descrito em Cromatografia em
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254,
ROTULAGEM
como suporte, e mistura de tolueno, acetato de etila e
ácido fórmico anidro (60:40:5) como fase móvel. Aplicar, Observar legislação vigente.
separadamente, à placa, 10 mL de cada uma das soluções,
recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): em tubo de centrífuga, diluir 2 mL da


CLOPIDOGREL COMPRIMIDOS
amostra com 10 mL de ácido clorídrico 0,1 M. Adicionar
1 g de cloreto de sódio e agitar até a dissolução, por Comprimidos de bissulfato de clopidogrel contêm o
aproximadamente 2 minutos. Adicionar 5 mL de acetato equivalente a, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
de etila, agitar 3 minutos e centrifugar por mais 3 minutos. quantidade declarada de C16H16ClNO2S.
Utilizar a fase orgânica.

Solução (2): dissolver 20 mg de clonazepam SQR em 20 IDENTIFICAÇÃO


mL de acetato de etila.
A. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar faixa de 250 nm a 300 nm, da solução amostra obtida
secar em corrente de ar seco por 10 minutos e observar sob em Procedimento para uniformidade de conteúdo, exibe
a luz ultravioleta (254 nm). A diminuição da intensidade máximos de absorção no mesmo comprimento de onda da
da fluorescência na placa é observada. A mancha principal solução padrão.
obtida com a Solução (1) corresponde em posição, cor e
intensidade àquela obtida com a Solução (2). B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
da Solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde
àquele do pico principal da Solução padrão.
CARACTERÍSTICAS
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste. CARACTERÍSTICAS
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 797

Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste. clopidogrel para balão volumétrico de 50 mL. Adicionar
cerca de 30 mL de metanol. Deixar em ultrassom por 5
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste. minutos. Agitar mecanicamente por 30 minutos e completar
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste. o volume com metanol. Homogeneizar e filtrar. Transferir
5 mL dessa solução para balão volumétrico de 50 mL e
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste. completar o volume com metanol. Homogeneizar.

Procedimento para uniformidade de conteúdo. Transferir Solução padrão: pesar, exatamente, o equivalente a 25 mg
cada comprimido para balão volumétrico de 50 mL. de clopidogrel, transferir para balão volumétrico de 25 mL.

ca
Adicionar 30 mL de ácido clorídrico 0,1 M e deixar Dissolver em 5 mL de metanol, com auxílio de banho de
em ultrassom durante 5 minutos, completar o volume ultrassom, se necessário. Completar o volume com metanol
com o mesmo solvente e filtrar. Transferir 5 mL dessa e homogeneizar. Transferir 5 mL dessa solução para balão
solução para balão volumétrico de 50 mL e completar o volumétrico de 50 mL e completar o volume com metanol.
volume com o mesmo solvente. Filtrar com filtro de 0,45 Homogeneizar.
µm de porosidade. Preparar solução padrão na mesma
concentração, utilizando o mesmo solvente. Medir as Procedimento: injetar, separadamente, 10 µL da Solução
absorvâncias das soluções resultantes em 270 nm (5.2.14), padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
utilizando ácido clorídrico 0,1 M para ajuste do zero. e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de
C16H16ClNO2S nos comprimidos a partir das respostas
obtidas com a Solução padrão e a Solução amostra.
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
Meio de dissolução: tampão de ácido clorídrico pH 2,0, EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
1000 mL
Em recipientes bem fechados, à temperatura ambiente.
Aparelhagem: pás, 50 rpm

Tempo: 30 minutos ROTULAGEM

Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de Observar a legislação vigente.


dissolução, filtrar imediatamente e diluir em tampão
de ácido clorídrico pH 2,0 até concentração adequada.
Medir as absorvâncias das soluções em 240 nm (5.2.14), CLORETO DE AMÔNIO
utilizando tampão de ácido clorídrico pH 2,0 para ajuste do Ammonii chloridum
zero. Calcular a quantidade de C16H16ClNO2S dissolvido
no meio, comparando as leituras obtidas com a da solução
de bissulfato de clopidogrel SQR contendo o equivalente a NH4Cl; 53,49
0,003% (p/v) de clopidogrel, preparada no mesmo solvente. cloreto de amônio; 02362
Cloreto de amônio
Tolerância: não menos que 80% (Q) da quantidade [12125-02-9]
declarada de C16H16ClNO2S se dissolvem em 30 minutos.
Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 100,5% de
NH4Cl, em relação à substância dessecada.
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Contagem do número total de micro-organismos DESCRIÇÃO
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
Características físicas. Pó cristalino branco ou cristais
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3). incolores.
Cumpre o teste.
Solubilidade. Facilmente solúvel em água, solúvel em
glicerol, ligeiramente solúvel em etanol.
DOSEAMENTO
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido IDENTIFICAÇÃO
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 220 nm; coluna ovomucóide, de A. A solução a 0,1% (p/v) da amostra responde às reações
150 mm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, do íon amônio (5.3.1.1).
empacotada com sílica, mantida à temperatura ambiente;
fluxo da Fase móvel de 1,0 mL/min. B. A solução a 0,1% (p/v) da amostra responde às reações
do íon cloreto (5.3.1.1).
Fase móvel: mistura de fosfato monobásico de potássio 0,1
M e acetonitrila (75:25).

Solução amostra: pesar e pulverizar os comprimidos.


Transferir quantidade do pó equivalente a 50 mg de
798 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

ENSAIOS DE PUREZA CLASSE TERAPÊUTICA


Aspecto da solução. Dissolver 10 g da amostra em água e Acidificante sistêmico.
completar para 100 mL com o mesmo solvente. A solução
obtida é límpida (5.2.25) e incolor (5.2.12).
CLORETO DE CÁLCIO
Acidez ou alcalinidade. A 10 mL da solução obtida em Calcii chloridum
Aspecto da solução, adicionar 0,05 mL de vermelho de
metila SI. Não mais do que 0,5 mL de ácido clorídrico 0,01

c
M ou 0,5 mL de hidróxido de sódio 0,01 M é necessário CaCl2; 110,98
para promover a viragem do indicador. CaCl2.2H2O; 147,01
cloreto de cálcio; 02369
Brometos e iodetos. A 10 mL da solução obtida em cloreto de cálcio di-hidratado; 02370
Aspecto da solução adicionar 0,1 mL de ácido clorídrico Cloreto de cálcio
e 0,05 mL de cloramina-T a 2% (p/v). Após 1 minuto, [10043-52-4]
adicionar 2 mL de clorofórmio e misturar vigorosamente. Cloreto de cálcio di-hidratado
A fase clorofórmica permanece incolor. [10035-04-8]
Tiocianato. Acidificar 10 mL da solução obtida em Aspecto
da solução com ácido clorídrico e adicionar algumas gotas Contém, no mínimo, 97,0% e, no máximo, 103,0% de
de cloreto férrico a 9% (p/v). Não se desenvolve coloração CaCl2.2H2O.
vermelho-alaranjada.

Cálcio (5.3.2.7). Diluir 5 mL da solução obtida em Aspecto da DESCRIÇÃO


solução com 10 mL de água. No máximo 0,02% (200 ppm). Características físicas. Pó cristalino branco, higroscópico.
Ferro (5.3.2.4). Utilizar Método I. Diluir 5 mL de solução Solubilidade. Facilmente solúvel em água, solúvel em
obtida em Aspecto da solução com 5 mL de água. Utilizar etanol.
Solução padrão de ferro (1 ppm Fe). No máximo 0,002%
(20 ppm).
IDENTIFICAÇÃO
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método I. Determinar
em 20 mL da solução obtida em Aspecto da solução. No A. Dissolver 1 g da amostra em água isenta de dióxido de
máximo 0,001% (10 ppm). carbono e completar para 10 mL com o mesmo solvente. A
solução obtida responde às reações do íon cálcio (5.3.1.1).
Sulfatos (5.3.2.2). Determinar em 8 g da amostra. No
máximo 0,015% (150 ppm). B. Dissolver 1 g da amostra em água isenta de dióxido de
carbono e completar para 10 mL com o mesmo solvente. A
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da solução obtida responde às reações do íon cloreto (5.3.1.1).
amostra. Dessecar em estufa a 105 ºC, por 2 horas. No
máximo 1,0%.
ENSAIOS DE PUREZA
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 2 g da amostra.
No máximo 0,1%. Aspecto da solução. Dissolver 10 g da amostra em água
isenta de dióxido de carbono e completar para 100 mL com
o mesmo solvente. A solução obtida é límpida (5.2.25) e
DOSEAMENTO não é mais corada que mistura de 5 mL da Solução padrão
de cor SC F (5.2.12) e 95 mL de ácido clorídrico a 1%
Pesar, exatamente, cerca de 1 g da amostra, dissolver em
(p/v).
20 mL de água e adicionar mistura de 20 mL de água e 5
mL de solução de formaldeído, previamente neutralizada Acidez ou alcalinidade. A 10 mL da solução obtida em
em presença de fenolftaleína SI. Após 1 a 2 minutos, titular Aspecto da solução, recentemente preparada, adicionar 0,1
com hidróxido de sódio M SV, utilizando fenolftaleína SI mL de fenolftaleína SI. Se a solução adquirir coloração
como indicador. Cada mL de hidróxido de sódio M SV rosa, deve tornar-se incolor pela adição de, no máximo,
equivale a 53,490 mg de NH4Cl. 0,2 mL de ácido clorídrico 0,01 M. Se nenhuma coloração
aparecer, deve tornar-se rosa pela adição de, no máximo,
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO 0,2 mL de hidróxido de sódio 0,01 M.

Em recipientes bem fechados. pH (5.2.19). 4,5 a 9,2. Determinar em solução aquosa a


5% (p/v).

ROTULAGEM Bário. A 10 mL da solução obtida em Aspecto da solução


adicionar 1 mL de sulfato de cálcio SR. Após 15 minutos,
Observar a legislação vigente. qualquer opalescência observada não é mais intensa do
que a mistura de 10 mL da solução obtida em Aspecto da
solução e 1 mL de água.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 799

Ferro, alumínio e fosfato. Dissolver 1 g da amostra em CLASSE TERAPÊUTICA


20 mL de água. Adicionar duas gotas de ácido clorídrico
3 M e uma gota de fenolftaleína SI. Adicionar, gota a Repositor eletrolítico. Pode ser usado como diurético,
gota, cloreto de amônio-hidróxido de amônio SR, até acidificante urinário e antialérgico.
leve coloração rósea e adicionar duas gotas em excesso.
Aquecer a ebulição. Não ocorre turvação ou precipitação.
CLORETO DE CÁLCIO HEXAIDRATADO
Magnésio e metais alcalinos. Misturar 20 mL da solução Calcii chloridum hexahydricum
obtida em Aspecto da solução e 80 mL de água. Adicionar

ca
2 g da amostra e 2 mL de amônia SR. Aquecer a ebulição e
adicionar solução a quente de 5 g de oxalato de amônio em CaCl2.6H2O; 219,08
75 mL de água. Deixar em repouso por 4 horas, completar cloreto de cálcio hexaidratado; 02371
para 200 mL com água e filtrar. A 100 mL do filtrado, Cloreto de cálcio hexaidratado
adicionar 0,5 mL de ácido sulfúrico. Evaporar a secura em [7774-34-7]
banho-maria e incinerar a 600 °C até peso constante. O
peso do resíduo não deve ser superior a 5 mg. No máximo Contém, no mínimo, 97,0% e, no máximo, 103,0% de
0,5%. CaCl2.6H2O.
Alumínio (5.3.2.10). A 10 mL da solução obtida em
Aspecto da solução, adicionar 2 mL de cloreto de amônio DESCRIÇÃO
SR, 1 mL de amônia SR e ferver a solução. Não ocorre
turvação ou precipitação. Se utilizado para a preparação Características físicas. Cristais incolores ou massa
de soluções para diálise, dissolver 4 g da amostra em cristalina incolor.
100 mL de água. Adicionar 10 mL de tampão acetato pH Solubilidade. Muito solúvel em água e etanol.
6,0 e proceder conforme descrito em Ensaio limite para
alumínio. Utilizar como solução padrão mistura de 2 mL Constantes físico-químicas.
de Solução padrão de alumínio (2 ppm Al), 10 mL de
tampão acetato pH 6,0 e 98 mL de água. Para o branco Temperatura de fusão (5.2.2): 30 °C.
utilizar mistura de 10 mL de tampão acetato pH 6,0 e 100
mL de água. No máximo 0,0001% (1 ppm). IDENTIFICAÇÃO
Arsênio (5.3.2.5). Utilizar Método I. Determinar em 1 g da A. Dissolver 15 g da amostra em água isenta de dióxido de
amostra. No máximo 0,0003% (3 ppm). carbono e completar o volume para 100 mL com o mesmo
Ferro (5.3.2.4). Utilizar Método I. Utilizar 10 mL da solvente. A solução obtida responde às reações do íon
solução obtida em Aspecto da solução. Utilizar solução cálcio (5.3.1.1).
padrão de ferro (1 ppm Fe). No máximo 0,001% (10 ppm). B. A solução preparada de maneira idêntica à solução do
Sulfatos (5.3.2.2). Determinar em 4 g da amostra. No teste A. de Identificação responde às reações do íon cloreto
máximo 0,03% (300 ppm). (5.3.1.1).

Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar Método I. Utilizar 10 ENSAIOS DE PUREZA


mL da solução obtida em Aspecto da solução. Preparar a
solução padrão utilizando solução padrão de chumbo (2 Aspecto da solução. Dissolver 15,0 g da amostra em água
ppm Pb). No máximo 0,002% (20 ppm). isenta de dióxido de carbono e completar o volume para
100 mL com o mesmo solvente. A solução obtida é límpida
DOSEAMENTO (5.2.25) e apresenta coloração menos intensa que a mistura
de 5 mL da Solução padrão de cor SC F descrita em Cor
Pesar, exatamente, cerca de 0,28 g da amostra, dissolver em de líquidos (5.2.12).
100 mL de água e proceder conforme descrito em Titulação
complexométrica para cálcio (5.3.3.4), utilizando 4 mL de Acidez ou alcalinidade. A 10 mL da solução obtida em
hidróxido de sódio 2 M. Cada mL de edetato dissódico 0,1 Aspecto da solução, recentemente preparada, adicionar 0,1
M SV equivale a 14,702 mg de CaCl2.2H2O. mL de fenolftaleína SI. Se a solução adquirir coloração
rosa, deve tornar-se incolor pela adição de, no máximo,
0,2 mL de ácido clorídrico 0,01 M. Se nenhuma coloração
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO aparecer, deve tornar-se rosa pela adição de, no máximo,
0,2 mL de hidróxido de sódio 0,01 M.
Em recipientes bem fechados.
Alumínio. A 10 mL da solução obtida em Aspecto da
solução, adicionar 2 mL de cloreto de amônio SR, 1 mL
ROTULAGEM
de hidróxido de amônio 6 M e ferver a solução, não ocorre
Observar a legislação vigente. O rótulo deve indicar se turvação ou precipitação. Se utilizado para a preparação
pode ser utilizado na preparação de soluções para diálise. de soluções para diálise, dissolver 6 g da amostra em
100 mL de água, adicionar 10 mL de tampão acetato pH
800 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

6,0 e proceder conforme descrito em Ensaio limite pata Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 101,0% de
alumínio. Utilizar como solução padrão mistura de 2 mL C8H18ClNO2, em relação à substância dessecada.
de Solução padrão de alumínio (2 ppm), 10 mL de tampão
acetato pH 6,0 e 98 mL de água. Para o branco utilizar
DESCRIÇÃO
mistura de 10 mL de tampão acetato pH 6,0 e 100 mL de
água. No máximo 0,0001% (1 ppm). Características físicas. Pó cristalino branco ou cristais
brancos ou incolores; inodoro ou com leve odor; muito
Bário. A 10 mL da solução obtida em Aspecto da solução
higroscópico.
adicionar 1 mL de sulfato de cálcio SR. Após 15 minutos,

c
qualquer opalescência observada não é mais intensa do Solubilidade. Solúvel em água, facilmente solúvel em
que a mistura de 10 mL da solução obtida em Aspecto da clorofórmio e etanol, insolúvel em éter etílico.
solução e 1 mL de água.
Constantes físico-químicas.
Sulfatos (5.3.2.2). Determinar em 6 g da amostra e
proceder conforme descrito em Ensaio limite para sulfatos. Faixa de fusão (5.2.2): Transferir 0,1 g da amostra para
No máximo 0,02% (200 ppm). um béquer de vidro e dissolver em 3 mL de clorofórmio.
Aquecer a 110 ºC por 1 hora. Determinar a faixa de fusão
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método I. Utilizar 10 no pó aderido às paredes do béquer. Entre 170 ºC e 173 ºC.
mL da solução obtida em Aspecto da solução. Preparar a
solução padrão utilizando Solução padrão de chumbo (2
ppm). No máximo 0,002% (20 ppm). IDENTIFICAÇÃO
A. Dissolver 0,1 g da amostra em 2 mL de água e adicionar
DOSEAMENTO 3 mL de cloreto platínico SR. Ocorre formação de cristais
romboédricos com faixa de fusão entre 220 ºC e 225 ºC.
Pesar, exatamente, cerca de 0,2 g da amostra, dissolver em
100 mL de água e proceder conforme descrito em Titulação B. Dissolver 10 mg da amostra em 100 mL de água. Para
complexométrica para cálcio (5.3.3.4), utilizando 4 mL de cada 1 mL dessa solução, adicionar 1 mL de etanol e 1 mL
hidróxido de sódio 2 M. Cada mL de edetato dissódico 0,1 de ácido sulfúrico. Aquecer lentamente até a percepção de
M SV equivale a 21,908 mg de CaCl2.6H2O. odor característico de acetato de etila.

C. Preparar uma solução 10% (p/v) da amostra. Em 5 mL


EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO dessa solução, adicionar 2 g de hidróxido de potássio.
Aquecer lentamente até a percepção de odor característico
Em recipientes bem fechados. de trimetilamina.

D. Preparar uma solução 2% (p/v) da amostra. Responde às


ROTULAGEM
reações do íon cloreto (5.3.1.1).
Observar a legislação vigente. O rótulo deve indicar se
pode ser utilizado na preparação de soluções para diálise. ENSAIOS DE PUREZA
Cloreto de acetilcolina. Dissolver 10 mg da amostra em
CLASSE TERAPÊUTICA
100 mL de água. Para cada 2 mL dessa solução, adicionar
Repositor eletrolítico. Pode ser usado como diurético, 3 mL de solução de perclorato de sódio 20% (p/v), agitar
acidificante urinário e antialérgico. e colocar sob banho de gelo por 5 minutos. Não ocorre
formação de precipitado.

Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método IV. No


CLORETO DE METACOLINA máximo 0,002% (20 ppm).
Methacholini chloridum
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 2 g da
amostra. Dessecar em estufa a 105 ºC, por 4 horas. No
máximo 1,5%.
O CH3
+ -
N (CH3)3 Cl Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
H3C O No máximo 0,1%.

DOSEAMENTO
C8H18ClNO2; 195,69
cloreto de metacolina; 02401 Pesar, exatamente, cerca de 0,4 g da amostra, previamente
Cloreto de 2-(acetiloxi)-N,N,N-trimetil-1-propanamínio dessecada, e dissolver em uma mistura de ácido acético
(1:1) glacial e acetato de mercúrio SR (50:10). Titular com ácido
[62-51-1] perclórico 0,1 M SV, utilizando cloreto de metilrosanilínio
SI como indicador, até coloração verde. Realizar ensaio em
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 801

branco e fazer as correções necessárias. Cada mL de ácido repouso por 2 minutos. Adicionar 0,15 mL de tiossulfato
perclórico 0,1 M SV equivale a 19,569 mg de C8H18ClNO2. de sódio 0,1 M, homogeneizar e completar volume para 10
mL com água. A absorvância desta solução (5.2.14), em
590 nm, utilizando água para ajuste do zero, não é maior
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
que da solução padrão, preparada da mesma maneira,
Em recipientes bem fechados. utilizando 5 mL de brometo de potássio a 0,3% (p/v). No
máximo 0,005% (50 ppm).

ROTULAGEM Ferrocianetos. Dissolver 2 g da amostra em 6 mL de água.

ca
Adicionar 0,5 mL da mistura de 5 mL de sulfato ferroso
Observar a legislação vigente. amoniacal a 1% (p/v) em solução de ácido sulfúrico 0,05 M
e 95 mL de sulfato ferroso heptaidratado a 1% (p/v). Não
CLASSE TERAPÊUTICA se desenvolve coloração azul.

Colinérgico. Iodetos. Umedecer 5 g da amostra pela adição, gota a gota,


de mistura recém-preparada de 0,15 mL de nitrito de sódio
SR, 2 mL de ácido sulfúrico 0,05 M , 25 mL de amido
CLORETO DE SÓDIO SI e 25 mL de água. Após 5 minutos, não se desenvolve
coloração azul.
Natrii chloridum
Nitritos. Adicionar 10 mL de água a 10 mL da solução
descrita em Aspecto da solução. Medir a absorvância
NaCl; 58,44
(5.2.14) da solução a 354 nm. A absorvância não é maior
cloreto de sódio; 02421
que 0,01.
Cloreto de sódio
[7647-14-5] Potássio. Exigido para cloreto de sódio destinado à
preparação de soluções para uso parenteral ou soluções
Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 100,5% de para hemodiálise. Proceder conforme descrito em
NaCl, em relação à substância dessecada. Espectrometria de absorção atômica (5.2.13.1). Preparar
as soluções como descrito a seguir.
DESCRIÇÃO Solução amostra: dissolver 1 g da amostra em água e diluir
para 100 mL com o mesmo solvente.
Características físicas. Pó fino, cristalino branco ou
cristais incolores. Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada
de cloreto de potássio, previamente dessecado entre 100 ºC
Solubilidade. Muito solúvel em água, praticamente
e 105 ºC, por 3 horas, para obter solução a 0,1144% (p/v)
insolúvel em etanol.
em água. Diluir se necessário.

IDENTIFICAÇÃO Medir a intensidade de emissão a 766,5 nm. No máximo


0,05% (500 ppm).
A. Responde às reações do íon cloreto (5.3.1.1).
Alumínio (5.3.2.10). Exigido para cloreto de sódio
B. Responde às reações do íon sódio (5.3.1.1). destinado à preparação de soluções para hemodiálise.
Dissolver 20 g da amostra em 100 mL de água e adicionar
10 mL de tampão acetato pH 6,0. Prosseguir conforme
ENSAIOS DE PUREZA
descrito em Ensaio limite para alumínio. Utilizar mistura
Aspecto da solução. A solução a 20% (p/v) em água isenta de 2 mL da Solução padrão de alumínio (2 ppm), 10 mL
de dióxido de carbono é límpida (5.2.25) e incolor (5.2.12). de tampão acetato pH 6,0 e 98 mL de água como solução
padrão. Utilizar mistura de 10 mL de tampão acetato pH
Acidez ou alcalinidade. No máximo 0,5 mL de ácido 6,0 e 100 mL de água como branco. No máximo 0,00002%
clorídrico 0,01 M ou de hidróxido de sódio 0,01 M é gasto (0,2 ppm).
para neutralizar 20 mL da solução descrita em Aspecto da
solução, utilizando azul de bromotimol SI como indicador. Arsênio (5.3.2.5). Utilizar 5 mL da solução descrita em
Aspecto da solução. No máximo 0,0001% (1 ppm).
Bário. Adicionar a 5 mL da solução descrita em Aspecto
da solução, 5 mL de água e 1 mL de ácido sulfúrico M . Ferro (5.3.2.4). Utilizar 10 mL da solução descrita em
Após 15 minutos, qualquer opalescência observada não é Aspecto da solução. No máximo 0,0002% (2 ppm).
mais intensa que a mistura de 5 mL da solução descrita em
Fosfatos (5.3.2.11). Utilizar 2 mL da solução descrita em
Aspecto da solução e 7 mL de água.
Aspecto da solução e diluir com água para 100 mL com
Brometos. Adicionar a 0,5 mL da solução descrita em água. No máximo 0,0025% (25 ppm).
Aspecto da solução, 4 mL de água, 2 mL de vermelho
Magnésio e metais alcalino terrosos (5.3.2.9). Utilizar 10
de fenol SR e 1 mL de cloramina-T a 0,01% (p/v),
g da amostra. O volume de edetato dissódico 0,01 M SV
recentemente preparada. Homogeneizar e deixar em
802 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

utilizado não é maior que 2,5 mL. No máximo 0,01% (100


Metais pesados (5.3.2.3). Transferir volume da solução
ppm), calculados como cálcio.
injetável equivalente a 1 g de cloreto de sódio para recipiente
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método I. Determinar adequado, se necessário evaporar para volume de 20 mL.
em 12 mL da solução descrita em Aspecto da solução. No Adicionar 2 mL de ácido acético M e completar o volume
máximo 0,0005% (5 ppm). para 25 mL com água. Prosseguir conforme descrito no
Método I, porém, utilizar apenas 1 mL da Solução padrão
Sulfatos (5.3.2.2). Utilizar 3 mL da solução descrita em de chumbo (10 ppm Pb) em Preparo do padrão e em
Aspecto da solução. No máximo 0,025% (250 ppm). Preparo do tubo controle. No máximo 0,001% (10 ppm).

c
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g de
amostra. Dessecar em estufa a 105 ºC, por 2 horas. No TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
máximo 0,5%.
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste.

DOSEAMENTO Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 0,5 UE/


mL se a quantidade declarada de cloreto de sódio for entre
Dissolver, exatamente, cerca de 50 mg da amostra em água 0,5% e 0,9%, e no máximo 3,6 UE/mL se a quantidade
e completar o volume para 50 mL com o mesmo solvente. declarada de cloreto de sódio for entre 3,0% e 24,3%.
Titular com nitrato de prata 0,1 M SV, determinando o
ponto final potenciometricamente. Cada mL de nitrato de
prata 0,1 M SV equivale a 5,844 mg de NaCl. DOSEAMENTO
Transferir volume da solução injetável contendo o
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO equivalente a 90 mg de cloreto de sódio para erlenmeyer.
Adicionar água, se necessário, para obter volume de 10
Em recipientes bem fechados. mL. Adicionar 10 mL de ácido acético glacial e 75 mL de
metanol. Titular com nitrato de prata 0,1 M SV. Determinar
o ponto final utilizando eosina Y SI como indicador, até
ROTULAGEM
aparecimento de coloração rosa. Cada mL de nitrato de
Observar a legislação vigente. prata 0,1 M SV equivale a 5,844 de NaCl.

CLASSE TERAPÊUTICA EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Repositor eletrolítico. Em recipientes de plástico ou vidro preferencialmente tipo


I ou tipo II.

CLORETO DE SÓDIO SOLUÇÃO ROTULAGEM


INJETÁVEL
Observar a legislação vigente.

Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 105,0% da


quantidade declarada de NaCl. A solução não contém CLORETO DE ZINCO
agentes antimicrobianos. Zinci chloridum

IDENTIFICAÇÃO
ZnCl2; 136,32
A. Responde às reações do íon sódio (5.3.1.1). cloreto de zinco; 02433
Cloreto de zinco
B. Responde às reações do íon cloreto (5.3.1.1). [7646-85-7]

CARACTERÍSTICAS Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 100,5% de


ZnCl2.
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.

pH (5.2.19). 4,5 a 7,0. DESCRIÇÃO


Características físico-químicas. Pó cristalino, branco ou
ENSAIOS DE PUREZA quase branco. Temperatura de fusão (5.2.2): em torno de
318 ºC.
Ferro (5.3.2.4). Utilizar o Método III. Diluir 5 mL da
solução injetável para 45 mL com água, adicionar 2 mL de Solubilidade. Muito solúvel em água, facilmente solúvel
ácido clorídrico. No máximo 0,0002% (2 ppm). em etanol e glicerol.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 803

IDENTIFICAÇÃO
CLORIDRATO DE AMILORIDA E
A. Dissolver 0,5 g da amostra em ácido nítrico SR e diluir HIDROCLOROTIAZIDA COMPRIMIDOS
para 10 mL com o mesmo solvente. Responde às reações
do íon cloreto (5.3.1.1).
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
B. A 2 g da amostra adicionar 38 mL de água isenta de quantidade declarada de C6H8ClN7O.HCl e C7H8ClN3O4S2.
dióxido de carbono. Gotejar ácido clorídrico SR até
solubilização completa e diluir para 40 mL com água isenta
IDENTIFICAÇÃO

ca
de dióxido de carbono. Responde às reações do íon zinco
(5.3.1.1). A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir quantidade
do pó equivalente a 0,1 g de hidroclorotiazida para béquer
ENSAIOS DE PUREZA e dissolver em 50 mL de acetona. Filtrar e evaporar o
filtrado até secura. Secar o resíduo a 105 °C por 1 hora. O
pH (5.2.19). 4,6 a 5,5. Determinar em solução contendo 1 g espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) do resíduo
da amostra em 9 mL de água isenta de dióxido de carbono. seco, disperso em brometo de potássio, apresenta máximos
de absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e
Alumínio, cálcio, metais pesados, ferro, magnésio. A 8 com as mesmas intensidades relativas daqueles observados
mL da solução obtida no teste B. de Identificação adicionar no espectro de hidroclorotiazida SQR.
2 mL de solução concentrada de amônia e homogeneizar.
A solução é límpida (5.2.25) e incolor (5.2.12). Adicionar B. O tempo de retenção dos picos principais do
1 mL de fosfato de sódio dibásico dodecaidratado SR. A cromatograma da Solução amostra, obtida em Doseamento,
solução permanece límpida por, no mínimo, 5 minutos. correspondem àqueles dos picos principais da Solução
Adicionar 0,2 mL de sulfeto de sódio SR. Produz-se padrão.
precipitado branco. O sobrenadante permanece incolor.

Sais de amônio. A 5 mL de solução da amostra a 10% CARACTERÍSTICAS


(p/v), adicionar hidróxido de sódio M até iniciar formação
de precipitado. Aquecer levemente. Não ocorre liberação Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
de odor de amônia. Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
Sulfatos (5.3.2.2). Dissolver 0,8 g da amostra em 10 mL de Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.
água e prosseguir conforme descrito em Ensaio limite para
sulfatos. No máximo 0,03% (300 ppm). Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.

Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.


DOSEAMENTO
Dissolver 0,25 g da amostra em 5 mL de ácido acético TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
diluído. Proceder conforme descrito em Titulações
complexométricas (5.3.3.4) para Zinco. Cada mL de edetato Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,1 M, 900 mL
dissódico 0,1 M SV equivale a 13,632 mg de ZnCl2.
Aparelhagem: pás, 50 rpm

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Tempo: 30 minutos

Em recipientes não metálicos bem fechados. Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de
dissolução e diluir, se necessário, com Meio de dissolução,
até concentração adequada. Medir as absorvâncias das
ROTULAGEM soluções em 363 nm para o cloridrato de amilorida e em 270
nm para a hidroclorotiazida (5.2.14), utilizando o mesmo
Observar a legislação vigente.
solvente para o ajuste do zero. Calcular a quantidade de
C6H8ClN7O.HCl e de C7H8ClN3O4S2 dissolvidas no meio,
CLASSE TERAPÊUTICA comparando as leituras obtidas com as das soluções de
cloridrato de amilorida SQR e hidroclorotiazida SQR de
Suplemento nutricional. concentrações conhecidas preparadas no mesmo solvente.

Tolerância: não menos que 80% (Q) da quantidade


declarada de C6H8ClN7O∙HCl e 75% (Q) da quantidade
declarada de C7H8ClN3O4S2 se dissolvem em 30 minutos.

ENSAIOS DE PUREZA
Limite de metil 3,5-diamino-6-cloropirazina-2-
carboxilato. Proceder conforme descrito em Cromatografia
804 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

em camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel F254, cloridrato de amilorida para balão volumétrico de 50 mL.
como suporte, e mistura de dioxana e hidróxido de amônia Adicionar 15 mL de metanol e 2 mL de ácido clorídrico
3 M (90:12), como fase móvel. Aplicar, separadamente, M. Deixar em ultrassom por 10 minutos, homogeneizar e
à placa, 10 µL de cada uma das soluções recentemente filtrar.
preparadas, descritas a seguir:
Solução padrão: dissolver 20 mg de cloridrato de
Solução (1): pulverizar os comprimidos e dissolver amilorida SQR em metanol e diluir para 20 mL com o
quantidade do pó equivalente a 17,5 mg de cloridrato de mesmo solvente. Transferir 10 mL dessa solução para
amilorida anidra em 10 mL de metanol e centrifugar. balão volumétrico de 100 mL contendo, exatamente, cerca

c
de 100 mg de hidroclorotiazida SQR e 20 mL de metanol.
Solução (2): dissolver 1 mg de metil 3,5-diamino-6- Adicionar 4 mL de ácido clorídrico M, completar o volume
cloropirazina-2-carboxilato SQR em metanol e diluir para com água e homogeneizar.
100 mL com o mesmo solvente.
Injetar replicatas de 20 µL da Solução padrão. Os
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar tempos de retenção relativos são cerca de 0,7 para a
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (365 nm). hidroclorotiazida e 1 para o cloridrato de amilorida. A
Qualquer mancha correspondente ao metil 3,5-diamino-6- resolução entre hidroclorotiazida e cloridrato de amilorida
cloropirazina-2-carboxilato obtida no cromatograma com não deve ser menor que 2,0. O desvio padrão relativo das
a Solução (1) não é mais intensa que aquela obtida com a áreas de replicatas dos picos registrados não deve ser maior
Solução (2). que 2,0%.
Limite de 4-amino-6-cloro-1,3-benzenodissulfonamida. Procedimento: injetar, separadamente, 10 μL da Solução
Proceder conforme descrito em Doseamento. Preparar a padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas e
Solução teste como descrito a seguir. medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C6H8ClN7O.
HCl e C7H8ClN3O4S2 na amostra a partir das respostas
Solução teste: dissolver 1 mg de 4-amino-6-cloro-1,3-
obtidas com a Solução padrão e a Solução amostra.
benzenodissulfonamida SQR na fase móvel e diluir para
100 mL com o mesmo solvente.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Injetar, separadamente, 20 µL da Solução teste e 20 µL da
Solução amostra, registrar os cromatogramas e medir as Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
áreas sob os picos. A área sob o pico relativo à 4-amino-
6-cloro-1,3-benzenodissulfonamida obtido com a Solução
amostra, não é superior à área sob o pico principal obtido ROTULAGEM
com a Solução teste. No máximo 1,0%. Observar a legislação vigente.

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA


CLORIDRATO DE AMIODARONA
Contagem do número total de micro-organismos Amiodaroni hydrochloridum
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.

Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3). CH3


Cumpre o teste. I
O
O N CH3
DOSEAMENTO
. HCl
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido I CH3
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido O
de detector ultravioleta a 286 nm; coluna de 300 mm de
comprimento e 3,9 mm de diâmetro interno, empacotada C25H29I2NO3.HCl; 681,77
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 cloridrato de amiodarona; 00700
mm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel Cloridrato de (2-butil-3-benzofuranil)-[4-[2-(dietilamino)
de 1,0 mL/minuto. etoxi]-3,5-diiodofenil]-metanona (1:1)
[19774-82-4]
Tampão fosfato: dissolver 136 g de fosfato de potássio
monobásico em 800 mL de água, ajustar o pH para 3,0 com
ácido fosfórico e completar o volume para 1000 mL com Contém, no mínimo, 98,5% e, no máximo, 101,0% de
água. C25H29I2NO3.HCl, em relação à substância dessecada.

Fase móvel: mistura de água, metanol e Tampão fosfato


DESCRIÇÃO
(71:25:4).
Características físicas. Pó fino, cristalino, branco ou
Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.
quase branco.
Transferir quantidade do pó equivalente a 5 mg de
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 805

Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, muito Solução (5): diluir 5 mL da Solução (4) para 10 mL com
solúvel em cloreto de metileno, solúvel em metanol, cloreto de metileno, obtendo solução a 0,25 mg/mL.
ligeiramente solúvel em etanol, muito pouco solúvel em
n-hexano. Solução (6): dissolver 10 mg de cloridrato de (2-cloroetil)
dietilamina em 50 mL de cloreto de metileno, obtendo
Constantes físico-químicas solução a 0,2 mg/mL.

Faixa de fusão (5.2.2): 159 ºC a 163 ºC, com decomposição. Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm).
Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com

ca
IDENTIFICAÇÃO
a Solução (1), diferente da mancha principal, não é mais
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da intensa que aquela obtida com a Solução (4) (0,5%), e no
amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta máximo uma mancha é mais intensa que aquela obtida
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos no cromatograma com a Solução (5) (0,25%). Nebulizar
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles a placa com iodobismutato de potássio SR, em seguida
observados no espectro de cloridrato de amiodarona SQR, com peróxido de hidrogênio a 3% (p/v) SR e examinar
preparado de maneira idêntica. imediatamente. Qualquer mancha correspondente
ao cloridrato de (2-cloroetil)dietilamina obtida no
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na cromatograma com a Solução (1) não é mais intensa que
faixa de 200 nm a 400 nm, de solução a 0,002% (p/v) em aquela obtida com a Solução (6) (0,2%).
metanol, exibe máximos e mínimos somente nos mesmos
comprimentos de onda de solução similar de cloridrato de Impurezas orgânicas voláteis. Proceder conforme descrito
amiodarona SQR. em Cromatografia a gás (5.2.17.5). Utilizar cromatógrafo
provido de detector de ionização de chamas; coluna de 30 m
C. A mancha principal do cromatograma da Solução (2), de comprimento e 0,25 mm de diâmetro interno, com fase
obtida em Substâncias relacionadas, corresponde em estacionária de 35% de difenilpolissiloxano (0,25 μm de
posição, cor e intensidade àquela obtida com a Solução (3). espessura); coluna operada com a seguinte programação:
40 °C por minuto, rampa de 40 °C a 200 °C com taxa de
D. Responde às reações do íon cloreto (5.3.1.1). aquecimento de 15 °C por minuto. Manter as temperaturas
do injetor e do detector a 250 °C, respectivamente; utilizar
ENSAIOS DE PUREZA hidrogênio como gás de arraste, com pressão de 85 kPa na
cabeça da coluna.
Aspecto da solução. A solução a 5% (p/v) em metanol é
límpida (5.2.25) e incolor (5.2.12).

pH (5.2.19). 3,2 a 3,8. Determinar em solução preparada Solução (1): transferir 0,3 g da amostra e 5 mL de
como descrito a seguir. Dissolver 1,25 g da amostra em dimetilsulfóxido para frasco de amostragem tipo headspace
água aquecida a 80 ºC. Resfriar e completar o volume para de 10 mL contendo 1 g de sulfato de sódio anidro.
25 mL com água.
Solução (2): pesar 1 g de cloreto de metileno e diluir a
Absorção de luz. A absorvância da solução a 0,002% (p/v) 0,02% (p/v) (200 ppm) com dimetilsulfóxido. Transferir
em metanol, medida em 242 nm, está compreendida entre 5 mL desta solução para frasco de amostragem tipo
1,03 e 1,05. headspace contendo 1 g de sulfato de sódio anidro.

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Solução (3): pesar 1 g de tolueno e diluir a 0,02% (p/v)
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando com dimetilsulfóxido. Transferir 5 mL desta solução para
sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de ácido fórmico, frasco de amostragem tipo headspace contendo 1 g de
metanol e cloreto de metileno (5:10:85), como fase móvel. sulfato de sódio anidro.
Aplicar, separadamente, à placa, 5 μL de cada uma das
Tampar os frascos de amostragem tipo headspace com
soluções, recentemente preparadas e mantidas ao abrigo de
tampa de politetrafluoretileno e lacre de alumínio. Aquecer
luz direta, descritas a seguir.
as amostras a 80 °C por 60 minutos.
Solução (1): dissolver 1 g da amostra em cloreto de
Procedimento: injetar 1 μL da fase vapor de cada solução,
metileno e completar para 10 mL com o mesmo solvente,
registrar as áreas de cada pico. O tempo de retenção do
obtendo solução a 100 mg/mL.
tolueno é de aproximadamente 2,5 minutos; a resolução
Solução (2): diluir 0,5 mL da Solução (1) para 10 mL com entre os picos relativos ao cloreto de metileno e ao tolueno
cloreto de metileno, obtendo solução a 5 mg/mL. é superior a 2; o desvio padrão relativo das áreas de
replicatas dos picos registrados, para ambos solventes, é
Solução (3): dissolver 25 mg de cloridrato de amiodarona inferior a 15%. As áreas relativas ao cloreto de metileno e
SQR em cloreto de metileno e completar para 5 mL com o tolueno na Solução (1) não são superiores às áreas para os
mesmo solvente, obtendo solução a 5 mg/mL. padrões de cloreto de metileno da Solução (2) e tolueno da
Solução (3).
Solução (4): diluir 1 mL da Solução (2) para 10 mL com
cloreto de metileno, obtendo solução a 0,5 mg/mL.
806 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Iodetos. Preparar, simultaneamente, as soluções descritas EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


a seguir.
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz, em
Solução (1): adicionar 1,5 g da amostra a 40 mL de água temperatura não superior a 30 ºC.
aquecida a 80 ºC e agitar até completa dissolução. Esfriar à
temperatura ambiente e diluir para 50 mL com água.
ROTULAGEM
Solução (2): a 15 mL da Solução (1), adicionar 1 mL de
Observar a legislação vigente.
ácido clorídrico 0,1 M, 1 mL de iodato de potássio 0,05 M e
diluir para 25 mL com água. Deixar em repouso, ao abrigo

c
da luz, por 4 horas. CLASSE TERAPÊUTICA
Solução (3): a 15 mL da Solução (1), adicionar 1 mL Antiarrítmico e antianginoso.
de ácido clorídrico 0,1 M, 1 mL de iodeto de potássio a
0,00882% (p/v), 1 mL de iodato de potássio 0,05 M e diluir
para 25 mL com água. Deixar em repouso, ao abrigo da
luz, por 4 horas.
CLORIDRATO DE AMITRIPTILINA
Medir as absorvâncias da Solução (2) e da Solução (3) em Amitriptylini hydrochloridum
420 nm (V.2.14), utilizando, para o ajuste do zero, mistura
de 15 mL da Solução (1) e 1 mL de ácido clorídrico 0,1 M,
diluída para 25 mL com água. A absorvância da Solução (2)
não é maior que a metade da absorvância da Solução(3).
No máximo 0,015% (150 ppm).

Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método IV. No


máximo 0,002% (20 ppm).
. HCl
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da CH3
amostra. Dessecar, sob pentóxido de fósforo, em estufa a N
50 °C, sob pressão não superior a 0,3 kPa, por 4 horas. No
máximo 0,5%. CH3
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra. C20H23N.HCl; 313,86
No máximo 0,1%. cloridrato de amitriptilina; 00712
Cloridrato de 3-(10,11-diidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-
5-ilideno)-N,N-dimetil-1-propanamina (1:1)
DOSEAMENTO
[549-18-8]
Empregar um dos métodos a seguir.
Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 101,0% de
A. Proceder conforme descrito em Titulações em meio C20H23N.HCl, em relação à substância dessecada.
não aquoso (5.3.3.5). Dissolver, exatamente, cerca de
0,5 g da amostra em 40 mL de ácido acético glacial.
Adicionar 10 mL de acetato mercúrico a 5% (p/v) em DESCRIÇÃO
ácido acético glacial. Titular com ácido perclórico 0,1 M
Características físicas. Pó branco ou quase branco ou
SV, determinando o ponto final potenciometricamente.
cristais incolores.
Realizar ensaio em branco e fazer as correções necessárias.
Cada mL de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 68,177 Solubilidade. Facilmente solúvel em água, cloreto de
mg de C25H29I2NO3.HCl. metileno e etanol.
B. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de Constantes físico-químicas
absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar, exatamente, cerca
de 50 mg da amostra e dissolver em metanol. Completar Faixa de fusão (5.2.2): 195 ºC a 199 ºC.
o volume para 100 mL com o mesmo solvente. Diluir,
sucessivamente, em metanol, até concentração de 0,0008% IDENTIFICAÇÃO
(p/v). Preparar solução de cloridrato de amiodarona SQR
na mesma concentração utilizando o mesmo solvente. A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
Medir as absorvâncias das soluções resultantes em 242 nm, amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo
utilizando metanol para ajuste do zero. Calcular o teor de de potássio, apresenta máximos de absorção somente
C25H29I2NO3.HCl na amostra a partir das leituras obtidas. nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
intensidades relativas daqueles observados no espectro
de cloridrato de amitriptilina SQR, preparado de maneira
idêntica.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 807

B. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria detector a 70 °C e 260 °C, respectivamente; utilizar hélio a
de absorção no ultravioleta. O espectro de absorção no velocidade linear de 35 cm/s como gás de arraste.
ultravioleta (5.2.14), na faixa de 200 nm a 400 nm, de
solução a 0,001% (p/v) em metanol, exibe máximo de Solução amostra: dissolver, em água livre de material
absorção em 239 nm, idêntico ao observado no espectro de orgânico, quantidade exatamente pesada da amostra, de
solução similar de cloridrato de amitriptilina SQR. modo a obter solução a 20 mg/mL.

C. Responde às reações do íon cloreto (5.3.1.1). Solução padrão: preparar solução, em água livre de
material orgânico, contendo em cada mililitro, 12 μg de
cloreto de metileno, 1,2 μg de clorofórmio, 7,6 μg de

ca
ENSAIOS DE PUREZA dioxana e 1,6 μg de tricloroetileno. Preparar no dia do uso.
pH (5.2.19). 5,0 a 6,0. Determinar em solução aquosa a Injetar replicatas de 1 μL da Solução padrão. A resolução
1% (p/v). entre quaisquer dois componentes não deve ser menor que
1,0. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em
picos registrados não é maior que 15,0%.
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de clorofórmio, Procedimento: injetar, separadamente, 1 μL da Solução
metanol e hidróxido de amônio (135:15:1), como fase padrão e da Solução amostra. Registrar os cromatogramas
móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 10 μL de cada uma e medir as áreas sob os picos. A identidade e a resposta de
das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir. cada pico presente no cromatograma da Solução amostra
podem ser relacionadas com a identidade e a resposta das
Solução (1): solução da amostra a 40 mg/mL em metanol.
impurezas orgânicas voláteis presentes no cromatograma
Solução (2): solução de cloridrato de amitriptilina SQR a da Solução padrão. A quantidade de cada impureza
0,8 mg/mL em metanol. orgânica volátil presente no cromatograma da Solução
amostra não excede o limite prescrito na tabela a seguir.
Solução (3): diluir a Solução (2) em metanol de modo a
obter solução a 0,4 mg/mL. Impureza orgânica volátil Limite (ppm)
Solução (4): diluir a Solução (2) em metanol de modo a Clorofórmio 60
obter solução a 0,2 mg/mL. Dioxana 380
Cloreto de metileno 600
Solução (5): diluir a Solução (2) em metanol de modo a Tricloroetileno 80
obter solução a 0,16 mg/mL.
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar Método III. No máximo
Solução (6): diluir a Solução (2) em metanol de modo a 0,001% (10 ppm).
obter solução a 80 μg/mL.
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g
Solução (7): diluir a Solução (2) em metanol até da amostra. Dessecar em estufa a 60 ºC, sob pressão
concentração de 40 μg/mL. reduzida, até peso constante. No máximo 0,5%.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). No máximo 0,1%.
Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com
a Solução (1), diferente da mancha principal, não é mais
intensa que aquela obtida com a Solução (4) (0,5%). A soma DOSEAMENTO
das intensidades de todas as manchas secundárias obtidas Proceder conforme descrito em Titulações em meio não
com a Solução (1) corresponde a, no máximo, aquela obtida aquoso (5.3.3.5). Dissolver 1 g da amostra em 30 mL de
com a Solução (3) (1%). Desconsiderar qualquer mancha ácido acético glacial, aquecendo levemente, se necessário,
obtida no cromatograma com a Solução (1) que seja menos e resfriar. Adicionar 10 mL de acetato mercúrico SR.
intensa que a mancha principal obtida com a Solução (7) Titular com ácido perclórico 0,1 M SV, utilizando cloreto
(0,1%). Desconsiderar quaisquer manchas observadas nos de metilrosanilínio SI como indicador, até coloração verde.
pontos de aplicação das soluções. Realizar ensaio em branco e fazer as correções necessárias.
Impurezas orgânicas voláteis. Proceder conforme Cada mL de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 31,391
descrito em Cromatografia a gás (5.2.17.5), utilizando mg de C20H23N.HCl.
cromatógrafo provido de detector de ionização de chama;
coluna de sílica fundida, de 30 m de comprimento e 0,53 EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
mm de diâmetro interno, preenchida com fenil (5%) metil
(95%) polisiloxano, e pré-coluna de sílica de 5 m de Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
comprimento e 0,53 mm de diâmetro interno, desativada
com fenilmetilsiloxano. Manter a coluna a 35 ºC por 5
ROTULAGEM
minutos, aumentar para 175 °C a 8 ºC por minuto, em
seguida para 260 °C a 35 °C por minuto, e manter por pelo Observar a legislação vigente.
menos 16 minutos. Manter as temperaturas do injetor e do
808 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

CLASSE TERAPÊUTICA TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)


Antidepressivo. Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,1 M, 900 mL

Aparelhagem: cestas, 100 rpm


CLORIDRATO DE AMITRIPTILINA Tempo: 45 minutos
CÁPSULAS
Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de
dissolução e diluir, se necessário, em ácido clorídrico 0,1

c
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da M, até concentração adequada. Medir as absorvâncias em
quantidade declarada de C20H23N.HCl. 239 nm (5.2.14), utilizando o mesmo solvente para ajuste
do zero. Calcular a quantidade de C20H23N.HCl dissolvida
IDENTIFICAÇÃO no meio, comparando as leituras obtidas com a da solução
de cloridrato de amitriptilina SQR, na concentração de
A. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa 0,001% (p/v), preparada no mesmo solvente.
de 200 nm a 400 nm, da Solução amostra obtida no método
A. de Doseamento, exibe máximos e mínimos idênticos Tolerância: não menos que 75% (Q) da quantidade
aos observados no espectro da Solução padrão. declarada de C20H23N.HCl se dissolvem em 45 minutos.

B. A mancha principal do cromatograma da Solução (1),


ENSAIOS DE PUREZA
obtida em Substâncias relacionadas, corresponde em
posição, cor e intensidade àquela obtida com a Solução (2). Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de dietilamina,
da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento,
acetato de etila e cicloexano (3:15:85), como fase móvel.
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.
Aplicar, separadamente, à placa, 20 μL de cada uma das
D. Pesar as cápsulas, remover o conteúdo e pesá-las soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.
novamente. Agitar quantidade do pó equivalente a 10 mg
Solução (1): pesar as cápsulas, remover o conteúdo e pesá-
de cloridrato de amitriptilina com 5 mL de água. Filtrar.
las novamente. Transferir quantidade do pó equivalente a
Responde às reações do íon cloreto (5.3.1.1).
20 mg de cloridrato de amitriptilina para balão volumétrico
E. Pesar as cápsulas, remover o conteúdo e pesá-las de 5 mL e completar o volume com etanol absoluto. Agitar
novamente. Agitar quantidade do pó equivalente a 0,1 g por 10 minutos. Homogeneizar e filtrar.
de cloridrato de amitriptilina com 10 mL de clorofórmio.
Solução (2): transferir 20 mg de cloridrato de amitriptilina
Filtrar e reduzir o volume de filtrado por evaporação.
SQR para balão volumétrico de 5 mL e completar o volume
Precipitar adicionando éter etílico até produzir turbidez.
com etanol absoluto, obtendo solução a 4 mg/mL.
Deixar em repouso e filtrar. Dissolver 50 mg do precipitado
em 3 mL de água. Adicionar 50 mL de quinidrona a 2,5% Solução (3): transferir 1 mL da Solução (2) para balão
(p/v) em metanol. Não se desenvolve coloração vermelha volumétrico de 100 mL e completar o volume com etanol
por 15 minutos. absoluto, obtendo solução a 40 μg/mL.

Solução (4): transferir 2,5 mL da Solução (3) para balão


CARACTERÍSTICAS volumétrico de 10 mL e completar o volume com etanol
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. absoluto, obtendo solução a 10 μg/mL.

Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste. No Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
máximo 15 minutos. secar ao ar. Examinar sobre luz ultravioleta (254 nm).
Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste. com a Solução (1), diferente da mancha principal, não é
mais intensa que as obtidas com as Soluções (3) ou (4)
Procedimento para uniformidade de conteúdo. Transferir (1% e 0,25%). Nebulizar a placa com iodeto de potássio
cada cápsula para balão volumétrico de 50 mL e acrescentar e subnitrato de bismuto SR. Qualquer mancha obtida no
35 mL de ácido clorídrico 0,1 M. Deixar em ultrassom por cromatograma com a Solução (1), diferente da principal e
20 minutos, agitando ocasionalmente. Homogeneizar e corada pelo revelador, não é mais intensa que aquela obtida
filtrar. Transferir 5 mL do filtrado para balão volumétrico com a solução (3) (1%).
de 25 mL e completar o volume com ácido clorídrico
0,1 M. Transferir 5 mL da solução resultante para balão
volumétrico de 50 mL e completar o volume com o mesmo TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
solvente, obtendo solução a 0,001% (p/v). Prosseguir
Contagem do número total de micro-organismos
conforme descrito no método A. de Doseamento a partir de
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
“Preparar solução padrão na mesma concentração...”.
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Cumpre o teste.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 809

DOSEAMENTO nas cápsulas a partir das respostas obtidas com a Solução


padrão e Solução amostra.
Empregar um dos métodos descritos a seguir.

A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


de absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar 20 cápsulas,
remover o conteúdo e pesá-las novamente. Transferir Em recipientes bem fechados.
quantidade do pó equivalente a 10 mg de cloridrato de
amitriptilina para balão volumétrico de 100 mL. Adicionar ROTULAGEM
75 mL de ácido clorídrico 0,1 M, agitar mecanicamente

ca
por 15 minutos e deixar em ultrassom por 15 minutos. Observar a legislação vigente.
Completar o volume com o mesmo solvente. Filtrar.
Transferir 5 mL do filtrado para balão volumétrico de
50 mL e completar o volume com o mesmo solvente, CLORIDRATO DE AMITRIPTILINA
obtendo solução a 0,001% (p/v). Preparar solução padrão COMPRIMIDOS
na mesma concentração, utilizando o mesmo solvente.
Determinar as absorvâncias das soluções resultantes em
239 nm, utilizando ácido clorídrico 0,1 M para ajuste do Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
zero. Calcular a quantidade de C20H23N.HCl nas cápsulas, quantidade declarada de C20H23N.HCl. Os comprimidos
a partir das leituras obtidas. podem ser revestidos.

B. Por Cromatografia a líquido de alta eficiência


(5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de detector IDENTIFICAÇÃO
ultravioleta a 254 nm; coluna de 250 mm de comprimento
A. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica
de 200 nm a 400 nm, da solução amostra obtida no método
quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 µm),
A. de Doseamento, exibe máximos e mínimos idênticos
mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel de
aos observados no espectro da solução padrão.
2 mL/minuto.
B. A mancha principal do cromatograma da Solução (1),
Tampão fosfato-trietilamina: transferir 11,04 g de fosfato
obtida em Substâncias relacionadas, corresponde em
de sódio monobásico e 3 mL de trietilamina para balão
posição, cor e intensidade àquela obtida com a Solução (2).
volumétrico de 1000 mL, dissolver em 900 mL de água.
Ajustar o pH para 2,5 ± 0,5 com ácido fosfórico e completar C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
o volume com água. da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento,
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.
Fase móvel: mistura de Tampão fosfato-trietilamina e
acetonitrila (58:42). D. Pesar e pulverizar os comprimidos. Agitar quantidade
do pó equivalente a 10 mg de cloridrato de amitriptilina
Solução amostra: pesar 20 cápsulas, remover o conteúdo
com 5 mL de água. Filtrar. Responde às reações do íon
e pesá-las novamente. Transferir quantidade do pó
cloreto (5.3.1.1).
equivalente a 50 mg de cloridrato de amitriptilina para
balão volumétrico de 50 mL, adicionar 35 mL de Fase E. Pesar e pulverizar os comprimidos. Agitar quantidade
móvel, agitar mecanicamente por 15 minutos e deixar em do pó equivalente a 0,1 g de cloridrato de amitriptilina
ultrassom por 15 minutos. Completar o volume com o com 10 mL de clorofórmio. Filtrar e reduzir o volume de
mesmo solvente, homogeneizar e filtrar. Transferir 10 mL filtrado por evaporação. Precipitar adicionando éter etílico
do filtrado para balão volumétrico de 50 mL e completar o até produzir turbidez. Deixar em repouso e filtrar. Dissolver
volume com a Fase móvel. Homogeneizar. 50 mg do precipitado em 3 mL de água. Adicionar 50 mL
de quinidrona a 2,5% (p/v) em metanol. Não desenvolve-se
Solução padrão: transferir 50 mg de cloridrato de
coloração vermelha por 15 minutos.
amitriptilina SQR para balão volumétrico de 50 mL, diluir
em 35 mL de Fase móvel e completar o volume com o
mesmo solvente. Transferir 10 mL da solução para balão CARACTERÍSTICAS
volumétrico de 50 mL e completar o volume com o
mesmo solvente, de modo a obter solução de cloridrato de Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
amitriptilina a 0,2 mg/mL.
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
A eficiência da coluna não deve ser menor que 800 pratos
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.
teóricos. O fator de cauda não é superior a 2,5. O desvio
padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste. No
não deve ser maior que 2,0%. máximo 15 minutos.
Procedimento: injetar, separadamente, 10 μL das Soluções Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as
áreas sob os picos. Calcular a quantidade de C20H23N.HCl Procedimento para uniformidade de conteúdo. Transferir
cada comprimido para balão volumétrico de 50 mL e
810 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

acrescentar 35 mL de ácido clorídrico 0,1 M. Deixar em e subnitrato de bismuto SR. Qualquer mancha obtida no
ultrassom por 20 minutos, agitando ocasionalmente. cromatograma com a Solução (1), diferente da principal e
Completar o volume com o mesmo solvente, homogeneizar corada pelo revelador, não é mais intensa que aquela obtida
e filtrar. Transferir 5 mL do filtrado para balão volumétrico com a Solução (3) (1%).
de 25 mL e completar o volume com ácido clorídrico
0,1 M. Transferir 5 mL da solução resultante para balão
DOSEAMENTO
volumétrico de 50 mL e completar o volume com o mesmo
solvente, obtendo solução a 0,001% (p/v). Prosseguir Empregar um dos métodos descritos a seguir.
conforme descrito no método A. de Doseamento a partir de

c
“Preparar solução padrão na mesma concentração...”. A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar e pulverizar 20
comprimidos. Transferir quantidade do pó equivalente a 10
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5) mg de cloridrato de amitriptilina para balão volumétrico de
Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,1 M, 900 mL 100 mL. Adicionar 75 mL de ácido clorídrico 0,1 M, agitar
mecanicamente por 15 minutos e deixar em ultrassom por
Aparelhagem: cestas, 100 rpm 15 minutos. Completar o volume com o mesmo solvente.
Filtrar. Transferir 5 mL do filtrado para balão volumétrico
Tempo: 45 minutos de 50 mL e completar o volume com o mesmo solvente,
obtendo solução a 0,001% (p/v). Preparar solução padrão
Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de
na mesma concentração, utilizando o mesmo solvente.
dissolução e diluir, se necessário, em ácido clorídrico 0,1
Determinar as absorvâncias das soluções resultantes em 239
M, até concentração adequada. Medir as absorvâncias em
nm, utilizando ácido clorídrico 0,1 M para ajuste do zero.
239 nm (5.2.14), utilizando o mesmo solvente para ajuste
Calcular a quantidade de C20H23N.HCl nos comprimidos, a
do zero. Calcular a quantidade de C20H23N.HCl dissolvida
partir das leituras obtidas.
no meio, comparando as leituras obtidas com a da solução
de cloridrato de amitriptilina SQR, na concentração de B. Por Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4).
0,001% (p/v), preparada no mesmo solvente. Proceder conforme descrito no método B. de Doseamento
da monografia de Cloridrato de amitriptilina cápsulas.
Tolerância: não menos que 75% (Q) da quantidade
Preparar a Solução amostra como descrito a seguir.
declarada de C20H23N.HCl se dissolvem em 45 minutos.
Solução amostra: pesar e pulverizar os comprimidos.
ENSAIOS DE PUREZA Transferir quantidade do pó equivalente a 50 mg de
cloridrato de amitriptilina para balão volumétrico
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em de 50 mL, adicionar 35 mL de Fase móvel, agitar
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando mecanicamente por 15 minutos e deixar em ultrassom por
sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de dietilamina, 15 minutos. Completar o volume com o mesmo solvente,
acetato de etila e cicloexano (3:15:85), como fase móvel. homogeneizar e filtrar. Transferir 10 mL do filtrado para
Aplicar, separadamente, à placa, 20 µL das soluções, balão volumétrico de 50 mL e completar o volume com a
recentemente preparadas, descritas a seguir. Fase móvel. Homogeneizar.
Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir Procedimento: injetar, separadamente, 10 μL das Soluções
quantidade do pó equivalente a 20 mg de cloridrato de padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir
amitriptilina para balão volumétrico de 5 mL e completar as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de C20H23N.
o volume com etanol absoluto. Agitar por 10 minutos. HCl nos comprimidos a partir das respostas obtidas com a
Homogeneizar e filtrar. Solução padrão e a Solução amostra.
Solução (2): transferir 20 mg de cloridrato de amitriptilina
SQR para balão volumétrico de 5 mL e completar o volume EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
com etanol absoluto, obtendo solução a 4 mg/mL.
Em recipientes bem fechados.
Solução (3): transferir 1 mL da Solução (2) para balão
volumétrico de 100 mL e completar o volume com etanol ROTULAGEM
absoluto, obtendo solução a 40 mg/mL.
Observar a legislação vigente.
Solução (4): transferir 2,5 mL da Solução (3) para balão
volumétrico de 10 mL e completar o volume com etanol
absoluto, obtendo solução a 10 mg/mL.
CLORIDRATO DE BIPERIDENO
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar COMPRIMIDOS
secar ao ar. Examinar sobre luz ultravioleta (254 nm).
Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma
com a Solução (1), diferente da mancha principal, não é Comprimidos de cloridrato de biperideno contêm o
mais intensa que as obtidas com as Soluções (3) ou (4) equivalente a, no mínimo, 93,0% e, no máximo, 107,0%
(1% e 0,25%). Nebulizar a placa com iodeto de potássio da quantidade declarada de C21H29NO.HCl.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 811

IDENTIFICAÇÃO padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas


e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de
A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em C21H29NO.HCl dissolvida no meio a partir das respostas
camada delgada (5.2.17.1) utilizando sílica-gel GF254, obtidas com a Solução padrão e a Solução amostra.
como suporte, e mistura de álcool isopropílico-hidróxido
de amônio a 25% (v/v) (95:5), como fase móvel. Aplicar Tolerância: não menos que 75% (Q) da quantidade
separadamente, à placa, 20 µL de cada uma das soluções declarada de C21H29NO.HCl se dissolvem em 45 minutos.
descritas a seguir.

Solução (1): pulverizar os comprimidos. Pesar do pó o DOSEAMENTO

ca
equivalente a 10 mg de cloridrato de biperideno, adicionar
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
5 mL de cloreto de metileno e agitar. Filtrar e lavar o
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
resíduo com 5 mL de cloreto de metileno. Evaporar o
de detector ultravioleta a 205 nm; coluna de 150 mm de
filtrado. Dissolver o resíduo com 1 mL de metanol.
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
Solução (2): solução a 1% (p/v) de cloridrato de biperideno com sílica quimicamente ligada a grupo octilsilano (5 µm),
SQR em metanol. mantida à 25ºC; fluxo da Fase móvel de 1,2 mL/min.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar Tampão fosfato de sódio pH 2,5: dissolver 6,9 g de fosfato
secar ao ar e examinar sob luz ultravioleta (254 nm). Expor de sódio monobásico em 500 mL de água. Adicionar 1,011
a placa por 10 minutos a vapores de iodo em cuba fechada, g de heptanossulfonato de sódio e completar o volume para
previamente saturada, tendo ao fundo cristais de iodo. A 1000 mL com o mesmo solvente. Se necessário, ajustar o
mancha principal obtida com a Solução (1) corresponde em pH para 2,5 com ácido fosfórico.
posição, cor e intensidade àquela obtida com a Solução (2).
Fase móvel: mistura de Tampão fosfato de sódio pH 2,5 e
B. Pesar e pulverizar os comprimidos. Utilizar quantidade metanol (50:50).
do pó equivalente a 10 mg de cloridrato de biperideno,
Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.
adicionar 10 mL de água e aquecer por 15 minutos. Filtrar.
Transferir quantidade do pó equivalente a 2 mg de
O filtrado responde às reações do íon cloreto (5.3.1.1).
cloridrato de biperideno para balão volumétrico de 20 mL.
C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma Adicionar 10 mL de metanol e deixar em ultrassom por 20
da Solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde minutos. Agitar mecanicamente por 10 minutos e completar
àquele do pico principal da Solução padrão. o volume com o mesmo solvente. Homogeneizar e filtrar.
Transferir 2 mL da solução anterior para balão volumétrico
de 10 mL e completar o volume com Fase móvel.
CARACTERÍSTICAS
Solução padrão: pesar, exatamente, o equivalente a 10
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. mg de cloridrato de biperideno SQR, transferir para balão
volumétrico de 10 mL. Completar o volume com metanol e
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
homogeneizar. Transferir 0,2 mL desta solução para balão
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste. volumétrico de 10 mL e completar o volume com Fase
móvel. Homogeneizar.
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL da Solução
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste. padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
e medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C21H29NO.
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5) HCl nos comprimidos a partir das respostas obtidas com a
Solução padrão e a Solução amostra.
Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,01 M, 500 mL

Aparelhagem: pás, 50 rpm EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Tempo: 45 minutos Em recipientes bem fechados, à temperatura ambiente.

Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada


ROTULAGEM
de cloridrato de biperideno SQR em metanol e diluir com
o mesmo solvente de modo a obter concentração de cerca Observar a legislação vigente.
de 1,0 mg/mL. Diluir sucessivamente com ácido clorídrico
0,01 M de modo a obter concentração de 4 µg/mL.

Solução amostra: após realização do teste, utilizar alíquotas CLORIDRATO DE BUPIVACAÍNA E


do meio de dissolução. GLICOSE SOLUÇÃO INJETÁVEL
Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de
dissolução e proceder conforme descrito no método de Contém, no mínimo, 93,0% e, no máximo, 107,0% das
Doseamento. Injetar, separadamente, 50 µL da Solução quantidades declaradas de C18H28N2O.HCl e C6H12O6.
812 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

A solução injetável pode ser preparada em água para 263 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4,6 mm de
injetáveis ou em outro solvente adequado. diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente
ligada a grupo octadecilsilano (5 µm), mantida à
temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel de 2,0 mL/min.
IDENTIFICAÇÃO
Tampão fosfato pH 6,8: dissolver 1,94 g de fosfato de
A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
potássio monobásico e 2,48 g de fosfato de potássio
camada delgada (5.2.17.1) utilizando sílica-gel GF254,
dibásico em 1000 mL de água. Ajustar o pH, se necessário,
como suporte, e mistura de 1-butanol, água, etanol e
para 6,8 ± 0,05 com hidróxido de potássio M ou ácido
ácido acético glacial (6:2:1:1), como fase móvel. Aplicar,

c
fosfórico M.
separadamente, à placa 10 μL da Solução (1), da Solução
(2) e da Solução (4), e 1 μL da amostra e da Solução (3), Fase móvel: mistura de acetonitrila e Tampão fosfato pH
recentemente preparadas, como segue. 6,8 (65:35). Ajustar o pH, se necessário, para 7,7 ± 0,02
com ácido fosfórico M.
Solução (1): solução injetável de cloridrato de bupivacaína
e glicose. Solução amostra: transferir volume da solução injetável
equivalente a 25 mg de cloridrato de bupivacaína para
Solução (2): solução de cloridrato de bupivacaína SQR
balão volumétrico de 50 mL. Completar o volume com
em água, na concentração correspondente à da solução
metanol e homogeneizar.
injetável.
Solução padrão: pesar, exatamente, cerca de 25 mg de
Solução (3): solução de glicose SQR em água na
cloridrato de bupivacaína SQR e transferir para balão
concentração correspondente à da solução injetável.
volumétrico de 50 mL. Dissolver em 5 mL de água, com
Solução (4): diluir solução de cloridrato de bupivacaína auxilio de banho de ultrassom, se necessário. Completar o
SQR em Solução (3), de modo a obter concentração volume com metanol e homogeneizar.
correspondente à da solução injetável.
Injetar replicatas de 20 µL da Solução padrão. O desvio
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa e secar ao padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados
ar quente circulante. Examinar a placa sob luz ultravioleta não é maior que 2,0%.
(254 nm). A posição da mancha principal obtida com a
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL da Solução
Solução (1) corresponde àquela das manchas da Solução
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
(2) e da Solução (4). Nebulizar com reagente naftalenodiol,
e medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C18H28N2O.
aquecer a 90 °C por 5 minutos e examinar a placa. A posição
HCl na amostra a partir das respostas obtidas com a Solução
da mancha principal marrom, obtida com a amostra,
padrão e a Solução amostra.
corresponde àquela obtida com a Solução (3). Esfriar a
placa, nebulizar com reagente iodoplatinado e examinar Glicose. Medir o ângulo de rotação da amostra, em tubo
a placa. A bupivacaína é visualizada como mancha azul- adequado (5.2.8), utilizando água destilada para o ajuste do
violeta em fundo laranja e a mancha correspondente à zero. Calcular o teor de C6H12O6, em cada mL da amostra,
glicose desaparece gradativamente. A posição da mancha utilizando a fórmula:
de bupivacaína obtida com a Solução (1) corresponde
àquelas obtidas com a Solução (2) e com a Solução (4). α ×9,452×A

B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma em que α é a leitura média obtida e A é a divisão de 200
da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento, pelo comprimento do tubo, em mm.
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
CARACTERÍSTICAS
Em recipientes de dose única, preferencialmente em vidro
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste. tipo I, protegidos da luz.

pH (5.2.19). 4,0 a 6,5.


ROTULAGEM
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA Observar a legislação vigente.

Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste.

Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 2,5 UE/mL.

DOSEAMENTO
Cloridrato de bupivacaína. Proceder conforme descrito
em Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4).
Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 813

tolueno e hidróxido de amônio (75:25:1) como fase móvel.


CLORIDRATO DE CICLOBENZAPRINA Aplicar, separadamente, à placa, 5 mL de cada uma das
Cyclobenzaprini hydrochloridum soluções recentemente preparadas descritas a seguir.

Solução (1): solução a 20 mg/mL da amostra em metanol.

Solução (2): solução a 20 mg/mL de cloridrato de


ciclobenzaprina SQR em metanol.
CH3
Solução (3): diluir 0,1 mL da Solução (1) em 20 mL em

ca
N . HCl metanol.
CH3
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
secar ao ar por 15 minutos e observar sob luz ultravioleta
(254 nm). A mancha principal da Solução (1) corresponde
em posição, cor e intensidade àquela obtida com a Solução
C20H21N.HCl; 311,85 (2), e qualquer outra mancha obtida a partir da Solução (1)
cloridrato de ciclobenzaprina; 02013 não excede em tamanho ou intensidade a mancha principal
Cloridrato de 3-(5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilideno)- obtida a partir da Solução (3)(0,5%).
N,N-dimetil-1-propanamina (1:1)
[6202-23-9] Metais Pesados (5.3.2.3). Utilizar Método III. Determinar
em 1 g da amostra. No máximo 0,001% (10 ppm).
Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo 101,0% de,
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
C20H21N.HCl em relação à substância dessecada.
amostra em estufa a 105 °C até peso constante. No máximo
1,0%.
DESCRIÇÃO
Cinzas Sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g de amostra.
Características físicas. Pó cristalino branco. No máximo 0,1%.

Solubilidade. Facilmente solúvel em água, etanol e


metanol, ligeiramente solúvel em álcool isopropílico, DOSEAMENTO
muito pouco solúvel em clorofórmio, insolúvel em
Proceder conforme descrito em Titulações em meio não
hidrocarbonetos.
aquoso (5.3.3.5). Pesar, exatamente, cerca de 0,4 g da
Constantes físico-químicas. amostra, dessecada. Dissolver em 80 mL de ácido acético
glacial e 15 mL de acetato de mercúrio SR. Titular com
Faixa de fusão (5.2.2): 215 °C a 219 °C, sendo que a faixa ácido perclórico 0,1 M SV, determinando o ponto final
entre o início e o final da fusão não deve exceder 2 °C. potenciometricamente. Realizar ensaio em branco e fazer
as correções necessárias. Cada mL de ácido perclórico 0,1
M SV equivale a 31,185 mg de C20H21N.HCl.
IDENTIFICAÇÃO
O teste de identificação B. pode ser omitido se forem EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
realizados os testes A. e C.
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
amostra, dessecada, e dispersa em brometo de potássio,
apresenta máximo de absorção somente nos mesmos ROTULAGEM
comprimentos de onda e com as mesmas intensidades
Observar a legislação vigente.
relativas daqueles observados no espectro de cloridrato de
ciclobenzaprina SQR, preparado de maneira idêntica.
CLASSE TERAPÊUTICA
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
de 250 nm a 350 nm, de solução da amostra a 0,0015% Relaxante muscular.
(p/v) preparada em metanol, exibe máximo de absorção em
290 nm, idêntico ao observado no espectro de cloridrato de
ciclobenzaprina SQR, preparado de maneira idêntica. CLORIDRATO DE CICLOBENZAPRINA
C. Responde às reações do íon cloreto (5.3.1.1). COMPRIMIDOS

ENSAIOS DE PUREZA Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da


quantidade declarada de C20H21N.HCl.
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de acetona,
814 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

IDENTIFICAÇÃO de detector ultravioleta a 290 nm; coluna de 100 mm de


comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Utilizar quantidade com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
do pó equivalente a 50 mg de cloridrato de ciclobenzaprina, µm); fluxo da Fase móvel de 1,5 mL/minuto.
adicionar 20 mL de cloreto de metileno. Filtrar e evaporar
cerca de 5 mL do filtrado. Transferir para tubo de centrífuga Fase móvel: mistura de água, acetonitrila, metanol e ácido
com 2 mL de éter etílico. Evaporar por corrente de ar e metanossulfônico (48:28:24:0,2). Ajustar o pH para 3,6
agitar até ocorrer cristalização. Lavar os cristais com com dietilamina.
porções de éter etílico e secar à temperatura ambiente. O
Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.

c
espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) do resíduo,
Transferir quantidade de pó equivalente a 10 mg de
disperso em brometo de potássio, apresenta máximos de
cloridrato de ciclobenzaprina para balão volumétrico
absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e
de 200 mL e adicionar 150 mL de ácido clorídrico 0,1
com as mesmas intensidades relativas daqueles observados
M. Agitar mecanicamente por 30 minutos. Completar o
no espectro de cloridrato de ciclobenzaprina SQR.
volume com o mesmo solvente, obtendo solução a 50 µg/
B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma mL. Homogeneizar e filtrar.
da Solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde
Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada,
àquele do pico principal da Solução padrão.
de cloridrato de ciclobenzaprina SQR em ácido clorídrico
0,1 M, para obter solução a 50 µg/mL.
CARACTERÍSTICAS
Injetar replicatas de 20 mL da Solução padrão. A eficiência
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. da coluna não é menor que 1000 pratos teóricos/metro. O
desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste. registrados não é maior que 2,0%. O fator de cauda do pico
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste. principal não é maior que 2.

Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste. Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL da Solução


padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste. e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de
C20H21N.HCl nos comprimidos a partir das respostas
obtidas com a Solução padrão e a Solução amostra.
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,1 M, 900 mL EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Aparelhagem: cesta, 50 rpm Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
Tempo: 30 minutos
ROTULAGEM
Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de
dissolução, filtrar e, se necessário, diluir em ácido clorídrico Observar a legislação vigente.
0,1 M até concentração adequada. Medir as absorvâncias
das soluções em 290 nm (5.2.14), utilizando o mesmo
solvente para ajuste do zero. Calcular a quantidade de CLORIDRATO DE CIPROFLOXACINO
C20H21N.HCl dissolvida no meio, comparando as leituras COMPRIMIDOS
obtidas com a da solução de cloridrato de ciclobenzaprina
SQR na concentração de 0,00001% (p/v), preparada em
ácido clorídrico 0,1 M. Comprimidos de cloridrato de ciprofloxacino contém o
equivalente a, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
Tolerância: não menos que 75% (Q) da quantidade quantidade declarada de C17H18FN3O3.
declarada de C20H21N.HCl se dissolvem em 30 minutos.

IDENTIFICAÇÃO
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
Contagem do número total de micro-organismos camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254,
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste. como suporte, e mistura de cloreto de metileno, metanol,
hidróxido de amônio e acetonitrila (4:4:2:1), como fase
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 5 mL de cada uma
Cumpre o teste.
das soluções recentemente preparadas, descritas a seguir.

DOSEAMENTO Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir


para balão volumétrico de 100 mL, quantidade de pó
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido equivalente a 0,15 g de ciprofloxacino. Adicionar 70 mL de
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido água, agitar por cerca de 20 minutos e completar o volume
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 815

com o mesmo solvente. Centrifugar e utilizar porção


límpida do sobrenadante. A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar e pulverizar 20
Solução (2): solução aquosa de cloridrato de ciprofloxacino comprimidos. Transferir para balão volumétrico de 500 mL,
SQR contendo o equivalente a 0,15% (p/v) de quantidade do pó equivalente a 1,25 g de ciprofloxacino,
ciprofloxacino. com auxílio de 400 mL de água. Agitar por 30 minutos,
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar completar o volume e filtrar. Diluir, sucessivamente, até
secar ao ar por 15 minutos. Examinar sob luz ultravioleta a concentração de 0,0004% (p/v), utilizando água como
(254 nm e 336 nm). A mancha principal obtida com a solvente. Preparar solução de cloridrato de ciprofloxacino

ca
Solução (1) corresponde em posição, cor e intensidade SQR em água contendo a mesma concentração de
àquela obtida com a Solução (2). ciprofloxacino. Medir as absorvâncias das soluções
resultantes em 272 nm, utilizando água para ajuste do zero.
B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma Calcular o teor de C17H18FN3O3 nos comprimidos, a partir
da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento, das leituras obtidas.
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
CARACTERÍSTICAS de detector ultravioleta a 278 nm; coluna de 250 mm de
comprimento e 4 mm de diâmetro interno, empacotada
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (3
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste. mm a 10 mm), mantida a 30 °C; o fluxo da Fase móvel de
1,5 mL/minuto.
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.
Fase móvel: mistura de ácido fosfórico 0,025 M
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste. (previamente ajustar o pH com trietilamina para 3,0 ± 0,1)
e acetonitrila (85:15).
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
Solução amostra: transferir cinco comprimidos para balão
de 500 mL. Adicionar cerca de 400 mL de água e deixar
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
em ultrassom por aproximadamente 20 minutos, completar
Meio de dissolução: água, 900 mL o volume com água e agitar. Diluir, sucessivamente, até
concentração de 0,25 mg/mL de ciprofloxacino, utilizando
Aparelhagem: pás, 50 rpm água como solvente e filtrar.
Tempo: 30 minutos Solução padrão: pesar quantidade de cloridrato de
ciprofloxacino SQR equivalente a 25 mg de ciprofloxacino,
Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio transferir para balão volumétrico de 25 mL e completar o
de dissolução, filtrar imediatamente e diluir em água volume com água. Diluir sucessivamente em água de modo
até concentração adequada. Medir as absorvâncias das a obter solução a 0,25 mg/mL de ciprofloxacino.
soluções em 272 nm (5.2.14), utilizando água para ajuste do
zero. Calcular a quantidade de C17H18FN3O3 dissolvida no Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL da Solução
meio, comparando as leituras obtidas com a da solução de padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
cloridrato de ciprofloxacino SQR, contendo o equivalente e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de
a 0,0004% (p/v) de ciprofloxacino, preparada no mesmo C17H18FN3O3 nos comprimidos a partir das respostas
solvente. obtidas para a Solução padrão e a Solução amostra.
Tolerância: não menos que 80 % (Q) da quantidade C. Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico
declarada de C17H18FN3O3 se dissolvem em 30 minutos. de antibióticos (5.5.3.3.1), pelo método de difusão em
ágar, utilizando cilindros.
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA Micro-organismo: Staphylococcus epidermidis ATCC
12228.
Contagem do número total de micro-organismos
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste. Meios de cultura: meio de cultura número 1, para
manutenção do micro-organismo; solução salina estéril,
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
para padronização do inóculo e meio de cultura número
Cumpre o teste.
11, para a camada base e preparação do inóculo.

DOSEAMENTO Solução amostra: transferir cinco comprimidos para balão


de 500 mL. Adicionar cerca de 400 mL de água e deixar em
Empregar um dos métodos descritos a seguir. ultrassom por aproximadamente 20 minutos, completar o
volume com água e agitar. Diluir, sucessivamente em água,
até as concentrações de 4 mg/mL, 8 mg/mL e 16 mg/mL de
816 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

ciprofloxacino, utilizando Tampão fosfato de potássio 0,1 CARACTERÍSTICAS


M, estéril, pH 8,0 (Solução 2) como diluente.
Determinação do volume (5.1.2). Cumpre o teste.
Solução padrão: pesar quantidade de cloridrato de
ciprofloxacino SQR, equivalente a 20 mg de ciprofloxacino, pH (5.2.19). 3,5 a 5,5.
transferir para balão volumétrico de 20 mL e completar o
volume com água. Diluir, sucessivamente em água, até TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
as concentrações de 4 mg/mL, 8 mg/mL e 16 mg/mL de
ciprofloxacino, utilizando Tampão fosfato de potássio 0,1 Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre com o teste. Utilizar o

c
M, estéril, pH 8,0 (Solução 2) como diluente. Método de filtração por membrana.

Procedimento: adicionar 20 mL de meio de cultura


número 11 em uma placa, esperar solidificar, juntar 5 mL DOSEAMENTO
de inóculo a 1% e proceder conforme descrito em Ensaio
Empregar um dos métodos descritos a seguir.
microbiológico de antibióticos (5.5.3.3.1), adicionando aos
cilindros 0,1 mL das soluções recentemente preparadas. A. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
Calcular a potência da amostra, em μg de ciprofloxacino por de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
miligrama, a partir da potência do padrão e das respostas de detector ultravioleta a 280 nm; coluna de 250 mm de
obtidas com a Solução padrão e com a Solução amostra. comprimento e 4 mm de diâmetro interno, empacotada
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (3
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO mm a 10 mm), mantida a 30 °C; fluxo da Fase móvel de 1,5
mL/minuto.
Em recipientes bem fechados, à temperatura ambiente e
protegidos da luz. Tampão fosfato de tetrabutilamônio: preparar solução de
fosfato de tetrabutilamônio 0,005 M, com pH ajustado
previamente com ácido fosfórico para 2,0 ± 0,1.
ROTULAGEM
Fase móvel: mistura de Tampão fosfato de tetrabutilamônio
Observar a legislação vigente. e metanol (75:25).

Solução amostra: transferir volume da solução oftálmica


CLORIDRATO DE CIPROFLOXACINO equivalente a 6 mg de ciprofloxacino para balão volumétrico
SOLUÇÃO OFTÁLMICA de 50 mL. Completar o volume com água e agitar.

Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada,


Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da de cloridrato de ciprofloxacino SQR em água e diluir
quantidade declarada de ciprofloxacino (C17H18FN3O3). adequadamente de modo a obter solução a 0,12 mg/mL de
ciprofloxacino.

IDENTIFICAÇÃO Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL da Solução


padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, ciprofloxacino (C17H18FN3O3) na solução oftálmica a partir
como suporte, e mistura de cloreto de metileno, metanol, das respostas obtidas com a Solução padrão e a Solução
hidróxido de amônio e acetonitrila (4:4:2:1), como fase amostra.
móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 3 mL de cada uma
das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir. B. Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico
de antibióticos (5.5.3.3), pelo método de difusão em ágar,
Solução (1): diluir volume da amostra em água, de modo a utilizando cilindros.
obter solução de ciprofloxacino a 0,3% (p/v).
Micro-organismo: Staphylococcus epidermidis ATCC
Solução (2): solução de cloridrato de ciprofloxacino SQR 12228.
a 0,3% (p/v) em água.
Meios de cultura: meio de cultura número 1, para
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar manutenção do micro-organismo; solução salina estéril,
secar ao ar por 15 minutos. Examinar sob luz ultravioleta para padronização do inóculo e meio de cultura número
(254 nm e 336 nm). A mancha principal obtida com a 11, para a camada base e preparação do inóculo.
Solução (1) corresponde em posição, cor e intensidade
àquela obtida com a Solução (2). Solução amostra: transferir volume da solução oftálmica
equivalente a 40 mg de ciprofloxacino para balão
B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma volumétrico de 100 mL, completar o volume com água e
da Solução amostra, obtida no método A. de Doseamento, agitar. Diluir, sucessivamente, até as concentrações de 2
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão. mg/mL, 4 mg/mL e 8 mg/mL de ciprofloxacino, utilizando
Tampão fosfato de potássio 0,1 M, estéril, pH 8,0 (Solução
2) como diluente.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 817

Solução padrão: pesar quantidade de cloridrato de Fase móvel: mistura de Tampão fosfato e acetonitrila
ciprofloxacino equivalente a 20 mg de ciprofloxacino, (55:45). Fazer ajustes, se necessário.
transferir para balão volumétrico de 50 mL e completar
o volume com água. Diluir, sucessivamente, até as Nota: a redução da proporção de acetonitrila na Fase
concentrações de 2 mg/mL, 4 mg/mL e 8 mg/mL de móvel aumenta a resolução entre os picos relativos à
ciprofloxacino, utilizando Tampão fosfato de potássio 0,1 7-epiclindamicina e à clindamicina.
M, estéril, pH 8,0 (Solução 2) como diluente.
Solução (1): pesar as cápsulas, remover o conteúdo e
Procedimento: adicionar 20 mL de meio de cultura pesá-las novamente. Transferir, exatamente, quantidade
do pó equivalente a 50 mg de clindamicina para balão

ca
número 11 em uma placa, esperar solidificar, juntar 5 mL
de inóculo a 1% e proceder conforme descrito em Ensaio volumétrico de 50 mL e completar o volume com Fase
microbiológico de antibióticos (5.5.3.3.1), adicionando aos móvel. Agitar por 15 minutos. Homogeneizar e filtrar.
cilindros 0,1 mL das soluções recentemente preparadas.
Solução (2): solução de cloridrato de clindamicina SQR a
Calcular a potência da solução oftálmica, em μg de
1 mg/mL em Fase móvel.
ciprofloxacino por miligrama, a partir da potência do
padrão e das respostas obtidas com a Solução padrão e a Solução (3): diluir 2 mL da Solução (1) para 100 mL com
Solução amostra. Fase móvel.

Injetar 20 µL da Solução (2) e registrar o cromatograma


EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO por, no mínimo, duas vezes o tempo de retenção do pico
Em recipientes bem fechados, à temperatura ambiente e principal. Os tempos de retenção relativos são cerca de
protegidos da luz. 0,4 para lincomicina, 0,65 para clindamicina B, 0,8 para
7-epiclindamicina e 1,0 para clindamicina. A resolução entre
os picos relativos à clindamicina B e à 7-epiclindamicina
ROTULAGEM não é inferior a 2,4. A resolução entre os picos relativos
à 7-epiclindamicina e à clindamicina não é inferior a 3,0.
Observar a legislação vigente.
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL das Soluções
(1) e (3), registrar os cromatogramas por, no mínimo, duas
CLORIDRATO DE CLINDAMICINA vezes do tempo de retenção do pico principal e medir as
CÁPSULAS áreas sob os picos. A área de qualquer pico secundário
correspondente à clindamicina B no cromatograma obtido
com a Solução (1) não é maior que a área sob o pico principal
Contém cloridrato de clindamicina equivalente a, no obtido com a Solução (3) (2,0%). A área de qualquer
mínimo, 90,0% e, no máximo, 110% da quantidade pico secundário correspondente à 7-epiclindamicina no
declarada de clindamicina (C18H33ClN2O5S). cromatograma obtido com a Solução (1) não é maior
que duas vezes a área sob o pico principal obtido com a
Solução (3) (4,0%). A soma das áreas de todos os picos
IDENTIFICAÇÃO
secundários obtidos no cromatograma com a Solução (1),
O tempo de retenção do pico principal do cromatograma exceto o pico principal, não é maior que três vezes a área
da Solução amostra, obtida no método no Doseamento, sob o pico principal obtido com a Solução (3) (6,0%). Não
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão. considerar picos relativos ao solvente ou com área inferior
a 0,025 vezes a área sob o pico principal obtido com a
Solução (3) (0,05%).
CARACTERÍSTICAS
Água (5.2.20.1). No máximo 7,0%.
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.

Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste. TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA


Contagem do número total de micro-organismos
ENSAIOS DE PUREZA mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
em Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4). Cumpre o teste.
Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a
210 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4,6 mm de
diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente DOSEAMENTO
ligada a grupo octadecilsilano (5 µm); fluxo da Fase móvel
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de 1,5 mL/minuto.
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
Tampão fosfato: dissolver 6,8 g de fosfato de potássio de detector ultravioleta a 210 nm; coluna de 250 mm de
monobásico em 950 mL de água, ajustar o pH em 7,5 com comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
hidróxido de potássio a 25% (p/v) e diluir para 1000 mL com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
com água. µm); fluxo da Fase móvel de 1,5 mL/minuto.
818 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Tampão fosfato: dissolver 6,8 g de fosfato de potássio DESCRIÇÃO


monobásico em 950 mL de água, ajustar o pH em 7,5 com
hidróxido de potássio a 25% (p/v) e diluir para 1000 mL Características físicas. Pó cristalino, branco ou quase
com água. branco, inodoro.

Fase móvel: mistura de Tampão fosfato e acetonitrila Solubilidade. Facilmente solúvel em água, etanol e
(55:45). Fazer ajustes, se necessário. clorofórmio, praticamente insolúvel em éter etílico.

Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada Constantes físico-químicas


de cloridrato de clindamicina SQR em Fase móvel de

c
Faixa de fusão (5.2.2): 167 ºC a 172 ºC.
modo a obter solução a 1,0 mg/mL.

Solução amostra: pesar 20 cápsulas, remover o IDENTIFICAÇÃO


conteúdo e pesá-las novamente. Transferir quantidade
do pó equivalente a 50 mg de clindamicina para balão Os testes de identificação B. e C. poderão ser omitidos se
volumétrico de 50 mL e completar com Fase móvel. Agitar forem realizados os testes A. e D. Os testes de identificação
por 15 minutos. Homogeneizar e filtrar. A. e D. poderão ser omitido se forem realizados os testes
B. e C.
Injetar replicatas de 20 µL da Solução padrão e registrar
os picos por, no mínimo, duas vezes o tempo de retenção A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
do pico principal. A resolução entre os picos relativos à amostra dessecada e dispersa em brometo de potássio,
clindamicina B e à 7-epiclindamicina não é inferior a 2,4. apresenta máximos de absorção somente nos mesmos
A resolução entre os picos relativos à 7-epiclindamicina e à comprimentos de onda e com as mesmas intensidades
clindamicina não é inferior a 3,0. O desvio padrão relativo relativas daqueles observados no espectro de cloridrato de
das áreas de replicatas dos picos relativos à clindamicina difenidramina SQR, preparado de maneira idêntica.
registrados não é maior que 2,0%.
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL das de 230 nm a 350 nm, da solução com a amostra a 0,05%
Soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas (p/v) em etanol, exibe máximo em 253 nm.
por, no mínimo, duas vezes o tempo de retenção do pico
principal e medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C. Dissolver 0,05 g da amostra em 100 mL de água. Em 0,05
C18H33ClN2O5S na amostra a partir das respostas obtidas mL da solução anterior, adicionar 2 mL de ácido sulfúrico.
com a Solução padrão e a Solução amostra. Desenvolve-se coloração amarela que passa para vermelha
pela adição de 0,5 mL de ácido nítrico. Adicionar 15 mL
de água, esfriar, adicionar 5 mL de clorofórmio e agitar.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Desenvolve-se coloração violeta na camada clorofórmica.
Em recipientes bem fechados. D. Responde às reações do íon cloreto (5.3.1.1).

ROTULAGEM ENSAIOS DE PUREZA


Observar a legislação vigente. Aspecto da solução. A solução aquosa a 0,2% (p/v), e uma
solução cinco vezes mais diluída, são incolores (5.2.12).
A solução aquosa a 0,2% (p/v) não é mais corada que a
CLORIDRATO DE DIFENIDRAMINA Solução padrão de cor SC G (5.2.12).
Diphenhydramini hydrochloridum
pH (5.2.19). 4,0 a 6,0. Determinar em solução aquosa a
5% (p/v).

Acidez ou alcalinidade. Dissolver 2,5 g da amostra em 50


O CH3 mL de água. No máximo 0,25 mL de ácido clorídrico 0,01
N M é gasto para neutralizar 10 mL da amostra, utilizando
. HCl vermelho de metila SI como indicador. No máximo 0,5 mL
CH3
de hidróxido de sódio 0,01 M são necessários para mudar a
cor da solução de rosa para amarelo.

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em


Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
C17H21NO.HCl; 291,82 sílica-gel H, como suporte, e mistura de dietilamina,
cloridrato de difenidramina; 02979 metanol e clorofórmio (1:20:80), como fase móvel. Ativar
Cloridrato de 2-difenilmetoxi-N,N-dimetiletanamina (1:1) a placa a 105 oC, por 1 hora. Aplicar, separadamente, à
[147-24-0] placa, 5 μL de cada uma das soluções, descritas a seguir.
Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 101,0% de Solução (1): solução da amostra a 2% (p/v), em metanol
C17H21NO.HCl, em relação à substância dessecada.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 819

Solução (2): solução da amostra a 0,02% (p/v), em metanol. nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
intensidades relativas daqueles observados no espectro de
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, secar em cloridrato de difenidramina SQR, preparado de maneira
corrente de ar e nebulizar com ácido sulfúrico. Aquecer a idêntica.
120 oC, por 10 minutos, até o aparecimento das manchas.
Nenhuma mancha obtida com a Solução (1), com exceção B. Pesar e pulverizar os comprimidos. Agitar quantidade
da mancha principal, é mais intensa que àquela obtida com do pó equivalente a 0,1 g de cloridrato de difenidramina
a Solução (2) (1,0%) e não é mais corada que a Solução com duas porções de 15 mL de clorofórmio, filtrando cada
padrão de cor SC F (5.2.12). porção. Evaporar o filtrado até secura em banho-maria.

ca
Dessecar o resíduo em estufa a 80 °C, por 1 hora. O resíduo
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da funde em torno de 168 °C.
amostra. Dessecar em estufa, a 105 ºC, por 3 horas. No
máximo 0,5%. C. O resíduo obtido no teste B. de Identificação responde
às reações do íon cloreto (5.3.1.1).
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
No máximo 0,1%.
CARACTERÍSTICAS
DOSEAMENTO Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.

Dissolver, exatamente, cerca de 0,25 g da amostra, Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
previamente dessecada, em 20 mL de ácido acético
glacial e 10 mL de acetato de mercúrio SR. Adicionar Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.
uma gota de cloreto de metilrosanilínio SI e titular com Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.
ácido perclórico 0,1 M SV, até mudança de cor para azul-
esverdeado. Realizar ensaio em branco e fazer as correções Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
necessárias. Alternativamente determinar o ponto final
potenciometricamente. Cada mL de ácido perclórico 0,1 M
SV equivale a 29,182 mg de C17H21NO.HCl. TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,1 M, 900 mL
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Aparelhagem: cestas, 100 rpm
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
Tempo: 45 minutos

ROTULAGEM Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio


de dissolução, filtrar e diluir, se necessário, com ácido
Observar a legislação vigente. clorídrico 0,1 M, até concentração adequada. Medir as
absorvâncias em 254 nm (5.2.14), utilizando o mesmo
solvente para ajuste do zero. Calcular a quantidade de
CLASSE TERAPÊUTICA
C17H21NO.HCl dissolvida no meio, comparando as leituras
Anti-histamínico. obtidas com a da solução de cloridrato de difenidramina
SQR, na mesma concentração e preparada no mesmo
solvente.
CLORIDRATO DE DIFENIDRAMINA Tolerância: não mesmo que 75% (Q) da quantidade
COMPRIMIDOS declarada de C17H21NO.HCl se dissolvem em 45 minutos.

Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 100,5% da ENSAIOS DE PUREZA


quantidade declarada de C17H21NO.HCl.
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito
em Substâncias relacionadas na monografia de Cloridrato
IDENTIFICAÇÃO de difenidramina. Preparar a Solução (1) e a Solução (2)
como descrito a seguir.
A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Utilizar quantidade
do pó equivalente a 0,1 g de cloridrato de difenidramina. Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Utilizar
Adicionar 1 mL de ácido sulfúrico 0,1 M e agitar com quantidade de pó equivalente a 50 mg de cloridrato de
três porções de 20 mL de éter etílico. Descartar a camada difenidramina e extrair com três porções de 10 mL de
etérea. Alcalinizar a fase aquosa com hidróxido de sódio clorofórmio. Filtrar, evaporar os extratos combinados até
5 M e extrair com duas porções de 50 mL de n-heptano. secura e dissolver o resíduo em 5 mL de clorofórmio.
Reunir os extratos orgânicos, lavá-los com 10 mL de água,
filtrar sobre sulfato de sódio anidro e evaporar o filtrado Solução (2): diluir 1 mL da Solução (1) para 100 mL com
até a secura. Dissolver o resíduo em 1 mL de dissulfeto clorofórmio.
de carbono. O espectro de absorção no infravermelho do
resíduo (5.2.14) apresenta máximos de absorção somente
820 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Água (5.2.20.1). Determinar em 1 g da amostra. No B. Evaporar à secura 1 mL da Solução (1). Dissolver o


máximo 1,0%. resíduo em 0,15 mL de água e adicionar 2 mL de ácido
sulfúrico. Produz-se cor amarela, que, pela adição de 0,5
mL de ácido nítrico, muda para vermelha. Adicionar 15 mL
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
de água, esfriar, adicionar 5 mL de clorofórmio e agitar. A
Contagem do número total de micro-organismos camada clorofórmica adquire a coloração violeta.
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
Solução (1): acidificar volume de solução oral contendo
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3). 50 mg de cloridrato de difenidramina com ácido clorídrico

c
Cumpre o teste. 2 M, agitar com três porções de 20 mL de éter etílico.
Descartar a fração etérea. Extrair com duas porções de
20 mL de clorofórmio, secar os extratos combinados sob
DOSEAMENTO sulfato de sódio anidro, filtrar, evaporar o clorofórmio e
Proceder conforme descrito em Titulações em meio não dissolver o resíduo em 5 mL de clorofórmio.
aquoso (5.3.3.5). Pesar e pulverizar 20 comprimidos. C. Adicionar um excesso de hidróxido de sódio M.
Pesar quantidade do pó equivalente a 0,2 g de cloridrato de Ocorre desprendimento de vapores de amônio com
difenidramina, adicionar 20 mL de ácido acético anidro e odor característico, que pode ser reconhecido com o
10 mL de acetato de mercúrio a 6% (p/v) em ácido acético desenvolvimento de coloração vermelha quando um papel
glacial. Titular com ácido perclórico 0,1 M SV, utilizando filtro fica exposto aos vapores desprendidos.
cloreto de metilrosanilínio SI como indicador. Cada mL
de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 29,180 mg de
C17H21NO.HCl. CARACTERÍSTICAS
pH (5.2.19). 4,0 a 6,0.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Em recipientes bem fechados, protegido da luz. ENSAIOS DE PUREZA
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito
ROTULAGEM em Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1),
utilizando sílica-gel H, como suporte, e mistura de
Observar a legislação vigente. metanol e clorofórmio (20:80), como fase móvel. Aplicar,
separadamente à placa, 5 mL de cada uma das soluções,
recentemente preparadas, descritas a seguir.
CLORIDRATO DE DIFENIDRAMINA
SOLUÇÃO ORAL Solução (1): utilizar a Solução (1) descrita no teste B. de
Identificação.

Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da Solução (2): diluir 1 volume da Solução (1) para 100
quantidade declarada de C17H21NO.HCl. volumes com clorofórmio.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar


IDENTIFICAÇÃO secar ao ar, nebulizar com iodobismutato de potássio diluído
SR. Nenhuma mancha secundária obtida na Solução (1) é
A. Transferir uma quantidade de solução oral contendo mais intensa que aquela obtida na Solução (2).
50 mg de cloridrato de difenidramina para um funil
de separação. Adicionar 0,5 mL de ácido sulfúrico 2
M e extrair com três porções de 15 mL de éter etílico, TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
descartando as fases etéreas. Em um segundo funil de
Contagem do número total de micro-organismos
separação, dissolver 50 mg de cloridrato de difenidramina
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
SQR em 25 mL de água. Tratar as soluções como segue:
adicionar 2 mL de hidróxido de sódio M e extrair com 75 Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
mL de n-heptano. Lavar o extrato de n-heptano com 10 Cumpre o teste.
mL de água, evaporar até secura e dissolver o resíduo em
4 mL de clorofórmio. Filtrar se necessário para clarificar a
solução. Determinar rapidamente o espectro de absorção DOSEAMENTO
no infravermelho das Soluções padrão e amostra filtradas, Cloridrato de difenidramina
usando clorofórmio como branco, em cela de 0,1 mm ou
1 mm e entre 7 µm a 15 µm. O espectro de absorção no Acidificar volume da solução oral contendo exatamente
infravermelho (5.2.14) da amostra apresenta máximos de cerca de 0,1 g de cloridrato de difenidramina com ácido
absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e clorídrico 2 M, agitar e extrair com três porções de 20 mL
com as mesmas intensidades relativas daqueles observados de éter etílico. Descartar as frações etéreas. Alcalinizar a
no espectro de difenidramina SQR preparado de maneira fração aquosa com hidróxido de sódio 5 M e extrair com
idêntica. quatro porções de 25 mL de éter etílico. Lavar os extratos
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 821

etéreos combinados com duas porções de 5 mL de água.


Extrair as águas de lavagem com 15 mL de éter etílico, Faixa de fusão (5.2.2): 273 °C a 275 °C.
reunir os extratos etéreos e evaporar à secura. Dissolver o
resíduo em 15 mL de ácido sulfúrico 0,05 M SV e titular o IDENTIFICAÇÃO
excesso de ácido com hidróxido de sódio 0,1 M SV, usando
vermelho de metila SI. Cada mL de ácido sulfúrico 0,05 M Os testes de identificação C. e D. poderão ser omitidos se
SV corresponde a 29,180 mg de C17H21NO.HCl forem realizados os testes A. e B.

Cloreto de Amônio A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da

ca
amostra dessecada e dispersa em brometo de potássio,
Realizar o doseamento do cloreto de amônio quando estiver apresenta máximos de absorção somente nos mesmos
presente na formulação. Contém, no mínimo, 95,0% e, no comprimentos de onda e com as mesmas intensidades
máximo, 105,0% da quantidade declarada de NH4Cl. relativas daqueles observados no espectro de cloridrato de
epinastina SQR, preparado de maneira idêntica.
Dissolver um volume da solução oral contendo exatamente
cerca de 1 g de cloreto de amônio em 20 mL de água. B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
Adicionar mistura de 5 mL de formaldeído neutralizado de 200 nm a 300 nm, da solução a 0,025% (p/v) em ácido
previamente em presença de fenolftaleína SI e 20 mL de clorídrico 0,1 M, exibe máximos em 210 nm, idêntico
água. Após 1 a 2 minutos, titular lentamente com hidróxido ao observado no espectro de solução de cloridrato de
de sódio M SV em presença de 0,2 mL do mesmo indicador. epinastina SQR, preparada de maneira idêntica.
Cada mL de hidróxido de sódio M SV corresponde a 53,490
mg de NH4Cl. Se a amostra for colorida, tratar previamente C. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
com carvão ativo para remoção do corante. camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254,
como suporte, e mistura de água, 1-butanol e ácido acético
glacial (50:40:10), como fase móvel. Preparar a fase móvel
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO com 24 horas de antecedência. Em seguida, desprezar a
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz. camada inferior. Aplicar, separadamente, a placa 5 mL de
cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas
a seguir.
ROTULAGEM
Solução (1): preparar solução a 1 mg/mL da amostra em
Observar a legislação vigente. metanol.

Solução (2): preparar solução a 1 mg/mL de cloridrato de


CLORIDRATO DE EPINASTINA epinastina SQR em metanol.
Epinastini hydrochloridum Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar
ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). A mancha
N principal obtida com a Solução (1) corresponde em posição,
NH2 cor e intensidade àquela obtida com a Solução (2).

N D. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma


da Solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde
. HCl àquele do pico principal da Solução padrão.

ENSAIOS DE PUREZA
C16H15N3.HCl; 285,77 Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
cloridrato de epinastina; 03440 amostra. Dessecar em estufa a 105 °C, até peso constante.
Cloridrato de 9,13b-diidro-1H-dibenz[c,f]imidazo[1,5-a] No máximo 0,5%.
azepin-3-amina (1:1)
[80012-44-8]
DOSEAMENTO
Contém, no mínimo, 98,5% e, no máximo, 101,5% de
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
C16H15N3.HCl em relação à substância dessecada.
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 207 nm; coluna de 150 mm de
DESCRIÇÃO comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
Características físicas. Pó cristalino branco ou amarelo mm) com base desativada, mantida à temperatura ambiente;
pálido. fluxo da Fase móvel de 1,0 mL/minuto.
Solubilidade. Facilmente solúvel em água. Fase móvel: mistura de trietilamina a 0,3% (v/v), ajustar o
pH para 4,0 com ácido fosfórico, e metanol (60:40).
Constantes físico-químicas
822 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Solução amostra: transferir o equivalente a 25 mg de Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar
amostra para balão volumétrico de 50 mL e completar o ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). A mancha
volume com Fase móvel. Transferir 4 mL dessa solução principal obtida com a Solução (1) corresponde em posição,
para balão volumétrico de 100 mL e completar o volume cor e intensidade àquela obtida com a Solução (2).
com Fase móvel, de modo a obter uma solução a 20 mg/
mL. B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
da Solução amostra, obtida no Doseamento, corresponde
Solução padrão: transferir o equivalente a 25 mg de àquele do pico principal da Solução padrão.
cloridrato de epinastina SQR para balão volumétrico de

c
50 mL e completar o volume com Fase móvel. Transferir
CARACTERÍSTICAS
4 mL dessa solução para balão volumétrico de 100 mL e
completar o volume com Fase móvel, de modo a obter uma Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
solução a 20 mg/mL.
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL da Solução
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas Uniformidade de dose unitária (5.1.6). Cumpre o teste.
e medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C16H15N3. Preparar solução final contendo 20 mg/mL de cloridrato de
HCl na amostra a partir das respostas obtidas com a epinastina.
Solução padrão e com a Solução amostra.
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,1 M, 900 mL.
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
Aparelhagem: pás, 60 rpm.

ROTULAGEM Tempo: 45 minutos.

Observar a legislação vigente. Proceder conforme descrito no método de Doseamento da


monografia de Cloridrato de Epinastina.

CLASSE TERAPÊUTICA Solução padrão: dissolver em ácido clorídrico 0,1 M


quantidade exatamente pesada de cloridrato de epinastina
Anti-histamínico. SQR de modo a obter solução cuja concentração seja
(L/900) mg/mL, em que L é a quantidade declarada, em
miligramas, de cloridrato de epinastina por comprimido.
CLORIDRATO DE EPINASTINA
COMPRIMIDOS Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de
dissolução e filtrar. Injetar, separadamente, 20 µL das
Soluções padrão e amostra. Registrar os cromatogramas
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da e medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C16H15N3.
quantidade declarada de C16H15N3.HCl. Os comprimidos HCl na amostra a partir das respostas obtidas com a
podem ser revestidos. Solução padrão e Solução amostra.

Tolerância: não menos do que 75% (Q) da quantidade


IDENTIFICAÇÃO declarada de C16H15N3.HCl se dissolvem em 45 minutos.
A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
como suporte, e mistura de água, 1-butanol e ácido acético
glacial (50:40:10), como fase móvel. Preparar a fase móvel Contagem do número total de micro-organismos
com 24 horas de antecedência. Em seguida, desprezar a mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
camada inferior. Aplicar, separadamente à placa, 10 mL de
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas
Cumpre o teste.
a seguir.

Solução (1): pesar e pulverizar 20 comprimidos. Transferir DOSEAMENTO


o equivalente a 10 mg de cloridrato de epinastina para
balão volumétrico de 10 mL com auxílio de 5 mL de Proceder conforme descrito no método de Doseamento
metanol. Agitar mecanicamente por 10 minutos, completar da monografia de Cloridrato de Epinastina. Preparar as
o volume com o mesmo solvente e filtrar. Soluções amostra e padrão como descrito a seguir.

Solução (2): preparar a solução a 1 mg/mL de cloridrato de Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.
epinastina SQR em metanol. Transferir quantidade de pó equivalente a 25 mg de cloridrato
de epinastina para balão volumétrico de 50 mL e adicionar
30 mL de metanol. Deixar em ultrassom a temperatura
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 823

ambiente por 15 minutos e agitar mecanicamente por 15


minutos. Completar o volume com o mesmo solvente, Poder rotatório específico (5.2.8): +5,8° a +6,6°, em
agitar e filtrar. Transferir alíquota equivalente a 4 mL para relação à substância anidra. Determinar em solução a 10%
balão volumétrico de 100 mL e completar o volume com (p/v).
Fase móvel.
IDENTIFICACÃO
Solução padrão: transferir o equivalente a 25 mg de
cloridrato de epinastina SQR para balão volumétrico de 50 O teste de identificação A. pode ser omitido se forem
mL e adicionar 30 mL de metanol. Agitar mecanicamente realizados os testes B., C. e D. Os testes de identificação

ca
por 15 minutos e completar o volume com o mesmo B. e C. podem ser omitidos se forem realizados os testes
solvente. Transferir alíquota equivalente a 4 mL para balão A. e D.
volumétrico de 100 mL e completar o volume com Fase
móvel. A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo
Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL das Soluções de potássio, apresenta máximos de absorção somente
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de C16H15N3. intensidades relativas daqueles observado no espectro
HCl, nos comprimidos, a partir das respostas obtidas com de cloridrato de etambutol SQR preparado de maneira
a Solução padrão e Solução amostra. idêntica.

B. A mancha principal do cromatograma da Solução


EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO (2), obtida em Limite de aminobutanol, corresponde em
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz. posição, cor e intensidade aquela obtida com a Solução (4).

C. Dissolver 0,1 g da amostra em 10 mL de água e adicionar


ROTULAGEM 0,2 mL de sulfato cúprico SR. Adicionar 1 mL de hidróxido
de sódio M. Desenvolve-se coloração azul.
Observar a legislação vigente.
D. A solução aquosa a 10% (p/v) responde às reações do
íon cloreto (5.3.l.1).
CLORIDRATO DE ETAMBUTOL
Ethambutoli hydrochloridum ENSAIOS DE PUREZA

OH pH (5.2.19). 3,7 a 4,0. Determinar em solução a 2% (p/v)


em água isenta de dióxido de carbono.
H
N CH3 Limite de aminobutanol. Proceder conforme descrito em
H3C N . 2HCl Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
H sílica-gel G, como suporte, e mistura de hidróxido de
HO amônio, água e metanol (10:15:75), como fase móvel.
Aplicar, separadamente, à placa, 2 µL de cada uma das
C10H24N2O2.2HCl; 277,23 soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.
cloridrato de etambutol; 03642 Solução (1): solução da amostra a 50 mg/mL em metanol.
Cloridrato de (2S,2’S)-2,2’-(1,2-etanodiildiimino)bis-1-
butanol (2:1) Solução (2): solução da amostra a 5 mg/mL em metanol.
[1070-11-7]
Solução (3): solução de aminobutanol SQR a 0,5 mg/mL
Contém, no mínimo, 97,0% e, no máximo, 101,0% de em metanol.
C10H24N2O2.2HCl em relação à substância dessecada. Solução (4): solução de cloridrato de etambutol SQR a 5
mg/mL em metanol.
DESCRICÃO
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
Características físicas. Pó branco, cristalino, inodoro, secar ao ar e aquecer a 110 °C por 10 minutos. Resfriar e
sabor amargo e higroscópico. nebulizar com ninidrina SR. Aquecer a placa a 110 °C por
5 minutos. Qualquer mancha secundária correspondente ao
Solubilidade. Facilmente solúvel em água, solúvel aminobutanol obtida no cromatograma com a Solução (1)
em etanol e metanol, pouco solúvel em clorofórmio e não é mais intensa que aquela obtida com a Solução (3)
praticamente insolúvel em éter etílico. (1,0%).
Constantes físico-químicas. Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. No
máximo 0,001% (10 ppm).
Faixa de fusão (5.2.2): 199 °C a 204 °C.
824 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 0,5 g da Proceder conforme descrito no teste A. de Identificação da
amostra. Dessecar em estufa a 105 °C, por 3 horas. No monografia de Cloridrato de etambutol.
máximo 0,5%.
B. Pesar e pulverizar os comprimidos. Utilizar quantidade
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra. de pó equivalente a 0,1 g de cloridrato de etambutol e agitar
No máximo 0,1%. com 10 mL de água. Adicionar 2 mL de sulfato cúprico a
1 % (p/v) e 1 mL de hidróxido de sódio M. Desenvolve-se
coloração azul.
DOSEAMENTO
C. Pesar e pulverizar os comprimidos. Agitar quantidade

c
Empregar um dos métodos descritos a seguir.
de pó equivalente a 1 g de cloridrato de etambutol com 10
A. Proceder conforme descrito em Titulações em meio mL de água. A solução obtida responde às reações do íon
não aquoso (5.3.3.5). Dissolver 0,2 g da amostra em 100 cloreto (5.3.1.1).
mL de ácido acético glacial e adicionar 5 mL de acetato
D. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
de mercúrio SR. Titular com acido perclórico 0,1 M SV,
da Solução amostra, obtida no método A. de Doseamento,
utilizando cloreto de metilrosanilínio SI como indicador.
correspondente àquele do pico principal da Solução
Realizar ensaio em branco e fazer as correções necessárias.
padrão.
Cada mL de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 13,862
mg de C10H24N2O2.2HCl.
CARACTERÍSTICAS
B. Dissolver 0,1 g da amostra em 20 mL de uma solução
preparada da seguinte maneira: mistura de 4 mL de sulfato Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
cúprico SR com 70 mL de hidróxido de amônio 2 M, adição
de 10 mL de hidróxido de sódio M e diluição para 100 mL Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.
com água. Após a dissolução, completar o volume para
25 mL com o mesmo solvente. Preparar solução padrão TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
na mesma concentração, utilizando o mesmo solvente.
Medir o ângulo de rotação das soluções em tubo adequado Meio de dissolução: água, 900 mL
(5.2.8), utilizando o mesmo solvente para ajuste do zero.
Calcular o teor de C10H24N2O2.2HCl na amostra a partir das Aparelhagem: cesta, 100 rpm
leituras dos ângulos obtidos. Tempo: 45 minutos

Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio


EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
de dissolução e filtrar, desprezando os 10 mL iniciais.
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz. Determinar a quantidade de etambutol dissolvido conforme
descrito no método A. em Doseamento. Preparar a Solução
padrão como descrito a seguir.
ROTULAGEM
Solução padrão: pesar com exatidão, 22,2 mg de cloridrato
Observar a legislação vigente. de etambutol SQR e transferir para balão volumétrico de
50 mL. Dissolver e completar o volume com o meio de
CLASSE TERAPEUTICA dissolução. Homogeneizar e filtrar.

Agente antibacteriano (tuberculostático). Tolerância: não menos que 75% (Q) da quantidade
declarada de C10H24N2O2.2HCl se dissolvem em 45
minutos.
CLORIDRATO DE ETAMBUTOL
COMPRIMIDOS ENSAIOS DE PUREZA
Limite de aminobutanol. Proceder conforme descrito em
Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 105,0% Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
da quantidade declarada de cloridrato de etambutol sílica-gel G, como suporte, e mistura de hidróxido de
(C10H24N2O2.2HCl). Os comprimidos devem ser revestidos. amônio concentrado, água e metanol (10:15:75), como fase
móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 2 µL de cada uma
das soluções, recentemente preparada, descritas a seguir.
IDENTIFICAÇÃO
Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Utilizar
A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Utilizar quantidade
quantidade do pó equivalente a 0,5 g de cloridrato de
do pó equivalente a 0,1 g de cloridrato de etambutol e
etambutol, adicionar 7 mL metanol e agitar por 5 minutos.
misturar com 3 mL de metanol em gral de vidro. Adicionar
Completar o volume para 10 mL com o mesmo solvente e
5 mL de metanol, homogeneizar e filtrar. Recolher o filtrado
filtrar, de modo a obter solução a 50 mg/mL.
em béquer contendo 100 mL de acetona. Agitar a mistura
e deixar ocorrer cristalização por 15 minutos. Remover
o sobrenadante e secar os cristais com ar comprimido.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 825

Solução (2): solução de aminobutanol SQR a 0,5 mg/mL C10H24N2O2.2HCl nos comprimidos a partir das respostas
em metanol. obtidas com as Solução padrão e Solução amostra.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar B. Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Usar o equivalente
secar ao ar e aquecer a 110 °C por 10 minutos. Resfriar a 0,2 g de cloridrato de etambutol e transferir para funil
e nebulizar com ninidrina SR. Aquecer a 110 °C por 5 de separação. Adicionar 20 mL de solução de hidróxido
minutos. Qualquer mancha secundária corresponde ao de sódio 2 M e agitar durante 5 minutos. Extrair com
aminobutanol obtida no cromatograma com a Solução (1) cinco porções de 25 mL de clorofórmio. Reunir os estratos
não é mais intensa que aquela obtida com a Solução (2) clorofórmicos em béquer e evaporar em banho-maria

ca
(1%). até volume de aproximadamente 25 mL. Filtrar através
de papel para um erlenmeyer. Lavar o béquer e o papel
de filtro com 100 mL de ácido acético glacial anidro.
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Proceder conforme descrito em Titulação em meio não
Contagem do número total de micro-organismos aquoso (5.3.3.5), utilizando como indicador 10 gotas
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste. de 1-naftolbenzeína SI e como agente titulante ácido
perclórico 0,1 M SV. Preparar branco e titular de modo
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3). análogo. Cada mL de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a
Cumpre o teste. 13,862 mg de cloridrato de C10H24N2O2.2HCl.

DOSEAMENTO EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


Empregar um dos métodos descritos a seguir. Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
A. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido ROTULAGEM
de detector ultravioleta a 270 nm; coluna de 100 mm de
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada Observar a legislação vigente.
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
µm); mantida a temperatura de 40 °C; fluxo da Fase móvel
de 2,0 mL/minuto. CLORIDRATO DE FEXOFENADINA
Fexofenadini hydrochloridum
Tampão acetato de amônio pH 5,0: transferir
quantitativamente 50 g de acetato de amônio e 0,2 g de
H3C CH3
acetato de cobre para balão volumétrico de 1000 mL.
Completar o volume com água, homogeneizar e ajustar a
COOH
pH 5,0 com ácido acético glacial.

Fase móvel: mistura de Tampão acetato de amônio pH N


5,0e metanol (94:6). OH .
HCl
Diluente: água e metanol (94:6). OH
Solução amostra: pesar e pulverizar os comprimidos.
Transferir 20 mg de cloridrato de etambutol, exatamente
pesada, para balão volumétrico de 50 mL. Adicionar C32H39NO4.HCl; 538,12
Diluente, agitar, completar o volume com o Diluente e cloridrato de fexofenadina; 04038
filtrar. Diluir o filtrado quantitativamente com a Fase Cloridrato do ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-
móvel até obter solução de concentração semelhante à da 1-piperidinil]butil]-α,α-dimetil-benzenoacético (1:1)
Solução padrão. [153439-40-8]

Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de
de cloridrato de etambutol SQR no Diluente, de modo a C32H39NO4.HCl, em relação à substância dessecada.
obter solução a 0,4 mg/mL. Homogeneizar e filtrar.

Injetar replicatas de 20 µL da Solução padrão. A eficiência DESCRIÇÃO


da coluna é maior ou igual a 2000 pratos teóricos. O fator
de cauda é menor que 2,5. O desvio padrão relativo das Características físicas. Pó cristalino branco ou branco
áreas de replicatas dos picos registrados não deve ser maior pálido.
que 2,0%.
Solubilidade. Ligeiramente solúvel em água, muito solúvel
Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL da Solução em etanol e metanol, ligeiramente solúvel em clorofórmio,
padrão e Solução amostra, registrar os cromatogramas insolúvel em hexano.
e medir a área sob os picos. Calcular o teor de
Constantes físico-químicas.
826 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Faixa de fusão (5.2.2): 195 °C a 197 °C. comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
µm), mantida a temperatura de 30 °C; fluxo da Fase móvel
IDENTIFICAÇÃO
de 1,0 mL/minuto.
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
Fase móvel: mistura de acetato de amônio 0,05 M e
amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta
acetonitrila (50:50). Ajustar o pH em 3,2 com ácido
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
clorídrico M.
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
observados no espectro de cloridrato de fexofenadina SQR,

c
Solução amostra: transferir 20 mg da amostra, exatamente
preparado de maneira idêntica. pesada, para balão volumétrico de 100 mL, completar o
volume com Fase móvel e homogeneizar. Transferir 5 mL
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
dessa solução para balão volumétrico de 25 mL e completar
de 200 a 370 nm, de solução a 0,0014% (p/v) em etanol,
o volume com Fase móvel, de modo a obter solução a 40
exibe um ombro característico em 220 nm, idêntico ao
µg/mL.
observado no espectro de solução similar de cloridrato de
fexofenadina SQR. Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada
de cloridrato de fexofenadina SQR em Fase móvel de
C. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
modo a obter solução a 40 µg/mL.
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254,
como suporte, e mistura de 1-butanol, ácido acético glacial Injetar replicatas de 20 µL da Solução padrão. A eficiência
e água (6:3:1), como fase móvel. Aplicar, separadamente, da coluna não é menor do que 2500 pratos teóricos. O fator
à placa, 10 µL de cada uma das soluções recentemente de cauda não é maior que 2,0. O desvio padrão relativo
preparadas, descritas a seguir. das áreas de replicatas dos picos registrados não é maior
que 2,0%.
Solução (1): solução a 1 mg/mL da amostra em metanol.
Procedimento: injetar separadamente, 20 µL das Soluções
Solução (2): solução a 1 mg/mL de cloridrato de
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir
fexofenadina SQR em metanol.
as áreas sob os picos. Calcular o teor de C32H39NO4.HCl
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar na amostra a partir das respostas obtidas com a Solução
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm) ou padrão e a Solução amostra.
expor a placa a vapores de iodo. A mancha principal
obtida com a Solução (1) corresponde em posição, cor e EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
intensidade àquele obtida com a Solução (2).
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
D. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
da Solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde
àquele do pico principal da Solução padrão. ROTULAGEM
Observar legislação vigente.
ENSAIOS DE PUREZA
Cloretos. Dissolver 0,3 g da amostra em 50 mL de metanol. CLASSE TERAPEUTICA
Titular potenciometricamente com nitrato de prata 0,1 M
SV. Cada mL de nitrato de prata 0,1 M SV equivale a 3,545 Anti-histamínico.
mg de cloreto. Deve apresentar teor entre 6,45% a 6,75%
de cloreto, calculado sobre a base anidra.
CLORIDRATO DE FEXOFENADINA
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. No COMPRIMIDOS
máximo 0,002% (20 ppm).

Água (5.2.20.1). No máximo 0,5%. Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% das
quantidades declaradas de C32H39NO4.HCl.
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
amostra. Dessecar em estufa a 105 °C, por 2 horas. No
máximo 1,0%. IDENTIFICAÇÃO
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra. A. Pesar e pulverizar quantidade suficiente de
No máximo 0,1%. comprimidos. Transferir, exatamente, quantidade de pó
equivalente a cerca de 60 mg de cloridrato de fexofenadina
para um tubo com tampa. Adicionar 10 mL da mistura de
DOSEAMENTO
acetonitrila e metanol (10:1), e agitar em vórtex por 1 a
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido 2 minutos até dispersão da amostra. Deixar a solução em
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido repouso por 10 minutos ou centrifugar por 2 a 3 minutos.
de detector ultravioleta a 220 nm; coluna de 250 mm de Filtrar para um frasco de 50 mL usando um filtro de 0,45
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 827

μm politetrafluoretileno. Evaporar o solvente até cerca de TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA


0,5 mL usando fluxo de nitrogênio com suave aquecimento
(não exceder a 75 ºC). Adicionar 5 mL de água e cinco Contagem do número total de micro-organismos
gotas de ácido clorídrico diluído, agitar e induzir a mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
precipitação. Introduzir em banho de gelo por 30 minutos.
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Filtrar a solução para cadinho de vidro sinterizado de 10
Cumpre o teste.
a 15 µm. Secar o precipitado em estufa a 105 °C por 1
hora. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) do
resíduo obtido, disperso em brometo de potássio, apresenta DOSEAMENTO

ca
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles Proceder conforme descrito em Doseamento na monografia
observados no espectro de fexofenadina SQR, preparado de de Cloridrato de fexofenadina. Preparar a Solução amostra
maneira idêntica. Para preparar a dispersão de brometo de como descrito a seguir.
potássio com a fexofenadina SQR, deve-se transferir cerca Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.
de 60 mg do padrão para um tubo com tampa e proceder Transferir quantidade do pó equivalente a 40 mg de
a partir de “Adicionar 10 mL da mistura de acetonitrila e cloridrato de fexofenadina para balão volumétrico de 200
metanol (10:1)...”. mL, adicionar 120 mL de Fase móvel e deixar em ultrassom
B. Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Transferir por 15 minutos. Agitar mecanicamente por 30 minutos,
quantidade do pó equivalente a 14 mg de cloridrato de completar o volume com o mesmo solvente, homogeneizar
fexofenadina para balão volumétrico de 100 mL com auxílio e filtrar. Transferir 5 mL para balão volumétrico de 25 mL,
de 60 mL de etanol. Agitar por 10 minutos e completar o completar o volume com Fase móvel e homogeneizar.
volume com o mesmo solvente. Homogeneizar e filtrar. Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL das Soluções
Prosseguir conforme descrito no teste B. de Identificação padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir a
da monografia de Cloridrato de fexofenadina. área sob os picos. Calcular o teor de C32H39NO4.HCl nos
C. Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Agitar quantidade comprimidos a partir das respostas obtidas com a Solução
de pó equivalente a 10 mg de cloridrato de fexofenadina padrão e a Solução amostra.
com 10 mL de metanol, homogeneizar e filtrar. Prosseguir
conforme descrito no teste C. de Identificação da EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
monografia de Cloridrato de fexofenadina.
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
D. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
da Solução amostra, obtida no método de Doseamento,
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão. ROTULAGEM
Observar a legislação vigente.
CARACTERÍSTICAS
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. CLORIDRATO DE FLUOXETINA
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste. Fluoxetini hydrochloridum

Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.


H
O N
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5) CH3
. HCl
Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,01 M, 900 mL F3 C
Aparelhagem: cestas, 100 rpm

Tempo: 45 minutos C17H18F3NO.HCl; 345,79


cloridrato de fluoxetina; 04177
Procedimento: proceder conforme descrito em Doseamento
Cloridrato de N-metil-γ-[4-(trifluormetil)fenoxi]
na monografia de Cloridrato de fexofenadina. Preparar a
benzenopropanamina (1:1)
Solução amostra como descrito a seguir.
[56296-78-7]
Solução amostra: após o teste, retirar alíquota de dissolução
e diluir até concentração próxima a da Solução padrão, Contém, no mínimo, 98,5% e, no máximo, 101,5% de
utilizando Fase móvel como diluente. C17H18F3NO.HCl, em relação à substância anidra.

Tolerância: não menos que 70% (Q) da quantidade


declarada de C32H39NO4.HCl se dissolvem em 45 minutos. DESCRIÇÃO
Características físicas. Pó cristalino, branco ou quase
branco.
828 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Solubilidade. Ligeiramente solúvel em água, facilmente Solução (2): transferir, exatamente, cerca de 30 mg da
solúvel em etanol e metanol, praticamente insolúvel em amostra para balão volumétrico de 25 mL e completar o
éter etílico. volume com a Fase móvel. Homogeneizar.

Constantes físico-químicas. Injetar replicatas de 20 µL da Solução (1). O fator de cauda


não é maior que 1,7. O desvio padrão relativo das áreas de
Faixa de fusão (5.2.2): 158,4 °C a 158,9 °C. replicatas dos picos registrados não deve ser maior que 10%.
Poder rotatório (5.2.8): -0,05° a +0,05°. Determinar em Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL da Solução
solução a 2% (p/v) em mistura de água e metanol (15:85). (1) e Solução (2) e registrar os cromatogramas por, no

c
mínimo, o dobro do tempo de retenção do pico principal.
IDENTIFICAÇÃO Calcular a porcentagem de cada impureza da Solução
(2) a partir da fórmula: 0,1(ri/rp), onde ri é a resposta do
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da pico de impureza na Solução (2) e rp é a resposta do pico
amostra não dessecada e dispersa em brometo de potássio referente à fluoxetina na Solução (1). No máximo 0,15%
apresenta máximos de absorção somente nos mesmos de impureza com tempo de retenção relativo de 0,88 e no
comprimentos de onda e com as mesmas intensidades máximo 0,1% de outra impureza individual. No máximo
relativas daqueles observados no espectro de cloridrato de 0,5% de impurezas totais.
fluoxetina SQR, preparado de maneira idêntica.
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. Determinar
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa em 0,67 g da amostra. Utilizar solução padrão de chumbo 2
de 200 nm a 400 nm, da solução amostra obtida no método ppm.. No máximo 0,003% (30 ppm).
A. de Doseamento, exibe máximos e mínimos somente nos
mesmos comprimentos de onda observados no espectro de Água (5.2.20.1). No máximo 0,5%.
solução similar de cloridrato de fluoxetina SQR.
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma No máximo 0,1%.
da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento,
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão. DOSEAMENTO
D. Responde às reações do íon cloreto (5.3.1.1). Empregar um dos métodos descritos a seguir.

A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de


ENSAIOS DE PUREZA
absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar, exatamente, cerca
pH (5.2.19). 4,5 a 6,5. Determinar em solução aquosa a 1% de 75 mg da amostra, transferir para balão volumétrico
(p/v) em água isenta de dióxido de carbono. de 100 mL e dissolver em ácido clorídrico 0,1 M.
Completar o volume com o mesmo solvente. Diluir,
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito sucessivamente, utilizando ácido clorídrico 0,1 M, até
em Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4). concentração de 0,0015% (p/v). Preparar solução padrão
Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a na mesma concentração, utilizando o mesmo solvente.
215 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4,6 mmde Medir as absorvâncias das soluções resultantes em 227
diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente nm, utilizando ácido clorídrico 0,1 M para ajuste do zero.
ligada a grupo octilsilano (5 µm), mantida a temperatura Calcular o teor de C17H18F3NO.HCl na amostra a partir das
de 30 °C; fluxo da Fase móvel de 1,5 mL/minuto. leituras obtidas.
Tampão fosfato pH 3,6: transferir 3,395 g de sulfato B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de tetrabutilamônio e 1,361 g de fosfato de potássio de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
monobásico para balão volumétrico de 1000 mL, dissolver de detector ultravioleta a 227 nm; coluna de 250 mm de
em 900 mL de água, ajustar o pH para 3,6 com hidróxido comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
de amônio e completar o volume com água. com sílica quimicamente ligada a octilsilano (5 µm),
mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel de
Fase móvel: mistura de Tampão fosfato pH 3,6 e acetonitrila 1,0 mL/minuto.
(78:22).
Tampão trietilamina pH 6,0: transferir 10 mL de trietilamina
Solução (1): transferir, exatamente, cerca de 30 mg de para balão volumétrico de 1000 mL, adicionar cerca de 980
cloridrato de fluoxetina SQR para balão volumétrico de 250 mL de água, ajustar o pH para 6,0 com ácido fosfórico e
mL, dissolver na Fase móvel e completar o volume com completar o volume com água.
o mesmo solvente. Transferir 5 mL da solução resultante
para balão volumétrico de 50 mL e completar o volume Fase móvel: mistura de Tampão trietilamina pH 6,0,
com o mesmo solvente. Transferir 5 mL dessa solução para tetraidrofurano e metanol (6:3:1).
balão volumétrico de 50 mL e completar o volume com o
mesmo solvente, de modo a obter solução a 1,2 µg/mL. Solução amostra: pesar, exatamente, cerca de 27,5 mg
da amostra e transferir para balão volumétrico de 25 mL.
Dissolver com Fase móvel e completar o volume com
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 829

o mesmo solvente. Homogeneizar. Transferir 5 mL da C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma


solução resultante para balão volumétrico de 50 mL e da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento,
completar o volume com Fase móvel. Homogeneizar. corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.

Solução padrão: pesar, exatamente, cerca de 27,5 mg D. Pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir
de cloridrato de fluoxetina SQR e transferir para balão quantidade do pó equivalente a 20 mg de fluoxetina para
volumétrico de 25 mL. Dissolver em Fase móvel e balão volumétrico de 5 mL e completar o volume com
completar o volume com o mesmo solvente. Homogeneizar. água. Homogeneizar e filtrar. A solução resultante responde
Transferir 50 mL e completar o volume com Fase móvel. às reações do íon cloreto (5.3.1.1).

ca
Homogeneizar.

Injetar replicatas de 10 µL da Solução padrão. O fator de CARACTERÍSTICAS


cauda não é maior que 2,0. O desvio padrão relativo das
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
áreas de replicatas dos picos registrados não deve ser maior
que 2,0%. Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
Procedimento: injetar, separadamente, 10 µL das Soluções Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as
áreas sob os picos. Calcular o teor de C17H18F3NO.HCl Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.
na amostra a partir das respostas obtidas com a Soluções
padrão e a Solução amostra. Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.

Procedimento para uniformidade de conteúdo. Tansferir


EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO cada comprimido para balão volumétrico de 100 mL.
Adicionar 70 mL de ácido clorídrico 0,1 M. Deixar em
Em recipientes bem fechados. ultrassom por 5 minutos. Agitar mecanicamente por 15
minutos, completar o volume com o mesmo solvente,
ROTULAGEM homogeneizar e filtrar. Diluir, sucessivamente, no mesmo
solvente, até concentração de 0,0015% (p/v) de fluoxetina.
Observar a legislação vigente. Preparar solução padrão na mesma concentração de
fluoxetina (C12H18F3NO), utilizando cloridrato de fluoxetina
SQR e o mesmo solvente. Medir as absorvâncias das
CLASSE TERAPÊUTICA soluções resultantes em 227 nm (5.2.14), utilizando ácido
Antidepressivo. clorídrico 0,1 M para ajuste do zero. Calcular a quantidade
de fluoxetina (C12H18F3NO) em cada comprimido a partir
das leituras obtidas.
CLORIDRATO DE FLUOXETINA
COMPRIMIDOS TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,1 M, 900 mL
Contém cloridrato de fluoxetina equivalente a, no mínimo,
90,0% e, no máximo, 110,0% da quantidade declarada de Aparelhagem: pás, 50 rpm
fluoxetina (C17H18F3NO). Tempo: 45 minutos

Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de


IDENTIFICAÇÃO
dissolução e diluir, se necessário, com ácido clorídrico 0,1
Os testes de identificação B. e C. podem ser omitidos se M até concentração adequada. Medir as absorvâncias em
forem realizados os testes A. e D. 227 nm (5.2.14), utilizando o mesmo solvente para ajuste
do zero. Calcular a quantidade de fluoxetina (C12H18F3NO)
A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir quantidade dissolvida no meio, comparando as leituras obtidas com a
do pó equivalente a 10 mg de fluoxetina para béquer, da solução de cloridrato de fluoxetina SQR na concentração
dissolver em 10 mL de etanol e filtrar. Lavar o recipiente de 0,0015% (p/v) de fluoxetina (C12H18F3NO), preparada
com 5 mL do mesmo solvente e evaporar o filtrado em com o mesmo solvente.
banho-maria até resíduo. O resíduo obtido, dessecado a 60
°C, em estufa a vácuo, por 3 horas responde ao teste A. de Tolerância: não menos que 70% (Q) da quantidade
Identificação da monografia de Cloridrato de fluoxetina. declarada de fluoxetina (C12H18F3NO) se dissolvem em 45
minutos.
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
de 200 nm a 400 nm, da solução amostra obtida no método
A. de Doseamento, exibe máximos e mínimos somente nos ENSAIOS DE PUREZA
mesmos comprimentos de onda observados no espectro da Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em
solução padrão. Substâncias relacionadas da monografia de Cloridrato de
fluoxetina. Preparar a Solução (2) como descrito a seguir.
830 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Procedimento: injetar, separadamente, 10 µL das Soluções


Solução (2): pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir,
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as
exatamente, quantidade do pó equivalente a 20 mg de
áreas sob os picos. Calcular a quantidade de fluoxetina
fluoxetina para balão volumétrico de 10 mL, acrescentar 8
(C17H18F3NO) nos comprimidos a partir das respostas
mL de Fase móvel, deixar em ultrassom por 15 minutos e
obtidas para a Solução padrão e a Solução amostra.
completar o volume com o mesmo solvente. Homogeneizar
e filtrar.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Procedimento: injetar replicatas de 20 µL da Solução
(2), registrar os cromatogramas e medir as áreas sob Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz.

c
os picos. Calcular a porcentagem de cada impureza no
cromatograma da Solução (2), utilizando a fórmula: 100
ROTULAGEM
(ri/rt) em que ri é a resposta de cada pico, excluindo o
pico relativo à fluoxetina, e rt é a soma das respostas de Observar a legislação vigente.
todos os picos, incluindo o pico relativo à fluoxetina. Não
considerar os picos relativos aos solventes. No mínimo,
0,25% de impureza individual e, no máximo, 0,40% de CLORIDRATO DE FLURAZEPAM
impureza total.
COMPRIMIDOS
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Contém, no mínimo, 92,5% e, no máximo, 107,5% da
Contagem do número total de micro-organismos quantidade declarada de C21H23ClFN3O.HCl.
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.

Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3). IDENTIFICAÇÃO


Cumpre o teste.
Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada
delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, como
DOSEAMENTO suporte e mistura de tolueno, acetona e hidróxido de
amônio a 25% (v/v) (50:50:2), como fase móvel. Aplicar,
Empregar um dos métodos a seguir. separadamente, à placa, 10 mL de cada uma das soluções
recentemente preparadas, descritas a seguir.
A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar e pulverizar os Solução (1): pulverizar os comprimidos. Transferir
comprimidos. Transferir quantidade do pó equivalente a 15 quantidade do pó equivalente a 20 mg de cloridrato de
mg de fluoxetina (C17H18F3NO) para balão volumétrico de flurazepam para béquer, adicionar 10 mL de metanol,
100 mL. Adicionar 70 mL de ácido clorídrico 0,1 M. Deixar agitar por 5 minutos e filtrar.
em ultrassom por 5 minutos. Agitar mecanicamente por
15 minutos, completar o volume com o mesmo solvente, Solução (2): solução de cloridrato de flurazepam SQR a 2
homogeneizar e filtrar. Diluir, sucessivamente, no mesmo mg/mL em metanol.
solvente, até concentração de 0,0015% (p/v) de fluoxetina. Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
Preparar solução padrão na mesma concentração de secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). A
fluoxetina (C17H18F3NO), utilizando cloridrato de mancha principal obtida com a Solução (1) corresponde em
fluoxetina SQR e o mesmo solvente. Medir as absorvâncias
posição, cor e intensidade àquela obtida com a Solução (2).
das soluções resultantes em 227 nm, utilizando ácido
clorídrico 0,1 M para ajuste do zero. Calcular a quantidade
de fluoxetina (C17H18F3NO) nos comprimidos a partir das CARACTERÍSTICAS
leituras obtidas.
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Proceder conforme descrito Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
no método B. de Doseamento da monografia de Cloridrato
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.
de fluoxetina. Preparar a Solução amostra como descrito
a seguir. Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.
Solução amostra: pesar e pulverizar os comprimidos. Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
Transferir quantidade do pó equivalente a 10 mg de
fluoxetina (C17H18F3NO) para balão volumétrico de Procedimento para uniformidade de conteúdo. Proceder
100 mL, acrescentar 70 mL de Fase móvel. Deixar em ao abrigo da luz. Pesar individualmente e transferir cada
ultrassom por 15 minutos. Agitar mecanicamente por 15 comprimido para balão volumétrico de 100 mL. Adicionar
minutos e completar o volume com o mesmo solvente. 2 mL de água e deixar em ultrassom por 5 minutos.
Homogeneizar e filtrar. Adicionar 80 mL de metanol e submeter a ultrassom por
mais 5 minutos. Agitar por 10 minutos e completar o
volume com metanol. Centrifugar e filtrar, se necessário.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 831

Diluir sucessivamente com ácido sulfúrico metanólico realizar os cálculos considerando A(1%, 1 cm) = 319, em
0,1 M de modo a obter concentração de 0,003% (p/v) de 284 nm, em ácido sulfúrico metanólico 0,1 M.
cloridrato de flurazepam. Preparar solução padrão conforme
descrito no Doseamento. Medir as absorvâncias das
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
soluções resultantes em 284 nm (5.2.14), utilizando ácido
sulfúrico metanólico 0,1 M para ajuste do zero. Calcular Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
a quantidade de C21H23ClFN3O.HCl nos comprimidos, a
partir das leituras obtidas. Alternativamente, realizar os
cálculos considerando A(1%, 1 cm) = 319, em 284 nm, em ROTULAGEM

ca
ácido sulfúrico metanólico 0,1 M. Observar a legislação vigente.

TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)


CLORIDRATO DE HIDRALAZINA
Meio de dissolução: água, 900 mL Hydralazini hydrochloridum
Aparelhagem: cestas, 100 rpm
NH2
Tempo: 20 minutos HN
Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de
dissolução, filtrar com auxílio de membrana com porosidade
N
. HCl
de 0,45 mm. Medir as absorvâncias das soluções em 270 N
nm (5. 2.14), utilizando água para ajuste do zero. Calcular
a quantidade de C21H23ClFN3O.HCl dissolvida no meio,
comparando as leituras obtidas com a da solução de cloridrato C8H8N4.HCl; 196,64
de flurazepam SQR na concentração de 0,0033% (p/v). cloridrato de hidralazina; 04647
Cloridrato de 1-hidrazinilftalazina (1:1)
Tolerância: não menos que 80% (Q) da quantidade [304-20-1]
declarada de C21H23ClFN3O.HCl se dissolvem em 20
minutos.
Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de
C8H8N4.HCl, em relação à substância dessecada.
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Contagem do número total de micro-organismos DESCRIÇÃO
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
Características físicas. Pó cristalino, branco ou quase
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3). branco, inodoro ou quase inodoro.
Cumpre o teste.
Solubilidade. Solúvel em água, pouco solúvel em etanol,
praticamente insolúvel em clorofórmio e éter etílico.
DOSEAMENTO
Constantes físico-químicas.
Realizar o doseamento ao abrigo da luz. Pesar e pulverizar
20 comprimidos. Transferir quantidade do pó equivalente a Temperatura de fusão (5.2.2): 275 ºC, com decomposição.
0,3 g de cloridrato de flurazepam para balão volumétrico de
100 mL. Adicionar 2 mL de água e deixar em ultrassom por 5 IDENTIFICAÇÃO
minutos. Adicionar 80 mL de metanol e deixar em ultrassom
por mais 5 minutos. Agitar por 10 minutos e completar o Os testes de identificação B., C. e D. podem ser omitidos se
volume com metanol. Centrifugar e filtrar, se necessário. forem realizados os testes A. e E.
Diluir sucessivamente com ácido sulfúrico metanólico
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14)
0,1 M de modo a obter concentração de 0,003% (p/v) de
da amostra, dispersa em cloreto de potássio, apresenta
cloridrato de flurazepam. Pesar, exatamente, cerca de 30
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
mg de cloridrato de flurazepam SQR e transferir para balão
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
volumétrico de 100 mL. Dissolver com 80 mL de metanol
observados no espectro de cloridrato de hidralazina SQR,
e deixar em ultrassom por 5 minutos. Completar o volume
preparado de maneira idêntica.
com o mesmo solvente e diluir sucessivamente com ácido
sulfúrico metanólico 0,1 M de modo a obter concentração B. O espectrode absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
de 0,003% (p/v) de cloridrato de flurazepam. Medir as de 230 nm a 350 nm, de solução a 0,002% (p/v) em água,
absorvâncias das soluções resultantes em 284 nm (5.2.14), exibe máximos de absorção em 240, 260, 305 e 315 nm.
utilizando ácido sulfúrico metanólico 0,1 M para ajuste Os valores das absorvâncias são de, aproximadamente, 1,1,
do zero. Calcular a quantidade de C21H23ClFN3O.HCl nos 1,1, 0,53 e 0,43, respectivamente.
comprimidos a partir das leituras obtidas. Alternativamente,
832 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento, com sílica quimicamente ligada a grupo nitrila (10 µm),
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão. mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel de
1 mL/minuto.
D. Dissolver 0,1 g da amostra em 10 mL de água. A 5 mL
da solução obtida, adicionar 5 mL de 2-nitrobenzaldeído a Fase móvel: dissolver 1,44 g de laurilsulfato de sódio e 0,75 g
2% (p/v) em etanol. Produz-se precipitado laranja. de brometo de tetrabutilamônio em 770 mL de água, adicionar
230 mL de acetonitrila e homogeneizar. Se necessário, ajustar
E. A solução aquosa da amostra a 0,025% (p/v) responde o pH para 3,0 com ácido sulfúrico 0,05 M.
às reações do íon cloreto (5.3.1.1).

c
Solução amostra: dissolver quantidade, exatamente
pesada, da amostra em ácido acético 0,1 M de modo a obter
ENSAIOS DE PUREZA
solução a 0,4 mg/mL. Transferir 5 mL dessa solução para
pH (5.2.19). 3,5 a 4,2. Determinar em solução aquosa a balão volumétrico de 50 mL e completar o volume com
2% (p/v). ácido acético 0,1 M, obtendo solução a 40 µg/mL.

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito no Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada, de
método B. de Doseamento. Preparar a Solução teste como cloridrato de hidralazina SQR em ácido acético 0,1 M de modo
descrito a seguir. a obter solução a 0,4 mg/mL. Transferir 5 mL dessa solução
para balão volumétrico de 50 mL e completar o volume com
Solução teste: transferir, exatamente, cerca de 25 mg da ácido acético 0,1 M, obtendo solução a 40 µg/mL.
amostra para balão volumétrico de 50 mL, dissolver em
30 mL de ácido acético 0,1 M e completar o volume com o Solução de resolução: preparar solução em ácido acético
mesmo solvente. 0,1 M contendo aproximadamente 0,25 mg de cloridrato
de hidralazina SQR e 50 µg de ftalazina por mililitro.
Procedimento: injetar 20 µL da Solução teste, registrar os Transferir 5 mL dessa solução para balão volumétrico de
cromatogramas e medir as áreas de todos os picos obtidos. 50 mL, completar o volume com ácido acético 0,1 M e
A soma das área sob os picos secundários, exceto a do pico homogeneizar.
principal, não é superior a 1,0% da área total dos picos
obtidos, incluindo a do pico principal. Não incluir nos Injetar replicatas de 20 µL da Solução de resolução. Os
cálculos os picos relativos ao solvente. tempos de retenção relativos são cerca de 0,65 para a
ftalazina e 1,0 para o cloridrato de hidralazina. A resolução
Metais pesados (5.3.2.3). Umedecer o resíduo obtido em entre os picos de ftalazina e de cloridrato de hidralazina
Cinzas sulfatadas com 2 mL de ácido clorídrico, evaporar, não é menor que 4,0. O desvio padrão relativo das áreas
secar e adicionar 20 mL de água. Proceder conforme de replicatas dos picos registrados não é maior que 2,0%.
descrito em Ensaio limite para metais pesados, Método I.
No máximo 0,002% (20 ppm). Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL da Solução
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas e
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1,0 g da medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C8H8N4.HCl
amostra. Dessecar em estufa a 110 ºC, por 15 horas, até na amostra a partir das respostas obtidas com a Solução
peso constante. No máximo 0,5%. padrão e a Solução amostra.
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1,0 g da
amostra. No máximo 0,5%. EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Em recipientes bem fechados.
DOSEAMENTO
Empregar um dos métodos descritos a seguir. ROTULAGEM

A. Pesar, exatamente, cerca de 0,1 g da amostra, transferir Observar a legislação vigente.


para erlenmeyer de 250 mL com tampa e dissolver em
25 mL de água. Adicionar 35 mL de ácido clorídrico CLASSE TERAPÊUTICA
e resfriar à temperatura ambiente. Adicionar 5 mL de
clorofórmio e titular com iodato de potássio 0,02 M SV. Vasodilatador.
Próximo ao ponto final, adicionar o titulante gota a gota,
agitando continuamente até desaparecimento da coloração
púrpura da camada de clorofórmio. Alternativamente, CLORIDRATO DE HIDRALAZINA
determinar o ponto final potenciometricamente, excluindo COMPRIMIDOS
o clorofórmio. Cada mL de iodato de potássio 0,02 M SV
equivale a 3,933 mg de C8H8N4.HCl.
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido quantidade declarada de C8H8N4.HCl.
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 230 nm; coluna de 250 mm de
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 833

IDENTIFICAÇÃO Tolerância: não menos que 60% (Q) da quantidade


declarada de C8H8N4.HCl se dissolvem em 30 minutos.
A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir quantidade
de pó equivalente a 0,1 g de cloridrato de hidralazina para
funil de separação, adicionar 2 mL de hidróxido de amônio TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
6 M e 10 mL de água. Extrair com duas porções de 10 mL Contagem do número total de micro-organismos
de clorofórmio. Reunir os extratos orgânicos e evaporar até mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
secura. O resíduo responde ao teste A. de Identificação da
monografia de Cloridrato de hidralazina. Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).

ca
Cumpre o teste.
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
de 230 nm a 350 nm, da solução amostra obtida no método
B. de Doseamento, exibe máximos de absorção em 240 DOSEAMENTO
nm, 260 nm, 305 nm e 315 nm, idênticos aos observados
no espectro da solução padrão. Empregar um dos métodos descritos a seguir.

C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma A. Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Transferir quantidade
da Solução amostra, obtida no método C. de Doseamento, de pó equivalente a 0,1 g de cloridrato de hidralazina para
correspondente àquele do pico principal da Solução béquer e acrescentar 25 mL de água. Adicionar 35 mL de
padrão. ácido clorídrico e resfriar à temperatura ambiente. Agitar,
mecanicamente, por 15 minutos. Titular com iodato de
D. Pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir quantidade potássio 0,02 M SV, com agitação contínua. Determinar o
de pó equivalente a 0,1 g de cloridrato de hidralazina para ponto final potenciometricamente. Cada mL de iodato de
béquer, adicionar 50 mL de mistura de metanol e água potássio 0,02 M SV equivale a 3,933 mg de C8H8N4.HCl.
(1:2), misturar e filtrar. Concentrar o filtrado em banho-
maria até 10 mL e deixar esfriar. A 5 mL da solução B. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
concentrada, adicionar 5 mL de 2-nitrobenzaldeído a 2% absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar e pulverizar 20
(p/v) em etanol. Produz-se precipitado laranja. comprimidos. Transferir quantidade de pó equivalente a 50
mg de cloridrato de hidralazina para balão volumétrico de
50 mL e adicionar 25 mL de mistura de metanol e água
CARACTERÍSITCAS (1:2). Agitar, mecanicamente, por 10 minutos e completar
o volume com o mesmo solvente. Filtrar. Realizar diluições
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. sucessivas até concentração de 0,001% (p/v), utilizando
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste. água como solvente. Preparar a solução padrão nas mesmas
condições. Medir as absorvâncias das soluções resultantes
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste. em 260 nm, utilizando água para ajuste do zero. Calcular
a quantidade de C8H8N4.HCl nos comprimidos a partir das
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste. leituras obtidas.
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste. C. Proceder conforme descrito no método B. de
Doseamento da monografia de Cloridrato de hidralazina.
Procedimento para uniformidade de conteúdo. Triturar
Preparar a Solução amostra como descrito a seguir.
cada comprimido até pó fino, transferir, quantitativamente,
para balão volumétrico de 50 mL, adicionar 25 mL de Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.
mistura de metanol e água (1:2). Prosseguir conforme Transferir quantidade do pó equivalente a 20 mg de
descrito no método B. de Doseamento, a partir de “Agitar cloridrato de hidralazina para balão volumétrico de 50
mecanicamente...”. mL, adicionar 40 mL de ácido acético 0,1 M e deixar em
ultrassom por 15 minutos. Agitar, mecanicamente, por 15
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5) minutos. Completar o volume com o mesmo solvente,
homogeneizar e filtrar. Transferir 5 mL do filtrado para
Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,01 M, 900 mL balão volumétrico de 50 mL e completar o volume com
ácido acético 0,1 M, obtendo solução a 40 µg/mL.
Aparelhagem: cestas, 100 rpm
Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL da Solução
Tempo: 30 minutos padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de
dissolução e diluir, se necessário, com ácido clorídrico C8H8N4.HCl nos comprimidos a partir das respostas obtidas
0,01 M, até concentração adequada. Medir as absorvâncias com a Solução padrão e a Solução amostra.
das soluções em 260 nm (5.2.14), utilizando o mesmo
solvente para ajuste do zero. Calcular a quantidade de EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
C8H8N4.HCl dissolvida no meio, comparando as leituras
obtidas com a da solução de cloridrato de hidralazina SQR Em recipientes bem fechados.
na concentração de 0,001 % (p/v), preparada em ácido
clorídrico 0,01 M.
834 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

ROTULAGEM Doseamento da monografia de Cloridrato de hidralazina


a partir de “Adicionar 35 mL de ácido clorídrico...”. Cada
Observar a legislação vigente. mL de iodato de potássio 0,02 M SV equivale a 3,933 mg
de C8H8N4.HCl.

CLORIDRATO DE HIDRALAZINA B. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria


de absorção no ultravioleta (5.2.14). Transferir volume
SOLUÇÃO INJETÁVEL
da solução equivalente a cerca de 0,1 g de cloridrato de
hidralazina para balão volumétrico de 100 mL e completar

c
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 105,0% da o volume com mistura de metanol e água (1:2). Realizar
quantidade declarada de C8H8N4.HCl. diluições sucessivas até concentração de 0,001% (p/v),
utilizando água como solvente. Preparar solução padrão
nas mesmas condições. Medir as absorvâncias das soluções
IDENTIFICAÇÃO em 260 nm, utilizando água para ajuste do zero. Calcular a
Os testes de identificação B., C. e D. podem ser omitidos se quantidade de C8H8N4.HCl na solução injetável a partir das
forem realizados os testes A. e E. leituras obtidas.

A. Transferir volume da solução injetável equivalente a C. Proceder conforme descrito no método B. de


0,1 g de cloridrato de hidralazina para funil de separação. Doseamento da monografia de Cloridrato de hidralazina.
Adicionar 2 mL de hidróxido de amônio 6 M e 10 mL de Preparar a Solução amostra como descrito a seguir.
água. Extrair com duas porções de 10 mL de clorofórmio. Solução amostra: transferir volume da solução injetável
Reunir os extratos orgânicos e evaporar até secura. O equivalente a 20 mg de cloridrato de hidralazina para balão
resíduo responde ao teste A. de Identificação da monografia volumétrico de 50 mL, completar o volume com ácido acético
de Cloridrato de hidralazina. 0,1 M e homogeneizar. Transferir 5 mL da solução obtida para
B. Diluir a solução injetável em água, até concentração balão volumétrico de 50 mL e completar o volume com ácido
de 0,002% (p/v). O espectro de absorção no ultravioleta acético 0,1 M, obtendo solução a 40 μg/mL.
(5.2.14) da solução obtida, na faixa de 230 nm a 350 nm, Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL da Solução
exibe máximos de absorção em 240 nm, 260 nm, 305 nm padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
e 315 nm. e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de
C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma C8H8N4.HCl na solução injetável a partir das respostas
da Solução amostra, obtida no método C. de Doseamento, obtidas com a Solução padrão e a Solução amostra.
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
D. Transferir volume da solução injetável equivalente a 0,1
g de cloridrato de hidralazina para um béquer e adicionar Em recipientes bem fechados.
água, se necessário, para obter volume final de 10 mL.
Adicionar a 5 mL da solução, 5 mL de 2-nitrobenzaldeído
a 2% (p/v) em etanol. Produz-se precipitado laranja. ROTULAGEM

E. Diluir a solução injetável em água, até concentração de Observar a legislação vigente.


0,025% (p/v). A solução obtida responde às reações do íon
cloreto (5.3.1.1).
CLORIDRATO DE IMIPRAMINA
Imipramini hydrochloridum
CARACTERÍSTICAS
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.

pH (5.2.19). 3,4 a 4,4.


. HCl
N
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste.
CH3
N
DOSEAMENTO
CH3
Empregar um dos métodos descritos a seguir.

A. Transferir volume da solução injetável equivalente C19H24N2.HCl; 316,87


a cerca de 0,1 g de cloridrato de hidralazina para cloridrato de imipramina; 04837
erlenmeyer de 250 mL com tampa. Adicionar 25 mL de Cloridrato de 10,11-diidro-N,N-dimetil-5H-dibenz[b,f]
água e prosseguir conforme descrito no método A. de azepina-5-propanamina (1:1)
[113-52-0]
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 835

Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de (4:1). Qualquer mancha secundária, correspondente ao
C19H24N2.HCl, em relação à substância dessecada. iminodibenzila, obtida no cromatograma com a Solução
(1), não é mais intensa que aquela obtida com a Solução
(3) (0,2%). Qualquer mancha secundária obtida no
DESCRIÇÃO
cromatograma com a Solução (1), diferente da mancha
Características físicas. Pó cristalino branco a levemente principal e do iminodibenzila, não é mais intensa que
amarelado. aquela obtida com a Solução (2) (0,2%).

Solubilidade. Facilmente solúvel em água e etanol. Metais pesados (5.3.2.3). Prosseguir conforme descrito

ca
em Métodos de reação com tiocetamida, Método III. No
Constantes físico-químicas. máximo 0,002% (20 ppm).
Faixa de fusão (5.2.2): 170 °C a 174 °C. Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
amostra. Dessecar em estufa a 105 °C, por 2 horas. No
IDENTIFICAÇÃO máximo 0,5%.

Os testes de identificação B. e D. podem ser omitidos se Cinzas Sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
forem realizados os testes A., C. e E. O teste de identificação No máximo 0,1%.
A. pode ser omitido se forem realizados os testes B., C.,
D. e E. DOSEAMENTO
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da Empregar um dos métodos descritos a seguir.
amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos A. Pesar, exatamente, cerca de 0,25 g da amostra e dissolver
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles em 50 mL de etanol. Adicionar 5 mL de ácido clorídrico
observados no espectro de cloridrato de imipramina SQR, 0,01 M e homogeneizar. Titular com hidróxido de sódio
preparado de maneira idêntica. 0,1 M SV. Determinar o ponto final potenciometricamente
entre os dois pontos de inflexão. Realizar ensaio em branco
B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma e fazer as correções necessárias. Cada mL de hidróxido de
da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento, sódio 0,1 M SV equivale a 31,687 mg de C19H24N2.HCl.
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
C. Cumpre com a exigência da Faixa de fusão. de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 269 nm; coluna de 300 mm de
D. Dissolver 5 mg da amostra em 2 mL de ácido nítrico.
comprimento e 3,9 mm de diâmetro interno, empacotada
Desenvolve-se coloração azul intensa.
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
E. Responde às reações do íon cloreto (5.3.1.1). µm), mantida a temperatura de 40 °C; fluxo da Fase móvel
de 1,5 mL/minuto.

ENSAIOS DE PUREZA Fase móvel: mistura de perclorato de sódio 0,06 M,


acetonitrila e trietilamina (625:375:1). Ajustar o pH para
pH (5.2.19). 3,6 a 5,0. Determinar em solução a 10% (p/v) 2,0 com ácido perclórico.
em água isenta de dióxido de carbono.
Solução amostra: dissolver quantidade, exatamente
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em pesada, da amostra em mistura de água e acetonitrila (5:3)
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando de modo a obter solução a 0,3 mg/mL.
sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de ácido
clorídrico, água, ácido acético glacial e acetato de etila Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada,
(5:5:35:55), como fase móvel. Aplicar, separadamente, de cloridrato de imipramina SQR em mistura de água e
à placa, 10 µL de cada uma das soluções recentemente acetonitrila (5:3) para obter solução a 0,3 mg/mL.
preparadas, descritas a seguir.
Solução de resolução: preparar solução contendo cloridrato
Solução (1): dissolver 0,25 g da amostra em metanol e de imipramina SQR e cloridrato de desipramina SQR a 0,3
completar para 10 mL com o mesmo solvente. mg/mL, cada, em mistura de água e acetonitrila (5:3).

Solução (2): diluir 1 mL da Solução (1) para 10 mL com Injetar replicatas de 20 µL da Solução de resolução. A
metanol. Diluir 1 mL da solução resultante para 50 mL resolução entre os picos do cloridrato de imipramina e do
com o mesmo solvente. cloridrato de desipramina não é menor que 1,3. O desvio
padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrado
Solução (3): dissolver 5 mg de iminodibenzila em metanol para o cloridrato de imipramina não é maior que 2,0%.
e completar o volume para 100 mL com o mesmo solvente.
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL da Solução
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
secar ao ar. Nebulizar com solução de dicromato de e medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C19H24N2.
potássio a 0,5% (p/v) em mistura de água e ácido sulfúrico
836 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

HCl na amostra a partir das respostas obtidas com a M, até concentração adequada. Medir as absorvâncias em
Solução padrão e a Solução amostra. 250 nm (5.2.14), utilizando o mesmo solvente para o ajuste
do zero. Calcular a quantidade de C19H24N2.HCl dissolvida
no meio, comparando as leituras obtidas com a da solução
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
de cloridrato de imipramina SQR de concentração
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz. conhecida, preparada no mesmo solvente.

Tolerância: não menos que 75% (Q) da quantidade


ROTULAGEM declarada de C19H24N2.HCl se dissolvem em 45 minutos.

c
Observar a legislação vigente.
ENSAIOS DE PUREZA
CLASSE TERAPÊUTICA Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito
em Substâncias relacionadas da monografia de Cloridrato
Antidepressivo. de imipramina. Preparar as Soluções (1), (2) e (3) como
descrito a seguir.

CLORIDRATO DE IMIPRAMINA Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir,


COMPRIMIDOS exatamente, quantidade do pó equivalente a 0,2 g de
cloridrato de imipramina, adicionar 30 mL de clorofórmio.
Filtrar. Evaporar o filtrado até secura. Dissolver o resíduo
Contém cloridrato de imipramina equivalente a, no mínimo, em 10 mL de metanol.
92,5% e, no máximo, 107,5% da quantidade declarada de
C19H24N2.HCl. Solução (2): diluir 3 mL da Solução (1) para 100 mL com
metanol. Diluir 1 mL da solução resultante para 10 mL
com o mesmo solvente.
IDENTIFICAÇÃO
Solução (3): preparar solução a 60 µg/mL de iminodibenzila
A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir quantidade em metanol.
do pó equivalente a 250 mg de cloridrato de imipramina,
adicionar 10 mL de clorofórmio. Filtrar e evaporar para Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
reduzir o volume. Adicionar éter etílico até que se produza secar ao ar. Nebulizar com solução dicromato de
uma solução turva. Deixar em repouso. O precipitado, após potássio a 0,5% (p/v) em ácido sulfúrico (1:4). A mancha
filtração seguida de recristalização em acetona, apresenta principal obtida com a Solução (1) apresenta coloração
ponto de fusão em torno de 172 °C. azul. Qualquer mancha secundária, correspondente ao
iminodibenzil, obtida no cromatograma com a Solução
B. Dissolver 5 mg dos cristais obtidos no teste A. de (1), diferente da mancha principal não é mais intensa
Identificação em 2 mL de ácido nítrico. Desenvolve-se que a mancha principal obtida com a Solução (3) (0,2%).
coloração azul. Qualquer mancha secundária obtida diferente da mancha
principal, não é mais intensa que a mancha principal obtida
C. Os cristais obtidos no teste A. de Identificação
com a Solução (2) (0,2%).
respondem as reações do íon cloreto (5.3.1.1).

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA


CARACTERÍSTICAS
Contagem do número total de micro-organismos
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste Cumpre o teste.

Teste de Desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste


DOSEAMENTO
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste
Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Transferir quantidade
do pó equivalente a 50 mg de cloridrato de imipramina
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5) para balão volumétrico de 100 mL e adicionar 70 mL de
ácido clorídrico 0,1 M. Agitar, mecanicamente, por 40
Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,01 M, 900 mL minutos e completar o volume com o mesmo solvente.
Aparelhagem: cestas, 100 rpm Filtrar. Transferir 5 mL para balão volumétrico de 100 mL
e completar o volume com ácido clorídrico 0,1 M. Preparar
Tempo: 45 minutos solução de padrão na mesma concentração, utilizando o
mesmo solvente. Medir as absorvâncias das soluções em
Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de 250 nm, utilizando ácido clorídrico 0,1 M para ajuste do
dissolução e diluir, se necessário, com ácido clorídrico 0,01 zero. Calcular o conteúdo de C19H24N2.HCl nos comprimidos
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 837

a partir das leituras obtidas. Alternativamente, realizar o de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
cálculo utilizando A (1%, 1 cm) = 264, em 250 nm. observados no espectro de cloridrato de lidocaína SQR,
preparado de maneira idêntica.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
da Solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
àquele do pico principal da Solução padrão.

ROTULAGEM C. Responde às reações do íon cloreto (5.3.1.1).

ca
Observar a legislação vigente.
ENSAIOS DE PUREZA
pH (5.2.19). 4,0 a 5,5. Determinar em solução aquosa a
CLORIDRATO DE LIDOCAÍNA 0,5% (p/v).
Lidocaini hydrochloridum
Limite de 2,6-dimetilanilina

CH3 Solução teste: transferir 0,25 g da amostra para balão


H volumétrico de 10 mL e completar o volume com metanol.
N
N CH3 Solução de 2,6-dimetilanilina: transferir 50 mg de
O . HCl 2,6-dimetilanilina para balão volumétrico de 100 mL e
CH3 CH3 completar o volume com metanol. Transferir 1 mL dessa
solução para balão volumétrico de 100 mL e completar o
volume com metanol.
C14H22N2O; 234,34
C14H22N2O.HCl; 270,80 Procedimento: utilizar três tubos de Nessler e realizar o
C14H22N2O.HCl.H2O; 288,81 ensaio da seguinte maneira: no primeiro tubo colocar 2
lidocaína; 05313 mL da Solução teste, no segundo tubo 1 mL da Solução
cloridrato de lidocaína; 05314 de 2,6-dimetilanilina e 1 mL de metanol e no terceiro
2-(Dietilamino)-N-(2,6-dimetilfenil)acetamida tubo 2 mL de metanol (branco). Adicionar em cada tubo
[137-58-6] 1 mL de solução de p-dimetilaminobenzaldeído 1% (p/v)
Cloridrato de 2-(dietilamino)-N-(2,6-dimetilfenil) em metanol, recentemente preparada e 2 mL de ácido
acetamida (1:1) acético glacial. Deixar em repouso durante 10 minutos à
[73-78-9] temperatura ambiente. A intensidade da coloração amarela
Cloridrato de 2-(dietilamino)-N-(2,6-dimetilfenil) obtida no tubo da Solução teste deve estar entre o branco e a
acetamida hidratado (1:1:1) coloração amarela obtida na Solução de 2,6-dimetilanilina
[6108-05-0] (100 ppm).

Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar 1 g da amostra.


Contém, no mínimo, 97,5% e, no máximo, 102,5% de
Prosseguir conforme descrito em Ensaios-limite para
C14H22N2O.HCl, em relação à substância anidra.
metais pesados, Método III. No máximo 0,002% (20 ppm).

DESCRIÇÃO Sulfatos. Dissolver aproximadamente 0,2 g da amostra em


20 mL de água e adicionar 2 mL de ácido clorídrico 3 M.
Características físicas. Pó cristalino branco. Homogeneizar e dividir em duas partes. Adicionar em uma
das partes 1 mL de cloreto de bário 12% (p/v). A turbidez
Solubilidade. Muito solúvel em água, facilmente solúvel obtida por essa preparação não é mais intensa do que a
em etanol, solúvel em clorofórmio e insolúvel em éter turbidez obtida pela preparação sem adição do cloreto de
etílico. bário.
Constantes físico-químicas. Água (5.2.20.1). 5,0% a 7,0%.
Faixa de fusão (5.2.2): 74 °C a 79 °C, determinada sem Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
prévia dessecação. No máximo 0,1%.

IDENTIFICAÇÃO TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA


O ensaio B. pode ser omitido se forem realizados os ensaios Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste.
A. e C. O ensaio A. pode ser omitido se forem realizados
os ensaios B. e C. Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 1,1 UE/
mg de cloridrato de lidocaína.
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14),
da amostra dispersa em brometo de potássio, apresenta
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
838 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

DOSEAMENTO EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


Empregar um dos métodos descritos a seguir. Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
A. Pesar, exatamente, cerca de 0,22 g da amostra, transferir
para erlenmeyer de 125 mL e dissolver em 50 mL de etanol. ROTULAGEM
Adicionar 5,0 mL de ácido clorídrico 0,01 M e titular com
hidróxido de sódio 0,1 M SV, determinando o ponto final Observar a legislação vigente.
potenciometricamente entre os dois pontos de inflexão. Quando a matéria-prima é utilizada no processo de
Cada mL de hidróxido de sódio 0,1 M SV equivale a 27,08

c
fabricação de injetáveis ou outras formas farmacêuticas
mg de C14H22N2O.HCl. estéreis, o rótulo deve indicar se o produto é estéril ou se
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido deve ser esterilizado durante o processo.
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido Quando o rótulo indicar que a substância é estéril, ela deve
de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 250 mm de cumprir os testes de esterilidade e endotoxinas bacterianas.
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada Quando o rótulo indicar que a substância deve ser
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 esterilizada durante a produção ou a substância é destinada
mm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel a produção de preparações estéreis não-parenterais, ela
de 1,5 mL/minuto. deve cumprir o teste de endotoxinas bacterianas.
Fase móvel: misturar 50 mL de ácido acético glacial e 930
mL de água. Ajustar o pH para 3,4 com hidróxido de sódio CLASSE TERAPÊUTICA
1 M. Misturar 4 volumes dessa solução com 1 volume de
acetonitrila. O tempo de retenção da lidocaína deve ser de Anestésico local.
4 a 6 minutos.

Solução amostra: transferir 100 mg da amostra, exatamente CLORIDRATO DE LIDOCAÍNA GEL


pesada, para balão volumétrico de 50 mL, completar o
volume com a Fase móvel e misturar.
Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 105,0%
Solução padrão: transferir 42,5 mg de lidocaína SQR, da quantidade declarada de C14H22N2O.HCl em base
exatamente pesada, para balão volumétrico de 25 mL e hidrofílica, viscosa e estéril.
dissolver, com aquecimento se necessário, em 0,5 mL
ácido clorídrico 1 M. Completar o volume com a Fase
móvel de modo a obter solução a 1,7 mg/mL de lidocaína. IDENTIFICAÇÃO

Solução de resolução: preparar solução de metilparabeno A. Transferir uma quantidade de gel equivalente a 80
a 220 mg/mL utilizando a Fase móvel como diluente. mg de cloridrato de lidocaína para um tubo de ensaio,
Misturar 2 mL dessa solução e 20 mL da Solução padrão. adicionar 4 mL de ácido clorídrico e aquecer em banho de
água por 10 minutos. Deixar esfriar, transferir para funil
Injetar replicatas de 20 mL da Solução de resolução. A de separação com auxílio de 20 mL de água, adicionar
resolução entre os picos de lidocaína e metilparabeno hidróxido de sódio 5 M até ocorrer a completa precipitação
não é menor que 3. Injetar replicatas de 20 mL da Solução do fármaco e extrair com duas porções de 20 mL de
padrão. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas clorofórmio. Juntar as fases orgânicas e filtrar com sulfato
sob os picos registrados não deve ser maior que 1,5%. de sódio anidro. Evaporar o filtrado em banho de água até
secura, sob corrente de nitrogênio. O espectro de absorção
Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL da Solução no infravermelho (5.2.14) do resíduo obtido, disperso
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas em brometo de potássio, apresenta máximos de absorção
e medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C14H22N2O. somente nos mesmos comprimentos de onda e com as
HCl na amostra de acordo com a seguinte fórmula: mesmas intensidades relativas daqueles observados no
espectro de lidocaína SQR, preparado de maneira idêntica.

B. Dissolver 20 mg do resíduo obtido no teste A. de


Identificação em 1 mL de etanol, adicionar 0,5 mL de
em que cloreto cobaltoso a 10% (p/v), 0,5 mL de hidróxido de
sódio 5 M e agitar por 2 minutos. Produz-se precipitado
270,80 = peso molecular de cloridrato de lidocaína; verde-azulado.
234,34 = peso molecular de lidocaína;
C = concentração (mg/mL) de lidocaína na Solução padrão; CARACTERÍSTICAS
Aa = área sob o pico de lidocaína na Solução amostra;
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
Ap = área sob o pico de lidocaína na Solução padrão.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 839

ENSAIOS DE PUREZA duas porções de 30 mL de hexano. Lavar o combinado


dos extratos orgânicos com 10 mL de água e evaporar em
pH (5.2.19). 6,0 a 7,0. corrente de ar quente. Secar o resíduo em vácuo sob sílica-
gel por 24 horas. O espectro de absorção no infravermelho
Limite de 2,6-dimetilanilina. Misturar quantidade
(5.2.14) do resíduo cristalino obtido na extração do
exatamente pesada de gel equivalente a 25 mg de
fármaco, disperso em brometo de potássio, apresenta
cloridrato de lidocaína anidra com água suficiente para
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
produzir 5 mL e agitar em agitador de vórtex. A 2 mL
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
dessa mistura, adicionar 1 mL de solução, recentemente
observados no espectro de lidocaína padrão, preparado de
preparada, de p-dimetilaminobenzaldeído 1% (p/v) em

ca
maneira idêntica.
metanol. Agitar em agitador de vórtex e adicionar 2 mL
de ácido acético glacial. Deixar em repouso durante 10
minutos à temperatura ambiente. Preparar solução padrão CARACTERÍSTICAS
de 2,6-dimetilanilina nas mesmas condições, utilizando 2
mL de uma 2,6-dimetilanilina a 0,0002% (v/v) em metanol, Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
ao invés da solução do gel. A intensidade da coloração
amarela obtida no tubo da solução teste não é mais intensa ENSAIOS DE PUREZA
do que a obtida na solução padrão de 2,6-dimetilanilina.
Limite de 2,6-dimetilanilina. Proceder conforme descrito
em Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4).
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste. 230 nm; coluna de 150 mm de comprimento e 4,6 mm de
diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente
ligada a grupo octadecilsilano (5 mm), mantida à
DOSEAMENTO temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel de 0,8 mL/
minuto.
Transferir quantidade de gel equivalente a 20 mg de
cloridrato de lidocaína para funil de separação contendo 10 Tampão pH 8,0: adicionar a uma solução de fosfato de
mL de água. Agitar para diluir, adicionar 1 mL de hidróxido potássio dibásico a 0,685% (p/v), quantidade suficiente de
de amônio 6 M e extrair com quatro porções de 20 mL fosfato de potássio monobásico a 0,408% (p/v) até pH 8,0.
de clorofórmio. Juntar as fases orgânicas e evaporar em
corrente de ar quente. Adicionar 25 mL de ácido sulfúrico Fase móvel: mistura de Tampão pH 8,0 e metanol (35:65).
0,005 M SV antes que o último traço de clorofórmio seja
evaporado. Completar a evaporação do clorofórmio e Solução (1): transferir quantidade, exatamente pesada,
titular o excesso de ácido com hidróxido de sódio 0,01 M de pomada equivalente a 50 mg de lidocaína, para balão
SV. Determinar o ponto final potenciometricamente. Cada volumétrico de 50 mL, completar o volume com Fase
mL de ácido sulfúrico 0,005 M SV equivale a 2,708 mg de móvel e misturar. Transferir 2 mL dessa solução para balão
C14H22N2O.HCl. volumétrico de 20 mL e completar o volume com Fase
móvel.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Solução de (2): dissolver quantidade exatamente pesada


de 2,6-dimetilanilina em metanol para obter solução a
Em recipientes bem fechados. A tampa, devido à 1 mg/mL. Diluir, sucessivamente, em Fase móvel até
esterilidade, deve apresentar dispositivo indicativo de concentração de 0,04 mg/mL.
abertura do tubo.
Solução (3): misturar iguais volumes de solução de
lidocaína SQR 0,1 mg/mL em Fase móvel e solução de
ROTULAGEM 2,6-dimetilanilina 0,05 g/mL em Fase móvel.
Observar a legislação vigente. Injetar replicatas de 20 mL da Solução (3). Os tempos de
retenção relativos são cerca de 1 para a 2,6-dimetilanilina
e de 0,5 para lidocaína.
CLORIDRATO DE LIDOCAÍNA POMADA
Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL da Solução
(1) e 20 mL da Solução (2), registrar os cromatogramas
Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 105,0% da e medir as áreas sob os picos. A área sob o pico relativo
quantidade declarada de C14H22N2O em pomada base à 2,6-dimetilanilina, obtido com a Solução (1), não é
hidrofílica. superior à área sob o pico principal obtido com a Solução
(2). No máximo 0,04% (400 ppm) em relação ao conteúdo
IDENTIFICAÇÃO de lidocaína.

Para extrair o fármaco, transferir quantidade de pomada


equivalente a 300 mg de lidocaína para funil de separação
contendo 20 mL de água. Agitar para diluir e extrair com
840 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA mL. Adicionar hidróxido de sódio 2 M até alcalinizar a


solução e extrair com três porções de 5 mL de clorofórmio.
Contagem do número total de micro-organismos Filtrar os combinados dos extratos orgânicos sob sulfato
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste. de sódio anidro e lavar o filtro com 5 mL de clorofórmio.
Evaporar o filtrado até secura sob pressão de 2 kPa.
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Dissolver o resíduo em 2 mL de metanol, adicionar 1 mL
Cumpre o teste.
de p-dimetilaminobenzaldeído a 1% (p/v) em metanol,
recentemente preparada, e 2 mL de ácido acético glacial.
DOSEAMENTO Preparar solução de 2,6-dimetilanilina da mesma maneira

c
utilizando 10 mL de uma solução de 2,6-dimetilanilina a
Proceder conforme descrito em Doseamento da monografia 0,0001% (p/v) em metanol, ao invés da solução injetável.
de Cloridrato de Lidocaína Gel. Cada mL de ácido A intensidade da coloração amarela obtida no tubo da
sulfúrico 0,005 M SV equivale a 2,343 mg de C14H22N2O. solução contendo a amostra não deve ser mais intensa do
que a obtida na solução de 2,6-dimetilanilina.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Em recipientes bem fechados.
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste.
ROTULAGEM Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 1,1 EU/
Observar a legislação vigente. mg de cloridrato de lidocaína.

DOSEAMENTO
CLORIDRATO DE LIDOCAÍNA
SOLUÇÃO INJETÁVEL Empregar um dos métodos a seguir.

A. Proceder conforme descrito em Titulações em meio


Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 105,0% da não aquoso (5.3.3.5). Em um volume da solução injetável
quantidade declarada de C14H22N2O.HCl. Solução estéril equivalente a 0,1 g de cloridrato de lidocaína, adicionar
de cloridrato de lidocaína em água para injetável. hidróxido de sódio 2 M até alcalinizar a solução, e extrair
com três porções de 20 mL de clorofórmio. Lavar cada
extrato orgânico com 10 mL de água (utilizar sempre os
IDENTIFICAÇÃO mesmos 10 mL de água). Filtrar os combinados orgânicos
extraídos através de filtro umedecido com clorofórmio
O teste B. pode ser omitido se forem realizados os testes e lavar o filtro com 10 mL de clorofórmio. Juntar os
A. e C. combinados orgânicos filtrados e os de lavagem. Titular
A. Transferir volume de solução injetável equivalente a 0,1 com ácido perclórico 0,02 M SV. Determinar o ponto
g de cloridrato de lidocaína para béquer e adicionar volume final potenciometricamente ou utilizando cloreto de
de hidróxido de sódio 5 M até alcalinizar a solução. Filtrar metilrosanilínico SI como indicador. Cada mL de ácido
e lavar o resíduo com água. Dissolver o resíduo em 1 mL perclórico 0,02 M SV equivale a 5,416 mg de C14H22N2O.
de etanol, adicionar 0,5 mL de cloreto cobaltoso a10% HCl.
(p/v) e agitar por 2 minutos. Produz-se precipitado azul- B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
esverdeado. de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
B. Para volume de solução injetável equivalente a 0,1 g de de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 300 mm de
cloridrato de lidocaína, adicionar 10 mL de ácido pícrico comprimento e 3,9 mm de diâmetro interno, empacotada
SR. O ponto de fusão do precipitado obtido, após lavar com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano
com água e secar a 105 °C, é em torno de 229 °C. (5 μm), mantida entre 20ºC a 25ºC ± 1ºC da temperatura
selecionada; fluxo da Fase móvel de 1,5 mL/minuto.
C. Responde às reações do íon cloreto (5.3.1.1).
Fase móvel: misturar 50 mL de ácido acético glacial e
930 mL de água. Ajustar o pH para 3,4 com hidróxido de
CARACTERÍSTICAS sódio M. Misturar quatro volumes dessa solução com um
volume de acetonitrila. A composição da Fase móvel pode
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.
ser ajustada para que o pico da lidocaína tenha tempo de
pH (5.2.19). 5,0 a 7,0. retenção entre 4 e 6 minutos.

Solução amostra: transferir volume de solução injetável


ENSAIOS DE PUREZA equivalente a 0,1 mg de cloridrato de lidocaína para balão
volumétrico de 50 mL, completar o volume com Fase
Limite de 2,6-dimetilanilina. Em um volume de solução móvel e misturar.
injetável equivalente a 25 mg de cloridrato de lidocaína,
adicionar, se necessário, água suficiente para produzir 10
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 841

Solução padrão: transferir 42,5 mg de lidocaína SQR, Constantes físico-químicas.


exatamente pesada, para balão volumétrico de 25 mL e
dissolver com aquecimento, se necessário, em 0,5 mL de Faixa de fusão (5.2.2): 259 °C a 260 °C.
ácido clorídrico 1 M. Completar o volume com Fase móvel Poder rotatório (5.2.8): -0,2° a +0,2°. Determinar em
de modo a obter solução a 1,7 mg/mL de lidocaína. solução a 5% (p/v) em metanol.
Solução de resolução: preparar solução de metilparabeno a
0,22 mg/mL utilizando Fase móvel como diluente. Misturar IDENTIFICAÇÃO
2 mL dessa solução e 20 mL da Solução padrão.

ca
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
Injetar replicatas de 20 μL da Solução de resolução. A amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta
resolução entre lidocaína e metilparabeno não é menor que máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
3. Injetar replicatas de 20 μL da Solução padrão. O desvio de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados observados no espectro de cloridrato de mefloquina SQR,
não deve ser maior que 1,5%. preparado de maneira idêntica. Se os espectros obtidos
não forem idênticos, dissolver, separadamente, padrão e
Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL da Solução
amostra em metanol e evaporar até a secura. Obter novos
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
espectros com os resíduos.
e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de
C14H22N2O.HCl na amostra a partir das respostas obtidas B. A 20 mg da amostra, acrescentar 0,2 mL de ácido
com a Solução padrão e a Solução amostra. sulfúrico. Desenvolve-se fluorescência azul sob luz
ultravioleta (365 nm).
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO C. Responde às reações do íon cloreto (5.3.1.1).
Em recipientes de vidro tipo I, protegidos da luz.
ENSAIOS DE PUREZA
ROTULAGEM Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito
Observar a legislação vigente. em Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4).
Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a
280 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4 mm de
CLORIDRATO DE MEFLOQUINA diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente
ligada a grupo octadecilsilano (3µm a 10µm), capeada;
Mefloquini hydrochloridum
fluxo da Fase móvel de 0,8 mL/minuto. Equilibrar a coluna
por 30 minutos com fluxo de 2 mL/minuto.

Fase móvel: dissolver 1 g de brometo de tetraeptilamônio


em mistura de metanol, bissulfato de sódio a 0,15% (p/v) e
acetonitrila (2:4:4).

Solução (1): solução da amostra a 4 mg/mL em Fase móvel.

Solução (2): transferir 1 mL da Solução (1) para balão


volumétrico de 100 mL e completar o volume com Fase
móvel.

Solução (3): transferir cerca de 8 mg de cloridrato de


mefloquina SQR e 8 mg de sulfato de quinidina para balão
C17H16F6N2O.HCl; 414,77
volumétrico de 50 mL. Dissolver e completar o volume
cloridrato de mefloquina; 05577
com Fase móvel. Transferir 5 mL para balão volumétrico
Cloridrato de (αS)-rel-α-(2R)-2-piperidinil-2,8-bis-
de 100 mL e completar o volume com o mesmo solvente.
(trifluormetil)-4-quinolinametanol (1:1)
Homogeneizar.
[51773-92-3]
Injetar 20 µL da Solução (3). Os tempos de retenção
Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de
relativos são cerca de 0,5 para quinidina e 1,0 para
C17H16F6N2O.HCl, em relação à substância anidra.
mefloquina. A resolução entre os picos de mefloquina e
quinidina não é menor que 8,5.
DESCRIÇÃO
Procedimento: injetar 20 µL das Soluções (1) e (2) e
Características físicas. Pó cristalino, branco ou amarelado. registrar o cromatograma por, no mínimo, 10 vezes o
Apresenta polimorfismo. tempo de retenção do pico principal. A área sob qualquer
pico com tempo de retenção relativo de cerca de 0,7 obtido
Solubilidade. Pouco solúvel em água, facilmente solúvel com a Solução (1) não é maior que duas vezes a área sob
em metanol, solúvel em acetato de etila e etanol. o pico principal obtido com a Solução (2) (0,2%). A área
842 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

sob qualquer pico obtido com a Solução (1), exceto o pico precipitado branco caseoso, insolúvel em ácido nítrico mas
principal e o pico com tempo de retenção relativo de cerca solúvel em ligeiro excesso de hidróxido de amônio 6 M.
de 0,7 não é maior que a área sob o pico principal obtido
com a Solução (2) (0,1%). A soma das áreas sob todos os
picos obtidos com a Solução (1), exceto o pico principal CARACTERÍSTICAS
não é maior que cinco vezes a área sob o pico principal Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste
obtido com a Solução (2) (0,5%). Não considerar picos
com área inferior a 0,2 vezes a área sob o pico principal Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
obtido com a Solução (2).

c
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste
Metais pesados (5.3.2.3). Determinar em 1 g da amostra.
No máximo 0,002% (20 ppm). Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.

Água (5.2.20.1). Determinar em 1 g da amostra. No Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
máximo 3,0%.

Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.


TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
No máximo 0,1%. Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,1 M, 900 mL

Aparelhagem: pás, 100 rpm


DOSEAMENTO
Tempo: 60 minutos
Proceder conforme descrito em Titulações em meio
não aquoso (5.3.3.5). Dissolver 0,3 g da amostra em Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio
15 mL de ácido fórmico anidro. Acrescentar 40 mL de de dissolução, filtrar e diluir com Meio de dissolução
anidrido acético. Titular com ácido perclórico 0,1 M SV até concentração adequada. Medir as absorvâncias das
determinando o ponto final potenciometricamente. Cada soluções em 283 nm (5.2.14) utilizando Meio de dissolução
mL de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 41,477 mg de para ajuste do zero. Calcular a quantidade de C17H16F6N2O.
C17H16F6N2O.HCl. HCl dissolvida no meio, comparando as leituras obtidas
com a da solução de cloridrato de mefloquina SQR na
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO concentração de 0,006% (p/v), preparada no mesmo
solvente. Pode-se utilizar até 5% (v/v) de metanol na
Em recipientes bem fechados. primeira diluição para assegurar a completa solubilização
do cloridrato de mefloquina SQR.
ROTULAGEM Tolerância: não menos que 80% (Q) da quantidade
declarada de C17H16F6N2O.HCl se dissolvem em 60
Observar a legislação vigente. minutos.

CLASSE TERAPÊUTICA TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA


Antimalárico. Contagem do número total de micro-organismos
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.

CLORIDRATO DE MEFLOQUINA Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).


COMPRIMIDOS Cumpre o teste.

Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da DOSEAMENTO


quantidade declarada de C17H16F6N2O.HCl. Empregar um dos métodos descritos a seguir.

A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de


IDENTIFICAÇÃO
absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar e pulverizar 20
A. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa comprimidos. Transferir quantidade do pó equivalente a
de 200 nm a 350 nm, da solução amostra obtida no método 0,1 g de cloridrato de mefloquina para balão volumétrico
A. de Doseamento, exibe máximos e mínimos idênticos de 100 mL e adicionar 70 mL de metanol. Deixar em banho
aos observados no espectro da solução padrão. de ultrassom durante 10 minutos e completar o volume
com metanol. Filtrar. Diluir, sucessivamente, em metanol,
B. Pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir quantidade até concentração de 0,004% (p/v). Preparar solução padrão
do pó equivalente a 0,25 g de cloridrato de mefloquina para na mesma concentração, utilizando o mesmo solvente.
béquer e adicionar cinco gotas de ácido nítrico. Agitar com Medir as absorvâncias das soluções resultantes em 283
50 mL de água e filtrar em papel de filtro para filtração nm, utilizando metanol para ajuste do zero. Calcular a
lenta. Adicionar ao filtrado nitrato de prata SR. Forma-se quantidade de C17H16F6N2O.HCl nos comprimidos a partir
das leituras obtidas.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 843

B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido [1115-70-4]


de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 283 nm; coluna de 250 mm de Contém, no mínimo, 98,5% e, no máximo, 101,0% de
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada C4H11N5.HCl, em relação à substância dessecada.
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
μm), mantida à temperatura de 30 °C; fluxo da Fase móvel
de 1,0 mL/min. DESCRIÇÃO

Tampão pH 3,5: transferir cerca de 6,80 g de fosfato de Características físicas. Pó cristalino, branco ou quase
branco.

ca
potássio monobásico para balão volumétrico de 1000 mL.
Dissolver e completar o volume com água. Ajustar o pH Solubilidade. Facilmente solúvel em água, pouco solúvel
para 3,5 com ácido fosfórico. em etanol, praticamente insolúvel em acetona, cloreto de
Fase móvel: mistura de Tampão pH 3,5 e metanol (40:60). metileno, éter etílico e clorofórmio.

Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos. Constantes físico-químicas.


Transferir quantidade do pó equivalente a 100 mg de Faixa de fusão (5.2.2): 222 ºC a 226 ºC.
cloridrato de mefloquina para balão volumétrico de 100
mL, adicionar cerca de 80 mL de metanol e deixar em
ultrassom durante 10 minutos. Completar o volume com IDENTIFICAÇÃO
o mesmo solvente e filtrar, descartando os primeiros 10
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
mL do filtrado. Transferir 5 mL do filtrado para balão
amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo
volumétrico de 50 mL, completar o volume com Fase
de potássio, apresenta máximos de absorção somente
móvel e homogeneizar.
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
Solução padrão: pesar exatamente cerca de 10 mg de intensidades relativas daqueles observados no espectro
cloridrato de mefloquina SQR e transferir para balão de cloridrato de metformina SQR, preparado de maneira
volumétrico de 100 mL. Adicionar cerca de 80 mL de Fase idêntica.
móvel e deixar em ultrassom durante 10 minutos. Completar
B. Responde às reações do íon cloreto (5.3.1.1).
o volume com o mesmo solvente e homogeneizar.

Injetar replicatas de 20 μL da Solução padrão. O fator de ENSAIOS DE PUREZA


cauda não é maior que 1,5. O desvio padrão de áreas de
replicatas dos picos registrados não é maior que 1,0%. Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito
em Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4).
Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL da Solução Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas e 218 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4,6 mm de
medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C17H16F6N2O. diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente
HCl nos comprimidos a partir das respostas obtidas com a ligada a grupo octadecilsilano (3 µm a 10 μm), mantida
Solução padrão e a Solução amostra. à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel de 1,0 mL/
minuto.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Fase móvel: dissolver 17 g de fosfato de amônio
Em recipientes bem fechados. monobásico em 1000 mL de água e ajustar o pH para 3,0 ±
0,1, com ácido fosfórico.

ROTULAGEM Solução (1): dissolver, exatamente, cerca de 20 mg de


cianoguanidina SQR em água e completar o volume para
Observar a legislação vigente. 100 mL. Transferir 1 mL para um balão volumétrico de 200
mL, completar o volume com Fase móvel e homogeneizar.

CLORIDRATO DE METFORMINA Solução (2): dissolver, exatamente, cerca de 50 mg da


Metformini hydrochloridum amostra em Fase móvel e diluir para 100 mL com o mesmo
solvente.
CH3
H Solução (3): diluir 1 mL da Solução (2) para 100 mL com
N N NH2 Fase móvel. Transferir 1 mL para balão volumétrico de 100
H3C mL e completar o volume com Fase móvel.
. HCl
NH NH Solução (4): dissolver, exatamente, cerca de 10 mg de
melamina em 90 mL de água. Adicionar 5 mL da Solução
C4H11N5.HCl; 165,62 (2) e completar o volume para 100 mL, com o mesmo
cloridrato de metformina; 05782 solvente. Dissolver 1 mL para 50 mL com Fase móvel.
Cloridrato de N,N-dimetilimidodicarbonimídico diamida
(1:1)
844 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Injetar 20 µL da Solução (4). A resolução entre melamina e IDENTIFICAÇÃO


cloridrato de metformina deve ser maior que 10. O desvio
padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Dissolver quantidade
não deve ser maior que 2,0%. do pó equivalente a 20 mg de cloridrato de metformina em
20 mL de etanol e agitar. Filtrar, evaporar o filtrado até
Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL da Solução secura em banho-maria e dessecar o resíduo a 105°C por
(1), da Solução (2) e da Solução (3) e registrar os 1 hora. O resíduo responde ao teste A. de Identificação da
cromatogramas por, no mínimo, o dobro do tempo de monografia de Cloridrato de metformina.
retenção do pico principal. O pico obtido na Solução (2),
B. Pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir quantidade

c
correspondente a cianoguanidina, não pode ser maior que
0,02%, comparado ao pico obtido com a Solução (1). de pó equivalente a 50 mg de cloridrato de metformina para
Nenhuma impureza individual obtida com a Solução (2) tubo de ensaio, adicionar 10 mL de água, misturar e filtrar.
poderá ser superior a 0,1%, comparada ao pico obtido O filtrado responde às reações do íon cloreto (5.3.1.1).
com a Solução (3). A soma das áreas de todos os picos
obtidos com a Solução (2), exceto a do pico do solvente, CARACTERÍSTICAS
não é maior que a área sob o pico principal, obtido com a
Solução (3) (0,5%). Não considerar picos com área inferior Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
àquela apresentada pelo pico principal no cromatograma
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
obtido com a Solução (4) (0,2%).
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.
Metais pesados (5.3.2.3). Proceder conforme descrito em
Método I. No máximo 0,001% (10 ppm). Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g de Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
amostra. Dessecar em estufa, a 105 °C, por 5 horas. No
máximo 0,5%. Procedimento para uniformidade do conteúdo. Transferir
cada comprimido para balão volumétrico de 250 mL,
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g de amostra. adicionar 150 mL de água e agitar, mecanicamente,
No máximo 0,1%. por 15 minutos e completar o volume com o mesmo
solvente. Filtrar. Transferir 5 mL do filtrado para balão
DOSEAMENTO volumétrico de 100 mL e completar o volume com água.
Realizar diluições sucessivas até concentração de 0,001%
Proceder conforme descrito em Titulações em meio não (p/v), utilizando água como solvente. Preparar solução
aquoso (5.3.3.5). Dissolver 60 mg da amostra previamente padrão nas mesmas condições. Medir as absorvâncias das
dessecada em 4 mL de ácido fórmico anidro e adicionar soluções em 232 nm (5.2.14), utilizando água para ajuste
50 mL de anidrido acético. Titular com ácido perclórico do zero. Calcular a quantidade de C4H11N5.HCl em cada
0,1 M SV. Determinar o ponto final potenciometricamente. comprimido, a partir das leituras obtidas.
Realizar ensaio em branco e fazer as correções necessárias.
Cada mL de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 8,281 mg
de C4H11N5.HCl.
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
Meio de dissolução: tampão fosfato pH 6,8, 900 mL
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Aparelhagem: cestas, 100 rpm
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
Tempo: 45 minutos

ROTULAGEM Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio


de dissolução, filtrar e diluir, se necessário, com água,
Observar a legislação vigente. até concentração adequada. Medir as absorvâncias em
233 nm (5.2.14), utilizando água para ajuste do zero.
Calcular a quantidade de C4H11N5.HCl dissolvida no
CLASSE TERAPÊUTICA meio, comparando as leituras obtidas com a da solução de
Hipoglicemiante. cloridrato de metformina SQR na concentração de 0,001%
(p/v), preparada no mesmo solvente.

Tolerância: não menos que 75% (Q) da quantidade


CLORIDRATO DE METFORMINA declarada de C4H11N5.HCl se dissolvem em 45 minutos.
COMPRIMIDOS
ENSAIOS DE PUREZA
Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 105,0% da
quantidade declarada de C4H11N5.HCl. Os comprimidos Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em
são revestidos. Substâncias relacionadas na monografia de Cloridrato de
metformina. Preparar a Solução (2) como descrito a seguir.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 845

Solução (2): Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Transferir C. Pesar e pulverizar os comprimidos. Utilizar quantidade
quantidade do pó equivalente a 500 mg da amostra para de pó equivalente a 10 mg de cloridrato de metoclopramida.
balão volumétrico de 100 mL, dissolver com 60 mL de Adicionar 1 mL de água, agitar mecanicamente e filtrar.
Fase móvel, agitar por 15 minutos e completar o volume Adicionar ao filtrado 1 mL de p-dimetilaminobenzaldeído
com o mesmo solvente. Filtrar. 1% (p/v) em ácido clorídrico M. Desenvolve-se coloração
amarelo-alaranjada.
Procedimento: injetar 20 μL da Solução (2) e da Solução
(3), registrar os cromatogramas e medir as áreas de todos D. Pesar e pulverizar os comprimidos. Utilizar quantidade
os picos obtidos. Nenhum cromatograma pode ter o do pó equivalente a 10 mg de cloridrato de metoclopramida.

ca
tempo de retenção duas vezes superior ao da metformina. Adicionar 10 mL de ácido clorídrico SR, resfriar a 0 °C e
No máximo 0,1% de impureza individual e, no máximo adicionar 1 mL de nitrito de sódio a 1% (p/v). Desenvolve-
0,6% de impureza total. Não incluir nos cálculos os picos se precipitado amarelo. Adicionar 1 mL de 2-naftol SR.
relativos ao solvente. Produz-se precipitado vermelho-alaranjado.

E. Pesar e pulverizar os comprimidos. Utilizar quantidade


DOSEAMENTO do pó equivalente a 10 mg de cloridrato de metoclopramida.
Adicionar 10 mL de água, agitar e filtrar. O filtrado
Por Espectrofotometria de absorção no ultravioleta
responde às reações do íon cloreto (5.3.1.1).
(5.2.14). Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Transferir
quantidade do pó equivalente a 100 mg de cloridrato de
metformina para balão volumétrico de 100 mL e adicionar CARACTERÍSTICAS
70 mL de água. Agitar, mecanicamente, por 15 minutos,
completar o volume com o mesmo solvente e filtrar. Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
Transferir 10 mL do filtrado para balão volumétrico de 100
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
mL e completar o volume com água. Realizar diluições
sucessivas até concentração de 0,001% (p/v), utilizando Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.
água como solvente. Preparar solução padrão nas mesmas
condições. Medir as absorvâncias das soluções em 232 nm, Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.
utilizando água para ajuste do zero. Calcular a quantidade
de C4H11N5.HCl nos comprimidos, a partir das leituras Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
obtidas. Procedimento para uniformidade de conteúdo. Transferir
cada comprimido para balão volumétrico de 100 mL e
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO prosseguir conforme descrito no método A. de Doseamento,
a partir de “...adicionar 70 mL de ácido clorídrico 0,1 M.”
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
ROTULAGEM
Meio de dissolução: água, 900 mL
Observar a legislação vigente.
Aparelhagem: cestas, 50 rpm

Tempo: 30 minutos
CLORIDRATO DE METOCLOPRAMIDA
COMPRIMIDOS Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de
dissolução e diluir em água até concentração adequada.
Medir as absorvâncias em 309 nm (5.2.14), utilizando
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da água para o ajuste do zero. Calcular a quantidade de
quantidade declarada de C14H22ClN3O2.HCl. C14H22ClN3O2.HCl dissolvida no meio, comparando
as leituras obtidas com a da solução de cloridrato de
IDENTIFICAÇÃO metoclopramida SQR na concentração de 0,001% (p/v),
preparada no mesmo solvente.
O teste de identificação A. pode ser omitido se forem
realizados os testes B., C., D. e E.. O teste de identificação Tolerância: não menos que 75% (Q) da quantidade
B. pode ser omitido se forem realizados os testes A., C., declarada de C14H22ClN3O2.HCl se dissolvem em 30
D. e E.. minutos.

A. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa


ENSAIOS DE PUREZA
de 200 nm a 400 nm, da solução amostra obtida no método
A. de Doseamento, exibe máximos de absorção idênticos Água (5.2.20.1). No máximo 3,0%.
aos observados no espectro da solução padrão.

B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma DOSEAMENTO


da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento,
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão. Empregar um dos métodos descritos a seguir.
846 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL da Solução


absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar e pulverizar 20 padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
comprimidos. Transferir quantidade do pó equivalente a 10 e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de
mg de cloridrato de metoclopramida para balão volumétrico C14H22ClN3O2.HCl nos comprimidos a partir das respostas
de 100 mL e adicionar 70 mL de ácido clorídrico 0,1 M. obtidas com a Solução padrão e a Solução amostra.
Deixar em ultrassom por 15 minutos. Agitar mecanicamente
por 15 minutos, completar o volume com o mesmo solvente,
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
homogeneizar e filtrar. Diluir, sucessivamente, no mesmo
solvente, até concentração de 0,002% (p/v). Preparar Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.

c
solução padrão na mesma concentração utilizando o mesmo
solvente. Medir as absorvâncias das soluções resultantes
em 309 nm, utilizando ácido clorídrico 0,1 M para ajuste ROTULAGEM
do zero. Calcular a quantidade de C14H22ClN3O2.HCl nos
Observar a legislação vigente.
comprimidos, a partir das leituras obtidas.

B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido


de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido CLORIDRATO DE METOCLOPRAMIDA
de detector ultravioleta a 215 nm; coluna de 250 mm de SOLUÇÃO INJETÁVEL
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
μm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
de 1,5 mL/minuto. quantidade declarada de C14H22ClN3O2.HCl.

Fase móvel: dissolver 2,7 g de acetato de sódio em 500


mL de água. Adicionar 500 mL de acetonitrila e 2 mL de
IDENTIFICAÇÃO
hidróxido de tetrametilamônio a 20% (p/v) em metanol. O teste de identificação A. pode ser omitido se forem
Homogeneizar. Ajustar o pH em 6,5 com ácido acético realizados os testes B., C., D. e E.. O teste de identificação
glacial. B. pode ser omitido se forem realizados os testes A., C.,
D. e E..
Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.
Transferir quantidade do pó equivalente a 40 mg de A. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa de
cloridrato de metoclopramida para balão volumétrico de 50 200 nm a 400 nm, da solução amostra obtida no método A.
mL e acrescentar 35 mL de ácido fosfórico 0,01 M. Deixar de Doseamento, exibe máximos de absorção idênticos aos
em ultrassom por 15 minutos. Agitar mecanicamente por observados no espectro da solução padrão.
15 minutos, completar o volume com o mesmo solvente,
homogeneizar e filtrar. Transferir 5 mL do filtrado para B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
balão volumétrico de 100 mL e completar o volume com o da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento,
mesmo solvente. corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.

Solução padrão estoque: transferir 40 mg de cloridrato de C. Utilizar volume da solução injetável equivalente a 10 mg
metoclopramida SQR para balão volumétrico de 50 mL. de cloridrato de metoclopramida. Adicionar 1 mL de água
Dissolver em ácido fosfórico 0,01 M e completar o volume com e agitar. Adicionar 1 mL de p-dimetilaminobenzaldeído a
o mesmo solvente, de modo a obter solução a 0,8 mg/mL. 1% (p/v) em ácido clorídrico M. Desenvolve-se coloração
amarelo-alaranjada.
Solução padrão: transferir 5 mL da Solução padrão estoque
para balão volumétrico de 100 mL e completar o volume D. Utilizar volume da solução injetável equivalente a 10
com ácido fosfórico 0,01 M, de modo a obter solução a 40 mg de cloridrato de metoclopramida. Adicionar 10 mL de
μg/mL. ácido clorídrico SR, resfriar a 0 ºC e adicionar 1 mL de
nitrito de sódio a 1% (p/v). Produz-se precipitado amarelo.
Solução de resolução: transferir 12,5 mg de Adicionar 1 mL de 2-naftol SR. Produz-se precipitado
benzenossulfonamida para balão volumétrico de 25 mL, vermelho-alaranjado.
dissolver em 15 mL de metanol e completar o volume
com ácido fosfórico 0,01 M. Transferir 5 mL da solução E. Utilizar volume da solução injetável equivalente a 10
resultante para balão volumétrico de 100 mL, adicionar 5 mg de cloridrato de metoclopramida. Adicionar 10 mL de
mL da Solução padrão estoque e completar o volume com água e agitar. A solução resultante responde às reações do
ácido fosfórico 0,01 M. íon cloreto (5.3.1.1).

Injetar replicatas de 20 μL da Solução de resolução.


Os tempos de retenção relativos são cerca de 0,2 CARACTERÍSTICAS
para benzenossulfonamida e 1,0 para cloridrato de
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.
metoclopramida. O desvio padrão relativo das áreas de
replicatas dos picos registrados não é maior que 2,0%. pH (5.2.19). 2,5 a 6,5.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 847

IDENTIFICAÇÃO
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
O teste de identificação A. pode ser omitido se forem
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste. realizados os testes B., C., D. e E.. O teste de identificação
B. pode ser omitido se forem realizados os testes A., C.,
Pirogênios (5.5.2.1). Cumpre o teste. D. e E..

A. O espectro de absorção no visível (5.2.14), na faixa de


DOSEAMENTO 400 nm a 800 nm, da solução amostra obtida no método A.

ca
Empregar um dos métodos descritos a seguir. de Doseamento, exibe máximos de absorção idênticos aos
observados no espectro da solução padrão.
A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria
de absorção no ultravioleta (5.2.14). Transferir volume B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
da solução injetável equivalente a 10 mg de cloridrato da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento,
de metoclopramida para balão volumétrico de 100 corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.
mL e completar o volume com ácido clorídrico 0,1 M. C. Utilizar volume da solução oral equivalente a 10 mg
Homogeneizar. Diluir, sucessivamente, com o mesmo de cloridrato de metoclopramida. Adicionar 1 mL de água
solvente, até concentração de 0,002% (p/v). Preparar e agitar. Adicionar 1 mL de p-dimetilaminobenzaldeído a
solução padrão na mesma concentração utilizando o mesmo 1% (p/v) em ácido clorídrico M. Desenvolve-se coloração
solvente. Medir as absorvâncias das soluções resultantes amarelo-alaranjada.
em 309 nm, utilizando ácido clorídrico 0,1 M para o ajuste
do zero. Calcular a quantidade de C14H22ClN3O2.HCl na D. Utilizar volume da solução oral equivalente a 10 mg de
solução injetável, a partir das leituras obtidas. cloridrato de metoclopramida. Adicionar 10 mL de ácido
clorídrico SR, resfriar a 0 °C e adicionar 1 mL de nitrito
B. Proceder conforme descrito no método B. de Doseamento de sódio a 1% (p/v). Desenvolve-se precipitado amarelo.
da monografia de Cloridrato de metoclopramida Adicionar 1 mL de 2-naftol SR. Desenvolve-se precipitado
comprimidos. Preparar a Solução amostra como descrito vermelho-alaranjado.
a seguir.
E. Utilizar volume da solução oral equivalente a 10 mg de
Solução amostra: transferir volume da solução injetável cloridrato de metoclopramida. Adicionar 10 mL de água
equivalente a 40 mg de cloridrato de metoclopramida para e agitar. A solução resultante responde às reações do íon
balão volumétrico de 100 mL e completar o volume com cloreto (5.3.1.1).
ácido fosfórico 0,01 M. Homogeneizar. Transferir 5 mL
para balão volumétrico de 50 mL e completar o volume
com o mesmo solvente. CARACTERÍSTICAS
Procedimento: injetar, separadamente, 20 μl da Solução Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de pH (5.2.19). 2,0 a 5,5.
C14H22ClN3O2.HCl na solução injetável a partir das
respostas obtidas com a Solução padrão e a Solução TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
amostra.
Contagem de micro-organismos viáveis totais
(5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Pesquisa e identificação de patógenos (5.5.3.1.3).
Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz. Cumpre o teste.

ROTULAGEM DOSEAMENTO
Observar a legislação vigente. Empregar um dos métodos descritos a seguir.

A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria


CLORIDRATO DE METOCLOPRAMIDA de absorção no visível (5.2.14). Proceder ao abrigo da
SOLUÇÃO ORAL luz direta. Transferir volume da solução oral equivalente
a 10 mg de cloridrato de metoclopramida para balão
volumétrico de 100 mL e completar o volume com água.
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da Homogeneizar. Transferir 5 mL para balão volumétrico de
quantidade declarada de C14H22ClN3O2.HCl. 100 mL, acrescentar 5 mL de ácido clorídrico M e misturar.
Acrescentar 5 mL de nitrito de sódio a 1% (p/v), preparado
extemporaneamente. Misturar e deixar em repouso por
10 minutos. Acrescentar 5 mL de sulfamato de amônio
a 5% (p/v), preparado extemporaneamente. Misturar e
deixar em repouso por 25 minutos. Acrescentar 5 mL de
848 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

dicloridrato de N-(1-naftil)etilenodiamina a 0,5% (p/v) ROTULAGEM


em ácido clorídrico M, preparado extemporaneamente,
misturar. Completar o volume com água e deixar em Observar a legislação vigente.
repouso por cinco minutos, obtendo solução a 0,0005%
(p/v). Preparar solução padrão nas mesmas condições.
Medir as absorvâncias das soluções resultantes em 534 nm, CLORIDRATO DE PILOCARPINA
utilizando água para o ajuste do zero. Calcular a quantidade Pilocarpini hydrochloridum
de C14H22ClN3O2.HCl na solução oral a partir das leituras
obtidas.
O

c
O
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 215 nm; coluna de 250 mm de N
H3C .
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada HCl
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 N
μm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel
H3C
de 1,5 mL/minuto.
C11H16N2O2.HCl; 244,72
Fase móvel: dissolver 2,7 g de acetato de sódio em 600
cloridrato de pilocarpina; 07050
mL de água. Adicionar 400 mL de acetonitrila e 5 mL de
Cloridrato de (3S,4S)-3-etildiidro-4-[(1-metil-1H-
hidróxido de tetrametilamônio a 20% (p/v) em metanol.
imidazol-5-il)metil]-2(3H)-furanona (1:1)
Homogeneizar. Ajustar o pH para 6,5 com ácido acético
[54-71-7]
glacial.

Solução amostra: transferir volume da solução oral Contém, no mínimo, 98,5% e, no máximo, 101,0% de
equivalente a 4 mg de cloridrato de metoclopramida para C11H16N2O2.HCl, em relação à substância dessecada.
balão volumétrico de 25 mL e completar o volume com
ácido fosfórico 0,01 M. Homogeneizar.
DESCRIÇÃO
Solução padrão estoque: transferir 40 mg de cloridrato de
Características físicas. Pó branco cristalino ou cristais
metoclopramida SQR para balão volumétrico de 50 mL.
incolores, higroscópico.
Dissolver em ácido fosfórico 0,01 M e completar o volume
com o mesmo solvente, de modo a obter solução a 0,8 mg/ Solubilidade. Solúvel em água e em etanol, pouco solúvel
mL. em clorofórmio, insolúvel em éter etílico.
Solução padrão: transferir 5 mL da Solução padrão estoque Constantes físico-químicas.
para balão volumétrico de 25 mL e completar o volume
com ácido fosfórico 0,01 M, de modo a obter solução Faixa de fusão (5.2.2): 199 °C a 205 °C. O intervalo entre
padrão de cloridrato de metoclopramida a 0,16 mg/mL. o início e o fim da fusão não deve exceder a 3 °C.

Solução de resolução: transferir 0,125 g de Poder rotatório específico (5.2.8): +89° a +93°, em relação
benzenossulfonamida para balão volumétrico de 25 mL. à substância dessecada. Determinar em solução a 2% (p/v)
Dissolver em 15 mL de metanol. Completar o volume em água.
com ácido fosfórico 0,01 M. Transferir 15 mL da solução
anterior e 5 mL da Solução padrão estoque para balão IDENTIFICAÇÃO
volumétrico de 250 mL e completar o volume com ácido
fosfórico 0,01 M. Homogeneizar. O teste de identificação A. pode ser omitido se forem
realizados os testes B.,C. e D. Os testes de identificação
Injetar replicatas de 20 μL da Solução de resolução. B. e C. podem ser omitidos se forem realizados os testes
O tempo de retenção relativo é cerca de 0,2 para A. e D.
a benzenossulfonamida e 1,0 para o cloridrato de
metoclopramida. O desvio padrão relativo das áreas de A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
replicatas dos picos registrados não é maior que 2,0%. amostra, previamente dessecada, dispersa em óleo mineral,
apresenta máximos de absorção somente nos mesmos
Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL das Soluções comprimentos de onda e com as mesmas intensidades
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas relativas daqueles observados no espectro de cloridrato de
sob os picos. Calcular a quantidade de C14H22ClN3O2.HCl na pilocarpina SQR, preparado de maneira idêntica.
solução oral a partir das respostas obtidas com as Soluções
padrão e amostra. B. A mancha principal do cromatograma da Solução (2),
obtida em Substâncias relacionadas, corresponde em
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO posição, cor e intensidade àquela obtida com a Solução (3).

Em recipientes bem fechados, protegidos da luz. C. Dissolver 2,5 g da amostra em água isenta de dióxido de
carbono e completar para 50 mL com o mesmo solvente.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 849

Diluir 0,2 mL dessa solução para 2 mL com água e ROTULAGEM


adicionar 0,05 mL de dicromato de potássio SR, 1 mL de
peróxido de hidrogênioa 3% (p/v) e 2 mL de clorofórmio. Observar a legislação vigente.
Homogeneizar. Desenvolve-se coloração violeta na
camada clorofórmica. CLASSE TERAPÊUTICA
D. Responde às reações do íon cloreto (5.3.1.1). Antiglaucomatoso.

ENSAIOS DE PUREZA

ca
CLORIDRATO DE PIRIDOXINA
pH (5.2.19). 3,5 a 4,5. Determinar em solução a 5% (p/v) Pyridoxini hydrochloridum
em água isenta de dióxido de carbono.

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em N CH3


Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
sílica-gel G, como suporte, e mistura de hidróxido de
HO . HCl
amônio concentrado, metanol e cloreto de metileno OH
(1:14:85), como fase móvel. Aplicar, separadamente,
à placa, 25 µL de cada uma das soluções, recentemente
preparadas, descritas a seguir. OH
Solução (1): dissolver 0,25 g da amostra em metanol e C8H11NO3.HCl; 205,64
completar para 5 mL com o mesmo solvente. cloridrato de piridoxina; 07167
Cloridrato de 5-hidroxi-6-metil-3,4-piridinodimetanol
Solução (2): diluir 1 mL da Solução (1) para 10 mL com (1:1)
metanol. [58-56-0]

Solução (3): dissolver 10 mg de cloridrato de pilocarpina


Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de
SQR em metanol e completar para 2 mL com o mesmo
C8H11NO3.HCl, em relação à substância dessecada.
solvente.

Solução (4): diluir 1 mL da Solução (2) para 10 mL com DESCRIÇÃO


metanol.
Características físico-químicas. Pó cristalino, branco ou
Desenvolver o cromatograma por 15 cm. Secar a placa quase branco. Ponto de fusão (5.2.2): em torno de 205 oC,
entre 100 °C e 105 °C por 10 minutos, deixar esfriar e com decomposição.
nebulizar com iodobismutato de potássio SR e, em seguida,
com peróxido de hidrogênio a 3% (p/v). Qualquer mancha Solubilidade. Facilmente solúvel em água, pouco solúvel
secundária obtida no cromatograma com a Solução (1), em etanol, praticamente insolúvel em clorofórmio e éter
diferente da mancha principal, não é mais intensa que etílico.
aquela obtida com a Solução (4) (1%).
Constantes físico-químicas.
Ferro (5.3.2.4). Determinar em 10 mL de solução a 5%
(p/v) em água isenta de dióxido de carbono. Preparar o Poder rotatório específico (5.2.8): +28º a +30º, determinado
padrão utilizando 5 mL de Solução padrão de ferro (1 ppm em solução a 2% (p/v) em ácido clorídrico 0,1 M.
Fe) e 5 mL de água. No máximo 0,001% (10 ppm).
IDENTIFICAÇÃO
Perda por dessecação (5.2.9). Dessecar em estufa a100-
105 °C por 2 horas. No máximo 3%. A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 0,5 g da
de potássio, apresenta máximos de absorção somente
amostra. No máximo 0,5%.
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
intensidades relativas daqueles observados no espectro
DOSEAMENTO de cloridrato de piridoxina SQR, preparado de maneira
idêntica.
Pesar, exatamente, cerca de 2 g de amostra e dissolver em
60 mL de água. Titular com hidróxido de sódio M SV e B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
determinar o ponto final potenciometricamente. Cada mL de 250 nm a 350 nm, de solução a 0,001% (p/v) em ácido
de hidróxido de sódio M SV equivale a 244,720 mg de clorídrico 0,1 M, exibe máximos entre 288 nm e 296 nm,
C11H16N2O2.HCl. com absorvância de 0,420 a 0,445. Na faixa de 220 nm
a 350 nm, uma solução preparada pela diluição de 1 mL
de solução a 0,1% (p/v) em ácido clorídrico 0,1 M para
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO 100 mL com tampão fosfato equimolar 0,025 M, exibe
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz. máximos entre 248 nm e 256 nm e entre 320 nm e 327 nm.
850 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

As absorvâncias em cada máximo são de, respectivamente, DOSEAMENTO


0,175 a 0,195 e 0,345 a 0,365.
Empregar um dos métodos descritos a seguir.
C. A mancha principal do cromatograma da Solução (2),
obtida em Substâncias relacionadas, corresponde em A. Proceder conforme descrito em Titulações em meio
posição, cor e intensidade àquela obtida com a Solução (4). não aquoso (5.3.3.5). A 0,4 g da amostra, exatamente
pesada, adicionar 30 mL de ácido acético glacial e 10
D. Responde às reações do íon cloreto (5.3.1.1). mL de acetato de mercúrio SR. Se necessário, deixar em
ultrassom até completar a dissolução. Titular com ácido
perclórico 0,1 M SV, utilizando cloreto de metilrosanilínio

c
ENSAIOS DE PUREZA SI como indicador. Realizar ensaio em branco e fazer as
pH (5.2.19). 2,4 a 3,0. Determinar em solução da amostra a correções necessárias. Cada mL de ácido perclórico 0,1 M
5% (p/v) em água isenta de dióxido de carbono. SV equivale a 20,564 mg de C8H11NO3.HCl.

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
em Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
utilizando sílica-gel G, como suporte, e mistura de acetona, de detector ultravioleta a 280 nm; coluna de 250 mm de
tetracloreto de carbono, tetraidrofurano e amônia 13,5 M comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
(65:13:13:9), como fase móvel. Aplicar, separadamente, com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (3
à placa, 2 μL de cada uma das soluções, recentemente a 10 μm), mantida a 25 ºC; fluxo da Fase móvel de 1,5 mL/
preparadas, descritas a seguir. minuto.

Solução (1): solução aquosa da amostra a 100 mg/mL. Fase móvel: transferir para balão volumétrico de 2000 mL,
20 mL de ácido acético glacial, 1,2 g de 1-hexanossulfonato
Solução (2): solução aquosa da amostra a 10 mg/mL. de sódio, diluir com 1400 mL de água. Ajustar o pH para
3,0 com ácido acético glacial ou hidróxido de sódio M.
Solução (3): solução aquosa da amostra a 0,25 mg/mL. Adicionar 470 mL de metanol, homogeneizar e completar
Solução (4): solução aquosa de cloridrato de piridoxina o volume com água. Fazer ajustes, se necessário.
SQR a 10 mg/mL. Solução padrão interno: dissolver quantidade de ácido
Procedimento: desenvolver o cromatograma. Remover p-hidroxibenzoico em Fase móvel de modo a obter
a placa, deixar secar ao ar. Nebulizar com solução de concentração de 5 mg/mL.
carbonato de sódio a 5% (p/v) em mistura de água e etanol Solução amostra: transferir 50 mg da amostra, exatamente
(70:30). Secar em corrente de ar e nebulizar com solução pesada, para balão volumétrico de 100 mL, dissolver e
de 2,6-dicloroquinona-4-clorimida a 0,1% (p/v) em etanol. completar o volume com Fase móvel. Homogeneizar.
Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma Transferir 10 mL para balão volumétrico de 100 mL,
com a Solução (1), diferente da mancha principal, não é adicionar 1 mL de Solução padrão interno, completar o
mais intensa que aquela obtida com a Solução (3) (0,25%). volume com Fase móvel e homogeneizar.
Desconsiderar manchas remanescentes na linha de base.
Solução de padrão: transferir, exatamente, cerca de 50 mg
Compostos fenólicos. Em tubo de ensaio adicionar 5 mg de cloridrato de piridoxina SQR para balão volumétrico de
da amostra, 0,05 mL de ácido clorídrico 3 M, 1 mL de água 100 mL, dissolver com fase móvel, completar o volume
e 1 mL de cloreto férrico SR. Homogeneizar e adicionar 1 com o mesmo solvente e homogeneizar. Transferir 10 mL
mL de ferricianeto de potássio SR. Após 2 minutos não se para balão volumétrico de 100 mL, adicionar 1 mL de
desenvolve coloração verde azulada. Solução de padrão interno, completar o volume com Fase
Limite de N,N-dimetilanilina. Transferir, exatamente, móvel e homogeneizar.
cerca de 0,5 g da amostra para balão volumétrico de 25 Injetar replicatas de 20 μL da Solução padrão. A resolução
mL, adicionar 20 mL de água e dissolver com auxílio de entre os picos correspondentes ao cloridrato de piridoxina
aquecimento. Resfriar e adicionar 2 mL de ácido acético M e ao ácido p-hidroxibenzoico não é menor que 2,5. O
e 1 mL de nitrito de sódio a 1% (p/v). Completar o volume desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos
com água e homogeneizar. A solução não deve apresentar registrados não é maior que 3,0%.
coloração mais intensa que solução de N,N-dimetilanilina a
0,001% (p/v) (10 ppm) preparada de maneira similar. Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL da Solução
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método I. Determinar e medir as áreas sob os picos correspondentes ao cloridrato
em 20 mL de solução da amostra a 5% (p/v). No máximo de piridoxina e ao ácido p-hidroxibenzoico. Calcular o
0,002% (20 ppm). teor de C8H11NO3.HCl na amostra a partir das respostas
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da obtidas para a relação cloridrato de piridoxina/ácido
amostra. Dessecar em estufa a 105 ºC. No máximo 0,5%. p-hidroxibenzoico com a Solução padrão e a Solução
amostra.
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
No máximo 0,1%.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 851

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO CARACTERÍSTICAS


Em recipientes bem fechados, protegidos da luz. Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.

Dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.


ROTULAGEM
Friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.
Observar a legislação vigente.
Desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.
CLASSE TERAPÊUTICA

ca
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
Suplemento vitamínico. Procedimento para uniformidade de conteúdo. Transferir
cada comprimido para balão volumétrico de 500 mL
contendo 300 mL de água, aguardar desintegração e
CLORIDRATO DE PIRIDOXINA completar o volume com o mesmo solvente. Filtrar
COMPRIMIDOS descartando os primeiros 25 mL do filtrado. A partir do
filtrado, fazer diluições adequadas com ácido clorídrico a
1% (v/v) de modo a obter concentração de 0,001% (p/v).
Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 115,0% da Preparar solução de cloridrato de piridoxina SQR na
quantidade declarada de C8H11NO3.HCl. mesma concentração da solução amostra, usando o mesmo
solvente. Determinar as absorvâncias das soluções em 290
IDENTIFICAÇÃO nm (5.2.14), utilizando ácido clorídrico a 1% (v/v) para
ajuste do zero. Calcular a quantidade de C8H11NO3.HCl em
A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Dissolver quantidade cada comprimido, a partir das leituras obtidas.
do pó equivalente a 0,1 g de cloridrato de piridoxina em 50
mL de metanol agitando, mecanicamente, por 15 minutos.
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
Filtrar, adicionar amônia 13,5 M suficiente para alcalinizar
o filtrado e evaporar até secura. Retomar o resíduo com Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,1 M, 900 mL
15 mL de clorofórmio e filtrar. Ao filtrado gotejar 2 mL de
cloreto de acetila, adicionar 8 mL de metanol e evaporar até Aparelhagem: pás, 50 rpm
secura. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14)
Tempo: 45 minutos
do resíduo, disperso em brometo de potássio, apresenta
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles de dissolução, filtrar e diluir em ácido clorídrico 0,1 M
observados no espectro de cloridrato de piridoxina SQR, até concentração adequada. Medir as absorvâncias das
preparado de maneira idêntica. soluções em 290 nm (5.2.14), utilizando o mesmo solvente
para ajuste do zero. Calcular a quantidade de C8H11NO3.
B. Pesar e pulverizar os comprimidos. Dissolver quantidade
HCl dissolvida no meio, comparando as leituras obtidas
do pó equivalente a 20 mg de cloridrato de piridoxina em
com a de solução de cloridrato de piridoxina SQR na
50 mL de tampão fosfato 0,025 M e agitar por 15 minutos.
concentração de 0,001% (p/v), preparada no mesmo
Transferir para balão volumétrico de 100 mL e completar
solvente.
o volume com tampão fosfato 0,025 M. O espectro de
absorção no ultravioleta (5.2.14) dessa solução, na faixa Tolerância: não menos que 75% (Q) da quantidade
de 230 nm a 350 nm, exibe máximos de absorção em 254 declarada de C8H11NO3.HCl se dissolvem em 45 minutos.
nm e 324 nm.

C. Pesar e pulverizar os comprimidos. Agitar quantidade ENSAIOS DE PUREZA


do pó equivalente a 0,1 g de cloridrato de piridoxina com
5 mL de água e filtrar para tubo de ensaio. Adicionar duas Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito
a três gotas de cloreto férrico SR. Desenvolve-se coloração em Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1),
laranja-avermelhada. utilizando sílica-gel G, como suporte, e mistura de acetona,
tetracloreto de carbono, tetraidrofurano e amônia 13,5 M
D. Pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir quantidade (65:13:13:9), como fase móvel. Aplicar, separadamente,
do pó equivalente a 20 mg de cloridrato de piridoxina para à placa, 10 µL de cada uma das soluções, recentemente
béquer, adicionar 50 mL de água e deixar em repouso até preparadas, descritas a seguir.
decantação. A 1 mL do sobrenadante, adicionar 10 mL
de acetato de sódio a 5% (p/v), 1 mL de água, 1 mL de Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Agitar
2-6-dicloroquinona-4-clorimida a 0,5% (p/v) em etanol e quantidade do pó equivalente a 40 mg de cloridrato de
homogeneizar. Desenvolve-se coloração azul, com rápida piridoxina com 10 mL de água por 15 minutos, filtrar e
passagem para marrom. Repetir a operação adicionando 1 usar o filtrado.
mL de ácido bórico a 0,3% (p/v) no lugar da água. Não
Solução (2): diluir 1 mL da Solução (1) para 200 mL com
produz coloração azul.
água.
852 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar DESCRIÇÃO


secar ao ar. Nebulizar com carbonato de sódio decaidratado
a 5% (p/v) em mistura de etanol e água (30:70). Secar Características físico-químicas. Pó cristalino, branco a
em corrente de ar e nebulizar com 2-6-dicloroquinona- levemente amarelado, inodoro, sabor amargo. Funde em
torno de 222 °C, com decomposição (5.2.2).
4-clorimida a 0,1% (p/v) em etanol. Qualquer mancha
secundária obtida no cromatograma com a Solução (1), Solubilidade. Facilmente solúvel em água, etanol e
diferente da mancha principal, não é mais intensa que clorofórmio; praticamente insolúvel em éter etílico.
aquela obtida com a Solução (2) (0,5%).

c
IDENTIFICAÇÃO
DOSEAMENTO
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Transferir quantidade amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo
do pó equivalente a 25 mg de cloridrato de piridoxina e de potássio, apresenta máximos de absorção somente
acrescentar 50 mL de ácido clorídrico 0,1 M. Aquecer em nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
banho-maria por 15 minutos, agitando ocasionalmente. intensidades relativas daqueles observados no espectro
Resfriar, diluir para 100 mL com ácido clorídrico 0,1 de cloridrato de prometazina SQR, preparado de maneira
M e filtrar, descartando os primeiros 20 mL. Diluir 5 idêntica.
mL do filtrado para 100 mL com ácido clorídrico 0,1
M. Preparar solução padrão na mesma concentração, B. Responde às reações de identificação de fenotiazinas
utilizando o mesmo solvente. Medir as absorvâncias (5.3.1.5).
das soluções resultantes em 290 nm (5.2.14), utilizando
C. Dissolver 0,1 g de amostra em 3 mL de água purificada
ácido clorídrico 0,1 M para ajuste do zero. Calcular a
e adicionar 1 mL de ácido nítrico gota a gota. Forma-se
quantidade de C8H11NO3.HCl nos comprimidos, a partir
precipitado que se dissolve rapidamente, desenvolvendo
das leituras obtidas. Alternativamente, realizar os cálculos
coloração vermelha que passa a alaranjada e, em seguida,
considerando A (1%, 1 cm) = 430, em 290 nm.
amarela. Aquecer até fervura. A solução passa à alaranjada
e a seguir forma-se precipitado vermelho-alaranjado.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
D. Responde às reações do íon cloreto (5.3.1.1).
Em recipientes bem fechados, protegido da luz.
ENSAIOS DE PUREZA
ROTULAGEM
pH (5.2.19). 4,0 a 5,0. Determinar em solução a 10% (p/v)
Observar a legislação vigente. recém-preparada.

Substâncias relacionadas. Proceder ao teste para


CLORIDRATO DE PROMETAZINA Substâncias relacionadas à fenotiazinas (5.3.1.6), usando
Fase móvel B e aplicar separadamente à placa 10 mL de
Promethazini hydrochloridum
cada uma das três soluções, recentemente preparadas,
descritas a seguir.
CH3 Solução (1): solução a 2% (p/v) da amostra em mistura de
N dietilamina e metanol (5:95).
N CH3
Solução (2): solução a 0,02% (p/v) de cloridrato de
S CH3 . HCl isoprometazina SQR no mesmo solvente.

Solução (3): solução a 0,01% (p/v) de cloridrato de


prometazina SQR no mesmo solvente.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar


C17H20N2S.HCl; 320,88
secar ao ar. Nenhuma mancha de isoprometazina no
cloridrato de prometazina; 07431
cromatograma obtida com a Solução (1) é mais intensa
Cloridrato de N,N,α-trimetil-10H-fenotiazina-10-
que aquelas obtidas com a Solução (2) (1%). Nenhuma
etanamina (1:1)
outra mancha secundária obtida com a Solução (1) é mais
[58-33-3]
intensa que aquelas obtidas com a Solução (3) (0,5%).
Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 101,0% de Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g de
C17H20N2S.HCl em relação à substância dessecada. amostra. Dessecar em estufa de 100 °C a 105 °C, até peso
constante. No máximo 0,5%.

Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g de amostra.


No máximo 0,1%.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 853

DOSEAMENTO CARACTERÍSTICAS
Empregar um dos métodos descritos a seguir. Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
A. Dissolver 0,25 g, exatamente pesados, em mistura de 5 Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
mL de ácido clorídrico 0,01 M e 50 mL de etanol. Titular com
hidróxido de sódio 0,1 M SV, determinando o volume gasto Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.
entre os dois pontos de inflexão potenciometricamente.
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.
Cada mL de hidróxido de sódio 0,1 M SV corresponde a

ca
32,088 mg de C17H20N2S.HCl. Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
B. Dissolver, exatamente, cerca de 700 mg da amostra
em uma mistura de 75 mL de ácido acético glacial e 10 TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
mL de solução de acetato de mercúrio SR. Adicionar uma
gota de solução de cristal violeta SI e titular com ácido Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,1 M, 900 mL
perclórico 0,1 M SV até coloração azul. Realizar ensaio em
Aparelhagem: cestas, 100 rpm
branco e fazer as correções necessárias. Cada mL de ácido
perclórico 0,1 M SV equivale a 32,090 mg de C17H20N2S. Tempo: 45 minutos
HCl.
Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio
de dissolução, filtrar e diluir, se necessário, com ácido
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO clorídrico 0,1 M até concentração adequada. Medir as
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz. absorvâncias das soluções em 249 nm, utilizando o mesmo
solvente para ajuste do zero. Calcular a quantidade de
C17H20N2S.HCl dissolvida no meio, comparando as leituras
ROTULAGEM obtidas com a solução de cloridrato de prometazina SQR,
preparada no mesmo solvente.
Observar a legislação vigente.
Tolerância: não menos que 75% (Q) da quantidade
CLASSE TERAPÊUTICA declarada de C17H20N2S.HCl se dissolvem em 45 minutos.

Antiemético, anti-histamínico. ENSAIOS DE PUREZA


Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito
CLORIDRATO DE PROMETAZINA em Pesquisa de impurezas relacionadas a fenotiazinas por
COMPRIMIDOS cromatografia em camada delgada (5.3.1.6), utilizando
a Fase móvel B e aplicando, separadamente, à placa
20 µL de cada uma das seguintes soluções, preparadas
Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 110,0% da imediatamente antes do uso. Desnecessária a operação em
quantidade declarada de C17H20N2S.HCl. Os comprimidos atmosfera de nitrogênio.
devem ser revestidos.
Solução (1): extrair quantidade do pó de comprimidos,
equivalente a 0,1 g de cloridrato de prometazina com 10
IDENTIFICAÇÃO mL de mistura dietilamina e metanol (5:95) e filtrar.
A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Pesar quantidade Solução (2): solução a 0,01% (p/v) de cloridrato de
do pó equivalente a 40 mg de cloridrato de prometazina, isoprometazina SQR em mistura de dietilamina e metanol
adicionar 10 mL de água e 2 mL de hidróxido de sódio (5:95).
M, agitar e extrair com 15 mL de éter etílico. Lavar o
extrato etéreo com 5 mL de água, secar com sulfato de Solução (3): diluir 1 volume da Solução (1) para 200
sódio anidro, evaporar à secura e dissolver o resíduo volumes com mistura dietilamina e metanol (5:95).
em 0,4 mL de clorofórmio. O espectro de absorção no
infravermelho (5.2.14) apresenta máximos de absorção Desenvolver o cromatograma. Remover a placa,
somente nos mesmos comprimentos de onda e com as deixar secar ao ar. Nenhuma mancha correspondente a
mesmas intensidades relativas daqueles observados no isoprometazina no cromatograma obtido com a Solução (1)
espectro de cloridrato de prometazina SQR, preparado de é mais intensa que qualquer outra obtida com a Solução (2)
maneira idêntica. (1%). Nenhuma outra mancha secundária é mais intensa
que a mancha obtida no cromatograma com a Solução (3)
B. À quantidade de pó de comprimidos, contendo 5 mg (0,5%).
de cloridrato de prometazina, adicionar 5 mL de ácido
sulfúrico. Deixar em repouso por 5 minutos. Desenvolve-
DOSEAMENTO
se coloração vermelha.
Realizar o doseamento ao abrigo da luz. Pulverizar 20
comprimidos. Pesar quantidade do pó equivalente a 50
854 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

mg de cloridrato de prometazina, adicionar 10 mL de suporte, e uma mistura de dietilamina, hexano e acetona


ácido clorídrico 2 M, 200 mL de água purificada, agitar (15:45:50) como fase móvel. Aplicar, separadamente,
por 15 minutos, completar o volume para 500 mL com à placa, 10 µL de cada uma das soluções, recentemente
água purificada e centrifugar 50 mL da mistura. A 5 mL preparadas, descritas a seguir.
do sobrenadante claro e límpido, adicionar 10 mL de ácido
clorídrico 0,1 M e completar o volume para 100 mL com água Solução (1): diluir volume da solução injetável com
purificada. Preparar solução de cloridrato de prometazina mistura dietilamina e metanol (5:95) até obter solução de
SQR na mesma concentração, em ácido clorídrico 0,01 M. cloridrato de prometazina a 1,0 % (v/v).
Medir as absorvâncias (5.2.14) das soluções resultantes
Solução (2): diluir 1 mL da Solução (1) para 200 mL com

c
em 249 nm, utilizando ácido clorídrico 0,01 M para ajuste
a mistura de dietilamina e metanol (5:95).
do zero. Calcular a quantidade de C17H20N2S.HCl nos
comprimidos a partir das leituras obtidas, com as soluções Solução (3): preparar solução de cloridrato de
padrão e amostra. isoprometazina SQR a 0,01% (v/v) com a mistura
dietilamina e metanol (5:95).
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Solução (4): preparar solução de sulfóxido de prometazina
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz. SQR a 0,025% (v/v) com a mistura de dietilamina e
metanol (5:95)

ROTULAGEM Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar


secar ao ar. Nebulizar com ácido perclórico a 20% (v/v).
Observar a legislação vigente. Aquecer a placa a 100 °C por 5 minutos. No cromatograma
obtido com a Solução (1), qualquer mancha correspondente
à isoprometazina não é mais intensa do que a mancha
CLORIDRATO DE PROMETAZINA principal no cromatograma obtido com a Solução (3)
SOLUÇÃO INJETÁVEL (1,0%). Qualquer mancha correspondente ao sulfóxido
de prometazina não é mais intensa do que a mancha
no cromatograma obtido com a Solução (4) (2,5%), e
Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 105,0% da qualquer outra mancha secundária não é mais intensa do
quantidade declarada de C17H20N2S.HCl. que a mancha no cromatograma obtido com a Solução (2)
(0,5%). Desconsiderar qualquer mancha restante na linha
de aplicação.
IDENTIFICAÇÃO
O teste B. pode ser omitido se forem realizados os testes TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
A. e C.
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste.
A. Medir o volume da solução injetável equivalente a 25
mg de cloridrato de prometazina e completar para 50 mL Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 5,0 UE/
com ácido sulfúrico 0,5 M. Diluir 5 mL para 100 mL com mg de cloridrato de prometazina.
o mesmo solvente. O espectro de absorção no ultravioleta
(5.2.14) exibe máximos e mínimos nos mesmos
comprimentos de onda que a solução similar de cloridrato DOSEAMENTO
de prometazina SQR. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
B. Adicionar, lentamente, 2 mL de ácido sulfúrico ao absorção no ultravioleta (5.2.14), protegendo da luz.
volume da solução contendo 5 mg de cloridrato de Transferir volume da solução injetável equivalente a,
prometazina e deixar em repouso por 5 minutos. Produz-se cerca de, 25 mg de cloridrato de prometazina para balão
cor vermelha. volumétrico de 100 mL e completar o volume com ácido
clorídrico 0,01 M. Diluir 10 mL para 100 mL com ácido
C. Responde às reações de íon cloreto (5.3.1.1). clorídrico 0,01 M e, em seguida, diluir 10 mL para 50 mL
com o mesmo solvente, obtendo concentração de 0,0005%
(p/v). Preparar solução padrão nas mesmas condições.
CARACTERÍSTICAS Medir as absorvâncias da solução em 249 nm, utilizando
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste. ácido clorídrico 0,01 M para ajuste do zero. Calcular a
quantidade de C17H20N2S.HCl na solução injetável a partir
pH (5.2.19). 5,0 a 6,0. das leituras obtidas.

ENSAIOS DE PUREZA EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito Em recipiente de vidro tipo I, protegido da luz.
em Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1).
Desenvolver o cromatograma, protegido da luz, sob uma
atmosfera de nitrogênio utilizando sílica-gel GF254, como
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 855

ROTULAGEM Solução (2): solução a 10 mg/mL de cloridrato de


propranolol SQR em metanol.
Observar a legislação vigente.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm).
CLORIDRATO DE PROPRANOLOL Nebulizar a placa com uma mistura de anisaldeído, ácido
Propranololi hydrochloridum acético glacial, metanol e ácido sulfúrico (0,5:10:85:5).
Secar entre 100 ºC e 105 ºC. A mancha principal obtida no
OH cromatograma da Solução (1) corresponde em posição, cor

ca
H e intensidade àquela obtida com a Solução (2).
O N CH3
. HCl D. Responde às reações do íon cloreto (5.3.1.1).
CH3 ENSAIOS DE PUREZA

C16H21NO2.HCl; 295,80 pH (5.2.19). 5,0 a 6,0. Determinar em solução aquosa a


cloridrato de propranolol; 07482 1% (p/v).
Cloridrato de 1-[(1-metiletil)amino]-3-(1-naftaleniloxi)-2-
Acidez e alcalinidade. Dissolver 0,2 g da amostra em
propanol (1:1)
água livre de dióxido de carbono e completar para 20 mL
[318-98-9]
com o mesmo solvente. Adicionar 0,2 mL de vermelho de
metila SI e 0,2 mL de ácido clorídrico 0,01 M. A solução é
Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 101,5% de vermelha. Adicionar 0,4 mL de hidróxido de sódio 0,01 M.
C16H21NO2.HCl, em relação à substância dessecada. A solução é amarela.

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito


DESCRIÇÃO
em Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1),
Características físicas. Pó branco ou quase branco, utilizando sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de
inodoro, de sabor amargo e aspecto cristalino ou amorfo. tolueno e metanol (90:10), como fase móvel. Aplicar,
separadamente, à placa, 10 µL de cada uma das soluções,
Solubilidade. Solúvel em água e etanol, pouco solúvel em recentemente preparadas, descritas a seguir.
clorofórmio, insolúvel em éter etílico.
Solução (1): solução a 100 mg/mL da amostra em metanol.
Constantes físico-químicas.
Solução (2): solução a 0,2 mg/mL da amostra em metanol.
Faixa de fusão (5.2.2): 163 ºC a 166 ºC.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
Poder rotatório específico (5.2.8): –1,0º a +1,0º. Determinar secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm).
em solução aquosa a 4% (p/v) da substância dessecada. Nebulizar a placa com uma mistura de anisaldeído, ácido
acético glacial, metanol e ácido sulfúrico (0,5:10:85:5).
IDENTIFICAÇÃO Secar entre 100 ºC e 105 ºC. Qualquer mancha secundária
obtida no cromatograma com a Solução (1), diferente da
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da mancha principal, não é mais intensa que aquela obtida
amostra, previamente dessecada, e dispersa em brometo com a Solução (2) (0,2%).
de potássio, apresenta máximos de absorção somente
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas Metais pesados (5.3.2.3). No máximo 0,002% (20 ppm).
intensidades relativas daqueles observados no espectro Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
de cloridrato de propranolol SQR, preparado de maneira amostra. Dessecar em estufa a 105 ºC, por 4 horas. No
idêntica. máximo 0,5%.
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
faixa de 200 nm a 400 nm, de solução a 0,004% (p/v) em No máximo 0,1%.
metanol, exibe máximos de absorção em 290 nm, 306 nm
e 319 nm. As absorvâncias são de, aproximadamente, 0,84,
0,50 e 0,30, respectivamente. DOSEAMENTO

C. Proceder conforme descrito em Cromatografia em Empregar um dos métodos descritos a seguir.


camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254,
A. Proceder conforme descrito em Titulações em meio não
como suporte, e mistura de metanol e solução concentrada
aquoso (5.3.3.5). Dissolver 0,5 g da amostra em mistura
de amônia (99:1) como fase móvel. Aplicar, separadamente,
de 50 mL de ácido acético glacial e 10 mL de acetato
à placa, 10 µL de cada uma das soluções, recentemente
de mercúrio SR. Titular com ácido perclórico 0,1 M SV,
preparadas, descritas a seguir.
determinando o ponto final potenciometricamente ou
Solução (1): solução a 10 mg/mL da amostra em metanol. utilizando cloreto de metilrosanilínio SI como indicador.
856 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Realizar ensaio em branco e fazer as correções necessárias.


Cada mL do ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 29,580 CLORIDRATO DE PROPRANOLOL
mg de C16H21NO2.HCl. COMPRIMIDOS
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
de detector ultravioleta a 290 nm; coluna de 250 mm de quantidade declarada de C16H21NO2.HCl.
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
com sílica quimicamente ligada a grupo octilsilano (5 μm), IDENTIFICAÇÃO

c
mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel de
1,5 mL/minuto. A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Suspender em
água quantidade do pó equivalente a 0,1 g de cloridrato
Fase móvel: dissolver 0,5 g de laurilsulfato de sódio em 18 mL de propranolol e filtrar. Transferir o filtrado para funil
de ácido fosfórico 0,15 M, adicionar 90 mL de acetonitrila, 90 de separação, alcalinizar com hidróxido de sódio M e
mL de metanol e diluir com água para 250 mL. extrair com três volumes de 10 mL de éter etílico. Lavar
Solução amostra: transferir, exatamente, cerca de 50 mg os extratos combinados com água até neutralizar. Filtrar
da amostra para balão volumétrico de 50 mL, adicionar sobre sulfato de sódio anidro, evaporar o filtrado e secar
45 mL de metanol e deixar em ultrassom por 5 minutos. o resíduo à pressão reduzida a 50 °C por uma hora. O
Completar o volume com o mesmo solvente, homogeneizar espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) do resíduo,
e filtrar. Transferir 5 mL para balão volumétrico de 25 mL, disperso em brometo de potássio, apresenta máximos de
completar o volume com metanol e homogeneizar. absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e
com as mesmas intensidades relativas daqueles obtidos
Solução padrão: transferir, exatamente, cerca de 50 mg no espectro do resíduo obtido após tratamento idêntico
de cloridrato de propranolol SQR para balão volumétrico realizado com 0,1 g do cloridrato de propranolol SQR.
de 50 mL, dissolver com metanol e completar o volume
com o mesmo solvente, de modo a obter solução a 1 mg/ B. O ponto de fusão do resíduo obtido no teste A. de
mL. Transferir 5 mL para balão volumétrico de 25 mL, Identificação é de, aproximadamente, 94 °C (5.2.2).
completar o volume com metanol e homogeneizar. C. A solução a 0,004% (p/v) obtida no método A. do
Solução de resolução: preparar solução a 0,25 mg/mL Doseamento responde ao teste C. de Identificação na
de cloridrato de procainamida em metanol. Transferir 5 monografia de Cloridrato de propranolol.
mL desta solução e 5 mL da Solução padrão para balão D. Proceder conforme descrito em Substâncias
volumétrico de 25 mL. Completar o volume com metanol relacionadas. A mancha principal obtida no cromatograma
e homogeneizar. com a Solução (1) corresponde em posição, cor e
Injetar replicatas de 20 µL da Solução de resolução. A intensidade àquela obtida com a Solução (3).
resolução entre os picos correspondentes à procainamida e E. Suspender em água quantidade de pó dos comprimidos
ao cloridrato de propranolol não é menor que 2,0. O fator de equivalente a 0,1 g de cloridrato de propranolol. Agitar e
cauda do pico correspondente ao cloridrato de propranolol filtrar em papel de filtro adequado. O filtrado responde às
não é maior que 3,0. O desvio padrão relativo das áreas de reações do íon cloreto (5.3.1.1).
replicatas dos picos registrados não é maior que 2,0%.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL da Solução CARACTERÍSTICAS


padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas e
medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C16H21NO2.HCl Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
na amostra a partir das respostas obtidas com a Solução padrão
e a Solução amostra. Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.

Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.


EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Teste de desintegração (5.1.4.1). No máximo 30 minutos.
Em recipientes bem fechados, protegido da luz.
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.

ROTULAGEM Procedimento para uniformidade de conteúdo. Pesar,


individualmente, e transferir cada comprimido para balão
Observar a legislação vigente. volumétrico de 100 mL, adicionar 5 mL de ácido clorídrico
a 1% (v/v), agitar até desintegração do comprimido.
Adicionar 70 mL de metanol e submeter ao ultrassom por 1
CLASSE TERAPÊUTICA
minuto. Completar o volume com metanol, homogeneizar
Anti-hipertensivo, antiarrítmico, antianginoso. e filtrar em papel de filtro adequado, desprezando os
primeiros mililitros. Diluir o filtrado até concentração de
0,004% (p/v). Preparar solução metanólica a 0,004% (p/v)
de cloridrato de propranolol SQR e medir as absorvâncias
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 857

das soluções resultantes em 290 nm (5.2.14), utilizando


DOSEAMENTO
metanol para ajuste do zero. Calcular o teor individual Empregar um dos métodos descritos a seguir.
de C16H21NO2.HCl nos comprimidos a partir das leituras
obtidas. A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar e pulverizar 20
comprimidos. Transferir quantidade do pó equivalente a 20
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
mg de cloridrato de propranolol, para balão volumétrico de
Meio de dissolução: ácido clorídrico a 1% (v/v), 1000 mL 100 mL, adicionar 20 mL de água e agitar mecanicamente

ca
por 10 minutos. Adicionar 50 mL de metanol e agitar por 10
Aparelhagem: cesta, 100 rpm minutos, completar o volume com metanol, homogeneizar
e filtrar. Transferir, quantitativamente, 10 mL do filtrado
Tempo: 30 minutos para balão volumétrico de 50 mL, completando o volume
Procedimento: após o teste, retirar alíquotas do meio de com metanol. Preparar solução a 0,004% (p/v) de cloridrato
dissolução e diluir, se necessário, com ácido clorídrico a 1% de propranolol SQR em metanol e medir as absorvâncias
(v/v), até concentração adequada. Medir as absorvâncias das soluções em 290 nm, utilizando metanol como branco.
em 289 nm (5.2.14), utilizando o mesmo solvente para Calcular a quantidade de C16H21NO2.HCl nos comprimidos
ajuste do zero. Calcular a quantidade de C16H21NO2.HCl a partir das leituras obtidas.
dissolvido no meio, comparando as leituras obtidas com a da B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
solução de cloridrato de propranolol SQR na concentração de alta eficiência (5.2.17.4). Prosseguir conforme descrito
de 0,004% (p/v), preparada no mesmo solvente. no método B. de Doseamento na monografia de Cloridrato
Tolerância: não menos que 75% (Q) da quantidade de propranolol. Preparar a solução amostra como descrito
declarada de C16H21NO2.HCl se dissolvem em 30 minutos. a seguir.

Solução amostra: pesar e pulverizar não menos que 20


ENSAIOS DE PUREZA comprimidos. Transferir, exatamente, quantidade do pó
equivalente a 50 mg de cloridrato de propranolol para balão
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em volumétrico de 50 mL, adicionar 40 mL de metanol, agitar
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1) utilizando e deixar em banho de ultrassom por 5 minutos. Completar
sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de tolueno, o volume com metanol, homogeneizar e filtrar. Transferir 5
metanol e amônia concentrada (80:20:01) como fase mL da solução anterior para balão volumétrico de 25 mL,
móvel. Aplicar, separadamente, à placa, respectivamente, completar o volume com metanol, homogeneizar e filtrar
100 µL, 20 µL e 100 µL de cada uma das soluções descritas em membrana de 0,45 µm.
a seguir.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Solução (1): solução a 1% (p/v) de cloridrato de propranolol
SQR em metanol. Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.

Solução (2): solução a 0,02% (p/v) cloridrato de propranolol


SQR em metanol. ROTULAGEM

Solução (3): pesar e pulverizar os comprimidos. Pesar Observar a legislação vigente.


quantidade do pó equivalente a 50 mg de cloridrato de
propranolol, transferir para balão volumétrico de 5 mL,
completar com metanol, homogeneizar e filtrar, obtendo
solução a 1% (p/v).

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar


secar ao ar, examinar sub luz ultravioleta (254 nm) e
marcar as manchas. Nebulizar com solução contendo
anisaldeído, acido acético glacial, metanol e ácido
sulfúrico (0,5:10:85:5). Secar entre 100 °C e 105 °C.
Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com
a Solução (3) não é maior ou mais intensa que a mancha
obtida com a Solução (2).

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA


Contagem do número total de micro-organismos
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.

Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).


Cumpre o teste.
858 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma


CLORIDRATO DE SERTRALINA da Solução amostra, obtida no método C. de Doseamento,
Sertralini hydrochloridum corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.

ENSAIOS DE PUREZA
CH3 Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método I. No máximo
HN
0,002% (20 ppm).

c
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 2 g da
. HCl amostra, em estufa a 105 ºC, por 2 horas. No máximo 1,0%.

Cinzas sulfatadas (5.2.10). No máximo 0,1%.

DOSEAMENTO

Cl Empregar um dos métodos descritos a seguir.

Cl A. Proceder conforme descrito em Titulações em meio


não-aquoso (5.3.3.5). Transferir, cerca de 0,4 g da amostra,
exatamente pesados, para erlenmeyer de 250 mL e dissolver
com 80 mL de ácido acético glacial. Acrescentar 10 mL
C17H17Cl2N.HCl; 342,69 de acetato de mercúrio SR. Titular com ácido perclórico
cloridrato de sertralina; 07964 0,1 M SV, utilizando cloreto de metilrosanilínio SI como
Cloridratode (1S,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidro- indicador, até mudança de cor para verde-azulado. Cada
N-metil-1-naftalenamina (1:1) mL de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 34,269 mg de
C17H17Cl2N.HCl.
[79559-97-0]
B. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria
Contém, no mínimo, 97,0% e, no máximo, 102,0% de de absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar cerca de 0,5
C17H17Cl2N.HCl, em relação à substância dessecada. g da amostra, exatamente pesados, e transferir para balão
volumétrico de 200 mL. Adicionar 100 mL de metanol e
DESCRIÇÃO deixar em ultrassom por 15 minutos. Completar o volume
com o mesmo solvente, homogeneizar e filtrar. Diluir,
Características físicas. Pó cristalino, branco ou quase
em metanol, até concentração de 0,025% (p/v). Preparar
branco e inodoro. Apresenta polimorfismo.
solução padrão na mesma concentração, utilizando o
Solubilidade. Solúvel em água, acetonitrila, álcool mesmo solvente. Medir as absorbâncias das soluções
isopropílico e metanol, muito pouco solúvel em etanol, resultantes em 274 nm, utilizando metanol para ajuste do
insolúvel em tolueno, cicloexano e n-hexano. zero. Calcular o teor de C17H17Cl2N.HCl na amostra a partir
das leituras obtidas.
Constantes físico-químicas
C. Proceder conforme descrito em Cromatografia líquida
Faixa de fusão (5.2.2): 243 ºC a 245 ºC. de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 125 mm de
Poder rotatório específico (5.2.8): +37,0º a +42,0º, em comprimento e 4,0 mm de diâmetro interno, empacotada
relação à substância dessecada. Determinar em solução a com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
2% (p/v) em metanol. μm), mantida a 30 ºC; fluxo da Fase móvel de 1,2 mL/
minuto.
IDENTIFICAÇÃO
Tampão fosfato pH 3,0: dissolver 2,27 g de fosfato de sódio
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da monobásico em 950 mL de água, ajustar o pH em 3,0 ± 0,1
amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo com ácido fosfórico e completar o volume para 1000 mL
de potássio, apresenta máximos de absorção somente com água.
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
Fase móvel: mistura de acetonitrila, metanol e Tampão
intensidades relativas daqueles observados no espectro
fosfato pH 3,0 (30:60:10).
de cloridrato de sertralina SQR, preparado de maneira
idêntica. Solução amostra: transferir, exatamente, cerca de 50 mg
da amostra para balão volumétrico de 100 mL. Adicionar
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
50 mL de metanol e deixar em ultrassom por 15 minutos.
de 200 nm a 400 nm, da solução amostra obtida no método
Completar o volume com metanol, obtendo solução a 0,5
B. de Doseamento, exibe máximos em 266 nm, 274 nm e
mg/mL.
282 nm, idênticos aos observados no espectro da solução
padrão.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 859

Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada IDENTIFICAÇÃO


de cloridrato de sertralina SQR em metanol e diluir com
o mesmo solvente de modo a obter uma solução a 0,5 mg/ A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
mL. amostra, previamente dessecada a 60 ºC a vácuo, dispersa
em brometo de potássio, apresenta máximos de absorção
Injetar replicatas de 20 μL da Solução padrão. O fator de somente nos mesmos comprimentos de onda e com as
cauda não é superior a 2,0. O desvio padrão relativo das mesmas intensidades relativas daqueles observados no
áreas de replicatas dos picos registrados não é maior que espectro de cloridrato de ranitidina SQR, preparado de
2,0%. maneira idêntica.

ca
Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL da Solução B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas de 200 nm a 400 nm, de solução a 0,001% (p/v) em água
e medir as áreas dos picos. Calcular o teor de C17H17Cl2N. destilada, exibe máximos em 229 nm e 315 nm. A razão
HCl na amostra a partir das respostas obtidas com a entre os valores de absorvância medidos em 229 nm e em
Solução padrão e a Solução amostra. 315 nm está compreendida entre 1,01 e 1,07.

C. Responde às reações do íon cloreto (5.3.1.1).


EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Em recipientes bem-fechados, ao abrigo da luz. ENSAIOS DE PUREZA
pH (5.2.19). 4,5 a 6,0. Determinar em solução a 1% (p/v)
ROTULAGEM em água isenta de dióxido de carbono.
Observar a legislação vigente. Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método IV. No
máximo 0,002% (20 ppm).
CLASSE TERAPÊUTICA Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g de
Antidepressivo. amostra. Dessecar em estufa a 60 ºC, sob pressão reduzida,
por 3 horas. No máximo 0,75%.

Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g de amostra.


CLORIDRATO DE RANITIDINA No máximo 0,1%.
Ranitidini hydrochloridum
DOSEAMENTO
Empregar um dos métodos descritos a seguir.

A. Pesar, exatamente, cerca de 0,28 g da amostra e dissolver


em 35 mL de água. Titular com hidróxido de sódio 0,1 M
SV determinando o ponto final potenciometricamente.
C13H22N4O3S.HCl; 350,86 Cada mL de hidróxido de sódio 0,1 M SV equivale a 35,087
cloridrato de ranitidina; 07639 mg de C13H22N4O3S.HCl.
Cloridrato de N’-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]
metil]tio]etil]-N-metil-2-nitro-1,1-etenodiamina (1:1) B. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
[66357-59-3] absorção no ultravioleta (5.2.14). Transferir, exatamente,
cerca de 50 mg da amostra para balão volumétrico de 100
Contém, no mínimo, 98,5% e, no máximo, 101,0% de mL. Adicionar 40 mL de água, agitar e completar o volume
C13H22N4O3S.HCl, em relação à substância dessecada. com o mesmo solvente. Diluir, sucessivamente, em água,
até concentração de 0,00125% (p/v). Preparar solução
DESCRIÇÃO padrão nas mesmas condições. Medir as absorvâncias das
soluções resultantes em 314 nm, utilizando água para ajuste
Características físicas. Pó cristalino, branco a do zero. Calcular o teor de C13H22N4O3S.HCl na amostra, a
amarelo pálido, inodoro, sensível à umidade. Apresenta partir das leituras obtidas.
polimorfismo.

Solubilidade. Facilmente solúvel em água e metanol, EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


ligeiramente solúvel em etanol, muito pouco solúvel
em cloreto de metileno, praticamente insolúvel em Em recipientes herméticos, protegidos da luz.
clorofórmio. Facilmente solúvel ácido acético.
ROTULAGEM
Constantes físico-químicas.
Observar a legislação vigente.
Faixa de fusão (5.2.2): 133 ºC a 134 ºC.
860 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

CLASSE TERAPÊUTICA
DOSEAMENTO
Anti-secretor.
Empregar um dos métodos descritos a seguir.

CLORIDRATO DE RANITIDINA A. Por Espectrofotometria de absorção no ultravioleta


(5.2.14). Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Transferir
COMPRIMIDOS quantidade de pó equivalente a 0,125 g de ranitidina, para
balão volumétrico de 250 mL, diluir com 150 mL de água,

c
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da agitar mecanicamente por 30 minutos e completar o volume
quantidade declarada de C13H22N4O3S. com o mesmo solvente. Filtrar. Diluir sucessivamente, até
concentração de 0,00125% (p/v). Preparar a solução padrão
na mesma concentração, utilizando o mesmo solvente.
IDENTIFICAÇÃO Medir as absorvâncias das soluções resultantes em 314
nm, utilizando água para ajuste do zero. Calcular o teor de
A. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
C13H22N4O3S nos comprimidos a partir das leituras obtidas.
de 200 nm a 400 nm, da solução amostra obtida no método
A. de Doseamento, exibe máximos de absorção em 229 nm B. Por Cromatografia a líquido de alta eficiência
e 315 nm idênticos aos observados no espectro da solução (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de detector
padrão. ultravioleta a 275 nm; coluna de 250 mm de comprimento
e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica
B. O tempo de retenção do pico principal obtido com a
quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 µm);
Solução amostra obtida no método B. de Doseamento
mantida a temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel de
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.
1,7 mL/minuto.
C. Pesar e pulverizar os comprimidos. Agitar quantidade
Fase móvel: mistura de metanol e acetato de amônio 0,1
do pó equivalente a 0,1 g de ranitidina com 2 mL de água
M (85:15).
e filtrar. O filtrado responde às reações do íon cloreto
(5.3.1.1). Solução amostra: pesar e pulverizar os comprimidos.
Transferir quantidade do pó, exatamente pesada, para balão
CARACTERÍSITCAS volumétrico adequado. Adicionar a Fase móvel, agitar,
completar o volume com o mesmo solvente e filtrar. Diluir
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. o filtrado quantitativamente com a Fase móvel até obter
solução de concentração semelhante à da Solução padrão.
Dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada
Friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste. de cloridrato de ranitidina SQR na Fase móvel, de modo
a obter solução a 0,112 mg/mL, equivalente a 0,1 mg/mL
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.
de ranitidina.
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
Procedimento: injetar, separadamente, 10 mL da Solução
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5) e medir a área sob os picos. Calcular o teor de C13H22N4O3S
nos comprimidos a partir das respostas obtidas com a
Meio de dissolução: água, 900 mL Solução padrão e a Solução amostra.
Aparelhagem: pás, 50 rpm
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Tempo: 45 minutos
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio
de dissolução, filtrar e diluir em água até concentração
adequada. Medir as absorvâncias das soluções em 314 ROTULAGEM
nm (5.2.14), utilizando o mesmo solvente para ajuste do
zero. Calcular a quantidade de C13H22N4O3S dissolvida no Observar a legislação vigente.
meio, comparando as leituras obtidas com a da solução de
cloridrato de ranitidina SQR na concentração de 0,00125%
(p/v), preparada com o mesmo solvente.

Tolerância: não menos que 80% (Q) da quantidade


declarada de C13H22N4O3S se dissolvem em 45 minutos.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 861

ENSAIOS DE PUREZA
CLORIDRATO DE SERTRALINA
Sertralini hydrochloridum Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método I. No máximo
0,002% (20 ppm).
CH3 Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 2 g da
HN
amostra, em estufa a 105 ºC, por 2 horas. No máximo 1,0%.

Cinzas sulfatadas (5.2.10). No máximo 0,1%.


. HCl
DOSEAMENTO
Empregar um dos métodos descritos a seguir.

A. Proceder conforme descrito em Titulações em meio


ca
Cl não-aquoso (5.3.3.5). Transferir, cerca de 0,4 g da amostra,
exatamente pesados, para erlenmeyer de 250 mL e dissolver
Cl com 80 mL de ácido acético glacial. Acrescentar 10 mL
de acetato de mercúrio SR. Titular com ácido perclórico
C17H17Cl2N.HCl; 342,69
0,1 M SV, utilizando cloreto de metilrosanilínio SI como
cloridrato de sertralina; 07964
indicador, até mudança de cor para verde-azulado. Cada
Cloridrato de (1S,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-
mL de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 34,269 mg de
tetraidro-N-metil-1-naftalenamina (1:1)
C17H17Cl2N.HCl.
[79559-97-0]
B. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria
Contém, no mínimo, 97,0% e, no máximo, 102,0% de de absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar cerca de 0,5
C17H17Cl2N.HCl, em relação à substância dessecada. g da amostra, exatamente pesados, e transferir para balão
volumétrico de 200 mL. Adicionar 100 mL de metanol e
deixar em ultrassom por 15 minutos. Completar o volume
DESCRIÇÃO
com o mesmo solvente, homogeneizar e filtrar. Diluir,
Características físicas. Pó cristalino, branco ou quase em metanol, até concentração de 0,025% (p/v). Preparar
branco e inodoro. Apresenta polimorfismo. solução padrão na mesma concentração, utilizando o
mesmo solvente. Medir as absorbâncias das soluções
Solubilidade. Solúvel em água, acetonitrila, álcool resultantes em 274 nm, utilizando metanol para ajuste do
isopropílico e metanol, muito pouco solúvel em etanol, zero. Calcular o teor de C17H17Cl2N.HCl na amostra a partir
insolúvel em tolueno, cicloexano e n-hexano. das leituras obtidas.
Constantes físico-químicas. C. Proceder conforme descrito em Cromatografia líquida
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
Faixa de fusão (5.2.2): 243 ºC a 245 ºC. de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 125 mm de
Poder rotatório específico (5.2.8): +37,0º a +42,0º, em comprimento e 4,0 mm de diâmetro interno, empacotada
relação à substância dessecada. Determinar em solução a com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
2% (p/v) em metanol. μm), mantida a 30 ºC; fluxo da Fase móvel de 1,2 mL/
minuto.

IDENTIFICAÇÃO Tampão fosfato pH 3,0: dissolver 2,27 g de fosfato de sódio


monobásico em 950 mL de água, ajustar o pH em 3,0 ± 0,1
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da com ácido fosfórico e completar o volume para 1000 mL
amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo com água.
de potássio, apresenta máximos de absorção somente
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas Fase móvel: mistura de acetonitrila, metanol e Tampão
intensidades relativas daqueles observados no espectro fosfato pH 3,0 (30:60:10).
de cloridrato de sertralina SQR, preparado de maneira
Solução amostra: transferir, exatamente, cerca de 50 mg
idêntica.
da amostra para balão volumétrico de 100 mL. Adicionar
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa 50 mL de metanol e deixar em ultrassom por 15 minutos.
de 200 nm a 400 nm, da solução amostra obtida no método Completar o volume com metanol, obtendo solução a 0,5
B. de Doseamento, exibe máximos em 266 nm, 274 nm e mg/mL.
282 nm, idênticos aos observados no espectro da solução
Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada
padrão.
de cloridrato de sertralina SQR em metanol e diluir com
C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma o mesmo solvente de modo a obter uma solução a 0,5 mg/
da Solução amostra, obtida no método C. de Doseamento, mL.
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.
862 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Injetar replicatas de 20 μL da Solução padrão. O fator de solvente. Medir as absorvâncias das soluções resultantes
cauda não é superior a 2,0. O desvio padrão relativo das em 274 nm (5.2.14), utilizando metanol para o ajuste
áreas de replicatas dos picos registrados não é maior que do zero. Calcular o teor de C17H17Cl2N.HCl em cada
2,0%. comprimido a partir das respostas obtidas para as soluções
padrão e amostra.
Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL da Solução
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
e medir as áreas dos picos. Calcular o teor de C17H17Cl2N. TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
HCl na amostra a partir das respostas obtidas com a
Meio de dissolução: tampão acetato de sódio pH 4,5; 900 mL

c
Solução padrão e a Solução amostra.
Aparelhagem: pás; 75 rpm
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Tempo: 45 minutos
Em recipientes bem-fechados, ao abrigo da luz. Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de
dissolução e filtrar. Medir as absorvâncias em 274 nm
ROTULAGEM (5.2.14), utilizando o mesmo solvente para ajuste do zero.
Calcular a quantidade de C17H17Cl2N.HCl dissolvida no
Observar a legislação vigente. meio, comparando as leituras obtidas com a da solução de
cloridrato de sertralina SQR na concentração de 0,005%
CLASSE TERAPÊUTICA (p/v), preparada no mesmo solvente.

Antidepressivo. Tolerância: não menos que 75% (Q) da quantidade


declarada de C17H17Cl2N.HCl se dissolvem em 45 minutos.

CLORIDRATO DE SERTRALINA TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA


COMPRIMIDOS
Contagem do número total de micro-organismos
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
quantidade declarada de C17H17Cl2N.HCl. Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Cumpre o teste.

IDENTIFICAÇÃO
DOSEAMENTO
A. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na
faixa de 200 nm a 400 nm, da solução amostra obtida no Empregar um dos métodos descritos a seguir.
método A. de Doseamento, exibe máximos de absorção em A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
266 nm, 274 nm e 282 nm, idênticos aos observados no absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar e pulverizar 20
espectro da solução padrão. comprimidos. Transferir quantidade do pó equivalente a
B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma 0,5 g de cloridrato de sertralina para balão volumétrico de
da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento, 200 mL. Prosseguir conforme descrito no método B. de
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão. Doseamento da monografia de Cloridrato de sertralina,
a partir de “Adicionar 100 mL de metanol e deixar em
ultrassom...”.
CARACTERÍSTICAS
B. Proceder conforme descrito no método C. de
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. Doseamento da monografia de Cloridrato de sertralina.
Preparar a Solução amostra como descrito a seguir.
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste. Transferir quantidade do pó equivalente a 50 mg de
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste. cloridrato de sertralina para balão volumétrico de 100 mL.
Adicionar 50 mL de metanol e deixar em ultrassom por
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste. 15 minutos. Completar o volume com o mesmo solvente,
homogeneizar e filtrar.
Procedimento para uniformidade de conteúdo. Transferir
cada comprimido para balão volumétrico de 100 mL e Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL da Solução
dissolver em 60 mL de metanol. Deixar em ultrassom por padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
20 minutos. Após a desintegração total do comprimido, e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de
completar o volume com metanol, homogeneizar e filtrar. C17H17Cl2N.HCl nos comprimidos a partir das respostas
Realizar diluições sucessivas até concentração aproximada obtidas com a Solução padrão e a Solução amostra.
de 0,02% (p/v) de cloridrato de sertralina. Preparar solução
padrão na mesma concentração, utilizando o mesmo
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 863

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO deve ser feita seis minutos após a preparação da solução
final.
Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz.
C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
da Solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde
ROTULAGEM àquele do pico principal da Solução padrão.
Observar a legislação vigente.
D. Adicionar a 2 mg da amostra, 5 mL de ácido sulfúrico.
Desenvolve-se coloração violeta-avermelhada. Adicionar
2,5 mL de água. Desenvolve-se coloração amarela.

ca
CLORIDRATO DE TETRACICLINA
Tetracyclini hydrochloridum E. Responde às reações do íon cloreto (5.3.1.1).

HO CH3 N(CH3)2 ENSAIOS DE PUREZA


H H
OH pH (5.2.19). 1,8 a 2,8. Determinar em solução a 1% (p/v)
em água isenta de dióxido de carbono.
. HCl
NH2 Limite de cloridrato de 4-epianidrotetraciclina.
OH Proceder conforme descrito no método C. de Doseamento.
OH O OH O O Preparar as soluções como descrito a seguir.

C22H24N2O8.HCl; 480,90 Solução (1): utilizar a Solução amostra descrita no método


cloridrato de tetraciclina; 08465 C. de Doseamento.
Cloridrato de (4S,4aS,5aS,6S,12aS)-4-(dimetilamino)-
Solução (2): solução de cloridrato de 4-epianidrotetraciclina
1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-3,6,10,12,12a-pentaidroxi-
SQR a 10 µg/mL em Fase móvel.
6-metil-1,11-dioxo-2-naftacenocarboxamida (1:1)
[64-75-5] Injetar, separadamente 20 µL das Soluções (1) e (2), registrar
os cromatogramas e medir as áreas sob os picos. A área de
Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 102,0% de qualquer pico correspondente à 4-epianidrotetraciclina no
C22H24N2O8.HCl, em relação à substância dessecada. cromatograma obtido com a Solução (1) não é superior à
área sob o pico principal obtido com a Solução (2). No
máximo 2,0 %.
DESCRIÇÃO
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. No
Características físicas. Pó cristalino, amarelo, inodoro e
máximo 0,005% (50 ppm).
levemente higroscópico.
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
Solubilidade. Solúvel em água, pouco solúvel em etanol e
amostra. Dessecar em estufa a 60 °C, sob pressão reduzida
praticamente insolúvel em clorofórmio e éter etílico.
de não mais que 5 mm de Hg, por 3 horas, até peso
Constantes físico-químicas. constante. No máximo 2,0%.

Poder rotatório específico (5.2.8): -240° a -255°.


Determinar em solução a 1% (p/v) em ácido clorídrico
DOSEAMENTO
0,01 M. Empregar um dos métodos descritos a seguir.

A. Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico


IDENTIFICAÇÃO
de antibióticos (5.5.3.3.1), pelo método de difusão em
Os testes de identificação B., C. e D. podem ser omitidos se ágar, utilizando cilindros.
forem realizados os testes A. e E.
Micro-organismo: Staphylococcus epidermidis ATCC
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da 12228.
amostra não dessecada, dispersa em brometo de potássio,
Meios de cultura: meio de cultura número 1 para
apresenta máximos de absorção somente nos mesmos
manutenção do micro-organismo, solução salina estéril
comprimentos de onda e com as mesmas intensidades
para padronização do inóculo, meio de cultura número 1
relativas daqueles observados no espectro de cloridrato de
para camada base e para preparação do inóculo.
tetraciclina SQR, preparado de maneira idêntica.
Solução amostra: transferir, exatamente, cerca de 20 mg
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na
da amostra para balão volumétrico de 100 mL com auxílio
faixa de 200 nm a 400 nm, de solução a 0,002% (p/v) em
de 70 mL de ácido clorídrico 0,01 M. Agitar, completar
hidróxido de sódio 0,25 M, exibe máximo em 380 nm. A
o volume da solução com o mesmo solvente. Diluir,
absorvância em 380 nm, em relação à substância dessecada,
sucessivamente, até concentrações de 2 mg/mL, 4 mg/mL
é de 96% a 104% da absorvância obtida com solução
e 8 mg/mL, utilizando água estéril.
padrão preparada nas mesmas condições. A determinação
864 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Solução padrão: transferir, exatamente, cerca de 20 mg de Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL das Soluções
cloridrato de tetraciclina SQR para balão volumétrico de padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir
100 mL com auxílio de 70 mL de ácido clorídrico 0,01 as áreas sob os picos. Calcular o teor de C22H24N2O8.HCl
M. Agitar, completar o volume da solução com o mesmo na amostra a partir das respostas obtidas com a Soluções
solvente. Diluir, sucessivamente, até concentrações de 2 padrão e a Solução amostra.
mg/mL, 4 mg/mL e 8 mg/mL, utilizando água estéril.

Procedimento: adicionar 20 mL de meio número 1 em cada EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


placa, esperar solidificar, adicionar 5 mL de inóculo a 2%
Em recipientes opacos, bem fechados e ao abrigo da luz.

c
e proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico
de antibióticos, adicionando aos cilindros, 0,2 mL das
soluções recentemente preparadas. ROTULAGEM
B. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de Observar a legislação vigente.
absorção no ultravioleta (5.2.14). Preparar solução a 0,05%
(p/v) da amostra em ácido clorídrico 0,01 M. Preparar
CLASSE TERAPÊUTICA
solução padrão na mesma concentração, utilizando o
mesmo solvente. Diluir 3 mL de cada solução para 100 mL Antimicrobiano.
com hidróxido de sódio 0,25 M. Homogeneizar e deixar
em repouso por seis minutos. Preparar branco em paralelo
diluindo 3 mL de ácido clorídrico 0,01 M para 100 mL CLORIDRATO DE TETRACICLINA
com hidróxido de sódio 0,25 M. Medir as absorvâncias das
CÁPSULAS
soluções em 380 nm, utilizando o branco para ajuste do
zero. Calcular o teor de C22H24N2O8.HCl na amostra a partir
das leituras obtidas. Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 125,0% da
quantidade declarada de C22H24N2O8.HCl.
C. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 365 nm; coluna de 150 mm de IDENTIFICAÇÃO
comprimento e 4,5 mm de diâmetro interno, empacotada
com sílica quimicamente ligada a grupo octilsilano (5 µm), A. Pesar e homogeneizar o conteúdo das cápsulas. Utilizar
mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel de quantidade de pó equivalente a 25 mg de cloridrato de
0,8 mL/minuto. tetraciclina, adicionar 25 mL de metanol e deixar em
repouso por 20 minutos. Filtrar e evaporar o filtrado em
Fase móvel: mistura de ácido oxálico 0,01 M, metanol e banho-maria até resíduo. O espectro de absorção no
acetonitrila (70:20:10). infravermelho (5.2.14) do resíduo obtido, dessecado em
estufa a 60 °C, sob pressão reduzida, até peso constante
Solução amostra: transferir 50 mg da amostra para balão e disperso em brometo de potássio, apresenta máximos de
volumétrico de 100 mL, adicionar 70 mL de Fase móvel, absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e
deixar em ultrassom por 15 minutos e completar o volume com as mesmas intensidades relativas daqueles observados
com o mesmo solvente. Transferir alíquota equivalente a 5,0 no espectro de cloridrato de tetraciclina SQR, preparado de
mL para balão volumétrico de 25 mL e completar o volume maneira idêntica.
com o mesmo solvente, obtendo solução a 0,1 mg/mL.
B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
Solução padrão: transferir 25 mg de cloridrato de da Solução amostra, obtida no método C. de Doseamento,
tetraciclina SQR para balão volumétrico de 50 mL, corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.
adicionar 35 mL de Fase móvel, deixar em ultrassom
por 15 minutos e completar o volume com o mesmo C. Adicionar a 2 mg do resíduo obtido no teste A. de
solvente. Transferir alíquota equivalente a 5 mL para balão Identificação, 5 mL de ácido sulfúrico. Produz-se coloração
volumétrico de 25 mL e completar o volume com o mesmo violeta avermelhada. A adição de 2,5 mL de água a essa
solvente, obtendo solução a 0,1 mg/mL. solução torna a coloração amarela.

Solução de resolução: preparar solução contendo D. O resíduo obtido no teste A. de Identificação responde
cloridrato de tetraciclina SQR a 100 µg/mL e cloridrato de às reações do íon cloreto (5.3.1.1).
4-epianidrotetraciclina SQR a 25 µg/mL utilizando Fase
móvel como solvente.
CARACTERÍSTICAS
Injetar 20 µL da Solução de resolução. A resolução entre
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
4-epianidrotetraciclina e tetraciclina não é menor que 2.
Injetar replicatas de 20 µL da Solução padrão. O desvio Teste de desintegração (5.1.4.1). No máximo 45 minutos.
padrão relativo das áreas de replicatas sob os picos
registrados não é maior que 2,0%. Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
Proceder conforme descrito no método A. de Doseamento.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 865

TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5) Meios de cultura: meio de cultura número 1 para


manutenção do micro-organismo, solução salina estéril
Meio de dissolução: água, 900 mL para padronização do inóculo, meio de cultura número 1
para camada base e para preparação do inóculo.
Aparelhagem: pás, 75 rpm
Solução amostra: transferir, exatamente, cerca de 20 mg
Tempo: 60 minutos (90 minutos para cápsulas de 500 mg).
da amostra para balão volumétrico de 100 mL com auxílio
Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de 70 mL de ácido clorídrico 0,01 M. Agitar, completar o
de dissolução, filtrar e diluir em água até concentração volume com o mesmo solvente. Diluir, sucessivamente, até

ca
adequada. Medir as absorvâncias das soluções em 276 nm concentrações de 2 mg/mL, 4 mg/mL e 8 mg/mL, utilizando
(5.2.14), utilizando água para o ajuste do zero. Calcular água estéril.
a quantidade de C22H24N2O8.HCl dissolvida no meio,
Solução padrão: transferir, exatamente, cerca de 20 mg de
comparando as leituras obtidas com a da solução de
cloridrato de tetraciclina SQR para balão volumétrico de
cloridrato de tetraciclina SQR na concentração de 0,0015%
100 mL com auxílio de 70 mL de ácido clorídrico 0,01 M.
(p/v), preparada no mesmo solvente.
Agitar, completar o volume com o mesmo solvente. Diluir,
Tolerância: não menos que 80% (Q) da quantidade sucessivamente, até concentrações de 2 mg/mL, 4 mg/mL e
declarada de C22H24N2O8.HCl se dissolvem em 60 minutos 8 mg/mL, utilizando água estéril.
(90 minutos para cápsulas de 500 mg).
Procedimento: adicionar 20 mL de meio número 1 em cada
placa, esperar solidificar, adicionar 5 mL de inóculo a 2% e
ENSAIOS DE PUREZA proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico de
antibióticos (5.5.3.3), adicionando aos cilindros, 0,2 mL das
Limite de cloridrato de 4-epianidrotetraciclina. soluções recentemente preparadas. Calcular a potência da
Proceder conforme descrito no método C. de Doseamento. amostra, em mg de cloridrato de tetraciclina por miligrama,
Preparar as soluções como descrito a seguir a partir da potência do padrão e das respostas obtidas com
Solução (1): utilizar a solução amostra descrita no método a Solução padrão e com a Solução amostra. Acrescentei.
C. de Doseamento. B. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
Solução (2): solução de cloridrato de 4-epianidrotetraciclina absorção no ultravioleta (5.2.14). Preparar solução a 0,05%
SQR a 10 µg/mL em Fase móvel. (p/v) da amostra em ácido clorídrico 0,01 M. Preparar
solução padrão na mesma concentração, utilizando o
Injetar, separadamente, 20 µL das Soluções (1) e (2), registrar mesmo solvente. Diluir 3 mL de cada solução para 100 mL
os cromatogramas e medir as áreas sob os picos. A área de com hidróxido de sódio 0,25 M. Homogeneizar e deixar
qualquer pico correspondente à 4-epianidrotetraciclina no em repouso por seis minutos. Preparar branco em paralelo
cromatograma obtido com a Solução (1) não é superior à diluindo 3 mL de ácido clorídrico 0,01 M para 100 mL
área sob o pico principal obtido com a Solução (2). No com hidróxido de sódio 0,25 M. Medir as absorvâncias
máximo 3,0%. das soluções em 380 nm, utilizando o branco para ajuste
do zero. Calcular a quantidade de C22H24N2O8.HCl nas
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da cápsulas, em µg por miligrama, a partir da potência do
amostra. Dessecar em estufa a 60 °C, sob pressão reduzida padrão e das leituras obtidas.
de não mais que 5 mm de Hg, por 3 horas, até peso
constante. No máximo 2,0%. C. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4) Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 365 nm; coluna de 150 mm de
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA comprimento e 4,5 mm de diâmetro interno, empacotada
Contagem do número total de micro-organismos com sílica quimicamente ligada a grupo octilsilano (5 µm),
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste. mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel de
0,8 mL/minuto.
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Cumpre o teste. Fase móvel: mistura de ácido oxálico 0,01 M, metanol e
acetonitrila (70:20:10).

DOSEAMENTO Solução amostra: transferir 50 mg da amostra para balão


volumétrico de 100 mL, adicionar 70 mL de Fase móvel,
Empregar um dos métodos descritos a seguir. deixar em ultrassom por 15 minutos e completar o volume
com o mesmo solvente. Transferir alíquota equivalente a 5
A. Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico
mL para balão volumétrico de 25 mL e completar o volume
de antibióticos (5.5.3.3), pelo método de difusão em ágar,
com o mesmo solvente, obtendo solução a 0,1 mg/mL.
utilizando cilindros.
Solução padrão: transferir 25 mg de cloridrato de
Micro-organismo: Staphylococcus epidermidis ATCC
tetraciclina SQR para balão volumétrico de 50 mL,
12228.
adicionar 35 mL de Fase móvel, deixar em ultrassom
por 15 minutos e completar o volume com o mesmo
866 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

solvente. Transferir alíquota equivalente a 5 mL para balão IDENTIFICAÇÃO


volumétrico de 25 mL e completar o volume com o mesmo
solvente, obtendo solução a 0,1 mg/mL. A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo
Solução de resolução: preparar solução contendo de potássio, apresenta máximos de absorção somente
cloridrato de tetraciclina SQR a 100 µg/mL e cloridrato nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
de 4-epianidrotetraciclina a 25 µg/mL utilizando como intensidades relativas daqueles observados no espectro
solvente a Fase móvel. de cloridrato de tetrizolina SQR, preparado de maneira
idêntica.
Injetar 20 µL da Solução de resolução. A resolução entre

c
4-epianidrotetraciclina e tetraciclina não é menor que 2. B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na
Injetar replicatas de 20 µL da Solução padrão. O desvio faixa de 200 nm a 400 nm, de solução a 0,025% (p/v) em
padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados água, exibe máximos em 264 nm e 271 nm, idênticos aos
não é maior que 2,0%. observados no espectro de solução similar de cloridrato de
tetrizolina SQR.
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL das Soluções
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir C. A solução aquosa a 0,5% (p/v) responde às reações do
as áreas sob os picos. Calcular o teor de C22H24N2O8.HCl íon cloreto (5.3.1.1).
nas cápsulas a partir das respostas obtidas com a Soluções
padrão e a Solução amostra.
ENSAIOS DE PUREZA

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Metais Pesados (5.3.2.3). Dissolver 0,4 g da amostra em


23 mL de água e adicionar 2 mL de ácido acético diluído.
Em recipientes opacos, bem fechados e ao abrigo da luz. No máximo 0,005% (50 ppm).

Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da


ROTULAGEM amostra. Dessecar em estufa a 105 ºC, por 2 horas. No
máximo 1,0%.
Observar a legislação vigente.
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
No máximo 0,1%.
CLORIDRATO DE TETRIZOLINA
Tetryzolini hydrochloridum
DOSEAMENTO
Pesar, exatamente, cerca de 0,4 g de amostra, transferir
H para erlenmeyer de 250 mL e dissolver em 60 mL de ácido
H acético glacial, com aquecimento, se necessário. Adicionar
N 5 mL de anidrido acético, 5 mL de acetato de mercúrio SR
. HCl e 1 gota de vermelho de quinaldina SI. Titular com ácido
N perclórico 0,1 M SV. Realizar ensaio em branco e fazer a
correção necessária. Cada mL de ácido perclórico 0,1 M
C13H16N2.HCl; 236,74
SV equivale a 23,674 mg de C13H16N2.HCl.
cloridrato de tetrizolina; 08484
Cloridrato de 4,5-diidro-2-(1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil)-
1H-imidazol (1:1) EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
[522-48-5]
Em recipientes bem fechados.
Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 100,5% de
C13H16N2.HCl, em relação à substância dessecada. ROTULAGEM
Observar a legislação vigente.
DESCRIÇÃO
Características físicas. Pó cristalino, branco ou quase CLASSE TERAPÊUTICA
branco, inodoro.
Adrenérgico (nasal).
Solubilidade. Facilmente solúvel em água e em etanol,
muito pouco solúvel em clorofórmio, praticamente
insolúvel em éter etílico.

Constantes físico-químicas.

Faixa de fusão (5.2.2): 253 °C a 259 °C.


Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 867

trinitrofenol SR (produz-se precipitado amarelo). Filtrar o


CLORIDRATO DE TIAMINA precipitado produzido com trinitrofenol SR, lavar o resíduo
Thiamini hydrochloridum com água e dessecar a 105 ºC, durante 30 minutos. O sólido
obtido funde entre 206 ºC e 208 ºC, com escurecimento e
decomposição, após aglomeração a 200 ºC.
NH2 CH3
+
E. Responde às reações do íon cloreto (5.3.1.1).
N OH -
N Cl . HCl
ENSAIOS DE PUREZA

ca
S
H3C N
pH (5.2.19). 2,7 a 3,4. Determinar em solução aquosa a
1% (p/v).
C12H17ClN4OS.HCl; 337,27
cloridrato de tiamina; 08511 Absorção de luz. A absorvância da solução aquosa a 10%
Cloridrato do cloreto de 3-[(4-amino-2-metil-5-pirimidinil) (p/v), após filtração em funil sinterizado de porosidade
metil]-5-(2-hidroxietil)-4-metil-tiazólio (1:1:1) fina, medida em 400 nm, não excede a 0,025.
[67-03-8]
Pureza cromatográfica. Proceder conforme descrito
no método B. de Doseamento, exceto por utilizar fluxo
Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de
da Fase móvel de 0,75 mL/minuto. Preparar a Solução
C12H17ClN4OS.HCl, em relação à substância anidra.
amostra como descrito a seguir.

DESCRIÇÃO Solução amostra: dissolver 10 mg da amostra em Fase


móvel e completar o volume para 10 mL com o mesmo
Características físicas. Pó cristalino ou cristais brancos solvente, de modo a obter solução a 1,0 mg/mL.
com odor característico. Quando exposto ao ar, absorve
rapidamente cerca de 4% de água. Procedimento: injetar 10 µL da Solução amostra e registrar
o cromatograma por, no mínimo, três vezes o tempo de
Solubilidade. Facilmente solúvel em água, solúvel em retenção do pico principal. Medir as áreas sob os picos. A
glicerol, pouco solúvel em etanol, insolúvel em éter etílico soma das área sob os picos secundários não é maior que
e benzeno. 1,0% do total das áreas de todos os picos presentes no
cromatograma. Não considerar picos relativos ao solvente.
IDENTIFICAÇÃO Nitrato. A 2 mL de solução a 2% (p/v), adicionar 2 mL de
ácido sulfúrico, resfriar e adicionar 2 mL de sulfato ferroso
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
SR. Nenhum anel castanho é produzido na junção das duas
amostra, previamente dessecada a 105 ºC por 2 horas,
camadas.
dispersa em brometo de potássio, apresenta máximos de
absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e Sulfatos (5.3.2.2). Determinar em 0,5 g da amostra. No
com as mesmas intensidades relativas daqueles observados máximo 0,03% (300 ppm).
no espectro de cloridrato de tiamina SQR, preparado de
maneira idêntica. Metais pesados (5.3.2.3). No máximo 0,002% (20 ppm).

B. Dissolver 5 mg da amostra em 4 mL de água, adicionar Água (5.2.20.1). Determinar em 0,4 g da amostra. No


2 mL de hidróxido de sódio SR, 1 mL de ferrocianeto máximo 5,0%.
de potássio SR e 5 mL de álcool isobutílico. Agitar
vigorosamente durante 2 minutos e deixar em repouso Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
por 30 minutos. A camada alcoólica apresenta intensa No máximo 0,2%.
fluorescência azul, mais nítida quando observada sob luz
ultravioleta. A fluorescência desaparece pela acidificação, DOSEAMENTO
reaparecendo com a alcalinização da mistura.
Empregar um dos métodos descritos a seguir.
C. Dissolver 5 mg da amostra em 1 mL de água, adicionar 1
mL de acetato de chumbo SR e 1 mL de hidróxido de sódio A. Proceder conforme descrito em Titulações em meio
SR. A mistura desenvolve coloração amarela. Aquecer em não aquoso (5.3.3.5). Dissolver 0,15 g da amostra em
banho-maria durante alguns minutos. A coloração escurece 5 mL de ácido fórmico anidro. Adicionar 65 mL de
gradualmente, transformando-se em precipitado negro, de ácido acético anidro e, com agitação, 10 mL de acetato
sulfeto de chumbo. mercúrico SR. Titular com ácido perclórico 0,1 M SV,
determinando o ponto final potenciometricamente. Cada
D. Dissolver 0,1 g da amostra em 10 mL de água e dividir mL de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 16,864 mg de
em 4 frações. Reagir, separadamente, cada fração com C12H17ClN4OS.HCl.
0,5 mL das seguintes soluções: a) cloreto mercúrico SR
(produz-se precipitado branco); b) iodo SR (produz-se B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
precipitado vermelho-acastanhado); c) iodeto de potássio- de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
mercúrio SR (produz-se precipitado amarelo-claro); d) de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 150 mm de
868 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

comprimento e 4 mm de diâmetro interno, empacotada


com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (3 CLORIDRATO DE TIAMINA
μm a 10 μm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da COMPRIMIDOS
Fase móvel de 1 mL/minuto.

Solução A: solução de 1-octanossulfonato de sódio a 0,005 Contém, no mínimo, 92,5% e, no máximo, 107,5% da
M em ácido acético 1% (v/v). quantidade declarada de C12H17ClN4OS.HCl.

Solução B: mistura de metanol e acetonitrila (3:2).


IDENTIFICAÇÃO

c
Fase móvel: mistura de Solução A e Solução B (60:40).
A. O tempo de retenção do pico principal obtido com a
Solução padrão interno: transferir 2 mL de benzoato de Solução amostra, obtida no método de Doseamento,
metila para balão volumétrico de 100 mL, completar o corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.
volume com metanol e homogeneizar.
B. Pesar e pulverizar os comprimidos. Dissolver quantidade
Solução amostra: pesar cerca de 0,2 g da amostra, de pó equivalente a 10 mg de cloridrato de tiamina em 10
exatamente pesados, transferir para balão volumétrico mL de água e filtrar. Separar duas porções de 2 mL do
de 100 mL, completar o volume com Fase móvel e filtrado. Adicionar solução de iodo a 1,27% (p/v) à primeira
homogeneizar. Transferir 10 mL para balão volumétrico porção do filtrado. Produz-se um precipitado marrom-
de 50 mL, adicionar 5 mL da Solução padrão interno, avermelhado. Adicionar cloreto mercúrico SR à segunda
completar o volume com fase móvel e homogeneizar. porção do filtrado. Produz-se um precipitado branco que
responde ao teste para cloretos (5.3.1.1.).
Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada
de cloridrato de tiamina SQR em Fase móvel de modo
a obter solução a 1 mg/mL. Transferir 20 mL para balão CARACTERÍSTICAS
volumétrico de 50 mL, adicionar 5 mL da Solução de
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
padrão interno, completar o volume com Fase móvel e
homogeneizar. Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
A eficiência da coluna para o pico correspondente à tiamina Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.
não é menor que 1500 pratos teóricos/coluna. O fator de
cauda do pico correspondente à tiamina não é maior que Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.
2,0. A resolução entre os picos correspondentes à tiamina
e ao benzoato de metila não é menor que 4,0. O desvio Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados
não é maior que 2,0%. TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
Procedimento: injetar, separadamente, 10 μL da Solução Meio de dissolução: água, 900 mL
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
e medir as áreas sob os picos correspondentes à tiamina e Aparelhagem: pás, 50 rpm
ao benzoato de metila. Calcular o teor de C12H17ClN4OS.
Tempo: 45 minutos
HCl na amostra, a partir das respostas obtidas para a
relação tiamina/benzoato de metila com a Solução padrão Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de
e com a Solução amostra. dissolução e diluir, se necessário, com o Meio de dissolução,
até concentração adequada. Medir as absorvâncias em 246
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO nm (5.2.14.), utilizando o mesmo solvente para ajuste
do zero. Calcular a quantidade de C12H17ClN4OS.HCl
Em recipientes não metálicos, bem fechados, ao abrigo da dissolvido no meio, comparando as leituras obtidas com a
luz. solução de cloridrato de tiamina SQR na concentração de
0,002% (p/v), preparada com o mesmo solvente.
ROTULAGEM Tolerância: não menos que 75% (Q) da quantidade
declarada de C12H17ClN4OS.HCl se dissolvem em 45
Observar a legislação vigente.
minutos.

CLASSE TERAPÊUTICA
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Vitamina do complexo B.
Contagem do número total de micro-organismos
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.

Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).


Cumpre o teste.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 869

DOSEAMENTO
CLORIDRATO DE TIAMINA SOLUÇÃO
Empregar um dos métodos descritos a seguir. INJETÁVEL
A. Proceder conforme descrito em Titulações em meio
não aquoso (5.3.3.5). Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
Utilizar quantidade do pó equivalente a 150 mg de tiamina. quantidade declarada de C12H17ClN4OS.HCl. Solução
Adicionar, com agitação, 5 mL de ácido fórmico anidro, estéril de cloridrato de tiamina em água para injetável.
65 mL de ácido acético glacial e 10 mL de acetato de

ca
mercúrio a 6% (p/v) em ácido acético glacial. Titular
com ácido perclórico 0,1 M SV. Determinar o ponto final IDENTIFICAÇÃO
potenciometricamente. Cada mL de ácido perclórico 0,1 M O teste de identificação B. pode ser omitido se forem
SV corresponde a 16,860 mg de C12H17ClN4OS∙HCl. realizados os testes A. e C.
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido A. Dissolver volume da solução injetável equivalente a 0,1
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido g de cloridrato de tiamina em 10 mL de água destilada e
de detector ultravioleta a 246 nm; coluna de 125 mm de dividir em quatro porções. Fazer reagir, separadamente,
comprimento e 4,0 mm de diâmetro interno, empacotada cada fração com 0,5 mL de cloreto mercúrico SR, iodo
com sílica quimicamente ligada a octadecilsilano (5 mm); SR, iodeto de potássio mercúrio SR e trinitrofenol SR,
fluxo da Fase móvel de 1,0 mL/minuto. produzindo-se, respectivamente, precipitados de coloração
Fase móvel: dissolver 1 g de heptanossulfonato de sódio branco, vermelho-acastanhado, amarelo claro e amarelo.
em uma mistura de 180 mL de metanol e 10 mL de B. Diluir porção da solução injetável com água para
trietilamina. Completar o volume para 1000 mL com água concentração de 10 mg/mL de cloridrato de tiamina. A 0,5
e ajustar o pH para 3,2 com ácido fosfórico. mL dessa solução, adicionar 5 mL de hidróxido de sódio
Solução padrão: contém cloridrato de tiamina SQR a 0,06 0,5 M, então adicionar 0,5 mL de ferrocianeto de potássio
mg/mL em ácido clorídrico 0,005 M. e 5 mL de álcool isobutílico, agitar vigorosamente durante
2 minutos e deixar em repouso por 30 minutos. A camada
Solução amostra: para comprimidos contendo menos alcoólica deve apresentar fluorescência azul, mais nítida
de 10 mg de cloridrato de tiamina. Pesar e pulverizar os quando observada sob luz ultravioleta. Esta fluorescência
comprimidos. Dissolver quantidade equivalente a 6 mg de desaparece pela acidificação, voltando pela alcalinização
cloridrato de tiamina em 5 mL de ácido clorídrico 0,1 M e da mistura.
50 mL de água. Agitar por 20 minutos, diluir a 100 mL com
água e filtrar. C. Responde às reações de íon cloreto (5.3.1.1).

Solução amostra: para comprimidos contendo 10 mg


CARACTERÍSTICAS
ou mais de cloridrato de tiamina. Pesar e pulverizar os
comprimidos. Dissolver quantidade equivalente a 30 mg Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.
de cloridrato de tiamina em 25 mL de ácido clorídrico 0,1
M e 250 mL de água. Agitar por 20 minutos, diluir a 500 pH (5.2.19). 2,5 a 4,5.
mL com água e filtrar.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL das Soluções TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA


amostra e padrão, registrar os cromatogramas e medir as Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste.
áreas sob os picos. Calcular a quantidade de C12H17ClN4OS.
HCl nos comprimidos a partir das respostas obtidas para a Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 3,5 UE/
Solução padrão e a Solução amostra. mg de cloridrato de tiamina.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO DOSEAMENTO


Manter em recipientes não metálicos e ao abrigo da luz. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 250 mm de
ROTULAGEM
comprimento e 3,9 mm de diâmetro interno, empacotada
Observar a legislação vigente. com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
µm); fluxo da Fase móvel de 1,0 mL/minuto.

Fase móvel: preparar uma mistura filtrada e desgaseificada


de fosfato de potássio monobásico 0,04 M e metanol
(55:45).

Solução de padrão interno: preparar uma solução de


metilparabeno em Fase móvel com concentração de 0,1
mg/mL.
870 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Solução amostra: transferir volume de solução injetável Constantes físico-químicas.


equivalente para obter solução contendo 0,5 mg/mL de
cloridrato de tiamina. Pipetar 10 mL da solução resultante e Faixa de fusão (5.2.2): 180 ºC a 184 ºC.
10 mL da Solução de padrão interno para balão volumétrico Poder rotatório (5.2.8): - 0,10 a + 0,10. Determinar em
de 100 mL, completar o volume com Fase móvel e agitar. solução aquosa a 5% (p/v).
Solução padrão: preparar uma solução de cloridrato de
tiamina SQR em Fase móvel com concentração de 0,5 IDENTIFICAÇÃO
mg/mL. Pipetar 10 mL da solução resultante e 10 mL da

c
Solução de padrão interno para balão volumétrico de 100 A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
mL, completar o volume com Fase móvel e agitar para amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta
obter solução com concentração de 50 mg/mL. máximo de absorção somente nos mesmos comprimentos
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
Injetar replicatas de 20 μL da Solução padrão. Os tempos observados no espectro de cloridrato de tramadol SQR,
de retenção relativo são cerca de 0,3 para tiamina e 1,0 preparado de maneira idêntica.
para metilparabeno. A resolução entre os picos de tiamina
e metilparabeno não é menor que 6,0. O desvio padrão B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na
relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não é faixa de 250 nm a 300 nm, da solução a 0,1 mg/mL, exibe
maior que 2,0%. máximo de absorção em 270 nm, idêntico ao observado no
espectro de cloridrato de tramadol SQR.
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL da Solução
padrão e Solução amostra, registrar os cromatogramas e C. Responde as reações do íon cloreto (5.3.1.1).
medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade, em mg,
de cloridrato de tiamina em cada mL do injetável.
ENSAIOS DE PUREZA

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Aspecto da solução. A solução a 5% (p/v) em água é


límpida (5.2.25) e incolor (5.2.12).
Em recipientes de vidro tipo I, protegidos da luz.
Acidez ou Alcalinidade. Dissolver 1 g da amostra em
20 mL de água e adicionar 0,2 mL de vermelho de metila
ROTULAGEM SI e 0,2 mL de ácido clorídrico 0,01 M. Desenvolve-se
coloração vermelha. Adicionar 0,4 mL de hidróxido de
Observar a legislação vigente. sódio 0,01 M. Desenvolve-se coloração amarela.

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito


CLORIDRATO DE TRAMADOL em Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4),
Tramadoli hydrochloridum utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a
270 nm; coluna de base 250 mm e 4,6 mm de diâmetro
interno, empacotada com sílica quimicamente ligada a
grupo octilsilano (3 μm a 10 μm); fluxo da Fase móvel de
1,0 mL/minuto.

Fase móvel: utilizar mistura de ácido tricloroacético a


0,2% (p/v) e acetonitrila (705:295).

Solução amostra: dissolver quantidade exatamente pesada


da amostra na Fase móvel, de modo a obter solução
contendo 1,5 mg/mL.
C16H25NO2.HCl; 299,84
cloridrato de tramadol; 08807 Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada
Cloridrato de (1R,2R)-rel-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3- de cloridrato de tramadol SQR na Fase móvel, de modo a
metoxifenil)ciclohexanol (1:1) obter solução contendo 0,003 mg/mL.
[36282-47-0]
Solução de resolução: transferir, exatamente, cerca de
Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 101,0% de 5 mg de cloridrato de tramadol substância relacionada
C16H25NO2.HCl em relação a substância anidra. A SQR ((1RS, 2SR)-2-[(dimetilamino)metil)]-1-(3-
metoxifenil) cicloexanol) e 4 mL da Solução amostra para
balão volumétrico de 100 mL e completar o volume com
DESCRIÇÃO a Fase móvel.
Características físicas. Pó cristalino, branco, inodoro. Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL da Solução
amostra e da Solução padrão e registrar os cromatogramas.
Solubilidade. Solúvel em água, etanol e metanol e muito
O tempo de retenção relativo é de 1,0 para o cloridrato de
pouco solúvel em acetona.
tramadol (tempo de retenção: em torno de 5 minutos) e
de cerca de 0,85 para o cloridrato de tramadol substância
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 871

relacionada A. A resolução entre os picos do cloridrato de pH (5.2.19). 5,5 a 6,3.


tramadol e do cloridrato de tramadol substância relacionada
A é de, no mínimo, 2,0. No cromatograma obtido com
TESTE DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
a Solução amostra, a área sob o pico do cloridrato de
tramadol substância relacionada A não é maior que a área Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste. Utilizar o método
obtida com o pico principal da Solução padrão (0,2%). de inoculação direta ou filtração em membrana.
Qualquer outra impureza registrada no cromatograma da
Solução amostra não possui área maior que 0,5 vezes a área Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 7,0 UE/
obtida com o pico principal da Solução padrão (0,1%). mL de cloridrato de tramadol.

Metais Pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método I. Dissolver


2 g da amostra em 20 mL de água. Determinar em 12 mL
da solução obtida e proceder conforme descrito em Ensaio
limite para metais pesados. No máximo 0,002% (20 ppm).
DOSEAMENTO
Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
absorção no ultravioleta (5.2.14). Transferir volume da
ca
Água (5.2.20.1). Determinar em 1 g da amostra. No solução injetável equivalente a 50 mg de cloridrato de
máximo 0,5%. tramadol para balão volumétrico de 100 mL e completar o
volume com água. Transferir 10 mL para balão volumétrico
Cinzas Sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1g de amostra. de 50 mL e completar o volume com água, obtendo
No máximo 0,1%. concentração de 0,01% (p/v). Preparar solução padrão na
mesma concentração, utilizando o mesmo solvente. Medir
as absorvâncias das soluções resultantes em 270 nm,
DOSEAMENTO utilizando água para ajuste do zero. Calcular a quantidade
Pesar, exatamente, cerca de 0,25 g da amostra, dissolver em de C16H25NO2.HCl na solução injetável, a partir das leituras
80 mL de anidrido acético. Titular com ácido perclórico 0,1 obtidas.
M SV, determinando o ponto final potenciometricamente.
Cada mL de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 29,984 EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
mg de C16H25NO2.HCl.
Em recipientes de vidro tipo I, em local fresco e protegido
da luz.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz. ROTULAGEM
Observar a legislação vigente.
ROTULAGEM
Observar a legislação vigente.
CLORIDRATO DE VERAPAMIL
Verapamili hydrochloridum
CLASSE TERAPÊUTICA
Analgésico.

CLORIDRATO DE TRAMADOL
SOLUÇÃO INJETÁVEL
C27H38N2O4.HCl; 491,06
Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 105,0% da cloridrato de verapamil; 09119
quantidade declarada de C16H25NO2.HCl. Solução estéril Cloridrato de α-[3-[[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]metilamino]
em água para injetáveis. propil]-3,4-dimetoxi-α-(1-metiletil)-benzenoacetonitrila
(1:1)
[152-11-4]
IDENTIFICAÇÃO
A. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14) na Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 100,5% de
faixa de 250 nm a 300 nm, da solução amostra obtida C27H38N2O4.HCl em relação à substância dessecada.
em Doseamento, exibe máximo de absorção em 270 nm,
idêntico ao observado no espetro da solução padrão. DESCRIÇÃO
B. Responde às reações de íon cloreto (5.3.1.1). Características físicas. Pó cristalino branco ou quase
branco, inodoro ou quase inodoro.
CARACTERÍSTICAS
Solubilidade. Solúvel em água, muito solúvel em
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste. clorofórmio e pouco solúvel em etanol.
872 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Constantes físico-químicas. relacionado B) SQR em Fase móvel obtendo solução de


resolução com concentração conhecida de 1,9 e 1,5 mg/
Faixa de fusão (5.2.2): 140 °C a 144 °C. mL, respectivamente.

Os tempos de retenção são cerca de 0,88 para verapamil


IDENTIFICAÇÃO composto relacionado B e 1,0 para verapamil. A resolução
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da entre o pico de verapamil composto relacionado B e
amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo verapamil não é menor que 1,5. O desvio padrão relativo
de potássio, apresenta máximos de absorção somente para replicatas das injeções não é maior que 2,0%.

c
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas Procedimento: injetar, separadamente, 10 µL de cada
intensidades relativas daqueles observados no espectro solução e registrar os cromatogramas por, no mínimo,
de cloridrato de verapamil SQR, preparado de maneira quatro vezes o tempo de retenção do pico principal e medir
idêntica. as áreas sob os picos. A soma das áreas sob os picos, exceto
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa o pico de verapamil, obtido com a Solução (1), não é maior
de 210 nm a 340 nm, da solução a 0,002% (p/v) em ácido que a área sob o pico principal obtido com a Solução (3)
clorídrico 0,01 M, exibe máximos em 229 nm e 278 nm. A (0,5%). A área de qualquer pico individual obtido com a
razão entre os valores de absorvância medidos em 278 nm Solução (1), exceto o pico principal, não é maior que a área
e 229 nm é de 0,35 a 0,39. sob o pico principal obtido com a Solução (2) (0,3%).

C. A 2 mL da solução aquosa da amostra a 15% (p/v) Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
adicionar 0,2 mL de cloreto de mercúrio(II) a 5% (p/v). amostra. Dessecar em estufa a 105 °C, por 2 horas. No
Produz-se precipitado branco. máximo 0,5%.

D. A 2 mL da solução aquosa da amostra a 1% (p/v) Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.


adicionar 0,5 mL de ácido sulfúrico 3 M e 0,2 mL No máximo 0,1%.
de permanganato de potássio a 1,0% (p/v). Produz-
se precipitado violeta, que se dissolve rapidamente, DOSEAMENTO
resultando em solução de coloração amarelo pálido.
Proceder conforme descrito em Titulações em meio não
E. Responde às reações do íon cloreto (5.3.1.1). aquoso (5.3.3.5). Dissolver 0,4 g da amostra em 40 mL
de ácido acético glacial, adicionar 5 mL de anidrido
ENSAIOS DE PUREZA acético e 10 mL de acetato de mercúrio a 6% (p/v) em
ácido acético glacial. Titular com ácido perclórico 0,1 M
pH (5.2.19). 4,5 a 6,5. Determinar em solução a 5% (p/v) SV determinando o ponto final potenciometricamente.
em água isenta de dióxido de carbono. Realizar ensaio em branco e fazer as correções necessárias.
Cada mL de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 49,106
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito mg de C27H38N2O4.HCl.
em Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4).
Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a
278 nm; coluna de 125 mm de comprimento e 4,6 mm de EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
ligada a grupo octadecilsilano (3 μm a 5 µm), mantida à
temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel de 0,9 mL/
minuto. ROTULAGEM
Tampão acetato: solução aquosa de acetato de sódio 0,015 Observar a legislação vigente.
M, contendo ácido acético glacial a 3,3% (v/v).

Fase móvel: mistura de Tampão acetato, acetonitrila e CLASSE TERAPÊUTICA


2-aminoeptano (70:30:0,5).
Antiarrítmico.
Solução (1): solução a 1,9 mg/mL da amostra em Fase
móvel.
CLORIDRATO DE VERAPAMIL
Solução (2): solução de cloridrato de verapamil SQR a 5,6 COMPRIMIDOS
μg/mL em Fase móvel.

Solução (3): solução de cloridrato de verapamil SQR a 9,4 Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
µg/mL em Fase móvel. quantidade declarada de C27H38N2O4.HCl.
Solução de Resolução: dissolver quantidade suficiente de
cloridrato de verapamil SQR e monocloridrato de α-[2- IDENTIFICAÇÃO
[[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]metilamino]etil]-3,4-dimetoxi-
α-(1-metiletil)benzenoacetonitrila (verapamil composto
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 873

Os testes de identificação C. e D. podem ser omitidos se medidas em 278 nm e em 300 nm, comparando as leituras
forem realizados os testes A. e B. obtidas com a da solução de cloridrato de verapamil SQR
na mesma concentração, preparada no mesmo solvente.
A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir
quantidade de pó equivalente a 25 mg de cloridrato de Tolerância: não menos que 75% (Q) da quantidade
verapamil para funil de separação. Adicionar 25 mL de declarada de C27H38N2O4.HCl se dissolvem em 30 minutos.
água e agitar por 30 minutos. Adicionar 1 mL de hidróxido
de sódio M e extrair com 25 mL de clorofórmio, agitando
ENSAIOS DE PUREZA
por 10 minutos. Filtrar através de filtro contendo sulfato de

ca
sódio anidro e evaporar até a secura. Secar a 105 °C por 2 Pureza Cromatográfica. Proceder conforme descrito no
horas. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) método B. de Doseamento. Preparar as soluções como
do resíduo, disperso em brometo de potássio, apresenta descrito a seguir.
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir
observados no espectro de cloridrato de verapamil SQR, para balão volumétrico de 25 mL uma quantidade de pó
preparado de maneira idêntica. suficiente para se preparar uma solução de 1,9 mg/mL.
Adicionar 15 mL de Fase móvel e agitar mecanicamente
B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma por 15 minutos. Completar o volume com Fase móvel,
da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento, homogeneizar e filtrar.
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.
Solução (2): dissolver quantidade, exatamente pesada, de
C. Pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir cloridrato de verapamil SQR em Fase móvel de modo a
quantidade de pó equivalente a 0,1 g de cloridrato de obter solução a 5,6 µg/mL.
verapamil para um béquer. Adicionar 10 mL de cloreto de
metileno e homogeneizar. Filtrar, evaporar o filtrado até a Solução (3): dissolver quantidade, exatamente pesada, de
secura e dissolver o resíduo em 10 mL de água. A 2 mL da cloridrato de verapamil SQR em Fase móvel de modo a
solução resultante, adicionar 0,2 mL de solução de cloreto obter solução a 9,4 µg/mL.
de mercúrio(II) a 5% (p/v). Produz-se precipitado branco.
Procedimento: injetar, separadamente, 10 µL de cada
D. A 2 mL da solução obtida no teste C. de Identificação, solução. Registrar os cromatogramas e medir as áreas
adicionar 0,5 mL de ácido sulfúrico 3 M e 0,2 mL de sob os picos. A soma das área sob os picos obtidos com
permanganato de potássio a 1,0% (p/v). Produz-se a Solução (1), exceto a do cloridrato de verapamil, não
precipitado violeta que se dissolve rapidamente produzindo é maior que a área sob o pico obtido com a Solução (3)
uma solução amarelo pálido. (0,5%). Nenhum pico apresenta área maior que a do pico
obtido com a Solução (2) (0,3%).
CARACTERÍSTICAS Água (5.2.20.1). No máximo 4,0%.
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
Contagem do número total de micro-organismos
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste. mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
Teste de desintegração (5.1.4.1). Utilizar 900 mL de ácido Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
clorídrico 0,1 M como meio de desintegração. No máximo Cumpre o teste.
30 minutos.

Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste. DOSEAMENTO


Empregar um dos métodos descritos a seguir.
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
Meio de dissolução: 900 mL de ácido clorídrico 0,1 M. absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar e pulverizar 20
comprimidos. Transferir quantidade de pó equivalente a
Aparelhagem: pás, 50 rpm
100 mg de cloridrato de verapamil para balão volumétrico
Tempo: 30 minutos de 250 mL e dissolver em ácido clorídrico 0,01 M, com
agitação. Completar o volume com o mesmo solvente.
Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de Filtrar. Transferir 10 mL do filtrado para balão volumétrico
dissolução, filtrar e diluir, se necessário, em ácido clorídrico de 100 mL e completar o volume com ácido clorídrico
0,1 M até concentração adequada. Medir as absorvâncias em 0,01 M. Preparar solução padrão nas mesmas condições.
278 nm e em 300 nm (5.2.14), utilizando o mesmo solvente Medir as absorvâncias das soluções em 278 nm, utilizando
para ajuste do zero. Calcular a quantidade de C27H38N2O4. ácido clorídrico 0,01 M para ajuste do zero. Calcular a
HCl dissolvida no meio, por meio da diferença entre as quantidade de C27H38N2O4.HCl nos comprimidos a partir
das leituras obtidas.
874 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido IDENTIFICAÇÃO


de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 278 nm; coluna de 150 mm de Os testes de identificação C. e D. podem ser omitidos se
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada forem realizados os testes A. e B.
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
A. Diluir um volume da amostra contendo o equivalente a
µm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel
10 mg de cloridrato de verapamil em 5 mL ácido clorídrico
de 0,8 mL/minuto.
0,1 M, extrair com 5 mL de éter etílico, descartar o extrato
Tampão acetato: solução aquosa de acetato de sódio 0,01 e alcalinizar a fase aquosa utilizando carbonato de potássio

c
M contendo ácido acético glacial a 3,3% (v/v). sesqui-hidratado. Extrair com 5 mL de éter etílico, filtrar a
fase etérea através de sulfato de sódio anidro e evaporar até
Fase móvel: mistura de Tampão acetato, acetonitrila e secura. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14)
dietilamina (65:35:1). Filtrar e desgaseificar. da amostra apresenta máximos de absorção somente
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos. intensidades relativas daqueles observados no espectro
Transferir quantidade de pó equivalente a 35 mg de de cloridrato de verapamil SQR preparado de maneira
cloridrato de verapamil para balão volumétrico de 50 mL idêntica.
e adicionar 30 mL de Fase móvel. Agitar, mecanicamente,
por 15 minutos. Completar o volume com Fase móvel, B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
homogeneizar e filtrar, de modo a obter solução a 70 µg/mL. da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento,
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.
Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada,
de cloridrato de verapamil SQR em Fase móvel de modo a C. Em volume da solução injetável contendo 5 mg de
obter solução a 70 µg/mL. cloridrato de verapamil, adicionar 0,2 mL de cloreto de
mercúrio(II) a 5% (p/v). Produz-se precipitado branco.
Solução de resolução: dissolver quantidade de cloridrato
de verapamil SQR e monocloridrato de α-[2-[[2-(3,4- D. Em volume da solução injetável contendo 5 mg de
dimetoxifenil)etil]metilamino]etil]-3,4-dimetoxi-α- cloridrato de verapamil, adicionar 0,5 mL de ácido sulfúrico
(1-metiletil)benzenoacetonitrila (verapamil composto 3 M e 0,2 mL de permanganato de potássio a 1,0% (p/v).
relacionado B) SQR em Fase móvel de modo a obter Produz-se precipitado violeta que dissolve-se rapidamente
solução a 70 µg/mL para cada composto. para formação de uma solução amarelo pálido intenso.
Injetar replicatas de 10 µL da Solução de resolução.
Os tempos de retenção relativos são cerca de 0,88 para CARACTERÍSTICAS
verapamil composto relacionado B e 1,0 para cloridrato
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste para
de verapamil. A resolução entre os picos de verapamil
injetáveis de pequenos volumes.
composto relacionado B e de cloridrato de verapamil não
é menor que 1,5. O desvio padrão entre as replicatas de pH (5.2.19). 4,0 a 6,5.
injeção não é maior que 2,0%.

Procedimento: injetar, separadamente, 10 mL da Solução ENSAIO DE PUREZA


padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito
C27H38N2O4.HCl nos comprimidos a partir das respostas no método B. de Doseamento. Preparar as Soluções como
obtidas com a Solução padrão e a Solução amostra. descrito a seguir:

Solução (1): solução da amostra contendo 2,5 mg/mL de


EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO cloridrato de verapamil.

Em recipientes bem fechados, protegidos da luz. Solução (2): dissolver quantidade, exatamente pesada, de
cloridrato de verapamil SQR em Fase móvel de modo a
obter uma solução de concentração conhecida de 5,6 µg/mL.
ROTULAGEM
Solução (3): dissolver quantidade, exatamente pesada, de
Observar a legislação vigente.
cloridrato de verapamil SQR em Fase móvel de modo a
obter uma solução de concentração conhecida de 9,4 µg/mL.
CLORIDRATO DE VERAPAMIL Procedimento: injetar, separadamente, 10 µL da Solução
SOLUÇÃO INJETÁVEL (1), 10 µL da Solução (2) e 10 µL da Solução (3). Registrar
os cromatogramas e medir as respostas dos picos. A soma
das respostas dos picos, exceto a do cloridrato de verapamil
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da obtido na Solução (1), não é maior que a resposta do pico
quantidade declarada de C27H38N2O4.HCl. obtido com a Solução (3) (0,5%); e nenhum pico é maior
que a resposta do pico obtido com a Solução (2) (0,3%).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 875

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA C27H38N2O4.HCl na solução injetável a partir das respostas


obtidas com a Solução padrão e a Solução amostra.
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste.

Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 16,7 UE/ EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


mg de cloridrato de verapamil.
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.

DOSEAMENTO
ROTULAGEM

ca
Empregar um dos métodos descritos a seguir.
Observar a legislação vigente.
A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
absorção no ultravioleta (5.2.14). Transferir um volume
de solução contendo 5 mg de cloridrato de verapamil CLORPROPAMIDA
para balão volumétrico de 100 mL e dissolver com ácido Chlorpropamidum
clorídrico 0,01 M. Preparar solução padrão nas mesmas
condições. Medir as absorvâncias das soluções em 278 nm,
O O O
utilizando ácido clorídrico 0,01 M para o ajuste do zero.
Calcular a quantidade de C27H38N2O4.HCl nos comprimidos S CH3
a partir das leituras obtidas. Alternativamente, realizar os N N
cálculos considerando A(1%, 1 cm) = 118, em 278, em H H
ácido clorídrico 0,01 M. Cl
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido C10H13ClN2O3S; 276,74
de alta eficiência (5.2.17.4), utilizando cromatógrafo clorpropamida; 02505
provido de detector 278 nm, coluna de 150 mm de 4-Cloro-N-[(propilamino)carbonil]benzenossulfonamida
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada [94-20-2]
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
µm), mantida à temperatura ambiente, fluxo da Fase móvel Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 100,5% de
de 0,8 mL/min. C10H13ClN2O3S em relação à substância dessecada.
Tampão acetato: solução aquosa de acetato de sódio 0,015
M, contendo ácido acético glacial a 3,3% (v/v) DESCRIÇÃO

Fase móvel: preparar uma mistura de Tampão acetato, Características físicas. Pó cristalino branco.
acetonitrila e dietilamina (65:35:1,0). Filtrar e desgaseificar
a mistura. Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, facilmente
solúvel em acetona e cloreto de metileno, solúvel em
Solução amostra: diluir a solução injetável, etanol. Solúvel em soluções de hidróxidos alcalinos.
quantitativamente, se necessário, com Fase móvel, de
modo a obter uma solução de 70 µg/mL. Constantes físico-químicas.

Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada, Faixa de fusão (5.2.2): 126 °C a 130 °C.
de cloridrato de verapamil SQR em Fase móvel de modo a
obter concentração conhecida de 70 µg/mL. IDENTIFICAÇÃO
Solução de resolução: dissolver quantidade de cloridrato A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
de verapamil SQR e monocloridrato de α-[2-[[2-(3,4- amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo
dimetoxifenil)etil]metilamino]etil]-3,4-dimetoxi-α- de potássio, apresenta máximos de absorção somente
(1-metiletil)benzenoacetonitrila (verapamil composto nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
relacionado B) SQR em Fase móvel, de modo a obter uma intensidades relativas daqueles observados no espectro da
solução de concentração conhecida de 70 µg/mL para cada clorpropamida SQR, preparado de maneira idêntica. Caso
composto. o espectro obtido mostre-se diferente, dissolver o padrão e
a amostra em cloreto de metileno, evaporar até a secura e
Injetar 10 µL da Solução de resolução e registrar as realizar um novo espectro utilizando o resíduo.
respostas dos picos. Os tempos relativos de retenção
são de aproximadamente 0,88 para verapamil composto B. Preparar uma solução da amostra a 0,01% (p/v) em
relacionado B e 1,0 para cloridrato de verapamil SQR. metanol e diluir 10 mL desta solução em 100 mL de ácido
A resolução entre o verapamil composto relacionado B e clorídrico 0,01 M. O espectro de absorção no ultravioleta
o cloridrato de verapamil SQR não é menor que 1,5 e o (5.2.14), na faixa de 220 nm a 350 nm, da solução amostra
desvio padrão entre as replicatas de injeção não é maior exibe máximo de absorção em 232 nm e a absorvância em
que 2,0%. 232 nm é de 0,57 a 0,63.
Procedimento: injetar, separadamente, 10 mL da Solução C. Misturar 0,1 g da amostra com 2 g de carbonato de
padrão e da Solução amostra. Calcular a quantidade de sódio anidro e aquecer até aparecer uma forte coloração
876 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

vermelho rubro que permaneça durante 10 minutos. Deixar A e B não é mais intensa que a mancha do cromatograma
esfriar e extrair o resíduo com aproximadamente 5 mL de obtido com a Solução (4) (0,3%); não mais que duas
água. Diluir para 10 mL com água e filtrar. Acidificar 2 manchas são mais intensas que a mancha obtida no
mL da solução obtida com ácido nítrico e adicionar 0,4 cromatograma da Solução (5) (0,1%). O teste não é válido
mL de nitrato de prata SR. Misturar e deixar em repouso. a menos que o cromatograma obtido com a Solução (6)
Um precipitado branco caseoso deve ser formado. Deixar mostre três manchas separadas claramente com valores
o precipitado decantar e lavá-lo três vezes com 1 mL de de Rf aproximados de 0,4 para clorpropamida, 0,6 para
água. Proteger da incidência da luz, descartando a solução impureza A e 0,9 para impureza B.
sobrenadante por não se encontrar perfeitamente límpida.

c
Suspender o precipitado em 2 mL de água e adicionar Metais pesados (5.3.2.3). Preparar uma solução a 10%
1,5 mL de amônia. O precipitado dissolve-se facilmente (p/v) da amostra em acetona ou dioxana contendo, no
com possível presença de algumas partículas de tamanhos mínimo, 15% (v/v) de água. Proceder conforme descrito
maiores que se dissolvem vagarosamente. em Método III. Utilizar Solução padrão de chumbo (2 ppm
Pb). No máximo 0,002% (20 ppm).

ENSAIOS DE PUREZA Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g de


amostra. Dessecar em estufa a 100 °C a 105 °C, até peso
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em constante. No máximo 0,5%.
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
placa de sílica-gel GF254 como suporte e mistura de amônia, Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g de amostra.
cicloexano, metanol e cloreto de metileno (11,5:30:50:100) No máximo 0,4%.
como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 5 mL de
cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas
DOSEAMENTO
a seguir.
Empregar um dos métodos descritos a seguir.
Solução (1): dissolver 0,5 g da amostra em acetona e diluir
para 10 mL com o mesmo solvente. A. Dissolver 0,25 g em 50 mL de etanol, previamente
neutralizado em presença de solução de fenolftaleína SI, e
Solução (2): dissolver 15 mg de 4-clorobenzenosulfonamida
adicionar 25 mL de água. Titular com hidróxido de sódio
(clorpropamida impureza A) SQR em acetona e diluir para
0,1 M SV até a obtenção da coloração rosa. Cada mL de
100 mL com o mesmo solvente.
hidróxido de sódio 0,1 M SV equivale a 27,674 mg de
Solução (3): dissolver 15 mg de clorpropamida impureza C10H13ClN2O3S.
B SQR em acetona e diluir para 100 mL com o mesmo
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
solvente.
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
Solução (4): diluir 0,3 mL da Solução (1) para 100 mL com de detector ultravioleta a 240 nm; coluna de 150 mm de
acetona. comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
Solução (5): diluir 5 mL da Solução (3) para 15 mL com mm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel
acetona. de 1,5 mL/minuto.

Solução (6): dissolver 0,1 g da amostra, 5 mg de Fase Móvel: preparar uma mistura de igual volume de
4-clorobenzenosulfonamida (clorpropamida impureza ácido acético glacial diluído (1:100) e acetonitrila. Filtrar e
A) SQR e 5 mg de clorpropamida impureza B SQR em desgaseificar a mistura.
acetona e diluir para 10 mL com o mesmo solvente.
Nota: não exceder a quantidade de 50% de acetonitrila.
Desenvolver o cromatograma em 15 cm da placa. Secar Proceder com ajustes se necessário.
a placa em estufa a 110 °C durante 10 minutos. No fundo
da cuba cromatográfica colocar uma mistura contendo um Solução amostra: transferir 50 mg da amostra, exatamente
volume de ácido clorídrico, um volume de água e dois pesada, para um balão volumétrico de 100 mL, completar o
volumes de uma solução 5% (p/v) de permanganato de volume com Fase móvel e misturar. Transferir 10 mL dessa
potássio. Fechar a cuba e esperar por 15 minutos. Colocar a solução para um segundo balão volumétrico de 100 mL,
placa em contato com vapor de cloro por 2 minutos. Retirar completar o volume com Fase móvel e misturar.
a placa e colocá-la em local de corrente de ar frio até que
Solução padrão: pesar e dissolver precisamente uma
o excesso de cloro seja removido e a área de cobertura
quantidade de clorpropamida SQR na Fase móvel, e diluir
abaixo dos pontos de aplicação não apresente coloração
adequadamente, com Fase móvel, de modo a obter solução
azul com uma gota de amido iodetado SR1. Nebulizar
a 0,05 mg/mL.
com amido iodetado SR1. No cromatograma obtido com a
Solução (1), qualquer mancha correspondente à impureza Injetar replicatas de 20 µL da Solução padrão. O tempo
A não é mais intensa que a mancha obtida com a Solução de retenção é cerca de 2,2 minutos para a clorpropamida.
(2) (0,3%), qualquer mancha correspondente à impureza O fator de cauda não é maior que 1,5 e o desvio padrão
B não é mais intensa que a obtida no cromatograma da relativo para as replicatas de injeção não é maior que 2,0%.
Solução (3) (0,3%), qualquer mancha, além da mancha
principal, e qualquer mancha correspondente às impurezas
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 877

Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL da Solução CARACTERÍSTICAS


padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
e medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
C10H13ClN2O3S na amostra a partir das respostas obtidas
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
com a Solução amostra e a Solução padrão.
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.

ca
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.

ROTULAGEM TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)


Observar a legislação vigente. Meio de dissolução: água, 900 mL

Aparelhagem: pás, 50 rpm


CLASSE TERAPÊUTICA
Tempo: 60 minutos
Hipoglicemiante.
Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio
de dissolução, filtrar e diluir, se necessário, com ácido
CLORPROPAMIDA COMPRIMIDOS clorídrico 0,1 M até concentração adequada. Medir as
absorvâncias em 230 nm, utilizando o mesmo solvente para
ajuste do zero. Calcular a quantidade de C10H13ClN2O3S
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
dissolvida no meio, comparando as leituras obtidas com a
quantidade declarada de C10H13ClN2O3S.
solução de clorpropamida SQR de concentração conhecida,
preparada em ácido clorídrico 0,1 M.
IDENTIFICAÇÃO
Nota: um volume de etanol que não exceda 10% (v/v)
A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir quantidade pode ser adicionado no preparo da solução padrão para
de pó equivalente a 1 g de clorpropamida, adicionar 4 mL dissolver a clorpropamida SQR.
de acetona, filtrar e evaporar até a secura. O espectro de
absorção no infravermelho (5.2.14) do resíduo obtido, Tolerância: não menos que 75% (Q) da quantidade
disperso em brometo de potássio, apresenta máximos de declarada de C10H13ClN2O3S se dissolvem em 60 minutos.
absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e
com as mesmas intensidades relativas daqueles observados TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
no espectro de clorpropamida SQR, preparado de maneira
idêntica. Contagem do número total de micro-organismos
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254 Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
como suporte, e mistura de cloreto de metileno, metanol, Cumpre o teste.
cicloexano e hidróxido de amônio (100:50:30:10), como
fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 10 µL de cada DOSEAMENTO
uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a
seguir. A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar e pulverizar 20
Solução (1): misturar uma quantidade de pó do comprimido, comprimidos. Transferir quantidade do pó equivalente a
equivalente a 100 mg de clorpropamida, com 20 mL de 0,25 g de clorpropamida, agitar com 40 mL de metanol por
ácido clorídrico M e extrair com 50 mL de clorofórmio. 20 minutos, completar o volume para balão volumétrico
Filtrar a solução e lavar o algodão com clorofórmio em um de 50 mL com o mesmo solvente. Filtrar e diluir a amostra
béquer. Evaporar o clorofórmio em um banho-maria até a até a concentração de 0,001% (p/v), com ácido clorídrico
secura. Secar o resíduo a 105 °C por uma hora. A partir do 0,1 M. Preparar solução de clorpropamida SQR na mesma
resíduo obtido, preparar uma solução 1 mg/mL em acetona. concentração. Medir as absorvâncias das soluções em
Solução (2): preparar uma solução a 1 mg/mL de 232 nm. Calcular a quantidade de C10H13ClN2O3S nos
clorpropamida SQR em acetona. comprimidos a partir das leituras obtidas. Alternativamente,
pode-se utilizar A(1%, 1 cm) = 598, em 232 nm.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa da cuba
cromatográfica e deixar secar ao ar. Examinar sob luz B. Proceder conforme descrito no método B. de
ultravioleta (254 nm). A mancha principal obtida com a Doseamento da monografia Clorpropamida. Preparar a
Solução (1) corresponde em posição, cor e intensidade Solução amostra como descrito a seguir.
àquela obtida com a Solução (2). Solução amostra: pesar e triturar 20 comprimidos.
Transferir uma quantidade do pó equivalente a 50 mg
878 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

de clorpropamida para balão volumétrico de 100 mL. A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
Adicionar 75 mL de Fase móvel, misturar durante 10 amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta
minutos e completar o volume com a Fase móvel. Filtrar, máximos de absorção somente nos mesmos números de
descartando os primeiros 10 mL do filtrado. Pipetar 10 mL onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
do filtrado e colocar em um segundo balão volumétrico de observados no espectro de clortalidona SQR, preparado de
100 mL, completar o volume com Fase móvel e misturar. maneira idêntica.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL da Solução B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na


padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas faixa de 230 nm a 340 nm, de solução a 0,01% (p/v) em

c
e medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de etanol, exibe máximos e mínimos somente nos mesmos
C10H13ClN2O3S na amostra a partir das respostas obtidas comprimentos de onda de solução similar de clortalidona
com a Solução amostra e a Solução padrão. SQR. A razão entre os valores de absorvância medidos em
284 nm e 275 nm está compreendida entre 0,73 e 0,88.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO C. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254,
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
como suporte, e mistura de água e acetato de etila (1,5:98,5),
como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 5 µL de
ROTULAGEM cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas
a seguir.
Observar a legislação vigente.
Solução (1): solução a 1 mg/mL da amostra em mistura de
água e acetato de etila (1,5:98,5).
CLORTALIDONA
Solução (2): dissolver 10 mg de clortalidona SQR em
Chlortalidonum
acetona e diluir para 10 mL em mistura de água e acetato
de etila (1,5:98,5).
O
Solução (3): dissolver 10 mg de clortalidona SQR e 10 mg
de hidroclorotiazida SQR em acetona e diluir para 10 mL
NH O O em mistura de água e acetato de etila (1,5:98,5).
S Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
NH2 secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). A
HO mancha principal obtida com a Solução (1) corresponde
Cl em posição, cor e intensidade àquela obtida com a Solução
(2). O teste somente será válido se o cromatograma obtido
C14H11ClN2O4S; 338,77 com a Solução (3) apresentar duas manchas nitidamente
clortalidona; 02510 separadas.
2-Cloro-5-(2,3-diidro-1-hidroxi-3-oxo-1H-isoindol-1-il)-
benzenossulfonamida D. Dissolver cerca de 10 mg da amostra em 1 mL de ácido
[77-36-1] sulfúrico. Desenvolve-se coloração amarela intensa.

E. Proceder conforme descrito em Poder rotatório


Contém, no mínimo, 98,0 % e, no máximo, 102,0% de específico.
C14H11ClN2O4S, em relação à substância dessecada.

ENSAIOS DE PUREZA
DESCRIÇÃO
Acidez. Agitar 1 g da amostra em 50 mL da mistura de
Características físicas. Pó branco ou branco-amarelado. acetona e água livre de dióxido de carbono (1:1) com o
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, solúvel auxílio de aquecimento. Deixar esfriar. No máximo 0,75
em acetona e em metanol, pouco solúvel em etanol e mL de hidróxido de sódio 0,1 M é gasto para neutralizar,
praticamente insolúvel em cloreto de metileno. Solúvel em determinando o ponto final potenciometricamente.
soluções diluídas de hidróxidos alcalinos. Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito
Constantes físico-químicas. em Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1),
utilizando sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de
Poder rotatório específico (5.2.8): -0,15° a +0,15°. tolueno, xileno, hidróxido de amônio, dioxana e álcool
Determinar em solução a 1% (p/v) em metanol. isopropílico (5:10:20:30:30), como fase móvel. Aplicar,
separadamente, à placa, 5 µL de cada uma das soluções,
recentemente preparadas, descritas a seguir.
IDENTIFICAÇÃO
Solução (1): dissolver 200 mg da amostra em mistura de
Os testes de identificação B., C., D. e E. podem ser omitidos água e acetona (1:4) e diluir para 5 mL com a fase móvel.
se for realizado o teste A.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 879

Solução (2): dissolver 20 mg do ácido 2-(4-cloro-3- Solução de padrão interno: dissolver quantidade
sulfamoilbenzoil)-benzoico SQR e 20 mg de clortalidona exatamente pesada de 2,7-naftalenodiol em metanol e
SQR em mistura de água e acetona (1:4) e diluir para 50 diluir quantitativamente para obter solução a 1 mg/mL.
mL com a fase móvel.
Solução de ácido 2-(4-cloro-3-sulfamoilbenzoil)-benzoico:
Solução (3): Transferir 1 mL da Solução (1) para balão dissolver quantidade exatamente pesada de ácido
volumétrico de 200 mL e completar o volume com mistura 2-(4-cloro-3-sulfamoilbenzoil)-benzoico SQR em metanol
de água e acetona (1:4). e diluir quantitativamente para obter solução a 5 µg/mL.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar Solução amostra: dissolver 50 mg da amostra em metanol

ca
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). e diluir para 50 mL com o mesmo o solvente. Transferir
Qualquer mancha correspondente ao ácido 2-(4-cloro-3- 5 mL desta solução para balão volumétrico de 50 mL.
sulfamoilbenzoil)-benzoico obtida no cromatograma com Adicionar 5 mL da solução de padrão interno e 10 mL de
a Solução (1), não é mais intensa que aquela obtida com a metanol. Completar o volume com água e homogeneizar.
Solução (2) (1%). Qualquer mancha secundária, diferente
da mancha principal e da mancha do ácido 2-(4-cloro-3- Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada
sulfamoilbenzoil)-benzoico obtida no cromatograma com de clortalidona SQR em metanol e diluir quantitativamente
a Solução (1), não é mais intensa que aquela obtida com para obter solução a 1 mg/mL. Transferir 5 mL desta
a Solução (3) (0,5%). O teste somente será válido se o solução para balão volumétrico de 50 mL. Adicionar 5
cromatograma obtido com a Solução (2) apresentar duas mL da Solução de padrão interno e 10 mL da Solução de
manchas nitidamente separadas. ácido 2-(4-cloro-3-sulfamoilbenzoil)-benzoico. Completar
o volume com água e homogeneizar.
Cloretos (5.3.2.1). Pulverizar 0,3 g da amostra. Adicionar
30 mL de água, agitar por 5 minutos e filtrar. Utilizar 15 Injetar replicatas de 25 mL da Solução padrão. Os
mL do filtrado para realizar Ensaio limite para cloretos. tempos de retenção relativos são cerca de 0,5 para o
Preparar o padrão utilizando 10 mL de solução a 5 ppm de ácido 2-(4-cloro-3-sulfamoilbenzoil)-benzoico, 0,8 para
cloretos. No máximo 350 ppm (0,035%). a clortalidona e 1,0 para o 2,7-naftalenodiol. A resolução
entre os picos da clortalidona e do ácido 2-(4-cloro-3-
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método IV. No sulfamoilbenzoil)-benzoico e entre os picos da clortalidona
máximo 0,001% (10 ppm). e do 2,7-naftalenodiol não é menor que 1,5. O fator de
cauda para os picos da clortalidona e do ácido 2-(4-cloro-
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 2 g da 3-sulfamoilbenzoil)-benzoico não é maior que 2,0. O
amostra. Dessecar em estufa, a 105 °C, por 4 horas. No desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos
máximo 0,4%. registrados não é maior que 2,0%.
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g de amostra. Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL da Solução
No máximo 0,1%. padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
e medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de
DOSEAMENTO C14H11ClN2O4S na amostra a partir das respostas obtidas
com a Solução padrão e a Solução amostra.
Empregar um dos métodos descritos a seguir.

A. Dissolver cerca de 0,2 g, exatamente pesados, da EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


amostra em 50 mL de acetona. Titular com hidróxido de
Em recipientes bem fechados.
tetrabutilamônio 0,1 M SV em atmosfera de nitrogênio.
Determinar o ponto final potenciometricamente. Realizar
ensaio em branco e fazer as correções necessárias. Cada ROTULAGEM
mL de hidróxido de tetrabutilamônio 0,1 M SV equivale a
33,877 mg de C14H11ClN2O4S. Observar a legislação vigente.

B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido


de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido CLASSE TERAPÊUTICA
de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 250 mm de Diurético.
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
com sílica quimicamente ligada a grupo octilsilano(5 mm),
mantida à temperatura ambiente, fluxo da Fase móvel de 1
mL/minuto.

Fase móvel: mistura de fosfato dibásico de amônia 0,01


M e metanol (3:2). Ajustar o pH para 5,5 ±0,1, com ácido
fosfórico.
880 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

separadamente, à placa, 5 µL de cada uma das soluções,


CLORTALIDONA COMPRIMIDOS recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Dissolver


Contém, no mínimo, 92,0% e, no máximo, 108,0% da quantidade do pó equivalente a 100 mg de clortalidona
quantidade declarada de C14H11ClN2O4S. em 5 mL de etanol. Deixar em ultrassom por 15 minutos e
centrifugar. Utilizar o sobrenadante límpido.
IDENTIFICAÇÃO
Solução (2): Transferir 1 mL da Solução (1) para balão
volumétrico de 200 mL e completar o volume com etanol.

c
A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir quantidade
do pó equivalente a 0,1 g de clortalidona para béquer e
Solução (3): dissolver quantidade, exatamente pesada, do
dissolver em 10 mL de acetona. Aquecer em banho-maria
ácido 2-(4-cloro-3-sulfamoilbenzoil)-benzoico SQR em
por 5 minutos. Deixar esfriar e filtrar. Adicionar 20 mL de
etanol e diluir para obter solução a 0,02% (p/v) no mesmo
água ao filtrado e aquecer em banho-maria por 5 minutos.
solvente.
Aplicar, gentilmente, corrente de ar sobre a solução para
remover a acetona. Deixar esfriar em banho de gelo, filtrar Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
e secar os cristais a 105 °C por 4 horas. O resíduo seco secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm).
responde ao teste A. de Identificação da monografia de Qualquer mancha correspondente ao ácido 2-(4-cloro-3-
Clortalidona. sulfamoilbenzoil)-benzoico obtida no cromatograma com
a Solução (1) não é mais intensa que aquela obtida com
B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
a Solução (3) (1%). Qualquer outra mancha secundária
da Solução amostra, obtida no método B. em Doseamento,
obtida no cromatograma com a Solução (1) não é mais
corresponde àquele do pico principal da Solução de padrão.
intensa que aquela obtida com a Solução (2) (0,5%).

CARACTERÍSTICAS
DOSEAMENTO
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria
Dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste. de absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar e pulverizar
20 comprimidos. Ferver, sob refluxo, quantidade do
Friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste. pó equivalente a 100 mg de clortalidona em 30 mL de
metanol por 5 minutos. Agitar mecanicamente por 15
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste. minutos. Deixar esfriar e filtrar. Lavar o resíduo com
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste. metanol, juntar as lavagens ao filtrado e diluir para 100
mL com o mesmo solvente. Transferir 5 mL dessa solução
para balão volumétrico de 50 mL, adicionar 2 mL de
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5) ácido clorídrico M e completar o volume com metanol.
Medir a absorvância da solução resultante em 275 nm,
Meio de dissolução: água, 900 mL
utilizando metanol para o ajuste do zero. Calcular o teor
Aparelhagem: pás, 75 rpm de C14H11ClN2O4S nos comprimidos, a partir das leituras
obtidas. Alternativamente, realizar o cálculo utilizando A
Tempo: 60 minutos (1%, 1cm) = 57,4, em 275 nm.

Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de dissolução e diluir, se necessário, com água, até de alta eficiência (5.2.17.4), de acordo com o método B. de
concentração adequada. Medir as absorvâncias das soluções Doseamento da monografia de Clortalidona. Preparar as
em 275 nm (5.2.14), utilizando o mesmo solvente para o Soluções padrão e amostra como descrito a seguir.
ajuste do zero. Calcular a quantidade de C14H11ClN2O4S
dissolvida no meio, comparando as leituras obtidas com a Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.
da solução de clortalidona SQR na concentração de 0,5% Transferir quantidade do pó equivalente a 100 mg de
(p/v) em metanol. Realizar diluições sucessivas dessa clortalidona para balão volumétrico de 100 mL. Adicionar
solução em água até concentração adequada. 50 mL de metanol e agitar mecanicamente por 30 minutos.
Completar o volume com o mesmo solvente, homogeneizar
Tolerância: não menos que 70% (Q) da quantidade e filtrar. Transferir 5 mL do filtrado para balão volumétrico
declarada de C14H11ClN2O4S se dissolvem em 60 minutos. de 50 mL, contendo 5 mL da Solução de padrão interno
e 10 mL de metanol. Completar o volume com água e
homogeneizar.
ENSAIOS DE PUREZA
Solução padrão: preparar como indicado na monografia de
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito
Clortalidona. Substituir a Solução de ácido 2-(4-cloro-3-
em Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1),
sulfamoilbenzoil)-benzoico por 10 mL de metanol.
utilizando sílica-gel 60 F254, como suporte, e mistura de
tolueno, xileno, hidróxido de amônio, dioxana e álcool Injetar replicatas de 25 mL da Solução padrão. A resolução
isopropílico (5:10:20:30:30), como fase móvel. Aplicar, entre os picos da clortalidona e do 2,7-naftalenodiol não
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 881

deve ser menor que 1,5. O fator de cauda para os picos da no espectro da clozapina SQR, preparado de maneira
clortalidona e do 2,7-naftalenodiol não é maior que 2,0. idêntica.
O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos
registrados não é maior que 2,0%. B. A mancha principal do cromatograma da Solução (2),
obtida em Substâncias relacionadas, corresponde em
Procedimento: injetar, separadamente, 25 μL das Soluções posição, cor e intensidade àquela obtida com a Solução (1).
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as
áreas sob os picos. Calcular o teor de C14H11ClN2O4S nos
comprimidos a partir das respostas obtidas com a Solução ENSAIOS DE PUREZA

ca
padrão e a Solução amostra. Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO sílica-gel 0,25 mm, como suporte, e mistura de clorofórmio
e metanol (3:1), como fase móvel. Aplicar, separadamente,
Em recipientes bem fechados. à placa, 20 mL de cada uma das soluções, recentemente
preparadas, descritas a seguir.
ROTULAGEM Solução (1): dissolver 0,1 g da amostra em etanol e
completar para 10 mL com clorofórmio.
Observar a legislação vigente.
Solução (2): transferir 2,5 mg de clozapina SQR para um
balão volumétrico de 25 mL. Dissolver em clorofórmio e
CLOZAPINA completar o volume com o mesmo solvente.
Clozapinum
Solução (3): transferir 3 mL da Solução (2) para um
CH3 balão volumétrico de 10 mL e completar o volume com
clorofórmio. Porcentagem para comparação com a amostra
N 0,3%.

Solução (4): transferir 1 mL da Solução (2) para um


N balão volumétrico de 5 mL e completar o volume com
N clorofórmio. Porcentagem para comparação com a amostra
0,2%.
Cl
Solução (5): transferir 1 mL da Solução (2) para um
N balão volumétrico de 10 mL e completar o volume com
H clorofórmio. Porcentagem para comparação com a amostra
0,1%.
C18H19ClN4; 326,82
clozapina; 02540 Solução (6): transferir 1 mL da Solução (2) para um
8-Cloro-11-(4-metil-1-piperazinil)-5H-dibenzo[b,e][1,4] balão volumétrico de 20 mL e completar o volume com
diazepina clorofórmio. Porcentagem para comparação com a amostra
[5786-21-0] 0,05%.

Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 101,0% de Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
C18H19ClN4, em relação à substância dessecada. secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm), e
comparar a intensidade de alguma mancha secundária
observada no cromatograma da Solução (1) com aquela
DESCRIÇÃO da mancha principal do cromatograma da Solução (2).
Qualquer mancha do cromatograma da Solução (1) com
Características físicas. Pó cristalino amarelo. valor de Rf de 0,82 não corresponde a 11,11- (piperazina-
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, facilmente 1,4-diil)bis(8-cloro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina);
solúvel em cloreto de metileno, solúvel em etanol. Solúvel Rf de 0,67 não corresponde a 8-cloro-5,10-di-hidro-
em ácido acético diluído. 11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-11-ona e Rf de 0,10
não corresponde a 8-cloro-11-(1-piperazina-1-il)-5H-
Constantes físico-químicas. dibenzo[b,e][1,4]-diazepina) ou mais intensa do que a
Solução (3), Solução (4) e Solução (5), respectivamente.
Faixa de fusão (5.2.2): 182 °C a 186 °C. Qualquer outra mancha secundária do cromatograma
da Solução (1) não é mais larga ou mais intensa do que
IDENTIFICAÇÃO a mancha principal obtida da Solução (5). A soma da
intensidade de todas as manchas secundárias obtidas da
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da Solução (1) corresponde não mais do que 0,6%
amostra, previamente dessecada, apresenta máximos de
absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e
com as mesmas intensidades relativas daqueles observados
882 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. Preparar Procedimento para uniformidade de conteúdo. Transferir
o padrão com 2 mL de solução a 10 ppm de chumbo (Pb). cada comprimido para balão volumétrico de 1000 mL.
No máximo 0,002% (20 ppm). Adicionar 640 mL de metanol, deixar em ultrassom por
10 minutos, completar o volume com água. Prosseguir
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da conforme descrito no método de Doseamento a partir de
amostra. Dessecar em estufa entre 100 °C a 105 °C, por 4 “Homogeneizar...”.
horas, até peso constante. No máximo 0,5 %.

Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra. TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)


No máximo 0,1%.

c
Meio de dissolução: tampão acetato pH 4,0, 900 mL.

DOSEAMENTO Aparelhagem: cestas, 100 rpm.

Proceder conforme descrito em Titulações em meio Tempo: 45 minutos.


não aquoso (5.3.3.5). Pesar, exatamente, cerca de 0,1
g da amostra, transferir para erlenmeyer de 250 mL e Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio
dissolver em 50 mL de ácido acético glacial. Titular com de dissolução, filtrar e diluir, se necessário, com Meio
ácido perclórico 0,1 M SV. Determinar o ponto final de dissolução até concentração adequada. Medir as
potenciometricamente. Cada mL de ácido perclórico 0,1 M absorvâncias das soluções em 290 nm (5.2.14), utilizando
SV equivale a 16,341 mg de C18H19ClN4. o mesmo solvente para o ajuste do zero. Calcular a
quantidade de C18H19ClN4 dissolvida no meio, comparando
as leituras obtidas com a da solução de clozapina SQR
EMBALAGEM E DOSEAMENTO na concentração de 1,11% (p/v), preparada no mesmo
solvente.
Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz.
Tolerância: não menos que 85% (Q) da quantidade
ROTULAGEM declarada de C18H19ClN4 se dissolvem em 45 minutos.

Observar a legislação vigente.


ENSAIOS DE PUREZA

CLASSE TERAPÊUTICA Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em


Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
Antipsicótico sílica-gel 0,25 mm, e mistura de n-heptano, clorofórmio,
etanol absoluto e hidróxido de amônio (30:30:30:1), como
fase móvel. Aplicar, separadamente, a placa, 20 mL de cada
CLOZAPINA COMPRIMIDOS uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a
seguir.

Contém, no mínimo, 90% e, no máximo, 110% da Solução diluente: preparar mistura de clorofórmio e
quantidade declarada de C18H19ClN4. metanol (4:1).

Solução (1): pesar e pulverizar 20 comprimidos. Transferir


IDENTIFICAÇÃO o equivalente a 125 mg de clozapina para balão volumétrico
de 25 mL e dissolver utilizando 20 mL de Solução diluente.
A. A mancha principal do cromatograma da Solução (2), Agitar, mecanicamente, por 15 minutos e completar o
obtida em Substâncias relacionadas, corresponde em volume com Solução diluente. Filtrar e homogeneizar.
posição, cor e intensidade àquela obtida com a Solução (1).
Solução (2): solução a 5 mg/mL de clozapina SQR amostra
B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma em Solução diluente.
da Solução amostra, obtida no método de Doseamento,
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão. Solução (3): transferir 1 mL da Solução (2) para um balão
volumétrico de 200 mL e completar o volume com o
clorofórmio. Porcentagem para comparação com a amostra
CARACTERÍSTICAS
0,5%.
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
Solução (4): transferir 1 mL da Solução (2) para um balão
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste. volumétrico de 250 mL e completar o volume com o
clorofórmio. Porcentagem para comparação com a amostra
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste. 0,4%.
Teste de Dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste. Solução (5): transferir 3 mL da Solução (2) para um balão
volumétrico de 1000 mL e completar o volume com
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
clorofórmio. Porcentagem para comparação com a amostra
0,3%.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 883

Solução (6): transferir 1 mL da Solução (2) para um Injetar replicatas de 10 µL da Solução padrão. A eficiência
balão volumétrico de 500 mL e completar o volume com da coluna não deve ser menor que 1500 pratos teóricos,
clorofórmio. Porcentagem para comparação com a amostra o desvio padrão relativo para replicatas não é maior que
0,2%. 2,0%. Injetar 10 µL da Solução de resolução. A resolução
entre a clozapina e qualquer outro pico não deve ser menor
Solução (7): transferir 1 mL da Solução (2) para um balão que 1,5.
volumétrico de 1000 mL e completar o volume com o
clorofórmio. Porcentagem para comparação com a amostra Procedimento: injetar, separadamente, 10 µL das Soluções
0,1%. padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as

ca
áreas sob os picos. Calcular o teor de clozapina C18H19ClN4
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar nos comprimidos a partir das respostas obtidas com a
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta no comprimento Solução padrão e a Solução amostra.
de onda curto, e comparar a intensidade de qualquer
mancha secundária observada no cromatograma da Solução
(1) com aquela da mancha principal do cromatograma EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
das Soluções (2), (3), (4), (5), (6) e (7). Nenhuma outra
Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz.
mancha secundária do cromatograma da Solução (1)
é mais larga ou mais intensa do que a mancha principal
obtida no cromatograma da Solução (3) (0,5%); e a soma ROTULAGEM
das intensidades de todas as manchas secundárias obtidas
da Solução (1) corresponde a não mais do que 2,0%. Observar a legislação vigente

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA COLCHICINA


Contagem do número total de micro-organismos Colchicinum
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.

Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).


Cumpre o teste.

DOSEAMENTO
Por Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4).
Utilizar cromatógrafo provido de detector de ultravioleta
a 257 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4,6 mm
de diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente
ligada a grupo octilsilano (5 µm), mantida a temperatura
ambiente; fluxo da Fase móvel de 1,0 mL/minuto.
C22H25NO6; 399,44
Fase móvel: mistura de metanol, água e trietilamina colchicina; 02567
(800:200:0,75). N-[(7S)-5,6,7,9-Tetraidro-1,2,3,10-tetrametoxi-9-
oxobenzo[a]heptalen-7-il]acetamida
Solução amostra: pesar e pulverizar não menos que 20 [64-86-8]
comprimidos. Transferir quantidade do pó, exatamente
pesado, equivalente a 125 mg de clozapina, para balão Contém, no mínimo, 94,0% e, no máximo, 101,0% de
volumétrico de 1000 mL, dissolver em 640 mL de metanol, C22H25NO6, em relação à substância anidra.
deixar em ultrassom por 10 minutos, completar o volume
com água e homogeneizar, obtendo solução a 0,125 mg/mL.
DESCRIÇÃO
Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente
pesada, de clozapina SQR em metanol, de modo a obter Características físicas. Pó amorfo ou cristalino amarelo-
solução a 0,125 mg/mL. A composição final do solvente pálido, inodoro.
metanol:água deve ser de cerca de 8:2.
Solubilidade. Muito solúvel em água, facilmente solúvel
Solução de resolução: transferir cerca de 10 mg de em etanol e clorofórmio, ligeiramente solúvel em éter de
clozapina, exatamente , para um recipiente adequado. petróleo.
Adicione 5 mL de ácido clorídrico 0,1 M, aquecer por 2 horas
a 90 °C. Transferir essa solução para balão volumétrico de Constantes físico-químicas.
100 mL, adicionar 15 mL de água e completar o volume Faixa de fusão (5.2.2): 142 °C a 150 °C (pó); 157 °C
com metanol. Homogeneizar. Transferir 10 mL dessa (cristal).
preparação para um recipiente adequado e adicionar 10 mL
da Solução padrão e misturar.
884 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Poder rotatório específico (5.2.8): -240° a -250°, Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
determinado em solução a 1% (p/v) em etanol, em relação secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm).
à substância anidra. Qualquer mancha secundária obtida com a Solução (1),
diferente da mancha principal, não é mais intensa do que
aquela obtida no cromatograma da Solução (2) (2%) e não
IDENTIFICAÇÃO
mais que uma mancha é mais intensa do que aquela obtida
A. Dissolver a amostra em 0,5 mL de clorofórmio, no cromatograma da Solução (3) (1%).
dispersar em brometo de potássio, misturar e evaporar
Água (5.2.20.1). Determinar em 0,5 g de amostra. No
o solvente primeiramente numa corrente de ar e depois

c
máximo 2,0%.
por aquecimento a 80 °C por 60 minutos. O espectro de
absorção no infravermelho (5.2.14) da amostra apresenta Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 0,5 g de
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos amostra. No máximo 0,1%.
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
observados no espectro de colchicina SQR, preparado de
DOSEAMENTO
maneira idêntica.
Empregar um dos métodos descritos a seguir.
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na
faixa de 200 nm a 400 nm, de solução a 0,001% (p/v) em A. Proceder conforme descrito em Titulação em meio não
etanol, exibe máximos em 243 nm e 350 nm, idênticos aos aquoso (5.3.3.5). Pesar, exatamente, cerca de 0,25 g da
observados no espectro de solução similar de colchicina amostra, dissolver em uma mistura de 10 mL de anidrido
SQR. acético e 20 mL de tolueno e aquecer, se necessário. Titular
com ácido perclórico 0,1 M SV e determinar o ponto final
C. Dissolver 30 mg de amostra em 1 mL de etanol e potenciometricamente. Cada mL de ácido perclórico 0,1 M
adicionar 0,15 mL de cloreto férrico SR. Produz-se SV equivale a 39,940 mg de C22H25NO6.
coloração marrom-avermelhada.
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
D. Misturar 1 mg de colchicina com aproximadamente 0,2 de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
mL de ácido sulfúrico SR. Produz-se coloração amarela. de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 250 mm de
Adicionar 0,1 mL de ácido nítrico SR. A solução torna-se comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
azul-esverdeada, passando rapidamente para vermelho e, com sílica quimicamente ligada a grupo octilsilano (3 µm
finalmente, amarelo quase incolor. Adicionar algumas gotas a 10 µm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase
de hidróxido de sódio SR. A solução torna-se vermelha. móvel de 1,0 mL/minuto.

Fase móvel: mistura de fosfato de potássio monobásico 0,5


ENSAIOS DE PUREZA M, água e metanol (4,5:45:53). Ajustar o pH para (5,50 ±
0,05) com ácido fosfórico.
Aspecto da solução. A solução a 0,5% (p/v) em água é
límpida (5.2.25), não apresentando coloração mais intensa Solução amostra: solução a 6 µg/mL da amostra em
(5.2.12) que uma solução preparada pela diluição de 8,5 mistura de metanol e água (1:1). Preparar imediatamente
mL da Solução de referência de cor SC O em 91,5 mL de antes de usar.
ácido clorídrico a 1% (p/v).
Solução padrão: solução a 6 µg/mL de colchicina SQR em
Acidez ou alcalinidade. Adicionar a 10 mL de solução mistura de metanol e água (1:1). Preparar imediatamente
amostra a 0,5% (p/v) em água, 0,1 mL de azul de antes de usar.
bromotimol SI. Não ocorre alteração de cor nem produção
A eficiência da coluna não deve ser menor que 4500 pratos
de coloração verde. Não mais que 0,1 mL de hidróxido de
teóricos/metro. O tempo de retenção para colchicina está
sódio 0,01 M é necessário para a viragem do indicador para
entre 5,5 e 9,5. O desvio padrão relativo das áreas de
coloração azul.
replicatas dos picos registrados não deve ser maior que
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em 2,0%.
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL das Soluções
sílica-gel HF254, como suporte, e mistura de amônia
amostra e padrão, registrar os cromatogramas e medir as
concentrada, clorofórmio e acetona (1:25:50), como fase
áreas sob os picos. Calcular o teor de C22H25NO6 a partir
móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 10 µL de cada uma
das respostas obtidas para a Solução padrão e a Solução
das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.
amostra.
Solução (1): solução a 10 mg/mL da amostra em
clorofórmio. EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Solução (2): diluir 2 mL da Solução (1) para 100 mL com Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
clorofórmio.

Solução (3): diluir 5 mL da Solução (2) para 10 mL com


clorofórmio.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 885

ROTULAGEM mecanicamente por 15 minutos e completar o volume com


o mesmo solvente. Preparar imediatamente antes de usar.
Observar a legislação vigente.
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL das Soluções
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as
CLASSE TERAPÊUTICA áreas sob os picos. Calcular a quantidade de C22H25NO6 nos
Agente antigotoso. comprimidos a partir das respostas obtidas com a Solução
padrão e a Solução amostra.

ca
COLCHICINA COMPRIMIDOS EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
quantidade declarada de C22H25NO6 .
ROTULAGEM

IDENTIFICAÇÃO Observar a legislação vigente.

Pesar e pulverizar os comprimidos. Triturar quantidade de


pó equivalente a 20 mg de colchicina com 20 mL de água. CRATEGO
Filtrar. Transferir o filtrado para funil de separação. Extrair Crataegi folium cum flore
com 30 mL de clorofórmio. Evaporar o clorofórmio, até
resíduo, sob calor brando. Proceder conforme descrito
no teste A. de Identificação na monografia de Colchicina Crataegus spp. – ROSACEAE
utilizando o resíduo obtido.
A droga vegetal é constituída por ramos floridos, secos,
inteiros ou rasurados de Crataegus monogyna Jacq.,
CARACTERÍSTICAS Crataegus oxyacantha L., Crataegus laevigata (Poir.)
DC., Crataegus pentagyna Waldst. et Kit., Crataegus
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
nigra Waldst. et Kit., Crataegus azarolus L., incluindo
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste. folhas e flores, contendo no mínimo 1,5% de flavonoides
totais expressos como hiperosídeo (C21H20O12; 464,4), em
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste. relação à droga seca.
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.
CARACTERÍSTICAS
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
Características organolépticas. As folhas secas possuem
odor característico e são insípidas.
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
Meio de dissolução: água, 500 mL DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA
Aparelhagem: cesta, 100 rpm Folhas simples, com três ou mais lóbulos, partidas a lobadas,
alternas, pilosas e com pecíolo longo. Lâmina com base e
Tempo: 30 minutos
ápice agudos, bordo serrilhado irregularmente, peninérvea,
Procedimento: realizar o teste, sem muita demora, sob com nervuras secundárias partindo em ângulo agudo
pouca luz, utilizando vidraria de baixo actinismo. Após em relação à principal e terminando no bordo do limbo;
o teste, proceder conforme descrito no método B. de nervuras de ordens superiores formam aréolas fechadas
Doseamento na monografia de Colchicina. com poucas ramificações terminais. Flores pentâmeras,
pequenas, longamente pedunculadas. Cálice com lacínios
Tolerância: não menos que 75% (Q) da quantidade de ápice agudo, formando com o hipanto uma estrutura
declarada de C22H25NO6 se dissolvem em 30 minutos. pilosa e de coloração pardo esverdeada nas amostras secas.
Corola com pétalas alvas, levemente pardas nas amostras
desidratadas; pétalas livres, de contorno arredondado e
DOSEAMENTO
unha curta. Estames numerosos, com anteras visíveis.
Proceder conforme descrito no método B. de Doseamento
na monografia de Colchicina. Preparar a Solução amostra DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA
como descrito a seguir.
Folhas hipoestomáticas, de mesofilo dorsiventral. Em
Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos. vista frontal, a epiderme é recoberta por cutícula mais
Transferir quantidade do pó equivalente a 0,6 mg de espessada na face adaxial e apresenta células fundamentais
colchicina para balão volumétrico de 100 mL com de dimensões variadas e paredes anticlinais sinuosas,
auxílio de 50 mL de mistura metanol e água (1:1). Agitar com sinuosidade mais pronunciada na face abaxial. Em
886 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

secção transversal, a epiderme é uniestratificada, com IDENTIFICAÇÃO


células mais volumosas na face adaxial; os estômatos são
do tipo ciclocítico, com células-guarda reniformes típicas A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
e com pronunciado espessamento na parede anticlinal camada delgada (5.2.17.1), utilizando cromatoplaca de
interna; sobre as células subsidiárias a cutícula é estriada sílica-gel F254, com espessura de 250 µm, como suporte e
concentricamente às células-guarda. Em ambas as faces mistura de ácido fórmico anidro, água, metil-etil-cetona e
ocorrem tricomas unicelulares, pontiagudos, longos e com acetato de etila (10:10:30:50), como fase móvel. Aplicar,
parede muito espessada; em sua base ocorrem sete ou oito separadamente, à placa, em forma de banda, 20 mL da
células epidérmicas dispostas em roseta, recobertas por Solução (1), Solução (2) e da Solução (3), recentemente

c
pronunciado acúmulo de cutícula. O mesofilo apresenta preparadas, descritas a seguir.
dois, ou mais raramente, três estratos de parênquima
Solução (1): pesar, exatamente, cerca de 1 g da droga
paliçádico; o parênquima esponjoso apresenta células
moída (355 µm), acrescentar 10 mL de metanol, aquecer
alongadas com braços curtos, mas que permitem a
sob refluxo por cinco minutos, à temperatura de 65 °C.
formação de amplos espaços intercelulares. Drusas com
Após resfriamento à temperatura ambiente, filtrar a solução
arestas erodidas e/ou disformes, de oxalato de cálcio, são
obtida em papel filtro, sob pressão reduzida.
comuns por todo o clorênquima, enquanto que cristais
prismáticos (cúbicos e rômbicos) de tamanhos variados Solução (2): dissolver 1 mg de ácido clorogênico em 10
localizam-se nas proximidades dos feixes vasculares. A mL de metanol.
nervura principal, de secção transversal plano-convexa a
côncavo-convexa, mostra-se proeminente na face abaxial, Solução (3): dissolver 1 mg de hiperosídeo em 5 mL de
contando com três ou quatro estratos de colênquima anelar metanol.
nessa região. O feixe vascular da nervura principal é do
tipo colateral em arco aberto, com fibras lignificadas em Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
ambos os pólos de tecidos condutores, estando o conjunto em estufa a temperatura entre 100 °C a 105 °C por 15
envolto por uma bainha de células parenquimáticas. minutos, e, ainda morna, nebulizar com difenilborato de
Tal feixe pode ser único, ou em número de dois ou três, aminoetanol SR, seguido de uma solução de macrogol 400
dependendo da folha analisada. Os feixes vasculares de a 5% (p/v) em metanol. Deixar a placa secar ao ar livre
menor calibre também são colaterais, com calotas de fibras por 30 minutos e examiná-la sob luz ultravioleta (365 nm).
em ambos os pólos de tecidos condutores, envoltos por uma Observa-se a presença de quatro manchas fluorescentes na
bainha parenquimática. O pecíolo, em secção transversal, Solução (1), sendo a superior uma mancha de coloração
apresenta contorno plano-convexo a côncavo-convexo, verde amarelada; abaixo uma mancha de coloração amarelo
com epiderme uniestratificada recoberta por cutícula alaranjada com Rf de 0,65, correspondente ao hiperosídeo;
espessada, seguida de cinco ou seis estratos de colênquima uma mancha de coloração azul, correspondente ao ácido
anelar, e tecidos condutores organizados em um único clorogênico com Rf de 0,53; e a mancha inferior de
feixe vascular em arco aberto com bordos pouco elevados. coloração verde amarelada.
Em algumas amostras verifica-se uma pequena flexão nos B. Aquecer, sob refluxo, cerca de 3 g da droga pulverizada
bordos do arco, composta apenas pelo floema. As pétalas com 60 mL de água destilada durante 15 minutos. Esfriar
apresentam epiderme papilosa, recoberta por cutícula e filtrar. A 2 mL do extrato adicionar duas gotas de ácido
ornamentada com pequenas projeções, também presentes clorídrico SR e gotejar gelatina SR. O aparecimento de
nas sépalas e anteras. O mesofilo das pétalas é homogêneo, precipitado nítido indica reação positiva para taninos totais.
composto por 10 a 12 estratos na região central-mediana
e dois ou três estratos nos bordos e terço superior. Nas C. A 2 mL do extrato obtido do teste B. de Identificação,
anteras, o endotécio apresenta espessamentos anticlinais adicionar 10 mL de água destilada e duas a quatro gotas
paralelos entre si, às vezes entrelaçados na diagonal. de solução de cloreto férrico a 1% (p/v) em etanol. O
Os grãos de pólen são tricolpados e ornamentados com desenvolvimento de coloração cinza-escuro, indica reação
pequenas papilas esféricas. Na face interna da base das positiva para taninos.
sépalas está o nectário floral.
D. A 2 mL do extrato obtido no teste B. de Identificação,
adicionar 0,5 mL de vanilina a 1% (p/v) em metanol e 1
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ mL de ácido clorídrico. O desenvolvimento de coloração
vermelha, indica reação positiva para taninos condensados.
O pó atende a todas as características estabelecidas
para a espécie, menos os caracteres macroscópicos. E. A 5 mL do extrato obtido no teste B. de Identificação,
São características: tricomas unicelulares com paredes adicionar 10 mL de ácido acético 2 M e 5 mL de acetato de
espessadas, fragmentados ou íntegros; fragmentos de chumbo SR. O aparecimento de precipitado esbranquiçado,
epiderme foliar com células dispostas em roseta na base dos indica presença de taninos.
tricomas; estômatos ciclocíticos com células subsidiárias
com cutícula estriada; células fundamentais da epiderme F. A 5 mL do extrato obtido no teste B. de Identificação,
com paredes sinuosas, com sinuosidade mais ou menos adicionar pequenos fragmentos de magnésio metálico e
pronunciada, dependendo da amostra e da face foliar; 1 mL de ácido cloridríco. O aparecimento de coloração
fragmentos de mesofilo dorsiventral com drusas disformes vermelha indica a presença de agliconas flavonoídicas.
e cristais prismáticos acompanhando os feixes vasculares.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 887

ENSAIOS DE PUREZA Solução amostra: transferir volumetricamente 5 mL


da Solução estoque para balão de fundo redondo de
Material estranho (5.4.2.2). No máximo 8,0% de ramos 100 mL e evaporar até secura em evaporador rotatório.
lignificados e 2,0% de outros materiais estanhos. Solubilizar o resíduo em 8 mL de mistura de solução
metanol com ácido acético glacial (10:100) e transferir
Água (5.4.2.3). No máximo 11,0%.
para balão volumétrico de 25 mL. Lavar o balão de fundo
Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 10,0%. redondo com 3 mL da mistura de solução metanol com
ácido acético glacial (10:100) e transferir para o balão
Cinzas sulfatadas (5.4.2.6). No máximo 12,0%. volumétrico como previamente descrito. Adicionar 10 mL

ca
da Solução reagente. Levar ao banho de gelo para resfriar,
DETERMINAÇÃO DO ÍNDICE DE ESPUMA (IE) por 10 minutos. Não permitir o congelamento. Completar o
volume com ácido acético anidro. Colocar imediatamente
Transferir exatamente cerca de 1 g da droga vegetal moída em banho de gelo. Retirar 10 minutos antes da leitura em
(180 µm), para erlenmeyer contendo 50 mL de água espectrofotômetro.
fervente. Manter sob fervura moderada durante 15 minutos.
Resfriar, filtrar em algodão para balão volumétrico de
100 mL. Completar o volume, através do filtro, até 100 Solução branco: transferir volumetricamente 5 mL da
mL. Distribuir o decocto obtido em 10 tubos de ensaio Solução estoque para balão de fundo redondo de 100 mL
com tampa (16 mm de diâmetro por 16 cm de altura), em e evaporar até secura em evaporador rotatório. Solubilizar
uma série sucessiva de 1 mL, 2 mL, 3 mL, até 10 mL, e o resíduo em 8 mL da mistura de solução metanol com
ajustar o volume do líquido, em cada tubo, a 10 mL com ácido acético glacial (10:100) e transferir para balão
água. Tampar os tubos e agitá-los vigorosamente com volumétrico de 25 mL. Lavar o balão de fundo redondo
movimentos verticais por 15 segundos, com duas agitações com 3 mL da mistura de solução metanol com ácido acético
por segundo. Deixar em repouso por 15 minutos e medir a glacial (10:100) e transferir para o balão volumétrico
altura da espuma. Em seguida, adicionar em cada tubo 1 como previamente descrito. Adicionar 10 mL de ácido
mL de ácido clorídrico 2 M. Se a altura da espuma de todos fórmico anidro. Levar ao banho de gelo para resfriar por
os tubos for inferior a 1 cm, o índice de espuma é menor do 10 minutos. Não permitir o congelamento. Completar o
que 100. Se, em qualquer um dos tubos, a altura da espuma volume com ácido acético anidro. Colocar imediatamente
medida permanecer, após 10 minutos, igual ou superior a em banho de gelo. Retirar 10 minutos antes da leitura em
1 cm, a diluição do material vegetal nesse tubo (A) é o espectrofotômetro.
índice observado. Calcular o índice de espuma segundo a
expressão: Solução reagente: ácido bórico a 2,5% (p/v) e ácido
oxálico a 2% (p/v) em ácido fórmico anidro. Solubilizar
com aquecimento, em capela de exaustão.

Medir a absorvância da Solução amostra após 30


em que minutos, no comprimento de onda de 410 nm. Calcular a
IE = índice de espuma; porcentagem do teor de flavonoides totais expressos em
hiperosídeo. Considerar, a absortividade específica do
A = volume (mL) do decocto utilizado para preparação da hiperosídeo igual a 405. Calcular a porcentagem do teor de
diluição no tubo o qual a espuma foi observada. flavonoides totais segundo a expressão:
O IE para o decocto deve ser no mínimo de 100. Abs × 1,235
H=
m
DOSEAMENTO
em que
Flavonoides totais
H = teor de flavonoides totais expressos em hiperosídeos;
Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de Abs = absorvância da Solução amostra;
absorção no visível (5.2.14). Preparar as soluções descritas m = massa da droga (g) considerando a determinação de
a seguir. água.
Solução estoque: pesar, exatamente, cerca de 0,4 g da
droga pulverizada (250 µm) e transferir para erlenmeyer EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
de 200 mL e adicionar 40 mL de etanol a 60% (v/v).
Colocar em banho-maria à 60 °C por 10 minutos com Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz e do calor.
agitação frequente. Resfriar e filtrar em algodão para balão
volumétrico de 100 mL. Retornar o resíduo insolúvel e o
algodão para o mesmo erlenmeyer, adicionar 40 mL de
etanol a 60% (v/v) e levar, novamente ao banho-maria
por 10 minutos com agitação frequente. Filtrar a solução
em algodão para o balão volumétrico como previamente
descrito. Completar o volume com etanol a 60% (v/v).
888 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Figura 1 – Aspectos macroscópicos e microscópicos em Crataegus spp.


_________________

Complemento da legenda da Figura 1. As escalas correspondem em A, B, C a 0,5 cm; em D a 1 mm; em E a 0,5 mm; em F, G, I e J a 50 µm; em H
e K a 25 µm.

A – aspecto geral de um ramo na fase de pré-antese: hipanto (hip); botão floral (bo). B – detalhe parcial de um ramo após a queda das corolas: cálice
(cl); estames (est). C – aspecto geral de uma folha: pecíolo (pc); nervura principal (np); nervura secundária (ns). D – detalhe parcial da nervação foliar
em destaque em C: nervura secundária (ns). E – detalhe parcial das aréolas e terminações vasculares: aréola (ar). F e G – vista frontal das faces adaxial
e abaxial foliar, respectivamente: célula epidérmica comum (ce); estômato (es). H – detalhe dos estômatos: célula-guarda (cg); célula subsidiária (cs).
I – tricoma tector foliar: tricoma (tr). J e K - detalhes da inserção do tricoma em vista frontal e transversal, respectivamente: tricoma (tr); células em
roseta (cr); epiderme (ep); cutícula (cu); face adaxial (ad); parênquima paliçádico (pp).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 889

ep
ep pp ad
ad

fv
fx
ba
ff x

pj

ic
f
pj ca
ab
ep ab
es A ep B

fx
ic
dr
x
cr

f D

ba
ff

dr
C
E

Figura 2 – Secções transversais da lâmina foliar em Crataegus spp.


_________________

Complemento da legenda da Figura 2. As escalas correspondem em A, B, C e D a 50 µm; em E a 25 µm.

A – detalhe do mesofilo mediano com um feixe vascular terciário: face abaxial (ab); face adaxial (ad); feixe vascular (fv); bainha do feixe vascular
(ba); parênquima esponjoso (pj); idioblasto cristalífero (ic); epiderme (ep); parênquima paliçádico (pp); estômato (es). B – detalhe de um feixe vascular
secundário nas proximidades do bordo foliar: face abaxial (ab); face adaxial (ad); epiderme (ep); parênquima paliçádico (pp); fibras do floema (ff);
fibra do xilema (fx); xilema (x); floema (f); parênquima esponjoso (pj); epiderme (ep). C – detalhe parcial do feixe vascular da nervura principal: fibra
do xilema (fx); xilema (x); floema (f); fibras do floema (ff); idioblasto cristalífero (ic); bainha do feixe vascular (ba). D – fragmento do pó mostrando
cristais próximos aos feixes vasculares: idioblasto cristalífero (ic); drusa (dr); cristal prismático (cr). E – detalhe de uma drusa em um fragmento do pó:
drusa (dr).
890 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Figura 3 – Diagramas da distribuição dos tecidos na folha e no pecíolo,


em secções transversais, em Crataegus spp.

_________________

Complemento da legenda da Figura 3. As escalas correspondem em A, B, C e D a .250 µm.

A – região apical da nervura principal: parênquima paliçádico (pp); feixe vascular (fv); tricoma (tr). B – região mediana da nervura principal: xilema
(x); floema (f); colênquima (co); parênquima paliçádico (pp); parênquima esponjoso (pj); fibras do floema (ff); tricoma (tr). C – região basal da nervura
principal: epiderme (ep); feixe vascular (fv); xilema (x); floema (f); colênquima (co); fibras do floema (ff); tricoma (tr). D – região mediana do pecíolo:
colênquima (co); epiderme (ep).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 891

ca

Figura 4 – Aspectos macroscópicos e microscópicos em Crataegus spp.


_________________

Complemento da legenda da Figura 4. As escalas correspondem em A, B e C a 1 mm; em D e E a 50 µm; em F a 25 µm.

A – aspecto geral do hipanto, pedúnculo floral, algumas sépalas e anteras: antera (at); sépala (sp); hipanto (hi); pedúnculo floral (pd). B – aspecto geral
de uma pétala. C – aspecto geral de uma flor em secção longitudinal mediana: antera (at); pétala (pt); sépala (sp); nectário (ne); hipanto (hi); óvulo
(ov); tricoma (tr). D – detalhe parcial da base da pétala em secção transversal: epiderme (ep); parênquima homogêneo (ph); feixe vascular (fv). E e F –
detalhes parciais da antera e parede da teca, respectivamente, em secções transversais: endotécio (en); epiderme (ep); grão de pólen (gp).
892 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

camadas do súber podem se apresentar colapsadas. O


CÚRCUMA parênquima cortical é constituído por células de várias
Curcumae longae rhizoma formas e tamanhos, geralmente poligonais, volumosas,
com espaços intercelulares evidentes. Grãos de amido
grandes, de variadas formas, com lamelação bem definida e
Curcuma longa L. - ZINGIBERACEAE
hilo excêntrico ocorrem no parênquima cortical em grande
A droga vegetal é constituída pelos rizomas secos. Contém, quantidade. Dispersos no córtex ocorrem idioblastos
no mínimo, 2,5% de óleo volátil e, no mínimo, 2,5% de secretores de óleo, cada um deles comumente constituído
derivados do dicinamoilmetano expressos em curcumina por uma célula secretora geralmente circular, com uma

c
(C21H20O6, 368,4). grande gota amarela, e com células parenquimáticas
dispostas radialmente em torno desta célula. Pequenos
feixes vasculares colaterais, células contendo compostos
SINONÍMIA CIENTÍFICA fenólicos e pequenas gotas lipídicas também são comuns
nesta região. A endoderme é praticamente contínua e é
Curcuma domestica Valeton.
formada por células pequenas e achatadas, de diferentes
formas, com paredes delgadas. O cilindro central é bastante
CARACTERÍSTICAS desenvolvido, apresentando células parenquimáticas e
células contendo compostos fenólicos e gotas lipídicas.
Características organolépticas. A droga tem odor Nas células do cilindro central ocorre menor quantidade
fracamente aromático, lembrando o do gengibre; sabor de grãos de amido e maior quantidade de idioblastos
picante e levemente amargo. secretores. Pequenos feixes vasculares de distribuição
anelar ocorrem junto à endoderme e feixes de maior
DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA desenvolvimento, de distribuição aleatória e em grande
número, ocorrem mais internamente.
Rizomas principais ovalados, oblongos ou arredondados,
medindo até 12 cm de comprimento e até 5 cm de diâmetro;
rizomas laterais cilíndricos e alongados, arredondados nas DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ
extremidades, medindo de 6 cm a 15 cm de comprimento O pó atende a todas as exigências estabelecidas para a
e de 1 cm a 4 cm de diâmetro, geralmente portando espécie, menos os caracteres macroscópicos. A observação
pequenas ramificações. Os rizomas possuem coloração microscópica do pó torna-se mais clara, quando utilizado
amarelo-parda a amarelo-acastanhada, superfície lisa, hidrato de cloral. São características: coloração amarelo-
com cicatrizes anelares provenientes das bases das escura; fragmentos da epiderme com pelos, em vista frontal;
bainhas foliares, cicatrizes irregulares provenientes das pelos isolados ou parte destes; fragmentos da epiderme com
ramificações laterais e pequenas cicatrizes arredondadas, estômatos, em vista frontal; fragmentos da epiderme com
de raízes. Raízes laterais amarronzadas, paleáceas, células mostrando gotas lipídicas; fragmentos da epiderme
estriadas, partem dos rizomas. Pelos longos são visíveis mostrando a cicatriz de pelos, em vista frontal; fragmentos
com auxílio de lente. Bainhas fibrosas podem acompanhar da epiderme e do córtex, visualizado por transparência,
o rizoma principal. A fratura é lisa, nítida e gelatinosa, em vista frontal; fragmentos de epiderme e de súber, em
amarelo-alaranjada a alaranjada, com pontos mais claros secção transversal; fragmentos de súber, em vista oblíqua;
dispersos, correspondentes aos feixes vasculares. Em fragmentos de súber, em secção transversal; fragmentos
secção transversal são claras duas zonas: o córtex e o de súber e de parênquima cortical, em secção transversal;
cilindro central, separados pela endoderme. A região células parenquimáticas isoladas ou agrupadas; fragmentos
cortical é estreita e mais clara e a medula bem desenvolvida de parênquima, em secção transversal; fragmentos de
e alaranjada. parênquima de reserva com células repletas de grãos de
amido, em secção transversal; células parenquimáticas
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA isoladas, repletas de grãos de amido, em secção
transversal; massas de grãos de amido; grãos de amido
Em vista frontal, a epiderme apresenta células de variadas isolados e/ou agrupados; porções de elementos de vaso
formas e de paredes retilíneas e espessas, com algumas gotas agrupados, com espessamento escalariforme, em secção
lipídicas. Os estômatos são anomocíticos. Os pelos são longitudinal; porções de elementos de vaso isolados, com
simples, uni a tricelulares, longos, de paredes espessadas, espessamento reticulado, em secção longitudinal; porções
muitas vezes caducos e de base nítida, arredondada e de elementos de vaso com espessamento reticulado, em
espessa. O súber, visualizado por transparência, apresenta secção longitudinal, associado a células parenquimáticas,
células quadrangulares a retangulares, de paredes espessas, em secção transversal; porções de elementos de vaso
com gotas lipídicas. Em secção transversal, a cutícula é com espessamento reticulado e com espessamento
delgada e lisa. A epiderme é formada por células achatadas helicoidal, em secção longitudinal; porções de elementos
tangencialmente, a maioria tabular, de paredes finas e de vaso isolados, com espessamento helicoidal, em secção
os estômatos localizam-se um pouco acima das demais longitudinal; gotas lipídicas isoladas.
células epidérmicas. O súber é constituído por poucas
camadas de células retangulares, muito maiores do que
as da epiderme, compactas, de paredes suberizadas,
enfileiradas radialmente e com gotas lipídicas. As últimas
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 893

IDENTIFICAÇÃO podem ser visualizadas outras manchas de coloração


violácea (superior) e vermelha (inferior), próximo ao ponto
A. Agitar 0,5 g da amostra recentemente pulverizada de aplicação.
com 5 mL de etanol durante 5 minutos e filtrar. Colocar
gotas do filtrado sobre papel de filtro, que deve corar-se
de amarelo. Em seguida, umedecer o papel com gotas de ENSAIOS DE PUREZA
solução saturada de ácido bórico. A cor passa a vermelho-
Água (5.4.2.3). No máximo 12,0%.
alaranjada. A adição posterior de hidróxido de amônio leva
ao desenvolvimento de coloração azul-escura. Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 8,0%.

ca
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, DOSEAMENTO
com espessura de 250 µm, como suporte, e mistura de
clorofórmio, etanol e ácido acético glacial (95:5:0,5) como Óleos voláteis
fase móvel. Aplicar à placa, em forma de banda, 10 mL Proceder conforme descrito em Determinação de óleos
de cada uma das soluções descritas a seguir, recentemente voláteis em drogas vegetais (5.4.2.7). Utilizar balão de
preparadas. fundo redondo de 500 mL contendo 200 mL de água como
Solução (1): agitar 0,5 g da amostra recentemente líquido de destilação e 0,5 mL de xileno (que devem ser
pulverizada com 5 mL de metanol, por 30 minutos, inseridos no tubo graduado). Reduzir a amostra a pó (500
centrifugar durante 10 minutos a 2500 rpm. Filtrar. µm) e proceder imediatamente à determinação em 5 g da
droga em pó. Destilar por 4 horas.
Solução (2): dissolver 5 mg de curcumina SQR,
demetoxicurcumina SQR e bisdemetoxicurcumina SQR Derivados do dicinamoilmetano
em 5 mL de metanol. Introduzir 10 mg da amostra em béquer de 50 mL, adicionar
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar 6 mL de ácido acético glacial e aquecer em banho-maria a
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (365 nm). A 90 °C por 60 minutos. Adicionar 0,2 g de ácido bórico e
região do cromatograma obtido com a Solução (2), quando 0,2 g de ácido oxálico, aquecer em banho-maria (90 °C)
examinado sob luz ultravioleta (365 nm), apresenta na parte durante 10 minutos. Esfriar e diluir com ácido acético
mediana, uma mancha verde fluorescente, correspondente glacial em balão volumétrico de 10 mL. Transferir 1 mL
à demetoxicurcumina (Rf de aproximadamente 0,6); dessa solução para balão volumétrico de 10 mL e completar
no terço superior observa-se uma mancha referente à o volume com ácido acético glacial. Medir a absorvância
curcumina, também de coloração verde fluorescente (Rf em 530 nm, logo após o seu preparo utilizando ácido
de aproximadamente 0,7); e, no terço inferior, observa- acético glacial para ajuste do zero. Utilizar como valor
se mancha com a mesma coloração daquelas verificadas de absorvância específica da curcumina 2350. Calcular o
em Rf 0,7 e 0,6, referente à bisdemetoxicurcumina (Rf teor de derivados de dicinamoilmetano, expresso como
de aproximadamente 0,4). As mesmas manchas devem curcumina, segundo a expressão:
ser visualizadas na região do cromatograma obtida com
a Solução (1), devendo corresponder em posição àquelas
obtidas com a Solução (2).
em que
C. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, DC % = teor de derivados de dicinamoilmetano (%, p/p);
com espessura de 250 µm, como suporte, e mistura de A = absorvância medida;
tolueno e acetato de etila (97:3) como fase móvel. Aplicar,
m = massa da amostra (g), considerando o teor de água.
separadamente, à placa, em forma de banda, 10 mL da
Solução (1) descrita no teste B. de Identificação e 10 µL
da Solução (3), recentemente preparada, descrita a seguir. EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Solução (3): dissolver 10 mg de timol em 10 mL de Em recipiente bem fechado, ao abrigo da luz e calor.
metanol.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar


secar ao ar. Nebulizar a placa com vanilina sulfúrica SR.
A região do cromatograma obtido com a Solução (3), após
revelação com vanilina sulfúrica SR, apresenta na parte
mediana da placa, uma mancha de coloração avermelhada,
correspondente ao timol (Rf de aproximadamente 0,6). Na
Solução (1) não se observa mancha com Rf correspondente
ao verificado para a Solução (3). No cromatograma obtido
para a Solução (1) também é possível verificar mancha de
coloração violácea, correspondente ao zingibereno (Rf de
aproximadamente 0,8). Na parte inferior do cromatograma,
894 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Figura 1 – Aspectos macroscópicos e microscópicos em Curcuma longa L.


_____________

Complemento da legenda da Figura 1. As escalas correspondem em A a 5 cm (régua 1); em B, C e E a 100 µm (régua 2); em D a 1,0 mm (régua 3).

A – aspectos gerais de rizomas: bainha foliar (bf); cicatriz anelar proveniente da base da bainha foliar (cia); cicatriz de ramificação lateral (crl); cicatriz
de raiz (cra); rizoma lateral (ril); rizoma principal (rip); raiz lateral (rlt). B – detalhe de porção da epiderme, em vista frontal: célula fundamental
da epiderme (cfe); estômato (es); pêlo (pel). C – detalhe de porção do súber, em vista frontal: gota lipídica (gl). D – esquema do rizoma em secção
transversal: cilindro central (cc); cutícula (cu); córtex (cx); endoderme (end); epiderme (ep); feixe vascular (fv); parênquima cortical (pc); parênquima
medular (pm); súber (s). E – detalhe de porção do rizoma em secção transversal: cilindro central (cc); célula contendo composto fenólico (ccf); cutícula
(cu); córtex (cx); espaço intercelular (ei); endoderme (end); epiderme (ep); floema (f); feixe vascular (fv); grão de amido (ga); gota lipídica (gl);
idioblasto secretor (is); núcleo (nu); pêlo (pel); parênquima cortical (pc); parênquima medular (pm); súber (s); xilema (x).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 895

ca

Figura 2 – Aspectos microscópicos do pó em Curcuma longa L.

_____________
Complemento da legenda da Figura 2. A escala corresponde a 100 µm.

A – fragmento de epiderme, com pêlo, em vista frontal: pêlo (pel). B – pêlos isolados. C – fragmento de epiderme com estômato, em vista frontal:
estômato (es); gota lipídica (gl). D – fragmento de epiderme, em vista frontal: gota lipídica (gl). E – fragmento de epiderme com cicatrizes de pêlos,
em vista frontal: cicatriz de pêlo (cpe). F – fragmento de epiderme e do córtex, visto por transparência, em vista frontal: epiderme (ep); súber (s).
G – fragmento de epiderme e de súber, em secção transversal: cutícula (cu); epiderme (ep); gota lipídica (gl); súber (s). H – fragmento de súber, em
vista oblíqua: grão de amido (ga); gota lipídica (gl). I – fragmentos de súber, em secção transversal: gota lipídica (gl). J – células parenquimáticas
896 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

isoladas ou agrupadas: gota lipídica (gl). L – fragmento de súber e de parênquima cortical, em secção transversal: gota lipídica (gl); parênquima cortical
(pc); súber (s). M – fragmento de parênquima, em secção transversal: célula contendo composto fenólico (ccf); gota lipídica (gl). N – fragmento de
parênquima de reserva com células repletas de grãos de amido, em secção transversal: grão de amido (ga). O – células parenquimáticas isoladas,
repletas de grãos de amido, em secção transversal: grão de amido (ga). P – massa de grãos de amido. Q – grãos de amido isolados e/ou agrupados.
R – porções de elementos de vaso agrupados, com espessamento escalariforme, em secção longitudinal. S – porção de elemento de vaso isolado, com
espessamento reticulado, em secção longitudinal. T - porção de elemento de vaso com espessamento reticulado em secção longitudinal, associado a
células parenquimáticas, em secção transversal: elemento de vaso com espessamento reticulado (ere); parênquima (p). U – porções de elementos de vaso
com espessamento reticulado e com espessamento helicoidal, em secção longitudinal: elemento de vaso com espessamento helicoidal (eh); elemento
de vaso com espessamento reticulado (ere). V – porção de elemento de vaso isolado, com espessamento helicoidal, em secção longitudinal. X – gotas
lipídicas isoladas.

c
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 897

Solução (1): solução a 1% (p/v) da amostra.


DAPSONA
Dapsonum Solução (2): solução a 0,01% (p/v) da amostra.

Solução (3): solução a 0,002% (p/v) da amostra.


O O
Solução (4): solução a 0,1% (p/v) da amostra.
S
Solução (5): solução a 0,1% (p/v) de dapsona SQR.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, secar


H2N NH2 à temperatura ambiente e nebulizar primeiramente com
solução de nitrito de sódio a 0,5% (p/v) em ácido clorídrico
C12H12N2O2S; 248,30 0,1 M. Aguardar por 5 minutos e nebulizar com dicloridrato
dapsona; 02686 de N-(1-naftil)etilenodiamina SR. Qualquer mancha obtida
4,4’-Sulfonilbisbenzenamina no cromatograma com a Solução (1), diferente da mancha
[80-08-0] principal, não é mais intensa do que a mancha obtida no

da
cromatograma com a Solução (2)(1,0%) e não mais que
Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 101,0% de duas quaisquer dessas manchas são mais intensas do que
C12H12N2O2S, em relação à substância dessecada. a mancha obtida no cromatograma com a Solução (3)
(0,2%).
DESCRIÇÃO Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
Características físicas. Pó cristalino, branco ou levemente amostra. Dessecar em estufa em temperatura entre 100 oC
amarelado, inodoro e com leve sabor amargo. e 105 oC, por 3 horas. No máximo 1,5%.

Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, facilmente Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
solúvel em acetona e ligeiramente solúvel em etanol. No máximo 0,1%.
Facilmente solúvel em ácidos minerais diluídos.

Constantes físico-químicas.
DOSEAMENTO
Empregar um dos métodos descritos a seguir.
Faixa de fusão (5.2.2): 175 oC a 181 oC.
A. Proceder conforme descrito em Titulações por
IDENTIFICAÇÃO diazotação (5.3.3.1), utilizar o Método 1 ou o Método 2.
Utilizar 0,25 g da amostra. Cada mL de nitrito de sódio 0,1
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da M SV equivale a 12,415 mg de C12H12N2O2S.
amostra previamente dessecada e dispersa em brometo
de potássio apresenta máximos de absorção somente B. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar 50 mg da amostra,
intensidades relativas daqueles observados no espectro de adicionar 40 mL de etanol e submeter ao ultrassom por 10
dapsona SQR, preparado de maneira idêntica. minutos. Agitar durante 30 minutos e completar o volume
para 100 mL com o mesmo solvente. Filtrar em papel de
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa filtro adequado. Diluir, sucessivamente, em etanol, até
de 200 nm a 400 nm, de uma solução a 0,0005% (p/v), em concentração de 0,0005% (p/v). Preparar solução padrão
metanol, exibe máximos em 260 nm e 295 nm e mínimos de dapsona SQR na mesma concentração, utilizando o
em 232 nm e 268 nm, idênticos aos observados no espectro mesmo solvente. Medir as absorvâncias das soluções
de solução similar de dapsona SQR. resultantes em 295 nm utilizando etanol para ajuste do
zero. Calcular o teor de C12H12N2O2S na amostra a partir
C. Proceder conforme descrito em Substâncias das leituras obtidas.
relacionadas. A mancha principal obtida no cromatograma
com a Solução (4) corresponde em posição, cor e
intensidade àquela obtida com a Solução (5). EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

D. Responde às reações de aminas aromáticas primárias Em recipientes bem fechados e opacos.


(5.3.1.1).
ROTULAGEM
ENSAIOS DE PUREZA
Observar a legislação vigente.
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando CLASSE TERAPÊUTICA
sílica-gel G, como suporte, e mistura de clorofórmio-
acetona (1:1), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à Quimioterápico.
placa 10 µL de cada uma das seguintes soluções, preparadas
em metanol.
898 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Solução (2): dissolver 25 mg de dexametasona SQR numa


DEXAMETASONA mistura de metanol e cloreto de metileno (1:9), em um
Dexamethasonum balão volumétrico de 25 mL e completar o volume com o
mesmo solvente.
OH
Solução (3): dissolver 10 mg de betametasona SQR em
O Solução (2) e completar 10 mL com a mesma solução.
H3C Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
HO OH
secar ao ar. Examine a luz ultravioleta (254 nm). A
CH3 H CH3 mancha principal obtida com a Solução (1) corresponde
em posição, cor e intensidade àquela obtida Solução
F (2). Nebulizar com solução etanólica de ácido sulfúrico.
H
Aquecer a 120 °C durante 10 minutos ou até aparecimento
O de manchas e deixar arrefecer. Examinar à luz do dia e à
luz ultravioleta de 365 nm. A mancha principal, obtida com

d
C22H29FO5; 392,46 a Solução (1), corresponde em posição, cor à luz do dia,
dexametasona; 02817 fluorescência à luz ultravioleta de 365 nm e dimensões, à
(11β,16α)-9-Fluor-11,17,21-triidroxi-16-metilpregna-1,4- mancha principal obtido com a Solução (2). O ensaio só
dieno-3,20-diona é válido se a Solução (3), apresentar duas manchas que
[50-02-2] podem não estar totalmente separadas.

C. Solubilizar 2 mg da amostra em 2 mL de ácido sulfúrico.


Contém, no mínimo, 97,0% e, no máximo, 102,0% de Dentro de 5 minutos desenvolve-se coloração vermelha
C22H29FO5, calculado em relação à substância dessecada. acastanhada fraca. Adicionar a solução a 10 mL de água e
misturar. A coloração desaparece.
DESCRIÇÃO
Características físicas. Pó cristalino, branco ou quase ENSAIOS DE PUREZA
branco. Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, em Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4).
ligeiramente solúvel em etanol e pouco solúvel em cloreto Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta
de metileno. a 254 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4,6
mm de diâmetro interno, empacotada com grupo fenila
Constantes físico-químicas. quimicamente ligada a partícula de sílica porosa (5 a 10
µm), mantida a temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel
Temperatura de fusão (5.2.2): 255 °C, com decomposição. de 1 mL/minuto.
Poder rotatório específico (5.2.8): +72° a 80°, em relação Tampão formato pH 3,6: transferir 1,32 g de formato de
à substância dessecada. Determinar em solução a 1% (p/v) amônio para um balão volumétrico de 1000 mL, adicionar
em dioxana. água e agitar até dissolução. Ajustar com acido fórmico
para o pH de 3,6.
IDENTIFICAÇÃO Fase móvel: mistura de Tampão formato pH 3,6 e
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da acetonitrila (67:33). Fazer os ajustes se necessários.
amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta Solução (1): dissolver 180 mg de amostra, e diluir com
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos acetonitrila para 100 mL. Transferir 33 mL da solução para
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles balão volumétrico de 100 mL, completar o volume com
observados no espectro de dexametasona SQR, preparado Tampão formato pH 3,6 e misturar.
de maneira idêntica.
Procedimento: injetar 10 µL da Solução (1). Calcular a
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia em percentagem de cada impureza na porção da dexametasona
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel contendo pela fórmula:
um indicador de fluorescência de intensidade máxima em
254 nm, como suporte, e mistura de butanol saturado com 100(ri/rs)
água, tolueno e éter etílico (5:10:85), como fase móvel.
Aplicar separadamente, à placa, 5 µL de cada uma das ri é a resposta do pico para cada impureza, e rs é a soma
soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir. da resposta de todos os picos: não mais do que 1,0% de
alguma impureza individual é achado, e não mais do que
Solução (1): dissolver 10 mg da amostra numa mistura 2% de impurezas totais são achados. A eficiência da coluna
de metanol e cloreto de metileno (1:9), em um balão não é menor do que 5000 pratos teóricos.
volumétrico de 10 mL e completar o volume com o mesmo
solvente.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 899

Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 0,5 g da


amostra. Dessecar em estufa, a 105 °C por 3 horas. No DEXAMETASONA ELIXIR
máximo 0,5%.

Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 0,25 g da Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
amostra. No máximo 0,2%. quantidade declarada de C22H29FO5.

DOSEAMENTO IDENTIFICAÇÃO

Empregar um dos métodos descritos a seguir. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada
delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel, como suporte,
A. Por Espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14). e mistura de clorofórmio, acetona e acido acético glacial
Pesar exatamente, cerca de 0,1 g da amostra e dissolver em (80:40:1), como fase móvel. Aplicar, separadamente,
etanol. Completar o volume para 100 mL com o mesmo a placa, 5 µL de cada uma das soluções, recentemente
solvente. Transferir 2,0 mL dessa solução para balão preparadas, descritas a seguir.
volumétrico de 100 mL e completar o volume com etanol.

da
Preparar solução padrão de dexametasona em etanol, na Solução (1): solução a 0,1 mg/mL de dexametasona na
mesma concentração final. Medir as absorvâncias das amostra.
soluções resultantes em 238,5 nm, utilizando etanol para Solução (2): solução a 0,1 mg/mL de dexametasona SQR
ajuste do zero. Calcular o teor de C22H29FO5 na amostra em mistura de cloreto de metileno e metanol (1:1).
a partir das leituras obtidas. Alternativamente, realizar os
cálculos considerando A (1%, 1 cm) = 394, em 238,5 nm, Desenvolver o cromatograma. Remover a placa. Evaporar o
em etanol. solvente. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). A mancha
principal obtida com a Solução (1) corresponde em posição,
B. Por Cromatografia a líquido de alta eficiência cor e intensidade àquela obtida com a Solução (2).
(5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de detector
ultravioleta a 254 nm; coluna de 250 mm de comprimento
e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica CARACTERÍSTICAS
quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 µm),
mantida a temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel de Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.
1,0 mL/minuto. pH (5.2.19). 2,7 a 4,0.
Fase móvel: preparar adequadamente solução metanol e Determinação do álcool (5.3.3.8). Entre 3,8% e 5,7%.
água (75:25). Álcool n-propilíco como padrão interno.
Solução amostra: transferir 30 mg da amostra, exatamente
pesada, para balão volumétrico de 100 mL, completar o TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
volume com Fase móvel e misturar.
Contagem de micro-organismos viáveis totais
Solução padrão: dissolver uma quantidade exatamente (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
pesada de dexametasona SQR em metanol para obter
solução a 1 mg/mL. Transferir 3 mL dessa solução para Pesquisa e identificação de patógenos (5.5.3.1.3).
balão volumétrico de 10 mL e completar o volume com Cumpre o teste.
Fase móvel, obtendo solução a 0,3 mg/mL.

Procedimento: injetar, separadamente, entre 10 µL DOSEAMENTO


da Solução padrão e da Solução amostra, registrar os Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
cromatogramas e medir as áreas sob os picos. Calcular o de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
teor de C22H29FO5, na amostra a partir das respostas obtidas de detector ultravioleta 254 nm; coluna de 250 mm de
com a Solução padrão e a Solução amostra. comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO µm), mantida a temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel
de 1,0 mL/minuto.
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
Fase móvel: preparar adequadamente solução de metanol
e água (75:25).
ROTULAGEM
Solução amostra: solução equivalente a 0,1 mg/mL de
Observar a legislação vigente dexametasona, caso necessário diluir com a Fase móvel.

Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada


CLASSE TERAPÊUTICA
de dexametasona SQR na Fase móvel, de modo a obter
Anti-inflamatório uma concentração 0,1 mg/mL.
900 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Procedimento: injetar, separadamente, 10 µL das Soluções Procedimento para uniformidade de conteúdo. Transferir
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as cada comprimido para balão volumétrico de 100 mL,
áreas sob os picos. Calcular a quantidade de C22H29FO5 adicionar 5 mL de água, agitar e aguardar 15 minutos
na amostra, a partir das respostas obtidas para a Solução até sua desintegração. Prosseguir conforme descrito no
padrão e a Solução amostra. método A. de Doseamento, a partir de “Adicionar 70 mL
de ácido clorídrico 0,1 M...”.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,1 M, 900 mL
ROTULAGEM Aparelhagem: cestas, 100 rpm
Observar a legislação vigente Tempo: 45 minutos

Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de

d
DIAZEPAM COMPRIMIDOS dissolução e diluir, se necessário, com ácido clorídrico 0,1
M, até concentração adequada. Medir as absorvâncias em
284 nm (5.2.14), utilizando o mesmo solvente para ajuste
Contém, no mínimo, 92,5% e, no máximo, 107,5% da do zero. Calcular a quantidade de C16H13ClN2O dissolvida
quantidade declarada de C16H13ClN2O. no meio, comparando as leituras obtidas com a da solução
de diazepam SQR na concentração de 0,002% (p/v),
IDENTIFICAÇÃO preparada em ácido clorídrico 0,1 M.

A. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa Tolerância: não menos que 75% (Q) da quantidade
de 230 nm a 350 nm, da solução amostra obtida no método declarada de C16H13ClN2O se dissolvem em 45 minutos.
A. de Doseamento, exibe máximos de absorção em 242 e
284 nm, idênticos aos observados no espectro da solução ENSAIOS DE PUREZA
padrão.
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia em Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de acetato
como suporte, e mistura de acetato de etila e hexano de etila e hexano (50:50), como fase móvel. Aplicar,
(50:50), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, separadamente, à placa, 20 µL da Solução (1) e 5 µL da
2 µL das soluções descritas a seguir. Solução (2), recentemente preparadas, descritas a seguir.
Solução (1): agitar com etanol, quantidade do pó de Solução (1): agitar quantidade do pó de comprimidos
comprimidos suficiente para preparar solução contendo correspondente a 50 mg de diazepam com 5 mL de etanol
0,02% (p/v) de diazepam e filtrar. e filtrar.
Solução (2): preparar solução de diazepam SQR a 0,02% Solução (2): diluir um volume da Solução (1) para 50
(p/v) em etanol. volumes com etanol.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, secar Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, secar à
à temperatura ambiente e examinar sob luz ultravioleta temperatura ambiente e examinar sob luz ultravioleta (254
(254 nm). A mancha principal obtida com a Solução (1) nm). Nenhuma mancha secundária obtida com a Solução
corresponde em posição, cor e intensidade àquela obtida (1) é mais intensa que a mancha principal obtida com a
com a Solução (2). Solução (2) (2%).
C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento, DOSEAMENTO
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.
Empregar um dos métodos descritos a seguir.

CARACTERÍSTICAS A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de


absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar e pulverizar 20
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. comprimidos. Transferir quantidade do pó equivalente
a 10 mg de diazepam para balão volumétrico de 100 mL
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste. e adicionar 5 mL de água, misturar e deixar em repouso
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste. por 15 minutos. Adicionar 70 mL de ácido clorídrico 0,1
M, agitar, mecanicamente, por 15 minutos e completar o
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste. volume com o mesmo solvente. Filtrar. Realizar diluições
sucessivas até concentração de 0,002% (p/v), utilizando
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste. ácido clorídrico 0,1 M como solvente. Preparar solução
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 901
padrão nas mesmas condições. Medir as absorvâncias das A. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na
soluções em 284 nm, utilizando ácido clorídrico 0,1 M faixa de 200 nm a 400 nm, da solução amostra obtida no
para ajuste do zero. Realizar a leitura das soluções em no método A. de Doseamento, apresenta máximo de absorção
máximo 30 minutos. Calcular a quantidade de C16H13ClN2O em 368 nm e com a mesma intensidade relativa daqueles
nos comprimidos, a partir das leituras obtidas. observados no espectro da solução padrão.

B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido B. Proceder conforme descrito em Cromatografia em


de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel G, como
de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 150 mm de suporte, e mistura de clorofórmio e metanol (10:1), como
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada fase móvel. Aplicar separadamente, à placa, 10 μL de cada
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a
µm), mantida à temperatura de 30°C; fluxo da Fase móvel seguir.
de 0,8 mL/minuto.
Solução (1): diluir a solução injetável em metanol de modo
Fase móvel: mistura de água, acetonitrila e metanol (4:4:2). a obter solução a 1 mg/mL.

Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos. Solução (2): dissolver quantidade, exatamente pesada, de

da
Transferir quantidade do pó equivalente a 10 mg de diazepam SQR em metanol, de modo a obter solução de
diazepam para balão volumétrico de 50 mL, adicionar 40 concentração 1 mg/mL.
mL de Fase móvel e deixar em ultrassom por 5 minutos.
Agitar, mecanicamente, por 5 minutos. Completar o Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar
volume com o mesmo solvente, homogeneizar e filtrar. ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (365 nm). Nebulizar
Transferir 5 mL do filtrado para balão volumétrico de 50 com ácido sulfúrico a 10% (p/v) em etanol absoluto, aquecer
mL e completar o volume com a Fase móvel, obtendo a placa a 105 °C por 10 minutos. A mancha principal obtida
solução a 20 µg/mL. com a Solução (1) corresponde em posição, cor e intensidade
àquela obtida com a Solução (2).
Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada
de diazepam SQR em Fase móvel para obter solução a C. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
0,2 mg/mL. Transferir 5 mL dessa solução para balão de alta eficiência (5.2.17.4). O tempo de retenção do pico
volumétrico de 50 mL e completar o volume com a Fase principal do cromatograma da Solução amostra, obtido no
móvel, obtendo solução a 20 µg/mL. método B. de Doseamento, corresponde àquele do pico
principal da Solução padrão.
Injetar replicatas de 20 µL da Solução padrão. A eficiência
da coluna não é menor que 5000 pratos teóricos. O fator
CARACTERÍSTICAS
de cauda não é maior que 2,0. O desvio padrão relativo
das áreas de replicatas dos picos registrados não é maior Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.
que 2,0%.
pH (5.2.19). 6,2 e 7,0.
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL das Soluções
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as
áreas sob os picos. Calcular a quantidade de C16H13ClN2O TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
nos comprimidos a partir das respostas obtidas com a
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste.
Solução padrão e a Solução amostra.
Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 11,6 UE/
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO mg de diazepam.

Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.


DOSEAMENTO

ROTULAGEM Empregar um dos métodos descritos a seguir.

Observar a legislação vigente. A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de


absorção no ultravioleta (5.2.14). Transferir volume da
solução injetável equivalente a 10 mg de diazepam para
funil de separação e adicionar 20 mL de tampão fosfato pH
DIAZEPAM SOLUÇAO INJETÁVEL
7,0. Extrair com quatro porções de 20 mL de clorofórmio,
passando os extratos em 5 g de sulfato de sódio anidro.
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da Reunir os extratos em balão volumétrico de 100 mL e
quantidade declarada de C16H13Cl N2O. completar o volume com clorofórmio. Homogeneizar.
Evaporar alíquota de 10 mL, sob corrente de nitrogênio, até
secura. Dissolver o resíduo com 25 mL de ácido sulfúrico
IDENTIFICAÇÃO metanólico 0,05 M. Preparar solução padrão nas mesmas
O teste de identificação C. pode ser omitido se forem condições da solução amostra. Medir a absorvância da
realizados os testes A. e B. O teste de identificação A. pode solução amostra e solução padrão em 368 nm, utilizando
ser omitido se forem realizados os testes B. e C. ácido sulfúrico metanólico 0,05 M para o ajuste do zero.
902 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Calcular a quantidade de C16H13ClN2O na solução injetável


a partir das leituras obtidas. Alternativamente, realizar os DICLOFENACO POTÁSSICO
cálculos considerando A( 1% 1 cm)=151, em 368 nm. Diclofenacum kalicum

B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido


de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido KOOC
de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 300 mm de Cl
comprimento por 3,9 mm de diâmetro interno, empacotada H
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 N
µm); fluxo da Fase móvel de 1,4 mL/minuto.

Fase móvel: preparar uma solução filtrada e desgaseificada Cl


de metanol e água (65:35).
C14H10Cl2KNO2; 334,24
Solução padrão interno: preparar uma solução de diclofenaco potássico; 02929
p-tolualdeído contendo cerca de 0,3 μL/mL em metanol. Sal de potássio do ácido 2-[(2,6-diclorofenil)amino]

d
Solução amostra: transferir, exatamente, um volume da benzenoacético (1:1)
solução injetável, equivalente a 10 mg de diazepam, para [15307-81-0]
um balão volumétrico de 50 mL. Transferir 10 mL da
Solução padrão interno para a Solução da amostra e diluir Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 101,0% de
com metanol para o volume final e homogeneizar. C14H10Cl2KNO2, em relação à substância dessecada.

Solução padrão: dissolver uma quantidade, exatamente


pesada, de diazepam SQR em metanol e diluir com o DESCRIÇÃO
mesmo solvente para obter uma solução a 1 mg/mL. Características físicas. Pó cristalino branco ou levemente
Transferir 5,0 mL dessa solução para um balão volumétrico amarelado, ligeiramente higroscópico.
de 25 mL, adicionar 5 mL da Solução padrão interno, diluir
com metanol ao volume final e homogeneizar obtendo uma Solubilidade. Ligeiramente solúvel em água, facilmente
solução de diazepam SQR de concentração de 0,2 mg/mL. solúvel em metanol, solúvel em etanol, muito pouco
solúvel em acetona.
Injetar replicatas de 10 µL da Solução padrão. O fator
de cauda para o pico do diazepam não é mais que 2,5 e a Constantes físico-químicas.
resolução entre os picos de p-tolualdeído e diazepam não
é menor que 3,5 e o desvio padrão para as replicatas das Faixa de fusão (5.2.2): 295 °C a 300 °C, com decomposição.
injeções não é mais que 2,0%.
IDENTIFICAÇÃO
Procedimento: injetar, separadamente, 10 μL das Soluções
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir Os testes de identificação B., C. e D. podem ser omitidos se
as áreas sob os picos principais. Os tempos de retenção forem realizados os testes A. e E. O teste de identificação
relativos são cerca de 0,5 para p-tolualdeído e 1,0 para A. pode ser omitido se forem realizados os testes B., C.,
o diazepam. Calcular a quantidade de C16H13Cl N2O na D. e E.
solução injetável a partir das respostas obtidas com a
Solução padrão e a Solução amostra através da fórmula: A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14), da
amostra, dessecada e dispersa em brometo de potássio,
50C/V(Ru/Rs) apresenta máximos de absorção somente nos mesmos
comprimentos de onda e com as mesmas intensidades
em que C é a concentração em mg/mL de diazepam SQR na
relativas daqueles observados no espectro de diclofenaco
Solução padrão, V é o volume em mL da solução injetável
potássico SQR, preparado de maneira idêntica.
tomada e Ru e Rs são as razões das respostas dos picos de
diazepam para o p-tolualdeído obtido da Solução amostra B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
e da Soluções padrão, respectivamente. de 200 a 350 nm, de solução a 0,001% (p/v) em hidróxido
de potássio 0,1 M, exibe máximos em 218 e 275 nm,
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO idênticos aos observados no espectro de solução similar de
diclofenaco potássico SQR.
Em recipientes de vidro tipo I protegidos da luz.
C. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254
ROTULAGEM como suporte, e mistura de hidróxido de amônio, metanol
e acetato de etila (10:10:80), como fase móvel. Aplicar,
Observar a legislação vigente
separadamente, à placa, 5 μL de cada uma das soluções,
recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): diluir 25 mg de amostra em metanol e


completar o volume para 5 mL com o mesmo solvente.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 903

Solução (2): diluir 25 mg de diclofenaco potássico SQR vezes a área sob o pico principal obtido no cromatograma
em metanol e completar o volume para 5 mL com o mesmo da Solução (2).
solvente.
Metais pesados (5.3.2.3). Pesar 2 g da amostra. Incinerar
Solução (3): diluir 10 mg de indometacina SQR com a entre 500 °C e 600 °C. Se o resíduo não se apresentar
Solução (2) e completar o volume para 2 mL com metanol. completamente branco após a incineração, adicionar
quantidade suficiente de peróxido de hidrogênio para
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar solubilizar. Aquecer até completa evaporação. Repetir o
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). A procedimento até obter resíduo completamente branco e
mancha principal obtida com a Solução (1) corresponde prosseguir conforme descrito no Método III. No máximo
em posição, cor e intensidade àquela obtida com a Solução 0,001% (10 ppm).
(2). O teste somente será válido se o cromatograma obtido
com a Solução (3) apresentar duas manchas nitidamente Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
separadas. amostra. Dessecar em estufa, entre 100 °C e 105 °C, por 3
horas. No máximo 0,5%.
D. Dissolver cerca de 10 mg de amostra em 10 mL de

da
etanol. A 1 mL desta solução adicionar 0,2 mL de mistura
de ferricianeto de potássio 0,6% (p/v) e cloreto férrico DOSEAMENTO
a 0,9% (p/v) (1:1), recentemente preparada. Deixar em
Empregar um dos métodos descritos a seguir.
repouso, protegido da luz, por 5 minutos. Adicionar 3 mL
de ácido clorídrico 0,1 M. Deixar em repouso, protegido A. Proceder conforme descrito em Titulações em meio
da luz, por 15 minutos. Desenvolve-se coloração azul e não aquoso (5.3.3.5). Dissolver, exatamente, cerca de 0,3
produz-se precipitado. g de amostra em 30 mL de ácido acético glacial. Titular
com ácido perclórico 0,1 M SV, determinar o ponto final
E. Dissolver 0,5 g da amostra em 10 mL de água. Adicionar
potenciometricamente. Cada mL de ácido perclórico 0,1 M
2 mL de ácido clorídrico diluído, agitar por uma hora e
SV equivale a 33,424 mg de C14H10Cl2KNO2.
filtrar a vácuo. Neutralizar com hidróxido de sódio 5 M.
Responde à reação 2 do íon potássio (5.3.1.1). B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
ENSAIOS DE PUREZA de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 250 mm de
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
Aspecto da solução. A solução a 5% (p/v) em metanol com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
é límpida (5.2.25) e incolor (5.2.12) e a absorvância da mm); fluxo da Fase móvel de 1,0 mL/minuto.
solução no ultravioleta, determinada em 440 nm, não é
superior a 0,05. Tampão fosfato pH 2,5: misturar iguais volumes de ácido
fosfórico a 0,05% (p/v) e fosfato de sódio monobásico a
pH (5.2.19). 7,0 a 8,5. Determinar em solução aquosa a 0,08% (p/v). Se necessário ajustar o pH para 2,5 com ácido
1% (p/v). fosfórico.

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito no Fase móvel: mistura de Tampão fosfato pH 2,5 e metanol
método B. de Doseamento. Preparar as Soluções (1) e (2) (30:70).
como descrito a seguir.
Diluente: mistura de água e metanol (30:70).
Diluente: mistura de água e metanol (30:70).
Solução amostra: dissolver quantidade exatamente pesada
Solução (1): transferir 50 mg de amostra para balão da amostra em Diluente de modo a obter solução a 40 μg/
volumétrico de 100 mL, diluir com Diluente e completar o mL.
volume com o mesmo solvente.
Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada
Solução (2): transferir 2 mL da Solução (1) para balão da diclofenaco potássico SQR em Diluente de modo a
volumétrico de 100 mL, completar o volume com Diluente. obter solução a 40 μg/mL.
Transferir 1 mL dessa solução para balão volumétrico de
10 mL e completar o volume com o mesmo solvente. Solução de resolução: transferir 2,0 mg de dietilftalato,
10,0 mg de diclofenaco potássico SQR e 1,0 mg de
Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL das Soluções 1-(2,6-diclorofenil)-1,3-diidro-2H-indol-2-ona (Impureza
(1) e (2), registrar os cromatogramas e medir as áreas sob A) para balão volumétrico de 200 mL, completando volume
os picos. Nenhum pico secundário, obtido com a Solução com Diluente e homogeneizar.
(1) apresenta área superior à área sob o pico principal
obtido no cromatograma da Solução (2) (0,2%). A soma de Injetar replicatas de 20 μL da Solução de resolução. Os
todas as áreas, de todos os picos, exceto o pico principal, tempos de retenção relativos são cerca de 0,5 para o
no cromatograma da Solução (1) não é superior a 2,5 vezes dietilftalato, 0,7 para a Impureza A e 1 para o diclofenaco
a área sob o pico principal, obtido no cromatograma da potássico. A resolução entre dietilftalato e a Impureza A
Solução (2) (0,5%). No cromatograma da Solução (1), não é menor que 4,0; e entre a Impureza A e o diclofenaco
desprezar qualquer pico cuja área seja menor que 0,25 potássico não é menor que 6,5. O desvio padrão relativo
904 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

das áreas de replicatas sob os picos registrados não é maior Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir
que 2,0%. quantidade de pó equivalente a 50 mg de diclofenaco
potássico para balão volumétrico de 10 mL, adicionar 7
Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL da Solução mL de metanol. Deixar em ultrassom por 15 minutos e
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas completar o volume com o mesmo solvente. Homogeneizar
e medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de e filtrar;
C14H10Cl2KNO2 na amostra a partir das respostas obtidas
com a Solução padrão e a Solução amostra. D. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento,
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz. CARACTERÍSTICAS
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
ROTULAGEM
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
Observar a legislação vigente.

d
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.
CLASSE TERAPÊUTICA Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.
Anti-inflamatório. Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.

DICLOFENACO POTÁSSICO TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)


COMPRIMIDOS Meio de dissolução: tampão fosfato pH 6,8 ± 0,05, 900 mL

Aparelhagem: pás, 40 rpm

Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da Tempo: 60 minutos


quantidade declarada de C14H10Cl2KNO2. Os comprimidos
podem ter revestimento açucarado ou filme, neste caso não Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de
devem cumprir com os testes de friabilidade e dureza. dissolução e diluir, se necessário, com tampão fosfato pH 6,8
± 0,05, até concentração adequada. Medir as absorvâncias
em 276 nm (5.2.14), utilizando o mesmo solvente para
IDENTIFICAÇÃO ajuste do zero. Calcular a quantidade de C14H10Cl2KNO2
dissolvida no meio, comparando as leituras obtidas com a
A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Utilizar quantidade da solução de diclofenaco potássico SQR na concentração
de pó equivalente a 0,15 g de diclofenaco potássico, de 0,005% (p/v), preparada em tampão fosfato pH 6,8 ±
adicionar 0,5 mL de ácido acético glacial e 15 mL de 0,05.
metanol. Deixar em ultrassom por 15 minutos e agitar por
mais 1 minuto. Filtrar e recolher o filtrado com 15 mL de Tolerância: não menos que 80% (Q) da quantidade
água. Filtrar o sólido formado sob pressão reduzida, lavar declarada de C14H10Cl2KNO2 se dissolvem em 60 minutos.
com quatro porções de 5 mL de água e secar a 105 °C por 2
a 3 horas. Solubilizar 50 mg de diclofenaco potássico SQR
em 5 mL de metanol, adicionar 0,5 mL de ácido acético ENSAIOS DE PUREZA
glacial, 15 mL de água e agitar. Filtrar o sólido formado Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito no
sob pressão reduzida, lavar com quatro porções de 5 mL método B. de Doseamento na monografia de Diclofenaco
de água e secar a 105 °C por 2 a 3 horas. O espectro de potássico. Preparar as Soluções (1) e (2) como descrito a
absorção no infravermelho (5.2.14) do resíduo obtido, seguir.
disperso em brometo de potássio, apresenta máximos de
absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e Diluente: mistura de água e metanol (30:70).
com as mesmas intensidades relativas daqueles observadas
no espectro de diclofenaco potássico SQR, preparado de Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir
maneira idêntica. quantidade de pó equivalente a 50 mg de diclofenaco
potássico para balão volumétrico de 50 mL e adicionar 30
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa mL de Diluente. Deixar em ultrassom por 15 minutos e
de 200 a 350 nm, da solução amostra obtida no método completar o volume com o mesmo solvente, de modo a
A. de Doseamento, exibe máximos em 218 e 275 nm, obter uma solução a 1 mg/mL. Homogeneizar e filtrar.
idênticos aos observados no espectro da solução padrão.

C. Proceder conforme descrito no teste C. de Identificação


na monografia de Diclofenaco potássico. Preparar a Solução (2): transferir 2 mL da Solução (1) para balão
Solução (1) como descrito a seguir. volumétrico de 100 mL e completar o volume com Diluente.
Transferir 1 mL desta solução para balão volumétrico de 10
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 905

mL e completar o volume com o Diluente, de modo a obter EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


uma solução a 2 μg/mL. Homogeneizar.
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL das Soluções
(1) e (2), registrar os cromatogramas e medir as áreas dos
picos. Nenhum pico secundário, obtido com a Solução
ROTULAGEM
(1) deve apresentar área superior à área do pico principal Observar a legislação vigente.
obtido no cromatograma da Solução (2) (0,2%). A soma de
todas as áreas, de todos os picos, exceto o pico principal,
no cromatograma da Solução (1) não deve ser superior a DIFOSFATO DE CLOROQUINA
2,5 vezes a área do pico principal, obtido no cromatograma
da Solução (2) (0,5%). No cromatograma da Solução (1),
COMPRIMIDOS
desprezar qualquer pico cuja área seja menor que 0,25
vezes a área do pico principal obtido no cromatograma da Contém, no mínimo, 93,0% e, no máximo, 107,0% da
Solução (2). quantidade declarada de C18H26ClN3.2H3PO4.

da
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA IDENTIFICAÇÃO
Contagem do número total de micro-organismos O teste de identificação A. pode ser omitido se forem
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste. realizados os testes B. e C.
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3). A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir quantidade
Cumpre o teste. equivalente a 0,1 g de difosfato de cloroquina para funil de
separação e dissolver em 10 mL de água. Adicionar 2 mL
DOSEAMENTO de hidróxido de sódio 2 M e extrair com duas porções de 20
mL de clorofórmio. Combinar os extratos orgânicos, lavar
Empregar um dos métodos descritos a seguir. com água, secar com sulfato de sódio anidro e evaporar até
secura. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14)
A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de do resíduo, dissolvido em 2 mL de clorofórmio, apresenta
absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar e pulverizar os máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
comprimidos. Transferir quantidade do pó equivalente a de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
50 mg de diclofenaco potássico para balão volumétrico de observados no espectro de difosfato de cloroquina SQR,
100 mL, adicionar 70 mL de hidróxido de sódio 0,1 M. preparado de maneira idêntica.
Deixar em ultrassom por 15 minutos e completar o volume
com o mesmo solvente. Filtrar. Transferir 5 mL do filtrado B. Pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir quantidade
para um balão volumétrico de 50 mL, completar o volume do pó equivalente a 0,1 g de difosfato de cloroquina para
com o mesmo solvente e homogeneizar, a fim de obter uma balão volumétrico de 100 mL. Acrescentar 70 mL de
solução a 50 µg/mL. Preparar solução padrão nas mesmas água, deixar em ultrassom por 10 minutos e completar
condições. Medir as absorvâncias das soluções em 276 nm, o volume com o mesmo solvente (usar essa solução,
utilizando hidróxido de sódio 0,1 M para ajuste do zero. também, nos testes B. e C. de Identificação). Filtrar. Diluir,
Calcular a quantidade de C14H10Cl2KNO2 nos comprimidos, sucessivamente, com água até concentração de 0,001%
a partir das leituras obtidas. (p/v). O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na
faixa de 200 nm a 400 nm, da solução resultante exibe
B. Proceder conforme descrito no método B. de máximos e mínimos somente nos mesmos comprimentos
Doseamento na monografia de Diclofenaco potássico. de onda de solução similar de difosfato de cloroquina SQR.
Preparar a Solução amostra como descrito a seguir: A razão entre os valores de absorvância medidos em 343
Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos. nm e 329 nm está compreendida entre 1,00 e 1,15.
Transferir quantidade do pó equivalente a 25 mg de C. Acrescentar 5 mL de ácido pícrico SR1 à 20 mL da
diclofenaco potássico para balão volumétrico de 25 mL, primeira solução obtida no teste B. de Identificação.
adicionar 15 mL de Diluente. Deixar em ultrassom por Forma-se precipitado amarelo. Filtrar e lavar o precipitado
15 minutos e completar o volume com o mesmo solvente. com água até que a última água de lavagem seja incolor.
Transferir 1 mL desta solução para balão volumétrico de 25 Secar sobre sílica-gel. O resíduo obtido funde entre 205
mL e completar o volume com o Diluente, de modo a obter °C e 210 °C.
uma solução a 40 mg/mL. Homogeneizar.
D. A solução obtida no teste B. de Identificação responde
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL das Soluções às reações do íon fosfato (5.3.1.1).
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as
áreas dos picos. Calcular a quantidade de C14H10Cl2KNO2
nos comprimidos a partir das respostas obtidas com as CARACTERÍSTICAS
Soluções padrão e amostra.
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
906 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste. (v/v) e completar o volume com o mesmo solvente. Diluir,
sucessivamente, em ácido clorídrico a 0,1% (v/v), até
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste. concentração de 0,001% (p/v). Preparar solução padrão na
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste. mesma concentração, utilizando ácido clorídrico a 0,1%
(v/v) como solvente. Medir as absorvâncias das soluções
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste. resultantes em 343 nm, utilizando o mesmo solvente para
ajuste do zero. Calcular a quantidade de C18H26ClN3.2H3PO4
nos comprimidos a partir das leituras obtidas.
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
Meio de dissolução: água, 900 mL EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Aparelhagem: pás, 100 rpm Em recipientes bem fechados, protegidos da luz e em
temperatura controlada.
Tempo: 45 minutos

Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de ROTULAGEM

d
dissolução, filtrar e diluir com água até concentração
adequada. Medir as absorvâncias das soluções em 343 nm Observar a legislação vigente.
(5.2.14), utilizando o mesmo solvente para ajuste do zero.
Calcular a quantidade de C18H26ClN3.2H3PO4 dissolvida no
meio, comparando as leituras obtidas com a da solução de DIFOSFATO DE PRIMAQUINA
difosfato de cloroquina SQR na concentração de 0,002% Primaquini diphosphas
(p/v), preparada no mesmo solvente.

Tolerância: não menos que 75% (Q) da quantidade


declarada de C18H26ClN3.2H3PO4 se dissolvem em 45
minutos.

DOSEAMENTO
Empregar um dos métodos descritos a seguir.

A. Proceder conforme descrito em Titulações em meio


não aquoso (5.3.3.5). Pesar e pulverizar 20 comprimidos.
Dissolver quantidade do pó equivalente a 0,5 g de
difosfato de cloroquina em 20 mL de hidróxido de sódio
M. Transferir, quantitativamente, para funil de separação C15H21N3O.2H3PO4; 455,34
de 250 mL e extrair com quatro porções de 25 mL de difosfato de primaquina; 07367
clorofórmio. Reunir os extratos clorofórmicos e evaporar Fosfato de N4-(6-metoxi-8-quinolinil)-1,4-pentanodiamina
em banho-maria até o volume de 10 mL. Acrescentar 40 (2:1)
mL de anidrido acético e titular com ácido perclórico 0,1 [63-45-6]
M SV determinando o ponto final potenciometricamente.
Cada mL de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 25,794
Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de
mg de C18H26ClN3.2H3PO4.
C15H21N3.2H3PO4, em relação à substância dessecada.
B. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar e pulverizar 20 DESCRIÇÃO
comprimidos. Transferir quantidade do pó equivalente a 0,8
g de difosfato de cloroquina para balão volumétrico de 200 Características físicas. Pó cristalino alaranjado, inodoro.
mL e adicionar 100 mL de água. Agitar mecanicamente por
10 minutos e completar o volume com o mesmo solvente. Solubilidade. Solúvel em água, praticamente insolúvel em
Homogeneizar. Filtrar, descartando os primeiros 50 mL do clorofórmio, etanol e éter etílico.
filtrado. Transferir 50 mL do filtrado para funil de separação
Características físico-químicas.
e acrescentar 5 mL de hidróxido de amônio 6 M. Agitar
e extrair com cinco porções de 25 mL de clorofórmio. Faixa de fusão (5.2.2): 197 ºC a 198 ºC.
Reunir os extratos clorofórmicos e lavar com 10 mL de
água. Lavar a fase aquosa com 10 mL de clorofórmio.
Evaporar os extratos clorofórmicos combinados em banho- IDENTIFICAÇÃO
maria até o volume de 10 mL. Adicionar 50 mL de ácido
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
clorídrico a 0,1% (v/v) e continuar a evaporar até que o
amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo
odor do clorofórmio não seja mais perceptível. Transferir
de potássio, apresenta máximos de absorção somente
a solução resultante para balão volumétrico de 200 mL,
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
lavando as paredes do frasco com ácido clorídrico a 0,1%
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 907

intensidades relativas daqueles observados no espectro DOSEAMENTO


de difosfato de primaquina SQR, preparado de maneira
idêntica. Empregar um dos métodos descritos a seguir.

B. O resíduo obtido por ignição da amostra responde às Proceder conforme descrito em Titulações em meio não
reações do íon fosfato (5.3.1.1), porém, o precipitado aquoso (5.3.3.5). Pesar, exatamente, cerca de 0,2 g da
obtido com a adição de nitrato de prata SR é branco e o amostra e dissolver em 40 mL de ácido acético glacial,
obtido com a adição de molibdato de amônio SR é amarelo. aquecendo moderadamente. Titular com ácido perclórico
0,1 M SV, determinando o ponto final potenciometricamente.
Cada mL de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 22,767
ENSAIOS DE PUREZA mg de C15H21N3O.2H3PO4.
pH (5.2.19). 2,5 a 3,5. Determinar em solução aquosa a
1% (p/v). EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito Em frascos âmbar, hermeticamente fechados, ao abrigo da
em Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4). luz.

da
Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta
a 261 nm; coluna de 200 mm de comprimento e 4,6 mm
de diâmetro interno, empacotada com sílica-gel (10 μm),
ROTULAGEM
mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel de Observar a legislação vigente.
3 mL/minuto.

Fase móvel: mistura de n-hexano, clorofórmio, metanol e CLASSE TERAPÊUTICA


solução concentrada de amônia (45:45:10:0,1).
Antimalárico.
Solução (1): dissolver, exatamente, cerca de 50 mg de
difosfato de primaquina SQR em água e diluir para 5 mL
com o mesmo solvente. A 1 mL dessa solução, adicionar DIFOSFATO DE PRIMAQUINA
0,2 mL de solução concentrada de amônia e misturar com COMPRIMIDOS
10 mL da Fase móvel. Utilizar a camada límpida inferior.

Solução (2): dissolver, exatamente, cerca de 50 mg da Contém, no mínimo, 93,0% e, no máximo, 107,0% da
amostra em água e diluir para 5 mL com o mesmo solvente. quantidade declarada de C15H21N3O.2H3PO4.
A 1 mL dessa solução, adicionar 0,2 mL de solução
concentrada de amônia e misturar com 10 mL da Fase
móvel. Utilizar a camada límpida inferior. IDENTIFICAÇÃO
Solução (3): diluir 3 mL da Solução (2) para 100 mL com A. Pulverizar os comprimidos e transferir, aproximadamente,
a Fase móvel. 60 mg de primaquina para funil de separação. Adicionar 10
mL de água, 2 mL de hidróxido de sódio 2 M e extrair com
Solução (4): diluir 1 mL da Solução (2) para 10 mL com a duas porções de 20 mL de clorofórmio, agitando por 10
Fase móvel. Diluir 1 mL da solução resultante para 50 mL minutos. Filtrar através de filtro contendo sulfato de sódio
com a Fase móvel. anidro, evaporar, até a secura, e dissolver o resíduo em 2 mL
de clorofórmio. O espectro de absorção no infravermelho
Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL de cada
(5.2.14) da solução obtida apresenta máximos de absorção
solução e registrar os cromatogramas por, no mínimo, o
somente nos mesmos comprimentos de onda e com as
dobro do tempo de retenção do pico principal. A soma
mesmas intensidades relativas daqueles observados no
das áreas de todos os picos obtidos com a Solução (2),
espectro de difosfato de primaquina SQR, preparado de
exceto a do pico do solvente, não é maior que a área sob
maneira idêntica.
o pico principal, obtido com a Solução (3) (3%). Não
considerar picos com área inferior àquela apresentada pelo B. Dissolver quantidade de comprimidos, finamente
pico principal no cromatograma obtido com a Solução pulverizados, contendo equivalente a 25 mg de difosfato
(4) (0,2%). O teste somente é válido se o cromatograma de primaquina, em 10 mL de água e filtrar. O filtrado, após
obtido com a Solução (1) apresenta, antes do pico neutralização com 2 mL de ácido nítrico 2 M, responde às
principal, um pico com área de aproximadamente 6% do reações do íon fosfato (5.3.1.1).
pico da primaquina; a resolução entre os dois picos é de,
no mínimo, 2,0 e, no cromatograma obtido com a Solução
(4), a relação sinal/ruído é superior a 5. CARACTERÍSTICAS

Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
amostra. Dessecar em estufa a 105 ºC, por 2 horas. No
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
máximo 1,0%.
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.
908 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste. DOSEAMENTO


Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste. Proceder conforme descrito em Titulações em meio
não aquoso (5.3.3.5). Pesar e pulverizar finamente 20
comprimidos. Dissolver quantidade do pó equivalente
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
a 0,15 g de difosfato de primaquina em 20 mL de água.
Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,1 M, 900 mL Transferir, quantitativamente, para funil de separação de
250 mL. Adicionar 5 mL de hidróxido de sódio 2 M e
Aparelhagem: pás, 100 rpm extrair com quatro porções de clorofórmio de 25 mL cada.
Combinar os extratos clorofórmicos e evaporar até volume
Tempo: 45 minutos
de aproximadamente 10 mL. Adicionar 40 mL de ácido
Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio acético glacial e titular com ácido perclórico 0,1 M SV
de dissolução, filtrar e proceder conforme descrito em determinando o ponto final potenciometricamente. Cada
Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4), mL de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 22,768 mg de
utilizando cromatógrafo provido de detector ultravioleta a C15H21N3O.2H3PO4.
254 nm; coluna de 300 mm de comprimento e 3,9 mm de

d
diâmetro interno, empacotada com grupos octadecilsilano EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
quimicamente ligados a sílica porosa ou partículas de
cerâmica (3 mm a 10 mm); fluxo da Fase móvel de 2,0 mL/ Em recipientes hermeticamente fechados e ao abrigo da
minuto. luz.

Solução aquosa de 1-pentanossulfonato de sódio: adicionar


aproximadamente 961 mg de 1-pentanossulfonato de ROTULAGEM
sódio e 1 mL de ácido acético glacial a 400 mL de água e
Observar a legislação vigente.
homogeneizar.

Fase móvel: mistura filtrada e desgaseificada de metanol e


Solução aquosa de 1-pentanossulfonato de sódio (60:40). DIGOXINA COMPRIMIDOS
Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada
de difosfato de primaquina SQR em ácido clorídrico 0,1 M Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
para obter solução a 0,003% (p/v). quantidade declarada de C41H64O14.

Solução amostra: após o teste, retirar alíquota do meio


de dissolução, filtrar e diluir, se necessário, com meio de IDENTIFICAÇÃO
dissolução, até concentração adequada. A. Proceder conforme descrito em Substâncias
Procedimento: Injetar, separadamente, 20 mL das relacionadas na monografia de Digoxina, utilizando as
Soluções padrão e amostra, filtradas, de concentrações seguintes soluções.
conhecidas e dissolvidas no meio de dissolução, registrar Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir
os cromatogramas e medir as áreas sob os picos. Calcular quantidade do pó equivalente a 0,5 mg de digoxina para
a quantidade de C15H21N3O.2H3PO4 dissolvida no meio um tubo de centrífuga e adicionar 2 mL de mistura de
a partir das respostas obtidas com as Soluções padrão e clorofórmio e metanol (2:1). Agitar por 10 minutos e
amostra. centrifugar. Decantar e usar o sobrenadante límpido.
Tolerância: não menos que 80% (Q) da quantidade Solução (2): solução de digoxina SQR a 0,25 mg/mL em
declarada de C15H21N3O.2H3PO4 se dissolvem em 45 mistura de clorofórmio e metanol (2:1).
minutos.
Desenvolver o cromatograma. A mancha principal
obtida com a Solução (1) corresponde em posição, cor e
ENSAIOS DE PUREZA
intensidade àquela obtida com a Solução (2).
Água (5.2.20.1). No máximo 4%.
B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento,
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.

Contagem do número total de micro-organismos


mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste. CARACTERÍSTICAS

Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3). Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.


Cumpre o teste.
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.

Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.


Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 909

Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste. TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA


Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste. Contagem do número total de micro-organismos
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
Procedimento para uniformidade de conteúdo. Transferir
cada comprimido para balão volumétrico de 10 mL Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
contendo 7 mL de mistura de etanol e água (1:1) e aguardar Cumpre o teste.
a desintegração total do comprimido. Deixar em ultrassom
por 30 minutos e completar o volume com o mesmo
diluente. Homogeneizar e filtrar. Prosseguir conforme DOSEAMENTO
descrito no método B. de Doseamento. Preparar Solução Empregar um dos métodos descritos a seguir.
padrão na mesma concentração da Solução amostra.
A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria
de absorção no visível (5.2.14). Pesar e pulverizar 20
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
comprimidos. Utilizar quantidade do pó equivalente a 1,25
Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,1 M; 500 mL mg de digoxina, adicionar 3 mL de água e agitar. Deixar em

da
repouso por 10 minutos e agitar ocasionalmente. Adicionar
Aparelhagem: cestas, 120 rpm 25 mL de ácido acético glacial, agitar por 1 hora e filtrar.
Transferir 4 mL do filtrado para balão volumétrico de 25
Tempo: 60 minutos mL e adicionar 1 mL de dimetilsulfóxido. Completar o
Solução padrão: transferir, o equivalente a 25 mg de volume com reagente de xantidrol, homogeneizar e deixar
digoxina SQR para balão volumétrico de 500 mL e dissolver em repouso, ao abrigo da luz, por 4 horas. Preparar solução
com pequena quantidade de etanol. Completar o volume padrão nas mesmas condições, utilizando os mesmos
com etanol a 80% (v/v) e homogeneizar. Transferir uma solventes. Preparar o branco utilizando os mesmos
alíquota de 10 mL dessa solução para balão volumétrico solventes. Medir as absorvâncias das soluções resultantes
de 100 mL e completar o volume com etanol a 80% (v/v). em 545 nm, utilizando o branco para o ajuste do zero.
Transferir alíquotas dessa solução para balão volumétrico Calcular a quantidade de C41H64O14 nos comprimidos, a
de 50 mL para preparar curva padrão equivalente a 20%, partir das leituras obtidas.
40%, 60%, 80% e 100% da quantidade declarada de B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
digoxina em 500 mL e completar o volume com o Meio de alta eficiência (5.2.17.4). Proceder conforme descrito
de dissolução. no método B. de Doseamento na monografia de Digoxina.
Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de Preparar Solução amostra como descrito a seguir.
dissolução, filtrar através de filtro de porosidade inferior Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.
a 0,8 mm e descartar os primeiros 10 mL. Transferir, Transferir quantidade do pó equivalente a 1 mg de digoxina
para frascos individuais com tampa, em duplicata, 1 mL para balão volumétrico de 25 mL. Adicionar 15 mL da
da solução amostra, 1 mL da solução da curva padrão e mistura de etanol e água (1:1) e deixar em ultrassom por 30
1 mL do Meio de dissolução para o preparo do branco e minutos. Completar o volume e homogeneizar, de modo a
adicionar, rapidamente, os seguintes reagentes: 1 mL de obter solução a 40 mL/mL.
solução de ácido ascórbico a 0,2% (p/v) em metanol, 5
mL de ácido clorídrico e 1 mL de peróxido de hidrogênio Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL das Soluções
metanólico. Agitar após a adição de cada reagente. Fechar padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as
os frascos e após 2 horas medir a fluorescência das áreas sob os picos. Calcular a quantidade de C41H64O14 nos
soluções em comprimento de onda de excitação de 372 nm comprimidos a partir das respostas obtidas para a Solução
e de emissão de 485 nm. Para verificar a estabilidade do padrão e a Solução amostra.
fluorímetro, repetir a leitura de fluorescência nas soluções
da curva padrão. Corrigir as leituras pelo branco e analisar
os resultados plotando curva padrão de fluorescência em EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
função da porcentagem de dissolução. Em recipientes bem fechados.
Tolerância: não menos que 80% (Q) da quantidade
declarada de C41H64O14 se dissolvem em 60 minutos. Se ROTULAGEM
existir a necessidade de realização do estágio E2 (5.1.5) o
critério de aceitação da média de 12 unidades é igual ou Observar a legislação vigente.
maior do que Q e nenhuma unidade apresenta resultados
inferiores a Q - 5%.

Atenção. As cubas de dissolução devem ser lavadas,


sucessivamente, antes do teste, com ácido clorídrico,
água e etanol e cuidadosamente secas. Estas precauções
são tomadas para prevenir contaminações por partículas
metálicas provenientes de materiais de limpeza.
910 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

DIÓXIDO DE SILÍCIO béquer de 100 mL e neutralizar com hidróxido de amônio


Silica utilizando papel de tornassol como indicador. Ajustar o pH
entre 3 e 4 utilizando ácido acético 6 M. Filtrar, utilizando
papel de filtração rápida. Lavar com água até o volume
SiO2; 60,08 do filtrado alcançar 40 mL. Proceder conforme descrito
dióxido de silício; 09428 em Ensaio limite para metais pesados, utilizando 2 mL
Sílica de Solução padrão de chumbo (10 ppm Pb). No máximo
[7631-86-9] 0,003% (30 ppm).

Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 100,5% de Sulfatos (5.3.2.2). Utilizar 10 mL do filtrado obtido no
SiO2, em relação à substância incinerada. ensaio para Cloretos e 10 mL de ácido sulfúrico padrão
0,005 M. Proceder conforme Ensaio limite para sulfatos.
No máximo 0,5% (5000 ppm).
DESCRIÇÃO
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g de
Características físicas. Pó branco, amorfo, fino e

d
amostra. Dessecar em estufa a 145 °C, por 4 horas. No
higroscópico.
máximo 5%.
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água e ácidos
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Incinerar, exatamente, cerca
minerais, exceto ácido fluorídrico. Insolúvel em etanol,
de 1 g da amostra, previamente dessecada, a 1000 °C por 1
e outros solventes orgânicos. Solúvel em soluções de
hora. No máximo 8,5%.
hidróxidos alcalinos a quente.

DOSEAMENTO
IDENTIFICAÇÃO
Transferir, exatamente, cerca de 1 g da amostra para
Transferir, aproximadamente, 5 mg da amostra para
cadinho de platina, incinerar a 900 °C, por 1 hora, resfriar
cadinho de platina. Misturar com cerca de 200 mg de
em dessecador e pesar. Umedecer, cuidadosamente, com
carbonato de potássio anidro. Incinerar até incandescência
água e adicionar, em pequenas quantidades, cerca de 10
por 10 minutos e resfriar. Dissolver a substância fundida
mL de ácido fluorídrico. Evaporar em banho-maria até a
em 2 mL de água destilada, aquecer se necessário, e
secura e resfriar. Adicionar 10 mL de ácido fluorídrico, 0,5
adicionar, lentamente, 2 mL de molibdato de amônio SR.
mL de ácido sulfúrico e evaporar até a secura. Aumentar
Desenvolve-se coloração amarela intensa.
lentamente a temperatura até volatilização dos ácidos.
Incinerar a 900 °C. Resfriar em dessecador e pesar. Cada 1
ENSAIOS DE PUREZA g do resíduo equivale a 1 g de SiO2.

pH (5.2.19). 4,0 a 8,0. Determinar em suspensão a 5%


(p/v). EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Arsênio (5.3.2.5). Utilizar o Método I. Transferir 4 g da Em recipientes bem fechados.


amostra para cadinho de platina, adicionar 5 mL de ácido
nítrico, 35 mL de ácido fluorídrico e evaporar em banho- ROTULAGEM
maria. Resfriar. Adicionar 5 mL de ácido perclórico, 10 mL
de ácido fluorídrico, 10 mL de ácido sulfúrico e evaporar Observar a legislação vigente.
em chapa de aquecimento. Observa-se fumaça intensa.
Resfriar cuidadosamente e transferir para béquer de 100
CATEGORIA
mL com auxílio de alguns mililitros de ácido clorídrico.
Evaporar até a secura e resfriar. Adicionar 5 mL de ácido Adjuvante farmacotécnico
clorídrico, diluir com água para aproximadamente 40 mL, e
aquecer para dissolver qualquer resíduo presente. Resfriar,
transferir para balão volumétrico de 100 mL e completar o
volume com água. Utilizar 25 mL desta solução e proceder
conforme descrito em Ensaio limite para arsênio. No
máximo 0,0003% (3 ppm).

Cloretos (5.3.2.1). Ferver 5 g da amostra em 50 mL de


água sob refluxo por 2 horas, resfriar e filtrar. Utilizar 7
mL do filtrado e 2 mL de ácido clorídrico padrão 0,01 M.
Proceder conforme Ensaio limite para cloreto. No máximo
0,1% (1000 ppm).

Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método I. Transferir


16,7 mL da solução obtida no ensaio para Arsênio, para
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 911

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
DIPIRONA COMPRIMIDOS
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 105,0% da
quantidade declarada de C13H16N3NaO4S.H2O. ROTULAGEM
Observar a legislação vigente.
IDENTIFICAÇÃO
A. Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Adicionar a 0,5 g do
DIPIRONA SÓDICA MONOIDRATADA
pó, algumas gotas de peróxido de hidrogênio concentrado.
Desenvolve-se uma coloração azul, que desaparecerá
Dipyronum natricum monohydricum
rapidamente passando a vermelha intensa (reação
fortemente exotérmica). H3C CH3
N
B. Misturar 0,5 g do pó dos comprimidos com algumas

da
gotas de persulfato de potássio a 10% (p/v). Desenvolve NaO3S N
coloração amarelo intensa após 5 minutos de reação.
N
H3C O
CARACTERÍSTICAS
C13H16N3NaO4S.H2O; 351,35
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. dipirona sódica monoidratada; 09564
Sal de sódio do ácido 1-[(2,3-diidro-1,5-dimetil-3-oxo-
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
2-fenil-1H-pirazol-4-il)metilamino]metanossulfônico
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste. hidratado (1:1:1)
[5907-38-0]
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.
Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 100,5% de
Uniformidade de dose unitária (5.1.6). Cumpre o teste.
C13H16N3NaO4S em relação à substância dessecada.

TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)


DESCRIÇÃO
Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,1 M, 500 mL.
Características físicas. Pó cristalino, quase branco e
Aparelhagem: pás, 50 rpm inodoro.

Tempo: 45 minutos Solubilidade. Solúvel em água e metanol, pouco solúvel


em etanol, praticamente insolúvel em éter etílico, acetona,
Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio benzeno e clorofórmio.
de dissolução, filtrar e diluir em ácido clorídrico 0,1 M,
até concentração adequada. Medir as absorvâncias das
soluções em 258 nm, utilizando o mesmo solvente para IDENTIFICAÇÃO
ajuste do zero. Calcular a quantidade de C13H16N3NaO4S. A. A 2 mL da solução oral, adicionar 2 mL de peróxido de
H2O dissolvida no meio, comparando as leituras obtidas hidrogênio 30 % (p/p). Desenvolve-se coloração azul, que
com a solução de dipirona SQR em concentração desaparece rapidamente, passando a vermelho intenso.
conhecida, preparada no mesmo solvente.
B. A 2 mL da solução oral, adicionar 2 mL de persulfato
Tolerância: não menos do que 70% (Q) da quantidade de potássio 10% (p/v). Desenvolve-se coloração amarela
declarada de C13H16N3NaO4S.H2O se dissolvem em 45 intensa.
minutos.

ENSAIOS DE PUREZA
DOSEAMENTO
Aspecto da solução. Dissolver 2,5 g da amostra em água
Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Pesar quantidade do pó isenta de dióxido de carbono e completar o volume para 50
equivalente a 0,35 g de C13H16N3NaO4S.H2O e transferir, mL com o mesmo solvente. A solução apresenta-se límpida
quantitativamente, para erlenmeyer. Adicionar 25 mL de (5.2.25). Imediatamente após a preparação, comparar 5 mL
água, 5 mL de ácido acético glacial e agitar até dispersão da solução da amostra com 5 mL da Solução padrão de
homogênea. Titular com iodo 0,05 M SV, em temperatura cor, descrita a seguir. A cor não é mais intensa que a da
abaixo de 15 °C, utilizando 1 mL de amido SI, como solução padrão de cor (5.2.12).
indicador. Cada mL de iodo 0,05 M SV equivale a 17,570
mg de C13H16N3NaO4S.H2O. Solução padrão de cor: misturar 0,75 mL da Solução (1),
0,25 mL da Solução (2), 0,25 mL da Solução (3) e 48,75
mL da Solução (4).
912 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Solução (1): dissolver 4,51 g de cloreto férrico com 3,2 DIPIRONA SOLUÇÃO ORAL
mL de ácido clorídrico M e completar o volume com água
para 100 mL.
Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo 110,0% da
Solução (2): dissolver 6,5 g de cloreto cobaltoso com 3 mL quantidade declarada de C13H16N3NaO4S.H2O.
de ácido clorídrico 6 M e completar o volume com água
para 100 mL.
IDENTIFICAÇÃO
Solução (3): dissolver 6,242 g de sulfato cúprico
pentaidratado com água e completar o volume para 100 A. A 2 mL da solução oral, adicionar 2 mL de peróxido de
mL. hidrogênio 30% (p/p). Desenvolve-se coloração azul, que
desaparece rapidamente, passando a vermelho intenso.
Solução (4): ácido clorídrico 1% (p/v).
B. A 2 mL da solução oral, adicionar 2 mL de persulfato
Acidez ou alcalinidade. Adicionar 0,1 mL de fenolftaleína de potássio 10% (p/v). Desenvolve-se coloração amarela
SI a 5 mL da solução obtida em Aspecto da solução. A intensa.

d
cor da solução não sofre alteração. A viragem do indicador
para rosa consome no máximo 0,1 mL de hidróxido de
CARACTERÍSTICAS
sódio 0,02 M em relação ao branco.
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.
Impurezas solúveis em clorofórmio. Pesar 1 g de amostra,
adicionar 10 mL de clorofórmio, deixar em repouso pH (5.2.19). 5,5 a 7,0.
durante 30 minutos. Filtrar e lavar duas vezes com 5 mL de
clorofórmio. Evaporar em banho-maria e secar a 105 ºC até Teste de gotejamento (5.1.8). Dipirona solução oral
peso constante. No máximo 0,5%. acondicionada em recipientes com dispositivo dosador
integrado cumpre o teste.
Metais pesados (5.3.2.3). Proceder conforme descrito em
Método I. No máximo 0,002% (20 ppm).
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Sulfatos (5.3.2.2). No máximo 0,1% (1000 ppm).
Contagem do número total de micro-organismos
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 0,25 g da mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
amostra. Dessecar em estufa a 105 °C, até peso constante.
No mínimo 4,9% e no máximo 5,3%. Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Cumpre o teste.

DOSEAMENTO
DOSEAMENTO
Pesar, exatamente cerca de 0,35 g da amostra e dissolver
em 50 mL de água. Adicionar 3 mL de ácido acético 6% Transferir volume da solução oral correspondente a 5 g de
(v/v) e titular com iodo 0,05 M SV em temperatura abaixo C13H16N3NaO4S.H2O para balão volumétrico de 200 mL.
de 20 °C, utilizando amido SI. Cada mL de iodo 0,05 M SV Completar o volume com água e homogeneizar. Transferir
equivale a 16,67 mg de C13H16N3NaO4S. 10 mL da solução para erlenmeyer, adicionar 50 mL de
água, 5 mL de ácido acético glacial e homogeneizar. Titular
com iodo 0,05 M SV, em temperatura abaixo de 15ºC,
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO utilizando amido SI como indicador. Cada mL de iodo 0,05
M SV equivale a 17,57 mg de C13H16N3NaO4S.H2O.
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
ROTULAGEM
Em recipientes bem fechados, protegido da luz.
Observar a legislação vigente.

ROTULAGEM
CLASSE TERAPÊUTICA
Observar a legislação vigente.
Analgésico e antipirético.
914 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a


EFAVIRENZ 250 nm; coluna de 150 mm de comprimento e 4,6 mm de
Efavirenzum diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente
ligada a grupo ciano (5 µm), mantida a 30°C; fluxo da Fase
H móvel de 1,5 mL/minuto.
N O
Eluente (A): mistura de água, metanol e ácido trifluoracético
(90:10:0,05).
O
Cl Eluente (B): mistura de água, metanol e ácido trifluoracético
F3 C (10:90:0,05).

Fase móvel: utilizar o gradiente de eluição descrito a seguir

Tempo Eluente A Eluente B


Condição
(minutos) (% v/v) (% v/v)
C14H9ClF3NO2; 315,67
0-16 60 → 50 40 → 50 Gradiente linear
efavirenz; 03308
16-23 50 → 35 50 → 65 Gradiente linear
(4S)-6-Cloro-4-(2-ciclopropiletinil)-1,4-diidro-4-
23-28 35 → 30 65 → 70 Gradiente linear
(trifluormetil)-2H-3,1-benzoxazin-2-ona
[154598-52-4] 28-29 30 → 20 70 → 80 Gradiente linear
29-31 20 80 Isocrático
31-32 20 → 60 80 → 40 Gradiente linear

e
Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de
C14H9ClF3NO2 em relação à substância dessecada. Equilibrar a coluna nas condições iniciais por 30 minutos.
Proceder corrida em branco utilizando o gradiente descrito,
DESCRIÇÃO antes de injetar a Solução (1),a Solução (2) e a Solução (3).
Ao final de cada corrida, reequilibrar a coluna por, pelo
Características físicas. Pó cristalino branco ou quase menos 8 minutos antes de iniciar nova corrida.
branco, inodoro.
Diluente: mistura de água e acetonitrila (1:1).
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, solúvel em
metanol e diclorometano. Solução (1): solução a 500 µg/mL da amostra em Diluente.

Constantes físico-químicas. Solução (2): solução a 500 µg/mL de efavirenz SQR em


Diluente.
Faixa de fusão (5.2.2): 136 ºC a 141 ºC.
Solução (3): diluir a Solução (2) com Diluente de modo a
Poder rotatório específico (5.2.8): -86º a -98º, em relação à obter solução de efavirenz SQR a 1,25 µg/mL.
substância dessecada. Determinar em solução a 0,3% (p/v)
em metanol. Injetar replicatas de 35 µL da Solução (2). A eficiência
da coluna não é menor que 30000 pratos teóricos/metro.
Injetar replicatas de 35 µL da Solução (3). O desvio padrão
IDENTIFICAÇÃO relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não
é maior que 5,0%. Injetar replicatas de 35 µL da Solução
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
(1). Os tempos de retenção relativos são cerca de 0,93
amostra, previamente dessecada e dispersa em brometo
para (4S)-6-cloro-4-[(1-E)-ciclopropiletenil]-1,4-diidro-
de potássio, apresenta máximos de absorção somente
4-(trifluorometil)-2H-3,1-benzoxazin-2-ona (impureza
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
trans-alqueno), se presente, e 1,0 para efavirenz. A
intensidades relativas daqueles observados no espectro de
resolução entre os picos não é menor que 1,7.
efavirenz SQR, preparado de maneira idêntica.
Procedimento: injetar, separadamente, 35 µL de cada
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na
solução, registrar os cromatogramas e medir as áreas sob os
faixa de 200 nm a 350 nm, da solução a 0,001% (p/v) em
picos. Calcular a porcentagem de Impureza trans-alqueno,
metanol, exibe máximos em 206 nm, 247 nm e 293 nm,
se presente, na amostra, segundo a expressão:
idênticos aos observados no espectro de solução similar de
efavirenz SQR. 1,1 x 100 x (CS3 . At / CS1 . Ae)
C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma em que
da Solução amostra, obtida no Doseamento, corresponde
àquele do pico principal da Solução padrão. 1,1 = fator de quantificação para Impureza trans-alqueno;
CS1 = concentração da amostra, em mg/mL, na Solução (1);
ENSAIOS DE PUREZA CS3 = concentração do efavirenz SQR, em mg/mL, na
Solução (2);
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito
em Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 915

At = área sob o pico correspondente à impureza trans- 100 mL e completar o volume com Diluente, obtendo uma
alqueno no cromatograma obtido com a Solução (1); solução a 20 µg/mL.
Ae = área sob o pico correspondente ao efavirenz no
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL da Solução
cromatograma obtido com a Solução (3).
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
No máximo 0,15% de Impureza trans-alqueno. A soma das e medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de
áreas de todos os picos obtidos com a Solução (1), exceto os C14H9ClF3NO2 na amostra a partir das respostas obtidas
correspondentes ao efavirenz e à impureza trans-alqueno, com a Solução padrão e a Solução amostra.
não é maior que a área sob o pico principal obtido com a
Solução (3) (0,5% de outras impurezas). Não considerar os EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
picos relativos ao solvente.
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar Método III. No máximo
0,002% (20 ppm).
ROTULAGEM
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 2 g da
amostra. Dessecar em estufa a 60 °C, sob pressão reduzida, Observar a legislação vigente.
por 3 horas. No máximo 1,0%.

Água (5.2.20). No máximo 0,5%. CLASSE TERAPÊUTICA

Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra. Antirretroviral


No máximo 0,2%.

DOSEAMENTO
Empregar um dos métodos descritos a seguir.
EFAVIRENZ COMPRIMIDOS

Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da


quantidade declarada de C14H9ClF3NO2.
ea
A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar exatamente, cerca
de 50 mg de amostra e dissolver em metanol. Completar IDENTIFICAÇÃO
o volume para 50 mL com o mesmo solvente. Diluir,
sucessivamente, em metanol, até concentração de 0,001% A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Triturar quantidade
(p/v). Preparar solução padrão na mesma concentração, de pó equivalente a 0,3 g de efavirenz com 10 mL de éter
utilizando o mesmo solvente. Medir as absorvâncias etílico por 1 minuto. Filtrar em funil de vidro sinterizado,
das soluções amostra e padrão resultantes, em 247 nm, aplicando vácuo, se necessário. Lavar com duas porções
utilizando metanol para ajuste do zero. Calcular o teor de de 5 mL de éter etílico e combinar os extratos etéreos em
C14H9ClF3NO2 na amostra a partir das leituras obtidas. béquer de 50 mL. Evaporar sob corrente de ar à temperatura
ambiente. Dessecar o resíduo em estufa a 60 °C por 30
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido minutos e resfriar à temperatura ambiente. Adicionar 3 mL
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de heptano, aquecer em banho-maria a 70 °C e dissolver o
de detector ultravioleta a 252 nm; coluna de 250 mm de resíduo com auxílio de espátula. Cobrir a boca do béquer
comprimento e 4 mm de diâmetro interno, empacotada com vidro de relógio, resfriar em banho de gelo a -10 °C
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 por 5 minutos e deixar em repouso à temperatura ambiente
µm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel por 25 minutos. Filtrar sob vácuo, lavar o resíduo com três
de 1,0 mL/minuto. porções de 2 mL de heptano e dividir finamente o resíduo
com auxílio de espátula, mantendo vácuo por 10 minutos.
Fase móvel: preparar um sistema isocrático com fase Dessecar em estufa a 80 °C, sob pressão reduzida, por 6
móvel composta por acetonitrila, água e ácido ortofosfórico horas. O resíduo responde ao teste A. de Identificação da
(70:30:0,1). monografia de Efavirenz.
Diluente: mistura de acetinitrila, água e ácido ortofosfórico B. O resíduo obtido no teste A. de Identificação funde em
(70:30:0,1). torno de 138 °C.
Solução amostra: transferir, exatamente, cerca de 40 mg C. Pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir
da amostra para balão volumétrico de 100 mL. Completar quantidade de pó equivalente a 0,1 g de efavirenz para
o volume com Diluente e homogeneizar. Transferir 5 balão volumétrico de 100 mL. Adicionar 70 mL de metanol,
mL dessa solução para balão volumétrico de 100 mL e deixar em ultrassom por 5 minutos e completar o volume
completar o volume com Diluente, obtendo uma solução com o mesmo solvente. Filtrar, desprezando os primeiros
a 20 µg/mL. mililitros do filtrado, e diluir com metanol até concentração
de 0,002% (p/v). O espectro de absorção no ultravioleta
Solução padrão: transferir, exatamente, cerca de 40 mg
(5.2.14), na faixa de 200 nm a 350 nm, exibe máximos em
de efavirenz SQR para balão volumétrico de 100 mL.
206 nm, 247 nm e 293 nm, idênticos aos observados no
Completar o volume com Diluente e homogeneizar.
espectro de solução similar de efavirenz SQR.
Transferir 5 mL dessa solução para balão volumétrico de
916 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

D. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma DOSEAMENTO


da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento,
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão. Empregar um dos métodos descritos a seguir.

A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de


CARACTERÍSTICAS absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar e pulverizar 20
comprimidos. Transferir quantidade do pó equivalente
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. a 0,15 g de efavirenz para balão volumétrico de 100
mL e adicionar 70 mL de etanol absoluto. Deixar em
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
ultrassom por 5 minutos. Filtrar, se necessário, e diluir
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste. até concentração de 0,0075% (p/v) utilizando o mesmo
solvente. Preparar solução padrão nas mesmas condições.
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste. No Medir as absorvâncias das soluções resultantes a 293 nm
máximo 60 minutos. utilizando etanol absoluto para ajuste do zero. Calcular
o teor de C14H9ClF3NO2 na amostra a partir das leituras
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste. obtidas.

TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5) B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido


de alta eficiência (5.2.17.4). Proceder conforme descrito
Meio de dissolução: laurilsulfato de sódio a 1% (p/v), 900 no método B. de Doseamento da monografia de Efavirenz.
mL Preparar a Solução amostra como descrito a seguir:

Aparelhagem: pás, 100 rpm Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.

e
Transferir quantidade de pó equivalente a 40 mg de
Tempo: 45 minutos efavirenz para balão volumétrico de 100 mL, adicionar
40 mL de Diluente e deixar em ultrassom por 15 minutos.
Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de
Completar o volume com o mesmo solvente, homogeneizar
dissolução e diluir, se necessário, com meio de dissolução
e filtrar. Transferir 5 mL para balão volumétrico de 100 mL
até concentração adequada. Medir as absorvâncias em 247
e completar o volume com Diluente, obtendo solução a 20
nm (5.2.14), utilizando Meio de dissolução para ajuste do
µg/mL.
zero. Calcular a quantidade de C14H9ClF3NO2 dissolvida
no meio, comparando as leituras obtidas com a da solução Procedimento: injetar separadamente, 20 µL das Soluções
de efavirenz SQR na concentração de 0,0012% (p/v) com padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as
Meio de dissolução. áreas sob os picos. Calcular a quantidade de C14H9ClF3NO2
nos comprimidos a partir das respostas obtidas com a
Tolerância: não menos que 80% (Q) da quantidade
Solução padrão e a Solução amostra.
declarada de C14H9ClF3NO2 se dissolvem em 45 minutos.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
ENSAIO DE PUREZA
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito
em Substâncias relacionadas na monografia de Efavirenz.
Preparar a Solução (1) como descrito a seguir. ROTULAGEM
Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir Observar a legislação vigente.
quantidade de pó equivalente a 0,25 g de efavirenz para
balão volumétrico de 100 mL. Adicionar 70 mL de
Diluente, deixar em ultrassom por 5 minutos. Completar o EMBONATO DE PIRVÍNIO
volume com o mesmo solvente, homogeneizar e deixar em Pyrvinii embonas
repouso por 15 minutos. Filtrar, se necessário, e diluir com
o mesmo solvente de modo a obter solução a 250 µg/mL.
No máximo 0,15% de Impureza trans-alqueno e 1,0% de CH3
+
CH3 -
O OH
N
outras impurezas. N
O
H3C
N H3C
HO
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA CH3
O
-
O
2

Contagem do número total de micro-organismos (C26H28N3)2.C23H14O6; 1151,40


mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste. embonato de pirvínio; 03346
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3). 4,4’-Metilenobis[3-hidroxi-2-naftalenocarboxilato] de
Cumpre o teste. 6-(dimetilamino)-2-[2-(2,5-dimetil-1-fenil-1H-pirrol-3-il)
etenil]-1-metil-quinolínio (1:2)
[3546-41-6]
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 917

Contém, no mínimo, 96,0% e, no máximo, 104,0% de ROTULAGEM


(C26H28N3)2.C23H14O6, em relação à substância anidra.
Observar a legislação vigente.

DESCRIÇÃO
CLASSE TERAPÊUTICA
Características físicas. Pó cristalino, alaranjado claro ou
vermelho-alaranjado a quase negro. Anti-helmíntico (oxiurose).

Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, pouco


solúvel em clorofórmio e em metoxietanol, muito pouco ENDRO
solúvel em metanol, praticamente insolúvel em éter etílico. Anethi fructus
Facilmente solúvel em ácido acético glacial.

Anethum graveolens L. – APIACEAE


IDENTIFICAÇÃO
A droga vegetal é constituída pelos frutos, que são
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
diaquênios (esquizocarpos), contendo, no mínimo, 2,0%
amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta
de óleo volátil.
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
observados no espectro de embonato de pirvínio SQR, CARACTERÍSTICAS
preparado de maneira idêntica.
Características organolépticas. Possui odor aromático e

ea
B. O espectro de absorção no ultravioleta e visível (5.2.14), sabor característico.
na faixa de 200 nm a 800 nm, da solução amostra obtida em
Doseamento, exibe máximos de absorvância em torno de
DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA
358 nm e em torno de 505 nm. A razão entre os valores de
absorvância medidos está compreendida entre 1,93 e 2,07. O fruto é um diaquênio ovalado, dividido em dois
mericarpos comprimidos dorsalmente, de 0,30 cm a 0,60
ENSAIOS DE PUREZA cm de comprimento e 0,12 cm a 0,30 cm de largura,
castanho a castanho-claro, com dois estilopódios e ápice
Água (5.2.20). Determinar em 0,2 g da amostra, dos estiletes retrorsos. Na dessecação, os mericarpos estão
empregando mistura de 10 mL de metanol e 10 mL de usualmente separados e, em regra, não estão acompanhados
clorofórmio como solvente. No máximo 6,0%. pelos carpóforos; restos do estilopódio e do cálice podem
ocorrer. Cada mericarpo apresenta duas arestas marginais
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra. prolongadas em uma ala circundante, larga, membranácea,
No máximo 0,5%. mais clara, amarelada e três arestas dorsais, longitudinais,
filiformes, castanho-claras a amareladas, pouco elevadas,
DOSEAMENTO mas evidentes, todas primárias. A face comissural é
achatada e um pouco côncava pela dessecação, mostrando
Nota: utilizar frascos de baixo actinismo para as soluções, nitidamente a linha do carpóforo. A cutícula de cada
bem como proteger as soluções de exposição desnecessária mericarpo é recoberta por uma cera epicuticular formada
à luz forte. Fazer o doseamento sem interrupções por curtos filamentos distribuídos ao acaso. Esses
prolongadas. filamentos são bem mais densos na face comissural, o que
a torna esbranquiçada. O mericarpo, em secção transversal,
Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de é plano-convexo, deixando visíveis seis canais secretores
absorção no visível (5.2.14). Pesar, exatamente, cerca de elípticos, quatro deles grandes e estreitos, distribuídos na
0,25 g da amostra e dissolver em 125 mL de ácido acético porção dorsal e dois, raramente mais, grandes, na face
glacial. Completar o volume para 250 mL com metanol comissural ou ventral. Em cada aresta dorsal ocorrem
e homogeneizar. Diluir, sucessivamente, em metanol, até feixes vasculares. Aqueles correspondentes às alas são
concentração de 0,001% (p/v). Preparar solução padrão levemente maiores do que os demais. O endosperma é
na mesma concentração, utilizando os mesmos solventes. oleoso e côncavo na face comissural.
Medir as absorvâncias das soluções resultantes em 505
nm, utilizando metanol para ajuste do zero. Calcular o teor
de (C26H28N3)2.C23H14O6 na amostra a partir das leituras DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA
obtidas.
Em secção transversal, o mericarpo, achatado dorsalmente,
mostra três arestas primárias dorsais, estreitas, e duas
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO arestas primárias laterais, alongadas. O epicarpo é
constituído por cutícula estriada, formada por filamentos
Em recipientes herméticos e opacos. de cera dispostos ao acaso e por uma camada incolor de
células epidérmicas achatadas e de paredes finas, exceto
a periclinal externa, que é mais espessa. O mesocarpo é
918 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

formado externamente por algumas camadas de células IDENTIFICAÇÃO


parenquimáticas achatadas, de paredes mais finas, quando
comparadas com as das camadas mais internas, que Proceder conforme descrito em Cromatografia em
mostram evidentes pontoações. Na região do mesocarpo, camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254,
correspondente às arestas primárias, tanto marginais com espessura de 250 µm, como suporte, e mistura de
quanto dorsais, localizam-se cordões de fibras, com alguns tolueno e acetato de etila (93:7), como fase móvel. Aplicar,
elementos vasculares, nem sempre visíveis. Os cordões separadamente, à placa, em forma de banda, 10 mL da
de fibras correspondentes às arestas dorsais são menos Solução (1), da Solução (2) e da Solução (3), recentemente
desenvolvidos do que aqueles correspondentes às arestas preparadas, descritas a seguir.
marginais aladas. Na região entre as arestas e na região
Solução (1): agitar, por 10 minutos, 0,5 g da droga
comissural, ocorrem os canais secretores, esquizógenos,
pulverizada com 10 mL de cloreto de metileno. Filtrar.
de forma elíptica e estreito-alongada no sentido tangencial.
Concentrar o filtrado em banho-maria, até resíduo, em
O epitélio secretor é formado por células achatadas
temperatura não superior a 60 °C. Ressuspender o resíduo
tangencialmente e de paredes espessas. Na porção do
em 10 mL de tolueno.
canal secretor voltado para o epicarpo e logo abaixo desse,
ocorrem esclereídes de paredes espessas, quadrados ou Solução (2): diluir 2 mL do óleo volátil, obtido em
retangulares, com numerosas e conspícuas pontoações. A Doseamento de Óleos voláteis, em 1 mL de tolueno.
porção mais interna do mesocarpo é composta por duas
a três camadas de células amarelo acastanhadas, muito Solução (3): diluir 2 mL de carvona em 1 mL de tolueno.
achatadas tangencialmente, de paredes espessas, quando
comparadas com as do epicarpo. O endocarpo é composto Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
por uma camada de células lignificadas. Entre o pericarpo secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm).

e
e a semente, na face comissural, há uma câmara ao lado Uma das manchas principais obtidas com a Solução (1)
da rafe. Usualmente associada ao endocarpo, ocorre a corresponde em posição e intensidade àquela obtida com a
testa, formada por uma única camada de células, em regra Solução (3), atribuída à carvona (Rf de aproximadamente
colapsadas, de cor castanha e paredes finas. O endosperma 0,60). O cromatograma também apresenta uma mancha
é abundante, composto por células de paredes espessas, intensa com Rf em torno de 0,80, correspondente ao
as mais externas mais alongadas e completamente dilapiol. Nebulizar a placa com vanilina sulfúrica SR
preenchidas por grãos de amido. Gotas de óleo esféricas e e deixar em estufa entre 100 °C e 105 °C, durante cinco
inúmeros cristais de oxalato de cálcio de diferentes formas, minutos. A mancha correspondente à carvona apresenta
também estão presentes. As camadas mais internas desse coloração rosa, e a correspondente ao dilapiol apresenta
tecido possuem forma mais poliédrica e geralmente menor coloração marrom.
quantidade de grãos de amido. As células com grãos de
amido, quando submetidas ao lugol, ficam avermelhadas e ENSAIOS DE PUREZA
as gotas de óleo, isoladas no material, coram-se de amarelo
a alaranjado. As gotas de óleo podem ocupar grande parte Material estranho (5.4.2.2). No máximo 2,0%.
do volume celular.
Água (5.4.2.3). No máximo 11,0%.

DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 7,0%.

O pó atende a todas as exigências estabelecidas para


DOSEAMENTO
a espécie, menos os caracteres macroscópicos. São
características: cor castanha; porções da epiderme do Óleos voláteis
epicarpo, cujas células têm cutícula coberta por filamentos
de cera dispostos ao acaso; porções do mesocarpo Proceder conforme descrito em Determinação de óleos
com células poligonais a retangulares de paredes com voláteis em drogas vegetais (5.4.2.7). Utilizar balão de 250
pontoações evidentes; porções do endocarpo com células mL contendo 100 mL de água como líquido de destilação
de paredes sinuosas; cristais diminutos de diferentes e 0,5 mL de xileno. Reduzir os frutos dessecados a pó
formas, principalmente drusas, ocorrem abundantemente grosseiro. Proceder imediatamente à determinação do óleo
e agregados; cristais isolados em forma de prismas, volátil, a partir de 25 g da droga em pó. Destilar durante 4
principalmente romboédricos, em geral maiores do que os horas.
cristais agregados; agrupamentos de fibras associados aos
feixes vasculares; elementos traqueais de espessamento Carvona
helicoidal e/ou anelado, ou ocasionalmente, reticulado ou Empregar um dos métodos a seguir.
pontoado; porções do endosperma constituído por tecido
parenquimático de paredes espessas, com células repletas A. Preparar as soluções descritas a seguir.
de grãos de amido; esclereídes como descritos; canais
secretores, ou porções destes, com células do epitélio Solução (1): transferir para frasco de vidro fechado, de
secretor. aproximadamente, 150 mm x 25 mm, 1,5 g do óleo volátil
logo após sua extração e adicionar 10 mL da Solução (2),
previamente preparada, descrita a seguir.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 919

Solução (2): dissolver 7 g de cloridrato de hidroxilamina a 80 kPa de pressão, como gás de arraste; fluxo do gás de
em 90 mL de etanol a 90% (v/v), aquecer brandamente arraste de 1 mL/minuto.
se necessário. Adicionar 1,6 mL de amarelo de dimetila
SI e hidróxido de potássio M em etanol a 90% (v/v), em Solução amostra: diluir o óleo volátil obtido em
quantidade suficiente somente até produzir cor amarela Doseamento de óleos voláteis em éter etílico (2:100).
sem formar precipitado no fundo do frasco, e diluir com Procedimento: injetar 1 mL da Solução amostra no
etanol a 90% (v/v) para a obtenção de 100 mL. cromatógrafo a gás, utilizando divisão de fluxo de 1:50. A
Titular a Solução (1) com hidróxido de potássio M carvona e o dilapiol apresentam tempos de retenção linear
diluído em etanol a 90% (v/v), até que a cor rósea mude (Índice de Kóvats) de 1236 e 1615, respectivamente. As
para amarela intensa. Colocar o tubo em banho-maria concentrações relativas são obtidas por integração manual
a temperatura entre 70 °C e 80 °C e, em intervalos de ou eletrônica.
cinco minutos, neutralizar com hidróxido de potássio Calcular o Índice de Kóvats (IK), segundo a expressão:
M em etanol a 90% (v/v). Após 40 minutos, completar a
titulação até atingir a mesma cor amarela da Solução (2).
Repetir o procedimento utilizando como cor padrão para a
determinação do ponto final da titulação, a solução titulada
na primeira determinação, com adição de 0,5 mL de
hidróxido de potássio M em etanol a 90% (v/v). Calcular em que
o conteúdo de carvona da segunda determinação. Cada mL
n = número de átomos de carbono do alcano de menor peso
de hidróxido de potássio M em etanol 90% (v/v), equivale
molecular;
a 151,4 mg de carvona, C10H14O.

ea
trx = tempo de retenção do composto “x” (intermediário a
O óleo volátil deve apresentar, no mínimo, 43,0% de trz e trz+1);
carvona. trz = tempo de retenção do alcano com “n” carbonos;
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a gás trz+1 = tempo de retenção do alcano com “n +1” carbonos.
(5.2.17.5). Utilizar cromatógrafo provido de detector de
O óleo volátil deve apresentar, no mínimo, 30,0% de
ionização de chamas, utilizando mistura de nitrogênio,
carvona e 30,0% de dilapiol.
ar sintético e hidrogênio (1:1:10) como gases auxiliares
à chama do detector; coluna cromatográfica capilar de
30 m de comprimento e 0,25 mm de diâmetro interno, EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
preenchida com polidifenildimetilsiloxano, com espessura
do filme de 0,25 mm; temperatura da coluna de 60 °C a 300 Em recipientes, bem fechados, ao abrigo da luz e calor.
°C, a 3 °C por minuto (total de 80 minutos); temperatura
do injetor a 220 °C; temperatura do detector a 250 °C; hélio
920 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Figura 1 – Aspectos macroscópicos e microscópicos em Anethum graveolens L.


_____________

Complemento da legenda da Figura 1. As escalas correspondem: em A, B, C, D. a 1 mm; em E, F, I a 100 μm; em G e H a 50 μm.

A – diaquênio em vista lateral: carpóforo (car); estilopódio (est). B – mericarpo em vista frontal. C – vista da face comissural do mericarpo. D – aspecto
geral de um mericarpo em secção transversal: fibras (fb); canal secretor (cns); embrião (em); endosperma (en). E –. detalhe da secção transversal
do mericarpo, como assinalado em D: mesocarpo (me); endosperma (en); cristais (cr); gota lipídica (gl); grão de amido (ga); epitélio secretor (eps);
canal secretor (cns); esclereide (ec); cutícula (cu); epicarpo (epi). F – detalhe da secção transversal do mericarpo na região de uma aresta dorsal, como
assinalado em D: feixe vascular (fv); fibras (fb); cutícula (cu); epicarpo (epi); mesocarpo (me); endosperma (en). G – detalhe de células do endosperma:
gota lipídica (gl); grão de amido (ga); cristais (cr). H – cristais de diferentes formas. I – detalhes do pó: cordão de fibras (cf); detalhe de elementos
traqueais em vista longitudinal (el); detalhe de células do mesocarpo com paredes espessas (cme).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 921

ROTULAGEM
ESPARADRAPO
Observar a legislação vigente.
Consiste em tecido de diversas origens uniformemente
revestido em uma das faces, por uma camada adesiva
ESPINHEIRA SANTA
sensível à pressão.
Mayteni folium
O esparadrapo tem a superfície adesiva plana, uniforme
e isenta de grumos; apresenta reação neutra e é isento
Maytenus ilicifolia Mart. ex Reissek – CELASTRACEAE ;
de substâncias tóxicas ou irritantes. O lado oposto ao da
09912
mistura adesiva pode ser revestido por uma camada fina de
substâncias impermeáveis à água. Em geral é apresentado A droga vegetal é constituída pelas folhas secas da espécie,
enrolado em faixas contínuas de diversas dimensões. O contendo no mínimo, 2,0 % de taninos totais, expressos em
esparadrapo deve estar isento de impurezas e contaminação. pirogalol (C6H6O3; 126,11), dos quais no mínino 2,8 mg/g
equivalem a epicatequina (C15H14O6; 290,3).
CARACTERÍSTICAS
Dimensão. Determinar o comprimento do esparadrapo.
CARACTERÍSTICAS
O resultado obtido não deve ser inferior a 98% do Características organolépticas. As folhas secas são
comprimento inscrito na rotulagem. Determinar a largura inodoras, levemente amargas e adstringentes.
do esparadrapo em 5 pontos diferentes ao longo de seu

ea
comprimento. A média dos resultados não deve apresentar
diferença superior 1,6 mm da largura inscrita na rotulagem. DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA

Resistência à tração (5.7.1). Determinar a resistência à Folhas simples, inteiras, de formato oval-lanceolado
tração da fita após desenrolar e condicionar durante um quando jovens, passando a elíptico-lanceolado com o
período mínimo de quatro horas em atmosfera padrão de amadurecimento. Lâmina com 2,1 cm a 9,0 cm (raramente
65 ± 2% de umidade relativa, a 21 °C ± 1,1 °C, usando um até 15,0 cm) de comprimento, e 1,0 cm a 3,1 cm (raramente
dispositivo tipo pêndulo. Prosseguir conforme descrito em até 7,0 cm) de largura, coriáceas a subcoriáceas, glabras,
Resistência à tração. A média com três determinações em com ápice mucronado, base aguda a obtusa, peninérvias,
tiras de 2,5 cm de largura não deve ser inferior a 20 kg. com nervura principal proeminente na face abaxial. A
nervação é do tipo craspedódroma mista, com nervuras
Adesão à superfície. A partir da amostra fabricada secundárias partindo em ângulo agudo em relação à
em tecido, cortar uma faixa de 2,54 cm de largura e, principal, terminando na margem da lâmina, ou ramificando-
aproximadamente, 15 cm de comprimento. A uma das se nas proximidades dela, ou ainda seguindo em direção
extremidades da fita, de superfície igual a 12,90 cm2, 2,54 à margem, onde se reúnem com a superior subsequente,
cm de largura por 5,08 cm de comprimento, aplicar pressão formando arcos. Na margem foliar, tanto as nervuras
equivalente a 850 g contra uma superfície limpa de vidro, secundárias quanto as que delas partem, unem-se com a
plástico ou aço inoxidável. Exercer a pressão com auxílio nervura marginal, formando projeções pontiagudas, de 9 a
de um rolo de borracha, por duas vezes consecutivas a uma 14 unidades por folha, dispostas mais frequentemente, na
velocidade de 30 cm por minuto. Ajustar a temperatura metade apical da lâmina. As aréolas são predominantemente
da superfície e da fita em 37 °C (5.7.1) e conduzir o teste retangulares, com terminações ramificadas. Pecíolo curto,
imediatamente conforme descrito em Resistência à tração. com 0,2 cm a 0,5 cm de comprimento. Nas amostras secas,
Usar um dispositivo tipo pêndulo, sendo a ruptura efetuada a face adaxial do limbo mostra-se relativamente mais
paralelamente ao urdume e à superfície. O valor médio de escura que a abaxial, esbranquiçada.
pelo menos 10 testes deverá ser, no mínimo, 18 kg
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
A folha é hipoestomática e de mesofilo dorsiventral.
Esterilidade (5.5.3.2.1). Aplicável quando o esparadrapo Os estômatos são do tipo laterocítico, com 1 a 3 células
é declarado estéril. Cumpre o teste. subsidiárias para cada célula-guarda, situados pouco
acima, ou na mesma altura das demais células epidérmicas.
O espessamento interno das células-guardas é proeminente
EMBALAGEM E ACONDICIONAMENTO
e, devido à espessa cutícula foliar, sobre o poro estomático,
Em embalagens bem fechadas, protegidas da luz e calor formam-se projeções, originando um átrio supra-
excessivo. estomático. As demais células epidérmicas, em ambas as
faces da lâmina, são poligonais, de dimensões variadas,
O esparadrapo, quando declarado estéril ou esterilizado, com paredes anticlinais retas, maiores na face adaxial. Em
deverá ser acondicionado de modo que sua esterilidade secção transversal observa-se epiderme uniestratificada,
seja mantida contra contaminação posterior. com paredes espessadas, recoberta por camada de cutícula
também espessada, formando flange cuticular, alcançando,
em média, 7,8 µm na face adaxial e 4,8 µm na face oposta,
922 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

sempre mais proeminente na região da nervura principal, coloração verde-amarelada; fragmentos de epiderme com
onde ocorrem ornamentações cuticulares na forma de paredes periclinais retas, recobertas por cutícula espessa
estrias e papilas. Nas células epidérmicas estão presentes e contendo pequenos estilóides ou cristais prismáticos
estilóides de pequenas dimensões (folhas jovens) ou em abundância; fragmentos de epiderme com estômatos
cristais prismáticos retangulares (folhas maduras), ambos laterocíticos; fragmentos de parênquima paliçádico com 2
de oxalato de cálcio. O parênquima paliçádico é formado ou 3 estratos celulares, completamente distendidos ou não;
por 2 estratos de células longas e finas, em paliçada fragmentos de fibras de grosso calibre com pontoações
típica, ou ainda, por 2 a 3 estratos de células cúbicas ou simples.
pouco alongadas, dependendo da amostra analisada. O
parênquima esponjoso é formado por 6 a 9 estratos de
IDENTIFICAÇÃO
células com expansões braciformes curtas, com formação
de amplos espaços intercelulares, mais compactado em A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
direção à região abaxial. No mesofilo são comuns células camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel F254, com
contendo compostos fenólicos, isoladas ou em grupos, espessura de 250 µm, como suporte, e mistura de acetato
com destaque para aquelas pertencentes ao parênquima de etila, ácido fórmico e água (90:5:5), como fase móvel.
paliçádico, além de estilóides e cristais prismáticos de Aplicar, separadamente, à placa, em forma de banda, 10
pequenas dimensões. Na nervura principal, biconvexa em µL da Solução (1) e 3 µL da Solução (2), recentemente
secção transversal, ocorrem 3 a 4 camadas de colênquima preparadas, descritas a seguir.
angular junto à face adaxial e 2 a 3 na face oposta, as quais
reagem positivamente ao cloreto férrico SR (substâncias Solução (1): pesar exatamente cerca de 5 g da droga moída,
fenólicas). O feixe vascular da nervura principal é único, acrescentar 50 mL de água e aquecer sob refluxo durante
do tipo colateral em arco aberto, circundado por uma 15 minutos. Após resfriamento à temperatura ambiente,

e
bainha de células parenquimáticas de paredes delgadas, filtrar a solução obtida em algodão, sob pressão reduzida,
e com calotas de fibras sobre ambos os pólos de tecidos transferir para balão volumétrico de 50 mL e completar o
condutores, também presentes nos feixes de menor ordem. volume com água destilada.
A distribuição dos tecidos nos feixes vasculares não é
constante, podendo variar de acordo com a porção da lâmina Solução (2): pesar cerca de 1 mg de epicatequina SQR e
e o grau de amadurecimento do órgão. O floema apresenta dissolver em 1 mL de metanol.
cristais rômbicos de oxalato de cálcio, esclereídes e células Desenvolver o cromatograma. Remover a placa e deixar
contendo compostos fenólicos. As fibras que o acompanham secar em capela de exaustão. Examinar sob luz ultravioleta
apresentam parede celular espessa, com pontoações (254 nm). O cromatograma obtido com a Solução (1)
simples. Folhas maduras podem apresentar feixe vascular apresenta uma mancha de coloração bordô, na mesma
bicolateral ou concêntrico (anficrival), sempre circundado altura que a obtida no cromatograma da Solução (2) (Rf de
por esclerênquima. Na região da margem foliar, o feixe aproximadamente 0,82). Em seguida, nebulizar a placa com
vascular, que constitui a nervura marginal, encontra-se vanilina sulfúrica SR e deixar em estufa a 110 ºC, durante
envolto por 250 a 280 fibras de paredes muito espessadas. 10 minutos. Após a visualização deverão ser observadas
O pecíolo apresenta contorno circular a plano-convexo, na Solução (1) duas manchas de coloração bordô com Rf
em secção transversal e, em direção à porção distal da de aproximadamente 0,82 para equicatequina e 0,72 para
folha, ocorrem aletas laterais e uma leve convexidade na banda bordô que aparece logo abaixo.
porção adaxial. A epiderme do pecíolo é uniestratificada,
coberta por espessa camada de cutícula. Tanto as células B. A 2 mL do extrato obtido no preparo da Solução (1)
epidérmicas, quanto dos estratos subjacentes, apresentam no teste A. de Identificação, adicionar duas gotas de ácido
pequenos cristais de oxalato de cálcio e conteúdo denso, clorídrico SR e gotejar gelatina SR até precipitação. O
de coloração marrom, que reage positivamente ao cloreto aparecimento de um precipitado nítido indica reação
férrico SR. O parênquima possui espessamentos em positiva para taninos totais.
celulose, colenquimatoso, podendo conter estilóides,
semelhantes aos da lâmina, e cristais prismáticos de C. A 2 mL do extrato obtido no preparo da Solução (1)
pequenas dimensões. Braquiesclereídes isolados, com no teste A. de Identificação, adicionar 10 mL de água e
parede muito espessada e pontoações simples, ocorrem duas a quatro gotas de solução de cloreto férrico a 1% (p/v)
ao acaso no parênquima fundamental. O feixe vascular em etanol. O desenvolvimento de coloração cinza-escura,
é único, concêntrico, cilíndrico a levemente côncavo- indica reação positiva para taninos totais.
convexo, circundado por uma bainha esclerenquimática
D. A 2 mL do extrato obtido no preparo da Solução (1)
composta por fibras isoladas ou em grupos de 2 a muitos
no teste A. de Identificação, adicionar 0,5 mL de vanilina
elementos. Algumas células parenquimáticas do floema
a 1% (p/v) em metanol e 1 mL de ácido clorídrico. O
e as dos raios parenquimáticos reagem positivamente ao
desenvolvimento de coloração vermelha, indica reação
cloreto férrico SR.
positiva para taninos condensados.

DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ E. A 5 mL do extrato obtido no preparo da Solução (1) no


teste A. de Identificação, adicionar 10 mL de ácido acético
O pó atende a todas as exigências estabelecidas para 2 M e 5 mL de acetato de chumbo SR. O aparecimento de
a espécie, menos os caracteres macroscópicos. São precipitado esbranquiçado, indica presença de taninos.
características: pó inodoro, levemente refrescante;
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 923

ENSAIOS DE PUREZA Transferir volumetricamente 2 mL dessa solução, 1 mL de


reagente fosfomolibdotúngstico e 10 mL de água destilada
Material estranho (5.4.2.2). No máximo 2%. em balão volumétrico de 25 mL e completar o volume com
solução de carbonato de sódio a 29% (p/v). Determinar a
Água (5.4.2.3). No máximo 12%.
absorvância em 760 nm (A1) após 30 minutos, utilizando
Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 8%. água destilada para ajuste do zero.

Cinzas sulfatadas (5.4.2.6). No máximo 12%. Solução amostra para polifenóis não adsorvidos por pó
de pele: para 10 mL do filtrado, adicionar 0,1 g de pó de
pele SQR e agitar mecanicamente em erlenmeyer de 125
DETERMINAÇÃO DO ÍNDICE DE ESPUMA (IE) mL durante 60 minutos. Filtrar em papel de filtro. Diluir
5 mL desse filtrado em balão volumétrico de 25 mL com
Transferir exatamente cerca de 1 g da droga vegetal
água destilada. Transferir volumetricamente 2 mL desta
moída (180 µm), para erlenmeyer contendo 50 mL de
solução, 1 mL de reagente fosfomolibdotúngstico e 10
água fervente. Manter sob fervura moderada durante
mL de água destilada em balão volumétrico de 25 mL e
15 minutos. Resfriar, filtrar em algodão para balão
completar o volume com solução de carbonato de sódio a
volumétrico de 100 mL. Completar o volume, através do
29% (p/v). Determinar a absorvância em 760 nm (A2) após
filtro, até 100 mL. Distribuir o decocto obtido em 10 tubos
30 minutos, utilizando água destilada para ajuste do zero.
de ensaio com tampa (16 mm de diâmetro por 16 cm de
altura), em uma série sucessiva de 1 mL, 2 mL, 3 mL, até Solução padrão: dissolver imediatamente antes do uso
10 mL, e ajustar o volume do líquido em cada tubo a 10 50 mg de pirogalol em balão volumétrico de 100 mL
mL com água. Tampar os tubos e agitá-los vigorosamente com água destilada. Transferir volumetricamente 5 mL
com movimentos verticais durante 15 segundos, com 2

ea
da solução para balão volumétrico de 100 mL e completar
agitações por segundo. Deixar em repouso por 15 minutos com água destilada. Transferir volumetricamente 2 mL
e medir a altura da espuma. Após, adicionar em cada tubo 1 dessa solução, 1 mL de reagente fosfomolibdotúngstico e
mL de ácido clorídrico 2 M, se a altura da espuma de todos 10 mL de água destilada em balão volumétrico de 25 mL e
os tubos for inferior a 1 cm, o índice de espuma é menor completar o volume com solução de carbonato de sódio a
que 100. Se, em qualquer um dos tubos, a altura da espuma 29% (p/v). Determinar a absorvância em 760 nm (A3) após
medida permanecer igual ou superior a 1 cm, a diluição 30 minutos, utilizando água destilada para ajuste do zero.
do material vegetal nesse tubo (A) é o índice observado.
Calcular o índice de espuma segundo a expressão: Calcular o teor em porcentagem de taninos (droga seca),
expressos em pirogalol, segundo a expressão:

em que
em que
A = volume (mL), do decocto usado para preparação da
diluição no tubo no qual a espuma foi observada. A1 = absorvância da Solução amostra para polifenóis
totais;
O índice de espuma é de no mínimo 250.
A2 = absorvância da Solução amostra para polifenóis não
adsorvidos em pó de pele;
DOSEAMENTO A3 = absorvância da Solução padrão;
Taninos totais m1 = massa da amostra utilizada no ensaio (g), considerando
a determinação de água;
Nota: efetuar todas as operações de extração e diluição m2 = massa de pirogalol (g).
ao abrigo da luz.
Epicatequina
Preparar as soluções descritas a seguir.
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
Solução estoque: pesar 0,750 g da droga pulverizada (250 de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
µm) e transferir para um erlenmeyer de 250 mL com boca de detector ultravioleta a 210 nm; pré-coluna empacotada
esmerilhada. Adicionar 150 mL de água destilada. Aquecer com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano;
em banho-maria durante 30 minutos à temperatura de 60 coluna de 250 mm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro
°C. Resfriar em água corrente e transferir para um balão interno, empacotada com sílica quimicamente ligada a
volumétrico de 250 mL. Lavar o erlenmeyer e transferir grupo octadecilsilano (5 µm); fluxo da Fase móvel de 0,8
as águas de lavagem com todo conteúdo de droga vegetal mL/minuto.
para o mesmo balão volumétrico. Completar o volume
com água destilada. Deixar decantar e filtrar o líquido Eluente A: mistura de água e ácido trifluoracético a 0,05
sobrenadante em papel de filtro. Desprezar os primeiros 50 % (v/v).
mL do filtrado.
Eluente B: mistura de acetonitrila e ácido trifluoracético a
Solução amostra para polifenóis totais: diluir 5 mL do 0,05% (v/v).
filtrado em balão volumétrico de 25 mL com água destilada.
924 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Gradiente da Fase móvel: adotar sistema de gradiente Solução padrão de epicatequina: dissolver quantidade
descrito na tabela a seguir: exatamente pesada de epicatequina SQR em metanol e
água (1:1), para obter solução a 0,4 mg/mL.
Tempo Eluente A Eluente B
Eluição Solução para curva analítica de epicatequina: diluir
(minutos) (%) (%)
alíquotas de 50 µL, 200 µL, 350 µL, 500 µL e 600 µL da
0 - 13 82 → 75 18 → 25 gradiente linear Solução padrão de epicatequina em balão volumétrico de
13 - 16 75 → 66 25 → 34 gradiente linear 2 mL, com metanol e água (1:1), para obter concentrações
16 - 20 66 → 58 34 → 42 gradiente linear de 10 µg/mL; 40 µg/mL; 70 µg/mL; 100 µg/mL e 120 µg/
20 - 23 58 → 35 42 → 65 gradiente linear mL.
23 - 25 35 → 82 65 → 18 gradiente linear
25 - 28 82 18 isocrática Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL das soluções
para curva analítica e da Solução amostra em quintuplicata,
Solução amostra: pesar exatamente cerca de 5 g da droga registrar os cromatogramas e medir as áreas sob os picos.
vegetal pulverizada (250 µm) em balão de fundo redondo O tempo de retenção relativo é cerca de 8,0 minutos para
de 100 mL e boca esmerilhada, acrescentar 50 mL de epicatequina. Calcular o teor de epicatequina na amostra
água destilada, levar a refluxo durante 15 minutos. Após a partir da equação linear da reta obtida com a curva
resfriamento à temperatura ambiente, filtrar a solução obtida analítica do padrão. O resultado é expresso pela média
sob pressão reduzida. Extrair o filtrado com três porções de das determinações em mg/g de droga vegetal, seguindo a
50 mL de acetato de etila em funil de separação de 250 expressão:
mL. Para total separação das fases, deixar em repouso à
temperatura de -18 °C durante 5 minutos. Reunir as fases

e
orgânicas. Filtrar através de papel de filtro contendo 5 g de
sulfato de sódio anidro, sob pressão reduzida. Evaporar a em que
fase orgânica em evaporador rotatório sob pressão reduzida
até resíduo. Ressuspender o resíduo com 5 mL de mistura EC = epicatequina;
de metanol e água (2:8). Extrair em cartucho de extração VLR = valor obtido (µg/mL) de epicatequina/mL em S2, a
em fase sólida, empacotada com sílica quimicamente partir da equação da reta;
ligada a grupo octadecilsilano (55 µm, 70 Å), previamente
500 = fator de diluição;
acondicionada com 8 mL de mistura de metanol e água
(2:8), para balão de 100 mL. Eluir 10 mL de metanol e água 1000 = valor de conversão de µg para mg;
(2:8) para o mesmo balão e completar o volume (S1) com m = massa (g) de droga vegetal considerando a determinação
metanol e água (2:8). Transferir volumetricamente 5 mL de água.
da S1 para balão volumétrico 25 mL e completar o volume
com metanol e água (1:1) (S2). Filtrar a S2 (membrana de
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
PTFE de porosidade 0,5 µm) e injetar no cromatógrafo.
Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz e do calor.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 925

B C
A
csb

ea
es

pj

ic

cu
ic csb F
at
csb

D E
Figura 1 – Aspectos macroscópicos e microscópicos em Maytenus ilicifolia Mart. ex Reissek.
______________

Complemento da legenda da Figura 1. As escalas correspondem em A e B a 5 mm; em C a 1 mm; em D, E e F a 30 µm.

A – aspecto geral da lâmina foliar. B – detalhe da nervação foliar na face adaxial, em vista frontal. C – detalhe de porção da lâmina foliar, na face
adaxial, em vista frontal, mostrando as aréolas e terminações xilemáticas: aréola (ar). D e E – detalhe parcial da epiderme voltada para a face adaxial
e abaxial, respectivamente, em vista frontal: idioblasto cristalífero (ic); célula subsidiária (csb); estômato (es). F – detalhe parcial da lâmina foliar, em
secção transversal, mostrando um estômato: parênquima esponjoso (pj); cutícula (cu); átrio supra-estomático (at); célula-guarda (cg); célula subsidiária
(csb); idioblasto cristalífero (ic).
926 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Figura 2 – Aspectos microscópicos em Maytenus ilicifolia Mart. ex Reissek.


_____________

Complemento da legenda da Figura 2. As escalas correspondem em A e B a 50 µm; em C e D a 75 µm; em E a 35 µm; em F a 120 µm; em G a 180
µm; em H e I a 200µm; em J a 50 µm.

A e B – detalhes parciais do mesófilo de amostras distintas, em secções transversais: face adaxial (ad); face abaxial (ab); epiderme (ep); cutícula (cu);
idioblasto cristalífero (ic); parênquima paliçádico (pp); parênquima esponjoso (pj); xilema (x); floema (f); bainha parenquimática (bp); fibras (fb);
estômato (es). C e D – detalhe de um feixe vascular secundário na porção basal e na porção mediana da lâmina foliar, respectivamente, em secção
transversal: fibras (fb); bainha parenquimática (bp); parênquima esponjoso (pj); parênquima paliçádico (pp); xilema (x); floema (f). E – detalhe do bordo
foliar, em secção transversal, mostrando a nervura marginal: face adaxial (ad); face abaxial (ab); epiderme (ep); parênquima paliçádico (pp); parênquima
esponjoso (pj); fibras (fb); estômato (es). F, G e H – esquemas do aspecto geral das da porção mediana da nervura principal, em secções transversais,
mostrando variações na distribuição do floema, xilema e fibras: face adaxial (ad); face abaxial (ab); colênquima (co); epiderme (ep); parênquima
paliçádico (pp); xilema (x); floema (f); fibras (fb). I – esquema do aspecto geral do pecíolo, em secção transversal: epiderme (ep); fibras (fb); xilema (x);
floema (f). J – detalhe de um braquiesclereíde do pecíolo, em secção transversal: braquiesclereíde (br).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 927

calculadas no comprimento de onda de absorvância


ESPIRONOLACTONA máxima em torno de 238 nm, não diferem mais que 3%.
Spironolactonum
C. Dissolver 100 mg da amostra em uma mistura de 10
mL de água e 2 mL de hidróxido de sódio SR. Ferver a
O mistura por 3 minutos, resfriar, adicionar 1 mL de ácido
H3C
acético glacial e 1 mL de acetato de chumbo SR. Forma-se
O precipitado de sulfeto de chumbo de cor castanha a negro.
H3C H
ENSAIOS DE PUREZA
H H
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em
O S Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
sílica-gel GF254, como suporte, e acetato de butila como
O CH3 fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 5 µL de cada
uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a
C24H32O4S; 416,57 seguir.
espironolactona; 03561 Solução (1): dissolver 0,2 g da amostra em clorofórmio e
γ-Lactona do ácido (7α,17α)-7-(acetiltio)-17-hidroxi-3- completar para 10 mL com o mesmo solvente.
oxopregn-4-eno-21-carboxílico
[52-01-7] Solução (2): diluir 0,5 mL da Solução (1) para 50 mL com

ea
clorofórmio.
Contém, no mínimo, 97,0% e, no máximo, 103,0% de
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
C24H32O4S, em relação à substância dessecada.
secar ao ar. Nebulizar com ácido sulfúrico/metanol SR,
aquecer a placa a 105 ºC por 10 minutos e examinar
DESCRIÇÃO imediatamente. Qualquer mancha secundária obtida no
cromatograma com a Solução (1) (2%), diferente da
Características físicas. Pó cristalino, bege claro a mancha principal, não é mais intensa que aquela obtida
castanho-amarelado. Estável ao ar. com a Solução (2) (1 %).
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, facilmente Compostos mercapto. Agitar 2 g da amostra com 30 mL
solúvel em benzeno e clorofórmio, solúvel em acetato de de água, filtrar, em seguida adicionar 3 mL de amido SI a
etila e em etanol absoluto, pouco solúvel em metanol. 15 mL do filtrado, e titular com iodo 0,005 M SV. Fazer
Constantes físico-químicas. ensaio em branco para a correção necessária. É consumido
no máximo 0,10 mL de iodo 0,005 M SV.
Poder rotatório específico (5.2.8): entre -33º e -37º, em
relação à substância dessecada. Determinar em solução a Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
1% (p/v) em clorofórmio. amostra. Dessecar em estufa a 105 ºC, por 2 horas. No
máximo 0,5%.
Faixa de fusão (5.2.2): 198 ºC a 207 ºC, com decomposição.
Ocasionalmente pode apresentar fusão preliminar em cerca
DOSEAMENTO
de 135 ºC seguida por re-solidificação.
Empregar um dos métodos descritos a seguir.
IDENTIFICAÇÃO A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
O teste de identificação A. pode ser omitido se forem absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar, exatamente, cerca
realizados os testes B. e C. de 50 mg da amostra e dissolver em metanol. Completar
o volume para 250 mL com o mesmo solvente. Diluir,
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da sucessivamente, com metanol até concentração de 0,001%
amostra, previamente dessecada, em solução a 5% (p/v) (p/v). Preparar solução padrão na mesma concentração,
em clorofórmio, apresenta máximos de absorção somente utilizando o mesmo solvente. Medir as absorvâncias das
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas soluções resultantes em 238 nm, utilizando metanol para
intensidades relativas daqueles observados no espectro de ajuste do zero. Calcular o teor de C24H32O4S na amostra a
espironolactona SQR, preparado de maneira idêntica. partir das leituras obtidas.

B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de 200 nm a 400 nm, da solução amostra obtida no método de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
A. de Doseamento, exibe máximos e mínimos somente de detector ultravioleta a 230 nm; coluna de 150 mm de
nos mesmos comprimentos de onda de solução similar comprimento e 3,9 mm de diâmetro interno, empacotada
de espironolactona SQR. As absortividades respectivas, com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
µm), mantida a temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel
de 1 mL/minuto.
928 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Fase móvel: mistura de metanol e água (60:40), filtrada e IDENTIFICAÇÃO


desgaseificada.
O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
Solução amostra: transferir aproximadamente 50 mg da amostra, dispersa em cloreto de potássio, apresenta
amostra para balão volumétrico de 100 mL e completar o máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
volume com uma mistura de acetonitrila e água (50:50). de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
Homogeneizar. Transferir 2 mL dessa solução para observados no espectro de esqualano SQR, preparado de
balão volumétrico de 10 mL e completar o volume com maneira idêntica.
uma mistura de acetonitrila e água (50:50), obtendo
concentração de 100 µg/mL.
ENSAIOS DE PUREZA
Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada
Índice de acidez (5.2.29.7). No máximo 0,2.
de espironolactona SQR em mistura de acetonitrila e
água (50:50), para obter solução a 500 µg/mL. Diluir, Índice de saponificação (5.2.29.8). No máximo 2,0.
sucessivamente, mistura de acetonitrila e água (50:50),
para obter solução a 100 µg/mL Índice de iodo (5.2.29.10). No máximo 4,0.

Procedimento: Injetar, separadamente, 20 µL das Soluções Pureza cromatográfica. Proceder conforme descrito em
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as Cromatografia a gás (5.2.17.5). Utilizar cromatógrafo
áreas sob os picos. Calcular a quantidade de C24H32O4S provido de detector de ionização de chamas; coluna capilar
na amostra a partir das respostas obtidas para a Solução de 30 m de comprimento e 0,25 mm de diâmetro interno,
padrão e a Solução amostra. preenchida com polidimetilsiloxano, com espessura do
filme de 0,25 μm; a temperatura da coluna deverá ser

e
mantida em 60 °C durante 3 minutos e então programar o
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
incremento de temperatura da ordem de 6 °C por minuto
Em recipientes bem fechados. até 290 °C; temperatura do injetor de 280 °C e temperatura
do detector de 300 °C; utilizar nitrogênio como gás de
arraste; fluxo do gás de arraste de 2 mL/minuto.
ROTULAGEM
Solução amostra: preparar solução amostra a 1,5% (p/v).
Observar a legislação vigente.
Solução padrão: preparar solução de esqualano SQR a
1,5% (p/v).
CLASSE TERAPÊUTICA
Procedimento: injetar, separadamente, 1 µL das Soluções
Diurético.
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir
as áreas sob os picos. A soma das áreas sob os picos
secundários, exceto a do pico principal, não é superior
ESQUALANO a 3,0% da área total dos picos obtidos. Não incluir nos
Squalanum cálculos os picos relativos ao solvente.

CH3 CH3 CH3


CH3 EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
H3C
CH3 CH3 CH3
Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz e à
C30H62; 422,81 temperatura de 8 °C a 15 °C.
esqualano; 09701
2,6,10,15,19,23-Hexametiltetracosano
[111-01-3]
ROTULAGEM
Observar a legislação vigente, especificando no rótulo a
origem (vegetal ou animal).
DESCRIÇÃO
Características físicas. Líquido oleoso límpido e incolor. CATEGORIA
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, solúvel em Adjuvante.
acetona, facilmente solúvel em hexano e pouco solúvel em
etanol. Miscível com óleos.

Constantes físico-químicas.

Densidade relativa (5.2.5): 0,807 a 0,810.

Índice de refração (5.2.6): 1,4510 a 1,4525.


Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 929

2 minutos cada vez. Repetir o procedimento do banho de


ESTEARATO DE MACROGOL 40 vapor para obter a completa separação de fases. Transferir
Macrogoli stearas 40 as porções de clorofórmio para um copo de béquer de 150
O mL e evaporar no banho de vapor até aparente secura.
OH Adicionar ao resíduo 15 mL de clorofórmio e filtrar,
H3C O coletando o filtrado em um béquer de 150 mL. Lavar o
n

C18H36O2.(C2H4O)n; 09890 filtro com pequenas porções de clorofórmio, coletando


α-(1-Oxooctadecil)-ω-hidroxipoli(oxi-1,2-etanodiil) no mesmo béquer de 150 mL que foi coletado o filtrado e
[9004-99-3] evaporar até que não se perceba mais odor de clorofórmio
ou acetato de etila. Dessecar a temperatura de 60 °C em
estufa a vácuo por 1 hora. Arrefecer em dessecador e pesar.
DESCRIÇÃO No mínimo 17% e no máximo 27% de polietileno glicóis
livres.
Características físicas. Sólido branco escamoso.

Solubilidade. Ligeiramente solúvel na água, solúvel em EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


etanol, em éter etílico e em acetona e insolúvel em óleos
Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz.
minerais e vegetais.

ROTULAGEM
IDENTIFICAÇÃO
Observar a legislação vigente.
O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da

ea
amostra, dispersa em óleo mineral, apresenta máximos de
absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e CATEGORIA
com as mesmas intensidades relativas daqueles observados
no espectro do estearato de polioxila 40 SQR, preparado de Adjuvante farmacotécnico, tensoativo.
maneira idêntica.

ESTÉVIA
ENSAIOS DE PUREZA Steviae folium
Temperatura de congelamento (5.2.4). No mínimo 37 °C
e no máximo 47 °C. Stevia rebaudiana (Bertoni) Bertoni – ASTERACEAE
Índice de acidez (5.2.29.7). No máximo 2,0. A droga vegetal é constituída pelas folhas secas, contendo,
Índice de saponificação (5.2.29.8). Entre 25 e 35. no mínimo, 12,0% de carboidratos totais e 4,0% de
esteviosídeo (C38H60O18; M 804,87).
Índice de hidroxila (5.2.29.12). Entre 25 e 40.

Água (5.2.20). No máximo 3,0%. CARACTERÍSTICAS

Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar Método III. No máximo Características organolépticas. Odor fraco, sabor
0,001%. adocicado no início da mastigação, amargo no final.

Polietilenoglicóis livres. Pesar, exatamente, 6 g de amostra


DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA
e transferir para funil de separação de 500 mL, contendo
50 mL de acetato de etila. Dissolver completamente e Folhas simples, com até 6,0 cm de comprimento e até
adicionar 50 mL de solução de cloreto de sódio a 29% 2,5 cm de largura, verde escuras na face adaxial e mais
(p/v), agitar vigorosamente por 2 minutos e deixar em claras na abaxial, quebradiças quando secas, de disposição
repouso por 15 minutos. Se a separação for incompleta, oposta, alternas apenas quando junto à inflorescência,
inserir cuidadosamente o funil de separação em banho membranosas, espatuladas a lanceoladas, sésseis, de
de vapor, em pequenos intervalos de tempo. Repetir ápice agudo, base atenuada e margem serrilhada a partir
esse procedimento quantas vezes forem necessárias para do terço basal em direção ao ápice foliar, com 3 nervuras
assegurar a completa separação de fases. Resfriar e separar longitudinais, a principal mais desenvolvida. Venação
a fase inferior, aquosa, para um segundo funil de separação actinódroma. A folha é recoberta por tricomas tectores
de 500 mL, extrair a fase superior novamente com 50 mL em ambas as faces. Flores, quando presentes, alvas, todas
de solução de cloreto de sódio a 29% (p/v), repetindo o iguais, reunidas em capítulos e protegidas por um invólucro
procedimento descrito anteriormente. Ao segundo funil de de 5 ou 6 brácteas. Os capítulos são agrupados em panículas
separação contendo as fases aquosas adicionar 50 mL de terminais corimbiformes. Fruto, quando presente, do tipo
acetato de etila, agitar vigorosamente por 2 minutos e deixar aquênio, com 4 ou 5 ângulos longitudinais e superfície
em repouso por 15 minutos. Separar a fase inferior, aquosa, pilosa, acompanhado do papus formado por uma só fileira
para um terceiro funil de separação de 500 mL, e extrair de cerdas.
com duas porções de 50 mL de clorofórmio, agitando por
930 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA ácido acético glacial (60:40:5), como fase móvel. Aplicar,
separadamente, em forma de banda, 10 µL da Solução (1)
A epiderme foliar, em vista frontal, exibe células de e 5µL da Solução (2), preparadas como descrito a seguir.
paredes sinuosas, com sinuosidade mais acentuada na face
abaxial. Na região das nervuras, as células são alongadas Solução (1): pesar cerca de 0,25 g de folhas moídas e
e de paredes periclinais retilíneas. Estômatos do tipo colocar em balão de fundo redondo. Adicionar 10 mL de
anomocítico, em maior número na face abaxial. Tricomas mistura de água e etanol (1:1). Aquecer, sob refluxo, por 1
tectores pluricelulares unisseriados, de dois tipos, são hora. Filtrar através de papel de filtro. Transferir o filtrado
encontrados em toda a superfície da lâmina foliar, em para balão volumétrico de 10 mL, resfriar e completar o
ambas as faces, os maiores com base alargada e ápice volume com mistura de água e etanol (1:1). Diluir 50 mL
agudo, sendo as células basais mais volumosas, os menores da solução obtida com 150 mL de metanol.
com diâmetro uniforme da base até o ápice, sendo esse,
Solução (2): dissolver quantidade, exatamente pesada, de
menos afilado. Tricomas glandulares ocorrem em toda
esteviosídeo em metanol, de modo a obter solução a 1 mg/
a extensão da lâmina, nas duas faces; localizam-se em
mL.
pequenas depressões da epiderme, têm pedicelo pluricelular
e unisseriado e cabeça arredondada e unicelular. Em alguns Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
locais da epiderme são visíveis estrias epicuticulares. Em secar ao ar. Nebulizar com anisaldeído SR e deixar em
secção transversal, a lâmina tem organização dorsiventral e estufa entre 100 °C e 110 °C durante 5 minutos. A mancha
é anfiestomática, com estômatos situados no mesmo nível principal obtida com a Solução (1) corresponde em posição,
ou ligeiramente acima das demais células epidérmicas. As cor e intensidade àquela obtida com a Solução (2), de Rf
paredes periclinais internas e anticlinais que delimitam de aproximadamente 0,50. A mancha correspondente ao
o poro estomático são espessadas. O parênquima esteviosídeo apresenta coloração verde fugaz.

e
paliçádico é formado por uma ou duas camadas. Quando
duas camadas, estas abrangem a metade da espessura
da lâmina. O parênquima esponjoso apresenta vários ENSAIOS DE PUREZA
estratos, dispostos irregularmente. Os feixes vasculares
Material estranho (5.4.2.2). Não mais que 2,0%.
secundários são colaterais, circundados por uma bainha
parenquimática clorofilada. A nervura principal, em secção Água (5.4.2.3). No máximo 13,0%.
transversal, mostra-se mais proeminente na face abaxial.
As células da epiderme, nessa região, são isodiamétricas, e Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 9,5%.
o colênquima é lacunar. O sistema vascular é representado
por um feixe vascular colateral, envolvido parcialmente
DOSEAMENTO
por fibras esclerenquimáticas junto ao xilema e ao floema,
em forma de calotas. Em secção transversal, a base foliar Carboidratos totais
mostra forma semicircular aberta, ligeiramente côncava na
face adaxial e convexa na abaxial. A epiderme apresenta Solução amostra concentrada: pesar 2 g de folha de estévia
células poliédricas a quadrangulares, com cutícula moída. Extrair, por infusão, com 80 mL de água quente,
ornamentada. Os estômatos estão localizados acima do por três vezes e filtrar. Reunir os filtrados e completar o
nível das demais células epidérmicas e ocorrem apenas nos volume para 250 mL. Transferir 5 mL do extrato para balão
bordos. O colênquima é formado por uma ou duas camadas volumétrico de 50 mL e completar o volume com água.
de células, em ambas as faces. O parênquima fundamental
Solução amostra: transferir 0,6 mL da Solução amostra
preenche a maior parte desta região e o clorênquima os
concentrada para tubo de ensaio, adicionar 0,6 mL de fenol
bordos. O sistema vascular é constituído de cinco a sete
a 5% (p/v) e 3 mL de ácido sulfúrico. Deixar em repouso
feixes vasculares colaterais, sendo o central o maior e os
por 10 minutos.
demais diminuem gradualmente até os mais periféricos.
Solução branco: transferir 0,6 mL de água para tubo de
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ ensaio, adicionar 0,6 mL de fenol a 5% (p/v) e 3 mL de
ácido sulfúrico. Deixar em repouso por 10 minutos.
O pó atende a todas as exigências estabelecidas para
a espécie, menos os caracteres macroscópicos. São Solução padrão: transferir 0,6 mL de glicose padrão a
características: fragmentos de epiderme com células de 0,01% (p/v) em água, para tubo de ensaio, adicionar 0,6
paredes anticlinais sinuosas e estômatos anomocíticos; mL de fenol a 5% (p/v) e 3 mL de ácido sulfúrico. Deixar
fragmentos de regiões das nervuras com células epidérmicas em repouso por 10 minutos.
alongadas; tricomas tectores e glandulares como descritos
Medir a absorvância da solução amostra e da solução
acima.
padrão em 490 nm (5.2.14), utilizando a Solução branco
para ajuste do zero. Calcular o teor de carboidratos totais
IDENTIFICAÇÃO na amostra a partir da expressão:

Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada


delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel F254, com espessura
de 250 µm, como suporte, e acetato de etila, metanol e
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 931

em que Solução amostra: transferir, exatamente, cerca de 0,25 g da


droga seca e moída para balão de fundo redondo. Adicionar
TC = teor de carboidratos em %; 10 mL de mistura de água e etanol (1:1), e aquecer a cerca
D = 10; de 100 °C sob refluxo, por 60 minutos. Resfriar o extrato
As = absorvância medida da solução amostra; à temperatura ambiente com corrente de água fria. Filtrar
o extrato através de papel de filtro, sob vácuo, lavando o
Ap = absorvância medida da solução padrão.
marco com pequeno volume de água. Transferir o filtrado
Esteviosídeo para balão volumétrico de 10 mL e completar o volume
com mistura de água e etanol (1:1). Diluir 50 µL da solução
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido de resultante em 950 µL de mistura de acetonitrila e água
alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de (20:80).
detector ultravioleta a 206 nm; pré-coluna empacotada com
sílica ligada a grupo octadecilsilano; coluna de 150 mm de Solução padrão estoque: dissolver quantidade exatamente
comprimento e 3,9 mm de diâmetro interno, empacotada pesada de esteviosídeo em metanol de modo a obter
com sílica ligada a grupo octadecilsilano (5 µm), mantida solução a 1 mg/mL. Aquecer, brandamente, se necessário.
à temperatura ambiente; fluxo do Fase móvel de 1,0 mL/
Curva analítica: diluir 500 µL da Solução padrão estoque,
minuto.
à metade, de modo a obter solução a 0,50 mg/mL. Realizar
Eluente A: mistura de acetonitrila e água (20:80). diluições sucessivas da solução anterior, em metanol, de
modo a obter concentrações de 0,25 mg/mL, 0,125 mg/mL,
Eluente B: acetonitrila. 0,0625 mg/mL, 0,032 mg/mL e 0,016 mg/mL. Injetar as 6
concentrações obtidas.
Gradiente de fase móvel: adotar sistema de gradiente

ea
linear, conforme tabela a seguir. Procedimento: injetar, separadamente, 10 µL das soluções
da Curva analítica e da Solução amostra. Registrar os
Tempo (minutos) Eluente A (%) Eluente B (%) cromatogramas e medir as áreas sob os picos. O tempo
0 100 0 de retenção é de aproximadamente 4,6 minutos para o
4 70 30 esteviosídeo. Calcular o teor de esteviosídeo na amostra a
partir da equação da reta obtida com a curva analítica.
7 0 100

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz e calor.
932 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Figura 1 - Aspectos macroscópicos e microscópicos em Stevia rebaudiana (Bertoni) Bertoni.


_________________

Complemento da legenda da Figura 1. As escalas correspondem em A a 1 cm; em B, E e H a 250 µm; em C, D, G, F e I a 50 µm.

A – aspecto geral da folha; B – detalhe da nervação foliar; C – detalhe da epiderme da face adaxial em vista frontal, mostrando estômatos; D - detalhe
da epiderme da face abaxial em vista frontal, mostrando estômatos e células com paredes altamente sinuosas; E – esquema da secção transversal da
lâmina foliar na região da nervura principal, evidenciando feixe do tipo colateral: floema (f); fibras (fi); feixe vascular (fv); parênquima fundamental
(pf); parêquima paliçádico (pp); parênquima esponjoso (pj); xilema (x). F – detalhe do feixe vascular da nervura principal em secção transversal como
mostrado em E: floema (f); fibras (fi); parênquima fundamental (pf); xilema (x). G – detalhe da epiderme e do colênquima na região da nervura principal
voltada para a face adaxial e detalhe da epiderme e do colênquima na região da nervura principal voltada para a face abaxial: colênquima (co); epiderme
(ep). H – esquema da secção transversal da base da lâmina foliar na região da nervura principal, evidenciando feixe do tipo colateral: clorênquima
(cl); colênquima (co); floema (f); feixe vascular (fv); xilema (x). I – detalhe do feixe vascular da região basal da lâmina foliar: floema (f); parênquima
fundamental (pf); xilema (x).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 933

ea

Figura 2 - Aspectos microscópicos em Stevia rebaudiana (Bertoni) Bertoni


_________________

Complemento da legenda da Figura 2. As escalas correspondem em A a H a 50 µm.

A – detalhe da lâmina foliar, em secção transversal: epiderme (ep); bainha vascular com cloroplastídeos (bc); feixe vascular (fv); parênquima esponjoso
(pj); parênquima paliçádico (pp); tricoma glandular (tg). B – detalhe da lâmina foliar, em secção transversal: estômato (es); epiderme (ep); bainha
vascular com cloroplastídeos (bc); feixe vascular (fv); parênquima esponjoso (pj); parênquima paliçádico (pp). C – fragmento da porção basal da
lâmina foliar em secção transversal ao nível da nervura principal, mostrando estrias epicuticulares: epiderme (ep); clorênquima (cl); colênquima (co);
parênquima fundamental (pf); D – fragmento de epiderme em vista frontal, evidenciando estômatos e a variabilidade morfológica das células; E –
fragmento da epiderme, em vista frontal, evidenciando estômatos e tricomas tectores; F – tricoma tector e células epidérmicas fundamentais mostrando
estrias epicuticulares; G – tricoma tector com células basais alargadas; H – fragmento da epiderme, em vista frontal, destacando estômatos e tricoma
glandular.
934 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

D. Dissolver 10 mg de amostra em 5 mL de ácido clorídrico.


ESTOLATO DE ERITROMICINA Deixar em repouso por 20 minutos. Desenvolve-se
Erythromycini estolas coloração amarela.

O H3C ENSAIOS DE PUREZA


H3C CH3 O
pH (5.2.19). 4,5 a 7,0. Determinar na suspensão aquosa a
OH N(CH3)2
HO O 1% (p/v).
CH3
OH
H3C H Sustâncias Relacionadas. Proceder conforme descrito em
H3C Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
O O O CH3 sílica-gel G, como suporte, e mistura de acetato de amônio
CH3 a 15% (p/v) com pH ajustado para 7,0, etanol e clorofórmio
O O OCH3
(1:15:85), como fase móvel. Aplicar, separadamente,
CH3 CH3
à placa, 10 µL de cada uma das soluções recentemente
O preparadas, descritas a seguir.
OH
CH3 Solução (1): solução a 4 mg/mL da amostra em acetona.
O O
S Solução (2): diluir 2,5 mL da Solução (1) em 10 mL de
. H3C O OH acetona.

C40H71NO14.C12H26O4S; 1056,39 Solução (3): solução a 1 mg/mL de estolato de eritromicina

e
estolato de eritromicina; 03494 SQR em acetona.
Sulfato de dodecila de 2’-propanoato de eritromicina (1:1)
Solução (4): dissolver 10 mg de estolato de eritromicina
[3521-62-8]
SQR e 10 mg de etilsuccinato de eritromicina em 10 mL
de acetona.
Apresenta potência de, no mínimo, 610 UI de estolato de
eritromicina (C40H71NO14.C12H26O4S) por miligrama em Solução (5): solução a 80 mg/mL de eritromicina SQR em
relação à substância anidra. acetona.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar


DESCRIÇÃO secar ao ar. Nebulizar com anisaldeído SR e aquecer a 110
°C por 5 minutos. Qualquer mancha secundária obtida no
Características físicas. Pó cristalino branco.
cromatograma com a Solução (1), diferente da mancha
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, solúvel em principal, não é mais intensa que aquela obtida com a
etanol, acetona e clorofórmio. Praticamente insolúvel em Solução (5) (2,0%).
ácido clorídrico diluído.
Água (5.2.20.1). Utilizar 20 mL de metanol contendo 10%
Constantes físico-químicas. de imidazol no frasco de titulação. No máximo 4,0%.

Faixa de fusão (5.2.2): 135 °C a 138 °C, com decomposição. Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 0,5 g da
amostra. No máximo 0,5%.
IDENTIFICAÇÃO
DOSEAMENTO
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico de
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos antibióticos (5.5.3.3.1) pelo método de difusão em ágar,
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles cilindros em placa.
observados no espectro de estolato de eritromicina SQR,
Micro-organismo: Micrococcus luteus ATCC 9341.
preparado de maneira idêntica.
Meios de cultura: meio de cultura número 1 para
B. A mancha principal do cromatograma da Solução (2),
manutenção do micro-organismo, solução salina estéril
obtida em Substâncias relacionadas, corresponde em
para padronização do inóculo, meio de cultura número 11
posição, cor e intensidade àquela obtida com a Solução (3).
para camada base e para preparação do inóculo.
O teste somente é válido se o cromatograma obtido com a
Solução (4) apresentar duas manchas nitidamente separadas. Solução amostra: dissolver quantidade de amostra
equivalente a 50 mg de eritromicina em 20 mL de metanol.
C. Suspender 3 mg de amostra em 2 mL de ácido
Diluir a 50 mL com Tampão fosfato de potássio 0,1 M,
sulfúrico M. Adicionar 0,1 mL de cloreto de metiltionínio
estéril, pH 8,0 (Solução 2). Manter a 60 ºC por 3 horas.
a 10% (p/v), 2 mL de clorofórmio e misturar. A camada
Filtrar. Diluir, sucessivamente, até concentrações de 0,30
clorofórmica torna-se azul.
µg/mL, 0,60 µg/mL e 1,2 µg/mL, utilizando Tampão
fosfato de potássio 0,1 M, estéril, pH 8,0 (Solução 2).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 935

Solução padrão: pesar, exatamente, cerca de 50 mg de com a Solução (2). A eritromicina aparece como mancha
estolato de eritromicina SQR e transferir quantitativamente de cor preta a roxa.
para balão volumétrico de 50 mL com auxílio de 20 mL de
metanol. Agitar, completar o volume com Tampão fosfato
CARACTERÍSTICAS
de potássio 0,1 M, estéril, pH 8,0 (Solução 2). Diluir,
sucessivamente, até concentrações de 0,30 µg/mL, 0,6 µg/ Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
mL e 1,2 µg/mL, utilizando Tampão fosfato de potássio 0,1
M, estéril, pH 8,0 (Solução 2). Teste de desintegração (5.1.4.1). No máximo 30 minutos.
Utilizar fluido gástrico simulado no lugar de água.
Procedimento: adicionar 20 mL de meio número 11 em cada
placa, esperar solidificar, adicionar 5 mL de inóculo a 1,5% Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
e proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico
de antibióticos (5.5.3.3.1), adicionando aos cilindros, 0,2
ENSAIOS DE PUREZA
mL das soluções recentemente preparadas. Calcular a
potência da amostra, em UI de estolato de eritromicina por Água (5.2.20.1). Utilizar 20 mL de metanol contendo 10%
miligrama, a partir da potência do padrão e das respostas de imidazol no frasco de titulação. No máximo 5,0%.
obtidas com a Solução padrão e a Solução amostra.

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA


EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Contagem do número total de micro-organismos
Em recipientes hermeticamente fechados, protegidos da mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
luz e em temperatura inferior a 30 °C.

ea
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Cumpre o teste.
ROTULAGEM
Observar legislação vigente. DOSEAMENTO
Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico de
CLASSE TERAPÊUTICA antibióticos (5.5.3.3.1) pelo método de difusão em ágar,
Antimicrobiano. utilizando cilindros. Preparar Solução amostra como
descrito a seguir.

Solução amostra: pesar e pulverizar os comprimidos.


ESTOLATO DE ERITROMICINA Utilizar quantidade do pó equivalente a 0,5 g de eritromicina
COMPRIMIDOS e transferir para balão volumétrico de 500 mL. Diluir
em 200 mL de metanol e agitar mecanicamente por 10
minutos. Adicionar 100 mL de Tampão fosfato de potássio
Contém estolato de eritromicina equivalente a, no mínimo,
0,1 M, estéril, pH 8,0 (Solução 2) e agitar mecanicamente
90,0% e, no máximo, 120,0% da quantidade declarada de
por 10 minutos. Completar o volume com mesmo solvente
eritromicina (C H NO ). Os comprimidos devem ser
37 67 13 e filtrar.
revestidos.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
IDENTIFICAÇÃO
Em recipientes bem fechados.
Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada
delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel (0,25 mm), como
suporte, e mistura de metanol e clorofórmio (85:15), como ROTULAGEM
fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 3 µL de cada
uma das soluções recentemente preparadas, descritas a Observar a legislação vigente.
seguir.

Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. A partir ESTOLATO DE ERITROMICINA


do pó, preparar solução equivalente a 20 mg/mL de SUSPENSÃO ORAL
eritromicina em metanol.

Solução (2): utilizar estolato de eritromicina SQR de modo Estolato de eritromicina suspensão oral é a mistura de
a obter solução a 20 mg/mL de eritromicina em metanol. estolato de eritromicina com um ou mais agentes corantes,
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar aromatizantes, tampões, adoçantes e conservantes.
secar ao ar. Nebulizar com mistura de etanol, anisaldeído Contém estolato de eritromicina equivalente a, no mínimo,
e ácido sulfúrico (90:5:5). Aquecer a placa a 100 °C por 90,0% e, no máximo, 115,0% da quantidade declarada de
10 minutos. A mancha principal obtida com a Solução (1) eritromicina (C37H67 NO13).
corresponde em posição, cor e intensidade àquela obtida
936 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

IDENTIFICAÇÃO Solução amostra: transferir volume da suspensão oral, livre


de bolhas, equivalente a 0,25 g de eritromicina, para balão
Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada volumétrico de 250 mL. Adicionar 100 mL de metanol e
delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel 0,25 mm, como agitar por 10 minutos. Completar o volume com a Tampão
suporte, e mistura de metanol e clorofórmio (85:15), como fosfato de potássio 0,1 M, estéril, pH 8,0 (Solução 2)
fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 3 µL de cada e aquecer até 60 °C por três horas, esfriar e filtrar. Diluir
uma das soluções recentemente preparadas, descritas a sucessivamente com Tampão fosfato de potássio 0,1 M,
seguir. estéril, pH 8,0 (Solução 2) de modo a obter soluções na
faixa de concentração adequada à curva padrão.
Solução (1): transferir volume de suspensão oral equivalente
a 20 mg de eritromicina para funil de separação. Adicionar Procedimento: adicionar 20 mL de meio base número
15 mL de hidróxido de sódio 0,02 M e misturar. Adicionar 11 em cada placa, esperar solidificar, adicionar 5 mL de
2 g de cloreto de sódio e 25 mL de clorofórmio e agitar meio semeado número 11 e proceder conforme descrito
por 3 minutos. Separar a fase clorofórmica passando-a em Ensaio microbiológico por difusão em ágar. Calcular
através de pequena quantidade de sulfato de sódio anidro, a quantidade, em mg de eritromicina (C37H67NO13) na
previamente lavado com clorofórmio. Coletar o extrato suspensão oral, a partir da potência do padrão e das
clorofórmico. Lavar o sulfato de sódio com mais 5 mL respostas obtidas para a Solução padrão e a Solução
de clorofórmio. Evaporar a fase orgânica até secura em amostra.
evaporador rotatório. Dissolver o resíduo em 1 mL de
metanol.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Solução (2): transferir quantidade de estolato de
eritromicina SQR equivalente a 20 mg de eritromicina Em recipientes bem fechados.

e
para um funil de separação e proceder a extração conforme
descrito para Solução (1). ROTULAGEM
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar Observar a legislação vigente.
secar ao ar e nebulizar com mistura de etanol, anisaldeído
e ácido sulfúrico (90:5:5). Aquecer a placa a 100 °C por
10 minutos. A mancha principal obtida com a Solução (1) ESTRADIOL
corresponde em posição, cor e intensidade àquela obtida
Estradiolum
com a Solução (2). A eritromicina aparece como uma
mancha de cor preta a roxa.
OH
CH3
CARACTERÍSTICAS
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste. H

pH (5.2.19). 3,5 a 6,5.


H H

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA


HO

Contagem do número total de micro-organismos C18H24O2; 272,38


mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste. estradiol; 03595
(17β)-Estra-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3). [50-28-2]
Cumpre o teste.
Contém, no mínimo, 97,0% e, no máximo, 103,0% de
DOSEAMENTO C18H24O2, em relação à substância anidra.

Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico por


DESCRIÇÃO
difusão em ágar (5.5.3.3.1), utilizando cilindros.
Características físicas. Pó branco a branco-amarelado.
Micro-organismo: Micrococcus luteus ATCC 9341.
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, solúvel
Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada,
em acetona e dioxana, facilmente solúvel em etanol,
de eritromicina SQR em metanol de modo a obter solução
ligeiramente solúvel em óleo vegetal e pouco solúvel em
a 10 mg/mL. Diluir quantitativamente com Tampão
cloreto de metileno. Solúvel em soluções de hidróxidos
fosfato de potássio 0,1 M, estéril, pH 8,0 (Solução 2) até
alcalinos.
concentração de 1 mg/mL. Diluir sucessivamente com o
Tampão fosfato de potássio 0,1 M, estéril, pH 8,0 (Solução Constantes físico-químicas.
2) de modo a obter soluções na faixa de concentração
adequada à curva padrão. Faixa de fusão (5.2.2): 173 °C a 179 °C.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 937

Poder rotatório específico (5.2.8): +76 a +83. Determinar e medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C18H24O2
em solução a 1% (p/v). na amostra a partir das respostas obtidas com a Solução
padrão e a Solução amostra.
IDENTIFICAÇÃO
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
amostra previamente dessecada, dispersa em brometo Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
de potássio, apresenta máximos de absorção somente
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
ROTULAGEM
intensidades relativas daqueles observados no espectro de
estradiol SQR, preparado de maneira idêntica. Observar a legislação vigente.
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na
faixa de 200 nm a 400 nm, de solução a 0,0005% (p/v) em CLASSE TERAPÊUTICA
etanol, exibe máximo em 280 nm, idêntico ao observado
no espectro de solução similar de estradiol SQR. Hormônio.

ENSAIOS DE PUREZA ESTRAMÔNIO


Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra. Stramonii folium
No máximo 0,5%.

ea
Água (5.2.20.1). No máximo 3,5%. Datura stramonium L. – SOLANACEAE

A droga é constituída pelas folhas de Datura stramonium


DOSEAMENTO L. e das suas variedades. Contém no mínimo 0,25% de
alcaloides totais calculados em hiosciamina (C17H23NO3,
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido 289,37) em relação a droga seca.
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 205 nm; coluna de 300 mm de
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada CARACTERÍSTICAS
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 Características organolépticas. A folha tem odor
μm), mantida a temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel desagradável, sabor nauseoso e levemente salgado.
de 1 mL/minuto.

Fase móvel: acetonitrila e água (55:45). DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA


Solução amostra: transferir 100 mg da amostra, exatamente Lâmina foliar ovalada ou ovalado-triangular, lobado-
pesada, para balão volumétrico de 250 mL e completar dentada, de ápice acuminado e base assimétrica, de
o volume com metanol. Transferir 10 mL para balão coloração verde acastanhada escura a verde acinzentada
volumétrico de 200 mL e adicionar 5 mL da Solução padrão escura, torcidas e encolhidas devido à secagem, finas e
interno, completar o volume com água e homogeneizar. frágeis, com 15,0 cm a 20,0 cm de comprimento e 8,0 cm
a 10,0 cm de largura. Venação pinada, com 4-5 nervuras
Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada,
secundárias alternadas, côncavas na face adaxial e
de estradiol SQR e estrona SQR em metanol, de modo a
proeminentes na face abaxial. Pecíolo curto. Folhas jovens
obter solução a 0,4 mg/mL e 0,24 mg/mL, respectivamente.
pubescentes sobre as nervuras.
Transferir 10 mL dessa solução e 5 mL da Solução padrão
interno para balão volumétrico de 200 mL. Adicionar 100
mL de metanol e completar o volume com água, obtendo DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA
solução a 20 µg/mL de estradiol SQR.
A lâmina foliar é anfihipoestomática e de simetria
Solução padrão interno: transferir 300 mg de etilparabeno dorsiventral. A epiderme, em vista frontal, apresenta células
para balão volumétrico de 500 mL, completar o volume com poligonais, de paredes anticlinais sinuosas e espessas, e
metanol e homogeneizar. estômatos do tipo anisocítico, raramente anomocítico,
mais abundantes na face abaxial. Os tricomas tectores e
Injetar replicatas de 20 μL da Solução padrão. Os tempos glandulares são mais abundantes na face abaxial e sobre
de retenção são cerca de 0,7 para o padrão interno, 1,3 para as nervuras. Os tricomas tectores são pluricelulares,
estrona e 1,0 para o estradiol. A resolução entre estradiol unisseriados, cônicos, formados por 2-5 células alongadas
e estrona não é menor que 2,0. O desvio padrão relativo de paredes finamente verrucosas; os tricomas glandulares
das áreas de replicatas dos picos registrados não é maior são, em geral, curtamente pedicelados, com glândula apical
que 2,0%. ovoide ou claviforme, formada por 2-7 células. A epiderme,
Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL da Solução em secção transversal, apresenta-se uniestratificada e é
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas recoberta por uma cutícula lisa e delgada. O mesofilo
consiste de parênquima paliçádico composto de uma
938 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

camada de células e de parênquima esponjoso. Entre os (1) são semelhantes, quanto a posição (hiosciamina
dois parênquimas encontram-se uma ou mais camadas de no terço inferior, escopolamina no terço superior dos
idioblastos contendo cristais de oxalato de cálcio na forma cromatogramas) e coloração, às dos cromatogramas
de drusas. Os feixes vasculares são bicolaterais. obtidos com a Solução (2). A dimensão das bandas dos
cromatogramas obtidos com a Solução (1) não é inferior
a das bandas correspondentes dos cromatogramas obtidos
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ
com o mesmo volume da Solução (2). Podem aparecer
O pó atende a todas as exigências estabelecidas para fracas bandas secundárias, em particular no centro do
a espécie, menos os caracteres macroscópicos. São cromatograma obtido com 20 µL da Solução (1), ou perto
característicos: fragmentos de epiderme com células de do ponto de aplicação do cromatograma obtido com 10
paredes anticlinais ligeiramente sinuosas e com cutícula µL da Solução (1). Pulverizar com nitrito de sódio SR
lisa; fragmentos de epiderme com estômatos anisocíticos até que a camada se torne transparente. Examinar após
e anomocíticos mais frequentes na epiderme abaxial; 15 minutos. A coloração das bandas correspondentes à
tricomas tectores cônicos pluricelulares unisseriados e hiosciamina nos cromatogramas obtidos com a Solução (2)
tricomas glandulares curtos e claviformes; fragmentos do e nos cromatogramas obtidos com a Solução (1) passa de
mesofilo em secção transversal; fragmentos de elementos castanho para castanho avermelhado, mas não passa para
de vaso anelados e espiralados; fragmentos de parênquima azul acinzentado (atropina).
com numerosos idioblastos contendo cristais do tipo drusa.
ENSAIOS DE PUREZA
IDENTIFICAÇÃO
Material estranho (5.4.2.2). No máximo 3% de caules

e
A. Agitar 1 g da amostra pulverizada com 10 mL de ácido com um diâmetro superior a 5 mm.
sulfúrico 0,05 M, durante 2 minutos e filtrar. Aos filtrados
Água (5.2.20.2). No máximo 12,0%.
juntar 1 mL de solução concentrada de amônia e 5 mL de
água. Agitar com 15 mL de éter etílico isento de peróxidos, Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 20%.
com precaução, para evitar a formação de emulsão. Secar a
fase etérea sobre sulfato de sódio anidro. Filtrar para uma Cinzas insolúveis (5.4.2.5). No máximo 4%.
cápsula de porcelana e evaporar o solvente à secura em
banho-maria. Juntar 2 mL de acetona e, gota a gota, de
DOSEAMENTO
hidróxido de potássio a 3% (p/v) em etanol a 96% (v/v).
Desenvolve coloração violeta intensa. Alcaloides totais
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia em Pesar cerca de 10 g da amostra pulverizada (180 µm) e
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, umedecer com 5 mL de hidróxido de amônio. Adicionar 10
como suporte, e mistura de solução concentrada de mL de etanol a 96% (v/v) e 30 mL de éter etílico isento de
amônia, água e acetona (3:7:90) como fase móvel. Aplicar, peróxido, misturados cuidadosamente. Transferir a mistura
separadamente, na placa, na forma de banda, 10 µL e 20 µL para um percolador, se necessário, com auxílio da solução
das soluções a seguir, respectivamente: extratora. Macerar durante 4 horas e percolar a mistura
com clorofórmio e éter etílico isento de peróxidos (1:3)
Solução (1): a 1 g da amostra pulverizada juntar 10 mL de
até extração completa dos alcaloides. Evaporar à secura 1
ácido sulfúrico 0,05 M, agitar durante 15 minutos e filtrar.
mL do percolado e dissolver o resíduo em ácido sulfúrico
Lavar o filtro com ácido sulfúrico 0,05 M, até a obtenção
0,25 M e verificar a ausência de alcaloides com iodeto de
de 25 mL de filtrado. Ao filtrado juntar 1 mL de solução
potássio mercúrico SR. Reduzir o volume do percolado até
concentrada de amônia e agitar duas vezes com 10 mL de
50 mL e transferir para um funil de separação com auxílio
éter etílico isento de peróxido de cada vez. Separar por
de éter etílico isento de peróxidos. Ao líquido assim obtido
centrifugação, se necessário. Reunir as camadas etéreas,
juntar éter etílico isento de peróxidos, 2,5 vezes o volume
secar sobre sulfato de sódio anidro, filtrar e evaporar à
do percolador até a obtenção de um líquido de densidade
secura em banho-maria. Dissolver o resíduo em 0,5 mL de
inferior a da água. Extrair a solução, no mínimo três vezes,
metanol.
com 20 mL de solução de ácido sulfúrico 0,25 M cada
Solução (2): dissolver 50 mg de sulfato de hiosciamina vez. Separar as fases, por centrifugação, se necessário,
em 9 mL de metanol. Dissolver 15 mg de bromidrato de e transferir a fase ácida para outro funil de separação.
escopolamina em 10 mL de metanol. Misturar 3,8 mL de Alcalinizar a fase ácida com hidróxido de amônio até
solução de sulfato de hiosciamina, 4,2 mL de solução de pH 8,0 - 9,0 e extrair três vezes com clorofórmio, com
bromidrato de escopolamina e completar com 10 mL de alíquotas de 30 mL. Juntar as fases clorofórmicas e retirar
metanol. a água residual, adicionando 4 g de sulfato de sódio anidro,
deixando em repouso por 30 minutos, com agitação
Desenvolver o cromatograma. Secar a placa a 100 °C - ocasional. Retirar a fase clorofórmica e lavar o sulfato de
105 °C durante 15 minutos. Deixar esfriar e pulverizar sódio restante com três alíquotas de 10 mL de clorofórmio.
com cerca de 10 mL de iodobismutato de potássio SR2, Reunir os extratos clorofórmicos e evaporar à secura em
para uma placa de 200 mm de lado até aparecimento de banho-maria. Aquecer o resíduo em estufa a 100 °C - 105
bandas alaranjadas ou castanhas sobre o fundo amarelo. °C durante 15 minutos. Dissolver o resíduo em 5 mL de
As bandas dos cromatogramas obtidos coma a Solução clorofórmio, adicionar 20 mL de solução de ácido sulfúrico
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 939

0,01 M SV e remover o clorofórmio por evaporação em n = número de mililitros de hidróxido de sódio 0,02 M
banho-maria. Titular o excesso de ácido com solução de gastos;
hidróxido de sódio 0,02 M SV usando vermelho de metila m = massa da tomada de ensaio, em gramas.
SI como indicador. Calcular a porcentagem de alcaloides
totais, expressos em hiosciamina, segundo a expressão:
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz e do calor.

em que

d = perda por secagem expressa em porcentagem;

ea
940 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Figura 1 – Aspectos macroscópicos e microscópicos de Datura stramonium L.


_________________

Complemento da legenda da Figura 1. As escalas correspondem em A a 5 mm; B, C e D a 20 µm.

A – representação esquemática da folha, em vista frontal: lâmina (la); pecíolo (pe). B – detalhe de porção da lâmina foliar, em secção transversal:
cutícula (cu); epiderme (ep); idioblasto contendo drusas de oxalato de cálcio (ic); parênquima esponjoso (pj); tricoma glandular (tg); tricoma tector (tt).
C – detalhe de porção da epiderme voltada para a face adaxial, em vistra frontal: estômato (es); tricoma tector (tt). D – detalhe de porção da epiderme
voltada para a face abaxial, em vistra frontal: estômato (es); tricoma tector.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 941

ea
Figura 2 – Aspectos microscópicos de Datura stramonium L.
_________________

Complemento da legenda da Figura 2. As escalas e correspondências: 30 µm (A, B e C), 20 µm (C).

A a D – Representação esquemática do pó. A – fragmento da epiderme em vista frontal, na face adaxial, mostrando cristais por transparência: cristal do
tipo drusa. B – fragmento da epiderme em vista frontal, na face abaxial, mostrando cristais e porções de elementos de vaso por transparência: cristal do
tipo drusa (cd); feixe vascular (fv). C – fragmento de porção do mesofilo, em secção transversal: cutícula (cu); epiderme (ep); idioblasto cristalífero (ic);
parênquima esponjoso (pj); parênquima paliçádico (pp). D – tricomas ou porções destes, isolados: tricoma glandular (tg); tricoma tector (tt).

DESCRIÇÃO
ESTRONA
Características físicas. Pó branco a branco-amarelado ou
Estronum
pequenos cristais brancos a branco-amarelados.

CH3 O Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, solúvel em


etanol, metanol, acetona e óleos vegetais. Pouco solúvel
em soluções de hidróxidos alcalinos fixos.
H
Constantes físico-químicas.

H H Faixa de fusão (5.2.2): 258ºC a 262ºC.

HO Poder rotatório específico (5.2.8): +158º a +165º, em


relação à substância dessecada. Determinar em solução a
C18H22O2; 270,37 1% (p/v) em dioxana.
estrona; 03630
3-Hidroxiestra-1,3,5(10)-trien-17-ona
IDENTIFICAÇÃO
[53-16-7]
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
Contém, no mínimo, 97,0% e, no máximo, 103,0% de amostra previamente dessecada, dispersa em brometo
C18H22O2, em relação à substância dessecada. de potássio, apresenta máximos de absorção somente
942 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas ROTULAGEM


intensidades relativas daqueles observados no espectro de
estrona SQR, preparado de maneira idêntica. Observar a legislação vigente.

B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na


faixa de 200 nm a 400 nm, de solução a 0,005% (p/v) em
CLASSE TERAPÊUTICA
etanol aquecido em banho-maria e esfriado a temperatura Hormônio.
ambiente, exibe máximos, idênticos ao observado no
espectro de solução similar de estrona SQR.

C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma ÉTER ETÍLICO


da Solução amostra, obtido em Doseamento, corresponde Aether ethylicus
àquele do pico principal da Solução padrão.
H3C O CH3
ENSAIOS DE PUREZA
C4H10O; 74,12
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da éter etílico; 03663
amostra, em estufa, a 105 ºC, por 3 horas. No máximo 1,1’-Oxibisetano
0,5%. [60-29-7]

Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.


No máximo 0,5%. DESCRIÇÃO

e
Características físicas. Líquido límpido, incolor, volátil,
DOSEAMENTO muito inflamável.
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
Solubilidade. Solúvel em água, miscível com etanol, com
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
cloreto de metileno e com óleos graxos.
de detector ultravioleta a 280 nm; coluna de 150 mm de
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 IDENTIFICAÇÃO
μm), mantida a temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel
de 1 mL/minuto. A. Satisfaz ensaio de Densidade relativa (5.2.5).

Fase móvel: acetonitrila e fosfato de potássio monobásico B. Satisfaz o ensaio de Determinação da faixa de destilação
0,05 M (50:50). (5.2.3).

Solução amostra: dissolver quantidade, exatamente pesada,


ENSAIOS DE PUREZA
da amostra em metanol de modo a obter solução a 0,2 mg/
mL. Transferir 5 mL desta solução para balão volumétrico Acidez. Num frasco de tampa esmerilhada introduzir
de 25 mL e completar o volume com Fase móvel, obtendo 10 mL de etanol, 2 mL de água destilada, 0,5 mL de
solução a 40 µg/mL. fenolftaleína SI e juntar a solução de hidróxido de sódio
0,02 M até obtenção de coloração rósea persistente, após
Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada,
agitação durante 30 segundos. Adicionar, exatamente, 25
de estrona SQR em metanol, de modo a obter solução a
mL da amostra, fechar e agitar cuidadosamente, adicionar
0,2 mg/mL. Transferir 5 mL desta solução para balão
a solução de hidróxido de sódio 0,02 M até coloração rósea
volumétrico de 25 mL e completar o volume com Fase
persistente, após agitação durante 30 segundos. Não devem
móvel, obtendo solução a 40 µg/mL.
ser gastos mais de 0,4 mL de hidróxido de sódio 0,02 M
Injetar replicatas de 20 μL da Solução padrão. A eficiência para neutralizar o éter etílico.
da coluna não deve ser menor que 1500 pratos teóricos/
Densidade relativa (5.2.5). 0,714 a 0,716.
metro. O fator de cauda não é maior que 2. O desvio padrão
relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não é Peróxidos. Numa proveta com tampa esmerilhada de 25
maior que 2,0%. mL, introduzir 10 mL da amostra e 1 mL de uma solução
recentemente preparada de iodeto de potássio 10% (p/v)
Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL da Solução
e agitar. A mistura deverá ser protegida da luz durante 1
padrão e Solução amostra, registrar os cromatogramas e
hora. Os líquidos não devem apresentar coloração.
medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C18H22O2
na amostra a partir das respostas obtidas com a Solução Faixa de destilação (5.2.3). Não destilar se a amostra
padrão e Solução amostra. não satisfizer o ensaio de peróxidos. A amostra destila
completamente entre 34 °C e 35 °C. Realizar o ensaio
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO utilizando dispositivo de aquecimento apropriado.
Proceder com precaução, evitar aquecer o balão acima do
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz. nível do líquido.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 943

Resíduo não volátil. Evaporar 50 mL, espontaneamente, Constantes físico-químicas.


em cápsula de porcelana previamente tarada. Dessecar o
resíduo em estufa a 105 °C, durante 1 hora, deixar arrefecer Faixa de fusão (5.2.2): 180 °C a 186 °C. Apresenta forma
e pesar. O peso do resíduo não deve exceder 1 mg (0,003 %). polimorfa com faixa de fusão de 142 °C a 146 °C.

Aldeídos. Num funil de separação colocar 20 mL de éter Poder rotatório específico (5.2.8): –28,0° a –29,5°, em
etílico e adicionar 7 mL da mistura de 1 mL de iodeto relação à substância dessecada. Determinar em solução a
de potássio mercúrico alcalino SR e 17 mL de solução 0,4% (p/v) em piridina.
saturada de cloreto de sódio. Fechar e agitar vigorosamente
por 10 segundos. Deixar repousar por 1 minuto. A camada IDENTIFICAÇÃO
aquosa não deve apresentar turvação.
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
Odor estranho. Sobre um disco de papel de filtro de 80 amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo
cm de diâmetro, aplicar 5 mL da amostra. Deixar evaporar de potássio, apresenta máximos de absorção somente
espontaneamente. Após a volatilização da amostra não nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
deve ser observado odor estranho ao éter etílico. intensidades relativas daqueles observados no espectro de
etinilestradiol SQR, preparado de maneira idêntica.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na
Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz e à faixa de 200 nm a 400 nm, de solução a 0,005% (p/v) em
temperatura de 8 °C a 15 °C. etanol, exibe máximo em 281 nm, idêntico ao observado
no espectro de solução similar de etinilestradiol SQR. Os

ea
valores de A (1%, 1 cm) em 281 nm, calculados em relação
ROTULAGEM à substância dessecada, não diferem mais do que 3,0%.
O rótulo deverá indicar o nome e a concentração do C. A mancha principal do cromatograma da Solução (2),
antioxidante não volátil, eventualmente utilizado. obtida em Substâncias relacionadas, corresponde em
posição, cor e intensidade àquela obtida com a Solução (3).
CATEGORIA D. Em tubo de ensaio, dissolver 1 mg da amostra em 1
Solvente. mL de ácido sulfúrico. Desenvolve-se coloração vermelho-
alaranjada, que, sob a luz ultravioleta a 365 nm, apresenta
fluorescência esverdeada. Adicionar 10 mL de água.
ETINILESTRADIOL Desenvolve-se coloração violeta e produz-se precipitado
de cor similar.
Ethinylestradiolum

ENSAIOS DE PUREZA
OH
CH3
CH Aspecto da solução. A solução a 2% (p/v) em etanol é
límpida (5.2.25).
H
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
H H sílica-gel G, como suporte, e mistura de etanol e tolueno
HO (10:90), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa,
5 μL de cada uma das soluções, recentemente preparadas,
C20H24O2; 296,40 descritas a seguir.
etinilestradiol; 03699
(17α)-19-Norpregna-1,3,5(10)-trien-20-ino-3,17-diol Solução (1): dissolver 0,2 g da amostra em mistura de
[57-63-6] metanol e clorofórmio (10:90). Diluir para 10 mL com o
mesmo solvente, de modo a obter solução a 20 mg/mL.
Contém, no mínimo, 97,0% e, no máximo, 102,0% de Solução (2): solução a 1 mg/mL da amostra em mistura de
C20H24O2, em relação à substância dessecada. metanol e clorofórmio (10:90).

Solução (3): dissolver 25 mg de etinilestradiol SQR em


DESCRIÇÃO mistura de metanol e clorofórmio (10:90). Diluir para 25
Características físicas. Pó cristalino, branco ou levemente mL com o mesmo diluente, obtendo solução a 1 mg/mL.
amarelado, inodoro.
Solução (4): dissolver 10 mg de estrona SQR em mistura
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, solúvel em de metanol e clorofórmio (10:90) e diluir para 10 mL com
acetona, clorofórmio, dioxana, etanol e éter etílico. Solúvel o mesmo solvente. Diluir 2 mL desta solução para 10 mL
em soluções alcalinas diluídas. com o mesmo solvente, obtendo solução a 0,2 mg/mL.
944 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Solução (5): diluir 1 mL da Solução (2) para 5 mL com Procedimento: injetar, separadamente, 25 μL da Solução
mistura de metanol e clorofórmio (10:90), obtendo solução padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
a 0,2 mg/mL. e medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C20H24O2
na amostra a partir das respostas obtidas com a Solução
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar padrão e a Solução amostra.
secar ao ar e aquecer a 110 °C por 10 minutos. Nebulizar a
placa quente com ácido sulfúrico metanólico SR. Aquecer
a placa novamente a 110 °C por 10 minutos e examinar sob EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
luz ultravioleta (365 nm). Qualquer mancha correspondente
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
à estrona no cromatograma obtido com a Solução (1) não
é mais intensa que aquela obtida no cromatograma com
a Solução (4) (1%). Qualquer mancha secundária obtida ROTULAGEM
no cromatograma com a Solução (1), diferente da mancha
principal e da mancha correspondente à estrona, não é mais Observar a legislação vigente.
intensa que aquela obtida no cromatograma com a Solução
(5) (1%). CLASSE TERAPÊUTICA
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 0,5 g da Contraceptivo.
amostra, em estufa a 105 °C, por 3 horas. No máximo
1,0%.
ETIONAMIDA
DOSEAMENTO Ethionamidum

e Empregar um dos métodos descritos a seguir.

A. Pesar, exatamente, cerca de 0,2 g da amostra. Dissolver


em 40 mL de tetraidrofurano e adicionar 5 mL de nitrato
de prata a 10% (p/v). Titular com hidróxido de sódio 0,1
S NH2

M SV determinando o ponto final potenciometricamente.


Realizar ensaio em branco e fazer as correções necessárias. CH3
Cada mL de hidróxido de sódio 0,1 M SV equivale a 29,64 N
mg de C20H24O2. C8H10N2S; 166,24
etionamida; 03704
B. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de 2-Etil-4-piridinacarbotioamida
absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar, exatamente, cerca [536-33-4]
de 50 mg da amostra, dissolver em etanol e completar o
volume para 100 mL com o mesmo solvente. Diluir com Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de
etanol até concentração de 0,01% (p/v). Preparar solução C8H10N2S, em relação à substância dessecada.
padrão na mesma concentração, utilizando o mesmo
solvente. Medir as absorvâncias das soluções resultantes
em 281 nm, utilizando etanol para ajuste do zero. Calcular DESCRIÇÃO
o teor de C20H24O2 na amostra a partir das leituras obtidas.
Características físicas. Pó cristalino amarelo ou pequenos
C. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido cristais amarelos, com odor de sulfeto leve a moderado.
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 280 nm; coluna de 150 mm de Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, solúvel em
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada metanol, ligeiramente solúvel em etanol, pouco solúvel em
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (3 propilenoglicol, clorofórmio e éter etílico
μm a 10 μm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da Constantes físico-químicas.
Fase móvel de 1 mL/minuto.
Faixa de fusão (5.2.2): 158 ºC a 164 ºC.
Fase móvel: mistura de acetonitrila e água (1:1).

Solução amostra: transferir, exatamente, cerca de 25 mg IDENTIFICAÇÃO


da amostra para balão volumétrico de 25 mL, dissolver e
completar o volume com Fase móvel. Transferir 10 mL A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14)
para balão volumétrico de 50 mL, diluir e completar o da amostra, dessecada por 18 horas sobre sílica-gel e
volume com Fase móvel, obtendo solução a 0,2 mg/mL. sob pressão reduzida, dispersa em brometo de potássio,
apresenta máximos de absorção somente nos mesmos
Solução padrão: dissolver, exatamente, cerca de 10 mg de comprimentos de onda e com as mesmas intensidades
etinilestradiol SQR em Fase móvel e diluir para 50 mL, relativas daqueles observados no espectro de etionamida
obtendo solução a 0,2 mg/mL. SQR, preparado de maneira idêntica.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 945

B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa de EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


220 nm a 350 nm, da solução amostra obtida no método B. do
Doseamento exibe máximos e mínimos somente nos mesmos Em recipientes bem fechados, em local fresco.
comprimentos de onda da solução similar de etionamida SQR.

C. Dissolver 10 mg da amostra em 5 mL de metanol


ROTULAGEM
e adicionar 5 mL de nitrato de prata 0,1 M. Forma-se Observar a legislação vigente.
precipitado marrom escuro.

CLASSE TERAPÊUTICA
ENSAIOS DE PUREZA
Antibacteriano (tuberculostático).
pH (5.2.19). 6,0 a 7,0. Determinar em suspensão aquosa a
1% (p/v).

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em ETIONAMIDA COMPRIMIDOS


Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de clorofórmio e Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 110,0% da
metanol (90:10), como fase móvel. Aplicar, separadamente, quantidade declarada de C8H10N2S. Os comprimidos
à placa, 10 μL de cada uma das soluções, descritas a seguir. devem ser revestidos (revestimento açucarado).
Solução (1): solução a 20 mg/mL da amostra em acetona.
IDENTIFICAÇÃO
Solução (2): solução a 0,1 mg/mL da amostra em acetona.

ea
A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Agitar quantidade
Solução (3): solução a 0,04 mg/mL da amostra em acetona.
do pó equivalente a 0,125 g de etionamida com 25 mL de
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar éter etílico por 2 ou 3 minutos. Filtrar e evaporar o filtrado a
secar ao ar, examinar sob luz ultravioleta (254 nm). temperatura ambiente. Secar o resíduo sobre sílica-gel, sob
Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com pressão reduzida. O espectro de absorção no infravermelho
a Solução (1), diferente da mancha principal, não é mais (5.2.14) do resíduo, disperso em brometo de potássio,
intensa que aquela obtida com a Solução (2) (0,5%), e não apresenta máximos de absorção somente nos mesmos
mais que uma mancha secundária obtida com a Solução (1) comprimentos de onda e com as mesmas intensidades
é mais intensa que aquela obtida com a Solução (3) (0,2%). relativas daqueles observados no espectro da etionamida
SQR, preparado de maneira idêntica.
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
amostra. Dessecar em estufa a 105 ºC, por 3 horas. No B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na
máximo 0,5%. faixa de 220 nm a 350 nm, da solução amostra obtida
em Doseamento, exibe máximo de absorção em 290 nm,
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra. idêntico ao observado no espectro da solução padrão.
No máximo 0,2%.
C. Pesar e pulverizar os comprimidos. Agitar quantidade do
pó equivalente a 1 g de etionamida com 50 mL de metanol
DOSEAMENTO e filtrar utilizando papel de filtração lenta. Evaporar o
filtrado em banho de vapor até secura. O resíduo obtido
Empregar um dos métodos descritos a seguir.
funde entre 155 ºC e 164 ºC.
A. Proceder conforme descrito em Titulações em meio não
aquoso (5.3.3.5). Dissolver 0,25 g da amostra em 50 mL CARACTERÍSTICAS
de ácido acético glacial e titular com ácido perclórico 0,1
M SV determinando o ponto final potenciometricamente. Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
Realizar ensaio em branco e fazer as correções necessárias.
Cada mL de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 16,624 Teste de desintegração (5.1.4.1). Utilizar ácido clorídrico
mg de C8H10N2S. 0,1 M. No máximo 30 minutos.

B. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar, exatamente, cerca
Procedimento para uniformidade de conteúdo. Transferir
de 50 mg da amostra e dissolver em metanol. Completar
cada comprimido para balão volumétrico de 100 mL
o volume para 100 mL com o mesmo solvente. Diluir,
contendo 60 mL de metanol e aguardar desintegração total
sucessivamente, em metanol, até concentração de 0,001%
do comprimido. Deixar em ultrassom por 10 minutos, agitar
(p/v). Preparar solução padrão de etionamida SQR na
mecanicamente por 15 minutos e completar o volume com
mesma concentração, utilizando o mesmo solvente. Medir
o mesmo solvente. Filtrar, desprezando os primeiros 20 mL.
as absorvâncias das soluções resultantes em 290 nm,
Realizar diluições sucessivas até concentração de 0,001%
utilizando metanol para ajuste do zero. Calcular o teor de
(p/v), utilizando metanol como solvente. Preparar solução
C8H10N2S na amostra a partir das leituras obtidas.
padrão nas mesmas condições. Medir as absorvâncias em
290 nm (5.2.14), utilizando metanol para ajuste do zero.
946 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Calcular a quantidade de C8H10N2S nos comprimidos a 50 mg de etionamida para balão volumétrico de 100 mL e
partir das leituras obtidas. adicionar 80 mL de metanol. Deixar em ultrassom por 10
minutos, agitar mecanicamente por 15 minutos e completar
o volume com o mesmo solvente. Filtrar, desprezando os
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
primeiros 20 mL. Transferir 2 mL do filtrado para balão
Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,1 M, 900 mL volumétrico de 100 mL, completar o volume com metanol
e homogeneizar. Preparar solução padrão nas mesmas
Aparelhagem: cestas, 100 rpm condições. Medir as absorvâncias das soluções em 290
nm, utilizando metanol para ajuste do zero. Calcular a
Tempo: 45 minutos quantidade de C8H10N2S nos comprimidos a partir das
Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de leituras obtidas.
dissolução e diluir, se necessário, com ácido clorídrico 0,1
M até concentração adequada. Medir as absorvâncias em EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
274 nm (5.2.14), utilizando o mesmo solvente para ajuste
do zero. Calcular a quantidade de C8H10N2S dissolvida no Em recipientes bem fechados.
meio, comparando as leituras obtidas com a de solução
de etionamida padrão na concentração de 0,001% (p/v), ROTULAGEM
preparada em ácido clorídrico 0,1 M.
Observar a legislação vigente.
Tolerância: não menos que 75% (Q) da quantidade
declarada de C8H10N2S se dissolvem em 45 minutos.

e DOSEAMENTO
Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar e pulverizar 20
comprimidos. Transferir quantidade do pó equivalente a
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 947

A. Proceder aos ensaios de precipitação com a amostra,


FATOR IX DA COAGULAÇÃO usando uma gama apropriada de soros específicos
SANGUÍNEA HUMANA LIOFILIZADO de espécies animais. O ensaio é realizado com soros
Fator IX Coagulationis Sanguinis Humanus específicos que contenham proteínas plasmáticas das
Cryodesiccatus espécies animais que normalmente se usam no país para
a preparação de produtos de origem biológica. A amostra
contém proteínas de origem humana e não precipita com os
O Fator IX da coagulação sanguínea de origem humana soros específicos que contenham proteínas plasmáticas de
liofilizado é a fração proteica do plasma que contém o Fator outras espécies animais.
IX da coagulação sanguínea de origem humana, obtido por
um método que permite a separação do Fator IX dos outros B. A determinação da atividade coagulante do Fator IX
Fatores do Complexo Protrombínico Humano (Fatores II, contribui para identificar a amostra.
VII e X). É preparado a partir de plasma humano, de acordo
com a monografia Plasma Humano para Fracionamento.
CARACTERÍSTICAS
A atividade da preparação, reconstituída de acordo com as
indicações que figuram no rótulo, não é inferior a 20 UI de Aspecto. Pó ou sólido friável, branco ou amarelo claro.
Fator IX por mililitro.
pH (5.2.19). O pH da amostra está compreendido entre 6,5
e 7,5.
PRODUÇÃO
Osmolalidade (5.2.28). No mínimo 240 mosmol/kg.
O método de preparação deve ser desenvolvido de modo
a manter a integridade funcional do Fator IX, minimizar Solubilidade. Ao conteúdo de um recipiente da amostra
a ativação de qualquer Fator de coagulação (para limitar juntar o volume de diluente indicado no rótulo e agitar
o potencial trombogênico) e deve incluir uma ou várias suavemente durante 10 minutos, à temperatura ambiente.
etapas que demonstrem eliminar ou inativar os agentes Há dissolução total, formando-se uma solução límpida ou
infecciosos conhecidos e não conhecidos. Se forem ligeiramente opalescente e incolor.
acrescentadas substâncias para inativação viral na etapa
de produção, um procedimento de purificação deve ser
ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS

fa
validado de modo a demonstrar que a concentração dessas
substâncias foram reduzidas a um nível aceitável, e que tais Água. Determinar por um método apropriado, como
resíduos não comprometem a segurança da preparação. A Determinação da água pelo método semimicro (5.2.20.3),
atividade específica não deve ser inferior a 50 U.I. de Fator a Perda por dessecação (5.2.9) ou por Espectrofotometria
IX por miligrama de proteínas totais, antes de eventual de absorção no infravermelho (5.2.14.). Não mais que
adição de um estabilizante protéico. 2,0%.
A fração que contém o Fator IX é solubilizada em diluente
apropriado. Pode ser adicionado heparina, antitrombina e TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
outras substâncias auxiliares, como um estabilizante. Não
devem ser adicionados conservantes antimicrobianos. Pirogênios (5.5.2.1). A amostra cumpre o teste. Injetar em
A solução é filtrada através de um filtro esterilizante cada coelho por quilograma de massa corporal, um volume
e distribuída assepticamente nos frascos finais, e de solução da amostra reconstituída que corresponda a no
imediatamente congelada. Em seguida, são liofilizados mínimo 30 UI do Fator IX e no máximo 50 UI do Fator IX.
sendo os frascos fechados a vácuo ou sob gás inerte.
Esterilidade (5.5.3.2.1). A amostra cumpre o teste.
A regularidade do método de produção é avaliada por
Toxicidade (5.5.2.3). A amostra cumpre o teste.
procedimentos analíticos apropriados durante os estudos
de desenvolvimento entre os quais figuram habitualmente
os seguintes: DOSEAMENTO
• determinação do Fator IX; Fator IX de Coagulação Sanguínea
• determinação dos Fatores de Coagulação Ativados;
Proceder conforme descrito em Determinação do Fator
• determinação da atividade dos Fatores de coagulação IX de coagulação sanguínea (5.5.1.4). A atividade
II, VII e X que não é superior a 5% da atividade do determinada não é inferior a 80% nem superior a 125% da
Fator IX. atividade declarada. O intervalo de confiança (P = 0,95) da
atividade determinada não ultrapassa 80% a 125%.
IDENTIFICAÇÃO
Fatores de Coagulação Ativados
A preparação a ser examinada deve ser reconstituída
conforme declarado no rótulo, imediatamente antes da Proceder conforme descrito em Determinação de fatores
identificação (exceto teste de solubilidade e água) testes de coagulação ativados (5.5.1.8). Se necessário, dilua a
e ensaio. amostra para obter uma solução contendo 20 UI do Fator
IX por mililitro. Para cada uma das diluições, o tempo de
coagulação não é inferior a 150 segundos.
948 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Heparina atividade da preparação, reconstituída de acordo com as


indicações que figuram no rótulo, não é inferior a 15 UI de
Caso tenha sido adicionada heparina durante a produção, Fator VII por mililitro.
determinar sua quantidade de acordo com a monografia
Determinação da heparina nos fatores de coagulação O método de preparação deve ser desenvolvido de modo
(5.5.1.1). A amostra não contém mais do que a quantidade a manter a integridade funcional do Fator VII, minimizar
de heparina indicada no rótulo e não é superior a 0,5 UI de a ativação de qualquer fator de coagulação (para limitar
heparina por unidade internacional de Fator IX. o potencial trombogênico) e deve incluir uma ou várias
etapas que demonstrem eliminar ou inativar os agentes
Proteínas totais infecciosos conhecidos e não conhecidos. Se forem
Se necessário, deve-se diluir a preparação reconstituída acrescentadas substâncias para inativação viral na etapa
com uma solução de cloreto de sódio a 0,9% (p/v) de de produção, um procedimento de purificação deve ser
forma a obter-se uma solução que contenha cerca de 15 mg validado de modo a demonstrar que as concentrações dessas
de proteínas em 2 mL. Num tubo de centrifuga de fundo substâncias foram reduzidas a um nível aceitável, e que tais
redondo deve-se introduzir 2,0 mL desta solução. Adicionar resíduos não comprometem a segurança da preparação. A
2 mL de solução de molibdato de sódio a 7,5% (p/v) e 2 atividade especifica não é inferior a 2 UI de Fator VII por
mL de uma mistura de ácido sulfúrico isento de nitrogênio miligrama de proteínas totais, antes da eventual adição de
e água (1:30). Agitar e centrifugar durante 5 minutos. O um estabilizante protéico.
líquido sobrenadante deve ser decantado permitindo-se A fração que contém o Fator VII é dissolvida em um diluente
que o tubo seja enxuto sobre um papel de filtro. Determinar apropriado. Pode ser adicionado heparina, antitrombina e
o nitrogênio no resíduo pelo método de Determinação de outras substâncias auxiliares, como um estabilizante.
nitrogênio pelo método de Kjeldahl (5.3.3.2). Calcular o

e
teor em proteínas devendo ser o resultado multiplicado por Não se adiciona qualquer conservante antimicrobiano.
6,25. Este método pode não ser aplicável a certos produtos, A solução é filtrada através de um filtro esterilizante e
notadamente aos que não contêm estabilizante proteico depois distribuída assepticamente nos frascos finais e
como a albumina, sendo utilizado outro método validado imediatamente congelada. Em seguida é liofilizada e os
para o doseamento da proteína. frascos são fechados sob vácuo ou sob gás inerte.

É demonstrada a regularidade do método de produção, no


ARMAZENAMENTO que diz respeito às atividades dos Fatores II, IX e X da
preparação, expressas em unidades internacionais e em
Ao abrigo da luz.
relação à atividade do Fator VII.

ROTULAGEM É demonstrada a regularidade do método de produção, no


que diz respeito à atividade do Fator VIIa da preparação.
No rótulo indica-se no mínimo: o número de unidades A atividade do Fator VIIa pode ser determinada, com
internacionais do Fator IX em cada frasco; a quantidade de um Fator Tissular recombinante solúvel que não ativa o
proteínas em cada frasco; o nome e a quantidade de qualquer Fator VII em Fator VIIa, mas que tem função de cofator
substância adicionada, incluindo a heparina, quando específico do Fator VIIa: após incubação da mistura do
aplicável; o nome e o volume do diluente necessário para Fator Tissular recombinante solúvel e fosfolipídios com
reconstituir a preparação; as condições de conservação; o uma diluição da amostra e do plasma deficiente em Fator
prazo de validade; que a transmissão de agentes infecciosos VII, junta-se cloreto de cálcio e determina-se o tempo,
não pode ser totalmente excluída quando se administram de coagulação; o tempo de coagulação é inversamente
medicamentos derivados do sangue ou do plasma humanos proporcional à atividade do Fator VIIa da amostra.
(este último pode ser indicado alternativamente no texto
de bula).
IDENTIFICAÇÃO
Reconstituir a amostra como indicado no rótulo,
FATOR VII DA COAGULAÇÃO imediatamente antes de realizar a identificação, o ensaio
SANGUÍNEA HUMANA LIOFILIZADA (com exceção da solubilidade e da água) e o doseamento.
Fator VII Coagulationis Humanus
A. Realizar com a amostra, ensaios de precipitação com
Cryodesiccatus uma série adequada de soros específicos para as várias
espécies. Recomenda-se que o ensaio seja realizado com
O Fator VII da coagulação sanguínea de origem humana soros específicos de proteínas plasmáticas de cada uma das
liofilizado é uma fração proteica do plasma que contém o espécies domésticas normalmente utilizadas na preparação
Fator VII (um derivado glicoprotéico de cadeia simples), de produtos biológicos. Demonstra-se que a preparação
podendo igualmente conter pequenas quantidades da sua contém proteínas de origem humana e apresenta resultados
forma ativada (o derivado de 2 cadeias ou Fator VIIa), negativos com soros específicos para as proteínas
assim como os Fatores II, IX, e X, a Proteína C e a Proteína plasmáticas de outras espécies.
S. É preparado a partir de plasma humano de acordo com B. A determinação do Fator VII contribui para identificar
a monografia Plasma Humano para Fracionamento. A a preparação.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 949

CARACTERÍSTICAS Se necessário, deve-se diluir a preparação reconstituída


com uma solução de cloreto de sódio a 0,9% (p/v) de
Aspecto. Pó ou sólido friável, podendo ser branco, amarelo forma a obter-se uma solução que contenha cerca de 15 mg
claro, verde ou azul. de proteínas em 2 mL. Num tubo de centrifuga de fundo
redondo deve-se introduzir 2 mL desta solução. Adicionar
pH (5.2.19). O pH da amostra está compreendido entre 6,5
2 mL de solução de molibdato de sódio a 7,5% (p/v) e 2
e 7,5.
mL de uma mistura de ácido sulfúrico isento de nitrogênio
Osmolalidade (5.2.28). A osmolalidade da amostra não é e água (1:30). Agitar e centrifugar durante 5 minutos. O
inferior a 240 mosmol/kg. líquido sobrenadante deve ser decantado permitindo-se
que o tubo seja enxuto sobre um papel de filtro. Determinar
Solubilidade. Ao conteúdo de um frasco da amostra juntar o nitrogênio no resíduo pelo método de Determinação de
o volume do diluente indicado no rótulo, à temperatura nitrogênio pelo método de Kjeldahl (5.3.3.2). Calcular o
recomendada, e agitar suavemente por no máximo 10 teor em proteínas devendo ser o resultado multiplicado por
minutos. A amostra dissolve-se completamente formando 6,25.
uma solução límpida ou ligeiramente opalescente que pode
ser corada. Trombina

Se a amostra contiver heparina, determinar a quantidade


ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS presente, como se indica na Determinação da heparina nos
fatores de coagulação (5.5.1.1), e neutralize-a, juntando
Água. Determinar por um método apropriado, como sulfato de protamina (10 μg de sulfato de protamina
Determinação da água pelo método semimicro (5.2.20.3), neutralizam 1 UI de heparina). Utilizar 2 tubos de ensaio
a Perda por dessecação (5.2.9) ou por Espectrofotometria

ea
e em cada um misturar volumes iguais da amostra
de absorção no infravermelho (5.2.14.). Não mais que 2%. reconstituída e de solução de fibrinogênio a 0,3% (p/v).
Mantenha um dos tubos a 37 °C durante 6 horas e o outro
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA à temperatura ambiente durante 24 horas. Num terceiro
tubo, misturar um volume da solução de fibrinogênio com
Pirogênios (5.5.2.1). Injetar, em cada coelho, por um volume de solução de trombina humana contendo 1 UI
quilograma de massa corporal, um volume da amostra por mililitro e colocar o tubo num banho-maria a 37 °C.
correspondente a, pelo menos, 30 UI do Fator VII. Cumpre Não se produz coagulação nos tubos da amostra. Produz-se
o teste. coagulação em 30 segundos no tubo que contém trombina.
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste.
ARMAZENAMENTO
Toxicidade (5.5.2.3). Cumpre o teste.
Ao abrigo da luz.
DOSEAMENTO
ROTULAGEM
Fator VII de Coagulação Sanguínea
No rótulo indica-se no mínimo: o número de unidades
Proceder conforme descrito em Determinação do Fator internacionais do Fator VII em cada frasco; a quantidade
VII de coagulação sanguínea (5.5.1.5). A atividade de proteínas em cada frasco; o nome e a quantidade de
determinada não é inferior a 80% nem superior a 125% da qualquer substância adicionada, incluindo a heparina,
atividade declarada. O intervalo de confiança (P = 0,95) da quando aplicável; o nome e o volume do diluente
atividade determinada não ultrapassa 80% a 125%. necessário para reconstituir a preparação; as condições
de conservação; o prazo de validade; que a transmissão
Fatores de Coagulação Ativados
de agentes infecciosos não pode ser totalmente excluída
Proceder conforme descrito em Determinação de fatores quando se administram medicamentos derivados do sangue
de coagulação ativados (5.5.1.8). Para cada uma das ou do plasma humanos (este último pode ser indicado
diluições, o tempo de coagulação não é inferior a 150 alternativamente no texto de bula).
segundos.

Heparina FATOR VIII DA COAGULAÇÃO


Se tiver sido adicionada heparina durante a produção, SANGUÍNEA HUMANA LIOFILIZADO
determinar a sua quantidade de acordo com a monografia Factor VIII Coagulationis Sanguinis Humanus
Determinação da heparina nos fatores de coagulação Cryodesiccatus
(5.5.1.1). A amostra não contém mais do que a quantidade
de heparina indicada no rótulo e não é superior a 0,5 UI de
O Fator VIII da coagulação sanguínea de origem humana
heparina por unidade internacional de Fator VII.
liofilizado é uma fração proteica do plasma que contém
Proteínas totais uma glicoproteína chamada Fator VIII da coagulação e,
em função do método de purificação, quantidades variáveis
950 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

do Fator de Von Willebrand. É preparado a partir de uma pH (5.2.19). 6,5 a 7,5.


mistura de plasma obtida de doadores sadios.
Osmolalidade (5.2.28). No mínimo 240 mosmol/kg.
A atividade da preparação, reconstituída de acordo com
as indicações que figuram no rótulo do fabricante, não é Solubilidade. Ao conteúdo de um frasco contendo a
inferior a 20 UI de Fator VIII:C por mililitro. amostra, adicionar um volume do diluente indicado no rótulo
à temperatura recomendada e agitar suavemente por no
O método de preparação inclui duas ou mais etapas máximo 10 minutos. A amostra dissolve-se completamente
de inativação viral que demonstrem a eliminação ou formando uma solução límpida ou ligeiramente opalescente
inativação dos agentes infecciosos virais conhecidos. Se e incolor ou ligeiramente amarelada. Quando o frasco do
forem utilizadas substâncias para inativar os vírus durante produto apresentar ínfimas partículas ou flocos após a
a produção, o processo de purificação posterior deve reconstituição, deve-se reconstituir e filtrar a preparação,
demonstrar, mediante validação, que a concentração das como descrito no rótulo. A solução filtrada é clara ou
substâncias inativadoras foi eliminada ou reduzida a níveis ligeiramente opalescente.
aceitáveis pelas normas e que tais eventuais resíduos não
possam vir a trazer riscos aos pacientes.
ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS
A atividade específica não é inferior a 1 UI de Fator VIII:C
Água. Determinar por um dos métodos a seguir:
por miligrama de proteínas totais, antes de eventual adição
Determinação da água pelo método semimicro (5.2.20.3),
de um estabilizante proteico. O Fator VIII liofilizado é
Perda por dessecação (5.2.9) ou por Espectrofotometria
dissolvido em diluente especificado pelo fabricante. Podem
de absorção no infravermelho (5.2.14). No máximo 2,0%.
ser adicionadas substâncias auxiliares, como por exemplo
um estabilizante. Não são adicionados conservantes
antimicrobianos. A solução é filtrada de modo a TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
proporcionar retenção de bactérias, sendo então distribuída
assepticamente nos recipientes finais e imediatamente Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste.
congelada. A mesma é liofilizada e os recipientes são
Pirogênios (5.5.2.1). Cumpre o teste. Injetar, em cada
fechados sob vácuo ou sob gás inerte.
coelho, por quilograma de massa corporal, um volume
Validação aplicada aos produtos com indicação correspondente a, no mínimo, 30 UI do Fator VIII:C.

f
de possuírem uma atividade do tipo Fator de Von
Willebrand. Nos produtos destinados ao tratamento da DOSEAMENTO
doença de Von Willebrand, tem sido demonstrado que o
processo de fabricação dá origem a um produto com uma Antígenos de superfície da Hepatite B
composição constante no que diz respeito ao Fator de Von
Willebrand. Esta composição pode ser demonstrada de várias Proceder conforme descrito em Métodos imunoquímicos
maneiras. Por exemplo, o número e os vários multímeros (5.6). Examinar a amostra reconstituída. Não se detecta o
do Fator de Von Willebrand pode ser determinado por antígeno de superfície da Hepatite B.
eletroforese em gel de agarose (aproximadamente 1% de Fator de Von Willebrand Humano
agarose) em presença de dodecilsulfato de sódio (DSS),
com ou sem análise de Western Blot, utilizando uma Empregar um dos métodos descritos a seguir.
mistura de plasma humano normal como referência. A
visualização do perfil multimérico pode ser realizada por A. Proceder conforme descrito em Determinação do Fator
uma técnica imunoenzimática e a avaliação quantitativa de Von Willebrand Humano (5.5.1.2).
por densitometria ou outros métodos apropriados.
B. Determinar a atividade do cofator da ristocetina.
Produtos que apresentam flocos ou partículas depois da Preparar diluições apropriadas da amostra reconstituída
reconstituição para uso. Se ínfimas partículas ou flocos e da preparação de referência, utilizando como diluente
permanecem após a preparação reconstituída, durante o solução de cloreto de sódio a 0,9% (p/v) e albumina humana
estudo de validação deve ser demonstrado que a potência a 5% (p/v). Adicionar, a cada preparação, uma quantidade
não é significativamente influenciada após a filtração da apropriada de uma mistura contendo plaquetas humanas
preparação. estabilizadas e ristocetina A. Misturar numa lâmina de
vidro com movimentos circulares suaves durante 1 minuto.
Deixar em repouso durante 1 minuto e efetuar a leitura do
IDENTIFICAÇÃO resultado em fundo escuro e iluminação lateral. A última
diluição que apresentar uma aglutinação nitidamente visível
Atende ao teste Fator VIII da coagulação sanguínea
indicará o titulo da amostra. Como testemunho negativo
humana liofilizado descrito em Doseamento.
deve ser utilizado o diluente. A atividade determinada é de
no mínimo 60% e no máximo 140% da atividade aprovada
CARACTERÍSTICAS para o produto.
Aspecto. Pó ou sólido friável branco ou ligeiramente Fator VIII da coagulação sanguínea humana liofilizado
amarelo e higroscópico.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 951

Proceder conforme descrito em Determinação do Fator


VIII da coagulação sanguínea humana liofilizado (5.5.1.7). FENINDIONA
A atividade determinada não é inferior a 80% nem superior Phenindionum
a 120% da atividade indicada. Cumpre o teste.
O
Hemaglutininas anti-A e anti-B

Proceder conforme descrito em Determinação de títulos de


hemaglutininas Anti-A e Anti-B (5.5.1.9). Diluir a amostra
reconstituída com uma solução de cloreto de sódio a 0,9%
(p/v) até uma concentração de 3 UI/mL. As diluições a O
1/64 não apresentam sinais de aglutinação. Cumpre o teste.
C15H10O2; 222,24
Proteínas totais fenindiona; 03938
2-Fenil-1H-indeno-1,3(2H)-diona
Proceder conforme descrito em Determinação de nitrogênio [83-12-5]
pelo método de Kjeldahl (5.3.3.2). Se necessário, diluir a
preparação reconstituída com uma solução de cloreto de
Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 100,5% de
sódio a 0,9% (p/v) de forma a obter uma solução contendo
C15H10O2, em relação à substância dessecada.
cerca de 15 mg de proteínas em 2 mL. A um tubo de
centrifuga de fundo redondo, adicionar 2 mL desta solução,
2 mL de solução de molibdato de sódio a 7,5% (p/v) e DESCRIÇÃO
2 mL de mistura de ácido sulfúrico isento de nitrogênio
e água (1:30). Agitar e centrifugar durante 5 minutos. O Características físicas. Pó cristalino, quase inodoro
líquido sobrenadante deve ser decantado permitindo-se e insípido, ou cristais sedosos, brancos ou levemente
que o tubo seja enxuto sobre um papel de filtro. Calcular amarelados.
o teor em proteínas multiplicando o resultado por 6,25.
Solubilidade. Insolúvel em água, facilmente solúvel em
Este método pode não ser aplicável a certos produtos,
clorofórmio, pouco solúvel em etanol e éter etílico.
notadamente aos que não contêm estabilizante proteico

fa
como a albumina, sendo utilizado outro método validado Constantes físico-químicas.
para este doseamento.
Faixa de fusão (5.2.2). 148 oC a 151 oC, com decomposição.
ARMAZENAMENTO
IDENTIFICAÇÃO
Ao abrigo da luz.
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14)
da amostra, dispersa em brometo de potássio apresenta
ROTULAGEM máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
Observar a legislação vigente. No rótulo indica-se: o de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
número de unidades internacionais do Fator VIII:C e, observados no espectro de fenindiona SQR, preparado de
nos casos apropriados, do Fator de Von Willebrand; a maneira idêntica.
quantidade de proteínas em cada recipiente; o nome e a B. Dissolver 0,1 g da amostra em 30 mL de etanol, com
quantidade de qualquer substância adicionada; o nome e o auxílio de aquecimento, se necessário. Resfriar, transferir
volume do liquido necessário para reconstituir a preparação; para balão volumétrico de 50 mL e completar o volume
as condições de conservação; o prazo de validade; que a com o mesmo solvente. Diluir sucessivamente até
transmissão de agentes infecciosos não pode ser totalmente 0,0004% (p/v) com hidróxido de sódio 0,1 M. O espectro
excluída quando se administram medicamentos derivados de absorção no ultravioleta (5.2.14) desta solução, na faixa
do sangue ou do plasma humanos (este último pode ser de 200 a 400 nm, exibe máximos em 278 nm e 330 nm. A
indicado alternativamente no texto de bula). absorvância em 278 nm é de 0,54 e em 330 nm é de 0,16.

ENSAIOS DE PUREZA
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
sílica-gel F254, como suporte, e hidroxitolueno butilado a
0,02% (p/v) em mistura de acetato de etila-ácido acético
glacial (20:4) como fase móvel. Aplicar, separadamente,
à placa, 10 μL de cada uma das soluções, recentemente
preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): solução da amostra a 10 mg/mL em cloreto


de metileno.
952 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Solução (2): diluir 1 mL da Solução (1) para 50 mL com Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de
cloreto de metileno. C15H12N2O2, em relação à substância dessecada.

Solução (3): diluir 2,5 mL da Solução (2) para 10 mL com


cloreto de metileno. DESCRIÇÃO

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar Características físicas. Pó cristalino, branco ou quase
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). branco.
Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, solúvel em
a Solução (1), diferente da mancha principal, não é mais
etanol quente, pouco solúvel em etanol frio, clorofórmio e
intensa que a mancha principal obtida com a Solução (2)
éter etílico.
(2,0%). Não mais do que uma mancha secundária obtida
no cromatograma com a Solução (1) é mais intensa que a Constantes físico-químicas.
mancha principal obtida com a Solução (3) (0,5%).
Faixa de fusão (5.2.2): 295 ºC a 298 ºC.
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
amostra. Dessecar em estufa a 105 oC, por 2 horas. No
máximo 1,0%. IDENTIFICAÇÃO

Cinzas sulfatadas (5.2.10). No máximo 0,1%. A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da


amostra, previamente dessecada, e dispersa em brometo
de potássio, apresenta máximos de absorção somente
DOSEAMENTO nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
intensidades relativas daqueles observados no espectro de
Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
fenitoína SQR, preparado de maneira idêntica.
absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar, exatamente,
cerca de 50 mg da amostra, dissolver em hidróxido de B. A mancha principal do cromatograma da Solução (2),
sódio 0,1 M e diluir para 250 mL com o mesmo solvente. obtida em Substâncias relacionadas, corresponde em
Diluir, sucessivamente, em hidróxido de sódio 0,1 M até posição, cor e intensidade àquela obtida com a Solução (3).
concentração de 0,0004% (p/v). Medir as absorvâncias das

f
soluções resultantes em 278 nm, utilizando hidróxido de C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
sódio 0,1 M para ajuste do zero. Calcular o teor de C15H10O2 da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento,
na amostra considerando A (1%, 1 cm) = 1310, em 278 nm, corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.
em hidróxido de sódio 0,1 M.
D. Solubilizar 10 mg da amostra em 1 mL de água e 50 µL
de solução concentrada de amônia. Aquecer até início de
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO ebulição. Adicionar 50 µL de sulfato cúprico pentaidratado
a 5% (p/v) em amônia 2 M. Agitar. Produz-se precipitado
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz. róseo.

CLASSE TERAPÊUTICA ENSAIOS DE PUREZA


Anticoagulante. Acidez ou alcalinidade. Pesar, exatamente, cerca de 1 g
da amostra. Adicionar 45 mL de água e aquecer à ebulição
durante 2 minutos. Resfriar e filtrar. Lavar o filtro com água
FENITOÍNA isenta de dióxido de carbono. Reunir as águas de lavagem
Phenytoinum em balão volumétrico de 50 mL e completar o volume com
água isenta de dióxido de carbono. Homogeneizar. Pipetar
H 10 mL da solução obtida para erlenmeyer. Adicionar 0,15
N mL de vermelho de metila SI. Titular com ácido clorídrico
O O
0,01 M até coloração vermelha. No máximo 0,5 mL do
NH titulante é gasto para viragem do indicador. Pipetar 10 mL
da solução inicial para erlenmeyer. Adicionar 0,15 mL de
azul de bromotimol SI. Titular com hidróxido de sódio
0,01 M até coloração azul. No máximo 0,5 mL do titulante
é gasto para viragem do indicador.

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em


C15H12N2O2; 252,27 Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
fenitoína; 03953 sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de dioxana e
5,5-Difenil-2,4-imidazolidinadiona hexano (30:75), como fase móvel. Antes do teste, lavar
[57-41-0] a placa com a fase móvel e deixar secar ao ar. Aplicar,
separadamente, à placa, 10 µL de cada uma das soluções,
recentemente preparadas, descritas a seguir.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 953

Solução (1): solução da amostra a 40 mg/mL em mistura de Fase móvel: mistura de metanol e água (55:45).
acetona e metanol (50:50).
Solução amostra: pesar, exatamente, cerca de 0,1 g da
Solução (2): solução da amostra a 2 mg/mL em mistura de amostra e transferir para balão volumétrico de 100 mL.
acetona e metanol (50:50). Dissolver em metanol, completar o volume com o mesmo
solvente e homogeneizar. Transferir 10 mL da solução
Solução (3): solução de fenitoína SQR a 2 mg/mL em obtida para balão volumétrico de 100 mL, completar o
mistura de acetona e metanol (50:50). volume com Fase móvel e homogeneizar.
Solução (4): solução de benzofenona a 80 µg/mL em Solução padrão: dissolver quantidade. exatamente pesada,
mistura de acetona e metanol (50:50). de fenitoína SQR em Fase móvel, com auxílio de ultrassom,
de modo a obter solução a 0,1 mg/mL.
Solução (5): solução de benzil a 80 µg/mL em mistura de
acetona e metanol (50:50). Solução de resolução: preparar solução contendo,
aproximadamente, 1,5 mg/mL de benzoína em Fase móvel.
Solução (6): solução da amostra a 0,4 mg/mL em mistura
Misturar 1 mL da solução obtida com 9 mL da Solução
de acetona e metanol (50:50).
padrão e homogeneizar.
Solução (7): mistura de 1 mL da Solução (4) e 1 mL da
Injetar 20 µL da Solução de resolução. Os tempos de
Solução (5).
retenção relativos são cerca de 0,75 para a fenitoína e 1,0
Procedimento: desenvolver o cromatograma. Remover para a benzoína, e a resolução entre os picos de fenitoína e
a placa, deixar secar sob corrente de ar frio durante 2 benzoína não é menor que 1,5. Injetar replicatas de 20 µL
minutos. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). Qualquer da Solução padrão. O desvio padrão relativo das áreas de
mancha correspondente à benzofenona ou ao benzil obtida replicatas dos picos registrados não é maior que 1,0%, e o
no cromatograma com a Solução (1) não é mais intensa fator de cauda para o pico de fenitoína não é maior que 1,5.
que as manchas obtidas com a Solução (4) e a Solução (5)
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL da Solução
(0,2%). Qualquer outra mancha obtida no cromatograma
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
com a Solução (1), diferente das manchas correspondentes
e medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C15H12N2O2
à fenitoína, benzofenona ou benzil, não é mais intensa que
na amostra a partir das respostas obtidas com a Solução

fa
aquela obtida com a Solução (6) (1%). O teste somente
padrão e a Solução amostra.
é válido se o cromatograma obtido com a Solução (7)
apresenta duas manchas principais nitidamente separadas.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar Método III. Determinar
em 2 g da amostra. Utilizar 2 mL da solução padrão de Em recipientes bem fechados.
chumbo (10 ppm Pb). No máximo 0,001% (10 ppm).

Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g de ROTULAGEM


amostra. Dessecar em estufa a 105 ºC, até peso constante.
No máximo 0,5%. Observar a legislação vigente.

Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g de amostra.


CLASSE TERAPÊUTICA
No máximo 0,1%.
Anticonvulsivante.
DOSEAMENTO
Empregar um dos métodos descritos a seguir. FENITOÍNA COMPRIMIDOS
A. Proceder conforme descrito em Titulações em meio
não aquoso (5.3.3.5). Pesar, exatamente, cerca de 0,2 Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 105,0% da
g da amostra, transferir para erlenmeyer de 250 mL e quantidade declarada de C15H12N2O2.
dissolver em 50 mL de dimetilformamida. Titular com
metóxido de sódio 0,1 M SV, determinando o ponto final
IDENTIFICAÇÃO
potenciometricamente. Realizar ensaio em branco e fazer
as correções necessárias. Cada mL de metóxido de sódio O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
0,1 M SV equivale a 25,227 mg de C15H12N2O2. da Solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde
àquele do pico principal da Solução padrão.
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 220 nm; coluna de 250 mm de CARACTERÍSTICAS
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
µm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel
Testes de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
de 1,5 mL/minuto.
954 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste. C15H12N2O2 nos comprimidos a partir das respostas obtidas
com a Solução padrão e a Solução amostra.
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.

Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste. EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


Em recipientes bem fechados.
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
Meio de dissolução: tampão tris 0,05 M pH 9,0, 900 mL ROTULAGEM
Aparelhagem: pás, 100 rpm Observar a legislação vigente.
Tempo: 120 minutos

Procedimento: imediatamente após o teste, retirar alíquota FENITOÍNA SÓDICA SOLUÇÃO


do meio de dissolução e filtrar, descartando os primeiros INJETÁVEL
mililitros. Pipetar 10 mL do filtrado e transferir para balão
volumétrico de 50 mL. Completar o volume com Fase
móvel, obtida em Doseamento, e homogeneizar. Preparar Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 105,0% da
a solução padrão pesando, exatamente, cerca de 75 mg de quantidade declarada de C15H11N2NaO2.
fenitoína SQR. Transferir para balão volumétrico de 25 mL,
dissolver em metanol e completar o volume com o mesmo IDENTIFICAÇÃO
solvente. Pipetar 1 mL da solução obtida, transferir para
balão volumétrico de 50 mL e completar o volume com A. A mancha principal do cromatograma da Solução (1),
o Meio de dissolução. Pipetar 10 mL da solução anterior obtida em Substâncias relacionadas, corresponde em
e diluir para 25 mL com Fase móvel. Proceder conforme posição, cor e intensidade àquela obtida com a Solução (2).
descrito em Doseamento.
B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
Tolerância: não menos que 70% (Q) da quantidade da Solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde
declarada de C15H12N2O2 se dissolvem em 120 minutos. àquele do pico principal da Solução padrão.

f
C. Responde às reações do íon sódio (5.3.1.1).
DOSEAMENTO
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido CARACTERISTICAS
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 250 mm de Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada pH (5.2.19). 10,0 a 12,3.
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
µm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel
de 1,5 mL/minuto. ENSAIOS DE PUREZA

Fase móvel: mistura de água, metanol, acetonitrila, Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em
trietilamina a 1% (v/v) e ácido acético (500:270:230:5:1). Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de dioxana e
Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos. hexano (30:75), como fase móvel. Antes do teste, lavar
Transferir quantidade do pó equivalente a 50 mg de fenitoína a placa com a fase móvel e deixar secar ao ar. Aplicar,
para balão volumétrico de 100 mL, adicionar cerca de 70 separadamente, à placa, 5 µL de cada uma das soluções,
mL da Fase móvel e deixar em ultrassom por 10 minutos. recentemente preparadas, descritas a seguir.
Completar o volume com o mesmo solvente e homogeneizar.
Solução (1): diluir volume da solução injetável em metanol
Solução padrão: pesar, exatamente, cerca de 50 mg de de modo a obter solução de fenitoína sódica a 20 mg/mL.
fenitoína SQR e transferir para balão volumétrico de 100
mL. Dissolver em, no máximo, 5 mL de metanol com Solução (2): solução a 20 mg/mL de fenitoína sódica SQR
auxílio de ultrassom. Completar o volume com a Fase móvel em metanol.
e homogeneizar.
Solução (3): solução a 0,1 mg/mL de benzofenona em
Injetar replicatas de 25 µL da Solução padrão. A eficiência etanol.
da coluna não deve ser menor que 6500 pratos teóricos/
Solução (4): solução a 0,1 mg/mL de benzil em etanol.
metro. O fator de cauda não é maior que 1,5. O desvio
padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
não é maior que 2,0%. secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm).
Qualquer mancha correspondente à benzofenona ou ao
Procedimento: injetar, separadamente, 25 µL da Solução
benzil obtida no cromatograma com a Solução (1) não é
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 955

mais intensa que as manchas obtidas nos cromatogramas


com a Solução (3) e a Solução (4) (0,5%). FENOBARBITAL
Phenobarbitalum
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
H
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste. O N O
Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 0,35 UE/
mg de fenitoína sódica.
NH
H3C
O
DOSEAMENTO
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido C12H12N2O3; 232,24
de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 250 mm de fenobarbital; 03960
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada 5-Etil-5-fenil-2,4,6(1H,3H,5H)-pirimidinatriona
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 [50-06-6]
µm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel
de 1,5 mL/minuto. Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 101,0% de
C12H12N2O3, em relação à substância dessecada.
Fase móvel: mistura de metanol e água (55:45).

Solução amostra: transferir volume da solução injetável DESCRIÇÃO


equivalente a 0,25 g de fenitoína sódica para balão
volumétrico de 100 mL. Completar o volume com Fase Características físicas. Pó cristalino branco ou cristais
móvel e homogeneizar. Transferir 5 mL para balão incolores inodoros.
volumétrico de 50 mL. Completar o volume com Fase
móvel e homogeneizar. Solubilidade. Muito pouco solúvel em água, facilmente
solúvel em etanol, ligeiramente solúvel em éter etílico.

fa
Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada, Solúvel em carbonatos e hidróxidos diluídos.
de fenitoína sódica SQR na Fase móvel e diluir de modo a
obter solução a 0,25 mg/mL. Constantes físico-químicas.

Injetar replicatas de 20 µL da Solução padrão. O fator de Faixa de fusão (5.2.2): 174 °C a 178 °C.
cauda não é maior que 2,0. O desvio padrão relativo das
áreas de replicatas dos picos registrados não é maior que IDENTIFICAÇÃO
2,0%.
O teste de identificação A. pode ser omitido se forem
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL da Solução realizados os testes B., C., D., E. e F. Os testes de
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas identificação C. e D. podem ser omitidos se forem
e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de realizados os testes A., B., E. e F.
C15H11N2NaO2 na solução injetável a partir das respostas
obtidas para a Solução padrão e a Solução amostra. A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
amostra, dessecada e dispersa em brometo de potássio,
apresenta máximos de absorção somente nos mesmos
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO comprimentos de onda e com as mesmas intensidades
Em recipientes de vidro tipo I, protegidos da luz, em relativas daqueles observados no espectro de fenobarbital
temperatura inferior a 25 ºC. SQR, preparado de maneira idêntica.

B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na


ROTULAGEM faixa de 200 a 400 nm, de solução obtida no método B.
de Doseamento, exibe máximos e mínimos idênticos aos
Observar a legislação vigente. observados no espectro da solução padrão.

C. Proceder conforme descrito em Cromatografia em


camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254
como suporte, e mistura de amônia 13,5 M, etanol
e clorofórmio (5:15:80), como fase móvel. Aplicar,
separadamente, à placa, 10 μL de cada uma das soluções,
recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): solução a 1 mg/mL da amostra em etanol.


956 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Solução (2): solução a 1 mg/mL de fenobarbital SQR em Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g de amostra.
etanol. No máximo 0,1%.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar


ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). A mancha DOSEAMENTO
principal obtida com a Solução (1) corresponde em posição,
Empregar um dos métodos descritos a seguir.
cor e intensidade àquela obtida com a Solução (2).
A. Pesar, exatamente, cerca de 0,4 g de amostra, transferir
D. A relação entre os tempos de retenção do pico principal
para erlenmeyer de 125 mL e dissolver em 50 mL de
e do pico do padrão interno no cromatograma da solução
etanol, previamente neutralizado com hidróxido de sódio
amostra, obtida no método C. de Doseamento, corresponde
0,1 M SV, utilizando seis gotas de timolftaleína SI. Titular
à relação entre os tempos de retenção do pico principal e
com hidróxido de sódio 0,1 M SV. Cada mL de hidróxido
do pico do padrão interno no cromatograma da solução
de sódio 0,1 M SV equivale a 23,220 mg de C12H12N2O3.
padrão.
B. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
E. Responde à reação de barbitúrico sem substituinte
absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar, exatamente, cerca
no nitrogênio (5.3.1.1). Utilizar solução a 1 mg/mL em
de 50 mg de amostra, transferir para balão volumétrico de
metanol.
50 mL, dissolver em 5 mL de etanol e completar o volume
F. Agitar 0,1 g da amostra com 4 mL de hidróxido de com tampão borato pH 9,6. Diluir, sucessivamente,
sódio 0,1 M e 1 mL de água e filtrar. Adicionar a 2 mL do até concentração de 0,001% (p/v), utilizando o mesmo
filtrado, 0,25 mL de cloreto de mercúrio 0,2 M. Produz-se solvente. Preparar solução padrão na mesma concentração,
precipitado branco que se dissolve pela adição de 5 mL de utilizando o mesmo solvente e fenobarbital SQR ao invés
hidróxido de amônio 6 M. da amostra. Medir a absorvância das soluções resultantes
em 240 nm, utilizando tampão borato pH 9,6 para o ajuste
do zero. Calcular o teor de C12H12N2O3 na amostra, a partir
ENSAIOS DE PUREZA das leituras obtidas.
Aspecto da solução. A solução a 10% (p/v) em mistura de C. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
hidróxido de sódio 2 M e água (2:3) mantem-se límpida de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido

f
(5.2.25). de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 250 mm de
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada com
Acidez. Ebulir, durante 2 minutos, 1 g da amostra em 50 mL
sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 μm);
de água. Resfriar e filtrar. Adicionar, a 10 mL do filtrado,
fluxo de Fase móvel de 1,2 mL/minuto.
0,15 mL de vermelho de metila SI. A solução torna-se
amarelo-alaranjada. Titular com hidróxido de sódio 0,1 M Tampão acetato pH 4,5: dissolver cerca de 6,6 g de acetato
SV. Não mais que 0,1 mL de hidróxido de sódio 0,1 M SV de sódio tri-hidratado e 3 mL de ácido acético glacial em
é necessário para produzir coloração amarela nítida. 1000 mL de água e ajustar, se necessário, com ácido acético
glacial para pH de 4,5 ± 0,1.
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando Fase móvel: mistura de Tampão acetato pH 4,5 e metanol
sílica-gel GF254 como suporte, e mistura de amônia 13,5 M, (56:44).
etanol e clorofórmio (5:15:80), como fase móvel. Aplicar,
separadamente, à placa, 20 μL de cada uma das soluções, Diluente: misturar Tampão acetato pH 4,5 e metanol (1:2)
recentemente preparadas, descritas a seguir:
Solução padrão interno: dissolver quantidade exatamente
Solução (1): dissolver 0,1 g da amostra em etanol e pesada da cafeína SQR em Diluente de modo a obter
completar para 10 mL com o mesmo solvente. solução a 0,6 mg/mL.

Solução (2): diluir 0,5 mL da Solução (1) para 100 mL Solução amostra: transferir, exatamente, cerca de 60 mg
com etanol. da amostra para balão volumétrico de 100 mL. Acrescentar
10 mL de Solução padrão interno e cerca de 60 mL de
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar Diluente. Levar a banho de ultrassom por 15 minutos.
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). Completar o volume com Diluente.
Nebulizar com difenilcarbazona mercúrica SR, deixar secar
ao ar e nebulizar com hidróxido de potássio etanólico SR Solução padrão: transferir, exatamente, cerca de 60 mg
recém preparada. Aquecer a placa a 105 °C por 5 minutos de fenobarbital SQR para balão volumétrico de 100 mL.
e examinar imediatamente. Qualquer mancha secundária Acrescentar 10 mL de Solução padrão interno e cerca de
obtida com a Solução (1) diferente da mancha principal, 60 mL de Diluente. Levar a banho de ultrassom por 15
não é mais intensa que aquela obtida com a Solução (2) minutos e completar o volume com Diluente, de modo a
(0,5%). obter solução contendo 0,6 mg/mL de fenobarbital.

Perda por dessecação. (5.2.9). Dessecar em estufa, a 105 Injetar replicatas de 20 μL da Solução padrão. Os tempos
°C, por 2 horas. No máximo 1%. de retenção relativos são cerca de 0,4 para a cafeína e 1,0
para o fenobarbital. O fator de cauda não é maior que 2,0. A
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 957

resolução entre fenobarbital e cafeína não deve ser menor Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
que 1,2. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas
dos picos registrados não é maior que 2,0%. Procedimento para uniformidade de conteúdo. Transferir
cada comprimido para balão volumétrico de 100 mL
Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL da Solução contendo 5 mL de água e aguardar desintegração total do
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas e comprimido. Acrescentar 5 mL de etanol e 60 mL de tampão
medir as áreas sob os picos correspondentes à fenobarbital borato pH 9,6. Deixar em ultrassom por 15 minutos. Agitar,
e cafeína. Calcular o teor de C12H12N2O3 na amostra a partir mecanicamente, por 15 minutos, completar o volume com
das respostas obtidas para a relação fenobarbital/cafeína o tampão. Prosseguir conforme descrito no método A. de
com a Solução padrão e com a Solução amostra. Doseamento a partir de “Homogeneizar e filtrar”.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)


Em recipientes bem fechados. Meio de dissolução: água, 900 mL

Aparelhagem: pás, 50 rpm


ROTULAGEM
Tempo: 45 minutos
Observar a legislação vigente.
Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio
de dissolução e diluir com tampão borato pH 9,6 até
CLASSE TERAPÊUTICA
concentração adequada. Medir as absorvâncias em 240
Anticonvulsivante, hipnótico, sedativo. nm (5.2.14), utilizando o mesmo solvente para o ajuste
do zero. Calcular a quantidade de C12H12N2O3 dissolvida
no meio, comparando as leituras obtidas com a da solução
FENOBARBITAL COMPRIMIDOS de fenobarbital SQR na concentração de 0,001% (p/v),
preparada em tampão borato pH 9,6.

Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da Tolerância: não menos que 75% (Q) da quantidade

fa
quantidade declarada de C12H12N2O3. declarada de C12H12N2O3 se dissolvem em 45 minutos.

IDENTIFICAÇÃO TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA

A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir Contagem do número total de micro-organismos


quantidade de pó equivalente a 60 mg de fenobarbital para mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
béquer, adicionar 50 mL de clorofórmio, homogeneizar Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
e filtrar. Evaporar até secura. Secar o resíduo em estufa Cumpre o teste.
a 105 °C por 2 horas. O resíduo responde ao teste A. de
Identificação da monografia de Fenobarbital.
DOSEAMENTO
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14) na
faixa de 200 nm a 400 nm, da solução amostra obtida Empregar um dos métodos descritos a seguir.
no método A. de Doseamento, exibe máximos e mínimos
idênticos aos observados no espectro da solução padrão. A. Por Espectrofotometria de absorção no ultravioleta
(5.2.14). Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Transferir
C. A relação entre os tempos de retenção do pico principal quantidade do pó equivalente a 50 mg de fenobarbital para
e do pico do padrão interno no cromatograma da Solução balão volumétrico de 50 mL, dissolver em 5 mL de etanol
amostra, obtida no método B. de Doseamento, corresponde e acrescentar 35 mL de tampão borato pH 9,6. Deixar em
à relação entre os tempos de retenção do pico principal e ultrassom por 15 minutos, completar o volume com o
do pico do padrão interno no cromatograma da Solução tampão. Homogeneizar e filtrar. Diluir, sucessivamente,
padrão. com o mesmo solvente, até concentração de 0,001%
(p/v). Preparar solução padrão na mesma concentração,
D. O resíduo obtido no teste A. de Identificação funde utilizando o mesmo solvente. Medir a absorvância das
entre 174 °C e 178 °C. soluções resultantes no comprimento de onda de 240 nm,
utilizando tampão borato pH 9,6 para o ajuste do zero.
CARACTERÍSTICAS Calcular a quantidade de C12H12N2O3 nos comprimidos, a
partir das leituras obtidas.
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
B. Por Cromatografia a líquido de alta eficiência
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste. (5.2.17.4). Proceder conforme descrito no método C. de
Doseamento da monografia de Fenobarbital. Preparar a
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste. Solução amostra como descrito a seguir.
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.
958 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos. TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA


Transferir quantidade do pó equivalente a 60 mg de
fenobarbital para balão volumétrico de 50 mL, acrescentar Contagem do número total de micro-organismos
4 mL de Solução de padrão interno e 30 mL de Diluente. mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
Deixar em ultrassom por 15 minutos. Agitar mecanicamente
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
por 15 minutos, completar o volume com o Diluente,
homogeneizar e filtrar. Cumpre o teste.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL da Solução


DOSEAMENTO
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas e
medir as áreas sob os picos correspondentes ao fenobarbital Proceder conforme descrito no método C. de Doseamento
e à cafeína. Calcular a quantidade de C12H12N2O3 nos da monografia de Fenobarbital. Preparar a Solução
comprimidos a partir das respostas obtidas para a relação amostra como descrito a seguir.
fenobarbital/cafeína, com a Solução padrão e a Solução
amostra. Solução amostra: transferir volume da solução oral,
equivalente a 0,6 g de fenobarbital, para balão volumétrico
de 100 mL e completar o volume com o Diluente. Transferir
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO 10 mL para balão volumétrico de 50 mL, acrescentar 4 mL
Em recipientes bem fechados. de Solução de padrão interno e completar o volume com
o Diluente.

ROTULAGEM Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL da Solução


padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas e
Observar a legislação vigente. medir as áreas sob os picos correspondentes ao fenobarbital
e à cafeína. Calcular a quantidade de C12H12N2O3 na
solução oral a partir das respostas obtidas para a relação
FENOBARBITAL SOLUÇÃO ORAL fenobarbital/cafeína, com a Solução padrão e a Solução
amostra.

f
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 105,0% da
quantidade declarada de C12H12N2O3. Contém agentes EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
estabilizantes e alcalinizantes apropriados. Em recipientes bem fechados.

IDENTIFICAÇÃO ROTULAGEM
A. Transferir volume da solução oral, equivalente a 0,4 g de Observar a legislação vigente.
fenobarbital, para funil de separação de 125 mL contendo
20 mL de água, adicionar 5 mL de hidróxido de sódio M,
homogeneizar e extrair com duas porções de 10 mL de FENOL
clorofórmio, descartando a camada orgânica. Adicionar 5 Phenolum
mL de ácido clorídrico 3 M e extrair com duas porções
de 25 mL de clorofórmio, filtrar, recolhendo os extratos
orgânicos em béquer. Evaporar até secura. Secar o resíduo OH
em estufa a 105 °C por 2 horas. O resíduo responde ao teste
A. de Identificação da monografia de Fenobarbital.

B. A relação entre os tempos de retenção do pico principal


e do pico do padrão interno no cromatograma da Solução
amostra, obtida em Doseamento, corresponde à relação
C6H6O; 94,11
entre os tempos de retenção do pico principal e do pico do
fenol; 03968
padrão interno no cromatograma da Solução padrão.
Fenol
C. O resíduo obtido no teste A. de Identificação funde [108-95-2]
entre 174 °C e 178 °C (5.2.2).
Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 100,5% de
C6H6O, em relação à substância anidra.
CARACTERÍSTICAS
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste. DESCRIÇÃO
pH (5.2.19). 9,2 a 10,2. Características físicas. Cristais aciculares incolores ou
massa cristalina branca, odor característico, corrosivo,
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 959

irritante para mucosas e pele, deliquescente. Escurece CATEGORIA


quando exposto ao ar e à luz.
Antisséptico, conservante e antipruriginoso.
Solubilidade. Solúvel em água, muito solúvel em etanol,
éter etílico, clorofórmio, glicerol e óleos fixos e voláteis,
insolúvel em éter de petróleo. FENOXIMETILPENICILINA POTÁSSICA
Phenoxymethylpenicillinum kalicum
Constantes físico-químicas.

Temperatura de congelamento (5.2.4): no mínimo 39 ºC. O


O H H
IDENTIFICAÇÃO N S
H CH3
A. A 5 mL de uma solução aquosa da amostra a 2% (p/v),
N CH3
adicionar uma gota de solução aquosa de cloreto férrico a
O
5% (p/v). Desenvolve-se coloração violeta. Adicionar 10 COOK
mL de etanol a 90% (v/v). A coloração se torna amarela.
C16H17KN2O5S; 388,48
B. Adicionar água de bromo SR a uma solução aquosa da fenoximetilpenicilina potássica; 03996
amostra a 1% (p/v). Produz-se um precipitado branco que Sal de potássio do ácido (2S,5R,6R)-3,3-dimetil-7-oxo-6-
se dissolve imediatamente, mas que se torna permanente [(fenoxiacetil)amino]-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-
após adição de excesso de reagente. carboxílico (1:1)
[132-98-9]

ENSAIOS DE PUREZA Apresenta teor de, no mínimo, 1380 UI e, no máximo, 1610


Aspecto da solução. A solução de 1 g da amostra em 15 UI de fenoximetilpenicilina (C16H18N2O5S) por miligrama,
mL de água é límpida (5.2.25). em relação à substância dessecada.

Acidez. A 5 mL de uma solução de 1 g da amostra em 15

fa
DESCRIÇÃO
mL de água, adicionar uma gota de alaranjado de metila SI.
Produz-se coloração amarela. Características físicas. Pó cristalino branco, inodoro.
Água (5.2.20.1). No máximo 0,5%. Solubilidade. Muito solúvel em água, pouco solúvel em
etanol e insolúvel em acetona.
Resíduo por evaporação. Pesar, exatamente, cerca de 5 g
da amostra, evaporar em banho-maria e secar a 105 ºC por Constantes físico-químicas.
1 hora. A massa do resíduo não deve ser superior a 2,5 mg.
Poder rotatório específico (5.2.8): +220° a +235°, em
relação à substância dessecada. Determinar em solução a
DOSEAMENTO 1% (p/v) em água isenta de dióxido de carbono.
Pesar, exatamente, cerca de 0,2 g da amostra, dissolver em
água e completar o volume para 100 mL com o mesmo IDENTIFICAÇÃO
solvente. Transferir 25 mL da solução para um erlenmeyer
com tampa e adicionar 50 mL de bromo 0,05 M SV e 5 mL Os testes de identificação B. e C. podem ser omitidos se
de ácido clorídrico. Tampar, agitar ocasionalmente durante forem realizados os testes A. e D. O teste de identificação
20 minutos e deixar ao abrigo da luz por 15 minutos. A. pode ser omitido se forem realizados os testes B., C. e D.
Adicionar 5 mL de solução de iodeto de potássio a 20%
(p/v) e agitar suavemente. Titular com tiossulfato de sódio A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14)
0,1 M SV. Adicionar 3 mL de solução de amido SI e 10 mL da amostra, dispersa em brometo de potássio apresenta
de clorofórmio quando a coloração da solução permanecer máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
levemente amarelada. Continuar a titulação com agitação de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
vigorosa até o desaparecimento da cor azul. Realizar observados no espectro de fenoximetilpenicilina potássica
ensaio em branco e fazer as correções necessárias. Cada SQR, preparado de maneira idêntica.
mL de bromo 0,05 M SV equivale a 1,569 mg de C6H6O. B. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel H, como
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO suporte, e mistura de acetona e acetato de amônio a 15,4%
(p/v) com o pH ajustado para 5,0 com ácido acético glacial
Em recipientes herméticos, protegidos da luz. (30:70), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa,
1 µL de cada uma das soluções, recentemente preparadas,
descritas a seguir.
ROTULAGEM
Solução (1): solução a 5 mg/mL da amostra em água.
Observar a legislação vigente.
960 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Solução (2): solução a 5 mg/mL de fenoximetilpenicilina empregando a fórmula: 100rh/rs, onde rh é a área sob o
potássica SQR em água. pico de 4-hidroxifenoximetilpenicilina e rs é a soma das
áreas sob os picos de 4-hidroxifenoximetilpenicilina e
Solução (3): solução contendo 5 mg/mL de benzilpenicilina fenoximetilpenicilina. No máximo 5,0%.
potássica SQR e 5 mg/mL de fenoximetilpeniclina
potássica SQR em água. Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g de
amostra. Dessecara em estufa a 105 °C. No máximo 1,5%.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
secar ao ar e expor a vapores de iodo até o aparecimento
das manchas. Examinar sob luz visível. A mancha principal DOSEAMENTO
obtida com a Solução (1) corresponde em posição, cor e
Empregar um dos métodos descritos a seguir.
intensidade àquela obtida com a Solução (2). O teste não
é válido a menos que o cromatograma da Solução (3) A. Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico
apresente duas manchas nitidamente separadas. de antibióticos (5.5.3.3.1) pelo método de difusão em agar,
utilizando cilindros.
C. Transferir 2 mg da amostra para um tubo de ensaio.
Umedecer com 0,05 mL de água e adicionar 2 mL da Micro-organismo: Staphylococcus aureus ATCC 6538P.
mistura de 2 mL de solução de formaldeído com 100 mL
de ácido sulfúrico. Agitar o tubo. Desenvolve-se coloração Meios de cultura: meio de cultura número 1, para
marrom avermelhada. Imergir o tubo em banho-maria manutenção do micro-organismo e preparo do inóculo;
durante 1 minuto. A coloração marrom-avermelhada torna- meio de cultura número 2, para a camada base.
se mais escura.
Solução amostra: dissolver quantidade exatamente pesada
D. Responde às reações do íon potássio (5.3.1.1). da amostra em Tampão fosfato de potássio a 1%, estéril,
pH 6,0 (Solução 1) para obter solução a 100 UI/mL. Diluir,
sucessivamente, até as concentrações 0,2 UI/mL, 0,4 UI/
ENSAIOS DE PUREZA mL e 0,8 UI/mL, utilizando Tampão fosfato de potássio a
pH (5.2.19). 4,0 a 7,5. Determinar em solução aquosa a 1%, estéril, pH 6,0 (Solução 1) para completar o volume.
3% (p/v). Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada

f
Limite de ácido fenoxiacético. Proceder conforme de fenoximetilpenicilina potássica em Tampão fosfato de
descrito em Cromatografia a líquido de alta eficiência potássio a 1%, estéril, pH 6,0 (Solução 1) para obter solução
(5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de detector a 100 UI/mL. Diluir, sucessivamente, até as concentrações
ultravioleta a 254 nm; coluna de 250 mm de comprimento 0,2 UI/mL, 0,4 UI/mL e 0,8 UI/mL, utilizando Tampão
e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica fosfato de potássio a 1%, estéril, pH 6,0 (Solução 1) para
quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 µm), completar o volume.
mantido à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel de Procedimento: adicionar 21 mL de meio de cultura número
1,0 mL/minuto. 2 em cada placa, esperar solidificar, adicionar 4 mL de
Tampão fosfato pH 6,6: transferir 250 mL de fosfato de inóculo a 1% e proceder conforme descrito em Ensaio
potássio monobásico 0,2 M e 82 mL de hidróxido de sódio microbiológico de antibióticos (5.5.3.3.1), adicionando
0,2 M para balão volumétrico de 1000 mL. Completar aos cilindros, 0,2 mL das soluções recentemente
volume com água e homogeneizar. preparadas. Calcular a potência da amostra, em UI de
fenoximetilpenicilina por miligrama, a partir da potência
Fase móvel: mistura de água, acetonitrila e ácido acético do padrão e das respostas obtidas com as soluções padrão
glacial (65:35:1). Fazer os ajustes necessários. e amostra.

Solução padrão: solução de ácido fenoxiacético a 0,1 mg/ B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
mL em Tampão fosfato pH 6,6. de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 250 mm de
Solução amostra: solução da amostra a 20 mg/mL em comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
Tampão fosfato pH 6,6. Utilizar a solução no mesmo dia. com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
µm), mantido à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel
Injetar replicatas de 20 µL da Solução padrão. O fator de
de 1,0 mL/minuto.
cauda não é maior que 1,5 e o desvio padrão relativo das
áreas de replicatas sob os picos registrados não é maior Fase móvel: mistura de água, acetonitrila e ácido acético
que 2,0%. glacial (650:350:5,75). Fazer os ajustes necessários.
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL das Soluções Solução amostra: dissolver quantidade, exatamente pesada,
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as da amostra em Fase móvel para obter solução a 2,5 mg/mL.
áreas sob os picos. No máximo 0,5% de ácido fenoxiacético.
Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada,
Limite de 4-hidroxifenoximetilpenicilina. Utilizar de fenoximetilpenicilina potássica SQR em Fase móvel
o cromatograma obtido no Doseamento e calcular a para obter solução a 2,5 mg/mL.
porcentagem de 4-hidroxifenoximetilpeniclina na amostra
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 961

Solução de resolução: preparar solução em Fase móvel à preparação um estabilizante proteico (por exemplo, a
contendo aproximadamente 2,5 mg de benzilpenicilina albumina humana) essa deve satisfazer às exigências para
potássica e 2,5 mg de fenoximetilpenicilina por mililitro. a atividade específica do fibrinogênio antes da adição do
estabilizante.
Injetar replicatas de 10 µL da Solução de resolução.
Os tempos de retenção relativos são cerca de 0,8 para Durante o fracionamento do plasma humano, poderá ser
benzilpenicilina e 1,0 para fenoximetilpenicilina. obtido ao mesmo tempo o fibrinogênio e a albumina. A
A resolução entre os picos de benzilpenicilina e determinação da atividade específica da albumina deve
fenoximetilpenicilina não é menor que 3,0. O desvio padrão ser então, determinada por um método imunoquímico
relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não é apropriado e a quantidade determinada deve ser subtraída
maior que 1,0%. da quantidade de proteínas totais para o cálculo de atividade
específica.
Procedimento: injetar, separadamente, 10 µL das Soluções
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir
as áreas sob o maior pico de fenoximetilpenicilina e de IDENTIFICAÇÃO
qualquer pico com tempo de retenção relativo ao pico
Reconstituir a amostra, segundo as indicações que constam
principal de fenoximetilpenicilina de aproximadamente
no rótulo, realizar ensaios de precipitação com vários soros
0,4. Calcular o teor em UI de fenoximetilpenicilina
específicos de diferentes espécies. É recomendável que o
(C16H18N2O5S) por miligrama da amostra a partir das
ensaio seja realizado com soros específicos das proteínas
respostas obtidas para a soma das áreas sob os picos com a
plasmáticas de cada espécie de animal doméstico,
Solução padrão e a Solução amostra.
correntemente, utilizado para a preparação de produtos
de origem biológica. A amostra deve conter proteínas de
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO origem humana e dá resultados negativos com os soros
específicos das proteínas plasmáticas de outras espécies.
Em recipientes herméticos e protegidos da luz. O doseamento da amostra contribui para identificação da
preparação.
ROTULAGEM
CARACTERÍSTICAS

fa
Observar a legislação vigente.
Aspecto. Pó ou sólido friável, branco, ou amarelo pálido.
CLASSE TERAPÊUTICA
pH (5.2.19). 6,5 a 7,5.
Antibiótico.
Osmolalidade (5.2.28). A Osmolalidade da amostra
reconstituída não é inferior a 240 mosmol/kg.
FIBRINOGÊNIO HUMANO LIOFILIZADO Solubilidade. Adicionar o volume de diluente, indicado no
Fibrinogenum Humanum Cryodesiccatus rótulo, ao conteúdo do frasco. À temperatura de 20 °C a 25
°C, o fibrinogênio dissolve-se em 30 minutos, originando
uma preparação quase incolor e ligeiramente turva.
O fibrinogênio humano liofilizado contém a fração
solúvel do plasma humano que, por adição da trombina é Estabilidade da preparação. Após reconstituição da
transformado em fibrina. O fibrinogênio deve ser obtido preparação à temperatura de 20 °C a 25 °C, deixar em
a partir do Plasma Humano para Fracionamento. A repouso. Não deve aparecer qualquer sinal de gelificação
preparação pode conter aditivos, como sais, tampões ou no decurso dos 60 minutos que seguem à reconstituição.
estabilizantes. A preparação reconstituída com o volume
de diluente indicado no rótulo deve conter no mínimo, 10
ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS
g/L de fibrinogênio.
Água. Determinar por um dos métodos: Determinação
O método de preparação compreende uma ou várias
da água pelo método semimicro (5.2.20.3), Perda por
etapas que demonstraram eliminar agentes infecciosos
dessecação (5.2.9) ou por Espectrofotometria de absorção
conhecidos; tem sido demonstrado que os resíduos, no
no infravermelho (5.2.14). No máximo 2,0%.
produto final das substâncias eventualmente utilizadas nos
processos destinados à inativação viral ou nos processos
de purificação devidamente validados posteriores não têm TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
qualquer efeito indesejável nos pacientes.
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste.
Não se deve adicionar ao plasma nenhum antibiótico
e a preparação não deve conter nenhum conservante Pirogênios (5.5.2.1). Injetar, por quilograma de massa
antimicrobiano. corporal, em cada coelho, um volume correspondente a
30 mg, no mínimo, de fibrinogênio calculado em relação à
O método de preparação deve ser tal que a atividade quantidade indicada no rótulo. Cumpre o teste.
específica (teor em fibrinogênio em relação ao teor em
proteínas totais) não é inferior a 80%. Se for adicionado Toxicidade (5.5.2.3). Cumpre o teste.
962 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

DOSEAMENTO CARACTERÍSTICAS
Antígenos de superfície da Hepatite B Dimensões. Determinar o comprimento da fita adesiva. No
mínimo 98,0% do valor declarado. Determinar a largura
Examinar a amostra reconstituída conforme descrito em em cinco pontos uniformemente espaçados ao longo da
Métodos Imunoquímicos (5.6). Não deve ser detectado o linha central da fita e calcular a média. No mínimo, 95,0%
antígeno de superfície da Hepatite B. do valor declarado.
Fibrinogênio Resistência à tração (5.7.1). Determinar a resistência à
Misturar 0,2 mL da amostra reconstituída com 2 mL de tração da fita após desenrolar e condicionar durante um
tampão apropriado (pH 6,6 a 6,8) contendo uma quantidade período mínimo de quatro horas em atmosfera padrão de
suficiente de trombina (cerca de 3 UI/mL) e cálcio (0,05 65% ± 2% de umidade relativa, a 21 °C ± 1,1 °C, utilizando
mol/L). Manter a mistura à temperatura de 37 °C durante um dispositivo tipo pêndulo. Prosseguir conforme descrito
20 minutos, separar o precipitado por centrifugação (5000 em Resistência à tração. A fita fabricada a partir de tecido
g por 20 minutos) e lavar, cuidadosamente, com uma deverá apresentar resistência à tração de, no mínimo, 20,41
solução de cloreto de sódio a 0,9% (p/v). Determinar o teor kg por 2,54 cm de largura. A fita fabricada a partir de filme
de nitrogênio pelo método Determinação de nitrogênio polimérico deverá apresentar resistência à tração de, no
pelo método de Kjeldahl (5.3.3.2) e calcular a quantidade mínimo, 3 kg por 2,54cm de largura.
de fibrinogênio (proteínas coaguláveis) multiplicando o Adesão à superfície. A partir da amostra fabricada em tecido,
resultado por 6,0. O teor é, no mínimo, 70,0% e, no máximo, cortar uma faixa de 2,54 cm de largura e aproximadamente
130,0% da quantidade indicada no rótulo. Também, 15 cm de comprimento. A uma das extremidades da fita, de
estão disponíveis no mercado, conjuntos destinados às superfície igual a 12,90 cm2, 2,54 cm de largura por 5,08 cm
determinações quantitativas, manuais ou automatizadas, de comprimento, aplicar pressão equivalente a 850 g contra
de fibrinogênio em plasma citratado por método de uma superfície limpa de vidro, plástico ou aço inoxidável.
formação do coágulo. Esses conjuntos baseiam-se numa Exercer a pressão com auxílio de um rolo de borracha, por
quantidade ótima de trombina bovina que é adicionada a duas vezes consecutivas a uma velocidade de 30 cm por
um plasma diluído a 1:10. O tempo de coagulação medido minuto. Ajustar a temperatura da superfície e da fita em
deve ser inversamente relacionado à concentração de 37 °C (5.7.1) e conduzir o teste imediatamente conforme
fibrinogênio na amostra testada. Esses conjuntos devem

f
descrito em Resistência à tração. Utilizar um dispositivo
estar registrados no órgão competente e devidamente tipo pêndulo, sendo a ruptura efetuada paralelamente ao
validados em conformidade com os padrões do National urdume e à superfície. O valor médio de pelo menos 10
Committee for Clinical Standards: Collection Transport testes deverá ser, no mínimo, 18 kg.
and Processing of Blood Specimens for Coagulation
Testing and Performance of Coagulation Assays. 1991.
NCCLS Document H21 - A2 podem ser utilizados em TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
unidades hemoterápicas que produzam crioprecipitados a
partir do plasma fresco congelado e tenham necessidade de Esterilidade (5.5.3.2.1). Aplicável quando a fita é
quantificar o fibrinogênio plasmático. declarada estéril. Cumpre o teste.

ARMAZENAMENTO EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Ao abrigo da luz. Em embalagens bem fechadas, protegidas da luz e do calor


excessivo.

ROTULAGEM A fita adesiva, quando declarada estéril ou esterilizada,


deverá ser acondicionada de modo que sua esterilidade seja
No rótulo, deve indicar-se a quantidade de fibrinogênio mantida contra contaminação posterior.
contida no frasco, o nome e o volume do diluente a
ser utilizado para reconstituir a preparação, nos casos
apropriados, o nome e a quantidade de estabilizante ROTULAGEM
proteico utilizado na preparação. Observar legislação vigente.

FITA ADESIVA

Consiste em tecido e/ou filme uniformemente revestido em


uma das faces, por uma camada adesiva sensível à pressão.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 963

Limite de (Z)-fitomenadiona. Proceder conforme descrito


FITOMENADIONA em Doseamento. Calcular o teor de (Z)-fitomenadiona na
Phytomenadionum amostra a partir da fórmula:

CH3 CH3
100 × az / (az+ae),
O CH3 CH3

CH3 em que

CH3 az = área sob o pico de (Z)-fitomenadiona obtida com a


O Solução amostra;
ae = área sob o pico de (E)-fitomenadiona obtida com a
C31H46O2; 450,70 Solução amostra.
fitomenadiona; 04060
2 - M e t i l - 3 - [ ( 2 E , 7 R , 11 R ) - 3 , 7 , 11 , 1 5 - t e t r a m e t i l - 2 - No máximo 21,0%.
hexadecen-1-il]-1,4-naftalenodiona
[84-80-0] DOSEAMENTO
Fitomenadiona é uma mistura dos isômeros E e Z que Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
contém, no mínimo, 97,0% e, no máximo, 103,0% de de alta eficiência (5.2.17.4). Proteger as soluções da
C31H46O2. Contém, no máximo, 21,0% do isômero Z. exposição à luz direta. Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 250 mm de
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
DESCRIÇÃO com sílica (5 μm), mantida a 30 °C; fluxo da Fase móvel
Características físicas. Líquido límpido, amarelo a âmbar, de 1,0 mL/minuto.
muito viscoso, oleoso, inodoro ou quase inodoro. É estável Fase móvel: mistura de n-hexano e álcool n-amílico
ao ar, mas decompõe-se pela exposição à luz. (2000:1,5).
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, solúvel Solução de padrão interno: dissolver quantidade,
com etanol absoluto, benzeno, clorofórmio, éter etílico e

fa
exatamente pesada, de benzoato de colesterila em Fase
óleos vegetais, ligeiramente solúvel em etanol. móvel, de modo a obter solução a 2,5 mg/mL.
Constantes físico-químicas. Solução amostra: transferir, exatamente, cerca de 60 mg da
Índice de refração (5.2.6): 1,523 a 1,526. amostra para balão volumétrico de 50 mL e dissolver em
20 mL de Fase móvel. Completar o volume com o mesmo
solvente e homogeneizar. Transferir 4 mL da solução para
IDENTIFICAÇÃO balão volumétrico de 50 mL, completar o volume com
Fase móvel e homogeneizar. Transferir 10 mL da solução
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) do filme
obtida e 7 mL da Solução padrão interno para balão
fino da amostra apresenta máximos de absorção somente
volumétrico de 25 mL, completar o volume com Fase
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
móvel e homogeneizar.
intensidades relativas daqueles observados no espectro de
fitomenadiona SQR, preparado de maneira idêntica. Solução padrão: transferir, exatamente, cerca de 60 mg
de fitomenadiona SQR para balão volumétrico de 50 mL
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na
e dissolver em 20 mL de Fase móvel. Completar o volume
faixa de 200 nm a 400 nm, de solução a 0,001% (p/v) em
com o mesmo solvente e homogeneizar. Transferir 4 mL
n-hexano, exibe máximos e mínimos somente nos mesmos
da solução para balão volumétrico de 50 mL, completar
comprimentos de onda de solução de fitomenadiona SQR,
o volume com Fase móvel e homogeneizar. Transferir 10
preparada de maneira idêntica.
mL da solução obtida e 7 mL da Solução de padrão interno
para balão volumétrico de 25 mL, completar o volume com
ENSAIOS DE PUREZA Fase móvel e homogeneizar.

Acidez ou alcalinidade. A solução a 5% (v/v) em etanol Injetar replicatas de 50 μL da Solução padrão. Os tempos
absoluto é neutra ao papel tornassol. de retenção relativos são cerca de 0,7 para benzoato de
colesterila, 0,9 para (Z)-fitomenadiona e 1,0 para (E)-
Menadiona. Misturar cerca de 20 mg da amostra com 0,5 fitomenadiona. A resolução entre (Z)-fitomenadiona e
mL de mistura de volumes iguais de amônia SR e metanol. (E)-fitomenadiona não é menor que 1,5. O desvio padrão
Adicionar uma gota de cianoacetato de etila e agitar relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não é
levemente. Não se desenvolve coloração púrpura ou azul. maior que 2,0%.

Procedimento: injetar, separadamente, 50 μL da Solução


padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
e medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C31H46O2
na amostra a partir das respostas obtidas para a relação
964 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

(área de (Z)-fitomenadiona + área de (E)-fitomenadiona) nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
/ área de benzoato de colesterol, com a Solução padrão e intensidades relativas daqueles observados no espectro de
Solução amostra. fluconazol SQR, preparado de maneira idêntica.

B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa


EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO de 200 nm a 400 nm, de solução a 0,02% (p/v) da amostra
em hidróxido de sódio 0,1 M, exibe máximo em 261 nm,
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
idêntico ao observado no espectro de solução similar de
fluconazol SQR.
ROTULAGEM
C. Dissolver 50 mg da amostra em 1 mL de acetona.
Observar a legislação vigente. Adicionar, sob agitação, cinco a oito gotas de ácido crômico
a 5% (p/v). Produz-se precipitado em cinco segundos.
CLASSE TERAPÊUTICA D. Adicionar a 50 mg da amostra, 3 mL de cloreto férrico
a 1% (p/v) em ácido acético glacial e agitar. Adicionar
Anti-hemorrágico.
ácido sulfúrico M cuidadosamente pelas paredes do tubo.
A coloração deve passar a alaranjado e amarelo.
FLUCONAZOL
Fluconazolum ENSAIOS DE PUREZA
Aspecto da solução. A solução a 5% (p/v) em metanol é
F límpida (5.2.25) e incolor (5.2.12).

Ferro (5.3.2.4). Dissolver 0,5 g da amostra em 5 mL de


F etanol. Adicionar 5 mL de água, homogeneizar e proceder
HO N conforme descrito em Ensaio limite para ferro, Método III.
No máximo 0,002% (20 ppm).
N
N Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o resíduo obtido no

f
teste de Cinzas sulfatadas e proceder conforme descrito no
N Método III, a partir de “adicionar 4 mL de ácido clorídrico
N 6 M...”. Utilizar 2,5 mL de Solução padrão de chumbo (10
N ppm Pb) para Preparação padrão. No máximo 0,0025%
(25 ppm).
C13H12F2N6O; 306,27
fluconazol; 04109 Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
α-(2,4-Difluorfenil)-α-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1H- amostra. Dessecar em estufa, a 105 °C, por 3 horas. No
1,2,4-triazol-1-etanol máximo 0,5%.
[86386-73-4]
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de No máximo 0,1%.
C13H12F2N6O, em relação à substância dessecada.
DOSEAMENTO
DESCRIÇÃO Proceder conforme descrito em Titulações em meio não
Características físicas. Pó branco ou quase branco, aquoso (5.3.3.5). Pesar, exatamente, cerca de 0,1 g da
inodoro. amostra e dissolver em 50 mL de ácido acético glacial.
Titular com ácido perclórico 0,1 M SV. Determinar o
Solubilidade. Pouco solúvel em água, facilmente solúvel ponto final potenciometricamente ou utilizando cloreto
em metanol, solúvel em etanol e acetona, ligeiramente de metilrosanilínio SI como indicador. Realizar ensaio em
solúvel em álcool isopropílico e clorofórmio, pouco branco e fazer as correções necessárias. Cada mL de ácido
solúvel em tolueno. Solúvel em soluções diluídas de ácidos perclórico 0,1 M SV equivale a 15,314 mg de C13H12F2N6O.
minerais e hidróxidos alcalinos.

Constantes físico-químicas. EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Faixa de fusão (5.2.2): 138 °C a 140 °C. Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.

IDENTIFICAÇÃO ROTULAGEM

A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da Observar a legislação vigente.


amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo
de potássio, apresenta máximos de absorção somente
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 965

CLASSE TERAPÊUTICA Tolerância: não menos que 80% (Q) da quantidade


declarada de C13H12F2N6O se dissolvem em 30 minutos.
Antifúngico.

DOSEAMENTO
FLUCONAZOL CÁPSULAS Empregar um dos métodos descritos a seguir.

A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria


Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da de absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar 20 cápsulas,
quantidade declarada de C13H12F2N6O. remover o conteúdo e pesá-las novamente. Homogeneizar
o conteúdo das cápsulas. Transferir quantidade do pó
IDENTIFICAÇÃO equivalente a 0,1 g de fluconazol para balão volumétrico
de 100 mL. Adicionar 70 mL de ácido clorídrico 0,1 M.
A. Agitar quantidade do pó equivalente a 10 mg de Deixar em ultrassom por 10 minutos, completar o volume
fluconazol com 20 mL de metanol. Filtrar e evaporar com o mesmo solvente, homogeneizar e filtrar. Diluir com
o filtrado até secura. O resíduo responde ao teste A. de ácido clorídrico 0,1 M, até concentração de 0,02% (p/v).
Identificação da monografia de Fluconazol. Preparar solução padrão na mesma concentração, utilizando
o mesmo solvente. Medir as absorvâncias das soluções
B. Transferir quantidade do pó equivalente a 0,1 g de
resultantes em 261 nm, utilizando ácido clorídrico 0,1 M
fluconazol para balão volumétrico de 100 mL. Adicionar
para ajuste do zero. Calcular a quantidade de C13H12F2N6O
70 mL de ácido clorídrico 0,1 M. Deixar em ultrassom por
nas cápsulas a partir das leituras obtidas.
10 minutos, completar o volume com o mesmo solvente,
homogeneizar e filtrar. Diluir com ácido clorídrico 0,1 M, B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
até concentração de 0,02% (p/v). O espectro de absorção de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
no ultravioleta (5.2.14), na faixa de 200 nm a 400 nm, de de detector ultravioleta a 260 nm; coluna de 150 mm de
solução a 0,02% (p/v) em ácido clorídrico 0,1 M, exibe comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
máximo em 261 nm, idêntico ao observado no espectro de com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
solução similar de fluconazol SQR. μm), mantida a 30 °C; fluxo da Fase móvel de 0,8 mL/

fa
minuto.
C. Dissolver quantidade do pó equivalente a 0,25 g da
amostra em 5 mL de acetona e filtrar. Adicionar, sob Fase móvel: mistura de água e acetonitrila (78:22).
agitação, cinco a oito gotas de ácido crômico a 5% (p/v).
Produz-se precipitado em cinco segundos. Solução amostra: pesar as cápsulas, remover o conteúdo
e pesá-las novamente. Homogeneizar o conteúdo das
D. Adicionar 3 mL de cloreto férrico a 1% (p/v) em ácido cápsulas. Transferir, exatamente, quantidade do pó
acético glacial a uma quantidade do pó equivalente a 50 equivalente a 50 mg de fluconazol para balão volumétrico
mg de fluconazol e agitar. Adicionar ácido sulfúrico M de 100 mL. Adicionar 70 mL de Fase móvel e deixar em
cuidadosamente pelas paredes do tubo. A coloração deve ultrassom por 10 minutos. Completar o volume com o
passar a alaranjado e amarelo. mesmo solvente, homogeneizar e filtrar.

Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada


CARACTERÍSTICAS de fluconazol SQR em Fase móvel de modo a obter solução
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. a 0,5 mg/mL.

Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste. Injetar replicatas de 20 μL da Solução padrão. O desvio
padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste. não é maior que 2,0%.
Proceder conforme descrito no método A. de Doseamento.
Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL da Solução
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
TESTE DE DISSOLUÇÃO e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de
C13H12F2N6O nas cápsulas a partir das respostas obtidas
Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,1 M, 900 mL com a Solução padrão e a Solução amostra.
Aparelhagem: cestas, 100 rpm
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Tempo: 30 minutos
Em recipientes bem fechados.
Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de
dissolução, filtrar e medir as absorvâncias das soluções
em 261 nm (5.2.14), utilizando ácido clorídrico 0,1 M para ROTULAGEM
o ajuste do zero. Calcular a quantidade de C13H12F2N6O
dissolvida no meio, comparando as leituras obtidas com a Observar a legislação vigente.
da solução de fluconazol SQR na concentração de 0,02%
(p/v), preparada no mesmo solvente.
966 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Tempo: 45 minutos
FLUNITRAZEPAM COMPRIMIDOS
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
Contém, no mínimo, 92,5% e, no máximo, 107,5% da de detector ultravioleta a 279 nm; coluna de 250 mm de
quantidade declarada de C16H12FN3O3. comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
com sílica quimicamente ligada a grupo octilsilano (5 µm);
IDENTIFICAÇÃO fluxo da Fase móvel de 1,5 mL/minuto.

A. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na Fase móvel: transferir 670 mL de fosfato de potássio
faixa de 200 nm a 400 nm, da solução amostra obtida em monobásico 0,05 M para balão volumétrico de 1000 mL
Doseamento, exibe máximos e mínimos idênticos aos e completar o volume com acetonitrila. Ajustar o pH da
observados no espectro da solução padrão. solução para 6,2 com solução de hidróxido de potássio
0,25 M.
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, Solução amostra: após o teste, retirar alíquota suficiente do
como suporte, e mistura de nitrometano, éter etílico, meio de dissolução, filtrar, através de membrana 0,45 µm,
n-heptano e amônia a 25% (v/v) (30:60:15:2,5), como fase resfriar e diluir no Meio de dissolução, se necessário, até a
móvel. Aplicar, separadamente, a placa, 10 µL de cada uma concentração de 1,1 µg/mL.
das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.
Solução padrão: pesar, exatamente, cerca de 22 mg de
Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Utilizar flunitrazepam SQR, transferir para balão volumétrico
quantidade do pó equivalente a 20 mg de flunitrazepam e de 250 mL, adicionar 100 mL de metanol e deixar
adicionar 20 mL de metanol, agitar e filtrar. em ultrassom até completa dissolução. Completar o
volume com o mesmo solvente e homogeneizar. Diluir,
Solução (2): solução de flunitrazepam SQR a 1 mg/mL em sucessivamente, no Meio de dissolução de modo a obter
metanol. solução a 1,1 µg/mL.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar Procedimento: injetar, separadamente, 100 µL das Soluções
ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). Nebulizar padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir a

f
com solução de hidróxido de sódio a 10% (p/v). A mancha área sob os picos. Calcular a quantidade de C16H12FN3O3
principal obtida com a Solução (1) corresponde em posição, dissolvida no meio, a partir das respostas obtidas com a
cor e intensidade àquela obtida com a Solução (2). Solução padrão e a Solução amostra.

Tolerância: não menos que 85% (Q) da quantidade


CARACTERÍSTICAS declarada de C16H12FN3O3 se dissolvem em 45 minutos.
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o test
Contagem do número total de micro-organismos
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste. mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste. Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste. Cumpre o teste.

Procedimento para uniformidade de conteúdo. Pesar,


DOSEAMENTO
individualmente, e transferir cada comprimido para tubo
de centrifugação, adicionar 5 mL de água e deixar em Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Transferir, exatamente,
ultrassom até desintegração do comprimido. Adicionar para balão volumétrico de 100 mL, quantidade do pó
25 mL de metanol, deixar em ultrassom por 3 minutos equivalente a 16 mg de flunitrazepam. Adicionar 10 mL
e agitar por 10 minutos. Centrifugar por 10 minutos, de água e agitar até completa dissolução. Completar o
filtrar o sobrenadante em membrana com porosidade volume com metanol, agitar, em agitador magnético,
de 0,45 µm. Diluir, sucessivamente em metanol até a por 20 minutos e filtrar, através de membrana 0,45 µm.
concentração de 0,0016% (p/v). Proceder conforme Diluir, sucessivamente, em metanol, até a concentração
descrito em Doseamento, a partir de “Preparar solução de 0,0016% (p/v). Preparar solução padrão na mesma
padrão...”. Calcular a quantidade de C16H12FN3O3 em cada concentração, utilizando metanol como solvente. Medir
comprimido a partir das leituras obtidas. as absorvâncias das soluções resultantes em 309 nm
(5.2.14), utilizando metanol para ajuste do zero. Calcular
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5) a quantidade de C16H12FN3O3 nos comprimidos a partir das
leituras obtidas.
Meio de dissolução: fluido gástrico simulado, 900 mL

Aparelhagem: pás, 50 rpm


Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 967

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO DOSEAMENTO


Em recipientes bem fechados, protegidos da luz. Transferir volume da solução injetável, equivalente à
0,2 g de flunitrazepam para balão volumétrico de 200
mL, dissolver e completar o volume com metanol.
ROTULAGEM
Diluir, sucessivamente, com metanol até a concentração
Observar legislação vigente. de 0,0015% (p/v). Preparar solução padrão na mesma
concentração, utilizando o mesmo solvente. Medir as
absorvâncias das soluções resultantes em 309 nm (5.2.14),
FLUNITRAZEPAM SOLUÇÃO utilizando metanol para ajuste do zero. Calcular o teor de
C16H12FN3O3 na amostra, a partir das leituras obtidas.
INJETÁVEL

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 105,0% da
quantidade declarada de C16H12FN3O3. Solução estéril em Em recipientes de vidro tipo I, protegidos da luz.
água para injetáveis ou em outro solvente adequado.
ROTULAGEM
IDENTIFICAÇÃO
Observar a legislação vigente.
A. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na
faixa de 200 nm a 400 nm, da solução amostra obtida
em Doseamento, exibe máximos e mínimos idênticos ao FLUOCINOLONA ACETONIDA
observado no espectro da solução padrão. Fluocinoloni acetonidum
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel 60 OH
GF254, como suporte, e mistura de clorofórmio, metanol
O CH3
e hidróxido de amônio a 25% (v/v) (90:10:1), como fase
O

fa
móvel. Aplicar, separadamente à placa, 10 μL de cada uma H3C CH3
das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir. HO
Proceder ao abrigo da luz direta. CH3 H O
Solução (1): diluir volume da solução injetável em etanol
de modo a obter concentração de aproximadamente 0,5 F H
mg/mL.
O
Solução (2): solução de flunitrazepam SQR a 0,5 mg/mL
em etanol. F

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar C24H30F2O6; 452,49


secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). fluocinolona acetonida; 04159
Nebulizar com iodeto de potássio e subnitrato de bismuto (6α,11β,16α)-6,9-Difluor-11,21-diidroxi-16,17-[(1-
SR. A mancha principal obtida com a Solução (1) metiletilideno)bis(oxi)]-pregna-1,4-dieno-3,20-diona
corresponde em posição, cor e intensidade àquela obtida [67-73-2]
com a Solução (2). Podem aparecer outras manchas devido
à presença dos excipientes. Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de
C24H30F2O6, em relação à substância dessecada.
CARACTERÍSTICAS
DESCRIÇÃO
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.
Características físicas. Pó cristalino branco ou quase
pH (5.2.19). 3.9 a 4,7. branco. Apresenta polimorfismo.

Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, solúvel


TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA em acetona, etanol e metanol e ligeiramente solúvel em
Teste de esterilidade (5.5.3..2.1). Cumpre o teste. clorofórmio.

Pirogênios (5.5.2.1). Cumpre o teste. Injetar 0,5 mL/ Constantes físico-químicas.


kg, empregando flunitrazepam a 0,2 mg/mL em solução
Poder rotatório específico (5.2.8): +98o a +108o, em relação
fisiológica.
à substância dessecada. Determinar em solução a 1% (p/v)
em metanol.
968 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

IDENTIFICAÇÃO pode ser ajustado para que o tempo de retenção do pico de


fluocinolona acetonida esteja entre 9 e 13 minutos.
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL das Soluções
de potássio, apresenta máximos de absorção somente padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas áreas sob os picos. Calcular o teor de C24H30F2O6 na amostra
intensidades relativas daqueles observados no espectro a partir das respostas obtidas com a Solução padrão e a
de fluocinolona acetonida SQR, preparado de maneira Solução amostra.
idêntica. Caso sejam observadas diferenças, dissolver a
amostra e o padrão, separadamente, em etanol, evaporar o
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
solvente e traçar novos espectros com os resíduos.
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
camada delgada (5.2.17.1) utilizando sílica-gel GF254,
como suporte, e mistura de nitrometano, cloreto de ROTULAGEM
metileno e metanol (50:50:1) como fase móvel. Aplicar,
separadamente, à placa, 5 μL de cada uma das soluções, Observar a legislação vigente. O rótulo deve indicar se a
recentemente preparadas, descritas a seguir. forma da fluocinolona acetonida é a anidra ou a hidratada.

Solução (1): solução a 5 mg/mL da amostra em acetona.


CLASSE TERAPÊUTICA
Solução (2): solução a 5 mg/mL de fluocinolona acetonida
Anti-inflamatório esteroide.
SQR em acetona.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar


ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). A mancha FLUORESCEÍNA SÓDICA
principal obtida com a Solução (1) corresponde em posição, Fluoresceinum natricum
cor e intensidade àquela obtida com a Solução (2).
NaO O ONa

f
ENSAIOS DE PUREZA
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
amostra. Dessecar em estufa a 105 oC, por 3 horas. No O
máximo 1,0% para a forma anidra e no máximo 8,5% para
a forma hidratada.
O
DOSEAMENTO
C20H10Na2O5; 376,27
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido fluoresceína sódica; 04167
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido Sal de sódio de 3’,6’-diidroxiespiro[isobenzofuran-
de detector ultravioleta a 254 nm, coluna de 100 mm de 1(3H),9’-[9H]xanten]-3-ona (2:1)
comprimento e 4,5 mm de diâmetro interno, empacotada [518-47-8]
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
μm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 102,0% de
de 1 mL/minuto. C20H10Na2O5, em relação à substância anidra.
Fase móvel: mistura de água, acetonitrila e tetraidrofurano
(77:13:10). DESCRIÇÃO
Solução amostra: transferir 20 mg da amostra, exatamente Características físicas. Pó fino, vermelho-alaranjado,
pesada, para balão volumétrico de 100 mL, dissolver em inodoro e higroscópico.
23 mL de mistura de acetonitrila e tetraidrofurano (13:10),
completar o volume com água e homogeneizar. Solubilidade. Facilmente solúvel em água, ligeiramente
solúvel em etanol, praticamente insolúvel em hexano e
Solução padrão: transferir 20 mg de fluocinolona acetonida cloreto de metileno.
SQR, exatamente pesada, para balão volumétrico de 100
mL, dissolver em 23 mL de mistura de acetonitrila e
IDENTIFICAÇÃO
tetraidrofurano (13:10), completar o volume com água e
homogeneizar. A. A solução aquosa a 0,05% (p/v) apresenta fluorescência
verde-amarelada. A fluorescência desaparece com a adição
Injetar replicatas de 20 μL da Solução padrão. A eficiência
de 0,1 mL de ácido clorídrico 2 M e reaparece com a adição
da coluna não é menor que 3000 pratos teóricos. O
de 0,2 mL de hidróxido de sódio 2 M.
desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos
registrados não é maior que 3,0%. O fluxo da Fase móvel
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 969

B. Adicionar uma gota de solução a 0,05% (p/v) em papel


de filtro. Produz-se mancha amarela que, quando exposta CLASSE TERAPÊUTICA
a vapores de bromo por 1 minuto e, em seguida, a vapores
de amônia, adquire coloração rosa intensa. Agente diagnóstico.

C. Calcinar 0,1 g da amostra em cadinho de porcelana.


Dissolver o resíduo em 5 mL de água e filtrar. A solução FLUORETO DE SÓDIO
responde às reações do íon sódio (5.3.1.1). Natrii fluoridum

ENSAIOS DE PUREZA NaF; 41,99


pH (5.2.19). 7,0 a 9,0. Determinar em solução aquosa a fluoreto de sódio; 04170
2% (p/v). Fluoreto de sódio
[7681-49-4]
Acriflavina. Dissolver 10 mg da amostra em 5 mL de água
e adicionar algumas gotas de solução aquosa de salicilato Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de NaF,
de sódio a 10% (p/v). Não ocorre formação de precipitado. em relação à substância dessecada.
Zinco. Dissolver 0,1 g da amostra em 10 mL de solução
saturada de cloreto de sódio. Adicionar 2 mL de ácido DESCRIÇÃO
clorídrico 3 M, agitar vigorosamente e filtrar. Adicionar
1 mL de ferrocianeto de potássio SR. Não é produzida Características físicas. Pó branco, inodoro.
turbidez.
Solubilidade. Solúvel em água, praticamente insolúvel em
Água (5.2.20.1). No máximo 17,0%. etanol.

DOSEAMENTO IDENTIFICAÇÃO

Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de A. Transferir 1 g da amostra para cadinho de platina, em

fa
fluorescência (5.2.15). Pesar, exatamente, cerca de 0,1 g da capela, e adicionar 15 mL de ácido sulfúrico. Cobrir com
amostra e dissolver em água. Diluir quantitativamente com uma peça de vidro límpida e polida e aquecer em banho-
o mesmo solvente, para obter solução a 1 µg/mL. Transferir maria por 1 hora. Retirar a tampa de vidro, lavar com água
3 mL para balão volumétrico de 100 mL, adicionar 20 mL e secar. A superfície do vidro fica marcada.
de tampão borato pH 9,0 e completar o volume com água,
B. A solução a 4% (p/v) responde às reações do íon sódio
de modo a obter solução a 0,03 µg/mL. Para preparo da
(5.3.1.1).
solução padrão, dissolver quantidade exatamente pesada
de diacetilfluoresceína SQR em 10 mL de etanol, em balão
volumétrico de 100 mL. Adicionar 2 mL de hidróxido de ENSAIOS DE PUREZA
sódio 2,5 M e aquecer em banho-maria fervente por 20
minutos, com agitação. Resfriar e completar o volume com Acidez ou alcalinidade. Dissolver 2 g da amostra em
água. Diluir quantitativamente em água, de modo a obter 40 mL de água em cápsula de platina, adicionar 10 mL
solução de fluoresceína sódica a 1 µg/mL. Transferir 3 mL de solução saturada de nitrato de potássio, resfriar a
para balão volumétrico de 100 mL, adicionar 20 mL de solução a 0 ºC e adicionar 3 gotas de fenolftaleína SI. Se
tampão borato pH 9,0 e completar o volume com água, a solução adquire coloração rosa, não mais que 0,5 mL
de modo a obter solução padrão a 0,03 µg/mL. Medir as de ácido sulfúrico 0,05 M é necessário para viragem do
intensidades de fluorescência das soluções resultantes em indicador. Se a solução permanece incolor, não mais que
fluorímetro, em comprimento de onde de excitação a 485 2 mL de hidróxido de sódio 0,1 M são necessários para
nm e emissão a 515 nm. Calcular o teor de C20H10Na2O5 desenvolvimento de coloração rosa persistente por 15
na amostra a partir das leituras obtidas. Cada mg de segundos.
diacetilfluoresceína equivale a 0,9037 mg de fluoresceína Fluorossilicato. Aquecer até ebulição a solução
sódica (C20H10Na2O5). neutralizada obtida em Acidez ou alcalinidade e titular,
ainda quente, com hidróxido de sódio 0,1 M SV até
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO coloração rosa permanente. São necessários, no máximo,
1,5 mL de hidróxido de sódio 0,1 M SV.
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
Cloretos (5.3.2.1). Dissolver 0,3 g da amostra em 20 mL
de água e adicionar 0,2 g de ácido bórico, 1 mL de ácido
ROTULAGEM nítrico SR e 1 mL de nitrato de prata 0,1 M. Qualquer
Observar a legislação vigente. turvação resultante não é mais intensa do que a de um
padrão preparado com 1 mL de ácido clorídrico 0,001 M,
utilizando os mesmos reagentes. No máximo 0,012% (120
ppm).
970 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Metais pesados (5.3.2.3). Transferir 1 g da amostra para pH (5.2.19). 5,5 a 7,0.


cápsula ou cadinho de platina, adicionar 1 mL de água
e 3 mL de ácido sulfúrico. Aquecer, em capela, a uma
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
temperatura tão baixa quanto possível, até que todo ácido
sulfúrico tenha sido expelido. Dissolver o resíduo em 20 mL Contagem do número total de micro-organismos
de água e neutralizar com hidróxido de amônio utilizando mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
fenolftaleína SI. Adicionar 1 mL de ácido acético glacial,
diluir com água para 45 mL e filtrar. Prosseguir conforme Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
descrito em Método I utilizando 30 mL do filtrado. No Cumpre o teste.
máximo 0,003% (30 ppm).

Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da DOSEAMENTO


amostra, em estufa a 150 ºC, por 4 horas. No máximo 1,0%.
Proceder a uma determinação potenciométrica com
eletrodo íon-seletivo para fluoreto.
DOSEAMENTO
Tampão de fluoreto: a 500 mL de água, adicionar 57 mL
Proceder conforme descrito em Titulações em meio não de ácido acético glacial, 58 g de cloreto de sódio e 4 g de
aquoso (5.3.3.5). Pesar, exatamente, cerca de 80 mg da ácido 1,2-cicloexileno-dinitrilo-tetracético (CDTA). Em
amostra, adicionar 5 mL de anidrido acético, 20 mL de um banho de água fria, adicionar lentamente, sob agitação,
ácido acético glacial e aquecer brandamente até completa solução concentrada de hidróxido de sódio SR até pH entre
dissolução. Deixar esfriar e adicionar 20 mL de dioxana. 5,3 e 5,5. Transferir para um balão volumétrico de 1000
Adicionar 3 gotas de cloreto de metilrosanilínio SI e mL, completar o volume com água e homogeneizar.
titular com ácido perclórico 0,1 M SV até coloração verde
esmeralda. Realizar ensaio em branco e fazer as correções Solução amostra: diluir a solução oral em água por um
necessárias. Cada mL de ácido perclórico 0,1 M SV fator de 100 vezes.
equivale a 4,199 mg de NaF. Solução padrão: preparar a solução estoque de referência
de fluoreto a 100 mg/L em água, utilizando fluoreto de sódio
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO grau analítico. Construir a curva analítica com as soluções

f
de referência de fluoreto nas seguintes concentrações: 0,25
Em recipientes bem fechados. mg/L, 0,5 mg/L, 1,0 mg/L, 2,5 mg/L e 5,0 mg/L.

Procedimento: para cada 10 mL da Solução amostra ou da


ROTULAGEM Solução padrão, adicionar 10 mL de Tampão de fluoreto.
Observar a legislação vigente. Sob agitação magnética, medir os potenciais das soluções.
Construir um gráfico relacionando as concentrações de
fluoreto dos padrões na ordenada (em escala logarítmica,
CLASSE TERAPÊUTICA log10) com as medições das diferenças de potencial na
abscissa (em escala normal). Determinar a concentração
Profilático dental. de fluoreto em mg/L. Cada mg de fluoreto equivale a 2,21
mg de NaF.

FLUORETO DE SÓDIO SOLUÇÃO ORAL


EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
quantidade declarada de NaF.
ROTULAGEM
IDENTIFICAÇÃO
Observar a legislação vigente.
A. Transferir 0,1 mL da solução oral para tubo de ensaio,
adicionar 0,1 mL de mistura de alizarina SI e nitrato de
zirconila a 0,1% (p/v) em ácido clorídrico 7 M (1:1). FLUORETO ESTANOSO
Desenvolve-se coloração amarela. Stannosi fluoridum
B. S necessário, reduzir o volume da solução oral por
aquecimento em banho-maria até volume contendo SnF2; 156,71
aproximadamente 10 mg de sódio por mililitro. A solução fluoreto estanoso; 09827
resultante responde às reações do íon sódio (5.3.1.1). Fluoreto de estanho
[7783-47-3]
CARACTERÍSTICAS
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 971

Contém, no mínimo, 71,2% do íon estanho (Sn2+), no novamente. Resfriar em banho-maria à temperatura
mínimo 22,3% e no máximo, 25,5% de fluoreto em relação ambiente por 10 minutos, agitar por 30 segundos, deixar
à substância dessecada. em repouso até ocorrer separação das fases e descartar a
fase aquosa. Adicionar 20 mL da Solução de rodamina B,
agitar por 30 segundos e descartar a fase aquosa. Decantar
DESCRIÇÃO
a fase etérea ou centrifugar se necessário para obter uma
Características físicas. Pó branco. solução límpida. Determinar a absorvância das soluções
obtidas a partir da Solução amostra e Solução padrão em
Solubilidade. Facilmente solúvel em água. comprimento de onda máximo de 550 nm. A absorvância
da Solução amostra não excede a absorvância da Solução
padrão (0,005%). Realizar prova em branco.
IDENTIFICAÇÃO
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g de
A. Dissolver 0,25 g de amostra em 25 mL de água. Em
amostra. Dessecar em estufa a 105 °C, por 4 horas. No
um tubo de ensaio, adicionar 2 mL de cloreto de cálcio SR
máximo 0,5%.
sobre 5 mL da solução amostra. Ocorre formação de um
precipitado branco de fluoreto de cálcio.
DOSEAMENTO
B. Utilizar a mesma solução amostra do teste A de
Identificação. Adicionar duas gotas de nitrato de prata 0,1 Íon estanoso
M em duas gotas da solução amostra. Ocorre formação de
um precipitado preto. Solução de iodeto de potássio-iodato 0,1 M: em um frasco
volumétrico de 1000 mL, dissolver 3,567 g de iodato
C. Adicionar duas gotas de cloreto mercúrico SR em de potássio, previamente dessecado a 110 °C até peso
uma gota da solução amostra. Ocorre formação de um constante, em 200 mL de água contendo 1 g de hidróxido
precipitado branco. Com a adição de um excesso da de sódio e 10 g de iodeto de potássio. Completar para o
solução amostra ocorre formação de um precipitado preto. volume de 1000 mL com água. Padronizar essa solução por
titulação utilizando estanho metálico grau analítico (99,5%
de pureza) e dissolver em ácido clorídrico. Cada mL de
ENSAIOS DE PUREZA

fa
iodeto de potássio-iodato 0,1 M equivale a 5,936 mg de Sn.
pH (5.2.19). 2,8 a 3,5. Determinar na solução 0,4% (p/v)
Pesar, exatamente, cerca de 250 mg de fluoreto estanoso
recentemente preparada.
e dissolver em 300 mL de ácido clorídrico 3 M aquecido
Substâncias insolúveis em água. Transferir 5 g de amostra (recentemente fervido). Girar o frasco contendo a amostra,
para um béquer, adicionar 100 mL de água e agitar a enquanto passa fluxo de gás inerte (livre de oxigênio) pela
solução por 3 minutos ou até ocorrer completa dissolução. superfície do líquido. Arrefecer à temperatura ambiente.
Filtrar em cadinho de massa conhecida e previamente Adicionar 5 mL de iodeto de potássio SR, 3 mL de amido
tarado, lavar com solução fluoreto de amônio a 1% (p/v) e SI e titular com Solução de iodeto de potássio-iodato 0,1 M
água. Secar o resíduo por 4 horas a 105 °C, resfriar e pesar. em atmosfera inerte. Cada mL de iodeto de potássio-iodato
O peso do resíduo não excede 0,2%. 0,1 M equivale a 5,936 mg de Sn2+.

Antimônio. Íon fluoreto

Solução amostra: transferir 1 g de fluoreto estanoso para um Solução tamponante: dissolver 57 mL de ácido
balão volumétrico com capacidade para 50 mL, dissolver acético glacial, 58 g de cloreto de sódio e 4 g de ácido
em ácido clorídrico 6 M e completar para o volume de 50 1,2-cicloexileno-dinitrilo-tetracético em 500 mL de água.
mL com o mesmo solvente. Ajustar o pH para 5,25 ± 0,25 com hidróxido de sódio e
completar para o volume de 1000 mL com água.
Solução padrão: transferir 55 mg de tartarato de antimônio
e potássio para um balão volumétrico de 200 mL, dissolver Solução amostra: transferir 100 mg de fluoreto estanoso
em água e completar para o volume de 200 mL com o para um balão volumétrico de 250 mL. Adicionar 50 mL de
mesmo solvente. Transferir 5 mL dessa solução para um água, agitar vigorosamente por 5 minutos e completar para
balão volumétrico de 500 mL, dissolver em ácido clorídrico o volume de 250 mL com água. Transferir 10 mL dessa
6 M e completar o volume com o mesmo solvente. solução para um balão volumétrico de 50 mL e completar
o volume com água.
Solução de rodamina B: dissolver 20 mg de rodamina B
em 200 mL de ácido clorídrico 0,5 M. Solução padrão: dissolver uma quantidade exata de
fluoreto de sódio SQR em água para obter uma solução
Pipetar 5 mL da Solução amostra e da Solução padrão de 0,42 mg/mL. Cada mL dessa solução (Solução padrão
para funis de separação distintos, adicionar 15 mL de A) contém 0,19 mg do íon fluoreto (10-2 M). Transferir 25
ácido clorídrico, 1 g de sulfato cérico e deixar em repouso mL desta solução para um balão volumétrico de 250 mL,
por 5 minutos, agitando ocasionalmente. Adicionar 500 completando o volume com água. Esta solução, Solução
mg de cloridrato de hidroxilamina e agitar por 1 minuto. padrão B, contém 19 µg do íon fluoreto por mL (10-2 M).
Transferir 15 mL de éter isopropílico para a solução, Transferir 25 mL desta solução para um balão volumétrico
agitar por 30 segundos, adicionar 7 mL de água e agitar de 250 mL e completar o volume com água. Esta solução,
972 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Solução padrão C, contém 1,9 µg do íon fluoreto por mL Faixa de fusão (5.2.2): 110 °C a 114 °C.
(10-4 M).

Pipetar 20 mL de cada Solução padrão A, B e C, transferir IDENTIFICAÇÃO


para béqueres de plástico distintos e acrescentar, em cada
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
frasco, 20 mL da Solução tamponante. Determinar o
amostra, dispersa em óleo mineral, apresenta máximos de
potencial de cada Solução padrão e da Solução amostra,
absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e
em mV, utilizando um eletrodo íon seletivo para fluoreto.
com as mesmas intensidades relativas daqueles observados
Durante a realização das medidas, imergir o eletrodo
no espectro de flutamida SQR, preparado de maneira
na solução sob agitação magnética e aguardar até o
idêntica.
equilíbrio ser atingido para registrar o valor de potencial.
Lavar o eletrodo com água entre as medidas e secar B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
cuidadosamente para evitar danos à membrana sólida do da Solução amostra obtida no método de Doseamento,
eletrodo. Elaborar uma curva analítica, plotando um gráfico corresponde aquele do pico principal da Solução padrão.
do logaritmo da concentração do íon fluoreto (em µg/mL)
versus o potencial (em mV). Calcular a concentração do
íon fluoreto na solução amostra interceptando o valor de ENSAIOS DE PUREZA
potencial registrado na curva analítica. A porcentagem do
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar Método III. No máximo
íon fluoreto é calculada pela fórmula: 125C/W, onde C é a
0,001 % (10 ppm).
concentração do íon fluoreto determinada na amostra em
µg/mL e W é a massa da amostra, em mg, utilizada. Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
amostra. Dessecar em estufa à vácuo a 60 °C por 3 horas.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO No máximo 1,0%.

Em recipientes bem fechados. Cinzas Sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g de amostra.


No máximo 0,1 %.

ROTULAGEM
DOSEAMENTO

f
Observar a legislação vigente.
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido de
alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar um cromatógrafo provido
CLASSE TERAPÊUTICA de detector ultravioleta a 240 nm; coluna de 250 mm de
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
Profilático à cárie dentária.
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
mm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel
1,0 mL/minuto.
FLUTAMIDA
Flutamidum Fase móvel: mistura de água e acetonitrila (50:50).

Solução amostra: dissolver quantidade exatamente pesada


da amostra na Fase móvel, de modo a obter solução a 0,5
mg/mL.

Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada


de flutamida SQR na Fase móvel, de modo a obter solução
a 0,5 mg/mL.

Solução de resolução: preparar solução em Fase móvel


C11H11F3N2O3; 276,21 contendo aproximadamente 0,5 mg de o-flutamida SQR por
flutamida; 04220 mililitro. Transferir 1 mL dessa solução e 1 mL da Solução
2-Metil-N-[4-nitro-3-(trifluormetil)fenil]propanamida padrão para balão volumétrico de 50 mL e completar com
[13311-84-7] Fase móvel, obtendo solução a 0,01 mg/mL de o-flutamida
e flutamida.
Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo 101,0% de
C11H11F3N2O3, em relação à substância dessecada. Injetar replicatas de 20 mL da Solução de resolução. Os
tempos de retenção relativos são cerca de 1,0 para flutamida
e 1,4 para o-flutamida. O fator de cauda não é maior que
DESCRIÇÃO 2,0. A resolução entre flutamida e o-flutamida não é menor
que 6,0. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas
Características físicas. Pó cristalino amarelo.
dos picos registrados não deve ser maior que 1,5 %.
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, facilmente
Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL da Solução
solúvel em acetona e etanol.
amostra e da Solução padrão, registrar os cromatogramas e
Constantes físico-químicas. medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C11H11F3N2O3
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 973

na amostra a partir das respostas obtidas com a Solução TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
padrão e a Solução amostra.
Meio de dissolução: solução aquosa de laurilsulfato de
sódio a 3% (p/v), 900 mL
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Aparelhagem: pás, 75 rpm
Em recipientes protegidos da luz.
Tempo: 45 minutos
ROTULAGEM Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio
de dissolução, filtrar e diluir, se necessário, em
Observar a legislação vigente.
solução aquosa de laurilsulfato de sódio a 3% (p/v) até
concentração adequada. Medir as absorvâncias em 306
CLASSE TERAPEUTICA nm (5.2.14), utilizando o mesmo solvente para ajuste do
zero. Calcular a quantidade de C11H11F3N2O3 dissolvida
Antiandrogênio. no meio, comparando as leituras obtidas com a da solução
de flutamida SQR na concentração de 0,0025% (p/v),
preparada no mesmo solvente.
FLUTAMIDA COMPRIMIDOS
Tolerância: não menos que 75% (Q) da quantidade
declarada de C11H11F3N2O3 se dissolvem em 45 minutos.
Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 105,0% da
quantidade declarada de C11H11F3N2O3.
DOSEAMENTO

IDENTIFICAÇÃO Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido


de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 300 mm de
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel G, como comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
suporte, e mistura de clorofórmio e acetato de etila (3:1), com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5

fa
como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 20 µm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel
µL de cada uma das soluções, recentemente preparadas, de 1,0 mL/minuto.
descritas a seguir.
Fase móvel: mistura de fosfato de potássio monobásico
Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir 0,05 M e metanol (30:70).
quantidade do pó equivalente a 15 mg de flutamida para
balão volumétrico de 10 mL, completar o volume com Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.
mistura de clorofórmio e metanol (5:1). Transferir quantidade do pó equivalente a 125 mg de
flutamida para balão volumétrico de 100 mL e adicionar
Solução (2): dissolver cerca de 15 mg de flutamida SQR 60 mL de uma mistura de metanol e água (95:5). Agitar
em 10 mL de uma mistura de clorofórmio e metanol (5:1). mecanicamente por 30 minutos e completar o volume
com metanol, homogeneizar e filtrar. Transferir 10 mL
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar do filtrado para balão volumétrico de 50 mL e diluir em
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). A metanol de modo a obter solução de flutamida a 0,25 mg/
mancha referente à flutamida obtida com a Solução (1) mL.
corresponde em posição, cor e intensidade àquela obtida
com a Solução (2). Solução padrão: diluir quantidade exatamente pesada de
flutamida SQR em metanol de modo a obter solução a 0,25
B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma mg/mL.
da Solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde
àquele do pico principal da Solução padrão. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos
registrados não é maior que 2,0%.
CARACTERÍSTICAS Procedimento: injetar, separadamente, 10 mL da Solução
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
e medir a área sob os picos. Calcular a quantidade de
Teste de Dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste. C11H11F3N2O3 nos comprimidos a partir das respostas
obtidas com a Solução padrão e a Solução amostra.
Teste de Friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.

Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste. EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste. Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
974 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

ROTULAGEM Água (5.2.20.3). Determinar em 0,1 g da amostra. No


máximo 17%.
Observar a legislação vigente.

DOSEAMENTO
FOLINATO DE CÁLCIO Proceder ao abrigo da luz direta. Realizar o doseamento
Calcii folinas sem interrupção prolongada.

H H Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido


H2N N N e epímero no C* de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
H de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 250 mm de
N * N 2+ comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
N Ca
H - com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
O N COO
O H μm), mantida a temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel
-
O COO de 1,5 mL/minuto.
C20H21CaN7O7; 511,50 Fase móvel: misturar 835 mL de água, 125 mL de acetonitrila
folinato de cálcio; 00197 e 15 mL de solução de hidróxido de tetrabutilamônio a 25%
Sal de cálcio do ácido N-[4-[[(2-amino-5-formil- (p/v) em metanol. Ajustar pH para 7,5 ± 0,1 com fosfato de
1,4,5,6,7,8-hexaidro-4-oxo-6-pteridinil)metil]amino] sódio monobásico 2 M e completar o volume para 1000
benzoil]-L-glutâmico (1:1) mL com água.
[1492-18-8]
Diluente: misturar 900 mL de água e 15 mL de solução
Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 105,0% de de hidróxido de tetrabutilamônio a 25% (p/v) em metanol.
C20H21CaN7O7, em relação à substância anidra. Ajustar pH para 7,5 ± 0,1 com fosfato de sódio monobásico
2 M e completar o volume para 1000 mL com água.

DESCRIÇÃO Solução amostra: dissolver quantidade, exatamente


pesada, da amostra em Diluente para obter solução a 0,2
Características físicas. Pó amorfo ou cristalino, branco ou

f
mg/mL.
amarelado, inodoro.
Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada
Solubilidade. Solúvel em água, praticamente insolúvel em de folinato de cálcio SQR em Diluente para obter solução
acetona e etanol. a 0,2 mg/mL.
Constantes físico-químicas Solução de resolução: transferir 17,5 mg de ácido fólico
para balão volumétrico de 100 mL, dissolver em Diluente
Poder rotatório específico (5.2.8): +14,4° a +18,0° em
e completar o volume com mesmo solvente. Transferir 5
relação à substância anidra. Determinar em solução a 2,5%
mL para balão volumétrico de 25 mL e completar o volume
(p/v) em água livre de dióxido de carbono.
com Solução padrão. Homogeneizar.

IDENTIFICAÇÃO Injetar replicatas de 15 μL da Solução de resolução. Os


tempos de retenção relativos são cerca de 1,0 para folinato
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da de cálcio e 1,6 para ácido fólico. A resolução entre folinato
amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta de cálcio e ácido fólico não é menor que 3,6. O desvio
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles não é maior que 2,0%.
observados no espectro de folinato de cálcio SQR,
preparado de maneira idêntica. Procedimento: injetar, separadamente, 15 μL da Solução
padrão e Solução amostra, registrar os cromatogramas e
B. Responde à reação 2 do íon cálcio (5.3.1.1). medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C20H21CaN7O7
na amostra a partir das respostas obtidas com a Solução
padrão e a Solução amostra.
ENSAIOS DE PUREZA
Aspecto da solução. A solução aquosa a 2,5% (p/v) EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
é límpida (5.2.25) e amarela. Medir a absorvância da
solução a 420 nm, utilizando água para ajuste do zero. A Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
absorvância não deve ser maior que 0,60.

pH (5.2.19). 6,8 a 8,0. Determinar em solução aquosa a ROTULAGEM


2,5% (p/v).
Observar a legislação vigente.
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar Método III. No máximo
0,005% (50 ppm).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 975

exatamente, cerca de 5 g da amostra e misturar com 150


CLASSE TERAPÊUTICA mL de água. Agitar por 2 horas. Filtrar e lavar com 50
mL de água. Recolher o filtrado em balão volumétrico
Antídoto aos antagonistas do ácido fólico. de 250 mL e completar o volume com água. Transferir
10 mL dessa solução para balão volumétrico de 100 mL
e completar o volume com água, obtendo a Solução (1).
FOSFATO DE ALUMÍNIO Paralelamente, transferir 2,86 g de fosfato de potássio
Aluminii phophas monobásico para balão volumétrico de 100 mL, dissolver
em água e completar o volume com o mesmo solvente,
obtendo Solução (2). Transferir 1 mL da Solução (2) para
AlPO4; 121,95 balão volumétrico de 5 mL e completar o volume com
AlPO4.⅓H2O; 127,96 água, obtendo Solução (3). Transferir 3 mL da Solução
fosfato de alumínio; 00200 (2) para balão volumétrico de 5 mL e completar o volume
Sal de alumínio do ácido fosfórico (1:1) com água, obtendo a Solução (4). Transferir 5 mL de cada
[7784-30-7] solução obtida para balão volumétrico de 25 mL, adicionar
Sal de alumínio do ácido fosfórico hidratado (3:3:1) 4 mL de ácido sulfúrico M, 1 mL de molibdato de amônio a
[1117729-44-8] 1% (p/v) em ácido sulfúrico M, 5 mL de água e 2 mL de uma
solução contendo 0,1 g de sulfato de 4-metilaminofenol,
Contém, no mínimo, 94,0% e, no máximo, 102,0% de 0,5 g de sulfito de sódio anidro, 20 g de metabissulfito de
AlPO4, em relação à substância incinerada. sódio em 100 mL com água. Agitar e deixar sob repouso
por 15 minutos. Completar o volume com água. Medir a
absorvância das soluções resultantes em 730 nm. Calcular
DESCRIÇÃO a concentração de PO43- na Solução (1) a partir da curva
Características físicas. Pó branco ou quase branco, de calibração preparada com as Soluções (2), (3) e (4). No
contendo alguns agregados friáveis. máximo 1,0%.

Solubilidade. Muito pouco solúvel em água, praticamente Sulfatos (5.3.2.2). Dissolver 0,4 g da amostra em 30 mL
insolúvel em etanol. Solúvel em hidróxidos alcalinos e em de ácido clorídrico diluído e filtrar. Utilizar 15 mL dessa

fa
soluções diluídas de ácidos. solução e 2,5 mL da Solução padrão de ácido sulfúrico
0,005 M. No máximo 0,6% (6000 ppm).

IDENTIFICAÇÃO Arsênio (5.3.2.5). Determinar em 1 g da amostra. Proceder


conforme descrito em Método espectrofotométrico, Método
A. A solução obtida em Aspecto da solução responde às I. No máximo 0,0001% (1 ppm).
reações do íon alumínio (5.3.1.1).
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método I. Dissolver 2
B. A solução obtida em Aspecto da solução responde às g da amostra em 20 mL de ácido clorídrico SR. Utilizar 10
reações do íon fosfato (5.3.1.1). mL dessa solução. No máximo 0,002% (20 ppm).

Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.


ENSAIOS DE PUREZA Incinerar entre 800 °C e 1000 °C, até peso constante. Entre
Aspecto da solução. Transferir 2 g da amostra para balão 10% e 20%.
volumétrico de 100 mL, dissolver em 50 mL de ácido
clorídrico SR e completar o volume com o mesmo solvente. DOSEAMENTO
A solução obtida é límpida (5.2.25) e incolor (5.2.12).
Pesar, exatamente, cerca de 0,4 g da amostra, previamente
pH (5.2.19). Pesar 2,0 g da amostra e adicionar 50 mL incinerada, dissolver em 10 mL de ácido clorídrico diluído
de água, agitando vigorosamente por 5 minutos. O pH da e diluir a 100 mL com água. A 10 mL dessa solução,
solução obtida é entre 5,5 e 7,2. adicionar 10 mL de edetato de sódio 0,1 M SV e 30 mL de
mistura de acetato de amônio SR e acido acético diluído
Capacidade neutralizante. Passar quantidade suficiente
(1:1). Ferver por 3 minutos, deixar esfriar. Adicionar 25
da amostra por um tamis de abertura de 75 mm. A 0,5 g da
mL de etanol e 1 mL de ditizona a 0,025% (p/v) em etanol,
amostra peneirada, adicionar 30 mL de ácido clorídrico M,
recém-preparada. Titular o excesso de edetato de sódio 0,1
previamente aquecido a 37 °C. Manter essa mistura a 37 °C
M SV com sulfato de zinco 0,1 M SV até mudança para
por 30 minutos, agitando continuamente. Após 30 minutos,
rosa. Cada mL de edetato dissódico 0,1 M SV equivale a
o pH (5.2.19) da mistura, a 37 °C, é entre 2,0 e 2,5.
12,195 mg de AlPO4.
Cloretos (5.3.2.1). Dissolver 54,4 mg da amostra em 30 mL
de ácido nítrico a 20% (p/v) e filtrar. Utilizar 15 mL dessa EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
solução e 1 mL da Solução padrão de ácido clorídrico 0,01
M. No máximo 1,3% (13000 ppm). Em recipientes bem fechados.

Fosfatos solúveis. Proceder conforme descrito em


Espectrofotometria de absorção no visível (5.2.14). Pesar,
976 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

ROTULAGEM EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


Observar a legislação vigente. Em recipientes bem fechados, não metálicos.

CLASSE TERAPÊUTICA ROTULAGEM


Antiácido. Observar a legislação vigente.

CATEGORIA
FOSFATO DE AMÔNIO DIBÁSICO
Ammonii hydrogenophosphas Agente tamponante, agente sequestrante.

(NH4)2HPO4; 132,06
FOSFATO DE CÁLCIO DIBÁSICO DI-
fosfato de amônio dibásico; 04277
Sal de amônio do ácido fosfórico (2:1) HIDRATADO
[7783-28-0] Calcii hydrogenophosphas dihydricus

Contém, no mínimo, 96,0% e, no máximo, 102,0% de CaHPO4.2H2O; 172,09


(NH4)2HPO4. fosfato de cálcio dibásico di-hidratado; 04278
Sal de cálcio do ácido fosfórico hidratado (1:1:2)
DESCRIÇÃO [7789-77-7]

Características físicas. Pó cristalino ou cristais, brancos Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 100,5% de
ou quase brancos. CaHPO4.2H2O.
Solubilidade. Facilmente solúvel em água, praticamente
insolúvel em acetona e etanol. DESCRIÇÃO

f
Características físicas. Pó cristalino branco.
IDENTIFICAÇÃO
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água e em etanol.
A. A solução a 5% (p/v) responde às reações do íon amônio Solúvel em soluções diluídas de ácido clorídrico e ácido
(5.3.1.1). nítrico, pouco solúvel em ácido acético diluído.
B. A solução a 5% (p/v) responde às reações do íon fosfato
(5.3.1.1). IDENTIFICAÇÃO
A. Dissolver aproximadamente 0,1 g da amostra por
ENSAIOS DE PUREZA aquecimento com mistura de 5 mL de ácido clorídrico 3
M e 5 mL de água. Adicionar, gota a gota, sob agitação,
pH (5.2.9). 7,6 a 8,2. Determinar em solução aquosa a 1%
2,5 mL de hidróxido de amônio 6 M e adicionar 5 mL de
(p/v).
oxalato de amônio SR. Produz-se precipitado branco.
Arsênio (5.3.2.5). Utilizar Método espectrofotométrico,
B. Em 10 mL de solução a 1% (p/v) da amostra aquecida
Método I. Determinar em 1 g da amostra. No máximo
com pequeno excesso de ácido nítrico adicionar 10 mL de
0,0003% (3 ppm).
molibdato de amônio SR. Produz-se precipitado amarelo
Cloretos (5.3.2.1). Determinar em 1,22 g da amostra. No de fosfomolibdato de amônio.
máximo 0,03% (300 ppm).

Sulfatos (5.3.2.2). Determinar em 0,8 g da amostra. No ENSAIOS DE PUREZA


máximo 0,15% (1500 ppm). Bário. Dissolver 2,5 g da amostra em 20 mL de ácido
Metais pesados (5.3.2.3). Dissolver 2 g da amostra em 25 clorídrico SR, filtrar se necessário e adicionar amônia SR
mL de água. No máximo 0,001% (10 ppm). até formação de precipitado. Adicionar ácido clorídrico
SR até dissolução do precipitado e completar o volume
para 50 mL com água. A 10 mL desta solução adicionar
DOSEAMENTO 0,5 mL de ácido sulfúrico diluído. A outra alíquota de 10
mL adicionar 0,5 mL de água. Após 15 minutos, qualquer
Dissolver 0,6 g da amostra em 40 mL de água. Titular opalescência na alíquota adicionada de ácido não é mais
com ácido sulfúrico 0,05 M SV até pH 4,6 determinado intensa que a obtida com a alíquota adicionada de água.
potenciometricamente. Cada mL de ácido sulfúrico 0,05 M
SV equivale a 13,206 mg de (NH4)2HPO4. Carbonatos. Misturar 0,5 g da amostra com 5 mL de água
isenta de dióxido de carbono e adicionar 1 mL de ácido
clorídrico. Não se observa efervescência.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 977

Fosfatos monocálcico e tricálcico. Dissolver 2 g da ensaio em branco. Cada mL de edetato dissódico 0,1 M SV
amostra em 30 mL de ácido clorídrico M SV, adicionar 20 equivale a 17,209 mg de CaHPO4.2H2O.
mL de água e 0,05 mL de alaranjado de metila SI. Titular o
excesso de ácido clorídrico M SV com hidróxido de sódio
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
M SV. O consumo de ácido clorídrico M SV está entre 11
mL e 12,5 mL. Em recipientes bem fechados, não metálicos.
Substâncias insolúveis em ácido. Aquecer 5 g da amostra
com mistura de 40 mL de água e 10 mL de ácido clorídrico, ROTULAGEM
até máxima solubilização, e completar o volume para 100
mL com água. Se um resíduo insolúvel aparecer, filtrar, Observar a legislação vigente.
lavar com água quente, até a reação para cloretos ser
negativa. Secar o resíduo a 105 °C, por 1 hora. No máximo CLASSE TERAPÊUTICA
0,2%.
Suplemento de cálcio.
Arsênio (5.3.2.5). Dissolver 2,5 g da amostra em 20 mL
de ácido clorídrico SR. Filtrar, se necessário, e adicionar
amônia SR até formação de precipitado. Adicionar ácido FOSFATO DE CÁLCIO TRIBÁSICO
clorídrico SR até dissolução do precipitado e completar o
Tricalcii phosphas
volume para 50 mL com água. Utilizar 2 mL desta solução
e prosseguir conforme descrito em Método visual. No
máximo 0,001% (10 ppm). Ca5(OH)(PO4)3; 502,31
fosfato de cálcio tribásico; 00203
Cloretos (5.3.2.1). Dissolver 3,58 g da amostra em mistura
Fosfato de cálcio hidróxido
de 7 mL de ácido nítrico e 20 mL de água. Diluir para 50
[12167-74-7]
mL com água. Utilizar 15 mL desta solução. No máximo
0,033% (330 ppm).
Fosfato de cálcio tribásico consiste de uma mistura variável
Ferro (5.3.2.4). Dissolver 2,5 g da amostra em 20 mL de fosfatos de cálcio. Contém, no mínimo, 35,0% e, no

fa
de ácido clorídrico SR. Filtrar, se necessário, e adicionar máximo, 40,0% de Ca (40,08).
amônia SR até formação de precipitado. Adicionar ácido
clorídrico SR até dissolução do precipitado e completar o
DESCRIÇÃO
volume para 50 mL com água. Utilizar 5 mL desta solução
e prosseguir conforme descrito em Método I. Utilizar 1 Características físicas. Pó branco, inodoro e insípido.
mL de Solução padrão de ferro (100 ppm Fe). No máximo
0,04% (400 ppm). Solubilidade. Praticamente insolúvel em água e etanol.
Solúvel em soluções diluídas de ácido clorídrico e ácido
Metais pesados (5.3.2.3). Dissolver, tanto quanto possível, nítrico. Praticamente insolúvel em ácido acético.
por meio de aquecimento, 1,3 g da amostra em 3 mL de
ácido clorídrico 3 M, resfriar e diluir para 50 mL com água.
Determinar em 25 mL desta solução. No máximo 0,003% IDENTIFICAÇÃO
(30 ppm). A. Dissolver 0,1 g da amostra em 5 mL de solução de ácido
Sulfatos (5.3.2.2). Dissolver 0,8 g da amostra em 20 mL nítrico a 25% (v/v). A solução responde às reações do íon
de ácido clorídrico SR. Filtrar, se necessário, e adicionar fosfato (5.3.1.1).
amônia SR até formação de precipitado. Adicionar ácido B. Responde às reações do íon cálcio (5.3.1.1).
clorídrico SR até dissolução do precipitado e completar
o volume para 50 mL com água. Utilizar 15 mL desta
solução. No máximo 0,5% (5 000 ppm). ENSAIOS DE PUREZA
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra. Substâncias insolúveis em ácido. Dissolver 5 g da amostra
Incinerar entre 800 °C e 825 °C, até peso constante. Entre em uma mistura de 10 mL de ácido clorídrico e 30 mL de
24,5% e 26,5%. água. Filtrar, lavar o resíduo com água e secar em estufa
a 105 °C, até peso constante. A massa do resíduo não é
superior a 10 mg (0,2 %).
DOSEAMENTO
Arsênio (5.3.2.5). Adicionar 0,25 g da amostra a 20 mL de
Pesar, exatamente, cerca de 0,3 g da amostra, dissolver em água. Adicionar ácido clorídrico até completa dissolução
mistura de 1 mL de ácido clorídrico a 0,3% (v/v) e 5 mL e prosseguir conforme descrito em Método visual. No
de água. Adicionar 25 mL de edetato dissódico 0,1 M SV máximo 0,0004% (4 ppm).
e diluir a 200 mL com água. Neutralizar com hidróxido de
amônio e adicionar 10 mL de solução tampão cloreto de Bário. Pesar 0,5 g da amostra. Adicionar 10 mL de água
amônio pH 10,0 e aproximadamente 50 mg de negro de e 1 mL de ácido nítrico, com agitação. A solução obtida
eriocromo T. Titular o excesso de edetato dissódico com deve permanecer límpida após adição de 1 mL de sulfato
sulfato de zinco 0,1 M SV até coloração violeta. Realizar de cálcio SR.
978 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Ferro (5.3.2.4). Dissolver 2,5 g da amostra em 20 mL


de ácido clorídrico diluído. Filtrar, se a solução não se FOSFATO DE CLINDAMICINA
apresentar límpida. Adicionar amônia diluída, lentamente, Clindamycini phosphas
até formação de precipitado. Dissolver o precipitado em
ácido clorídrico diluído e completar o volume para 50 H3C
mL com água. Utilizar 5 mL da solução obtida e proceder Cl
CH3 O
conforme descrito em Método I. Utilizar 1 mL de Solução
padrão de ferro (100 ppm Fe). No máximo 0,04% (400 N O SCH3
ppm). N
H
Metais pesados (5.3.2.3). Dissolver 0,6667 g da amostra HO O
em 10 mL de ácido clorídrico a 10% (p/v) e aquecer em
banho-maria durante 5 minutos. Diluir com água para 25 H3C OH P O
mL e proceder conforme descrito em Método I. No máximo HO
0,003% (30 ppm).
OH

Cloretos (5.3.2.1). Adicionar 0,1 g da amostra a 10 mL de C18H33ClN2O5S; 424,98


água. Adicionar 1 mL de ácido nítrico, agitar até dissolução C18H34ClN2O8PS; 504,96
e diluir para 40 mL com água. Proceder conforme descrito clindamicina; 02229
em Ensaio limite para cloretos. No máximo 0,35%. fosfato de clindamicina; 02232
7-Cloro-6,7,8-tridesoxi-6-[[[(2S,4R)-1-metil-4-propil-2-
Sulfatos (5.3.2.2). Adicionar 0,15 g da amostra a 10 mL pirrolidinil]carbonil]amino]-1-tio-L-treo-α-D-galacto-
de água. Adicionar 1 mL de ácido clorídrico até completa octopiranosídeo de metila
dissolução e diluir para 40 mL com água. No máximo [18323-44-9]
0,8%. 2-(Diidrogenofosfato) de 7-cloro-6,7,8-tridesoxi-6-
[[[(2S,4R)-1-metil-4-propil-2-pirrolidinil]carbonil]
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da amino]-1-tio-L-treo-α-D-galacto-octopiranosídeo de
amostra. Dessecar em mufla a 800 °C, por 30 minutos. No metila
máximo 8,0 %. [24729-96-2]

f DOSEAMENTO
Dissolver 0,2 g da amostra em mistura de 1 mL de ácido
clorídrico SR e 5 mL de água. Adicionar 25 mL de edetato
dissódico 0,1 M e completar o volume para 200 mL com
Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 100,5% de
C18H34ClN2O8PS, em relação à substância anidra.

DESCRIÇÃO
água. Ajustar o pH da solução para 10,0 com amônia e
Características físicas. Pó branco ou quase branco,
adicionar 10 mL de tampão cloreto de amônio pH 10,0.
ligeiramente higroscópico. Apresenta polimorfismo.
Utilizar negro de eriocromo T SI como indicador. Titular
o excesso de edetato dissódico 0,1 M com sulfato de zinco Solubilidade. Facilmente solúvel em água, muito pouco
0,1 M SV até viragem do indicador de azul para violeta. solúvel em etanol, praticamente insolúvel em cloreto de
Cada mL de edetato dissódico 0,1 M equivale a 4,008 mg metileno.
de Ca.
Constantes físico-químicas.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Poder rotatório específico (5.2.8): +115° a +130°, em
relação à substância anidra. Determinar em solução a 1%
Em recipientes bem fechados.
(p/v) em água.

ROTULAGEM IDENTIFICAÇÃO
Observar a legislação vigente.
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta
CLASSE TERAPÊUTICA máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
Suplemento e adjuvante farmacotécnico. observados no espectro de fosfato de clindamicina SQR,
preparado de maneira idêntica.

B. Aquecer, sob refluxo, 0,1 g da amostra com mistura de


5 mL de solução concentrada de hidróxido de sódio SR e 5
mL de água, por 90 minutos. Resfriar. Acrescentar 5 mL de
ácido nítrico. Extrair com tres porções de 15 mL de cloreto
de metileno. Filtrar a camada aquosa. O filtrado responde
às reações do íon fosfato (5.3.1.1).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 979

ENSAIOS DE PUREZA Solução amostra: transferir 75 mg da amostra, exatamente


pesada, para balão volumétrico de 25 mL, completar o
Aspecto da solução. Dissolver 1 g da amostra em água. volume com a Fase móvel e misturar.
Aquecer, ligeiramente, se necessário. Resfriar e completar
o volume para 25 mL com água. A solução obtida é límpida Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada,
(5.2.25) e incolor (5.2.12). de fosfato de clindamicina SQR na Fase móvel e diluir
adequadamente de modo a obter solução a 3 mg/mL.
pH (5.2.19). 3,5 a 4,5. Determinar em solução aquosa a
1% (p/v). Solução de resolução: dissolver 5 mg de cloridrato de
lincomicina SQR e 15 mg de cloridrato de clindamicina
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em SQR em 5 mL da Solução padrão e completar o volume
Doseamento. Preparar as soluções como descrito a seguir. para 100 mL com a Fase móvel.
Solução (1): transferir 75 mg da amostra, exatamente pesada, Injetar replicatas de 20 μL da Solução de resolução. O
para balão volumétrico de 25 mL, completar o volume com doseamento será válido somente se o pico de cloridrato
a Fase móvel e misturar. de lincomicina estiver separado do pico do solvente. A
resolução entre os picos de fosfato de clindamicina e
Solução (2): diluir 1 mL da Solução padrão para 100 mL
cloridrato de clindamicina não é menor que 6,0. Ajustar a
com a Fase móvel.
proporção de acetonitrila na Fase móvel, se necessário. O
Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL de cada fator de cauda para o pico de fosfato de clindamicina não
solução, registrar os cromatogramas e medir as áreas de é maior que 1,5.
todos os picos obtidos. A área de todos os picos obtidos
Injetar replicatas de 20 μL da Solução padrão. O desvio
com a Solução (1), exceto a do pico principal e a do pico
padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados
do solvente, não é superior a 2,5 vezes a área sob o pico
não é maior que 1,0%. Ajustar os parâmetros do integrador,
principal obtido com a Solução (2) (2,5%). A soma das
se necessário.
áreas de todos os picos obtidos com a Solução (1), exceto a
do pico principal e a do pico do solvente, não é superior a 4 Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL da Solução
vezes a área sob o pico principal obtido com a Solução (2) padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
(4,0%). Desconsiderar qualquer pico com área inferior a e medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de

fa
10% da área sob o pico principal obtido com a Solução (2). C18H34ClN2O8PS na amostra a partir das respostas obtidas
com a Solução padrão e a Solução amostra.
Água (5.2.20.1). Determinar em 0,25 g da amostra. No
máximo 6,0%.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA Em recipientes bem fechados.
Quando for indicado no rótulo que a substância é
estéril, a amostra cumpre com os testes de Esterilidade ROTULAGEM
e Endotoxinas bacterianas. Quando for indicado que a
substância deve ser esterilizada durante a produção de Observar a legislação vigente. Quando a substância é
preparações estéreis, a amostra cumpre com o teste de destinada à produção de preparações parenterais, o rótulo
Endotoxinas bacterianas. deve indicar se o produto é estéril ou se deve ser esterilizado
durante o processo.
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste. Utilizar o Método
de filtração por membrana.
CLASSE TERAPÊUTICA
Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 0,6 UE/
Antibacteriano; antiprotozoário.
mg de fosfato de clindamicina.

DOSEAMENTO FOSFATO DE CLINDAMICINA SOLUÇÃO


Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido INJETÁVEL
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 210 nm; coluna de 250 mm de Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 105,0% da
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada quantidade declarada de C18H33ClN2O5S.
com sílica quimicamente ligada a grupo octilsilano (5 μm
a 10 μm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase
móvel de 1,0 mL/minuto. IDENTIFICAÇÃO

Fase móvel: misturar 200 mL de acetonitrila e 800 mL de A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
fosfato de potássio monobásico a 1,36% (p/v), previamente camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254,
ajustado para pH 2,5 com ácido fosfórico. como suporte, e mistura de metanol, tolueno e amônia 18
M (70:30:1,5), como fase móvel. Aplicar, separadamente,
980 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

à placa, 10 μL de cada uma das soluções, recentemente padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados
preparadas, descritas a seguir. não é maior que 2,0%.

Solução (1): transferir volume da solução injetável Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL da Solução
equivalente a 50 mg de fosfato de clindamicina para balão padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
volumétrico de 10 mL, completar o volume com metanol e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de
e homogeneizar. C18H33ClN2O5S na solução injetável a partir das respostas
obtidas com a Solução padrão e a Solução amostra.
Solução (2): solução a 5 mg/mL de fosfato de clindamicina Cada mg de C18H34ClN2O8PS equivale a 0,8416 mg de
SQR, em metanol. C18H33ClN2O5S.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
secar ao ar. Nebulizar a placa com iodobismutato de EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
potássio diluído SR. Examinar sob luz ultravioleta
(254 nm). A mancha principal obtida com a Solução (1) Em recipientes de vidro tipo I, protegidos da luz, em
corresponde em posição, cor e intensidade àquela obtida temperaturas entre 8 °C e 30 °C.
com a Solução (2).

B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma ROTULAGEM


da Solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde Observar a legislação vigente.
àquele do pico principal da Solução padrão.

CARACTERÍSTICAS FOSFATO DE SÓDIO DIBÁSICO


Natrii hydrogenophosphas
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.

pH (5.2.19). 5,5 a 7,0. Na2HPO4; 141,96


Na2HPO4.H2O; 159,97
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA Na2HPO4.2H2O; 177,99

f
Na2HPO4.7H2O; 268,07
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste. Na2HPO4.12H2O; 358,14
fosfato de sódio dibásico; 00207
Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 0,58 UE/ fosfato de sódio dibásico di-hidratado; 00209
mg de fosfato de clindamicina. fosfato de sódio dibásico heptaidratado; 00211
fosfato de sódio dibásico dodecaidratado; 00210
DOSEAMENTO Sal de sódio do ácido fosfórico (2:1)
[7558-79-4]
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido Sal dissódico do ácido fosfórico monoidratado
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido [118830-14-1]
de detector ultravioleta a 210 nm; coluna de 250 mm de Sal dissódico do ácido fosfórico di-hidratado
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada [10028-24-7]
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 Sal dissódico do ácido fosfórico heptaidratado
μm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel [7782-85-6]
de 1,0 mL/minuto. Sal de sódio do ácido fosfórico hidratado (2:1:12)
[10039-32-4]
Fase móvel: mistura de 250 mL de acetonitrila e 750 mL de
fosfato de potássio monobásico 1,36% (p/v), previamente
ajustado para pH 2,5 com ácido fosfórico. Fosfato de sódio dibásico é anidro ou contém uma, duas,
sete ou doze moléculas de água de hidratação. Contém, no
Solução amostra: diluir volume da solução injetável na mínimo, 98,0% e, no máximo, 100,5% de Na2HPO4, em
Fase móvel de modo a obter solução a 0,15 mg/mL de relação à substância dessecada.
clindamicina.

Solução padrão: solução a 0,18 mg/mL de fosfato de DESCRIÇÃO


clindamicina SQR na Fase móvel. Características físicas. Pó incolor ou branco, inodoro,
Solução resolução: solução contendo 0,12 mg/mL de sabor salino.
cloridrato de lincomicina SQR e 0,24 mg/mL de fosfato de Solubilidade. Facilmente solúvel em água, muito pouco
clindamicina SQR na Fase móvel. solúvel em etanol.
Injetar replicatas de 20 μL da Solução de resolução. A
resolução entre os picos de cloridrato de lincomicina e IDENTIFICAÇÃO
fosfato de clindamicina não é menor que 7,7. O desvio
A. A solução aquosa a 3% (p/v) responde às reações do íon
fosfato (5.3.1.1).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 981

B. A solução aquosa a 3% (p/v) responde às reações do íon ROTULAGEM


sódio (5.3.1.1).
Observar a legislação vigente.

ENSAIOS DE PUREZA
CLASSE TERAPÊUTICA
Substâncias insolúveis. Dissolver quantidade da amostra
equivalente a 5 g de Na2HPO4 em 100 mL de água quente, Adjuvante.
filtrar em cadinho de Gooch tarado, lavar o resíduo com
água quente e dessecar a 105 °C por 2 horas. O peso do
resíduo não é maior que 20 mg (0,4%). FOSFATO DE SÓDIO MONOBÁSICO
Natrii dihydrogenophosphas
Arsênio (5.3.2.5). Utilizar Método espectrofotométrico,
Método I. Determinar em solução contendo o equivalente
a 187,5 mg de Na2HPO4 em 35 mL de água. No máximo NaH2PO4; 119,98
0,0016% (16 ppm). NaH2PO4.H2O; 138,00
NaH2PO4.2H2O; 156,01
Cloretos (5.3.2.1). Determinar em quantidade da amostra fosfato de sódio monobásico; 00212
equivalente a 0,6 g de Na2HPO4. No máximo 0,06% (600 fosfato de sódio monobásico monoidratado; 09331
ppm). fosfato de sódio monobásico di-hidratado; 00213
Sal de sódio do ácido fosfórico (1:1)
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar Método I. Dissolver
[7558-80-7]
quantidade da amostra equivalente a 2,1 g de Na2HPO4 em
Sal monossódico do ácido fosfórico monoidratado
50 mL de água e utilizar 12 mL da solução obtida para
[10049-21-5]
Preparação amostra. No máximo 0,002% (20 ppm).
Sal de sódio do ácido fosfórico hidratado (1:1:2)
Sulfatos (5.3.2.2). Determinar em quantidade da amostra [13472-35-0]
equivalente a 0,6 g de Na2HPO4. No máximo 0,2% (2000
ppm). Fosfato de sódio monobásico é anidro ou contém uma ou
duas moléculas de água de hidratação. Contém, no mínimo,

fa
Perda por dessecação (5.2.9). Dessecar em estufa a 130 98,0% e, no máximo, 103,0% de NaH2PO4, em relação à
°C, até peso constante. No máximo 5,0% para a forma substância anidra.
anidra, entre 10,3% e 12,0% para a forma monoidratada,
entre 18,5% e 21,5% para a forma di-hidratada, entre
43,0% e 50,0% para a forma hepta-hidratada e entre 55,0% DESCRIÇÃO
e 64,0% para a forma dodeca-hidratada.
Características físicas. Pó cristalino ou cristais incolores
ou brancos, inodoro e levemente deliquescente.
DOSEAMENTO
Solubilidade. Facilmente solúvel em água, praticamente
Pesar, exatamente, quantidade da amostra equivalente a 1 g insolúvel em etanol.
de Na2HPO4 e dissolver em 40 mL de água. Adicionar, com
auxílio de pipeta volumétrica, 15 mL de ácido clorídrico
IDENTIFICAÇÃO
M. Titular potenciometricamente com hidróxido de sódio
M SV, até ponto de inflexão próximo a pH 4,0 e anotar o A. A solução aquosa a 5% (p/v) responde às reações do íon
volume gasto. Continuar a titulação até o segundo ponto fosfato (5.3.1.1).
de inflexão, próximo a pH 8,8. Realizar ensaio em branco,
transferindo 15 mL de ácido clorídrico M com pipeta B. A solução aquosa a 5% (p/v) responde às reações do íon
volumétrica e 40 mL de água para erlenmeyer e titulando sódio (5.3.1.1).
potenciometricamente com hidróxido de sódio M SV.
A diferença entre o volume de hidróxido de sódio M SV
ENSAIOS DE PUREZA
gasto no ensaio em branco e o volume gasto na titulação
da amostra até o ponto de inflexão pH 4,0 é considerado pH (5.2.19). 4,1 a 4,5. Determinar em solução contendo
Volume A. A diferença entre o volume de hidróxido de o equivalente a 1 g de NaH2PO4.H2O em 20 mL de água.
sódio M SV gasto entre os pontos de inflexão pH 4,0 e
pH 8,8 é considerado Volume B. Se o Volume A for igual Substâncias insolúveis. Dissolver quantidade da amostra
ou menor do que o Volume B, cada mL do Volume A de equivalente a 10 g de NaH2PO4.H2O em 100 mL de água
hidróxido de sódio M SV equivale a 141,960 mg de quente, filtrar em cadinho de Gooch tarado, lavar o resíduo
Na2HPO4. Se o Volume A for maior do que o Volume B, com água quente e dessecar a 105 °C por 2 horas. O peso
cada mL de (2 Volume B) – Volume A de hidróxido de sódio do resíduo não é maior que 20 mg (0,2%).
M SV equivale a 141,960 mg de Na2HPO4.
Alumínio, cálcio e elementos relacionados. A solução
contendo o equivalente a 1 g de NaH2PO4.H2O em 10 mL
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO de água não apresenta turbidez quando o meio é levemente
Em recipientes bem fechados, não metálicos.
982 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

alcalinizado com hidróxido de amônio 6 M, utilizando IDENTIFICAÇÃO


papel tornassol rosa.
A. Responde às reações do íon sódio (5.3.1.1).
Arsênio (5.3.2.5). Utilizar Método espectrofotométrico,
Método I. Determinar em solução contendo o equivalente a B. Responde às reações do íon fosfato (5.3.1.1).
0,375 g de NaH2PO4.H2O em 35 mL de água. No máximo
0,0008% (8 ppm). CARACTERÍSTICAS
Cloretos (5.3.2.1). Determinar em quantidade da amostra Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.
equivalente a 2,5 g de NaH2PO4.H2O. No máximo 0,014%
(140 ppm). Densidade relativa (5.2.5). 1,333 a 1,366.

Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar Método I. Dissolver pH (5.2.19). Entre 4,4 e 5,2.
quantidade da amostra equivalente a 1 g de NaH2PO4.H2O
em 20 mL de água, adicionar 1 mL de ácido clorídrico 3 M
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
e completar o volume para 25 mL com água. No máximo
0,002% (20 ppm). Contagem do número total de micro-organismos
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
Sulfatos (5.3.2.2). Determinar em quantidade da amostra
equivalente a 0,8 g de NaH2PO4.H2O. No máximo 0,15% Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
(1500 ppm). Cumpre o teste.
Água (5.2.20.1). No máximo 2,0% para a forma anidra,
entre 10,0% e 15,0% para a forma monoidratada e entre DOSEAMENTO
18,0% e 26,5% para a forma di-hidratada.
Pipetar 25 mL de amostra e transferir para um balão
volumétrico de 500 mL e completar o volume com água.
DOSEAMENTO Transferir 25 mL dessa solução para um béquer de 250 mL,
adicionar 15 mL de hidróxido de sódio 0,5 M e 75 mL de
Dissolver, exatamente, cerca de 2,5 g da amostra em 10
água. Titular o excesso de base, potenciometricamente, com
mL de água fria e adicionar 20 mL de solução saturada de

f
ácido clorídrico 0,5 M SV até o primeiro ponto de inflexão
cloreto de sódio fria. Titular com hidróxido de sódio M SV,
(em pH próximo a 9,2). Registrar o volume de titulante
utilizando fenolftaleína SI como indicador e mantendo a
gasto (A). Continuar a titulação até o segundo ponto de
temperatura da solução entre 10 e 15 °C durante a titulação.
inflexão (pH próximo a 4,4) e registrar o volume (B). Para
Cada mL de hidróxido de sódio M SV equivale a 119,98
a determinação do branco, transferir 15 mL de hidróxido
mg de NaH2PO4.
de sódio 0,5 M para um béquer de 250 mL, adicionar 100
mL de água, e titular imediatamente com ácido clorídrico
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO 0,5 M SV. Registrar o volume do ácido clorídrico 0,5 M
SV consumido (C), em mL. Cada mL do volume (C-A) de
Em recipientes bem fechados, não metálicos. ácido clorídrico 0,5 M equivale a 69 mg de fosfato de sódio
monobásico (NaH2PO4.H2O) e cada mL do volume de (B-
ROTULAGEM C) de ácido clorídrico 0,5 M SV equivale a 134,0 mg de
fosfato de sódio dibásico (Na2HPO4.7H2O).
Observar a legislação vigente.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
CLASSE TERAPÊUTICA
Em recipientes bem fechados.
Adjuvante.
ROTULAGEM
FOSFATO DE SÓDIO SOLUÇÃO ORAL Observar a legislação vigente.

Solução oral de fosfato de sódio é uma solução contendo


fosfato de sódio dibásico e fosfato de sódio monobásico
ou fosfato de sódio dibásico e ácido fosfórico em água
purificada. Contém, em 100 mL, no mínimo, 16,2
g e no máximo, 19,8 g de fosfato de sódio dibásico
(Na2HPO4.7H2O) e no mínimo 43,2 g e no máximo, 52,8 g
de fosfato de sódio monobásico (NaH2PO4.H2O).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 983

Solução (1): pesar 20 mg da amostra em um tubo de


FOSFATO DISSÓDICO DE centrífuga. Adicionar 5 mL de solução de fosfatase alcalina,
DEXAMETASONA agitar vigorosamente e deixar em repouso por 30 minutos.
Dexamethasoni natrii phosphas Adicionar 5 mL de acetato de etila, agitar vigorosamente,
centrifugar e utilizar a camada superior.
O Solução (2): solução a 3 mg/mL de dexametasona SQR em
ONa acetato de etila.
P
O ONa Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
O secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). A
H3C mancha principal obtida com a Solução (1) corresponde
HO OH em posição, cor e intensidade àquela obtida com a Solução
(2).
CH3 H CH3
C. Dissolver 2 mg em 2 mL de ácido sulfúrico e misturar.
Desenvolve-se coloração marrom amarelado em 5
F H minutos. Adicionar 10 mL de água e misturar. A coloração
O desaparece e a preparação permanece límpida.

D. O resíduo obtido conforme descrito em Cinzas


C22H28FNa2O8P; 516,40
sulfatadas (5.2.10) responde às reações do íon sódio e íon
fosfato dissódico de dexametasona; 02821
fosfato (5.3.1.1).
Sal de sódio de (11β,16α)-9-fluor-11,17-diidroxi-16-metil-
21-(fosfonooxi)-pregna-1,4-dieno-3,20-diona (2:1)
[2392-39-4] ENSAIOS DE PUREZA
Aspecto da solução. A solução a 5% (p/v) em água livre de
Contém, no mínimo, 97,0% e, no máximo, 103,0% de
dióxido de carbono é límpida (5.2.25).
C22H28FNa2O8P, em relação à substância anidra, livre de
etanol.

fa
pH (5.2.19). 7,5 a 10,5. Determinar em solução a 1% (p/v)
em água livre de dióxido de carbono.
DESCRIÇÃO Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito
Características físicas. Pó branco, muito higroscópico. em Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4).
Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a
Solubilidade. Facilmente solúvel em água, muito pouco 254 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4,6 mm de
solúvel em etanol, dioxana e insolúvel em clorofórmio. diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente
ligada a grupo octadecilsilano (5 μm), mantida à
Constantes físico-químicas. temperatura ambiente, fluxo da Fase móvel de 1 mL/min.
Poder rotatório específico (5.2.8): +75° a +83°, em relação Fase móvel: misturar 1,36 g de fosfato de potássio
à substância anidra e livre de etanol. Determinado em monobásico e 0,6 g de hexilamina e deixar em repouso por
solução a 1% (p/v) em água. 10 minutos. Dissolver em 182,5 mL de água e adicionar
67,5 mL de acetonitrila. Fazer os ajustes necessários.
IDENTIFICAÇÃO
Solução (1): dissolver quantidade, exatamente pesada, da
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) amostra em Fase móvel para obter solução a 2,5 mg/mL.
da amostra, dispersa em brometo de potássio apresenta
Solução (2): dissolver 2 mg de fosfato dissódico
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
de dexametasona SQR e 2 mg de fosfato sódico de
de onda e com as mesmas intensidades relativas
betametasona em Fase móvel e diluir para 100 mL com o
daqueles observados no espectro de fosfato dissódico de
mesmo solvente.
dexametasona SQR, preparado de maneira idêntica. Se
o espectro obtido no estado sólido mostrar diferenças, Solução (3): transferir 1 mL da Solução (1) para balão
dissolver a substância a ser examinada e o fosfato dissódico volumétrico de 100 mL e completar o volume com Fase
de dexametasona SQR, separadamente, em um mínimo móvel.
volume de etanol, evaporar e secar em banho-maria.
Registrar novos espectros usando os resíduos. Injetar 20 μL da Solução (2). A resolução entre fosfato sódico
de betametasona e fosfato dissódico de dexametasona não
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia em é menor que 2,2.
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel HF254,
como suporte, e mistura de clorofórmio, metanol e água Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL da Solução
(180:15:1), como fase móvel. Aplicar, separadamente, (1) e da Solução (3) e registrar os cromatogramas por, no
à placa, 10 µL de cada uma das soluções, recentemente mínimo, o dobro do tempo de retenção do pico principal.
preparadas, descritas a seguir. A área sob qualquer pico a partir do pico principal obtido
984 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

com a Solução (1) não é maior que a metade da área sob DOSEAMENTO
o pico principal obtido com a Solução (3) (0,5%). A soma
das áreas sob todos os picos obtidos com a Solução (1), Proceder conforme Espectrofotometria de absorção no
exceto a do pico do solvente, não é maior que a área sob ultravioleta (5.2.14). Pesar, exatamente, cerca de 0,1 g da
o pico principal obtido com a Solução (3) (1%). Não amostra e dissolver em água. Completar o volume para
considerar picos com área inferior 0,05 vezes a área sob o 100 mL com o mesmo solvente. Diluir, sucessivamente,
pico principal obtido com a Solução (3). em água, até a concentração de 0,002% (p/v). Preparar
solução padrão na mesma concentração, utilizando o
Limite de etanol. Proceder conforme descrito em mesmo solvente e fosfato dissódico de dexametasona SQR
Cromatografia a gás (5.2.17.5). Utilizar cromatógrafo ao invés da amostra. Medir as absorvâncias das soluções
a gás provido de detector de ionização de chamas, resultantes em 241,5 nm, utilizando água para ajuste do
utilizando coluna capilar de 1 m de comprimento e 3,2 zero. Calcular o teor de C22H28FNa2O8P na amostra a partir
mm de diâmetro interno, preenchida com copolímero das leituras obtidas. Alternativamente, realizar os cálculos
etilvinilbenzeno e divinilbenzeno com espessura de filme considerando A(1%, 1 cm) = 303, em 241,5 nm, em água.
de 150 µm a 180 µm; temperatura da coluna de 150 °C,
temperatura do injetor a 250 °C e temperatura do detector
a 280 °C. Utilizar nitrogênio como gás de arraste; fluxo de
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
30 mL/minuto Em recipientes hermeticamente fechados, protegidos da luz.
Solução de padrão interno: diluir 1 mL de álcool n-propílico
para 100 mL de água. ROTULAGEM
Solução amostra: dissolver 0,5 g da amostra em 5 mL de Observar a legislação vigente.
Solução de padrão interno e diluir para 10 mL com água.

Solução padrão: diluir 1 mL etanol para 100 mL com água. CLASSE TERAPÊUTICA
Transferir 2 mL dessa solução para balão volumétrico de
10 mL, adicionar 5 mL de Solução de padrão interno e Antiinflamatórios esteroides.
completar o volume com água.

f
Procedimento: injetar, separadamente, 2 μL da Solução FOSFATO SÓDICO DE RIBOFLAVINA
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas Riboflavini natrii phosphas
e medir as áreas sob os picos. Calcular a porcentagem de
etanol na amostra. No máximo 3,0% (p/p) de etanol.
CH3
Limite de íons fosfato. Proceder conforme descrito H3C
em Espectrofotometria de absorção no visível (5.2.14). OH O
Dissolver, exatamente, cerca de 50 mg da amostra em
P
mistura de 10 mL de água e 5 mL de ácido sulfúrico M. N O ONa
Aquecer se necessário. Adicionar 1 mL de solução de OH
molibdato de amônio a 5% (p/v) em ácido sulfúrico 0,05 N OH OH
M e 1 mL de sulfato de 4-metilaminofenol SR. Completar
N
o volume para 25 mL com água, homogeneizar e deixar
em repouso por 30 minutos. Preparar solução padrão na O N O
mesma concentração, utilizando 5 mL da solução de H
fosfato de potássio monobásico a 0,01433% (p/v), ao invés
da amostra, e os mesmos solventes. Medir as absorvâncias C17H20N4NaO9P; 478,33
das soluções resultantes em 730 nm, utilizando água para C17H20N4NaO9P.2H2O; 514,36
ajuste do zero. A absorvância da solução da amostra não é fosfato sódico de riboflavina; 07703
maior que da solução padrão. No máximo 1,0%. Sal de sódio de 5’-(dihidrogenofosfato) de riboflavina (1:1)
[130-40-5]
Água (5.2.20.1). A soma das porcentagens do conteúdo de Sal monossódico de 5’-(dihidrogenofosfato) de riboflavina
água e de etanol, determinado em Limite de etanol, não é di-hidratado
maior que 16,0%. [6184-17-4]

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA Mistura contendo riboflavina 5’-(hidrogenofosfato de


sódio) como principal componente e outros monofosfatos
Contagem do número total de micro-organismos sódicos de riboflavina. Contém, no mínimo, 73,0% e, no
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste. máximo, 79,0% de riboflavina (C17H20N4O6), em relação à
substância dessecada.
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Cumpre o teste.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 985

DESCRIÇÃO balão volumétrico de 100 mL e completar o volume com


Fase móvel.
Características físicas. Pó cristalino, amarelo ou laranja-
amarelado, higroscópico. Solução (3): dissolver, exatamente, cerca de 0,1 g de
fosfato sódico de riboflavina SQR em 50 mL de água e
Solubilidade. Solúvel em água, muito pouco solúvel em diluir para 100 mL com Fase móvel. Transferir 4 mL desta
etanol, praticamente insolúvel em éter etílico. solução para balão volumétrico de 25 mL e completar o
volume com Fase móvel.
Constantes físico-químicas.
Injetar replicatas de 100 µL das Soluções (1) e (3).
Poder rotatório específico (5.2.8): +37º a +42º. Determinar
Registrar o cromatograma até a completa eluição do
em solução a 1,2% (p/v) em ácido clorídrico 5 M.
pico correspondente à riboflavina. Nas condições
cromatográficas prescritas os tempos de retenção relativos
IDENTIFICAÇÃO são cerca de 0,2 para riboflavina 3’,4’-difosfato; 0,3
para riboflavina 3’,5’-difosfato; 0,5 para riboflavina
A. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na 4’,5’-difosfato; 0,7 para riboflavina 3’-monofosfato; 0,9
faixa de 230 nm a 350 nm, de solução a 0,001% (p/v) em para riboflavina 4’-monofosfato; 1,0 para riboflavina
tampão citro-fosfato pH 7,0 exibe máximo em 266 nm. A 5’-monofosfato; e 2,0 para riboflavina. A resolução entre
absorvância em 266 nm é de 0,58 a 0,64. riboflavina 4’-monofosfato e à riboflavina e 5’-monofosfato
B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma no cromatograma obtido com a Solução (3) não é inferior
da Solução (1), obtida em Substâncias relacionadas, a 1,5. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas do
corresponde àquele do pico principal da Solução (3). pico referente a riboflavina 5’-monofosfato não é maior
que 1,5%
C. Transferir 10 mg da amostra para balão volumétrico de
100 mL, dissolver com hidróxido de sódio SR e completar Procedimento: injetar, separadamente, 100 µL da Solução
o volume com o mesmo solvente. Examinar 1 mL desta (1), Solução (2) e Solução (3), registrar os cromatogramas
solução sob luz ultravioleta (254 nm) por 5 minutos. e medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de riboflavina
Adicionar ácido acético suficiente para acidificar a solução, livre e de difosfatos de riboflavina na amostra a partir das
utilizando papel de tornassol azul como indicador. Agitar área sob os picos no cromatograma obtido com as Soluções

fa
com 2 mL de cloreto de metileno. A fase inferior da mistura (1), (2) e (3). No máximo 6,0% de riboflavina livre e, no
apresenta fluorescência amarela. máximo, 6,0% de difosfatos de riboflavina, em relação à
substância dessecada.
D. A 0,5 g da amostra, adicionar 10 mL de ácido nítrico e
evaporar, em banho-maria, até secura. Aquecer o resíduo Limite de lumiflavina. Agitar 35 mg da amostra com
até adquirir coloração branca, dissolver em 5 mL de água e 10 mL de clorofórmio isento de álcool, recentemente
filtrar. O filtrado responde às reações do íon sódio (5.3.1.1) preparado, por 5 minutos e filtrar. A absorvância (5.2.14)
e às reações do íon fosfato (5.3.1.1). da solução resultante em 440 nm, utilizando clorofórmio
isento de álcool para ajuste do zero, é de, no máximo,
0,025.
ENSAIOS DE PUREZA
Limite de fosfato livre. Dissolver 0,3 g da amostra em
pH (5.2.19). 5,0 a 6,5. Determinar em solução aquosa a água, diluir para 100 mL com o mesmo solvente. Transferir
1% (p/v). 10 mL desta solução para balão volumétrico de 50 mL.
Adicionar 10 mL de solução ácida de molibdato de amônio
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito e 5 mL de sulfato ferroso a 10% (p/v) em ácido sulfúrico
em Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4). 0,075 M. Homogeneizar. Preparar solução padrão de
Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a maneira similar utilizando 10 mL de fosfato de potássio
266 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4,6 mm de monobásico a 0,004% (p/v), 10 mL de solução ácida de
diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente molibdato de amônio e 5 mL de sulfato ferroso a 10% (p/v)
ligada a grupo octadecilsilano (5 µm), mantida à temperatura em ácido sulfúrico 0,075 M. Medir as absorvâncias das
ambiente; fluxo da fase móvel de 2 mL/minuto. soluções resultantes em 700 nm (5.2.14). Utilizar mistura
Fase móvel: mistura de metanol e fosfato de potássio de 10 mL de água, 10 mL de solução ácida de molibdato
monobásico a 0,735% (p/v) (15:85). de amônio e 5 mL de sulfato ferroso a 10% (p/v) em ácido
sulfúrico 0,075 M para ajuste do zero. A absorvância da
Solução (1): transferir, exatamente, cerca de 0,1 g da solução amostra não é superior à da solução padrão. No
amostra para balão volumétrico de 100 mL, dissolver em máximo 1,0%.
50 mL de água e completar o volume com Fase móvel.
Transferir 4 mL desta solução para balão volumétrico de Metais pesados (5.3.2.3). Transferir 2 g da amostra
25 mL e completar o volume com Fase móvel. para cadinho de sílica, adicionar, gota a gota, 2 mL de
ácido nítrico e 0,25 mL de ácido sulfúrico. Aquecer,
Solução (2): dissolver, exatamente, cerca de 60 mg de cuidadosamente, até aparecimento de fumaça branca e
riboflavina SQR em 1 mL de ácido clorídrico e diluir para ignição da amostra. Resfriar. Extrair o resíduo com duas
250 mL com água. Transferir 4 mL desta solução para porções de 2 mL de ácido clorídrico. Evaporar os extratos
até secura. Dissolver o resíduo com 2 mL de ácido acético
986 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

diluído e diluir para 20 mL com água. Prosseguir conforme


descrito em Método I. No máximo 0,001% (10 ppm).
FTALATO DE ETILA
Ethylis phthalas
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
amostra, em estufa a 105 °C, sob pressão reduzida, por 5
O
horas. No máximo 8,0%.

Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra. O CH3


No máximo 25,0%.
O CH3
DOSEAMENTO
O
Empregar um dos métodos descritos a seguir.
C12H14O4; 222,24
A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de ftalato de etila; 09828
absorção no visível (5.2.14). Pesar, exatamente, cerca de Éster 1,2-dietílico do ácido 1,2-benzenodicarboxílico
0,1 g da amostra e dissolver em 150 mL de água. Adicionar [84-66-2]
2 mL de ácido acético glacial e diluir para 1000 mL com
água. Transferir 10 mL desta solução para balão volumétrico Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 101,0% de
de 50 mL, adicionar 3,5 mL de acetato de sódio a 1,4% C12H14O4, em relação à substância anidra.
(p/v) e completar o volume com água. Medir a absorvância
da solução em 444 nm. Utilizar mistura de água e acetato
DESCRIÇÃO
de sódio a 1,4% (p/v) (93:7) para ajuste do zero. Calcular o
teor de C17H20N4O6 na amostra considerando A (1%, 1 cm) Características físicas. Líquido oleoso, incolor ou
= 328, em 444 nm. ligeiramente amarelado.
B. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, miscível
fluorescência (5.2.15). Dissolver, exatamente, cerca de 50 com etanol e com éter etílico.
mg da amostra em 20 mL de piridina e 75 mL de água, e
Constantes físico-químicas.

f
diluir para 1000 mL com água. Preparar solução padrão
na mesma concentração, utilizando os mesmos solventes.
Densidade relativa (5.2.5): 1,117 a 1,121. Determinar a 20 °C.
Transferir 10 mL de cada solução para balões volumétricos
de 1000 mL. Adicionar ácido sulfúrico 0,05 M até ajuste de Índice de refração (5.2.6): 1,500 a 1,505. Determinar a 20 °C.
pH entre 5,9 e 6,1 (aproximadamente 4 mL) e completar o
volume com água. Medir as intensidades de fluorescência Temperatura de ebulição (5.2.3): 295 °C.
das soluções resultantes em fluorímetro, em comprimento
de onda de excitação de 440 nm e emissão de 530 nm.
IDENTIFICAÇÃO
Calcular o teor de C17H20N4O6 na amostra, a partir das
leituras obtidas. A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
amostra, dispersa entre placas de cloreto de sódio, apresenta
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz. observados no espectro de ftalato de etila SQR, preparado
de maneira idêntica.
ROTULAGEM B. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254,
Observar a legislação vigente.
como suporte, e mistura de heptano e éter etílico (30:70),
como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 10
CLASSE TERAPÊUTICA mL de cada uma das soluções, recentemente preparadas,
descritas a seguir.
Componente da vitamina B.
Solução (1): solução a 5 mg/mL da amostra em éter etílico.

Solução (2): solução a 5 mg/mL de ftalato de etila SQR em


éter etílico.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar


ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). A mancha
principal obtida com a Solução (1) corresponde em posição,
cor e intensidade àquela obtida com a Solução (2).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 987

C. A 0,1 mL da amostra, adicionar 0,25 mL de ácido


sulfúrico e 50 mg de resorcinol. Aquecer em banho-maria
FUROSEMIDA
por 5 minutos. Deixar esfriar, adicionar 10 mL de água e Furosemidum
1 mL de solução concentrada de hidróxido de sódio SR.
Desenvolve-se coloração amarela ou marrom-amarelada e COOH
fluorescência verde. H
N
ENSAIOS DE PUREZA O
H2N
Aspecto da solução. A solução examinada é límpida S
(5.2.25) e não é mais corada que a solução descrita a
seguir (5.2.12). Misturar 24 mL da Solução base de cloreto O O Cl
férrico, 6 mL da Solução base de cloreto cobaltoso e 70 mL
de ácido clorídrico a 1% (p/v). Transferir 12,5 mL dessa
solução para balão volumétrico de 100 mL e completar o
C12H11ClN2O5S; 330,74
volume com ácido clorídrico a 1% (p/v).
furosemida; 04361
Acidez. Dissolver 20 g da amostra em 50 mL de Ácido 5-(aminossulfonil)-4-cloro-2-[(2-furanilmetil)
etanol previamente neutralizado. Adicionar 0,2 mL de amino]-benzoico
fenolftaleína SI e titular com hidróxido de sódio 0,1 M. No [54-31-9]
máximo 0,1 mL de hidróxido de sódio 0,1 M é gasto para
neutralizar a solução. Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 101,0% de
C12H11ClN2O5S, em relação à substância dessecada.
Água (5.2.20.1). Determinar em 5 g da amostra. No
máximo 0,2%.
DESCRIÇÃO
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
No máximo 0,1%. Características físicas. Pó cristalino, branco ou quase
branco, inodoro.

fa
DOSEAMENTO Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, facilmente
solúvel em acetona e dimetilformamida, solúvel em
Pesar, exatamente, cerca de 0,75 g da amostra e transferir metanol, ligeiramente solúvel em etanol, pouco solúvel
para erlenmeyer de 250 mL. Adicionar 25 mL de hidróxido em éter etílico e praticamente insolúvel em clorofórmio.
de potássio etanólico 0,5 M SV e algumas pérolas de vidro. Facilmente solúvel em soluções aquosas de hidróxidos
Aquecer em banho-maria, sob refluxo, por uma hora. alcalinos.
Adicionar 1 mL de fenolftaleína SI e titular imediatamente
com ácido clorídrico 0,5 M SV. Realizar ensaio em branco
e fazer as correções necessárias. Calcular o volume de IDENTIFICAÇÃO
hidróxido de potássio etanólico 0,5 M SV utilizado na
A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria
saponificação. Cada mL de hidróxido de potássio etanólico
de absorção no infravermelho (5.2.14). O espectro de
0,5 M SV equivale a 55,560 mg de C12H14O4.
absorção no infravermelho da amostra, dispersa em brometo
de potássio, apresenta máximos de absorção somente
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
intensidades relativas daqueles observados no espectro de
Em recipientes bem fechados, completamente cheios, furosemida SQR, preparado de maneira idêntica.
protegidos da luz.
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na
faixa de 200 nm a 400 nm, de solução a 0,0005% (p/v) em
ROTULAGEM
hidróxido de sódio 0,1 M, exibe máximos em 228, 271 e
Observar a legislação vigente. 333 nm, idênticos aos observados no espectro de solução
similar de furosemida SQR. As absorvâncias das soluções
em 271 nm, não diferem mais que 3%, quando calculadas
CATEGORIA em relação à substância dessecada.
Adjuvante farmacêutico. C. Dissolver cerca de 5 mg da amostra em 10 mL de
metanol. Transferir 1 mL desta solução para balão de
refluxo, adicionar 10 mL de ácido clorídrico 2 M e submeter
a refluxo por 15 minutos. Esfriar e adicionar 15 mL de
hidróxido de sódio M e 5 mL de nitrito de sódio 0,1%
(p/v). Homogeneizar e aguardar por 3 minutos. Adicionar
5 mL de sulfamato de amônio 2,5% (p/v), homogeneizar e
adicionar 1 mL de solução recém preparada de dicloridrato
988 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

de N-(1-naftil)etilenodiamina 0,5% (p/v). Desenvolve-se


coloração vermelho-violeta.
FUROSEMIDA COMPRIMIDOS

ENSAIOS DE PUREZA Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da


quantidade declarada de C12H11ClN2O5S.
Aminas primárias aromáticas livres. Transferir 0,1 g da
amostra para balão volumétrico de 25 mL, com auxílio
de metanol. Agitar, completar o volume com o mesmo
IDENTIFICAÇÃO
solvente, homogeneizar e filtrar. Pipetar 1 mL do filtrado, O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa de
transferir para balão volumétrico de 25 mL, adicionar, 220 nm a 320 nm, da solução final obtida no Doseamento
com agitação, 3 mL de dimetilformamida, 12 mL de água exibe máximos de absorção em 228 nm e 271 nm.
destilada e 1 mL de ácido clorídrico M. Esfriar e adicionar
1 mL de nitrito de sódio 0,5% (p/v), com agitação. Deixar
em repouso durante 5 minutos. Adicionar 1 mL de ácido CARACTERÍSTICAS
sulfâmico 2,5% (p/v) com agitação e deixar em repouso
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
por 3 minutos. Em seguida, adicionar 1 mL de solução
de dicloridrato de N-(1-naftil)etilenodiamina 0,5% (p/v) Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
e diluir para 25 mL com água destilada. Paralelamente,
realizar ensaio em branco, substituindo 1 mL do filtrado Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.
por 1 mL de metanol. Realizar imediatamente a leitura
da absorvância, em 530 nm. A absorvância obtida não é Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.
superior a 0,20. Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
Cloretos (5.3.2.1). A 1 g da amostra, adicionar uma mistura Procedimento para uniformidade de conteúdo. Pesar,
de 0,2 mL de ácido nítrico e 30 mL de água. Agitar durante separadamente, cada comprimido, e triturar. Transferir,
5 minutos, deixar em repouso durante 15 minutos e filtrar. quantitativamente, para balão volumétrico de 100 mL,
Utilizar 15 mL do filtrado. No máximo 0,02% (200 ppm). adicionar hidróxido de sódio 0,1 M, agitar, completar o
Sulfatos (5.3.2.2). A 2 g da amostra, adicionar uma mistura volume com o mesmo solvente e homogeneizar. Filtrar,

f
de 0,2 mL de ácido acético e 30 mL de água. Agitar durante transferir 1 mL do filtrado para balão volumétrico de 50
5 minutos, deixar em repouso por 15 minutos e filtrar. mL e completar o volume com o mesmo solvente. Preparar
Utilizar 15 mL do filtrado. No máximo 0,03% (300 ppm). solução padrão na mesma concentração, utilizando o mesmo
solvente. Medir as absorvâncias em 271 nm (5.2.14),
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar Método III. Determinar utilizando hidróxido de sódio 0,1 M para ajuste do zero.
em 1 g de amostra. No máximo 0,002% (20 ppm). Calcular a quantidade de C12H11ClN2O5S no comprimido,
a partir das leituras obtidas. Alternativamente, realizar o
Perda por dessecação (5.2.9). Dessecar a 105 oC, por 3 cálculo utilizando A(1%,1cm) = 580, em 271 nm.
horas. No máximo 1,0%.

Cinzas sulfatadas (5.2.10). No máximo 0,1%. TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)


Meio de dissolução: tampão fosfato pH 5,8, 900 mL
DOSEAMENTO
Aparelhagem: pás, 50 rpm
Dissolver 0,25 g da amostra em 20 mL de dimetilformamida,
adicionar 0,2 mL de solução de azul de bromotimol a 1% Tempo: 60 minutos
(p/v) em dimetilformamida e titular com hidróxido de sódio
0,1 M SV até coloração azul. Realizar ensaio em branco e Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de
fazer as correções necessárias. Cada mL de hidróxido de dissolução, filtrar e diluir com tampão fosfato pH 5,8 até
sódio 0,1 M SV equivale a 33,07 mg de C12H11ClN2O5S. concentração adequada. Medir as absorvâncias das soluções
em 271 nm (5.2.14), utilizando o mesmo solvente, para
ajuste do zero. Calcular a quantidade de C12H11ClN2O5S
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO dissolvida no meio, comparando as leituras obtidas com
a da solução de furosemida SQR na concentração de
Em recipientes opacos bem fechados. 0,0008% (p/v) preparada com o mesmo solvente.

ROTULAGEM Tolerância: não menos que 80% (Q) da quantidade


declarada de C12H11ClN2O5S se dissolvem em 30 minutos.
Observar a legislação vigente.
ENSAIOS DE PUREZA
CLASSE TERAPÊUTICA
Aminas aromáticas primárias livres. Pulverizar os
Diurético. comprimidos e pesar do pó o equivalente a 0,1 g de
furosemida. Transferir para balão volumétrico de 25 mL,
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 989

com auxílio de metanol. Agitar, completar o volume com CARACTERÍSTICAS


metanol, homogeneizar e filtrar. Prosseguir como descrito
em Aminas aromáticas primárias livres, na monografia de Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.
Furosemida, a partir de “Pipetar 1 mL do filtrado...”. A
pH (5.2.19). 8,0 a 9,3.
absorvância obtida não é superior a 0,20.

ENSAIOS DE PUREZA
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Aminas primárias aromáticas livres. Transferir volume
Contagem do número total de micro-organismos
da solução injetável contendo o equivalente a 40 mg de
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
furosemida para balão volumétrico de 10 mL, completar
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3). o volume com metanol, homogeneizar e filtrar. Prosseguir
Cumpre o teste. conforme descrito no ensaio de Aminas primárias
aromáticas livres da monografia de Furosemida, a partir
de “Pipetar 1 mL do filtrado...”. A absorvância obtida não
DOSEAMENTO é superior a 0,20.
Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Transferir quantidade
de pó, equivalente a 0,2 g de furosemida, para balão TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
volumétrico de 500 mL com auxílio de 300 mL de hidróxido
de sódio 0,1 M. Agitar por 10 minutos. Completar o volume Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste.
com o mesmo solvente, homogeneizar e filtrar. Diluir 5
Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 3,6 UE/
mL do filtrado para 250 mL com hidróxido de sódio 0,1
mg de furosemida.
M e homogeneizar. Preparar solução padrão na mesma
concentração, utilizando o mesmo solvente. Medir as
absorvâncias das soluções resultantes em 271 nm (5.2.14), DOSEAMENTO
utilizando hidróxido de sódio 0,1 M para ajuste do zero.
Calcular o conteúdo de C12H11ClN2O5S nos comprimidos Empregar um dos métodos descritos a seguir.
a partir das leituras obtidas. Alternativamente, realizar o A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria

fa
cálculo utilizando A(1%,1cm) = 580, em 271 nm. de absorção no ultravioleta (5.2.14). Pipetar volume
da solução injetável contendo o equivalente a 20 mg de
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO furosemida, transferir para balão volumétrico de 100
mL, completar o volume com água e homogeneizar.
Em recipientes opacos bem fechados. Diluir 5 mL para 100 mL com hidróxido de sódio 0,1
M e homogeneizar. Preparar solução padrão na mesma
concentração, utilizando os mesmos solventes. Medir
ROTULAGEM
as absorvâncias das soluções resultantes em 271 nm,
Observar a legislação vigente. utilizando hidróxido de sódio 0,1 M para ajuste do zero.
Calcular a quantidade de C12H11ClN2O5S na solução
injetável a partir das leituras obtidas. Alternativamente,
FUROSEMIDA SOLUÇÃO INJETÁVEL realizar os cálculos considerando A (1%, 1 cm) = 580, em
271 nm, em hidróxido de sódio 0,1 M.

Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
quantidade declarada de C12H11ClN2O5S. de alta eficiência (5.2.17.4). Proteger as soluções da
exposição à luz. Utilizar cromatógrafo provido de detector
ultravioleta a 272 nm; coluna de 150 mm de comprimento
IDENTIFICAÇÃO e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica
quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 μm),
A. Transferir volume da solução injetável contendo o
mantida a 30 °C; fluxo da Fase móvel de 1,0 mL/minuto.
equivalente a 20 mg de furosemida para balão volumétrico
de 100 mL, completar o volume com água e homogeneizar. Fase móvel: mistura de água, tetraidrofurano e ácido
Diluir 5 mL da solução para 100 mL com hidróxido de acético glacial (70:30:1).
sódio 0,1 M. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14)
da solução obtida, na faixa de 220 nm a 340 nm, exibe Diluente: diluir 22 mL de ácido acético glacial em mistura
máximos em 228 nm e 271 nm, idênticos aos observados de água e acetonitrila (50:50), completar o volume para
no espectro de solução similar de furosemida SQR. 1000 mL e homogeneizar.

B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma Solução amostra: transferir volume da solução injetável
da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento, contendo o equivalente a 20 mg de furosemida para balão
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão. volumétrico de 50 mL, completar o volume com Diluente
e homogeneizar. Transferir 5 mL da solução para balão
990 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

volumétrico de 50 mL, completar o volume com o mesmo e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de
solvente e homogeneizar. C12H11ClN2O5S na solução injetável a partir das respostas
obtidas com a Solução padrão e a Solução amostra.
Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada,
de furosemida SQR no Diluente e diluir sucessivamente de
modo a obter solução a 40 µg/mL. EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Injetar replicatas de 20 μL da Solução padrão. O desvio Em recipientes de vidro tipo I, protegidos da luz.
padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados
não é maior que 2,0%. ROTULAGEM
Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL da Solução Observar a legislação vigente.
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas

f
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 991

GAZE DE PETROLATO GENCIANA


Gentianae rhizoma et radix
A gaze de petrolato é a gaze hidrófila purificada saturada
com petrolato branco. É estéril e pode ser preparada, sob Gentiana lutea L. – GENTIANACEAE
condições assépticas, na proporção de 60 g de petrolato
para cada 20 g de gaze, por adição de petrolato branco A droga vegetal é constituída de rizomas e raízes,
derretido à gaze hidrófila purificada seca e previamente dessecados e fragmentados.
cortada no tamanho final. O peso do petrolato na gaze é, no
mínimo 70% e, no máximo, 80% e relação ao peso total da
gaze de petrolato. CARACTERÍSTICAS

O petrolato recuperado por drenagem em Doseamento Características organolépticas. A droga apresenta odor
apresenta as mesmas características e cumpre os testes de forte e sabor amargo e persistente.
Descrição e Ensaios de Pureza descritos na monografia de
Petrolato branco. DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA
Rizomas e raízes apresentam-se em fragmentos cilíndricos
CARACTERÍSTICAS de diferentes tamanhos. Em regra, os rizomas são maiores do
A gaze condicionada obtida em Doseamento cumpre os que as raízes, atingindo até 6 cm de diâmetro. As raízes são
testes de Contagem dos fios, Comprimento, Largura e torcidas ou arqueadas, com profundas estrias longitudinais
Gramatura descritos na monografia de Tecido de gaze e cicatrizes pequenas e ovais, oriundas de ramificações
hidrófila purificada. secundárias. Os rizomas são robustos; externamente têm
cor castanho-amarelada a cinza-amarelada e apresentam
fendas longitudinais e numerosos sulcos anelares,
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA marcados por fileiras de pequenas cicatrizes. Rizomas e
raízes entumescem consideravelmente em contato com a
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste. umidade, tornando-se flexíveis. A fratura não é farinácea,
nem fibrosa, e possui cor amarelada com manchas
DOSEAMENTO avermelhadas. Em secção transversal, o rizoma apresenta
a zona cortical nitidamente demarcada por uma região
Pesar, no mínimo, 20 unidades da amostra e transferir, externa suberosa, com linhas mais escuras, a qual ocupa 1/3
separadamente, para funil de vidro aquecido, mantendo da secção. O cilindro central, de cor castanho-amarelada, é
a temperatura em aproximadamente 75 °C. Deixar que poroso e exibe finas estrias radialmente.

ga
o petrolato derreta e drene através do funil. A drenagem
pode ser facilitada pressionando a gaze com um bastão de
vidro ou uma espátula de porcelana. Lavar a gaze sobre o DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA
funil ou uma espátula de porcelana. Lavar a gaze sobre o As células do felema (súber), em secção transversal,
funil com porções sucessivas de 1,1,1-tricloroetano quente possuem paredes delgadas, castanho-amareladas e estão
até que a ela fique isenta de petrolato. Deixar o solvente dispostas em 4 a 8 camadas. A feloderme é composta
residual evaporar espontaneamente. Manter a gaze em por várias camadas, externamente com colênquima e
atmosfera padrão de 65% ± 2% de umidade relativa e 21 internamente com parênquima de células tangencialmente
°C ± 1,1 °C por, no mínimo, 4 h e pesar. A diferença entre alongadas, contendo cristais de oxalato de cálcio na
as duas pesagens representa o peso de petrolato. forma de ráfides e gotas lipídicas. Esta região se confunde
gradualmente com o parênquima cortical. O sistema
EMBALAGEM E ACONDICIONAMENTO vascular é separado da zona cortical por um câmbio bem
desenvolvido. No floema, destacam-se pequenos grupos de
Cada unidade de gaze de petrolato é embalada tubos crivados, além de células de parênquima. O xilema é
individualmente de forma a manter a esterilidade até que a predominantemente parenquimático e apresenta elementos
embalagem seja aberta para uso. de vaso dispersos, com paredes mostrando espessamentos
anelado, helicoidal ou reticulado. Os elementos de vaso
ROTULAGEM ocorrem isoladamente ou em pequenos grupos; o floema
interxilemático (floema incluso) apresenta-se disperso em
Deve atender ao estipulado na legislação específica. pequenos grupos. A medula do rizoma é parenquimática e
bem desenvolvida. Nas células do parênquima encontram-
se gotas de óleo e cristais aciculares ou prismas delgados
de oxalato de cálcio. O amido é quase completamente
ausente. Em estrutura secundária, a anatomia da raiz é
semelhante à do rizoma. A casca (incluindo o floema
secundário) e o xilema secundário são separados por nítido
câmbio e apresentam uma estrutura porosa com poucos
raios parenquimáticos.
992 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ com água destilada. Filtrar. Evaporar 20 mL do filtrado à


secura. Secar o resíduo em estufa a 100 °C - 105 °C até
O pó atende a todas as exigências estabelecidas para peso constante. O resíduo deverá pesar no mínimo 0,165 g.
a espécie, menos os caracteres macroscópicos. São
características: cor amarelada a amarelo-castanho;
fragmentos de células com gotas lipídicas; cristais
prismáticos ou na forma de ráfides e gotas lipídicas livres;
Em recipiente bem fechado e ao abrigo da luz e calor.
fragmentos contendo câmbio; fragmentos contendo células
parenquimáticas; são raramente visíveis vasos lignificados
reticulados, espiralados ou escalariformes. Fibras e
esclereídes ausentes.

IDENTIFICAÇÃO
Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada
delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254 como
suporte, com espessura de 250 mm, como fase estacionária,
e a mistura de acetona, cloreto de metileno, água (70:30:2)
como fase móvel. Aplicar na cromatoplaca, separadamente,
em forma de banda, 15 a 20 mL da Solução amostra e 5 a
10 mL da Solução referência, preparadas como descrito a
seguir:

Solução amostra: Adicionar 20 mL de metanol a 2 g da


droga pulverizada e agitar durante 20 minutos. Filtrar
e evaporar o filtrado a secura sob pressão reduzida à
temperatura não superior a 50 °C. Dissolver o resíduo em 5
mL metanol, o qual pode conter um sedimento.

Solução referência: solução de amarogentina 0,5% (p/v) e


de gentiopicrosídeo 0,12% (p/v) em metanol.

Desenvolver o cromatograma. Remover a cromatoplaca


e deixar secar ao ar por 15 minutos. Observar sob luz
ultravioleta (254 nm). Nebulizar a placa com vanilina

g
sulfúrica SR, aquecer entre 100 °C e 105 °C, durante
5 minutos e visualizar sob luz visível. A mancha
correspondente à amarogentina apresenta coloração
marrom, com um valor de Rf em torno de 0,50. Na Solução
amostra, observa-se, também, manchas castanhas na parte
inferior e manchas azul-violáceas na parte superior do
cromatograma.

ENSAIOS DE PUREZA
Material estranho (5.4.2.2). No máximo 2 %.

Água (5.4.2.3). No máximo 8 %.

Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 6%.

Índice de Amargor (5.4.2.12). No mínimo 10 000.

Pesar 1 g da droga pulverizada e adicionar 1000 mL de


água fervente e deixar em banho-maria durante 30 minutos,
agitando ocasionalmente. Deixar esfriar e completar até
1000 mL com água destilada. Agitar vigorosamente e
filtrar, descartando os primeiros 20 mL do filtrado.

Matéria Extraível Com Água

Pesar 5 g da droga pulverizada, adicionar 200 mL de


água fervente e manter sob agitação constante durante 10
minutos. Deixar esfriar e completar o volume para 200 mL
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 993

ga

Figura 1 - Gentiana lutea L.


_____________
Complemento da legenda da Figura 1. As escalas correspondem em A, B e C a 2 cm; em D a 150µm;
em E e F a 50 µm.
A e B - aspecto geral dos rizomas; C - aspecto geral do rizoma em secção transversal; D - detalhe de uma porção do rizoma
em secção transversal: câmbio (ca), colênquima (co), elementos de vaso (ev), parênquima cortical (pc), periderme (pe),
parênquima medular (pm), parênquima do xilema (px); E - detalhe evidenciando a região do felema e do felogênio com
sua porção colenquimática e parenquimática: colênquima (co) gotas lipídicas (gl), parênquima cortical (pc), periderme
(pe) súber (su); F. detalhe do xilema evidenciando vasos xilemáticos: câmbio (ca), elementos de vaso (ev), parênquima
do xilema (px);
994 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

g
Figura 2 - Gentiana lutea L.
_____________
Complemento da legenda da Figura 2. A escala corresponde a 50 mm.

Aspecto geral da droga em pó: colênquima (co); células de parênquima (cp); elementos de vaso (ev); gotas lipídicas (gl);
porções de periderme (pe); porções de súber (su).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 995

Solução (2): transferir, exatamente, cerca de 10 mg de


GENFIBROZILA genfibrozila SQR e 10 mg de Impureza A SQR para balão
Gemfibrozilum volumétrico de 100 mL, dissolver em 50 mL de metanol,
completar o volume com o mesmo solvente e homogeneizar.
CH3 Transferir 5 mL desta solução para balão volumétrico de 50
mL, completar o volume com Fase móvel e homogeneizar.

H3C COOH Solução (3): transferir, exatamente, cerca de 0,1 g da


O amostra para balão volumétrico de 10 mL. Dissolver em
H3C CH3 Fase móvel, completar o volume com o mesmo solvente e
homogeneizar.
C15H22O3; 250,33 Injetar replicatas de 100 µL da Solução (1). Os tempos de
genfibrozila; 04421 retenção relativos são cerca de 0,35 para 2,5-dimetilfenol,
Ácido 5-(2,5-dimetilfenoxi)-2,2-dimetilpentanóico 1,0 para genfibrozila e 2,1 para Impureza A. O desvio
[25812-30-0] padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados
não é maior que 3,0%.
Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de
C15H22O3, em relação à substância anidra. Procedimento: injetar, separadamente, 100 µL das Soluções
(2) e (3), registrar os cromatogramas por, no mínimo, três
vezes o tempo de retenção do pico referente à genfibrozila
DESCRIÇÃO e medir as áreas sob os picos. Calcular a porcentagem de
Impureza A na amostra segundo a equação:
Características físicas. Pó cristalino, branco ou quase
branco, ceroso. 1000(C / W)(ru / rs)
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, facilmente em que
solúvel em metanol.
C = concentração, em mg/mL, de Impureza A SQR na
Constantes físico-químicas. Solução (2);
Faixa de fusão (5.2.2): 58 °C a 61 °C. W = massa, em mg, de amostra pesada para o preparo da
Solução (3);
ru e rs = área sob os picos referentes à Impureza A obtidos
IDENTIFICAÇÃO com as Soluções (3) e (2), respectivamente.
O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da No máximo 0,1% de Impureza A. Calcular a porcentagem

ga
amostra dispersa em brometo de potássio apresenta de outras impurezas presentes na amostra segundo a
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos equação:
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
observados no espectro de genfibrozila SQR, preparado de 1000(CG / W)(ri / rG)
maneira idêntica.
em que

ENSAIOS DE PUREZA CG = concentração, em mg/mL, de genfibrozila SQR na


Solução (2);
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito
ri = área sob o pico de cada impureza individual obtida na
em Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4).
Solução (3);
Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a
276 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4 mm de rG =área sob o pico de genfibrozila obtida na Solução (2);
diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente W = massa, em mg, de amostra pesada para o preparo da
ligada a grupo octadecilsilano (5 µm), mantida à Solução (3)
temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel 1,0 mL/minuto.
No máximo 0,1% de qualquer outra impureza individual.
Fase móvel: transferir 10 mL de ácido acético glacial e No máximo 0,5% de impurezas totais.
750 mL de metanol para balão volumétrico de 1000 mL.
Completar o volume com água e homogeneizar. Metais pesados (5.3.2.3). Determinar em 1 g de amostra
utilizando o Método III. No máximo 0,002% (20 ppm).
Solução (1): dissolver quantidades exatamente pesadas
de genfibrozila SQR, ácido 5-[2,5-dimetil-4-(1-propenil) Água (5.2.20.1). Determinar em 1,5 g da amostra. No
fenoxi]-2,2-dimetilpentanóico (Impureza A) SQR e máximo 0,25%.
2,5-dimetilfenol em Fase móvel, de modo a obter solução Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 2 g da amostra.
com concentrações em torno de 0,2 mg/mL, 0,05 mg/mL e No máximo 0,1%.
0,05 mg/mL, respectivamente.
996 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

DOSEAMENTO GLIBENCLAMIDA
Glibenclamidum
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 276 nm; coluna de 300 mm de O O O
comprimento e 3,9 de diâmetro interno, empacotada com S
sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 µm), O N N
mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel 0,8 H H
Cl
mL/minuto. N
H
Fase móvel: transferir 10 mL de ácido acético glacial e OCH3
800 mL de metanol para balão volumétrico de 1000 mL.
Completar o volume com água e homogeneizar. C23H28ClN3O5S; 494,00
glibenclamida; 04451
Solução amostra: pesar, exatamente, cerca de 25 mg da
5-Cloro-N-[2-[4-[[[(cicloexilamino)carbonil]amino]
amostra e transferir para balão volumétrico de 25 mL.
sulfonil]fenil]etil]-2-metoxibenzamida
Dissolver em metanol e completar o volume com o mesmo
[10238-21-8]
solvente. Homogeneizar. Transferir 5 mL desta solução
para balão volumétrico de 25 mL e completar o volume
com Fase móvel. Homogeneizar. Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de
C23H28ClN3O5S, em relação à substância dessecada.
Solução padrão: pesar, exatamente, cerca de 25 mg de
genfibrozila SQR e transferir para balão volumétrico de
DESCRIÇÃO
25 mL. Dissolver em metanol e completar o volume com
o mesmo solvente. Homogeneizar. Transferir 5 mL desta Características físicas. Pó cristalino, branco ou quase
solução para balão volumétrico de 25 mL e completar o branco, inodoro ou quase inodoro.
volume com Fase móvel. Homogeneizar.
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, solúvel
Solução de resolução: preparar solução a 0,2 mg/mL de em dimetilformamida, ligeiramente solúvel em cloreto de
genfibrozila e 0,05 mg/mL de 2,5-dimetilfenol em Fase metileno, pouco solúvel em etanol, metanol e clorofórmio,
móvel. praticamente insolúvel em éter etílico.
Injetar 10 µL da Solução de resolução. A resolução entre Constantes físico-químicos.
genfibrozila e 2,5-dimetilfenol não é menor que 8,0. Injetar
replicatas de 10 µL da Solução padrão. O desvio padrão Faixa de fusão (5.2.2): 169 ºC a 174 ºC.

g
relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não é
maior que 2,0%. IDENTIFICAÇÃO
Procedimento: injetar, separadamente, 10 µL das Soluções A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as de absorção no infravermelho (5.2.14). O espectro de
áreas sob os picos. Calcular o teor de C15H22O3 na amostra absorção no infravermelho da amostra, previamente
a partir das respostas obtidas com as Soluções padrão e dessecada, dispersa em brometo de potássio, apresenta
amostra. máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO observados no espectro de glibenclamida SQR, preparado
de maneira idêntica.
Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz.
B. Dissolver cerca de 50 mg da amostra em metanol,
utilizando banho de ultrassom, se necessário, e completar
ROTULAGEM o volume para 50 mL com o mesmo solvente. Transferir
Observar a legislação vigente. 10 mL para balão volumétrico de 100 mL, adicionar 1 mL
de ácido clorídrico M e completar o volume com metanol.
O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14) da solução
CLASSE TERAPÊUTICA obtida, na faixa de 230 nm a 350 nm, exibe máximos em
300 nm e em 275 nm. A absorvância a 300 nm é de 0,61 a
Antilipêmico. 0,65 e a 275 nm é de 0,27 a 0,32.

C. A mancha principal do cromatograma da Solução (1),


obtida em Substâncias relacionadas, corresponde em
posição àquela obtida com a Solução (3).

D. Aquecer à ebulição cerca de 50 mg da amostra com 1


mL de hidróxido de sódio 6 M. O papel tornassol muda
de vermelho para azul quando umedecido pelos vapores
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 997

que se desprendem com a evaporação da água, os quais


apresentam odor irritante, característico das aminas. B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
E. Misturar 0,2 g da amostra com 0,25 g de carbonato de
de detector ultravioleta a 230 nm; coluna de 150 mm de
sódio anidro e 0,25 g de carbonato de potássio anidro.
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
Incinerar a mistura por 10 minutos, esfriar, adicionar ao
com sílica quimicamente ligada a grupo octilsilano (5 μm);
resíduo 10 mL de água quente, agitar por 1 minuto e filtrar.
fluxo da Fase móvel 1,5 mL/minuto.
O filtrado responde às reações dos íons cloreto e sulfato
(5.3.1.1). Tampão fosfato pH 3,0: dissolver 1,36 g de fosfato de
potássio monobásico em 900 mL de água, ajustar o pH em
ENSAIOS DE PUREZA 3,0 ± 0,1 com ácido fosfórico SR e diluir para 1000 mL
com água.
Aspecto da solução. A solução a 1% (p/v) da amostra em
etanol, preparada com aquecimento, é límpida (5.2.25) e Fase móvel: mistura de Tampão fosfato pH 3,0 e acetonitrila
incolor (5.2.12). (45:55).

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Solução amostra: transferir, exatamente, cerca de 22
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando mg da amostra para balão volumétrico de 100 mL,
sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de clorofórmio, adicionar 70 mL de metanol e deixar em ultrassom por 20
cicloexano, etanol e ácido acético glacial (45:45:5:5), minutos. Completar o volume com o mesmo solvente e
como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 10 homogeneizar. Diluir, sucessivamente, com tampão fosfato
μL de cada uma das soluções, recentemente preparadas, pH 7,3 até concentração de 5,5 μg/mL.
descritas a seguir. Solução padrão: transferir, exatamente, cerca de 22 mg de
Solução (1): dissolver 0,1 g da amostra em mistura de glibenclamida SQR para balão volumétrico de 100 mL,
clorofórmio e metanol (1:1) e completar para 5 mL com o adicionar 70 mL de metanol e deixar em ultrassom por 20
mesmo solvente. minutos. Completar o volume com o mesmo solvente e
homogeneizar. Diluir, sucessivamente, com tampão fosfato
Solução (2): dissolver 20 mg da amostra em mistura de pH 7,3 até concentração de 5,5 μg/mL.
clorofórmio e metanol (1:1) e completar para 100 mL com
o mesmo solvente. Diluir 2 mL para 10 mL com o mesmo Procedimento: injetar, separadamente, 10 μL da Solução
solvente. padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
e medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de
Solução (3): dissolver 0,2 g de glibenclamida SQR em 10 C23H28ClN3O5S na amostra a partir das respostas obtidas
mL de metanol e aquecer sob refluxo por 10 minutos. com a Solução padrão e a Solução amostra.

ga
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Qualquer mancha secundária no cromatograma obtido
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz e em local
com a Solução (1) não é mais intensa que aquela obtida
fresco.
com a Solução (2) (0,2%). O teste somente é válido se o
cromatograma obtido com a Solução (3) apresenta duas
manchas nitidamente separadas. ROTULAGEM
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar Método III. No máximo Observar a legislação vigente.
0,002% (20 ppm).

Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da CLASSE TERAPÊUTICA


amostra. Dessecar em estufa a 105 ºC, por 6 horas. No
Hipoglicemiante oral.
máximo 1,0%.

Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.


No máximo 0,5%. GLIBENCLAMIDA COMPRIMIDOS

DOSEAMENTO Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da


quantidade declarada de C23H28ClN3O5S.
Empregar um dos métodos descritos a seguir.

A. Pesar cerca de 0,5 g da amostra, exatamente pesados, IDENTIFICAÇÃO


e dissolver em 100 mL de etanol aquecido, previamente
neutralizado com hidróxido de sódio 0,1 M SV. Titular com A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Misturar em gral
hidróxido de sódio 0,1 M SV utilizando fenolftaleína SI quantidade do pó equivalente a 20 mg de glibenclamida
como indicador. Cada mL de hidróxido de sódio 0,1 M SV com 20 mL de mistura de cloreto de metileno e acetona
equivale a 49,40 mg de C23H28ClN3O5S. (2:1). Filtrar, evaporar o filtrado até secura, à temperatura
998 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

ambiente, e dessecar em estufa a 105 ºC, por 2 horas. O Tampão fosfato pH 3,0: dissolver 1,36 g de fosfato de
espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) do resíduo, potássio monobásico em 900 mL de água, ajustar o pH em
disperso em brometo de potássio, apresenta máximos de 3,0 ± 0,1 com ácido fosfórico e diluir para 1000 mL com
absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e água.
com as mesmas intensidades relativas daqueles observados
no espectro de glibenclamida SQR, preparado de maneira Fase móvel: mistura de Tampão fosfato pH 3,0 e acetonitrila
idêntica. (45:55).

B. Pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir Solução amostra: após o teste, retirar alíquota do meio de
quantidade do pó equivalente a 20 mg de glibenclamida dissolução e filtrar.
para balão volumétrico de 200 mL. Adicionar 4 mL de
Solução padrão: transferir, exatamente, cerca de 22 mg de
ácido clorídrico 0,5 M e agitar. Adicionar 100 mL de
glibenclamida SQR para balão volumétrico de 100 mL,
metanol, deixar em ultrassom por 15 minutos e agitar
adicionar 70 mL de metanol e deixar em ultrassom por 20
mecanicamente por mais 15 minutos. Completar o volume
minutos. Completar o volume com o mesmo solvente e
com metanol e homogeneizar. Filtrar. O espectro de
homogeneizar. Diluir, sucessivamente, com tampão fosfato
absorção no ultravioleta (5.2.14) da solução obtida, na
pH 7,3 até concentração de 5,5 μg/mL.
faixa de 230 nm a 350 nm, exibe máximos em 275 nm e
300 nm. Procedimento: injetar, separadamente, 10 μL da Solução
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
C. A mancha principal do cromatograma da Solução (1),
e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de
obtida em Substâncias relacionadas, corresponde em
C23H28ClN3O5S dissolvida no meio a partir das respostas
posição, cor e intensidade àquela obtida com a Solução (3).
obtidas com a Solução padrão e a Solução amostra.

CARACTERÍSTICAS Tolerância: não menos que 70% (Q) da quantidade


declarada C23H28ClN3O5S se dissolvem em 60 minutos.
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.

Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste. ENSAIOS DE PUREZA

Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste. Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
Teste de desintegração (5.1.4.1). No máximo 15 minutos. sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de clorofórmio,
cicloexano, etanol e ácido acético glacial (45:45:5:5),
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste. como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 10
Procedimento para uniformidade de conteúdo. Transferir μL de cada uma das soluções, recentemente preparadas,

g
cada comprimido para balão volumétrico de 25 mL. descritas a seguir.
Adicionar 2,5 mL de água e aguardar desintegração total Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Agitar em
do comprimido. Adicionar 15 mL de metanol, deixar gral quantidade do pó equivalente a 40 mg de glibenclamida
em ultrassom por 20 minutos. Completar o volume com com 20 mL de mistura de cloreto de metileno e acetona (2:1)
metanol e homogeneizar. Filtrar. Proseguir conforme e filtrar. Evaporar o filtrado até secura, em temperatura não
descrito em Doseamento. excedente a 40 ºC, sob vácuo. Dissolver o resíduo em 4 mL
de mistura de clorofórmio e metanol (1:1).
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
Solução (2): solução a 0,24 mg/mL de glibenclamida SQR
Nota: antes do teste, o meio de dissolução deve ser em mistura de clorofórmio e metanol (1:1).
aquecido a 41 ºC e desaerado, utilizando sistema de
Solução (3): solução a 10 mg/mL de glibenclamida SQR
filtração sob vácuo, com agitação vigorosa. Manter a
em mistura de clorofórmio e metanol (1:1).
agitação por cerca de 5 minutos após o término da filtração
no sistema, ainda sob vácuo. Filtrar as alíquotas do meio Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
de dissolução utilizando membrana com porosidade de secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm).
0,45 μm compatível com o meio de dissolução. Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com
a Solução (1), diferente da mancha principal, não é mais
Meio de dissolução: tampão fosfato pH 7,3; 900 mL
intensa que aquela obtida com a Solução (2) (2,4%).
Aparelhagem: pás, 75 rpm

Tempo: 60 minutos DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 230 nm; coluna de 150 mm de de detector ultravioleta a 300 nm; coluna de 150 mm de
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
com sílica quimicamente ligada a grupo octilsilano (5 μm);
fluxo da Fase móvel de 1,5 mL/minuto.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 999

com sílica quimicamente ligada a grupo octilsilano (5 μm); Constantes físico-químicas.


fluxo da Fase móvel de 1,5 mL/minuto.
Densidade relativa (5.2.5): 1,25 a 1,26.
Tampão fosfato pH 3,0: dissolver 1,36 g de fosfato de
potássio monobásico em 900 mL de água, ajustar o pH em
IDENTIFICAÇÃO
3,0 ± 0,1 com ácido fosfórico e diluir para 1000 mL com
água. Misturar 1 mL da amostra e 0,5 mL de ácido nítrico.
Acrescentar 0,5 mL de dicromato de potássio a 10,6%
Fase móvel: mistura de Tampão fosfato pH 3,0 e acetonitrila
(p/v). Na superfície de contato desenvolve-se um anel azul
(47:53).
que, por 10 minutos, não se difunde na camada inferior.
Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.
Transferir, exatamente, quantidade do pó equivalente a ENSAIOS DE PUREZA
cerca de 5 mg de glibenclamida para balão volumétrico
de 25 mL, adicionar 15 mL de mistura de metanol e água Aspecto da solução. Diluir 25 g da amostra para 50 mL
(10:1) e deixar em ultrassom por 20 minutos. Completar com água isenta de dióxido de carbono. A solução é límpida
o volume com o mesmo solvente, homogeneizar e filtrar. (5.2.25). Diluir 10 mL da solução obtida para 25 mL com
água. A solução é incolor (5.2.12).
Solução padrão: transferir, exatamente, cerca de 20 mg de
glibenclamida SQR para balão volumétrico de 100 mL, Compostos clorados. Em balão de fundo redondo
adicionar 70 mL de mistura de metanol e água (10:1) e adaptado a condensador acrescentar 5 g da amostra e 15
deixar em ultrassom por 20 minutos. Completar o volume mL de morfolina. Aquecer, suavemente, sob refluxo, por 3
com o mesmo solvente e homogeneizar. horas. Lavar o condensador com 10 mL de água. Recolher
a água de lavagem no balão. Transferir para tubo de
Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL da Solução Nessler. Acidificar com ácido nítrico SR, acrescentar 0,5
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas mL de nitrato de prata 0,5 M e diluir para 50 mL com água.
e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de Agitar. Preparar padrão, em tubo de Nessler, utilizando
C23H28ClN3O5S nos comprimidos a partir das respostas 15 mL de morfolina, 10 mL de água e 0,2 mL de ácido
obtidas com a Solução padrão e a Solução amostra. clorídrico 0,02 M. Prosseguir conforme descrito para a
preparação amostra a partir de “Acidificar...”. Qualquer
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO turvação desenvolvida na preparação amostra não é mais
intensa que aquela obtida com a preparação padrão No
Em recipientes bem fechados. máximo 0,003% (30 ppm).

Acroleína, glicose e compostos amoniacais. Misturar


ROTULAGEM 5 mL da amostra e 5 mL de hidróxido de potássio 10%

ga
(p/v). Aquecer a 60 ºC por 5 minutos. Não se desprendem
Observar a legislação vigente.
vapores de amônia. Não se desenvolve coloração amarela.

Outras substâncias redutoras. Misturar 5 mL de amostra


GLICEROL com 5 mL de hidróxido de amônio 10% (p/v) e aquecer
Glycerolum a 60 ºC por 5 minutos. Adicionar, rapidamente, 0,5 mL
de nitrato de prata 0,1 M, mantendo a ponta da pipeta
acima do tubo, fazendo a solução cair diretamente sobre a
solução sem tocar as paredes do tubo. Agitar e manter em
local escuro por 5 minutos. Não ocorre escurecimento da
solução.
C3H8O3; 92,09 Ácidos graxos e ésteres. Misturar 50 g da amostra com 100
glicerol; 04469 mL de água quente, recentemente fervida. Adicionar 1 mL
1,2,3-Propanotriol de fenolftaleína SI e neutralizar com ácido sulfúrico 0,1 M.
[56-81-5] Adicionar 15 mL de hidróxido de sódio 0,2 M. Aquecer sob
refluxo, por 5 minutos, esfriar e titular com ácido sulfúrico
Contém, no mínimo, 98,0 % e, no máximo, 101,0 % de 0,1 M SV. Realizar ensaio em branco utilizando 140 mL de
C3H8O3, em relação à substância anidra. água, recentemente fervida. A diferença entre as titulações
não é maior que 1,6 mL.
DESCRIÇÃO Sacarose. A 4 mL da amostra adicionar 6 mL de ácido
Características físicas. Líquido xaroposo, incolor ou sulfúrico 0,5 M. Aquecer por 1 minuto, esfriar e neutralizar
quase incolor, límpido, higroscópico. com hidróxido de sódio SR, utilizando papel de tornassol.
Adicionar 5 mL de tartarato cúprico alcalino SR e aquecer à
Solubilidade. Miscível com água e etanol, praticamente ebulição por 1 minuto. Não ocorre formação de precipitado
insolúvel em benzeno, clorofórmio, éter de petróleo, óleos vermelho-alaranjado.
graxos e óleos essenciais.
1000 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Arsênio (5.3.2.5). Proceder conforme descrito em Método mL. Extrair com 75 mL de hexano, descartar a camada
visual. No máximo 0,00015% (1,5 ppm). aquosa e recolher a camada orgânica em um béquer.
Evaporar em banho-maria até secura. O espectro de
Cloretos. A 10 mL de solução da amostra a 10% (p/v) absorção no infravermelho (5.2.14) do resíduo disperso
adicionar 0,25 mL de ácido nítrico SR e 0,5 mL de nitrato em óleo mineral apresenta máximos de absorção somente
de prata 0,1 M. Agitar. Não ocorre turvação. nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
intensidades relativas daqueles observados no espectro de
Metais pesados (5.3.2.3). Misturar 4 g da amostra com 2
ácido esteárico SQR preparado de maneira idêntica.
mL de ácido clorídrico 0,1 M e diluir com água para 25
mL. No máximo 0,0005% (5 ppm). B. Dissolver 1 g de borato de sódio decaidratado em
100 mL de água, adicionar 25 gotas de fenolftaleína SI e
Sulfatos. A 10 mL de solução da amostra a 10 % (p/v)
homogeneizar. Em um tubo de ensaio contendo 0,5 mL
adicionar tres gotas de ácido clorídrico SR e cinco gotas de
dessa solução adicionar duas gotas de um supositório
cloreto de bário SR. Não ocorre turvação.
previamente fundido. A cor rosa intensa é completamente
Água (5.2.20.1). Determinar em 1 g da amostra. No descorada. Quando a solução é aquecida a coloração rosa
máximo 2,0%. reaparece.

Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 5 g da amostra.


No máximo 0,01%. CARACTERÍSTICAS
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
DOSEAMENTO
Pesar, exatamente, cerca de 0,1 g da amostra, transferir ENSAIOS DE PUREZA
para erlenmeyer de 250 mL e dissolver em 45 mL de Água (5.2.20.1). No máximo 15,0%.
água. Adicionar 25 mL de mistura de ácido sulfúrico 0,1
M e periodato de sódio 2,14% (p/v) (1:20) e deixar em
repouso por 15 minutos, protegido da luz. Adicionar 5 mL DOSEAMENTO
de etilenoglicol a 50% (p/v) e deixar em repouso por 20
minutos, protegido da luz. Titular com hidróxido de sódio Pesar quantidade de supositórios equivalente a 0,25 g de
0,1 M SV utilizando 0,5 mL de fenolftaleína SI. Realizar glicerina, dissolver em água, completar o volume para 250
ensaio em branco e fazer as correções necessárias. Cada mL e filtrar. Transferir 5 mL desta solução para erlenmeyer,
mL de hidróxido de sódio 0,1 M SV equivale a 9,210 mg adicionar 50 mL de um reagente preparado pela mistura de
de C3H8O3. 40 mL ácido sulfúrico a 5% (v/v) e 60 mL de periodato de
potássio a 0,1% (p/v) acidificado com três a cinco gotas
de ácido sulfúrico. Aquecer a solução em banho-maria

g
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO durante 15 minutos, resfriar à temperatura ambiente e
adicionar 1 g de iodeto de potássio. Deixar em repouso
Em recipientes perfeitamente fechados. durante 5 minutos. Titular com o tiossulfato de sódio
0,02 M SV, utilizando amido SI como indicador. Realizar
ROTULAGEM ensaio em branco e efetuar as correções necessárias. Cada
mL de tiossulfato de sódio 0,02 M SV equivale a 0,4604
Observar a legislação vigente. mg de C3H8O3.
CATEGORIA
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Umectante, solvente.
Em recipientes herméticos e opacos.

GLICEROL (GLICERINA) ROTULAGEM


SUPOSITÓRIOS
Observar a legislação vigente.

Contém, no mínimo, 75,0% e, no máximo, 90,0% da


quantidade declarada de C3H8O3. Contém estearato de GLICINA
sódio. Glycinum

IDENTIFICAÇÃO O
H2N
A. Dissolver sob aquecimento 12 supositórios em 125
mL de água. Esfriar, adicionar 1,5 mL de ácido clorídrico OH
e transferir a mistura para funil de separação de 250 C2H5NO2; 75,07
glicina; 04472
Glicina
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1001

[56-40-6] Substâncias facilmente carbonizáveis. Dissolver 0,5 g de


glicina em 5 mL de ácido sulfúrico. A solução deve ser
Contém, no mínimo, 98,5% e, no máximo, 101,5% de incolor.
C2H5NO2, em relação à substância dessecada.
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g de
amostra. Dessecar em estufa a 105ºC, por 2 horas. No
DESCRIÇÃO máximo 0,2%.

Características físicas. Pó cristalino, branco, inodoro e de Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g de amostra.
sabor adocicado. No máximo 0,1%.

Solubilidade. Facilmente solúvel em água, pouco solúvel


em etanol e muito pouco solúvel em éter etílico. DOSEAMENTO

Constantes físico-químicas. Pesar, exatamente, cerca de 0,15 g da amostra e dissolver em


100 mL de ácido acético glacial, aquecer brandamente para
Faixa de fusão (5.2.2): 232 °C a 236 °C, com decomposição. facilitar a solubilização. Adicionar duas gotas de cloreto de
metilrosanilínio SI e titular com ácido perclórico 0,1 M SV
IDENTIFICAÇÃO até mudança de cor de azul para azul-esverdeado. Proceder
a um ensaio em branco e fazer as correções necessárias.
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da Cada mL de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 7,507
amostra dessecada a 105 ºC, por 2 horas, dispersa em mg de C2H5NO2.
óleo mineral, apresenta máximos de absorção somente
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
intensidades relativas daqueles observados no espectro da
glicina SQR, preparado de maneira idêntica. Em recipientes bem fechados.
B. Preparar 2 mL de uma solução a 10% (p/v) em água
e adicionar 1 mL de cloreto férrico SR. Uma coloração ROTULAGEM
vermelho intensa é observada, a qual desaparece pela
adição de um excesso de ácido clorídrico e reaparece pela Observar a legislação vigente.
adição de um excesso de solução concentrada de amônia.
CLASSE TERAPÊUTICA
C. Preparar 5 mL de uma solução a 0,1% (p/v) em água e
adicionar 1 mL de sulfato cúprico SR. Uma coloração azul Aminoácido não essencial.
intensa é observada.

ga
D. Preparar 5 mL de uma solução a 10% (p/v) em água e
adicionar cinco gotas de ácido clorídrico SR e cinco gotas
GLICLAZIDA
de nitrito de sódio 50% (p/v). Um intenso desprendimento Gliclazidum
de gás incolor é observado.

O O O
ENSAIOS DE PUREZA
S N
Aspecto da solução. Ferver 10 mL de uma solução 10% N N
(p/v) por 1 minuto e deixar em repouso durante 2 horas. A H H
solução obtida é límpida (5.2.25) e incolor (5.2.12).
H3C
Cloretos (5.3.2.1). Proceder conforme descrito em Ensaio
limite para cloretos. Determinar em 5 g de amostra. No C15H21N3O3S; 323,41
máximo 0,007% (70 ppm). gliclazida; 04474
N-[[(Hexaidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)amino]
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método I. Preparar carbonil]-4-metilbenzenossulfonamida
12 mL de uma solução a 10% (p/v) da amostra em água [21187-98-4]
e proceder conforme Ensaio limite para metais pesados.
Utilizar Solução padrão de chumbo (1 ppm Pb). No
Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 101,0% de
máximo 0,001% (10 ppm).
C15H21N3O3S, em relação à substância dessecada.
Sulfatos (5.3.2.2.). Dissolver 4 g da amostra em 40 mL de
água e prosseguir conforme descrito em Ensaio limite para DESCRIÇÃO
sulfatos, utilizando 0,5 mL da solução padrão de ácido
sulfúrico 0,005 M. No máximo 0,0065% (65 ppm). Características físicas. Pó cristalino branco ou quase
branco.
1002 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, facilmente sulfonil]ureia, não é maior do que a área sob o pico
solúvel em cloreto de metileno, ligeiramente solúvel em principal obtido com a Solução (2) (0,1%). A soma das
acetona e pouco solúvel em etanol. áreas de todos os picos obtidos com a Solução (1) não é
superior a duas vezes a área sob o pico principal obtido
com a Solução (2) (0,2%). Desconsiderar todos os picos
IDENTIFICAÇÃO
com área inferior a 0,2 vezes a do pico principal obtido
O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da com a Solução (2) (0,02%).
amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método IV. No
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
máximo 0,001% (10 ppm). Preparar a solução padrão de
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
chumbo na concentração de 10 ppm de Pb.
observados no espectro de gliclazida SQR, preparado de
maneira idêntica. Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
amostra. Dessecar em estufa a 100-105 °C, por 2 horas. No
ENSAIOS DE PUREZA máximo 0,25%.

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
em Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4). No máximo 0,1%.
Preparar as soluções no momento do uso. Utilizar
cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 235 nm; DOSEAMENTO
coluna de 250 mm de comprimento e 4 mm de diâmetro
interno, empacotada com sílica quimicamente ligada a Pesar, exatamente, cerca de 0,25 g da amostra, previamente
grupo octilsilano (5 μm), mantida à temperatura ambiente; dessecada, e dissolver em 50 mL de ácido acético glacial.
fluxo da Fase móvel de 0,9 mL/minuto. Titular com ácido perclórico 0,1 M SV e determinar o ponto
final potenciometricamente. Cada mL de ácido perclórico
Fase móvel: mistura de trietanolamina, ácido trifluoracético, 0,1 M SV equivale a 32,341 mg de C15H21N3O3S.
acetonitrila e água (0,1:0,1:45:55).

Solução (1): dissolver, exatamente, cerca de 50 mg da EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


amostra em 23 mL de acetonitrila e diluir para 50 mL com
água. Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.

Solução (2): diluir 1 mL da Solução (1) para 100 mL com


ROTULAGEM
mistura de acetonitrila e água (45:55). Diluir 10 mL da
solução resultante para 100 mL com o mesmo diluente. Observar a legislação vigente.

g
Solução (3): dissolver, exatamente, cerca de 5 mg da
amostra e 15 mg de 1-(hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)- CLASSE TERAPÊUTICA
il)-3-[(2-metilfenil)sulfonil]ureia SQR em 23 mL de
acetonitrila e diluir para 50 mL com água. Diluir 5 mL da Antidiabético oral.
solução resultante para 100 mL com mistura de acetonitrila
e água (45:55).
GLICONATO DE COBRE
Solução (4): dissolver, exatamente, cerca de 10 mg de Cupri gluconas
1-(hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il)-3-[(2-metilfenil)
sulfonil]ureia SQR em 45 mL de acetonitrila e diluir para
100 mL com água. Diluir 1 mL da solução resultante para
100 mL com mistura de acetonitrila e água (45:55).

Injetar 20 μL da Solução (3). A resolução entre os picos de


1-(hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il)-3-[(2-metilfenil)
sulfonil]ureia e de gliclazida não é menor que 1,8.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL das soluções


(1), (2) e (4). Correr o cromatograma da Solução (1) até
o dobro do tempo de retenção da gliclazida, registrar
os cromatogramas e medir as áreas sob os picos. No
cromatograma obtido com a Solução (1), a área de todos C12H22CuO14; 453,84
os picos correspondentes a 1-(hexahidrociclopenta[c] gliconato de cobre; 04479
pirol-2(1H)-il)-3-[(2-metilfenil)sulfonil]ureia não é maior Bis(D-gliconato-κO1,κO2)-cobre
do que a área sob o pico obtido com a Solução (4) (0,1%). [527-09-3]
A área de todos os picos obtidos com a Solução (1),
exceto a do pico principal e a do pico correspondente a Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de
1-(hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il)-3-[(2-metilfenil) C12H22CuO14.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1003

DESCRIÇÃO Solução amostra: transferir, exatamente, cerca de 4 g de


gliconato de cobre para um balão volumétrico de 100
Características físicas. Pó fino, azul esverdeado. mL. Adicionar 50 mL de água e 5 mL de ácido nítrico.
Colocar em banho de ultrassom até dissolver a substância.
Solubilidade. Facilmente solúvel em água, insolúvel em
Completar o volume com água e misturar. Transferir 4 mL
etanol e em benzeno.
desta solução para um segundo balão volumétrico de 100
Constantes físico-químicas. mL. Adicionar 50 mL de água e 1 mL de ácido nítrico.
Completar o volume com água e misturar.
Faixa de fusão (5.2.2): 155 ºC a 157 °C.
Solução branco: transferir 1,2 mL de ácido nítrico para um
balão volumétrico de 100 mL. Completar o volume com
IDENTIFICAÇÃO água e misturar.
A. Responde às reações do íon cobre (5.3.1.1). Preparar soluções analíticas a partir da Solução padrão,
B. Responde às reações do íon cálcio (5.3.1.1). da Solução amostra e da Solução branco nas seguintes
proporções, em volume: 10:0:10; 10:4:6; 10:7:3 e 10:10:0.
Essas soluções contêm, respectivamente, 0; 0,008; 0,014
ENSAIOS DE PUREZA e 0,020 µg/mL de chumbo. Injetar, separadamente, 20 µL
da solução branco e de cada uma das soluções analíticas.
Substâncias redutoras. Pesar 1 g da amostra, dissolver Transferir os resultados de absorvância e as concentrações
em 10 mL de água e adicionar 25 mL de citrato cúprico correspondentes para um gráfico e calcular a concentração
alcalino SR. Tampar o frasco, ferver suavemente por 5 da Solução amostra.
minutos e resfriar rapidamente à temperatura ambiente.
Adicionar 25 mL de ácido acético 0,6 M, 10 mL de iodo
0,1 M SV e 10 mL de ácido clorídrico 3 M. Titular com DOSEAMENTO
tiossulfato de sódio 0,1 M SV, adicionar 3 mL de amido
SI próximo ao ponto final. Fazer prova em branco e Pesar, exatamente, cerca de 1,5 g da amostra e dissolver em
anotar a diferença, em volumes, necessária. Cada mL da 100 mL de água. Adicionar 2 mL de ácido acético glacial e 5
diferença em volume da tiossulfato de sódio 0,1 M SV é g de iodeto de potássio. Titular com tiossulfato de sódio 0,1
equivalente a 2,7 mg de substâncias redutoras (expressas M SV até formação de coloração amarelo-clara. Adicionar
como dextrose). No máximo 1%. 2 g de tiocianato de amônio. Misturar e adicionar 3 mL de
amido SI. Continuar a titulação até mudança de cor. Cada
Cloretos (5.3.2.1). Dissolver 0,5 g da amostra em 40 mL mL de tiossulfato de sódio 0,1 M SV equivale a 45,384 mg
de água fervente e prosseguir conforme descrito em Ensaio de C12H22O14Cu.
limite para cloretos. No máximo 0,07% (700 ppm).

ga
Sulfatos (5.3.2.2). Dissolver 2,4 g da amostra em 40 mL EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
de água fervente e prosseguir conforme descrito em Ensaio Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
limite para sulfatos. No máximo 0,05% (500 ppm).

Arsênio (5.3.2.5). Pesar 1 g de amostra e proceder ROTULAGEM


conforme o Método I do Ensaio limite para arsênio. No
máximo 0,0003% (3 ppm). Observar a legislação vigente.

Chumbo. Proceder conforme descrito no Método II de CLASSE TERAPÊUTICA


Espectrometria de absorção atômica (5.2.13.1). Utilizar
espectrofotômetro provido de forno de grafite, lâmpada de Suplemento alimentar.
cátodo oco de chumbo e selecionar a linha de emissão em
283,3 nm. Utilizar a seguinte programação de temperatura,
utilizando a vazão de argônio de 3 litros por minuto, exceto GLICONATO DE MAGNÉSIO
quando indicado: 70 °C por 10 segundos, 90 °C por 60 Magnesii gluconas
segundos, 120 °C por 15 segundos, 250 °C por 5 segundos
(sem fluxo de gás), 250 °C por 10 segundos, 250 °C por 2
segundos (sem fluxo de gás), e 2000 °C por 3,2 segundos. OH OH O
Nesta última temperatura, determinar a absorvância.
HO - 2+
Solução padrão: transferir 10 mL de chumbo SRA para um O Mg
balão volumétrico de 100 mL. Adicionar 40 mL de água
e 5 mL de ácido nítrico. Completar o volume com água e OH HO
misturar. Transferir 0,4 mL desta solução para um segundo 2
balão volumétrico. Adicionar 50 mL de água e 1 mL de
ácido nítrico. Completar o volume com água e misturar.
C12H22MgO14; 414,60
Esta solução contém 0,04 µg/mL de chumbo.
C12H22MgO14.2H2O; 450,63
1004 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

gliconato de magnésio; 04480


Sal de magnésio do ácido D-glicônico (1:2) Injetar, separadamente, 1 µL da Solução amostra e
[3632-91-5] da Solução padrão no cromatógrafo à gás. Obter os
Sal de magnésio do ácido D-glicônico hidratado (1:2:2) cromatogramas e medir a área sob os picos. Identificar,
[59625-89-7] baseado no tempo de retenção, qualquer pico presente
no cromatograma da solução amostra. A presença e a
identificação dos picos no cromatograma devem ser
Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de estabelecidas comparando os cromatogramas da solução
C12H22MgO14 em relação à substância anidra. amostra e solução padrão. Limite: Benzeno 2 ppm,
clorofórmio 50 ppm, dioxana 100 ppm, cloreto de metileno
DESCRIÇÃO 500 ppm e tricloroetileno 80 ppm. Cumpre o teste.

Características físicas. Pó branco. Arsênio (5.3.2.5). Utilizar Método II. Dissolver 1,0 g de
amostra em 35 mL de água. Proceder conforme Ensaio
Solubilidade. Solúvel em água, ligeiramente solúvel em limite para arsênio. No máximo 0,0003% (3 ppm).
etanol e insolúvel em éter etílico.
Cloretos (5.3.2.1). Pesar 0,7 g de amostra e proceder
conforme descrito em Ensaio limite para cloretos. No
IDENTIFICAÇÃO máximo 0,05% (500 ppm)
A. Responde às reações do íon magnésio (5.3.1.1). Sulfatos (5.3.2.2). Dissolver 2,4 g da amostra em 40 mL
B. Responde às reações do íon cálcio (5.3.1.1). de água fervente e prosseguir conforme descrito em Ensaio
limite para sulfatos. No máximo 0,05% (500 ppm).

ENSAIOS DE PUREZA Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar Método I. Dissolver 1,0


g da amostra em 10 mL de água, adicionar 6 mL de ácido
pH (5.2.19.). 6,0 a 7,8. Determinar em solução a 5% (p/v). clorídrico 3,0 M e completar com água para o volume
de 25 mL. Proceder conforme Ensaio limite para metais
Substâncias redutoras. Pesar 1 g da amostra, dissolver em
pesados. No máximo 0,002% (20 ppm).
20 mL de água quente, resfriar e adicionar 25 mL de citrato
cúprico alcalino SR. Tampar o frasco, ferver suavemente Água (5.2.20.1). Utilizar Método indireto. No máximo
por 5 minutos e resfriar rapidamente à temperatura 12,0%.
ambiente. Adicionar 25 mL de ácido acético 2 M, 10 mL
de iodo 0,1 M SV e 10 mL de ácido clorídrico 3 M. Titular
com tiossulfato de sódio 0,1 M SV, adicionando 3 mL de DOSEAMENTO
amido SR próximo ao ponto final. Fazer prova em branco Pesar, exatamente, cerca de 800 mg da amostra e dissolver

g
e anotar a diferença em volumes necessária. Cada mL da em 20 mL de água. Adicionar 5 mL de cloreto de amônio
diferença em volume da solução de tiossulfato de sódio é SR e 0,1 mL de negro de eriocromo T SI. Titular com
equivalente a 2,7 mg de substâncias redutoras (expressas edetato dissódico 0,05 M SV até mudança de coloração
como dextrose). No máximo 1%. para azul. Cada mL de edetato dissódico 0,05 M equivale a
Impurezas orgânicas voláteis. Proceder conforme 20,730 mg de C12H22MgO14.
descrito em Cromatografia a gás (5.2.17.5). Utilizar
cromatógrafo provido de detector de ionização de chamas, EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
utilizando mistura de nitrogênio, ar sintético e hidrogênio
(1:1:10) como gases auxiliares à chama do detector; Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
coluna capilar de 30 m de comprimento e 0,53 mm de
diâmetro interno, preenchida com fase estacionária ligada ROTULAGEM
a 5% de fenilpolisiloxano e 95% a metilpolisiloxano, com
espessura do filme de 5 µm; temperatura da coluna de 35 Observar a legislação vigente.
°C a 260 °C (35 °C mantida durante 5 minutos, aumentada
a 175 °C a 8 °C por minuto, aumentada a 260 °C a 35 °C
e mantida a esta temperatura por pelo menos 16 minutos), CLASSE TERAPÊUTICA
temperatura do injetor a 70 °C e temperatura do detector a Suplemento alimentar.
260 °C; utilizar hélio como gás de arraste; fluxo do gás de
arraste de 1 mL/minuto.

Solução amostra: Dissolver em 50 mL de água, livre de


compostos orgânicos, exatamente, cerca de, 1 g de amostra.

Solução padrão: preparar uma solução, em água livre de


compostos orgânicos, contendo em cada mL, 10 µg de
cloreto de metileno, 1 µg de clorofórmio, 2 µg benzeno, 2
µg de dioxana e 2 µg de tricloroetileno.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1005

e intensidade àquela obtida no cromatograma da Solução


GLICOSE (2).
Glucosum
B. Dissolver 0,1 g da amostra em 10 mL de água. Adicionar
3 mL de tartarato cúprico alcalino SR e aquecer. Produz-se
OH precipitado vermelho.

HO ENSAIOS DE PUREZA
O
Aspecto da solução. Dissolver 12,5 g da amostra em
HO OH água e completar o volume para 25 mL. A solução obtida
não é mais intensamente colorida (5.2.12) que solução
OH
preparada pela mistura de 1 mL de cloreto cobaltoso SR,
C6H12O6; 180,16 3 mL de cloreto férrico SR e 2 mL de sulfato cúprico SR
C6H12O6.H2O; 198,17 em água suficiente para 10 mL, diluindo-se, em seguida,
glicose; 04485 1,5 mL desta solução com água para obter 25 mL. Fazer a
glicose monoidratada; 04486 comparação sobre fundo branco em tubos de Nessler.
D-Glicose
[50-99-7] Acidez. Dissolver 5 g da amostra em 50 mL de água isenta
D-Glicose hidratada (1:1)
de dióxido de carbono, adicionar fenolftaleína SI e titular
[77938-63-7] com hidróxido de sódio 0,02 M SV até coloração rósea.
No máximo 0,3 mL do titulante é gasto para neutralização.
Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 101,5% de Dextrinas e açúcares menos solúveis. Dissolver 1 g da
C6H12O6 em relação à substância anidra. amostra pulverizada em 30 mL de etanol a 90% (v/v) e
aquecer, sob agitação, em balão provido de coluna de
DESCRIÇÃO refluxo. Após resfriamento, a solução permanece límpida.

Características físicas. Cristais incolores ou pó cristalino Amido solúvel e sulfitos. Dissolver 1 g da amostra em
branco, inodoro, de sabor adocicado. 10 mL de água e adicionar uma gota de iodo 0,1 M SV.
A solução torna-se amarelada e não desenvolve coloração
Solubilidade. Facilmente solúvel em água, ligeiramente azul.
solúvel em etanol.
Arsênio (5.3.2.5). Determinar em 1 g de amostra. No
Constantes físico-químicas. máximo 0,0001% (1 ppm).

ga
Poder rotatório específico (5.2.8): +52,5º a +53,5º, em Cloretos (5.3.2.1). Determinar em 2 g de amostra. No
relação à substância dessecada. Determinar em solução a máximo 0,018% (180 ppm).
10% (p/v) em hidróxido de amônio 0,012 M.
Sulfatos (5.3.2.2). Determinar em 2 g de amostra. Para a
Preparação padrão utilizar 1 mL de ácido sulfúrico 0,005
IDENTIFICAÇÃO M. No máximo 0,025% (250 ppm).
A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em Metais pesados (5.3.2.3). Proceder ao ensaio em solução
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel G, como preparada pela dissolução de 4 g em água e completando o
suporte, e mistura de álcool n-propílico, acetato de etila e volume para 25 mL. No máximo 0,0005% (5 ppm).
água (70:20:10), como fase móvel. Preparar as seguintes
soluções: Água (5.2.20.1). Determinar em 0,5 g da amostra. No
máximo 1,0% para glicose anidra e de 7,0% a 9,5% para
Solução (1): dissolver 0,1 g de amostra em água e completar glicose monoidratada.
o volume para 10 mL.

Solução (2): dissolver 0,1 g de glicose SQR em água e TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
completar o volume para 10 mL.
Nota: Quando a substância é destinada à produção
Aplicar, separadamente, 2 µl da Solução (1) e da Solução de preparações parenterais sem qualquer tratamento
(2) na placa cromatográfica. Desenvolver o cromatograma, adequado para remoção de endotoxinas bacterianas, a
permitindo que a frente do solvente ascenda 17 cm acima amostra cumpre com o seguinte teste adicional.
da linha de aplicação, remover a placa da cuba e secar ao
ar. Nebulizar com solução de periodato de sódio a 0,2% Pirogênios (5.5.2.1). Cumpre o teste. Injetar 10 mL/kg,
(p/v). Secar a placa ao ar por 15 minutos e nebulizar empregando solução de glicose a 50 mg/mL em água para
com solução de 4,4-metilenobis-N,N-dimetilanilina a 2% injetáveis.
(p/v) em mistura de 20 volumes de ácido acético glacial
e 80 volumes de acetona. A mancha principal obtida no
cromatograma da Solução (1) corresponde em posição, cor
1006 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

DOSEAMENTO Contaminação por partículas (5.1.7). Utilizar o Método I


de Partículas sub-visíveis (5.1.7.1). Cumpre o Teste A ou o
Pesar, exatamente, cerca de 0,1 g da amostra e dissolver em Teste B, conforme o volume dos recipientes.
50 mL de água, em erlenmeyer com tampa esmerilhada.
Adicionar 25 mL de iodo 0,05 M SV e 10 mL de solução Metais pesados (5.3.2.3). Transferir volume da solução
de carbonato de sódio a 5% (p/v). Homogeneizar e deixar injetável equivalente a 4 g de glicose para um recipiente
em repouso por 20 minutos, protegido da luz. Adicionar 15 adequado e ajustar o volume para 25 mL por evaporação
mL de ácido clorídrico diluído e titular o excesso de iodo ou adição de água, conforme necessário. No máximo
com tiossulfato de sódio 0,1 M SV, usando amido SI como 0,0005% (5 ppm).
indicador. Realizar ensaio em branco e fazer as correções
necessárias. Cada mL de iodo 0,05 M SV equivale a 9,008
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
mg de C6H12O6 e a 9,909 mg de C6H12O6.H2O.
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 0,25 UE/
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz, à mL de solução injetável. Diluir em água para injetáveis, se
temperatura ambiente. necessário, até concentração de 5% (p/v) de C6H12O6.

ROTULAGEM DOSEAMENTO

Observar a legislação vigente. Proceder conforme descrito em Determinação do poder


rotatório e do poder rotatório específico (5.2.8). Transferir,
exatamente, volume da solução injetável contendo entre
CLASSE TERAPÊUTICA 2 g e 5 g de C6H12O6 para balão volumétrico de 100 mL,
adicionar 0,2 mL de amônia 5 M e completar o volume com
Adoçante, energético, excipiente.
água. Homogeneizar e deixar em repouso por 30 minutos.
Determinar a rotação óptica em tubo de 2 dm. O ângulo
de rotação obtido, multiplicado por 0,9477, representa a
GLICOSE SOLUÇÃO INJETÁVEL massa de C6H12O6 presente no volume utilizado.

Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 105,0% da EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


quantidade declarada de C6H12O6. A solução injetável de
glicose é uma solução estéril e incolor de glicose anidra Em recipientes bem fechados, de dose única, de plástico ou
ou de glicose monoidratada em água para injetáveis. Não de vidro, preferencialmente do tipo I ou II.

g
contém agentes antimicrobianos.
ROTULAGEM
IDENTIFICAÇÃO
Observar a legislação vigente.
A. Aquecer uma porção da solução injetável com tartarato
cúprico alcalino SR. Forma-se precipitado vermelho.
GUARANÁ
B. A solução obtida em Doseamento é dextrógira (5.2.8). Paulliniae semen

CARACTERÍSTICAS
Paullinia cupana Kunth – SAPINDACEAE
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.
A droga vegetal é constituída pelas sementes desprovidas
pH (5.2.19). 3,2 a 6,5. Determinar em solução contendo o de arilo e tegumento (casquilho), contendo, no mínimo,
equivalente a 5% (p/v) de C6H12O6. Diluir a amostra com 5% de metilxantinas, calculadas como cafeína (C8H10N4O2;
água para injetáveis, se necessário. Adicionar 0,3 mL de 194,19) e, no mínimo, 4% de taninos.
solução saturada de cloreto de potássio para cada 100 mL
de solução. CARACTERÍSTICAS
Características organolépticas. A droga é inodora, de
ENSAIOS DE PUREZA
sabor amargo e fracamente adstringente.
5-Hidroximetilfurfural e substâncias relacionadas.
Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA
absorção no ultravioleta (5.2.14). Diluir volume da
solução injetável contendo o equivalente a 1 g de C6H12O6 A semente é globosa, quando única no fruto, ou subesférica
para 250 mL com água. A absorvância em 284 nm não é a elipsóide e levemente comprimida lateralmente, quando
maior que 0,25. 2 ou 3, desigualmente convexa nos dois lados, geralmente
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1007

apresentando uma curta projeção apical. Em regra, tem 0,6 IDENTIFICAÇÃO


cm a 0,8 cm de diâmetro, sendo coberta por um tegumento,
denominado de casquilho ou cascarilho, que deve ser A. Caracterização da presença de taninos. Proceder
descartado. A semente sem o tegumento é exalbuminada conforme descrito em Cromatografia em camada delgada
e apresenta dois grandes cotilédones carnosos, espessos e (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, com espessura
firmes, desiguais, plano-convexos, de coloração castanho- de 250 µm, como suporte, e mistura de acetato de etila,
escura. A cicatriz do arilo mantém-se nos cotilédones, ácido fórmico e água (90:5:5), como fase móvel. Aplicar,
porém, enegrecida. O embrião é pouco desenvolvido e separadamente, à placa, 10 µL da Solução (1) e 5 µL da
possui um curto eixo radículo-caulinar inferior. Solução (2), recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): pesar 1 g da droga pulverizada e transferir


DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA para balão de fundo redondo. Adicionar 20 mL de água e
aquecer sob refluxo durante 15 minutos. Filtrar através de
Os cotilédones são constituídos por uma epiderme algodão e concentrar 4 mL do filtrado à secura em banho-
unisseriada, formada por células alongadas tangencialmente maria. Ressuspender o resíduo em 1 mL de metanol.
e por um parênquima cotiledonar de células arredondadas
ou arredondado-poliédricas, de 40 µm a 80 µm de diâmetro. Solução (2): solução a 1 mg/mL de catequina em metanol.
Contém grãos de amido simples e compostos, de formas
variadas, globosos, poligonais, ovalados ou elípticos, de Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
10 µm a 25 µm de diâmetro. O hilo é central e por vezes secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). A
ramificado. A maioria dos grãos encontra-se aglutinada e mancha principal, obtida com a Solução (1) corresponde
deformada devido ao aquecimento durante a torrefação. em posição, cor e intensidade de fluorescência àquela
obtida com a Solução (2). Em seguida, nebulizar a placa
com vanilina sulfúrica SR. A mancha correspondente à
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ catequina (Rf 0,72 aproximadamente) apresenta coloração
vermelho fugaz.
O pó atende a todas as exigências estabelecidas para
a espécie, menos os caracteres macroscópicos. São B. Caracterização da presença de metilxantinas. Proceder
característicos: cor castanho clara a castanho-avermelhada, conforme descrito em Cromatografia em camada delgada
porções de células do parênquima cotiledonar, em geral (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, como suporte, e
isodiamétricas, amareladas, com ou sem massas de mistura de clorofórmio, etanol e ácido fórmico (90:8:2),
grãos de amido aglutinados, massas de grãos de amido como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 10
aglutinados, grãos de amido isolados, com hilo central. µL da Solução (1) e 5 µL da Solução (2), recentemente
Fragmentos do tegumento, quando presentes até o limite preparadas, descritas a seguir.
permitido, formados por células em paliçada de paredes
muito espessas e pouco pontoadas, sinuosas em vista Solução (1): pesar 1 g da droga pulverizada e transferir para

ga
frontal; células pétreas agrupadas ou isoladas. erlenmeyer com tampa. Adicionar 3 mL de hidróxido de
amônio a 25% (v/v) e 40 mL de cloreto de metileno. Agitar
por 15 minutos em agitador magnético. Filtrar através de
DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA DAS algodão e concentrar 5 mL do filtrado à secura em banho-
IMPUREZAS maria. Ressuspender o resíduo em 1 mL de metanol.
O tegumento, se presente como impureza, denominado Solução (2): solução a 1 mg/mL de cafeína SQR em
de casquilho ou cascarilho, apresenta testa brilhante, metanol.
glabra, castanho-avermelhada ou pardo-negra, com um
largo hilo guarnecido de um arilo carnoso, membranoso Solução (3): solução a 1 mg/mL de teofilina SQR em
e esbranquiçado, que cobre a semente até no máximo da metanol.
sua porção mediana. Na ocasião da coleta ou dessecação, o
arilo é retirado, deixando uma cicatriz de coloração pardo- Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
creme opaca, em forma de cúpula, que ocupa até 1/3 do secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm).
eixo longitudinal da semente. Na dessecação, o tegumento O cromatograma, obtido com a Solução (1), apresenta
torna-se quebradiço e separa-se facilmente dos cotilédones. duas manchas principais, que correspondem em posição,
cor e intensidade de fluorescência àquelas obtidas com
as Soluções (2) e (3). Em seguida, nebulizar a placa
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DAS com iodo SR. A mancha correspondente à teofilina (Rf
IMPUREZAS 0,50 aproximadamente) apresenta coloração violácea
fugaz e a mancha correspondente à cafeína (Rf 0,70
O tegumento, se presente como impureza, apresenta, em aproximadamente) apresenta coloração castanho-
secção transversal, uma epiderme formada por grandes avermelhada.
células, dispostas em paliçada, de paredes espessas, com
poucas pontuações. Estas apresentam paredes sinuosas, C. Pesar 3 g da droga pulverizada e transferir para balão
em vista frontal. Abaixo da epiderme encontram-se várias de fundo redondo. Adicionar 60 mL de água e aquecer sob
camadas de um parênquima com células irregularmente refluxo por 15 minutos. Deixar esfriar e filtrar. A 2 mL do
espessadas, de aparência parda. Ocorrem numerosas extrato obtido, adicionar duas gotas de ácido clorídrico
células pétreas, de paredes nitidamente pontoadas. diluído e gotejar gelatina SR. Produz precipitado nítido.
1008 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

D. A 2 mL do extrato obtido no método C. de Identificação, reagente e dentro de 15 minutos contados da dissolução do


adicionar 10 mL de água e quatro gotas de cloreto férrico pirogalol, utilizando água como branco.
metanólico. Desenvolve coloração cinza escuro.
Calcular o teor de taninos pela expressão:
E. A 2 mL do extrato obtido no método C. de Identificação,
adicionar 0,5 mL de vanilina a 1% (p/v) e 1 mL de ácido
clorídrico. Desenvolve coloração vermelha.
em que

ENSAIOS DE PUREZA TT = taninos totais;


A1 = absorvância medida da Solução amostra para
Material estranho (5.4.2.2). No máximo 3%, incluindo o polifenóis totais;
casquilho. A2 = absorvância medida da Solução amostra para
Água (5.4.2.3). No máximo 9,5%. polifenóis não adsorvidos pelo pó de pele;
A3 = absorvância medida da Solução padrão;
Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 3%.
m = massa da droga vegetal considerando a determinação
de água.
DOSEAMENTO
Metilxantinas
Taninos totais
Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
Nota: Proteger as amostras da luz durante a extração e a absorção no ultravioleta (5.2.14). Preparar soluções como
diluição. Utilizar água isenta de dióxido de carbono em descrito a seguir.
todas as operações.
Solução amostra: Pesar, exatamente, cerca de 0,25 g da
Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de droga pulverizada e extrair com 20 mL de ácido sulfúrico
absorção no visível (5.2.14). Preparar soluções como a 2,5% (v/v), com agitação mecânica, durante 15 minutos,
descritas a seguir. por quatro vezes. Filtrar as porções para balão volumétrico
de 100 mL. Completar o volume com o mesmo solvente.
Solução estoque: pesar, exatamente, 0,75 g da droga Transferir uma alíquota de 10 mL desta solução para balão
moída, transferir para erlenmeyer e adicionar 150 mL de volumétrico de 100 mL e completar o volume com ácido
água. Aquecer até fervura e manter em banho-maria à sulfúrico a 2,5% (v/v).
temperatura de 80 ºC a 90 ºC por 30 minutos. Resfriar em
água corrente, transferir a mistura para balão volumétrico Soluções para curva analítica: Preparar a curva analítica
de 250 mL e completar o volume com água. Deixar decantar de cafeína dissolvendo, exatamente, 50 mg de cafeína
o sedimento e filtrar através de papel de filtro. Desprezar os SQR em 100 mL de ácido sulfúrico a 2,5% (v/v), obtendo

g
primeiros 50 mL do filtrado. solução estoque a 0,05% (p/v). Preparar as soluções de
referência transferindo alíquotas de 1 mL; 2 mL; 3 mL;
Solução amostra para polifenóis totais: transferir 5 mL 4 mL e 5 mL da solução estoque, separadamente, para
da Solução estoque para balão volumétrico de 25 mL balões volumétricos de 100 mL. Completar o volume com
e completar o volume com água. Misturar 5 mL desta ácido sulfúrico a 2,5% (v/v), de forma a obter soluções a
solução com 2 mL de ácido fosfotúngstico SR e diluir a 5 µg/mL, 10 µg/mL, 15 µg/mL, 20 µg/mL e 25 µg/mL,
50 mL com carbonato de sódio SR. Medir a absorvância respectivamente.
da solução (A1) em 691 nm (5.2.14), exatamente 3 minutos
após a adição do último reagente, utilizando água como Medir a absorvância da Solução amostra e das Soluções
branco. para curva analítica em 271 nm (5.2.14), utilizando
solução de ácido sulfúrico a 2,5% (v/v) para ajuste do
Solução amostra para polifenóis não adsorvidos pelo pó zero. Calcular o teor de cafeína (metilxantinas) na amostra
de pele: adicionar 0,2 g de pó de pele SQR a 20 mL da a partir da equação da reta obtida com as Soluções para
Solução estoque e agitar mecanicamente por 60 minutos. curva analítica da cafeína.
Filtrar. Diluir 5 mL dessa solução para 25 mL com água.
Misturar 5 mL da solução anterior com 2 mL de ácido
fosfotúngstico SR e diluir a 50 mL com carbonato de EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
sódio SR. Medir a absorvância da solução (A2) em 691 nm
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz e do calor.
(5.2.14), exatamente 3 minutos após a adição do último
reagente, utilizando água como branco.

Solução referência: dissolver 50 mg de pirogalol em água


e diluir a 100 mL. Diluir 5 mL desta solução a 100 mL
com água. Misturar 5 mL desta solução com 2 mL de
ácido fosfotúngstico SR e diluir a 50 mL com carbonato
de sódio SR. Medir a absorvância da solução (A3) em 691
nm (5.2.14), exatamente 3 minutos após a adição do último
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1009

ga

Figura 1 - Aspectos macroscópicos e microscópicos da Paullinia cupana Kunth


______________

Legenda da Figura 1. As escalas correspondem: em A e B (4 cm), em C até H (100 µm).

A – aspecto geral da semente. B – aspecto geral dos cotilédones. C – secção transversal da porção externa de um cotilédone; epiderme cotiledonar (epc);
célula contendo grãos de amido (ga); parênquima cotiledonar (pct). D – detalhe dos grãos de amido. E – células epidérmicas dos cotilédones em vista
frontal. F – células parenquimáticas dos cotilédones. G – detalhe da secção transversal do tegumento da semente; células pétreas (cp); epiderme do
tegumento (ep); parênquima (p). H – células epidérmicas do tegumento em vista frontal.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1011

potássio etanólico 2 M. Desenvolve-se coloração violeta,


HALOPERIDOL passando para vermelha-acastanhada após 20 minutos.
Haloperidolum

OH ENSAIOS DE PUREZA
O Aspecto da solução. Dissolver 0,2 g da amostra em 20
mL de ácido láctico a 1% (v/v). Deixar em ultrassom, se
N
necessário, até completa dissolução. A solução é límpida
Cl (5.2.25) e não é mais corada que a Solução padrão de cor
F SC F (5.2.12) diluída a 2,5% (v/v) em água.

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em


Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
C21H23ClFNO2; 375,86 sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de clorofórmio,
haloperidol; 04589 ácido acético glacial e metanol (80:10:10), como fase
4-[4-(4-Clorofenil)-4-hidroxi-1-piperidinil]-1-(4- móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 10 µL de cada uma
fluorfenil)-1-butanona das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.
[52-86-8]
Solução (1): solução da amostra a 10 mg/mL em cloreto
Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de de metileno.
C21H23ClFNO2, em relação à substância dessecada.
Solução (2): diluir 1 mL da Solução (1) para 10 mL com
cloreto de metileno.
DESCRIÇÃO
Solução (3): solução de haloperidol SQR a 1 mg/mL em
Características físicas. Pó branco ou quase branco, cloreto de metileno.
microcristalino ou amorfo.
Solução (4): diluir 0,5 mL da Solução (2) para 10 mL com
Solubilidade. Insolúvel em água, facilmente solúvel em cloreto de metileno.
acetona, benzeno, clorofórmio e metanol, pouco solúvel
em etanol e cloreto de metileno. Facilmente solúvel em Procedimento: desenvolver o cromatograma. Remover a
ácidos diluídos. placa, deixar secar sob corrente de ar durante 15 minutos.
Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). Qualquer mancha
Constantes físico-químicas. secundária obtida no cromatograma com a Solução (1),
diferente da mancha principal, não é mais intensa que
Faixa de fusão (5.2.2): 148 ºC a 151 ºC. Determinar em aquela obtida com a Solução (4) (0,5%).
amostra dessecada em estufa a 105 ºC, por 1 hora.
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
IDENTIFICAÇÃO amostra. Dessecar em estufa a 105 ºC, até peso constante.
No máximo 0,5%.
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14)
da amostra dessecada a 105 °C e dispersa em brometo Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
de potássio, apresenta máximos de absorção somente No máximo 0,1%.

ha
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
intensidades relativas daqueles observados no espectro de DOSEAMENTO
haloperidol SQR, preparado de maneira idêntica.
Empregar um dos métodos descritos a seguir.
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na
faixa de 230 nm a 350 nm, de solução a 0,0002% (p/v) A. Proceder conforme descrito em Titulação em meio não
em mistura de ácido clorídrico 0,1 M e álcool isopropílico aquoso (5.3.3.5). Dissolver, exatamente, cerca de 0,3 g
(1:9), exibe máximo em 245 nm. A absorvância em 245 nm da amostra em 30 mL de ácido acético glacial. Adicionar
não difere mais que 3,0% da leitura de solução similar de cinco gotas de 1-naftolbenzeína SI e titular com ácido
haloperidol SQR. perclórico 0,1 M SV até mudança de cor de amarelo-
alaranjado para verde. Realizar ensaio em branco e fazer as
C. A mancha principal do cromatograma da Solução (2), correções necessárias. Cada mL de ácido perclórico 0,1 M
obtida em Substâncias relacionadas, corresponde em SV equivale a 37,586 mg de C21H23ClFNO2.
posição, cor e intensidade àquela obtida com a Solução (3).
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
D. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento, de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 250 mm de
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão. comprimento e 4,0 mm de diâmetro interno, empacotada
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
E. Dissolver 10 mg da amostra em 5 mL de etanol, adicionar µm), mantida a 30 ºC; fluxo da fase móvel de 1 mL/minuto.
0,5 mL de 1,3-dinitrobenzeno SR e 0,5 mL de hidróxido de
1012 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Fase móvel: mistura de metanol, fosfato de potássio CARACTERÍSTICAS


monobásico 0,05 M, tetraidrofurano e trietilamina
(50:47:3:0,3). Ajustar o pH em 3,5 ± 0,1 com ácido Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
fosfórico SR.
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
Solução amostra: dissolver quantidade, exatamente pesada,
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.
da amostra em Fase móvel de modo a obter solução a 10
µg/mL. Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.
Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada, Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
de haloperidol SQR em Fase móvel de modo a obter
solução a 10 µg/mL. Procedimento para uniformidade de conteúdo. Transferir
cada comprimido para balão volumétrico de 50 mL.
Injetar replicatas de 20 µL da Solução padrão. O fator de Adicionar 30 mL de metanol a quente e deixar em
cauda não é maior que 2,0. O desvio padrão relativo das ultrassom por 15 minutos. Agitar, mecanicamente, por 15
áreas de replicatas dos picos registrados não é maior que minutos, completar o volume com metanol e filtrar. Diluir
2,0%. se necessário, em metanol, de modo a obter concentração
de 0,002% (p/v). Preparar solução de haloperidol SQR
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL da Solução
na mesma concentração, utilizando o mesmo solvente.
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
Medir as absorvâncias das soluções resultantes em 245 nm
e medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de
(5.2.14), utilizar metanol para ajuste do zero. Calcular a
C21H23ClFNO2 na amostra a partir das respostas obtidas
quantidade de C21H23ClFNO2 em cada comprimido, a partir
com a Solução padrão e a Solução amostra.
das leituras obtidas.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
Meio de dissolução: fluido gástrico simulado (sem enzima),
900 mL
ROTULAGEM
Aparelhagem: cestas, 100 rpm
Observar a legislação vigente.
Tempo: 60 minutos

CLASSE TERAPÊUTICA Procedimento: proceder conforme descrito em


Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4).
Antipsicótico. Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a
254 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4,0 mm de
diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente
HALOPERIDOL COMPRIMIDOS ligada a grupo octadecilsilano (5 µm), mantida a 30 ºC;
fluxo da Fase móvel de 1 mL/minuto.
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da Fase móvel: mistura de metanol e fosfato de potássio
quantidade declarada de C21H23ClFNO2. monobásico 0,05 M (60:40). Ajustar o pH da mistura

h
para 4,0 ± 0,1 com ácido fosfórico ou hidróxido de sódio
diluído.
IDENTIFICAÇÃO
Solução amostra: após o teste, retirar alíquota do meio
A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir
de dissolução, filtrar e diluir, se necessário, com meio de
quantidade do pó equivalente a 10 mg de haloperidol para
dissolução, de modo a obter concentração aproximada de
funil de separação, adicionar 10 mL de água e 1 mL de
1,11 µg/mL.
hidróxido de sódio M. Extrair com 10 mL de clorofórmio
saturado de água. Filtrar e evaporar até secura. O espectro Solução padrão: transferir, exatamente, cerca de 27,75 mg
de absorção no infravermelho (5.2.14) do resíduo, disperso de haloperidol SQR para balão volumétrico de 250 mL.
em brometo de potássio, apresenta máximos de absorção Dissolver com 5 mL de metanol, completar o volume com
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas meio de dissolução e homogeneizar. Diluir sucessivamente
intensidades relativas daqueles observados no espectro de esta solução, com meio de dissolução, de modo a obter
haloperidol SQR, preparado de maneira idêntica. concentração aproximada de 1,11 µg/mL.
B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma Injetar replicatas de 100 µL da Solução padrão. O fator de
da Solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde cauda não é superior a 2. O desvio padrão relativo não deve
àquele do pico principal da Solução padrão. ser maior que 3,0%.

Procedimento: injetar, separadamente, 100 µL das Soluções


padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as
áreas sob os picos. Calcular a quantidade de C21H23ClFNO2
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1013

dissolvida no meio a partir das respostas obtidas com a Injetar replicatas de 20 µL da Solução padrão. O fator de
Solução padrão e a Solução amostra. cauda não é superior a 2. O desvio padrão relativo das áreas
não deve ser maior que 3,0%.
Tolerância: não menos que 80% (Q) da quantidade
declarada de C21H23ClFNO2 se dissolvem em 60 minutos. Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL das Soluções
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as
áreas sob os picos. Calcular a quantidade de C21H23ClFNO2
ENSAIOS DE PUREZA
nos comprimidos a partir das respostas obtidas com a
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Solução padrão e a Solução amostra.
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
sílica-gel G, como suporte, e mistura de clorofórmio, ácido EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
acético glacial e metanol (80:10:10), como fase móvel.
Aplicar separadamente, à placa, 10 µL de cada uma das Em recipientes bem fechados.
soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Agitar ROTULAGEM


quantidade do pó equivalente a 10 mg de haloperidol com
Observar a legislação vigente.
10 mL de clorofórmio. Filtrar e evaporar o resíduo até
secura. Dissolver o resíduo com 1 mL de clorofórmio.

Solução (2): diluir 0,25 mL da Solução (1) para 25 mL com HALOPERIDOL SOLUÇÃO INJETÁVEL
clorofórmio.

Solução (3): diluir 0,25 mL da Solução (2) para 50 mL com Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
clorofórmio. quantidade declarada de C21H23ClFNO2. A solução injetável
pode conter ácido láctico e conservantes adequados.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
secar ao ar e nebulizar com iodobismutato de potássio
SR. Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma IDENTIFICAÇÃO
da Solução (1), diferente da mancha principal, não é O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa de
mais intensa que aquela obtida com a Solução (2) (1%), 200 a 400 nm, da solução amostra obtida em Doseamento,
e somente uma é mais intensa que aquela obtida com a exibe máximos de absorção em 245 nm, idênticos aos
Solução (3) (0,5%). observados no espectro da solução padrão.

DOSEAMENTO CARACTERÍSTICAS
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 250 mm de pH (5.2.19). 3,0 a 3,8.
comprimento e 4,0 mm de diâmetro interno, empacotada
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
µm), mantida a 30ºC; fluxo da Fase móvel de 1 mL/minuto. TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA

ha
Fase móvel: mistura de metanol e fosfato de potássio Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste.
monobásico 0,05 M (60:40). Ajustar o pH da mistura Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 71,4 UE/
para 4,0 ± 0,1 com ácido fosfórico ou hidróxido de sódio mg de haloperidol.
diluído.

Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos. DOSEAMENTO


Transferir quantidade da amostra equivalente a 5 mg de
haloperidol para balão volumétrico de 50 mL. Adicionar 30 Proceder conforme descrito em Espectrofotometria
mL de Fase móvel e deixar em ultrassom por 30 minutos. de absorção no ultravioleta (5.2.14). Transferir
Agitar, mecanicamente, por 30 minutos. Completar o quantitativamente volume de amostra equivalente a 10
volume com Fase móvel, homogeneizar e filtrar. Transferir mg de haloperidol para um funil de separação e adicionar
5 mL para balão volumétrico de 50 mL e completar o 20 mL de ácido clorídrico a 5% (v/v). Extrair com quatro
volume com Fase móvel. porções de 25 mL de éter etílico. Juntar as fases etílicas e
adicionar 3 porções de 5 mL de ácido clorídrico diluído
Solução padrão: transferir, exatamente, cerca de 25 mg (1 em 20). Adicionar as porções do ácido clorídrico à fase
de haloperidol SQR para balão volumétrico de 250 mL. aquosa. Transferir para um balão volumétrico de 50 mL,
Dissolver com 5 mL de metanol, completar o volume com completar o volume com ácido clorídrico a 5% (v/v) e
Fase móvel e homogeneizar. Diluir sucessivamente essa agitar. Transferir 5 mL dessa solução para balão volumétrico
solução, com Fase móvel, de modo a obter concentração de 50 mL e completar o volume com metanol. Preparar
aproximada de 10 µg/mL. solução de haloperidol SQR na mesma concentração,
utilizando os mesmos solventes. Medir as absorvâncias das
1014 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

soluções resultantes em 245 nm, utilizando 5 mL de ácido Solução (2) (1%) e somente uma é mais intensa que aquela
clorídrico a 5% (v/v) em 50 mL de metanol para ajuste obtida com a Solução (3) (0,5%).
do zero. Calcular a quantidade de C21H23ClFO2 na solução
injetável a partir das leituras obtidas.
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Contagem do número total de micro-organismos


mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
Em recipientes bem fechados.
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Cumpre o teste.
ROTULAGEM
Observar a legislação vigente. DOSEAMENTO
Empregar um dos métodos descritos a seguir.
HALOPERIDOL SOLUÇÃO ORAL A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria
de absorção no ultravioleta (5.2.14). Transferir
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da quantitativamente volume de amostra equivalente a 10
quantidade declarada de C21H23ClFNO2. A solução oral mg de haloperidol para um funil de separação e adicionar
pode conter ácido láctico e conservantes adequados. 20 mL de ácido clorídrico diluído (1 em 20). Extrair com
quatro porções de 25 mL de éter etílico. Juntar as fases
etílicas e adicionar três porções de 5 mL de ácido clorídrico
IDENTIFICAÇÃO diluído (1 em 20). Adicionar as porções do ácido clorídrico
à fase aquosa. Transferir para balão volumétrico de 50
A. Transferir volume da solução oral equivalente a 10 mg
mL, completar o volume com ácido clorídrico diluído
de haloperidol para funil de separação. Adicionar 1 mL de
(1 em 20) e agitar. Transferir 5 mL dessa solução para
hidróxido de sódio M, homogeneizar e extrair com uma
balão volumétrico de 50 mL e completar o volume com
porção de 10 mL de clorofórmio. Descartar a fase aquosa.
Evaporar o extrato até secura. O resíduo responde ao teste metanol. Preparar solução de haloperidol SQR na mesma
A. de Identificação da monografia de Haloperidol. concentração, utilizando os mesmos solventes. Medir
as absorvâncias das soluções resultantes em 245 nm,
B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma utilizando 5 mL de ácido clorídrico diluído (1 em 20) em 50
da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento, mL de metanol para ajuste do zero. Calcular a quantidade
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão. de C21H23ClFNO2 na solução injetável a partir das leituras
obtidas.
CARACTERÍSTICAS B. Proceder conforme descrito no método B. de Doseamento
da monografia de Haloperidol. Preparar Solução amostra e
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.
Solução de resolução como descrito a seguir.
pH (5.1.19). 2,5 a 3,5.
Solução amostra: transferir volume da solução oral
equivalente a 10 mg de haloperidol para balão volumétrico
ENSAIOS DE PUREZA de 100 mL e completar o volume com Fase móvel.

h
Transferir 5 mL para balão volumétrico de 50 mL e
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito completar o volume com Fase móvel.
em Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1),
utilizando sílica-gel G como suporte e mistura de cloreto Solução de resolução: preparar solução em Fase móvel
de metileno, metanol e amônia 13,5 M (92:8:1) como fase contendo, aproximadamente, 10 mg de haloperidol SQR,
móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 50 µL de cada uma 3 mg de metilparabeno e 3 mg de propilparabeno por
das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir. mililitro.

Solução (1): diluir a solução oral, se necessário, com Injetar, separadamente, replicatas de 20 µL das Soluções
metanol, de modo a obter solução de haloperidol a 1 mg/mL. padrão e de resolução e registrar os cromatogramas. Medir
a área sob o pico correspondente ao haloperidol. O fator
Solução (2): diluir 1 mL da Solução (1) para 100 mL com de cauda não é superior a 2. O desvio padrão relativo das
metanol. áreas de replicatas dos picos registrados para o haloperidol
Solução (3): diluir 1 mL da Solução (1) para 200 mL com não deve ser maior que 2,0%. A resolução entre o pico
metanol. correspondente ao haloperidol e os picos correspondentes
ao metilparabeno e ao propilparabeno não é menor que 2.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
secar ao ar. Nebulizar com iodobismutato de potássio Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL das Soluções
diluído SR. Qualquer mancha secundária obtida no padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as
cromatograma com a Solução (1), diferente da mancha áreas sob os picos. Calcular a quantidade de C21H23ClFNO2
principal, não é mais intensa que aquela obtida com a
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1015

na solução oral a partir das respostas obtidas para a Solução ENSAIOS DE PUREZA
padrão e a Solução amostra.
Acidez ou alcalinidade. Agitar 20 mL da amostra em 20
mL de água isenta de dióxido de carbono por 3 minutos
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO e deixar as camadas se separarem. A camada aquosa
requer, no máximo, 0,1 mL de hidróxido de sódio 0,01
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz, à
M ou no máximo 0,6 mL de ácido clorídrico 0,01 M para
temperatura ambiente.
neutralização, utilizando-se púrpura de bromocresol SI
como indicador.
ROTULAGEM
Cloreto e brometo. Agitar 25 mL da amostra em 25 mL
Observar a legislação vigente. de água por 5 minutos e deixar os líquidos se separarem
completamente. Retirar a camada aquosa e a 10 mL da
mesma, adicionar uma gota de ácido nítrico e cinco gotas
HALOTANO de nitrato de prata SR. Não deve produzir opalescência.
Halothanum
Timol.
Br Solução padrão de timol: preparar solução de timol a 0,1
F mg/mL em hidróxido de sódio 0,25 M.
Cl Solução tampão: utilizar tampão de borato pH 8,0.
F F
Solução de clorimida: dissolver 100 mg de
C2HBrClF3; 197,38 2,6-dibromoquinona-4-clorimida em 25 mL de etanol
halotano; 04596 absoluto. A solução deve ser recentemente preparada.
2-Bromo-2-cloro-1,1,1-trifluoretano
Curva padrão de timol: pipetar 1 mL, 3 mL e 5 mL de
[151-67-7]
Solução padrão de timol respectivamente em três balões
volumétricos de 100 mL, e adicionar, se necessário,
Contém, no mínimo, 0,008% e, no máximo, 0,012% de hidróxido de sódio 0,25 M, para perfazer o volume de 5
timol, em peso, como estabilizador. mL. Adicionar 5 mL de hidróxido de sódio 0,25 M em um
quarto balão para preparação do branco. Adicionar 10 mL
DESCRIÇÃO de Solução tampão em cada balão, agitar brandamente e
adicionar 1 mL de Solução de clorimida. Deixar repousar
Características físicas. Líquido denso, incolor, móvel, não exatamente por 15 minutos, adicionar 3 mL de solução de
inflamável, de odor característico que se assemelha ao do hidróxido de sódio 0,25 M e completar o volume com água.
clorofórmio, sabor doce e produz sensação de queimadura.
Com espectrofotômetro adequado, medir as absorvâncias
Solubilidade. Levemente solúvel em água, miscível em das soluções contendo timol e a do branco a 590 nm.
etanol, clorofórmio, éter etílico e em óleos fixos. Faça um gráfico das leituras e trace a curva da melhor
concordância.
IDENTIFICAÇÃO

ha
Procedimento: colocar 2 mL da amostra, exatamente
medidos, em balão volumétrico de 100 mL contendo
A. Adicionar 5 mL de ácido sulfúrico a 5 mL da amostra.
5 mL de solução de hidróxido de sódio 0,25 M e agitar
O ácido forma uma camada sobre a amostra (diferenciação
brandamente. Evaporar o halotano sob uma corrente de
do clorofórmio e do tricloroetileno).
nitrogênio e adicionar 10 mL de Solução tampão e 1 mL
B. Em 0,3 mL da amostra contidos num tubo de ensaio de de Solução de clorimida. Agitar brandamente e deixar
vidro de borossilicato 12 x 75 mm, adicionar um fragmento repousar exatamente por 15 minutos, adicionar 3 mL de
de sódio limpo de cerca de 8 mm de diâmetro e deixe hidróxido de sódio 0,25 M e completar volume com água.
repousar por alguns minutos. Prenda o tubo em posição Ler a absorvância da solução resultante e por referência a
vertical e aqueça brandamente com um microqueimador Curva padrão de timol, calcular a porcentagem de timol no
até que o metal funda e a reação comece. Em seguida retire peso de halotano utilizado.
a fonte de calor e resfrie o tubo. Adicionar cautelosamente
Resíduo por evaporação. Evaporar 50 mL da amostra,
2 mL de água e deixar a reação se completar. Filtrar a
numa cápsula tarada, em banho-maria até secura. Dessecar
solução e adicionar 0,5 mL de ácido acético glacial ao
o resíduo em estufa a 105 °C por 2 horas. O peso do resíduo
filtrado. Adicionar duas gotas dessa solução a uma mistura
não deve exceder 1 mg.
de 0,1 mL de alizarina SI, recentemente preparada, e 0,1
mL de nitrato de zirconila SR. Há mudança de coloração
de vermelho para amarela. EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Em recipientes bem fechados e protegidos da luz.
1016 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

ROTULAGEM posição àquelas obtidas com a Solução (2) e a Solução (3).


Observar duas manchas de coloração castanho-amarelada
De acordo com legislação vigente. no terço central do cromatograma e uma no terço inferior,
com Rf de aproximadamente 0,35, correspondente a
CLASSE TERAPÊUTICA hamamelitaninos.

Anestésico geral (inalação)


ENSAIOS DE PUREZA
Densidade relativa (5.2.5). 0,902 a 0,914.
HAMAMÉLIS TINTURA
Hamamelidis tinctura Determinação de álcool (5.3.3.8). 58% (v/v) a 62% (v/v).

Resíduo seco (5.4.3.2.2). No mínino 1,2%.


Hamamelis virginiana L. – HAMAMELIDACEAE

A tintura é obtida a partir das folhas contendo, no mínimo,


DOSEAMENTO
0,6% de taninos totais, expressos em pirogalol (C6H6O3, Taninos totais
126,1), (p/p).
Preparar as soluções descritas a seguir. Efetuar todas as
operações de extração e diluição ao abrigo da luz.
PREPARAÇÃO
Solução estoque: pesar, exatamente, cerca de 1,5 g de
A tintura de hamamélis é obtida a partir de 1 parte da
tintura de hamamélis em um balão volumétrico de 250 mL
droga vegetal em 10 partes de etanol a 65% (v/v), por um
e completar o volume com água destilada. Filtrar a mistura
procedimento adequado.
por papel de filtro. Rejeitar os primeiros 50 mL do filtrado.

CARACTERÍSTICAS Solução amostra para polifenóis totais: transferir,


volumetricamente, 5 mL da Solução estoque para balão
Características organolépticas. Líquido de coloração volumétrico de 25 mL e completar o volume com água
castanho-amarelada e sabor adstringente. destilada. Transferir, volumetricamente, 2 mL dessa
solução, 1 mL de reagente fosfomolibdotúngstico e 10
mL de água destilada para balão volumétrico de 25 mL e
IDENTIFICAÇÃO completar o volume com solução de carbonato de sódio a
Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada 29% (p/v). Determinar a absorvância à 760 nm (A1) após
delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel F254, com espessura 30 minutos, utilizando água destilada como líquido de
de 250 μm, como suporte, e mistura de acetato de etila, compensação.
tolueno, ácido fórmico e água (60:20:15:15), como fase
Solução amostra para polifenóis não adsorvidos por pó
móvel. Aplicar, separadamente, à placa, em forma de
de pele: a 10 mL da Solução estoque, adicionar 0,100 g de
banda, 20 µL da Solução (1) e 10 µL da Solução (2) e da
pó de pele SQR e agitar, mecanicamente, em erlenmeyer
Solução (3), recentemente preparadas, como descrito a
de 125 mL durante 60 minutos. Filtrar em papel de filtro.
seguir.
Diluir 5 mL do filtrado em balão volumétrico de 25 mL
com água destilada. Transferir, volumetricamente, 2 mL

h
Solução (1): reduzir 5 mL da tintura de hamamélis a resíduo
seco em banho-maria. Retomar o resíduo em 10,0 mL de dessa solução, 1 mL de reagente fosfomolibdotúngstico
água. Extrair a fase aquosa resultante com três porções de e 10 mL de água destilada para balão volumétrico de 25
10 mL de acetato de etila em funil de separação de 125 mL. mL e completar o volume com solução de carbonato de
Deixar em repouso em freezer a -18 °C por 15 minutos, sódio a 29% (p/v). Determinar a absorvância à 760 nm (A2)
para total separação das fases. Reunir as fases orgânicas e após 30 minutos, utilizando água destilada como líquido
lavar com 20 mL de água. de compensação.

Solução (2): pesar cerca de 1 mg de ácido gálico e dissolver Solução padrão: dissolver, imediatamente antes do uso,
em 1,0 mL de metanol. 50 mg de pirogalol em balão volumétrico de 100 mL com
água destilada. Transferir, volumetricamente, 5 mL da
Solução (3): pesar cerca de 1 mg de catequina e dissolver solução para balão volumétrico de 100 mL e completar
em 2,0 mL de metanol. com água destilada. Transferir, volumetricamente, 2 mL
dessa solução, 1 mL de reagente fosfomolibdotúngstico e
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa e deixar 10 mL de água destilada para balão volumétrico de 25 mL
secar em capela de exaustão. Em seguida, nebulizar a placa e completar o volume com solução de carbonato de sódio
com cloreto férrico a 1% (p/v) em metanol. Uma mancha de a 29% (p/v). Determinar a absorvância em 760 nm (A3)
coloração amarela e duas manchas inferiores de coloração após 30 minutos, utilizando água destilada como líquido
azul-acinzentada mais intensa obtidas com a Solução (1), de compensação.
no terço superior do cromatograma, correspondem em
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1017

Calcular o teor em porcentagem de taninos, expressos em IDENTIFICAÇÃO


pirogalol, usando a expressão:
A. Cumpre com as exigências do Doseamento, conforme
o método de Determinação da potência ou o método de
Potência anti-fator IIa.
em que B. Utilizar a técnica de espectroscopia de ressonância
magnética nuclear. Preparar as soluções conforme descrito
A1 = absorvância da Solução amostra para polifenóis a seguir:
totais;
A2 = absorvância da Solução amostra para polifenóis não Solução amostra: não menos que 20 mg/mL da amostra
adsorvidos por pó de pele; em óxido de deutério 99,9% com 0,02% (p/v) de
A3 = absorvância da Solução padrão; trimetilsililpropiônico de sódio.
m1 = massa da amostra utilizada no ensaio, em gramas; Solução padrão: não menos que 20 mg/mL de heparina
m2 = massa de pirogalol, em gramas. cálcica SQR em óxido de deutério 99,9% com 0,02% (p/v)
de trimetilsililpropiônico de sódio.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Procedimento: na análise das amostras deve-se utilizar


um espectrômetro de ressonância magnética nuclear de
Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz e do calor. não menos que 500 MHz operando o pulso (Transformada
de Fourier) para aquisição de 1H sob decaimento livre
utilizando 16 scans em pulso de 90°. O ensaio deve ser
HEPARINA CÁLCICA realizado sob a temperatura constante de 25 °C. A janela
Heparinum calcicum espectral dever ser no mínimo de 10 a -2 ppm. Para todas
as amostras o metil do composto trimetilsililpropiônico
deve ser referenciado em 0,00 ppm. Os deslocamentos
A heparina cálcica é uma preparação contendo o sal cálcico químicos de quatro regiões típicas da heparina suína são;
de uma mistura de glicosaminoglicanos sulfatados, de peso H1 da glucosamina N-acetilada/glucosamina N-sulfatada
variável, presente em tecidos de mamíferos. Normalmente (sinal 1) em 5,40 ppm, H1 do ácido idurônico 2-sulfatado
é obtida a partir do pulmão bovino ou a partir da mucosa (sinal 2) em 5,21 ppm, H2 da glucosamina N-sulfatada em
intestinal suína. É composta de polímeros com unidades 3,28 ppm e metil da glucosamina N-acetilada em 2,05 ppm.
de D-glicosamina (N-sulfatada ou N-acetilada) e ácido Os valores de ppm observados para cada sinal não devem
urônico (ácido L-idurônico ou D-glicurônico) que se variar ± 0,03 ppm.
alternam unidos por ligações glicosídicas. Possui a
propriedade de prolongar o tempo de coagulação sanguínea Os critérios de aceitação são baseados no valor médio da
principalmente pela formação de complexo de alguns dos altura dos sinais 1 e 2. Qualquer sinal identificado, nos
componentes da mistura com proteínas específicas do seguintes campos: 0,10 - 2,00, 2,10 - 3,20 e 5,70 - 8,00
plasma potencializando a inativação da trombina (fator IIa). ppm, não devem ultrapassar 4% da média do valor da
Outras proteases envolvidas no processo de coagulação, altura dos dois sinais citados acima. Da mesma forma não
como o fator X ativado (fator Xa), também são inibidas. devem ser encontrado sinais 200% maiores que este valor
A razão da atividade anti-fator Xa pela potência do anti- entre 3,35 - 4,55 ppm.
fator IIa deve estar entre 0,9 e 1,1. A potência da heparina

ha
cálcica não deve ser inferior a 180 UI/mg, em relação à Impurezas: sulfato de condroitina sobre-sulfatado. O
substância dessecada. Os animais dos quais a heparina é deslocamento químico da região N-acetil do sulfato de
derivada devem preencher os requisitos sanitários para a condroitina sobre-sulfatado deve ser observada em 2,16 ±
espécie em questão e o processo de produção deve garantir 0,03 ppm.
a remoção ou inativação de agentes infecciosos.
Sulfato de dermatam: O deslocamento químico da região
N-acetil do sulfato de condroitina sobre-sulfatado deve ser
observada em 2,10 ± 0,03 ppm.
1018 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

C. Utilizar a técnica de cromatografia líquida de troca Solução para ensaio (b): dissolver cerca de 0,1 g da
iônica. A cromatografia de troca iônica é um ensaio para substância para ser examinada, pesada com precisão em 1
determinação de pureza das preparações de heparina, mL de água para cromatografia. Misturar com um vórtice
principalmente para detecção e separação de sulfato de até completa dissolução. Misturar 0,5 mL da solução e
dermatam, sulfato de condroitina e sulfato de condroitina 0,25 mL de ácido clorídrico M, em seguida, adicionar 50
sobre-sulfatado. Utilizar cromatógrafo provido de µL de solução de nitrito de sódio a 250 mg/mL. Misture
detector ultravioleta a 202 nm; pré-coluna de 50 mm de delicadamente e deixe repousar à temperatura ambiente
comprimento e 2 mm de diâmetro interno, empacotada com por 40 min antes de adicionar 0,2 mL de hidróxido de sódio
resina trocadora de ânions (13 mm); coluna de 250 mm M para parar a reação.
de comprimento e 2 mm de diâmetro interno, empacotada
com resina trocadora de ânions (9 mm), mantida a 40 °C; Solução de referência (a): dissolver 250 mg de heparina
fluxo da Fase móvel de 0,22 mL/minuto. SQR em água por cromatografia e diluir para 2 mL com o
mesmo solvente. Misturar usando um vórtice até completa
Padrões de referências: Solução para ensaio (a) e Solução dissolução.
de referência (a), retenção relativa da heparina referência
(tempo de retenção = cerca de 26 min); dermatam e sulfato Solução de referência (b): adicionar 1,2 mL de Solução de
de condroitina = cerca de 0,9; sulfato de condroitina sobre- referência (a) e 0,3 mL de sulfato de dermatam e sulfato de
sulfatado = 1,3, em relação a heparina. condroitina sobre-sulfatado. Misturar com um vórtice para
homogeneizar.
Nota: as soluções de referência devem ser estabilizadas

h
por 24 horas a temperatura ambiente. Solução de referência (c): adicionam-se 0,1 mL de Solução
de referência (b) e 0,9 mL de água para cromatografia.
Sistema de adequação: Solução de referência; relação de Misturar com um vórtice para homogeneizar.
pico e vale: mínimo de 1,3, onde Hp = altura acima da
linha de base do pico devido ao dermatam e o sulfato de Solução de referência (d): adicionar 0,4 mL de Solução
condroitina; Hv = altura acima da linha de base o ponto de referência (a) para 0,1 mL de água para cromatografia
mais baixo da curva que separa este cume do pico devido e misture com um vórtice. Adicionar 0,25 mL de ácido
à heparina. clorídrico M, em seguida, adicionar 50 µL de solução
de nitrito de sódio a 250 mg/mL. Misture delicadamente
O pico principal no cromatograma obtido com a Solução e deixe repousar à temperatura ambiente por 40 minutos
de ensaio (a) deve ser semelhante em forma e tempo de antes de adicionar 0,2 mL de hidróxido de sódio M para
retenção do pico principal no cromatograma obtido com a parar a reação.
Solução de referência (a).
Solução de referência (e): a 0,5 mL de Solução de
Preparar as soluções para o teste como descrito a seguir. referência (b), adicionar 250 µL de ácido clorídrico M, em
seguida, adicionar 50 µL de solução de nitrito de sódio a
Solução para ensaio (a): dissolver cerca de 50 mg da 250 mg/mL. Misturar suavemente e deixar repousar em
substância para ser examinada pesada com precisão em 5 temperatura ambiente por 40 minutos antes de adicionar
mL de água para cromatografia (água deionizada com uma 0,2 mL de hidróxido de sódio M para parar a reação.
resistividade não menos que 0,18 Mohms). Misturar com
um vórtice até completa dissolução.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1019

Fase móvel A: dissolver 0,4 g de fosfato de sódio monobásico


em 1000 mL de água para cromatografia e ajustar o pH
para 3,0 com solução diluída de ácido fosfórico;

Fase móvel B: dissolver 0,4 g de fosfato de sódio


monobásico em 1000 mL de água para cromatografia,
adicione 140 g de perclorato de sódio e ajustar ao pH 3,0
com ácido fosfórico diluído, filtrar e desgaseificar.

Gradiente da Fase móvel: adotar o sistema de gradiente


descrito na tabela a seguir:

Tempo Fase móvel Fase móvel A – Cromatograma da solução de heparina SQR (Hep).
Eluição
(minutos) A% (v/v) B% (v/v) B – Cromatograma da solução padrão das misturas (DS - dermatam
Sulfato – 12%; Hep - Heparina – 44% e OSC – sulfato de condroitina
0 - 10 75 25 isocrática sobre-sulfatado – 54%).
10 - 35 75 → 0 25 → 100 gradiente linear C – Cromatograma de uma amostra reprovada pela presença de sulfato de
condroitina sobre-sulfatado (OSC).
35 - 40 0 100 isocrática
D. Responde às reações do íon cálcio (5.3.1.1).
Procedimento: injetar 20 µL de Solução de teste (b) e
Soluções de referência (d) e (e). A retenção relativa com
referência à heparina (tempo de retenção = cerca de 26 CARACTERÍSTICAS
minutos): sulfato de dermatam e sulfato de condroitina Características físicas. Pó branco ou quase branco,
= cerca de 0,9; sulfato de condroitina sobre-sulfatado = moderadamente higroscópico.
1,3. Equilíbrio: pelo menos 15 min. A resolução é de no
mínimo 3,0 entre os picos relativo ao sulfato de dermatam Solubilidade. Solúvel em água.
mais sulfato de condroitina e sulfato de condroitina sobre-
sulfatado no cromatograma obtido com referência. Soma
das áreas de slfato de dermatam e sulfato de condroitina
ENSAIOS DE PUREZA
não é maior do que a área sob o pico correspondente pH (5.2.19). 5,0 a 8.0. Determinar em solução aquosa a
no cromatograma obtido com a Solução de referência 1% (p/v).
(e) 2,0%. Não podem existir outros picos além do pico
relativo à sulfato de dermatam mais sulfato de condroitina Proteínas. Adicionar cinco gotas de ácido tricloroacético
e heparina, ou seja, não devem haver impurezas. a 20% (p/v) em 1 mL de solução aquosa da amostra a 1%
(p/v). Não deve haver formação de precipitado ou turbidez.
Adequação do sistema: o cromatograma obtido com a
Solução de referência (d) não apresenta picos no tempo de Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método I. No máximo
retenção da heparina. Exemplo: 0,003%.

Nitrogênio (5.3.3.2). Utilizar o Método I, macrodeterminação.


No mínimo 1,3% e, no máximo, 2,5% de nitrogênio, calculado
em relação à substância dessecada.

ha
Cálcio (5.3.2.7). No mínimo 9,5% e, no máximo, 11,5%
de cálcio, calculado em relação à substância dessecada,
determinado em 0,2 g por Titulação complexométrica (5.3.3.4).

Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em estufa, sob


vácuo, a 60 °C, por 3 horas. No máximo 5%.

Cinzas sulfatadas (5.2.10). No mínimo 28% e, no máximo, 41%.

Impurezas nucleotídicas: Dissolver 40 mg em 10 mL de


água. A absorvância medida a 260 nm e o resultado não
deve ser superior a 0,2.

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA


Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 0,03 UE/
UI de heparina.
1020 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

DOSEAMENTO determinado pela técnica escolhida. Determinar o tempo


de recalcificação do branco no início e no final do processo
Determinação da potência. de uma forma similar, utilizando 1 mL de uma solução de
cloreto de sódio a 0,9% (p/v) no lugar de uma das diluições
A atividade anticoagulante da heparina é determinada in
da heparina, os dois valores obtidos no branco não deve
vitro, comparando sua habilidade em condições específicas
diferenciar significativamente. Transforme o tempo de
para retardar a coagulação, de um plasma ovino de referência
coagulação em logaritmos, utilizando o valor médio
ou plasma humano de referência, citratado e recalcificado
para os tubos em duplicatas. Repita o procedimento com
com a mesma capacidade de uma preparação de referência
diluições a fresco e realizar a incubação na ordem A1, A2,
de heparina, calibrado em unidades internacionais.
A3, P1, P2, P3. Calcular os resultados através dos métodos
Uma Unidade Internacional é a atividade contida em um estatísticos habituais. Realizar de não menos de três
montante indicado na norma internacional, que consiste de ensaios independentes. Para cada ensaio preparar novas
uma quantidade de heparina cálcica liofilizada obtida de soluções de referência e a preparação para ser examinada e
mucosa intestinal de suínos. A equivalência em unidades usar outro, recentemente descongelada porção de plasma.
internacionais do Padrão Internacional de Referência é Realizar o ensaio de heparina. A potência estimada deve
indicado pela Organização Mundial de Saúde. ser de não menos de 90% e não mais de 111% da potência
declarada. Os limites de confiança da potência estimada
A heparina cálcica padrão de referência é calibrada em devem ser não inferiores a 80% e não superiores a 125%
unidades internacionais, em comparação com um Padrão da potência declarada (P = 0,95).
Internacional por meio do ensaio a seguir.
Potência anti-fator IIa.
Realizar o ensaio utilizando registro mecânico da alteração
da fluidez na agitação, tendo o cuidado de perturbar o Tampão pH 8,4: dissolver 6,1 g de trometamina, 10,2
mínimo da solução durante a fase inicial de coagulação g de cloreto de sódio, 2,8 g de edetato dissódico e, se
(coagulometro). necessário, entre 0 e 10 g de polietilenoglicol 6000 e/ou 2 g
de albumina bovina em 800 mL de água. Ajuste com ácido
Procedimento: Os volumes descritos no texto são clorídrico a um pH de 8,4, e diluir com água até 1000 mL.
apresentados como exemplos e pode ser adaptado para o
aparelho utilizado, desde que a relação entre os diferentes Nota: 2 g de albumina humana podem ser substituídos por
volumes seja respeitada. Diluir a heparina cálcica padrão 2 g de albumina bovina.
de referência em uma solução de cloreto de sódio a 0,9%
Solução Antitrombina: reconstituir um frasco de
(p/v) de modo a conter um número precisamente conhecido
antitrombina em água até obter uma solução de 5 UI/
de Unidades Internacionais por mililitro e preparar
mL antitrombínica. Diluir com Tampão pH 8,4 para
uma solução da amostra similar à preparação para ser
obter uma solução a uma concentração de 0,125 UI/mL
examinada, que deverá ter a mesma atividade. Usando uma
antitrombínica.
solução de cloreto de sódio a 0,9% (p/v), preparar uma série
de diluições em progressão geométrica de tal forma que o Solução de trombina humana: reconstituir a trombina
tempo de coagulação obtido com a menor concentração humana (Fator IIa) em água para dar 20 UI/mL de trombina,
não seja inferior a 1,5 vezes o tempo de recalcificação e diluir com Tampão pH 8,4 para obter uma solução com
em branco, e que sendo obtida a maior concentração seja uma concentração de 5 UI/mL de trombina.
dada uma curva em logaritmo dose-resposta satisfatória.
Colocar 12 tubos em um banho-maria com água gelada, Nota: a trombina deve ter uma atividade específica não

h
rotulando-os em duplicado: A1, A2 e A3 para as diluições menor que 750 UI/mg.
das preparações a serem examinadas e P1, P2 e P3 para
as diluições de preparação de referência. Para cada tubo Solução de substrato cromogênico: preparar uma
adicionar 1 mL de plasma descongelado substrato e 1 mL solução de um substrato da trombina adequado para o
de uma diluição adequada da preparação a ser examinada ensaio cromogênico amidolítico em água para obter uma
ou a preparação de referência. Após cada adição, misturar, concentração de 1,25 mM.
mas não permitir a formação de bolhas. Tratar os tubos na Solução de parada: preparar uma solução de ácido acético
ordem P1, P2, P3, A1, A2, A3, a transferência de cada tubo a 20% (v/v) em água.
para um banho-maria a 37 °C, permite equilibrar a 37 °C
por aproximadamente 15 minutos e adicionar a cada tubo Soluções padrão: reconstituir o conteúdo total do uma
1 mL de uma diluição de cefalina ao qual foi adicionado ampola de heparina de cálcio SQR em água e diluir com
um ativador adequado, tais como caolim de modo que um Tampão pH 8,4 para obter pelo menos quatro diluições
tempo de recalcificação adequado obtido no branco não é entre o intervalo de concentração de 0,005 e 0,03 unidade/
superior a 60 segundos. Quando o caolim é utilizado, deve mL de heparina.
ser preparado imediatamente antes do uso, uma mistura
de volumes iguais de cefalina e de suspensão de caolim Soluções de amostra: proceder como indicado nas soluções
a 0,4% (p/v) protegido da luz em uma solução de cloreto para obter as concentrações de heparina de cálcio similar
de sódio a 0,9% (p/v). Exatamente depois de 2 minutos aos obtidos para as Soluções padrão.
adicionar 1 mL de uma solução de cloreto de cálcio a 3,7
Para cada diluição da Solução padrão ou da Solução da
g/mL e registrar o tempo de coagulação e o intervalo em
amostra devem ser realizadas em duplicatas. Rótulos
segundos entre esta última adição e o início da coagulação
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1021

numéricos devem ser colocados dependendo do número de entre inclinações. Exprimir a potência de heparina cálcica
repetições a serem testadas. Por exemplo: se houver cinco em UI/mg, de base seca.
brancos a serem usados B1, B2, B3, B4 e B5; A1, A2, A3
e A4 para cada duplicada das amostras em testes e P1, Critérios de aceitação: A potência da heparina cálcica,
P2, P3 e P4 para cada duplicada das soluções padrões em calculada em base seca, é não é inferior a 180 unidades de
teste. Distribuir os espaços em branco sobre a série de tal heparina por mg.
maneira que representam com precisão o comportamento
Atividade anti-fator Xa.
dos reagentes durante os experimentos.
Tampão pH 8,4: dissolver 10,24 g de cloreto de sódio, 6,6
Nota: Os tubos devem ser tratados na ordem B1, P1, P2,
g de trometamina e 2,8 g de edetato dissódico em água. Se
P3, P4, B2, A1, A2, A3, A4, B3, A1, A2, A3, A4, B4, P1, P2,
necessário, ajustar o pH para 8,4 com solução diluída de
P3, P4, B5.
ácido clorídrico ou hidróxido de sódio.
Notar que, após cada adição de reagente, a solução
Solução antitrombina : reconstituir o conteúdo de uma
incubada deve ser misturada sem permitir a formação
ampola contendo antitrombina com água (ou conforme
de bolhas. Adicione duas vezes o volume (100 - 200
recomendado pelo fabricante). Diluir com Tampão pH 8,4
µL) de solução Antitrombina a cada tubo contendo um
de modo a obter solução a 1 UI de antitrombina por mL.
volume (50-100 µL), de Tampão pH 8,4 ou uma diluição
apropriada das soluções de amostra ou o padrão. Agitar, Solução de fator Xa bovino: reconstituir o conteúdo de uma
mas não permitir a formação de bolhas, incubar a 37 °C por ampola contendo fator Xa bovino com água (ou conforme
pelo menos 1 minuto. Adicionar a cada tubo de 25-50 µL recomendado pelo fabricante). Diluir a solução obtida em
de Solução de trombina humana, e incubar por pelo menos Tampão pH 8,4, de modo a obter uma solução com valores
1 minuto. Adicionar 50 - 100 µL de Solução de substrato de absorvância entre 0,65 e 1,25 medidas em 405 nm,
cromogênico. Notar que todos os reagentes, soluções quando testadas conforme descrito abaixo, mas utilizando
padrão, e soluções de amostra devem ser pré-aquecidas a 30 µL de Tampão pH 8,4 ao invés de 30 µL de Solução
37 °C pouco antes de usar. padrão ou Solução amostra.
Dois diferentes tipos de medições podem ser registrados: A solução de fator Xa contem três unidades nano catalíticas
por mL, mas pode variar dependendo do fabricante do
Medição “endpoint”: Parar a reação pelo menos após
factor Xa, ou o substrato utilizado.
1 minuto com 5-10 µL de Solução de parada. Medir a
absorvância de cada solução a 405 nm através de um Solução de substrato cromogênico: preparar uma solução
espectrofotômetro adequado. Um desvio padrão relativo cromogênica adequada para o teste amidolítico específico
sobre as leituras em branco tem que ser menor que 10%. para fator Xa em água para obter uma concentração de
cerca de 1 mM.
Medição Cinética: Seguindo a mudança na absorvância
para cada solução sobre 1 minuto a 405 nm através de um Solução de parada: preparar uma solução de ácido acético
espectrofotômetro. Calcular a variação de absorvância/ a 20% (v/v) em água.
minuto (∆OD/minuto). Os brancos para a medição cinética
também é expressa como ∆OD/minuto e deve dar valores Solução amostra: dissolver quantidade exata da amostra de
maiores em que são realizadas na ausência de heparina. O heparina cálcica em Tampão pH 8,4 e diluir com o mesmo
desvio padrão relativo sobre as leituras em branco deve ser para obter soluções contendo atividades aproximadamente

ha
inferior a 10%. iguais à Solução Padrão.

Os modelos estatísticos para análise da relação ente Solução padrão: utilizar padrão oficial de heparina. Pode
inclinação das retas ou sobre paralelismo podem ser usados ser utilizada outra preparação, cuja potência tenha sido
dependendo do melhor modelo que descreva a correlação calibrada frente ao padrão oficial. Reconstituir o conteúdo
entre a concentração e a resposta. da ampola de heparina padrão oficial em água e misturar
levemente até completa dissolução. Preparar diluições em
Ensaio sobre paralelismo: Para cada série, calcular a Tampão pH 8,4, de forma a obter de cinco até sete soluções
regressão da absorvância ou mudança de absorvância/ contendo atividades conhecidas de 0,375; 0,3125; 0,25;
minuto contra as concentrações em logaritmo das soluções 0,188; 0,125; 0,0625 e 0,0313 em unidades de heparina
de amostra e das soluções padrões e calcular a potência por mL.
da heparina de cálcio de referência em Unidades/mL
utilizando métodos estatísticos para ensaios linha paralela. Procedimento: os volumes descritos podem ser adaptados
Exprimir a potência de heparina cálcica UI/mg de base para realização do ensaio em tubos ou microplacas,
seca. mantendo a relação entre os volumes. Executar o teste com
cada Solução padrão e Solução amostra em duplicata.
Relação entre Inclinação das Retas: Para cada série, calcular Para cada série de tubos plásticos em banho-maria a 37
a regressão da absorvância em logaritmo ou o logaritmo °C, transferir 120 µL de Tampão pH 8,4. Separadamente
das alterações na absorção/minuto contra as concentrações transferir 30µL de diferentes diluições de soluções padrão
das soluções de amostra e das soluções padrões e calcular a ou de soluções amostra aos tubos. Adicionar 150 µL, para
potência da heparina de cálcio de referência Unidades/mL cada tubo, misturar e incubar por dois minutos. Adicionar
utilizando métodos estatísticos para ensaios de relações 300 µL de Solução substrato cromogênico, pré aquecido
1022 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

a 37 °C por 15 minutos. Adicionar 150 µL de Solução de principalmente pela formação de complexo de alguns dos
parada em cada tubo e misturar. Preparar o branco para componentes da mistura com proteínas específicas do
zerar o espectrofotômetro adicionando os reagentes em plasma potencializando a inativação da trombina (fator IIa).
ordem inversa, começando com Solução de parada e Outras proteases envolvidas no processo de coagulação,
terminando com a adição de 150 µL de Tampão pH 8,4, como o fator X ativado (fator Xa), também são inibidas.
e excluindo as soluções padrão ou as soluções amostra. A razão da atividade anti-fator Xa pela potência do anti-
Registrar a absorvância medida em 405 nm contra o branco. fator IIa deve estar entre 0,9 e 1,1. A potência da heparina
sódica não deve ser inferior a 180 UI por mg, em relação
Construir um gráfico dos valores das absorvâncias à substância dessecada. Os animais dos quais a heparina
das soluções padrão e as soluções amostra contra as é derivada devem preencher os requisitos sanitários para
concentrações de heparina em unidades. Construir retas espécie em questão e o processo de produção deve garantir
separadas de melhor ajuste utilizando análise de regressão a remoção ou inativação de agentes infecciosos.
linear dos mínimos quadrados para as soluções padrão e
as soluções amostra e determinar a inclinação de cada reta
de regressão. Calcular a potência da heparina cálcica pela IDENTIFICAÇÃO
formula.
A. Cumpre as exigências do Doseamento, conforme
o método Determinação de potência ou o método de
Potência Anti-fator IIa.

em que B. Utilizar a técnica de espectroscopia de ressonância


magnética nuclear. Preparar as soluções conforme descrito
P = potência do padrão de referência da heparina cálcica; a seguir.
SA e SP = são as inclinações das retas a partir das Soluções
Solução padrão: não menos que 20 mg/mL de Heparina
amostra e das Soluções padrão, respectivamente.
sódica SQR em óxido de deutério 99,9% com 0,02% (p/v)
de ácido trimetilsililpropionico de sódio.

Solução amostra: não menos que 20 mg/mL da amostra


em óxido de deutério 99,9% com 0,02% (p/v) de ácido
Expressar a potência do Anti- Fator Xa da solução amostra trimetilsililpropionico de sódio.
como uma porcentagem da concentração de heparina
determinada no Ensaio. Calcular a razão do anti-fator Xa Procedimento: na análise das amostras: deve-se utilizar
contra potência do fator IIa pela formula.A razão entre um espectrômetro de ressonância magnética nuclear de
atividade do anti-fator Xa com potência anti-fator IIa deve não menos que 500 MHz operando o pulso (Transformada
ser no mínimo, 0,9 e no máximo 1,1. de Fourier) para aquisição de 1H sob decaimento livre
utilizando 16 scans em pulso de 90°. O ensaio deve ser
realizado sob a temperatura constante de 25 °C. A janela
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO espectral dever ser no mínimo de 10 a -2 ppm. Para todas
Conforme legislação vigente. as amostras o metil do composto trimetilsililpropionico
deve ser referenciado em 0,00 ppm. Os deslocamentos
químicos de quatro regiões típicas da heparina suína são;
ROTULAGEM H1 da glucosamina N-acetilada/glucosamina N -sulfatada

h
(sinal 1) em 5,40 ppm, H1 do ácido idurônico 2-sulfatado
Conforme legislação vigente. (sinal 2) em 5,21 ppm, H2 da glucosamina N-sulfatada
em 3,28 ppm e metil da glucosamina N -acetilada em 2,05
CLASSE TERAPÊUTICA ppm. Os valores de ppm observados para cada sinal não
devem variar ± 0,03 ppm.
Anticoagulante.
Os critérios de aceitação são baseados no valor médio da
altura dos sinais 1 e 2. Qualquer sinal identificado, nos
HEPARINA SÓDICA seguintes campos: 0,10 – 2,00, 2,10 – 3,20 e 5,70 – 8,00
Heparinum natricum ppm, não devem ultrapassar 4% da média do valor da
altura dos dois sinais citados acima. Da mesma forma não
devem ser encontrado sinais 200% maiores que este valor
A heparina sódica é uma preparação contendo o sal sódico entre 3,35 – 4,55 ppm.
de uma mistura de glicosaminoglicanos sulfatados, de peso
variável, presente em tecidos de mamíferos. Normalmente Impurezas: condroitina sulfato sobre-sulfatado. O
é obtida a partir do pulmão bovino ou a partir da mucosa deslocamento químico da região N-acetil do sulfato de
intestinal suína. É composta de polímeros com unidades condroitina sobre-sulfatado deve ser observada em 2,16 ±
de D-glicosamina (N-sulfatada ou N-acetilada) e ácido 0,03 ppm.
urônico (ácido L-idurônico ou D-glicurônico) que se Sulfato de dermatam: O deslocamento químico da região
alternam unidas por ligações glicosídicas. Possui a N-acetil do sulfato de condroitina sobre-sulfatado deve ser
propriedade de prolongar o tempo de coagulação sanguínea observada em 2,10 ± 0,03 ppm.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1023

C. Utilizar a técnica de cromatografia líquida de troca Solução para ensaio (b): dissolver cerca de 0,1 g da
iônica. A cromatografia de troca iônica é um ensaio para substância para ser examinada, pesada com precisão em 1,0
determinação de pureza das preparações de heparina, mL de água para cromatografia. Misturar com um vórtice
principalmente para detecção e separação de sulfato de até completa dissolução. Misturar 500 μL da solução e
dermatam, sulfato de condroitina e sulfato de condroitina 250 µL de ácido clorídrico M, em seguida, adicione 50
sobre-sulfatado. Utilizar cromatógrafo provido de µL de 250 mg/mL de solução de nitrito de sódio. Misture
detector ultravioleta a 202 nm; pré-coluna de 50 mm de delicadamente e deixe repousar à temperatura ambiente por
comprimento e 2 mm de diâmetro interno, empacotada com 40 min antes de adicionar 200 µL de hidróxido de sódio M
resina trocadora de ânions (13 mm); coluna de 250 mm para parar a reação.
de comprimento e 2 mm de diâmetro interno, empacotada
com resina trocadora de ânions (9 mm), mantida a 40 °C; Solução de referência (a): Dissolver 250 mg de heparina
fluxo da Fase móvel de 0,22 mL/minuto. SQR em água por cromatografia e diluir para 2,0 mL com o
mesmo solvente. Misture usando um vórtice até completa
Padrões de referências: Solução para ensaio (a) e Solução dissolução.
de referência, retenção relativa da heparina referência
(tempo de retenção = cerca de 26 min): dermatam e sulfato Solução de referência (b): adicionar 1200 µL de Solução
de condroitina = cerca de 0,9; condroitina sulfato sobre- de referência (a) e 300 μL de sulfato de dermatam e
sulfatado = 1,3, em relação a heparina. condroitim sulfato sobre-sulfatado. Misturar com um
vórtice para homogeneizar.
Nota: as soluções de referência devem ser estabilizadas
Solução de referência (c): adicionam-se 100 µL de Solução

ha
por 24h a temperatura ambiente.
de referência (b) e 900 µL de água para cromatografia.
Sistema de adequação: Solução de referência: relação de Misturar com um vórtice para homogeneizar.
pico e vale: mínimo de 1,3, onde Hp = altura acima da
linha de base do pico devido à dermatam mais sulfato de Solução de referência (d): adicionar 400 µL de Solução
condroitina; Hv = altura acima da linha de base o ponto de referência (a) para 100 µL de água para cromatografia
mais baixo da curva que separa este cume do pico devido e misture com um vórtice. Adicionar 250 µL de ácido
à heparina. clorídrico M, em seguida, adicione 50 µL de 250 mg/mL
de solução de nitrito de sódio. Misture delicadamente e
O pico principal no cromatograma obtido com a Solução deixe repousar à temperatura ambiente por 40 minutos
de ensaio (a) deve ser semelhante em forma e tempo de antes de adicionar 200 µL de hidróxido de sódio M para
retenção do pico principal no cromatograma obtido com a parar a reação.
Solução de referência (a).
Solução de referência (e): a 500 µL de Solução de
Preparar as soluções para o teste como descrito a seguir. referência (b), adicionar 250 µL de ácido clorídrico M,
em seguida, adicione 50 µL de 250 mg/mL de solução de
Solução para ensaio (a): dissolver cerca de 50 mg da nitrito de sódio. Misturar suavemente e deixar repousar em
substância para ser examinado pesada com precisão em 5,0 temperatura ambiente por 40 minutos antes de adicionar
mL de água para cromatografia (água deionizada com uma 200 µL de hidróxido de sódio M para parar a reação.
resistividade não menos que 0,18Mohms). Misturar com
um vórtice até completa dissolução. Fase móvel A: dissolver 0,40 g de dihidrogeno fosfato de
sódio em 1000 mL de água para cromatografia e ajustar o
pH para 3,0 com solução diluída de ácido fosfórico.
1024 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Fase móvel B: dissolver 0,40 g de dihidrogeno fosfato de


sódio em 1000 mL de água para cromatografia, adicione
140 g de perclorato de sódio e ajustar ao pH 3.0 com ácido
fosfórico diluído, filtrar e desgaseificar.

Gradiente da Fase móvel: adotar o sistema de gradiente


descrito na tabela a seguir:

Fase móvel A% Fase móvel B%


Tempo (minutos)
(v/v) (v/v)
0 - 10 75 25
10 - 35 75 → 0 25 → 100 A – Cromatograma da Solução de Hep - Heparina de Referência.
35 - 40 0 100 B – Cromatograma da Solução Padrão das Misturas (DS - Dermatam
Sulfato – 12%; Hep - Heparina – 44% e OSC - sulfato de condroitina
Procedimento: injetar 20 µL de Solução de teste (b) sobre-sulfatado – 54%).
e Soluções de referência (d) e (e). A retenção relativa C – Cromatograma de uma amostra reprovada pela presença de OSC –
com referência à heparina (tempo de retenção = cerca sulfato de condroitina sobre-sulfatado.
de 26 minutos): dermatan sulfato e condroitina sulfato
= cerca de 0,9; sulfato de condroitina sobre-sulfatado = D. Responde às reações do íon sódio (5.3.1.1).
1,3. Equilíbrio: pelo menos 15 min. A resolução é de 3,0
mínimo entre os picos devido ao dermatam sulfato mais CARACTERÍSTICAS
condroitina sulfato e condroitina sulfato sobre-sulfatado o
no cromatograma obtido com referência. Soma das áreas Características físicas. Pó branco ou quase branco,
de dermatam sulfato e condroitina sulfato não é maior do moderadamente higroscópico.
que a área sob o pico correspondente no cromatograma
obtido com a Solução de referência (e) 2,0%. Não podem Solubilidade. Solúvel em água.
existir outros picos além do pico devido à dermatam mais
sulfato de condroitina e heparina, ou seja, não devem haver ENSAIOS DE PUREZA
impurezas.
pH (5.2.19). 5,0 a 8.0. Determinar em solução aquosa a
Adequação do sistema: o cromatograma obtido com a 1% (p/v).
Solução de referência (d) não apresenta picos na retenção
tempo de heparina. Proteínas. Adicionar cinco gotas de ácido tricloroacético
a 20% (p/v) em 1 mL de solução aquosa da amostra a 1%
Exemplo: (p/v). Não deve haver formação de precipitado ou turbidez.

Metais pesados. Utilizar o Método I. No máximo 0,003%.

Nitrogênio (5.3.3.2). Utilizar o Método I,


macrodeterminação. No mínimo 1,3% e, no máximo,
2,5% de nitrogênio, calculado em relação à substância
dessecada.

h
Sódio (5.2.13.1). 9,5% a 12,5% de sódio determinado
conforme descrito em Espectrofotometria de absorção
atômica.

Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em estufa a


vácuo a 60 °C, por 3 horas. No máximo 5%.

Cinzas sulfatadas (5.2.10). No mínimo 28% e, no máximo,


41%.

Impurezas nucleotidicas. Dissolver 40 mg em 10 mL de


água. A absorvância medida a 260 nm e o resultado não
deve ser superior a 0,2.

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA


Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 0,03 UE/
UI de heparina.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1025

DOSEAMENTO determinado pela técnica escolhida. Determinar o tempo


de recalcificação do branco no início e no final do processo
Determinação da potência. de uma forma similar, utilizando 1 mL de uma solução de
9 g/L de cloreto de sódio no lugar de uma das diluições
A atividade anticoagulante da heparina é determinada in
da heparina, os dois valores obtidos no branco não deve
vitro, comparando sua habilidade em condições específicas
difereciar significativamente. Transforme o tempo de
para retardar a coagulação, de um plasma ovino de referência
coagulação em logaritmos, utilizando o valor médio
ou plasma humano de referência, citratado e recalcificado
para os tubos em duplicatas. Repita o procedimento com
com a mesma capacidade de uma preparação de referência
diluições a fresco e realizar a incubação na ordem A1, A2,
de heparina, calibrado em unidades internacionais.
A3, P1, P2, P3. Calcular os resultados através dos métodos
Uma Unidade Internacional é a atividade contida em um estatísticos habituais. Realizar de não menos de três ensaios
montante indicado na norma internacional, que consiste independentes. Para cada ensaio preparar novas soluções de
de uma quantidade de heparina sódica liofilizada obtida de referência e a preparação para ser examinada e usar outro,
mucosa intestinal de suínos. A equivalência em unidades recentemente descongelada porção de plasma. Realizar o
internacionais do Padrão Internacional de Referência é ensaio de heparina. A potência estimada deve ser de não
indicado pela Organização Mundial de Saúde. menos de 90% e não mais de 111% da potência declarada.
Os limites de confiança da potência estimada devem ser
A heparina sódica padrão de referência é calibrado em não inferiores a 80% e não superiores a 125% da potência
unidades internacionais, em comparação com um Padrão declarada (P=0,95).
Internacional por meio do ensaio a seguir.
Potência anti-fator IIa.
Realizar o ensaio utilizando registro mecânico da alteração
da fluidez na agitação, tendo o cuidado de perturbar o Tampão pH 8,4: dissolver 6,10 g de tris (hidroximetil)
mínimo da solução durante a fase inicial de coagulação aminometano, 10,20 g de cloreto de sódio, 2,80 g de edetato
(coagulometro). sódio e, se adequado, entre 0 e 10,00 g de polietileno Glicol
6000 e/ou 2,00 g de albumina bovina em 800 mL de água.
Procedimento: os volumes descritos no texto são Ajuste com ácido clorídrico a um pH de 8,4, e diluir com
apresentados como exemplos e pode ser adaptado para o água até 1000 mL.
aparelho utilizado, desde que a relação entre os diferentes
volumes sejam respeitados. Diluir a heparina sódica Nota: 2,00 g de albumina humana podem ser substituídos
padrão de referência em uma solução de 9 g/L de cloreto por 2,00 g de albumina bovina. Ajuste com ácido clorídrico
de sódio de modo a conter um número precisamente a um pH de 8,4, e diluir com água até 1000 mL.
conhecido de Unidades Internacionais por mililitro e
Solução Antitrombina: reconstituir um frasco de
preparar uma solução da amostra similar à preparação para
antitrombina em água até obter uma solução de 5 UI/mL
ser examinada, que deverá ter a mesma atividade. Usando
antitrombínica. Diluir esta solução tampão com pH 8,4
uma solução de cloreto de sódio na concentração de 9 g/L,
para obter uma solução com uma concentração de 0,125
preparar uma série de diluições em progressão geométrica
UI/mL antitrombínica.
de tal forma que o tempo de coagulação obtido com a
menor concentração não seja inferior a 1,5 vezes o tempo Solução de trombina humana: reconstituir a trombina
de recalcificação em branco, e que sendo obtida a maior humana (Fator IIa) em água para dar 20 UI/mL de trombina,
concentração seja dada uma curva em logaritmo dose- e diluir com tampão pH 8,4 para obter uma solução com
resposta satisfatória. Colocar 12 tubos em um banho-maria

ha
um concentração de 5 UI/mL de trombina.
com de água gelada, rotulando-os em duplicado: A1, A2 e
A3 para as diluições das preparações a serem examinadas Nota: a trombina deve ter uma atividade específica não
e P1, P2 e P3 para as diluições de preparação de referência. menor que 750 UI/mg.
Para cada tubo adicionar 1,0 mL de plasma descongelado
substrato R1 e 1,0 mL de uma diluição adequada da Solução de substrato cromogênico: Prepare uma solução
preparação a ser examinada ou a preparação de referência. de um substrato da trombina adequado para o ensaio
Após cada adição, misturar, mas não permitir a formação cromogênico amidolítico em água para obter uma
de bolhas. Tratar os tubos na ordem P1, P2, P3, A1, A2, A3, concentração de 1,25 mM.
a transferência de cada tubo para um banho de água a 37 °C, Solução de parada: 20% (v/v) de ácido acético.
permite equilibrar a 37 °C por aproximadamente 15 minutos
e adicionar a cada tubo 1 mL de uma diluição de cefalina Soluções padrão: Reconstituir o conteúdo total do uma
ao qual foi adicionado um ativador adequado, tais como ampola de heparina de sódio SR em água e diluir com
caulim de modo que um tempo de recalcificação adequado tampão pH 8,4 para obter pelo menos quatro diluições
obtido no branco não é superior a 60 segundos. Quando o entre o intervalo de concentração de 0,005 e 0,03 unidade/
caulim é utilizado, deve ser preparado imediatamente antes mL de heparina.
do uso, uma mistura de volumes iguais de cefalina e 4 g/L
de suspensão de caulim protegido da luz em uma solução de Soluções de amostra: Proceder como indicado nas soluções
9 g/L de cloreto de sódio. Exatamente depois de 2 minutos para obter as concentrações de heparina de sódio similar
adicionar 1 mL de uma solução a 3,7 g/mL de cloreto de aos obtidos para as soluções padrão.
cálcio e registrar o tempo de coagulação e o intervalo em
segundos entre esta última adição e o início da coagulação
1026 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Para cada diluição da solução; padrão ou da solução da utilizando métodos estatísticos para ensaios de relações
amostra devem ser realizadas em duplicatas. Rótulos entre inclinações. Exprimir a potência de heparina sódica
numéricos devem ser colocados dependendo do número de em UI/mg, de base seca.
repetições a serem testadas. Por exemplo: se houver cinco
brancos a serem usados B1, B2, B3, B4 e B5 para branco; Critérios de aceitação: a potência da heparina sódica,
A1, A2, A3 e A4 para cada duplicada das amostras em calculado em base seca, é não é inferior a 180 unidades de
testes e P1, P2, P3 e P4 para cada duplicada das soluções heparina por cada mg.
padrões em teste. Distribuir os espaços em branco sobre
Atividade anti-fator Xa.
a série de tal maneira que representam com precisão o
comportamento dos reagentes durante os experimentos. Tampão tris (hidroximetil) aminometano e EDTA pH
8,4: dissolver 10,24 g de cloreto de sódio, 6,6 g de
Nota: Os tubos devem ser tratados na ordem B1, P1, P2,
tris(hidroximetil)aminometano e 2,8 g de EDTA dissódico
P3, P4, B2, A1, A2, A3, A4, B3, A1, A2, A3, A4, B4, P1, P2,
em água. Se necessário, ajustar o pH para 8,4 com solução
P3, P4, B5.
diluída de ácido clorídrico ou hidróxido de sódio.
Notar que, após cada adição de reagente, a solução incubada
Solução antitrombina SR: reconstituir o conteúdo de uma
deve ser misturada sem permitir a formação de bolhas.
ampola contendo antitrombina com água (ou conforme
Adicione duas vezes o volume (100 - 200 µL) de solução
recomendado pelo fabricante). Diluir com tampão
Antitrombina a cada tubo contendo um volume (50-100
tris(hidroximetil)aminometano e EDTA pH 8,4 de modo a
µL), de tampão de pH 8,4 ou uma diluição apropriada das
obter solução a 1 UI de antitrombina por mL.
soluções de amostra ou o padrão soluções. Agitar, mas não
permitir a formação de bolhas, incubar a 37 °C por pelo Solução de fator Xa bovino: reconstituir o conteúdo de uma
menos 1 minuto. Adicionar a cada tubo de 25-50 µL de ampola contendo fator Xa bovino com água (ou conforme
solução de trombina humana, e incubar por pelo menos recomendado pelo fabricante). Diluir a solução obtida em
1 minuto. Adicionar 50 - 100 µL de solução de substrato tampão pH 8,4, de modo a obter uma solução com valores
cromogênico. Notar que todos os reagentes, soluções de absorvância entre 0,65 e 1,25 medidas em 405 nm,
padrão, e soluções de amostra devem ser pré-aquecida a 37 quando testadas conforme descrito abaixo, mas utilizando
°C pouco antes de usar. 30 µL de tampão pH 8,4 ao invés de 30 µL de Solução
padrão ou Solução amostra.
Dois diferentes tipos de medições podem ser registrados:
A solução de fator Xa contem três unidades nano catalíticas
Medição “endpoint”: Parar a reação pelo menos após
por mL, mas pode variar dependendo do fabricante do
1 minuto com 5-10 µL de solução de parada. Medir a
factor Xa, ou o substrato utilizado.
absorvância de cada solução a 405 nm através de um
espectrofotômetro adequado. Um desvio padrão relativo Solução de substrato cromogênico: Preparar uma solução
sobre as leituras em branco tem que ser menor que 10%. cromogênica adequada para o teste amidolítico (ver
Especificações de reagentes em reagentes, indicadores e
Medição Cinética: Seguindo a mudança na absorvância
Soluções) específico para fator Xa em água para obter uma
para cada solução sobre 1 minuto a 405 nm através de um
concentração de cerca de 1 mM.
espectrofotômetro. Calcular a variação de absorvância/
minuto (∆OD/minuto). Os brancos para a medição cinética Solução de parada: Preparar uma solução 20% (v/v) de
também é expressa como ∆OD/minuto e deve dar valores ácido acético em água.
maiores em que são realizadas na ausência de heparina. O

h
desvio padrão relativo sobre as leituras em branco deve ser Solução amostra: dissolver quantidade exata da amostra de
inferior a 10%. heparina sódica em tampão pH 8,4 e diluir com o mesmo
para obter soluções contendo atividades aproximadamente
Os modelos estatísticos para análise da relação ente iguais às Soluções Padrão.
inclinação das retas ou sobre paralelismo podem ser usados
dependendo do melhor modelo que descreva a correlação Solução padrão: utilizar padrão oficial de heparina. Pode
entre a concentração e a resposta. ser utilizada outra preparação, cuja potência tenha sido
calibrada frente ao padrão oficial. Reconstituir o conteúdo
Ensaio sobre paralelismo: Para cada série, calcular a da ampola de heparina padrão oficial em água e misturar
regressão da absorvância ou mudança de absorvância/ levemente até completa dissolução. Preparar diluições
minuto contra as concentrações em logaritmo das soluções em solução tampão pH 8,4, de forma a obter de cinco até
de amostra e das soluções padrões e calcular a potência da sete soluções contendo atividades conhecidas de 0,375;
heparina de sódio de referência em Unidades/mL utilizando 0,3125; 0,25; 0,188; 0,125; 0,0625 e 0,0313 em unidades
métodos estatísticos para ensaios linha paralela. Exprimir a de heparina por mL.
potência de heparina sódica UI/mg de base seca.
Procedimento: os volumes descritos podem ser adaptados
Relação entre Inclinação das Retas: Para cada série, calcular para realização do ensaio em tubos ou microplacas,
a regressão da absorvância em logaritmo ou o logaritmo mantendo a relação entre os volumes. Executar o teste
das alterações na absorção/minuto contra as concentrações com cada solução padrão e solução teste em duplicata.
das soluções de amostra e das soluções padrões e calcular Para cada série de tubos plásticos em banho-maria a 37 °C,
a potência da heparina de sódio de referência Unidades/mL transferir 120 µL de tampão 8,4. Separadamente transferir
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1027

30 µL de diferentes diluições de soluções padrão ou de


soluções amostra aos tubos. Adicionar 150µL, para cada HEXILRESORCINOL
tubo, misturar e incubar por dois minutos. Adicionar 300 Hexylresorcinolum
µL de solução substrato cromogênico, pré aquecido a 37
°C por 15 minutos. Adicionar 150 µL de solução de parada OH
em cada tubo e misturar. Preparar o branco para zerar o
espectrofotômetro adicionando os reagentes em ordem
inversa, começando com solução de parada e terminando CH3
com a adição de 150 µL de Tampão pH 8,4, e excluindo
as soluções padrão ou as soluções amostra. Registrar a HO
absorvância medida em 405 nm contra o branco.
C12H18O2; 194,27
Construir um gráfico dos valores das absorvâncias hexilresorcinol; 04636
das soluções padrão e as soluções amostra contra as 4-Hexil-1,3-benzenodiol
concentrações de heparina em unidades. Construir retas [136-77-6]
separadas de melhor ajuste utilizando análise de regressão
linear dos mínimos quadrados para as soluções padrão e Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 101,0% de
as soluções amostra e determinar a inclinação de cada reta C12H18O2, em relação à substância dessecada.
de regressão. Calcular a potência da heparina sódica pela
formula:
DESCRIÇÃO
Características físicas. Cristais aciculares brancos e
levemente amarelados ou placas ou aglomerados de massas
em que aciculares ou pó cristalino, de odor e de sabor pronunciado
e estíptico, produzindo insensibilização da língua.
P = potência do Padrão de referência da heparina cálcica;
SA e SP = são as inclinações das retas a partir das Soluções Solubilidade. Muito pouco solúvel em água, facilmente
amostra e das Soluções padrão, respectivamente. solúvel em benzeno, clorofórmio, etanol, éter etílico,
glicerol, metanol e em óleos fixos, praticamente insolúvel
em éter de petróleo.

Constantes físico-químicas.

Expressar a potência do anti- fator Xa da solução amostra Faixa de fusão (5.2.2): 62 °C a 67 °C.
como uma porcentagem da concentração de heparina
determinada no Ensaio. Calcular a razão do anti-fator Xa
IDENTIFICAÇÃO
contra potência do fator IIa pela formula.A razão entre
atividade do anti-fator Xa com potência anti-fator IIa deve A. A 10 mL de solução de hexilresorcinol, a 1% (p/v) em
ser no mínimo, 0,9 e no máximo 1,1. etanol, adicionar duas gotas de cloreto férrico SR, forma-se
coloração verde.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO B. A 1 mL de solução saturada de hexilresorcinol adicionar

ha
Conforme legislação vigente. 1 mL de ácido nítrico SR, forma-se leve coloração
vermelha.

ROTULAGEM C. A 1 mL de solução saturada de hexilresorcinol adicionar


1 mL de bromo 0,1 M. Produz-se precipitado flocoso
Conforme legislação vigente. amarelo que se dissolve pela adição de 2 mL de amônia SR
e forma solução amarela.
CLASSE TERAPÊUTICA
ENSAIOS DE PUREZA
Anticoagulante.
Acidez. Dissolver 0,25 g da amostra em 500 mL de água
destilada. No máximo 1 mL de hidróxido de sódio 0,02 M
é gasto para neutralizar, utilizando vermelho de metila SI
como indicador.

Resorcinol e outros fenóis. Agitar cerca de 1 g da amostra


com 50 mL de água durante alguns minutos. Filtrar.
Adicionar ao filtrado três gotas de cloreto férrico SR. Não
deve desenvolver coloração vermelha nem azul.
1028 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

DOSEAMENTO DESCRIÇÃO
Dissolver, exatamente, cerca de 70 a 100 mg da amostra, Características físicas. Pó cristalino, amarelo,
previamente dessecada sobre sílica-gel por 4 horas, em 10 higroscópico; odor levemente alcoólico; sabor amargo.
mL de metanol, num frasco de iodo de 250 mL. Adicionar
30 mL de bromo 0,1 M SV e, em seguida, adicionar Solubilidade. Facilmente solúvel em água e em metanol,
rapidamente 5 mL de ácido clorídrico, arrolhando-o ligeiramente solúvel em etanol. Solúvel em soluções de
imediatamente. Resfriar sob água corrente à temperatura hidróxidos alcalinos.
ambiente. Agitar vigorosamente por 5 minutos e deixar
em repouso por 5 minutos. Adicionar 6 mL de iodeto de IDENTIFICAÇÃO
potássio SR ao redor da rolha e, cautelosamente, afrouxar
a rolha. Em seguida, fechar hermeticamente e agitar A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
levemente. Adicionar 1 mL de clorofórmio, e titular o iodo amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo
desprendido com tiossulfato de sódio 0,05 M SV, adicionar de potássio, apresenta máximos de absorção somente
3 mL de amido SI quando o ponto final aproximar-se. nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
Realizar ensaio em branco. Cada mL de bromo 0,1 M SV intensidades relativas daqueles observados no espectro de
equivale a 4,857 mg de C12H18O2. hiclato de doxiciclina SQR, preparado de maneira idêntica.

B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma


EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO da Solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde
àquele do pico principal da Solução padrão.
Em recipientes hermeticamente fechados, ao abrigo da luz.
C. Pesar 2 mg da amostra e adicionar 5 mL de ácido
ROTULAGEM sulfúrico. Produz-se coloração amarela.

Observar a legislação vigente. D. Responde às reações do íon cloreto (5.3.1.1).

CLASSE TERAPÊUTICA ENSAIOS DE PUREZA

Anti-helmíntico (nematóides e trematóides). pH (5.2.19). 2,0 a 3,0. Determinar em solução aquosa a


1% (p/v).

Poder rotatório (5.2.8). -105° a -120°. Dissolver 0,25 g da


HICLATO DE DOXICICLINA amostra em uma mistura de ácido clorídrico M e metanol
Doxycyclini hyclas (1:99) e diluir para 25 mL com o mesmo solvente. Realizar
a leitura dentro de 5 minutos após a preparação.
H3C OH N(CH3)2 Absorção de luz. Dissolver 25 mg em uma mistura de
H H
OH ácido clorídrico M e metanol (1:99) e diluir para 25 mL
com a mesma mistura de solventes. Diluir 1 mL dessa
. HCl solução para 100 mL com a mistura de ácido clorídrico M e
NH2 metanol (1:99). Proceder a medida 1 hora após a preparação
da solução. A absorvância da solução, medida em 349 nm,

h
OH
OH O OH O O da substância anidra e livre de etanol, está compreendida
entre 0,300 e 0,335.
C22H24N2O8; 444,43
C22H24N2O8.HCl.½C2H6O.½H2O; 512,94 Impurezas que absorvem luz. Dissolver 0,10 g da amostra
doxiciclina; 03217 em uma mistura de ácido clorídrico M e metanol (1:99)
hiclato de doxiciclina; 03222 e diluir para 10 mL com a mesma mistura de solventes.
(4S,4aR,5S,5aR,6R,12aS)-4-(Dimetilamino)- Proceder a medida 1 hora após a preparação da solução. A
1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-3,5,10,12,12a-pentaidroxi- absorvância da solução, medida em 490 nm, da substância
6-metil-1,11-dioxo-2-naftacenocarboxamida anidra e livre de etanol, é de no máximo 0,7.
[564-25-0]
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em
Cloridrato de (4S,4aR,5S,5aR,6R,12aS)-4-(dimetilamino)-
Doseamento. Preparar as soluções como descrito a seguir:
1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-3,5,10,12,12a-pentaidroxi-
6-metil-1,11-dioxo-2-naftacenocarboxamida etanolado Solução (1): usar a Solução amostra, preparada conforme
hidratado (2:2:1:1) descrito em Doseamento.
[24390-14-5]
Solução (2): dissolver quantidade, exatamente pesada,
Contém o equivalente a, no mínimo, 800 µg e, no máximo, de cloridrato de metaciclina SQR com Diluente e
920 μg de doxiciclina (C22H24N2O8) por miligrama. diluir, quantitativamente, para obter uma solução com
concentração conhecida de 1,2 mg/mL.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1029

Solução (3): preparar como descrito para Solução padrão Metais pesados (5.3.2.3). Proceder conforme descrito
em Doseamento. em Métodos de reação com tioacetamida, Método IV. No
máximo 0,005% (50 ppm).
Solução (4): transferir 2 mL da Solução (3) e 2 mL da
Solução (2) para balão volumétrico de 100 mL, diluir com Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
Diluente até completar o volume e homogeneizar. Essa No máximo 0,4%.
solução contém cerca de 0,024 mg de hiclato de doxiciclina
SQR e de cloridrato de metaciclina SQR por mL.
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Solução (5): preparar como descrito para Solução de
Quando for indicado no rótulo que a substância é
resolução em Doseamento.
estéril, a amostra cumpre com os testes de Esterilidade
Injetar replicatas de 20 μL da Solução de resolução, e Endotoxinas bacterianas. Quando for indicado que a
conforme descrito em Doseamento. Os tempos de retenção substância deve ser esterilizada durante a produção de
relativos são cerca de 0,4 para 4-epidoxiciclina (o principal preparações estéreis, a amostra cumpre com o teste de
produto de degradação), 0,6 para metaciclina e 1,0 para Endotoxinas bacterianas.
doxiciclina. A resolução entre os picos de 4-epidoxiciclina
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste. Utilizar o Método
e doxiciclina não é menor que 3,0. O fator de cauda não
de filtração em membrana.
é maior que 2,0. O desvio padrão relativo das áreas de
replicatas dos picos registrados não é maior que 2,0%. Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 1,14 UE/
mg de doxiciclina.
Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL da Solução
(4) e da Solução (1) registrar os cromatogramas por
tempo correspondente a 1,7 vezes o tempo de retenção DOSEAMENTO
da doxiciclina e medir as áreas sob os picos. Calcular a
porcentagem de metaciclina, segundo a equação. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 270 nm; coluna de 250 mm de
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
em que com copolímero esférico estireno divinilbenzeno (5 µm),
CS = concentração, em mg/mL, de cloridrato de metaciclina mantida a 60 °C ± 1 °C; fluxo da Fase móvel de 1,0 mL/min.
SQR na Solução (4); Fase móvel: dissolver 2,72 g de fosfato de potássio
W = peso, em mg, de hiclato de doxiciclina na Solução (1); monobásico, 0,74 g de hidróxido de sódio, 0,5 g de
ru = resposta do pico de metaciclina no cromatograma da sulfato de tetrabutilamônio, e 0,4 g de edetato dissódico
Solução (1); em 850 mL de água em balão volumétrico de 1000 mL.
rM = resposta do pico de metaciclina no cromatograma da Adicionar 60 g de álcool tert-butílico com auxílio de água,
Solução (4). completar o volume com água e ajustar o pH em 8,0 ± 0,1
com hidróxido de sódio M. Filtrar e desaerar a solução
Não mais que 2% de metaciclina é encontrada. Calcular as antes do uso. A diminuição na proporção de álcool tert-
porcentagens de outras substâncias relacionadas presentes butílico resulta em prolongamento do tempo de retenção
na amostra segundo a equação: da doxiciclina e melhora a separação da doxiciclina de suas
substâncias relacionadas.

em que

CS = concentração, em mg/mL, de hiclato de doxiciclina


SQR na Solução (4);
Diluente: ácido clorídrico 0,01 M.

Solução amostra: transferir, exatamente, cerca de 120 mg


da amostra para balão volumétrico de 100 mL. Dissolver e
completar o volume com Diluente. Homogeneizar e filtrar.
ha
W = peso, em mg, de hiclato de doxiciclina na Solução (1);
Solução padrão: transferir, exatamente, cerca de 12 mg
ri = resposta do pico de cada substância relacionada no
de hiclato de doxiciclina SQR para balão volumétrico de
cromatograma na Solução (1);
10 mL. Adicionar 6 mL de Diluente, agitar por 5 minutos
rs = resposta do pico de doxiciclina no cromatograma na ou até dissolver, completar o volume com Diluente e
Solução (4). homogeneizar.
Não mais que 0,5% de alguma impureza eluída antes Solução de resolução: preparar solução de hiclato de
da metaciclina é encontrada; não mais que 2% de doxiciclina SQR a 6 mg/mL utilizando Diluente. Transferir
6-epidoxiciclina é encontrada e não mais que 0,5% de 5 mL para balão volumétrico de 25 mL, aquecer em banho
alguma impureza eluída depois do pico principal da de vapor por 60 minutos e evaporar até secura em chapa
doxiciclina é encontrada. aquecedora, tomando cuidado para não incinerar o resíduo.
Dissolver o resíduo e completar o volume com o Diluente.
Água (5.2.20.1). 1,4% a 2,8%.
Homogeneizar e filtrar. Essa solução contém uma mistura
de 4-epidoxiciclina, 6-epidoxiciclina e doxiciclina. Quando
1030 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

estocada em refrigerador, essa solução pode ser usada por cicatrizes, mais ou menos circulares, provenientes da queda
14 dias. dos caules, e outras menores, da queda dos brotos e raízes.
As raízes, originadas nas superfícies ventral e lateral, são
Injetar replicatas de 20 μL da Solução de resolução. numerosas, filiformes, com 0,1 cm de diâmetro e 3,5 cm
Os tempos de retenção relativos são cerca de 0,4 para de comprimento, curvadas, retorcidas, frágeis, facilmente
4-epidoxiciclina (o principal produto de degradação), 0,7 separáveis e destacáveis, de coloração semelhante à do
para 6-epidoxiciclina e 1,0 para doxiciclina. A resolução rizoma.
entre os picos de 4-epidoxiciclina e doxiciclina não é
menor que 3,0. O fator de cauda para o pico da doxiciclina
não é maior que 2,0. O desvio padrão relativo das áreas de DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA
replicatas dos picos registrados não é maior que 2,0%.
O rizoma mostra, da periferia para o centro, os seguintes
Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL das Soluções tecidos: fragmentos de súber castanho-amarelados,
padrão e amostra, registrar os cromatogramas por tempo compostos de células poligonais em vista frontal, com
correspondente a 1,7 vezes o tempo de retenção da paredes finas e lignificadas; fragmentos, em secção
doxiciclina e medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de transversal, freqüentemente com massa irregular de
doxiciclina (C22H24N2O8) na amostra, em μg por miligrama, material castanho granular, que na sua parte externa
a partir do teor do padrão e das respostas obtidas com a pode obscurecer as células do súber. Parênquima cortical
Solução padrão e a Solução amostra. com cerca de 25 camadas de células, de paredes finas,
poligonais a arredondadas, em secção transversal e
alongadas em secção longitudinal, contendo grãos de
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO amido e massas amareladas. Os grãos de amido são, na
maioria, simples, podendo também apresentar dois, três
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
ou quatro componentes. As células da região externa deste
parênquima têm paredes espessadas com aparência das de
ROTULAGEM um colênquima. A seguir, observa-se um círculo de 12 a 20
feixes vasculares colaterais, separados por largas fileiras
Observar a legislação vigente. Quando a substância é de células parenquimáticas de coloração alaranjado-
destinada à produção de preparações parenterais, o rótulo amarelada a amarelo-esverdeada. O xilema é constituído
deve indicar se o produto é estéril ou se deve ser esterilizado de elementos de vaso pequenos, dos tipos helicoidal,
durante o processo. pontoado e reticulado (mais raro), com placa de perfuração
em paredes terminais oblíquas. A parte central é ocupada
CLASSE TERAPÊUTICA por um amplo parênquima medular. O corte transversal da
raiz mostra uma epiderme formada por uma única camada
Antibacteriano. Antiparasitário (peste, tracoma e malária). de células, castanho-amareladas, com paredes externas
suberificadas. Essas em vista frontal são mais alongadas e
irregulares do que aquelas do rizoma, algumas dão origem
HIDRASTE a tricomas. O parênquima cortical, de células de paredes
Hydrastidis radix espessadas, contém amido. A endoderme possui células de
paredes ligeiramente lignificadas; nas raízes jovens, em
secção tangencial, as células mostram-se alongadas, de
Hydrastis canadensis L. – RANUNCULACEAE paredes finas e marcadamente sinuosas. O sistema vascular

h
apresenta de duas a seis arestas do xilema, alternadas com
A droga vegetal consiste de rizomas e raízes, dessecados
o floema. A medula consiste de uma pequena área central
e fragmentados, contendo, no mínimo, 2,5% de hidrastina
de células parenquimáticas, pouco evidentes.
(C21H21NO6, 383,4) base seca e, no mínimo, 3,0% de
berberina (C20H18NO4, 336,4) base seca.
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ
CARACTERÍSTICAS O pó atende a todas as exigências estabelecidas para a espécie,
menos os caracteres macroscópicos. São características:
Características organolépticas. A droga tem odor fraco e
cor amarelada a amarelo-esverdeada; abundantes grãos de
sabor fortemente amargo.
amido esféricos, isolados ou reunidos em grupos de dois,
três ou quatro componentes; fragmentos de parênquima
DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA contendo grãos de amido; poucos fragmentos do súber
castanho-amarelado, composto de células poligonais em
O rizoma cresce horizontal ou obliquamente e sustenta vista frontal, e, em vista transversal, mostrando massas
numerosas e pequenas ramificações, além das raízes irregulares de substância granular castanho-escuro sobre
adventícias. O rizoma é cilíndrico, tortuoso, muitas vezes o lado externo do súber; fragmentos de tecido vascular,
dilatado, enrugado longitudinalmente, com 1 cm a 6 cm de contendo elementos de vaso com pontoações areoladas,
comprimento e 0,2 cm a 1,0 cm de diâmetro; externamente alguns com espessamento helicoidal, infreqüentes fibras
é castanho-amarelado ou castanho-acinzentado e do xilema, de 200 µm a 300 µm de comprimento, de
internamente amarelo claro no centro a amarelo esverdeado paredes delgadas e poros simples; fragmentos ocasionais
próximo à margem. Externamente é marcado por numerosas
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1031

da endoderme; numerosas massas esféricas a ovóides, de ligada a grupo octadecilsilano (3,5 µm); fluxo da Fase
substância granular castanho-alaranjada, dispersas por móvel de 0,30 mL/minuto.
todo o pó. O pó não contém cristais de oxalato de cálcio
nem células esclerificadas (esclereídes). Fase móvel: mistura de fosfato monobásico de potássio
0,05 M e acetonitrila (73:27).

IDENTIFICAÇAO Solução amostra: a um balão de fundo redondo de 100 mL


contendo 1000 g da amostra pulverizada, adicionar 50 mL
A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em de solução alcoólica de amônia a 1% (v/v). Aquecer até
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, ebulição, sob refluxo, durante 30 minutos. Deixar esfriar
com espessura de 250 µm, como suporte, e mistura de à temperatura ambiente e filtrar em algodão hidrófilo,
álcool n-propílico, ácido fórmico e água (90:1:9), como recolhendo o filtrado em um erlenmeyer. Juntar o algodão
fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, em forma de hidrófilo ao resíduo contido no balão de fundo redondo e
banda, 15 µL a 20 µL da Solução amostra e 3 µL a 5 µL repetir a extração por duas vezes com 30 mL da solução
da Solução referência, preparadas como descrito a seguir. alcoólica de amônia a 1% (v/v), aquecendo com refluxo
durante 10 minutos e filtrando em algodão para o mesmo
Solução (1): extrair 0,5 g da droga pulverizada com 15 mL
erlenmeyer utilizado anteriormente. Filtrar em papel de
de etanol a 60% (v/v) sob agitação magnética durante 15
filtro os filtrados reunidos no erlenmeyer para um balão
minutos. Filtrar. Repetir a operação duas vezes e reunir os
de fundo redondo de 250 mL, lavar o balão e o papel de
extratos. Concentrar sob vácuo até volume de cerca de 5
filtro com 20 mL de solução alcoólica de amônia a 1%
mL. Ajustar o resíduo a 10 mL.
(v/v). Evaporar o filtrado até secura sob pressão reduzida
Solução (2): solução recentemente preparada de cloridrato em banho-maria a 55 °C. Dissolver o resíduo em 50 mL
de hidrastina e cloridrato de berberina a 0,l% (p/v) em da Fase móvel. Diluir 1 mL da solução obtida para 50 mL,
etanol a 60% (v/v). utilizando a Fase móvel. Filtrar em membrana de 0,45 µm
e injetar no cromatógrafo.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa e secar ao
ar. Examinar sob luz ultravioleta (365 nm). Em seguida, Solução padrão A: dissolver 10 mg de cloridrato de
revelar com iodeto de potássio e subnitrato de bismuto hidrastina e 10 mg de cloreto de berberina em metanol e
SR e examiná-la novamente. A mancha de fluorescência completar o volume para 25 mL com o mesmo solvente.
amarelo vivo obtida com a Solução (1), na parte inferior da
Solução padrão B: diluir 1 mL da Solução padrão A para
cromatoplaca, corresponde em posição àquela obtida com
25 mL utilizando metanol como solvente.
a Solução (2), referente à berberina. Abaixo dela é obtida
uma segunda mancha com a Solução (1) de fluorescência Soluções para curva analítica: diluir 2,0 mL da Solução
azul-escuro, que corresponde em posição àquela obtida com padrão A em balão volumétrico de 25 mL e completar o
a Solução (2), referente à hidrastina. Podem ser observadas volume com Fase móvel. Diluir alíquotas de 1 mL, 2 mL,
ainda, uma mancha de fluorescência azul-escuro e outra de 3 mL, 5 mL e 7 mL com Fase móvel para 10 mL, obtendo
coloração azul-claro vivo. Após revelação com iodeto de soluções com concentrações de 3,2 µg/mL, 6,4 µg/mL,
potássio e subnitrato de bismuto SR, manchas de coloração 9,6 µg/mL, 16,0 µg/mL e 22,4 µg/mL para cloridrato de
amarelada são observadas. hidrastina e cloreto de berberina. Filtrar as soluções em
membrana de 0,45 µm e injetar no cromatógrafo.
B. Adicionar 5 mL de cloreto de metileno a 1 g da droga
pulverizada e deixar em maceração durante 1 hora, com Injetar 10 µL da Solução padrão B. A hidrastina tem tempo

ha
agitação ocasional. Filtrar. Evaporar o filtrado. Adicionar de retenção menor que a berberina. A resolução entre os
ao resíduo 1 mL de ácido sulfúrico e um cristal de molibdato picos de hidrastina e berberina é de no mínimo 1,5.
de amônio, que se cora de azul intenso, caracterizando a
presença de hidrastina. Procedimento: injetar, separadamente, 10 µL da Solução
padrão A, da Solução padrão B e da Solução amostra,
registrar os cromatogramas e medir as áreas sob os picos
ENSAIOS DE PUREZA correspondentes à hidrastina e à berberina. O tempo de
Material estranho (5.4.2.2). No máximo 2%. retenção relativo é cerca de 8,2 minutos para a hidrastina e
10,8 minutos para a berberina. Calcular o teor de hidrastina
Água (5.4.2.3). No máximo 10%. e berberina na amostra a partir da equação da reta obtida
com as curvas analíticas do cloridrato de hidrastina e
Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 8%. cloreto de berberina. O resultado é expresso pela média
das determinações em gramas de hidrastina e berberina,
DOSEAMENTO separadamente, por 100 gramas da droga considerando a
determinação de água.
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 235 nm; pré-coluna empacotada
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano e Em recipiente bem fechado, ao abrigo da luz e calor.
coluna analítica de 75 mm de comprimento e 4,6 mm de
diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente
1032 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

h Figura 1 – Aspectos macroscópicos e microscópicos de Hydrastis canadensis L.


______________

Complemento da legenda da Figura 1. As escalas correspondem em A a 100 mm, em B a F a 100 µm.

A – aspecto geral do rizoma. B – esquema da secção transversal do rizoma: floema primário (fp), região do floema secundário (fs), parênquima cortical
(pc), periderme (pe), parênquima medular (pm), xilema primário (xp), xilema secundário (xs). C – detalhe de periderme (pe) e parênquima cortical
(pc) em secção transversal, os numerosos grãos de amido (ga) estão representados apenas nas células à esquerda. D – detalhe de secção transversal das
seguintes regiões, de cima para baixo: xilema secundário (xs) apresentando raios parenquimáticos multisseriados, fibras e elementos de vaso dispostos
em séries radiais; xilema primário (xp) com fibras, meta e protoxilema envolto por parênquima medular; os abundantes grãos de amido presentes no
parênquima medular e nos raios parenquimáticos não foram representados. E – detalhe de secção transversal do parênquima medular (pm) apresentando
numerosos grãos de amido (ga) na maioria das células. F – aspecto geral do pó do rizoma, com fragmentos do súber (acima, à esquerda), de vasos
(acima, à direita), de fibras (abaixo, à direita), de grãos de amido, isolados ou agregados.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1033

C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma


HIDROCLOROTIAZIDA da Solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde
Hydrochlorothiazidum àquele do pico principal da Solução padrão.

O O O O ENSAIOS DE PUREZA
S S Acidez ou alcalinidade. Agitar 0,5 g da amostra com 25
H2N NH mL de água por 2 minutos e filtrar. A 10 mL desta solução
adicionar 0,2 mL de hidróxido de sódio 0,01 M e cinco
Cl N gotas de vermelho de metila SI. A solução apresenta
H coloração amarela. No máximo 0,4 mL de ácido clorídrico
C7H8ClN3O4S2; 297,74 0,01 M são gastos para a viragem da coloração do indicador
hidroclorotiazida; 04652 para rósea.
1,1-Dióxido de 6-cloro-3,4-diidro-2H-1,2,4- Cloretos (5.3.2.1). Utilizar o Método II. Dissolver 1 g da
benzotiadiazina-7-sulfonamida amostra em 25 mL de acetona e completar o volume para
[58-93-5] 30 mL com água. 15 mL dessa solução devem satisfazer ao
Ensaio limite para cloretos. Empregar como Preparação
Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de padrão 10 mL de solução padrão de cloreto (5 ppm Cl)
C7H8ClN3O4S2 em relação à substância dessecada. adicionada de 5 mL de solução de acetona em água (85:15).

Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. No


DESCRIÇAO máximo 0,001%.
Características físicas. Pó cristalino branco ou quase Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g de
branco, inodoro. amostra. Dessecar em estufa a 105 °C, por 1 hora. No
Solubilidade. Muito pouco solúvel em água, solúvel em máximo 0,1%.
acetona e pouco solúvel em etanol. Solúvel em soluções Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g de amostra.
diluídas de hidróxidos alcalinos. No máximo 0,1%.
Constantes físico-químicas.
DOSEAMENTO
Faixa de fusão (5.2.2): 266 °C a 270 °C, com decomposição.
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
IDENTIFICAÇÃO de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 254 nm, coluna de 250 mm de
O teste de identificação A. pode ser omitido se forem comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
realizados os testes B. e C. com sílica ligada a grupo octadecilsilano (5 µm), mantida
à temperatura ambiente; fluxo de Fase móvel de 2,0 mL/
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da minuto.
amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos Fase móvel: mistura de solução de fosfato de potássio 0,1

ha
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles M e acetonitrila (9:1). Degaseificar, ajustar o pH para 3,0
observados no espectro de hidroclorotiazida SQR, e filtrar.
preparado de maneira idêntica.
Solução amostra: transferir exatamente cerca de 30 mg de
B. Determinar a absorvância (5.2.14) das seguintes amostra para balão volumétrico de 200 mL, dissolver em
soluções: volume de acetonitrila que não exceda 10% da capacidade
do balão e adicionar Fase móvel até completar o volume e
Solução (1): dissolver 50 mg da amostra em 10 mL de misturar.
solução de hidróxido de sódio 0,1 M e completar o volume
para 100 mL de água. Diluir 10 mL dessa solução para 100 Solução padrão: dissolver quantidade de hidroclorotiazida
mL com solução de hidróxido de sódio 0,01 M. O espectro SQR, exatamente pesada, na Fase móvel, de modo a obter
de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa de 200 a 400 solução de concentração próxima a 0,15 mg/mL. Pode-
nm, exibe máximo em 323 nm. A absorção em 323 nm é se utilizar volume de acetonitrila não excedendo 10% do
de 0,45 a 0,475. volume total da solução para dissolver o padrão.

Solução (2): diluir 2 mL da Solução (1) para 100 mL Solução de resolução: dissolver quantidade de
com hidróxido de sódio 0,01 M. O espectro de absorção hidroclorotiazida SQR e clorotiazida, exatamente pesadas,
no ultravioleta (5.2.14), na faixa de 200 a 400 nm, exibe em Fase móvel de modo a obter solução com concentrações
máximo em 273 nm. A absorção em 273 nm é 0,0505 a próximas de 1,5 mg/mL.
0,053.
Injetar replicadas de 20 µL de Solução padrão. O desvio
padrão das áreas sob os picos registrados não deve ser
1034 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

maior que 1,5%. Os tempos de retenção relativos são de Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
cerca de 0,8 para clorotiazida e 1 para hidroclorotiazida e
a resolução entre clorotiazida e hidroclorotiazida não deve Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.
ser menor que 2. Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL da Solução Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
e mediar as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de
C7H8ClN3O4S2 a partir das respostas obtidas para a Solução TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
padrão e para a Solução amostra.
Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,1 M, 900 mL

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Aparelhagem: cestas, 100 rpm.

Em recipientes perfeitamente fechados, em temperatura Tempo: 30 minutos


entre 15 °C a 25 °C.
Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio
de dissolução, filtrar e diluir, se necessário, com ácido
ROTULAGEM clorídrico 0,1 M até concentração adequada. Medir as
absorvâncias em 272 nm (5.2.14), utilizando o mesmo
Observar a legislação vigente. solvente para ajuste do zero. Calcular a quantidade de
C7H8ClN3O4S2 dissolvida no meio, comparando as leituras
CLASSE TERAPÊUTICA obtidas com a da solução de hidroclorotiazida SQR na
concentração de 0,001% (p/v), preparada no mesmo
Diurético. solvente.

Tolerância: não menos que 60% (Q) da quantidade


HIDROCLOROTIAZIDA COMPRIMIDOS declarada de C7H8ClN3O4S2 se dissolvem em 30 minutos.

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA


Contém no mínimo, 93,0% e, no máximo, 107,0% da
quantidade declarada de C7H8ClN3O4S2. Contagem do número total de micro-organismos
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
IDENTIFICAÇÃO Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Agitar quantidade Cumpre o teste.
do pó, equivalente a 10 mg de hidroclorotiazida, com 20
mL de acetona. Filtrar e evaporar o filtrado até secura. O DOSEAMENTO
resíduo responde ao teste A. de Identificação da monografia
de Hidroclorotiazida. A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria
de absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar e pulverizar
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia 20 comprimidos. Agitar quantidade do pó, equivalente
em camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel a 30 mg de hidroclorotiazida, com 50 mL de hidróxido

h
GF254, como suporte, e mistura de acetato de etila e de sódio 0,1 M durante 20 minutos. Diluir para 100 mL
álcool isopropílico (85:15), como fase móvel. Aplicar, com o mesmo solvente. Homogeneizar e filtrar. Diluir
separadamente, à placa, 10 μL de cada uma das soluções, com água até concentração de 0,0015% (p/v). Preparar
recentemente preparadas, descritas a seguir. solução padrão nas mesmas condições, utilizando os
mesmos solventes. Medir as absorvâncias das soluções
Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Agitar
em 273 nm, utilizando água para ajuste do zero. Calcular
quantidade do pó, equivalente a 10 mg de hidroclorotiazida,
a quantidade de C7H8ClN3O4S2 nos comprimidos a partir
com 10 mL de acetona. Filtrar.
das leituras obtidas. Alternativamente, realizar os cálculos
Solução (2): solução de hidroclorotiazida SQR a 1 mg/mL considerando A(1%, 1 cm) = 520, em 273 nm.
em acetona.
B. Proceder conforme descrito em Doseamento da
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar monografia de Hidroclorotiazida. Preparar a solução
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). A amostra como descrito a seguir.
mancha principal obtida com a Solução (1) corresponde
Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.
em posição e intensidade àquela obtida com a Solução (2).
Transferir quantidade do pó equivalente a 30 mg de
hidroclorotiazida para balão volumétrico de 200 mL,
CARACTERÍSTICAS adicionar 20 mL de Fase móvel e deixar em ultrassom
durante 5 minutos. Adicionar 20 mL de acetonitrila e deixar
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. em ultrassom durante 5 minutos. Adicionar 50 mL de
Fase móvel e agitar, mecanicamente, durante 10 minutos.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1035

Completar o volume com Fase móvel, homogeneizar e B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na
filtrar, descartando os primeiros 10 mL do filtrado. faixa de 200 a 400 nm, de uma solução a 0,0002% (p/v)
em etanol, exibe máximos idênticos aos observados no
Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL da Solução espectro da solução preparada de maneira similar de
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas hidrocortisona SQR.
e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de
C7H8ClN3O4S2 nos comprimidos a partir das respostas
obtidas com a Solução padrão e a Solução amostra. ENSAIOS DE PUREZA
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
sílica-gel G 60, como suporte, e mistura de clorofórmio e
Em recipientes bem fechados. etanol (85:15), como fase móvel. Aplicar, separadamente,
à placa, 10 µL de cada uma das soluções descritas a seguir:
ROTULAGEM
Solução (1): dissolver cerca de 20 mg da amostra em 10
Observar a legislação vigente. mL de mistura de clorofórmio-metanol (9:1).

Solução (2): pipetar 1 mL da Solução (1) para um balão


volumétrico de 50 mL e completar o volume com mistura
HIDROCORTISONA de clorofórmio e metanol (9:1).
Hydrocortisonum
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
OH secar ao ar e examinar a placa a sob luz ultravioleta (254
nm). Nenhuma mancha secundária obtida com a Solução
O (1) apresenta intensidade maior que a mancha principal
H3C obtida com a Solução (2).
HO OH
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g de
CH3 H amostra. Dessecar em estufa a 105 °C, por 3 horas. No
máximo 1,0%.
H H
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 100 mg de
O amostra. No máximo 0,1%.
C21H30O5; 362,46
hidrocortisona; 04664 DOSEAMENTO
(11β)-11,17,21-Triidroxipregn-4-eno-3,20-diona
[50-23-7] A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
absorção no ultravioleta (5.2.14). Transferir, exatamente,
Contém, no mínimo, 97,0% e, no máximo, 102,0% de 20 mg de amostra para um balão volumétrico de 100 mL,
C21H30O5, em relação à substância dessecada. completar o volume com etanol e agitar. Transferir 5 mL
dessa solução para um balão volumétrico de 100 mL e
completar o volume com etanol. Preparar solução de

ha
DESCRIÇÃO hidrocortisona SQR na mesma concentração, utilizando
os mesmos solventes. Medir as absorvâncias das soluções
Características físicas. Pó cristalino branco ou quase resultantes em 242 nm, utilizando etanol para ajuste do
branco, inodoro. zero. Calcular a quantidade de C21H30O5 a partir das leituras
Constantes físico-químicas. obtidas.

Faixa de fusão (5.2.2): 214 - 215 °C, com decomposição. B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
Poder rotatório (5.2.8): De +150° a +156°, em relação à de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 150 mm de
substância dessecada. Determinar em solução a 1% (p/v) comprimido e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
em dioxana. com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
µm) e fluxo da Fase móvel de 1,0 mL/minuto.
IDENTIFICAÇÃO Fase móvel: mistura de água, acetonitrila e metanol
(50:25:25).
A. O Espectro de absorção no infravermelho (5.2.14)
da amostra dessecada, dispersa em brometo de potássio, Diluente: mistura de metanol e água (1;1).
apresenta máximos de absorção somente nos mesmos
comprimentos de onda e com as mesmas intensidades Solução padrão interno: preparar solução de propilparabeno
relativas daqueles observados no espectro de hidrocortisona em metanol em concentração cerca de 1 mg/mL.
SQR, preparado de maneira idêntica.
1036 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Solução padrão estoque: pesar, exatamente, cerca de 25


mg hidrocortisona SQR para balão volumétrico de 25 mL.
HIDROQUINONA
Dissolver em metanol, completar o volume e homogeneizar
OH
de modo a obter uma solução com concentração aproximada
de 1 mg/mL.

Solução padrão: transferir 2,0 mL da Solução padrão


estoque e 2,0 mL de Solução padrão interno para balão
volumétrico de 50 mL. Completar o volume com Diluente
e homogeneizar. OH
Solução amostra: pesar exatamente cerca de 50 mg de C6H6O2; 110,11
amostra e transferir para balão volumétrico de 50 mL. hidroquinona; 09457
Dissolver e diluir com metanol até completar o volume e 1,4-Benzenodiol
homogeneizar. Transferir 2,0 mL dessa solução e 2,0 mL [123-31-9]
de Solução padrão interno para um balão volumétrico de
50 mL. Completar o volume com Diluente e homogeneizar. Contém, no mínimo, 99,0 % e, no máximo 100,5 % de
C6H6O2, em relação à base anidra.
Injetar replicatas de 10 µL da Solução padrão. A
eficiência da coluna é maior que 3000 pratos teóricos para
hidrocortisona. Os tempos de retenção relativos são cerca DESCRIÇÃO
de 1,8 para propilparabeno e 1,0 para hidrocortisona. O fator
de cauda é menor que 1,2. A resolução entre hidrocortisona Características físicas. Cristais brancos e cristalinos que
e propilparabeno é maior que 9,0. O desvio padrão relativo se tornam escuros à exposição ao ar.
das áreas de replicatas dos picos registrados não deve ser Solubilidade. Solúvel em água, facilmente solúvel em
maior que 2,0%. etanol e éter etílico, praticamente solúvel em clorofórmio e
Procedimento: injetar, separadamente, cerca de 10 µL praticamente insolúvel em benzeno.
da Solução padrão e Solução amostra, registrar os Constantes físico-químicas.
cromatogramas e medir as áreas sob os picos. Calcular a
quantidade de C21H30O5 a partir das respostas obtidas com Faixa de fusão (5.2.2): 170 °C a 171 °C.
a Solução padrão e a Solução amostra pela fórmula:

1250.C (AA/AP) IDENTIFICAÇÃO

em que A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14)


da amostra dispersa em brometo de potássio apresenta
C é a concentração em mg/mL da Solução padrão; máximo de absorção somente nos mesmos comprimentos
AA ,AP são as razões das áreas de hidrocortisona e do de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
propilparabeno obtido da Solução padrão e da Solução observados no espectro de hidroquinona SQR, preparado
amostra. de maneira idêntica.

B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa


EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

h
de 200 nm a 400 nm, de solução da amostra a 0,0025%
(p/v) preparada em metanol, exibe máximos de absorção
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz. idênticos aos observados no espectro de solução de
hidroquinona SQR na mesma concentração.
ROTULAGEM
Observar a legislação vigente. ENSAIOS DE PUREZA
Água (5.2.20.1). Determinar em 3 g da amostra. No
CLASSE TERAPÊUTICA máximo 0,5 %.

Anti-inflamatório. Cinzas Sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.


No máximo 0,5 %.

DOSEAMENTO
Pesar, exatamente, cerca de 0,25 g da amostra, dissolver
em 100 mL de uma mistura de água e ácido sulfúrico 0,05
M. (10:1) e adicionar 3 mL de difenilamina SR. Titular
com sulfato cérico 0,05 M SV até o aparecimento da cor
vermelha. Cada mL de sulfato cérico 0,05 M SV equivale a
5,506 mg de C6H6O2.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1037

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO de hidroxicobalamina, para um balão volumétrico de 50


mL, contendo 25mL de Tampão borato pH 9,3. Adicionar
Em recipientes protegidos da luz. 5 mL de solução de cianeto de potássio (1:10 000). Deixar
em repouso durante 30 minutos à temperatura ambiente e
ROTULAGEM diluir com Tampão borato pH 9,3 até o volume indicado
e homogeneizar. Transferir 15 mL dessa solução para um
Observar a legislação vigente. segundo balão volumétrico de 50 mL, diluir com Tampão
borato pH 9,3 até o volume indicado e homogeneizar.
CLASSE TERAPÊUTICA
Solução padrão: dissolver em Tampão borato pH 9,3
Despigmentante. uma quantidade suficiente de cianocobalamina SQR,
exatamente pesada e diluir quantitativamente, passo a passo
se necessário, para obter uma solução com concentração
HIDROXICOBALAMINA SOLUÇÃO conhecida de cerca de 30 µg/mL.
INJETÁVEL
Procedimento: concomitantemente, determinar as
absorvâncias das soluções em cubetas de 1 cm no
Hidroxicobalamina solução injetável contém, no mínimo, comprimento de onda de máxima absorção em cerca de 361
95% e, no máximo, 115% da quantidade declarada de nm, com espectrofotômetro apropriado, utilizando Tampão
C62H89CoN13O15P. borato pH 9,3 como branco. Calcular a quantidade em
mg de C62H89CoN13O15P em cada mL da solução injetável
segundo a expressão:
IDENTIFICAÇÃO
Diluir 3 mL da solução injetável para 100 mL utilizando
Tampão pH 4,0, descrito a seguir. O espectro de absorção no
ultravioleta e visível (5.2.14) exibe máximo em 352 ± 1 nm
e em 528 ± 2 nm. A razão entre os valores de absorvância em que
medidos em 352 nm e 528 nm esta compreendida entre 2,7
e 3,3. 1346,38 e 1355,39 = são os pesos moleculares de
hidroxicobalamina e cianocobalamina respectivamente;
Tampão pH 4,0: dissolver 2,61 g de acetato de sódio e 20,5 C = concentração em µg/mL da solução de SQR de
g de cloreto de sódio em 5,25 mL de ácido acético glacial e cianocobalamina na preparação da Solução padrão;
água suficiente para perfazer 1500 mL de solução. Ajustar V = volume em mL, da solução injetável tomada;
o pH se necessário.
Au e As = absorvâncias da Solução amostra e da Solução
padrão, respectivamente.
CARACTERÍSTICAS
pH (5.2.19). 3,5 a 5,0. EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste. Em recipientes de doses únicas ou múltiplas de vidro tipo I
protegidos da luz.
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.

ha
ROTULAGEM
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Observar a legislação vigente.
Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 0,4 EU/
µg de hidroxicobalamina.

Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste. Empregar o


HIDRÓXIDO DE ALUMÍNIO
método de filtração por membrana. Aluminii hydroxidum

DOSEAMENTO Al(OH)3; 78,00


Al2O3; 101,96
Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de hidróxido de alumínio; 04694
absorção no ultravioleta (5.2.14). Hidróxido de alumínio
[21645-51-2]
Tampão borato pH 9,3: dissolver 28,3 g de tetraborato
sódico e 402 mg de ácido bórico em água suficiente para
perfazer 1500 mL de solução e homogeneizar. Ajustar o pH Contém o equivalente a, no mínimo, 47,0% e, no máximo,
se necessário. 60,0% de Al2O3.
Solução amostra: transferir um volume exatamente
medido da solução injetável, equivalente a cerca de 5 mg
1038 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

DESCRIÇÃO solução obtida para tubo adequado e diluir para 25 mL com


água
Características físicas. Pó branco ou quase branco,
amorfo. Preparação padrão: Transferir 0,3 mL de ácido clorídrico
0,01 M para tubo adequado e diluir para 25 mL com água.
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água. Solúvel em
soluções de ácidos e hidróxidos alcalinos. Sulfatos (5.3.2.2). Diluir 4 mL da solução obtida em
Aspecto da solução para 100 mL com água. Utilizar 15
mL desta solução. Para a Preparação padrão, utilizar 0,3
IDENTIFICAÇÃO mL de ácido sulfúrico 0,005 M. No máximo 1,0% (10 000
A. A solução obtida em Aspecto da solução responde às ppm).
reações do íon alumínio (5.3.1.1).
Arsênio (5.3.2.5). Utilizar Método visual. Utilizar 10 mL
B. Misturar 15 mg da amostra em 2 mL de água e 0,5 da solução obtida em Aspecto da solução. No máximo
mL de ácido clorídrico 2 M. Filtrar. Acrescentar 0,5 mL 0,0004% (4 ppm).
de tioacetamida SR. Não ocorre formação de precipitado.
Metais pesados (5.3.2.3). Dissolver 0,33 g da amostra em
Adicionar hidróxido de sódio 2 M, gota a gota. Forma-se
10 mL de ácido clorídrico 3 M com auxílio de aquecimento,
precipitado branco gelatinoso que dissolve em excesso de
filtrar, se necessário e diluir para 25 mL com água. No
hidróxido de sódio 2 M. Adicionar, gradualmente, cloreto
máximo 0,006% (60 ppm).
de amônio SR. Produz-se precipitado branco gelatinoso.

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA


ENSAIOS DE PUREZA
Contagem do número total de micro-organismos
Aspecto da solução. Dissolver 2,5 g da amostra em 15
mesófilos (5.5.3.1.2). Bactérias aeróbicas totais: no
mL de ácido clorídrico SR, aquecer em banho-maria e
máximo 1000 UFC/g.
completar o volume para 100 mL com água. A solução
obtida não é mais opalescente que a Suspensão de Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
referência II (5.2.25) e não mais corada que a Solução de Cumpre o teste para enterobactérias e Escherichia coli.
referência de cor (5.2.12) descrita a seguir.

Solução de referência de cor: preparar mistura de Solução DOSEAMENTO


base de cloreto férrico, Solução base de cloreto cobaltoso
e Solução base de sulfato cúprico (96:2:2) (5.2.12). Proceder conforme descrito em Titulações
Transferir 1,5 mL da solução obtida para balão volumétrico complexométricas (5.3.3.4) para Alumínio. Dissolver,
de 100 mL e completar o volume com ácido clorídrico a exatamente, cerca de 0,8 g da amostra em 10 mL de ácido
1% (p/v). clorídrico SR aquecendo em banho-maria. Deixar esfriar
e diluir para 50 mL com água. A 10 mL desta solução,
Alcalinidade. Agitar, exatamente, cerca de 1 g da amostra adicionar amônia SR até iniciar a formação de precipitado.
em 20 mL de água isenta de dióxido de carbono, durante 1 Adicionar volume suficiente de ácido clorídrico SR
minuto. Filtrar. Adicionar 0,1 mL de fenolftaleína SI a 10 necessário para dissolver o precipitado e diluir para 20
mL do filtrado. Se desenvolver coloração rosa, no máximo mL com água. Cada mL de edetato dissódico 0,1 M SV
0,3 mL de ácido clorídrico 0,1 M é gasto para neutralizar equivale a 5,098 mg de Al2O3.

h
10 mL do filtrado.

Capacidade neutralizante. Agitar 0,5 g da amostra em EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


100 mL de água mantida a 37 °C durante todo o tempo do
Em recipientes bem fechados, em temperatura inferior a
teste. Adicionar 100 mL de ácido clorídrico 0,1 M a 37 °C
30 °C.
e agitar continuamente. O pH da solução após 10 minutos,
15 minutos e 20 minutos, não é inferior a 1,8, 2,3 e 3,0,
respectivamente. Em nenhum momento é superior a 4,5. ROTULAGEM
Adicionar 10 mL de ácido clorídrico 0,5 M a 37 °C e agitar
continuamente por 1 hora. Adicionar hidróxido de sódio Observar a legislação vigente.
0,1 M a 37 °C até pH 3,5. No máximo 35 mL de hidróxido
de sódio 0,1 M são gastos. CLASSE TERAPÊUTICA
Cloretos (5.3.2.1). Prosseguir conforme descrito em Antiácido.
Ensaio limite para cloretos, exceto que a Preparação
padrão e Preparação amostra não devem ser diluídas para
50 mL. No máximo 1,0% (10 000 ppm).

Preparação amostra: dissolver 0,106 g da amostra, sob


aquecimento, em 10 mL de ácido nítrico 2 M e completar
o volume para 100 mL com água. Transferir 10 mL da
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1039

DOSEAMENTO
HIDRÓXIDO DE ALUMÍNIO Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Pesar uma quantidade
COMPRIMIDOS MASTIGÁVEIS do pó equivalente a 1,2 g de Al(OH)3, adicionar 15 mL
de ácido clorídrico concentrado e aquecer até dissolver.
Diluir com água para cerca de 100 mL, agitar, filtrar
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
quantitativamente para balão volumétrico de 500 mL,
quantidade declarada de Al(OH)3. Os comprimidos
lavando com água. Completar o volume com água e agitar.
mastigáveis podem conter agentes edulcorantes.
Transferir 20 mL dessa solução para um erlenmeyer de 250
mL, adicionar 25 mL de edetato dissódico 0,05 M SV e 20
IDENTIFICAÇÃO mL de tampão ácido acético-acetato de amônio e aquecer
até fervura por 5 minutos. Esfriar, adicionar 50 mL de etanol
A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Dissolver quantidade e 2 mL de ditizona a 0,025% (p/v). Titular a solução com
do pó equivalente a 15 mg de hidróxido de alumínio em 2 sulfato de zinco 0,05 M SV até coloração rósea. Realizar
mL de água. Responde às reações do íon alumínio (5.3.1.1). prova em branco, empregando 20 mL de água ao invés de
B. Pesar e pulverizar os comprimidos. Utilizar quantidade 20 mL de solução amostra. Cada mL de edetato dissódico
do pó equivalente a cerca de 15 mg de hidróxido de alumínio, 0,05 M SV equivale a 3,900 mg de Al(OH)3.
adicionar 2 mL de água e 0,5 mL de ácido clorídrico 2 M.
Filtrar. Acrescentar 0,5 mL de tioacetamida SR. Não ocorre EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
formação de precipitado. Adicionar hidróxido de sódio 2
M, gota a gota. Forma-se precipitado branco gelatinoso que Em recipientes bem fechados.
dissolve em excesso de hidróxido de sódio 2 M. Adicionar,
gradualmente, cloreto de amônio SR. Forma-se precipitado ROTULAGEM
branco gelatinoso.
Observar a legislação vigente.
CARACTERÍSTICAS
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. HIDRÓXIDO DE ALUMÍNIO GEL
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
Gel de hidróxido de alumínio é uma suspensão de hidróxido
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste. de alumínio amorfo na qual há substituição parcial de
carbonato por hidróxido. Contém, no mínimo, 90,0% e, no
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
máximo, 110,0% da quantidade declarada de Al(OH)3.

CAPACIDADE DE NEUTRALIZAÇÃO DA
IDENTIFICAÇÃO
ACIDEZ
A. A 1 g da amostra, adicionar 4 mL de ácido clorídrico
Transferir uma quantidade equivalente a um comprimido
concentrado. Aquecer a 60 °C por 1 hora, resfriar, diluir
para um béquer de 250 mL. Adicionar 70 mL de água e
para 50 mL com água e filtrar se necessário. A 10 mL
misturar com agitador magnético por aproximadamente 1
da solução obtida, adicionar 0,5 mL de ácido clorídrico

ha
minuto. Transferir 25 mL de ácido clorídrico M SV e agitar
2 M e 0,5 de tioacetamida SR. Não ocorre formação de
por 15 minutos. Titular o excesso de ácido imediatamente
precipitado. Adicionar, lentamente, 5 mL de hidróxido
e, em um período adicional que não exceda 5 minutos
de sódio 2 M e deixar em repouso por 1 hora. Produz-se
com hidróxido de sódio 0,5 M SV para obter um pH
precipitado branco gelatinoso que se dissolve pela adição
estável de 3,5 (por 10 a 15 segundos). Conduzir o teste à
de 5 mL de hidróxido de sódio 2 M. Adicionar, lentamente,
temperatura de (37 ± 3) °C. Não menos que 5 mEq de ácido
5 mL de cloreto de amônio SR e deixar em repouso por
é consumido, e não menos que 55,0% do valor esperado
30 minutos. Produz-se novamente precipitado branco
de mEq, a partir da quantidade declarada de hidróxido de
gelatinoso.
alumínio, é obtido. Cada mg de Al(OH)3 tem capacidade de
neutralização de 0,0385 mEq. B. A 1 g da amostra, adicionar 4 mL de ácido clorídrico
concentrado. Aquecer a 60 °C por 1 hora, resfriar, diluir
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA para 50 mL com água e filtrar se necessário. A solução
obtida responde às reações do íon alumínio (5.3.1.1).
Contagem do número total de micro-organismos
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
CARACTERÍSTICAS
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
pH (5.2.19). 5,5 a 8,0.
Cumpre o teste.
1040 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

ENSAIOS DE PUREZA ROTULAGEM


Arsênio (5.3.2.5). Dissolver quantidade exatamente Observar a legislação vigente.
pesada da amostra, equivalente a 0,3 g de Al(OH)3, em 20
mL de ácido sulfúrico 10 M. Proceder conforme descrito
em Método espectrofotométrico, Método I. No máximo HIDRÓXIDO DE CÁLCIO
0,001% (10 ppm). Calcii hydroxidum
Cloretos. Transferir quantidade exatamente pesada da
amostra, equivalente a 0,6 g de Al(OH)3, para cápsula de Ca(OH)2; 74,09
porcelana. Adicionar 0,1 mL de cromato de potássio SR e hidróxido de cálcio; 04696
25 mL de água. Agitar. Gotejar nitrato de prata 0,1 M até Hidróxido de cálcio
coloração rosa persistente. No máximo 8 mL de nitrato de [1305-62-0]
prata 0,1 M são gastos (4,7%).

Metais pesados (5.3.2.3). Dissolver 2,3 g da amostra em Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 100,5% de
20 mL de ácido clorídrico M e 10 mL de água. Adicionar Ca(OH)2.
0,5 mL de ácido nítrico e deixar em ebulição por 30
segundos. Esfriar, adicionar 2 g de cloreto de amônio e 2 DESCRIÇÃO
g de tiocianato de amônio e extrair com duas porções de
10 mL de mistura de álcool isoamílico e éter etílico (1:1). Características físicas. Pó fino, branco ou quase branco.
Adicionar à fase aquosa 2 g de ácido cítrico e diluir para
40 mL com água. Utilizar 18 mL da solução resultante Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, solúvel em
e proceder conforme descrito em Método I. No máximo glicerol. Solúvel em ácidos, com liberação de calor.
0,002% (20 ppm).
IDENTIFICAÇÃO
Sulfatos (5.3.2.2). Dissolver quantidade exatamente
pesada da amostra, equivalente a 0,15 g de Al(OH)3, em A. Transferir 0,8 g da amostra para gral de vidro, adicionar
5 mL de ácido clorídrico 3 M, aquecendo se necessário. 10 mL de água, 0,5 mL de fenolftaleína SI e homogeneizar.
Filtrar e prosseguir conforme descrito em Ensaio limite Desenvolve-se coloração vermelha. Adicionar 17,5 mL
para sulfatos. No máximo 0,8% (8000 ppm). de ácido clorídrico M. A suspensão torna-se incolor, sem
efervescência. Triturar a mistura por 1 minuto. A cor
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA vermelha aparece novamente. Adicionar 6 mL de ácido
clorídrico M e triturar. A solução torna-se incolor.
Contagem do número total de micro-organismos
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste. B. Dissolver 0,1g da amostra em ácido clorídrico SR e
diluir para 10 mL com água. A solução responde às reações
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3). do íon cálcio (5.3.1.1).
Cumpre o teste.
ENSAIOS DE PUREZA
DOSEAMENTO
Alcalinidade e metais alcalinos terrosos. Dissolver 1 g da

h
Transferir quantidade exatamente pesada da amostra, amostra em mistura de 10 mL de ácido clorídrico e 40 mL
equivalente a 1,5 g de Al(OH)3, para béquer e adicionar de água. Aquecer até ebulição e adicionar 50 mL de ácido
15 mL de ácido clorídrico concentrado, aquecendo para oxálico SR. Neutralizar com amônia e completar o volume
completa solubilização. Resfriar, transferir para balão para 200 mL com água. Deixar em repouso por 1 hora e
volumétrico de 500 mL e completar o volume com água. filtrar com filtro adequado. A 100 mL do filtrado, adicionar
Transferir 20 mL da solução para erlenmeyer de 250 mL 0,5 mL de ácido sulfúrico, cuidadosamente. Evaporar até
e adicionar, com agitação constante, 25 mL de edetato secura e incinerar. No máximo 20 mg de resíduos (4,0%
dissódico 0,05 M SV e 20 mL de tampão ácido acético- de sulfatos).
acetato de amônio. Aquecer por 5 minutos. Resfriar,
adicionar 50 mL de etanol e 2 mL de ditizona a 0,025% Carbonatos. Adicionar 5 mL de ácido clorídrico M SV
(p/v) em etanol. Titular com sulfato de zinco 0,05 M SV até à solução obtida em Doseamento. Titular com hidróxido
mudança de cor de violeta esverdeado para rosa. Realizar de sódio M SV utilizando 0,5 mL de alaranjado de metila
ensaio em branco, utilizando 20 mL de água, e fazer as SI como indicador. Cada mL de ácido clorídrico M SV
correções necessárias. Cada mL de edetato dissódico 0,05 equivale a 50,05 mg de carbonato de cálcio. No máximo
M SV é equivalente a 3,900 mg de Al(OH)3. 5% de CaCO3.

Arsênio (5.3.2.5). Dissolver 0,75 g da amostra em 15


EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO mL de ácido clorídrico. Prosseguir conforme descrito em
Método espectrofotométrico, Método I. A adição de 20 mL
Em recipientes bem fechados. de ácido sulfúrico 3,5 M especificada no procedimento
pode ser omitida. No máximo 0,0004% (4 ppm).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1041

Cloretos (5.3.2.1). Dissolver 1,07 g da amostra em 7 mL IDENTIFICAÇÃO


de ácido nítrico. Diluir para 40 mL com água e prosseguir
conforme descrito em Ensaio limite para cloretos. No A. Preparar suspensão aquosa da amostra e adicionar
máximo 0,033% (330 ppm). fenolftaleína SI. Desenvolve-se coloração rósea.

Sulfatos (5.3.2.2). Dissolver 0,3 g da amostra em 10 mL B. Dissolver cerca de 15 mg da amostra em 2 mL de ácido


de ácido clorídrico SR e prosseguir conforme descrito em nítrico SR e neutralizar com solução de hidróxido de sódio
Ensaio limite para sulfatos. No máximo 0,4% (4 000 ppm). 8,5% (p/v). A solução responde às reações do íon magnésio
(5.3.1.1).
Metais pesados (5.3.2.3). Dissolver 1 g da amostra em 10
mL de ácido clorídrico 3 M e evaporar em banho-maria
até secura. Dissolver o resíduo em 20 mL de água. Filtrar.
ENSAIOS DE PUREZA
Prosseguir conforme descrito em Método I. No máximo Aspecto da solução. Dissolver 5 g da amostra em mistura
0,002% (20 ppm). de 50 mL de ácido acético SR e 50 mL de água. Desenvolve-
se leve efervescência. Ferver por 2 minutos e diluir para
Substâncias insolúveis em ácidos. Dissolver 2 g da
100 mL com ácido acético 2 M. Filtrar em cadinho-filtro
amostra em 30 mL de ácido clorídrico. Aquecer à ebulição
de porcelana ou sílica, previamente calcinado e tarado,
e filtrar. Lavar o resíduo com água quente e incinerar. O
de porosidade adequada para obter um filtrado límpido.
peso do resíduo não é maior que 10 mg. No máximo 0,5%.
A solução obtida não é mais intensamente corada que a
Solução de referência de cor (5.2.12).
DOSEAMENTO
Solução de referência de cor: preparar mistura de 3
Transferir, exatamente, cerca de 1,5 g da amostra para partes da Solução base de cloreto cobaltoso, 2,4 partes
gral de vidro. Adicionar 20 mL a 30 mL de água e 0,5 da Solução base de sulfato cúprico, 3 partes da Solução
mL de fenolftaleína SI. Titular com ácido clorídrico M base de cloreto férrico e 1,6 partes de ácido clorídrico a
SV, triturando a substância até desaparecimento da cor 1% (p/v). No momento do uso, diluir 3,75 volumes desta
vermelha. Cada mL de ácido clorídrico M SV equivale a solução com 6,25 volumes de ácido clorídrico a 1% (p/v).
37,045 mg de Ca(OH)2.
Substâncias solúveis. Misturar 2 g da amostra com 100
mL de água e ferver por 5 minutos. Filtrar ainda quente,
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO em funil de vidro sinterizado, resfriar e diluir para 100 mL
com água. Evaporar 50 mL da solução obtida à secura e
Em recipientes bem fechados e não metálicos.
dessecar entre 100 ºC e 105 ºC. O peso do resíduo não é
maior que 20 mg. No máximo 2,0%.
ROTULAGEM
Substâncias insolúveis em ácido acético. O peso do
Observar a legislação vigente. resíduo obtido em Aspecto da solução, após lavagem com
ácido acético 2 M, dessecação e incineração a 600 ºC, não
é maior que 5 mg. No máximo 0,1%.
CLASSE TERAPÊUTICA
Arsênio (5.3.2.5). Determinar em 5 mL da solução obtida
Adstringente.
em Aspecto da solução. Proceder conforme descrito em

ha
Método visual. No máximo 0,0004% (4 ppm).
HIDRÓXIDO DE MAGNÉSIO Cálcio (5.3.2.7). Diluir 1,3 mL da solução obtida em
Magnesii hydroxidum Aspecto da solução para 150 mL com água. Determinar
em 15 mL desta solução. No máximo 1,5%.

Mg(OH)2; 58,32 Cloretos (5.3.2.1). Determinar em 7 mL da solução obtida


hidróxido de magnésio; 04697 em Aspecto da solução. Para a Preparação padrão, utilizar
Hidróxido de magnésio 1 mL de ácido clorídrico 0,01 M. No máximo 0,1% (1000
[1309-42-8] ppm).

Ferro (5.3.2.4). Dissolver 0,143 g da amostra em 5 mL


Contém, no mínimo, 95,0 % e, no máximo, 100,5 % de
de ácido clorídrico 2 M e diluir para 10 mL com água
Mg(OH)2, em relação à substância dessecada.
destilada. Utilizar 1 mL da solução obtida e proceder
conforme descrito em Método I. Utilizar 10 mL de Solução
DESCRIÇÃO padrão de ferro (1 ppm Fe). No máximo 0,07% (700 ppm).

Características físicas. Pó branco ou quase branco, fino, Sulfatos (5.3.2.2). Determinar em 2 mL da solução obtida
amorfo, inodoro. em Aspecto da solução. Para a Preparação padrão, utilizar
1 mL de ácido sulfúrico 0,005 M. No máximo 0,5% (5000
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água. Solúvel em ppm).
soluções de ácidos diluídos.
1042 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Metais pesados (5.3.2.3). Dissolver 1 g da amostra em 15 IDENTIFICAÇÃO


mL de ácido clorídrico 3 M e evaporar em banho-maria até
secura. Próximo ao final da evaporação, agitar o resíduo A. Dissolver 0,1 g da amostra em 10 mL de água. Diluir 1
com freqüência para desintegrá-lo, de modo a obter um pó mL para 100 mL com o mesmo solvente. O pH (5.2.19) da
fino seco. Dissolver o resíduo em 20 mL de água e filtrar. solução resultante não é inferior a 10,5.
Adicionar ao filtrado 2 mL de ácido acético M e diluir com
B. A solução aquosa da amostra a 1% (p/v) responde às
água para 25 mL. No máximo 0,002% (20 ppm).
reações do íon potássio (5.3.1.1).
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em estufa a 105 ºC,
por 2 horas. No máximo 2,0%. ENSAIOS DE PUREZA
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 0,5 g da Aspecto da solução. Dissolver 5 g da amostra em água
amostra. Aquecer, gradativamente, até 900 ºC e calcinar isenta de dióxido de carbono e diluir para 50 mL com o
até peso constante. Entre 29,0% e 32,5%. mesmo solvente. A solução obtida é límpida (5.2.25) e
incolor (5.2.12).
DOSEAMENTO
Cloretos (5.3.2.1). Pesar, exatamente, cerca de 8,75 g da
Dissolver 0,1 g da amostra em 2 mL de ácido clorídrico amostra e transferir para balão volumétrico de 25 mL.
2 M e proceder conforme descrito em Titulações Dissolver em 10 mL de água. Adicionar, lentamente, 2
complexométricas (5.3.3.4) para magnésio. Cada mL mL de ácido nítrico, resfriar e completar o volume com
de edetato dissódico 0,1 M SV equivale a 5,832 mg de ácido nítrico SR. Utilizar 20 mL desta solução e proceder
Mg(OH)2. conforme descrito em Ensaio limite para cloretos. No
máximo 0,005% (50 ppm).

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Carbonatos. Proceder conforme descrito em Doseamento.


Cada mL de ácido clorídrico M necessário para a viragem
Em recipientes bem fechados. da solução de azul de bromofenol SI equivale a 69,103 mg
de K2CO3. No máximo 2%.
ROTULAGEM Sulfatos (5.3.2.2). Pesar, exatamente, cerca de 15 g da
Observar a legislação vigente. amostra e transferir para balão volumétrico de 50 mL.
Dissolver em 15 mL de água. Adicionar, lentamente, 12 mL
de ácido clorídrico, resfriar, e diluir para 50 mL com ácido
CLASSE TERAPÊUTICA clorídrico diluído. Utilizar 30 mL da solução obtida e 1 mL
de solução padrão de ácido sulfúrico 0,005 M. Proceder
Antiácido.
conforme descrito em Ensaio limite para sulfatos. No
máximo 0,005% (50 ppm).
HIDRÓXIDO DE POTÁSSIO Sódio. Proceder conforme descrito em Espectrometria
Kalli hydroxidum atômica (5.2.13.1.1), método da calibração direta.
Dissolver 1 g da amostra em 50 mL de água, adicionar 5
mL de ácido sulfúrico e completar a 100 mL com água.
KOH; 56,11 Diluir 1 mL desta solução para 10 mL com água. Preparar

h
hidróxido de potássio; 04698 a solução de referência dissolvendo, em água, 0,5084 g de
Hidróxido de potássio cloreto de sódio, previamente dessecado a 105 ºC por 3
[1310-58-3] horas, e diluir para 1000 mL com mesmo solvente (0,2 mg/
mL de sódio). Diluir com água para o preparo das soluções
Contém, no mínimo, 85,0% e, no máximo, 100,5% de padrão, conforme necessário. Efetuar a leitura em 589 nm
KOH. usando como fonte de radiação lâmpada de cátodo oco de
sódio e chama do tipo ar-acetileno. No máximo 1,0% (10
DESCRIÇÃO
000 ppm).
Características físico-químicas. Partículas brancas ou
Ferro (5.3.2.4). Utilizar o Método III. Disssolver 10 g da
levemente amareladas, cristalinas, fornecidas como esferas,
amostra em 15 mL de água. Cuidadosamente, adicionar 12
raspas, bastões ou pedaços irregulares. Higroscópico e
mL de ácido clorídrico, resfriar, diluir com ácido clorídrico
deliquescente, absorve rapidamente dióxido de carbono
7,3 % (p/v) e completar a 50 mL com o mesmo solvente.
atmosférico. Ponto de fusão (5.2.2): funde em torno de 360 ºC.
Utilizar 5 mL dessa solução. No máximo 0,001% (10 ppm).
Solubilidade. Muito solúvel em água, facilmente solúvel
Alumínio (5.3.2.10). Exigido para hidróxido de potássio
em etanol.
destinado à preparação de soluções de hemodiálise.
Dissolver 20 g da amostra em 100 mL de água e adicionar
10 mL de tampão de acetato pH 6,0. Proceder conforme
descrito em Ensaio limite para alumínio. Utilizar, como
solução de referência, mistura de 2 mL de Solução padrão
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1043

de alumínio (2 ppm Al), 10 mL de tampão acetato pH 6,0 C. A 5 mL da amostra adicionar cinco gotas de ácido
e 98 mL de água. Para o branco utilizar mistura de 10 mL clorídrico 2 M. Ocorre aumento da intensidade da coloração
de solução tampão acetato pH 6,0 e 100 mL de água. No esverdeada e formam-se bolhas de cloro gasoso.
máximo 0,00002% (0,2 ppm).
D. Imergir, em 1 mL da amostra, papel de tornassol
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método I. Diluir 10 vermelho. A coloração do papel passa para azul,
mL da solução obtida no teste para Ferro a 20 mL com descorando-se em seguida.
água. Utilizar, como referência, Solução padrão de chumbo
(1 ppm Pb). No máximo 0,001% (10 ppm). E. A solução acidificada obtida no teste C. de Identificação
responde ao teste de chama para íons sódio (5.3.1.1).

DOSEAMENTO
CARACTERÍSTICAS
Pesar, exatamente, cerca de 2 g da amostra e dissolver em
25 mL de água isenta de dióxido de carbono. Adicionar 25 Descrição. Líquido límpido de cor amarelo-pálida
mL de cloreto de bário 0,025 M, recentemente preparado, esverdeada com odor de cloro. É suscetível à luz e deteriora
e 0,3 mL de fenolftaleína SI. Adicionar, lentamente, sob gradualmente.
agitação, 25 mL de ácido clorídrico M SV. Continuar Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.
a titulação com ácido clorídrico M SV até a viragem do
indicador de rosa para incolor. Adicionar 0,3 mL de pH (5.2.19). Acima de 11,0.
solução de azul de bromofenol SI e continuar a titulação
com ácido clorídrico M SV até a viragem do indicador de
violeta-azulado para amarelo. Cada mL de ácido clorídrico ENSAIOS DE PUREZA
M SV utilizado na segunda parte da titulação equivale a Cálcio. Transferir 10 g da amostra para béquer de 150 mL,
69,103 mg de K2CO3. Cada mL de ácido clorídrico M SV adicionar 10 mL de água, 5 mL de ácido clorídrico e 1 g
utilizado na combinação das titulações equivale a 56,110 de iodeto de potássio. Aquecer por 5 minutos, resfriar e
mg de alcalinidade total, calculada como KOH. adicionar 2 mL de peróxido de hidrogênio a 30% (v/v).
Evaporar até secura, resfriar, adicionar 2 mL de ácido
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO clorídrico e 2 mL de peróxido de hidrogênio a 30% (v/v).
Lavar as paredes internas do béquer com poucos mililitros
Em recipientes bem fechados e não metálicos. de água e filtrar, se necessário. Adicionar ao filtrado 3 mL
de hidróxido de amônio e 5 mL de oxalato de amônio a
ROTULAGEM 3,5% (p/v). Transferir quantitativamente para tubo de
Nessler, completar o volume para 25 mL e homogeneizar.
Observar a legislação vigente. Nenhuma turbidez produzida dentro 15 minutos excede
à da preparação padrão obtida submetendo-se 10 mL de
solução padrão de cálcio (10 ppm Ca) ao mesmo tratamento
CATEGORIA dado à amostra. No máximo 0,001% (10 ppm).
Agente alcalinizante.
DOSEAMENTO

ha
HIPOCLORITO DE SÓDIO SOLUÇÃO Transferir, exatamente, 3 mL da amostra ou volume
DILUÍDA contendo entre 60 mg e 90 mg de NaClO ou entre 57 mg
e 87 mg de cloro ativo para erlenmeyer de 250 mL com
tampa. Adicionar cerca de 50 mL de água, 1 g de iodeto
Solução aquosa de hipoclorito de sódio. Contém, no de potássio e 10 mL de ácido acético 6 M. Tampar, agitar
mínimo, 2,0% (p/v) e, no máximo, 3,0% (p/v) de NaClO, e deixar em repouso, ao abrigo da luz, por 15 minutos.
equivalente a, no mínimo, 1,9% (p/v) e, no máximo, 2,9% Lavar as paredes do frasco com poucos mililitros de água
(p/v) de cloro ativo. e titular o iodo formado com tiossulfato de sódio 0,1 M
SV. Adicionar 1 mL de amido SR quando a coloração da
solução se tornar amarelo esverdeada. Continuar a titulação
IDENTIFICAÇÃO até desaparecimento da cor azul. Cada mL de tiossulfato de
A. Misturar 5 mL da amostra com 1 mL de iodeto sódio 0,1 M SV equivale a 3,723 mg de NaClO e a 3,545
de potássio a 15% (p/v). Desenvolve-se rapidamente mg de cloro ativo.
coloração alaranjada que logo desaparece. Adicionar, em
seguida, cinco gotas de ácido clorídrico 2 M e gotas de EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
amido SR. A solução adquire cor azul.
Em recipientes bem fechados e opacos, preferencialmente
B. Misturar 1 mL da amostra com 50 mg de fenolftaleína. em temperatura abaixo de 25 °C.
O líquido torna-se avermelhado.
1044 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

ROTULAGEM elíptica, com cutícula delgada; (5) tricoma glandular


peltado, de pedicelo curto, formado por uma ou duas
Observar a legislação vigente células na porção basal e cabeça pluricelular com oito
células de disposição radial, geralmente com cutícula
dilatada e de coloração parda. Em secção transversal, a
HORTELÃ PIMENTA cutícula é delgada e a epiderme é uniestratificada, com
Menthae piperitae folium células achatadas tangencialmente, ricas em gotas de óleo;
os estômatos são projetados; tricomas tectores do tipo 1
ocorrem em maior número na face abaxial e sobre a região
Mentha x piperita L. – LAMIACEAE; 09914 da nervura principal e os do tipo 2 são raros; tricomas
A droga vegetal é constituída de folhas secas, inteiras, glandulares, dos tipos 3 e 4, estão distribuídos por toda
quebradas, cortadas ou pulverizadas da espécie e de suas a lâmina; tricomas glandulares peltados, do tipo 5, são
variedades, contendo, no mínimo, 1,2% de óleo volátil depressos na epiderme e mais frequentes na face abaxial da
em folhas inteiras e, no mínimo, 0,9% de óleo volátil em região intercostal; parênquima paliçádico uniestratificado,
folhas rasuradas. com células compactas e curtas; parênquima esponjoso
triestratificado ou mais, preenchendo em torno de 60%
da secção; gotas de óleo abundantes; cristais de oxalato
CARACTERÍSTICAS de cálcio ausentes. A nervura principal, em secção
transversal, apresenta cutícula espessa na face abaxial, as
Características organolépticas. A droga tem odor forte, células epidérmicas são poligonais, ovaladas, pequenas
aromático, penetrante, semelhante ao mentol e sabor e com parede periclinal externa espessa, o colênquima é
aromático picante, com sensação de frescor agradável. angular, uniestratificado ou com mais camadas junto à face
adaxial, seguido nesta face por um clorênquima com até
DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA cinco camadas de células poligonais e pelo parênquima.
Este último, junto a face abaxial, é formado por até dez
Folhas inteiras, membranosas, rugosas, quebradiças, camadas de células isodiamétricas com grandes espaços
oposto-cruzadas, pecioladas, verdes a verde-amarronzadas intercelulares. O sistema vascular é formado por um ou
quando secas, com numerosos tricomas glandulares na mais feixes colaterais abertos ou não, apresentando floema
face abaxial da lâmina, visíveis no aumento de seis vezes bem desenvolvido com calota de fibras voltada para a
ou contra a luz, como pontos claros, amarelos, brilhantes face abaxial, ou com algumas fibras isoladas localizadas
e tricomas tectores distribuídos sobre as nervuras; venação externamente. O pecíolo, em secção transversal, apresenta
camptódroma-broquidódroma, nervura principal espessa cutícula espessa e lisa, epiderme uniestratificada, de
e pronunciada em ambas as faces, nervuras secundárias células poliédricas, estômatos projetados, com maior
em ângulo aproximado de 45°, depressas na face adaxial frequência de tricomas do tipo 1, o córtex apresenta
e salientes na face abaxial. Lâmina ovalada a ovalado- colênquima angular com até oito camadas na região das
lanceolada, ápice agudo, base irregularmente arredondada costelas e uniestratificado na face abaxial; clorênquima
e assimétrica, margem irregularmente serreada, com dentes mais compactado na região das costelas; parênquima
agudos, medindo de 3,0 cm a 9,0 cm de comprimento e cortical formado por células ovaladas, de grande volume,
1,0 cm a 5,0 cm de largura. Pecíolo de 0,5 cm a 1,0 cm com maiores espaços intercelulares junto à face abaxial;
de comprimento, verde, quando seco vinoso-acastanhado, endoderme rica em grãos de amido; sistema vascular com
côncavo na face adaxial, convexo na face abaxial e com três ou mais feixes colaterais, o central amplamente aberto,

h
costelas laterais, com tricomas iguais aos da lâmina com floema expressivo, com ou sem fibras. Gotas de óleo
ocorrem no clorênquima, no parênquima cortical e na
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA endoderme.

Lâmina foliar de simetria dorsiventral, hipo-anfiestomática,


DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ
com estômatos diacíticos. Em vista frontal, a cutícula é lisa
e as células da epiderme têm paredes anticlinais de contorno O pó atende a todas as exigências estabelecidas para a
ondulado na região entre as nervuras e paredes retilíneas espécie, menos os caracteres macroscópicos. Examinar
sobre as nervuras. Ocorrem cinco tipos de tricomas em ao microscópio, utilizando solução de hidrato de cloral.
ambas as faces: (1) tricoma tector pluricelular, longo, São características: folhas quebradas ou cortadas,
delgado, agudo, unisseriado, com duas a quatorze células, frequentemente amassadas, de cor verde-acastanhada;
a célula basal de maior comprimento e a apical de ápice fragmentos da lâmina com células epidérmicas de paredes
obtuso; alguns destes tricomas quando com maior número sinuosas e estômatos diacíticos numerosos, principalmente
de células apresentam coroa de células basais; cutícula na face abaxial; tricomas como os descritos, principalmente
espessa e marcadamente estriada; (2) tricoma tector os do tipo 1; fragmentos do mesofilo heterogêneo
pluricelular, com duas a seis células, bisseriado na base, assimétrico, como descrito; fibras; elementos traqueais de
com cutícula espessa e estriada; (3) tricoma glandular com espessamento helicoidal; cristais amarelos de mentol sob
pedicelo unicelular, curto e cabeça unicelular, arredondada, a cutícula dos tricomas peltados podem ser observados;
com cutícula delgada; (4) tricoma glandular com pedicelo cristais de oxalato de cálcio ausentes.
unicelular, bicelular ou tricelular, curto e cabeça unicelular
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1045

DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA DAS separadamente, em forma de banda, 20 µL da Solução (1)


IMPUREZAS e 10 µL da Solução (2), recentemente preparadas, descritas
a seguir.
Os caules, ramos, flores, frutos e sementes da própria
espécie, se presentes como impureza, caracterizam-se por Solução (1): agitar 0,2 g da droga recentemente pulverizada
apresentar: caule quadrandular com costelas bem definidas com 2 mL de cloreto de metileno. Filtrar. Evaporar à secura
até o quarto nó, ramificado, na maioria das variedades (40 °C) e dissolver o resíduo em 0,1 mL de tolueno.
vinoso quando adulto, verde-claro quando jovem e
Solução (2): diluir 50 mg de mentol SQR, 20 µL de
esbranquiçado nos nós basais; tricomas não visíveis a
1,8-cineol, 10 mg de timol e 10 µL de acetato de mentila
olho nu; flores reunidas em inflorescências espigadas;
em tolueno e completar a 10 mL com o mesmo solvente.
cálice glabro, com cinco dentes; corola rosado-violácea
ou branca, com quatro lobos, o superior alargado; estames Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
quatro, didínamos, inclusos na corola; ovário súpero, secar ao ar. Observar sob luz ultravioleta (254 nm). O
tetralobado, estilete ginobásico; sementes raras e estéreis. cromatograma, obtido com a Solução (1), apresenta, na
parte superior da cromatoplaca, quatro manchas principais,
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DA IMPUREZA que correspondem em posição, cor e intensidade de
CORRESPONDENTE AO CAULE fluorescência àquelas obtidas com a Solução (2).
Em seguida, nebulizar a placa com anisaldeído SR e
Os caules da própria espécie, se presentes como impureza, deixar em estufa entre 100 °C e 105 °C, durante 5 a 10
apresentam, em estrutura secundária e em secção transversal, minutos. A mancha correspondente ao acetato de mentila
cutícula espessa e estriada, epiderme uniestratificada, (Rf 0,81 aproximadamente) apresenta coloração azul-
de células poligonais, com ou sem idioblastos de areia violeta, a mancha correspondente ao timol (Rf 0,65
cristalina e com ou sem células contendo antocianinas; aproximadamente) apresenta coloração rósea, a mancha
tricomas e estômatos raros; colênquima angular, formado correspondente ao 1,8-cineol (Rf 0,60 aproximadamente)
por uma a muitas camadas na região das costelas; apresenta coloração de azul a violeta-castanho e a mancha
clorênquima com até dez camadas, com esclereídes correspondente ao mentol (Rf 0,55 aproximadamente)
isolados e com idioblastos de areia cristalina; endoderme apresenta coloração de azul a violeta.
com estrias de Caspary evidentes e sem grãos de amido;
floema com ou sem fibras isoladas ou em pequenos grupos;
ENSAIOS DE PUREZA
zona cambial evidente de até quatro camadas; xilema
totalmente esclerificado ou não; gotas de óleo em todos Material estranho (5.4.2.2). No máximo 10% de caules
os tecidos, exceto no câmbio e no xilema; parênquima quadrangulares, glabros ou com tricomas tectores; escassos
medular desenvolvido. Quando em estrutura primária, fragmentos de caules reconhecidos pelas fibras, além de
células da epiderme repletas de antocianinas; tricomas numerosos elementos de vaso, fragmentos de flores como
iguais aos descritos para a folha; colênquima formado por os descritos.
uma camada nas regiões intercostais e até nove camadas
nas costelas; clorênquima rico em cloroplastídios e grãos Água (5.4.2.3). No máximo 12,0%.
de amido; endoderme evidente e rica em grãos de amido;
Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 15,0%.
sistema vascular com feixes colaterais mais desenvolvidos
nas costelas; câmbio fascicular e interfascicular evidente;
parênquima medular com células isodiamétricas de grande DOSEAMENTO

ha
volume.
Óleo volátil
Adulteração: Mentha crispa L. apresenta tricomas
glandulares com cabeça de doze células e tricomas tectores Proceder conforme descrito em Determinação de óleos
de paredes finas e de uma a seis células. voláteis em drogas vegetais (5.4.2.7). Utilizar balão de 500
mL contendo 200 mL de água como líquido de destilação.
Adicionar 0,5 mL de xileno pela abertura k. Utilizar planta
IDENTIFICAÇÃO seca rasurada. Proceder imediatamente à determinação do
óleo volátil, a partir de 20 g da droga. Destilar por 4 horas.
Proceder conforme descrito em Cromatografia em
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254,
com espessura de 250 µm, como fase estacionária e EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
tolueno e acetato de etila (95:5) como fase móvel. Aplicar,
Em recipientes de vidro bem fechados, ao abrigo da luz e
calor.
1046 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

h
Figura 1 – Aspectos macroscópicos e microscópicos em Mentha piperita L.
______________

Complemento da legenda da Figura 1. As escalas correspondem em A a 2,5 cm; em B e C a 1 cm; em D, E, F, G e H a 100µm.

A – aspecto geral de um ramo: caule (c); lâmina foliar (lf). B – vista da face adaxial de uma folha: lâmina foliar (lf); pecíolo (pl). C – vista da face abaxial
de uma folha: lâmina foliar (lf); pecíolo (pl). D – detalhe de uma porção da face adaxial da epiderme da lâmina foliar, na região intercostal, em vista
frontal: estômato (es); tricoma glandular com cabeça unicelular (tgu). E – detalhe de uma porção da face abaxial da epiderme da lâmina foliar, na região
intercostal, em vista frontal: estômato (es); tricoma glandular com cabeça octacelular (tgo); tricoma glandular com cabeça unicelular (tgu). F – detalhe
de uma porção da face adaxial da epiderme da lâmina foliar, sobre a nervura principal, em vista frontal: cicatriz do tricoma tector (ct); tricoma glandular
com cabeça unicelular (tgu). G – detalhe de uma porção da face abaxial da epiderme da lâmina foliar, sobre a nervura principal, em vista frontal: cicatriz
do tricoma tector (ct); tricoma glandular com cabeça octacelular (tgo); tricoma glandular com cabeça unicelular (tgu); tricoma tector (tt). H – tricomas:
detalhe de um tricoma tector pluricelular unisseriado, com coroa de células basais, em vista lateral (a); detalhe de um tricoma tector pluricelular
unisseriado, com a base bisseriada, em vista lateral (b); detalhe de um tricoma tector tetracelular unisseriado, em vista lateral (c); detalhe de um tricoma
tector bicelular unisseriado, em vista lateral (d); detalhe de tricoma glandular de cabeça arredondada e pedicelo unicelular, em vista lateral (e); detalhe de
tricomas glandulares de cabeça unicelular elíptica, pedicelo unicelular ou bicelular e unisseriado, em vista lateral (f); detalhe de tricoma glandular, com
cabeça secretora octacelular, em vista lateral (g); detalhe de tricoma glandular de cabeça unicelular, pedicelo tricelular e unisseriado, em vista lateral (h).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1047

ha

Figura 2 – Aspectos microscópicos em Mentha piperita L.


_____________

Complemento da legenda da Figura 2. As escalas correspondem em A a 400 µm; em B, C e E a 100µm; em D a 1000 µm.

A – representação esquemática do aspecto geral da região da nervura principal e de porção da região intercostal, em secção transversal: face abaxial (ab);
face adaxial (ad); parênquima esponjoso (pj); tricoma tector (tt); colênquima (co); parênquima paliçádico (pp); parênquima do xilema (px); endoderme
(end); epiderme (ep); xilema (x); floema (f); parênquima fundamental (pf). B – detalhe da região da nervura principal e de porção da região intercostal,
em secção transversal: face abaxial (ab); face adaxial (ad); parênquima paliçádico (pp); tricomas glandulares com cabeça unicelular (tgu); parênquima
esponjoso (pj); floema (f); xilema (x); tricoma tector (tt); estômato (es); parênquima do xilema (px); parênquima fundamental (pf); endoderme (end);
1048 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

colênquima (co); epiderme (ep); cutícula (cu); grão de amido (ga). C – detalhe da lâmina foliar na região intercostal, em secção transversal: face
abaxial (ab); face adaxial (ad); tricomas glandulares com cabeça unicelular (tgu); parênquima paliçádico (pp); epiderme (ep); cutícula (cu); estômato
(es); parênquima esponjoso (pj); tricoma glandular com cabeça octacelular (tgo). D – representação esquemática do aspecto geral do pecíolo, em
secção transversal: face abaxial (ab); face adaxial (ad); floema (f); xilema (x); epiderme (ep); endoderme (end); colênquima (co); feixe vascular (fv);
clorênquima (cl); parênquima fundamental (pf). E – detalhe de porção do pecíolo, em secção transversal: face abaxial (ab); face adaxial (ad); tricomas
glandulares com cabeça unicelular (tgu); colênquima (co); epiderme (ep); cutícula (cu); clorênquima (cl); parênquima fundamental (pf); grão de amido
(ga); floema (f); xilema (x); parênquima do xilema (px); endoderme (end).

HORTELÃ PIMENTA ÓLEO VOLÁTIL Poder rotatório (5.2.8). –10° a –30°.


Menthae piperitae aetheroleum
Índice de acidez (5.2.29.7). No máximo, 1,4. Determinar
em 5 g de óleo volátil, diluídos em 50 mL de mistura de
Mentha x piperita L. – LAMIACEAE solventes.
Óleo volátil obtido por arraste de vapor d’água das partes
aéreas, recém coletadas, da espécie vegetal. O óleo volátil PERFIL CROMATOGRÁFICO
é constituído de, no mínimo, 35,0% de mentol.
Proceder conforme descrito em Cromatografia a gás
(5.2.17.5). Utilizar cromatógrafo provido de detector de
CARACTERÍSTICAS ionização de chamas, utilizando mistura de nitrogênio,
Características organolépticas. Líquido incolor, amarelo ar sintético e hidrogênio (1:1:10) como gases auxiliares à
pálido ou amarelo esverdeado pálido, com odor e sabor chama do detector; coluna capilar de 30 m de comprimento
característicos, seguido de sensação de frescor. e 0,25 mm de diâmetro interno, preenchida com
polidifenildimetilsiloxano, com espessura do filme de 0,25
µm; temperatura da coluna de 60 °C a 300 °C, a 3 °C por
IDENTIFICAÇÃO minuto (total: 80 minutos), temperatura do injetor a 220
°C e temperatura do detector a 250 °C; utilizar hélio a uma
Proceder conforme descrito em Cromatografia em
pressão de 80 kPa como gás de arraste; fluxo do gás de 1
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254,
mL/minuto.
com espessura de 250 μm, como suporte, e mistura
de tolueno e acetato de etila (95:5), como fase móvel. Solução amostra: diluir o óleo volátil na razão de 2:100
Aplicar, separadamente, à placa, em forma de banda, 20 em éter etílico.
µL da Solução (1) e 10 µL da Solução (2), preparadas
recentemente, como descrito a seguir. Procedimento: injetar 1 µL da Solução amostra no
cromatógrafo a gás, utilizando divisão de fluxo de 1:50.
Solução (1): dissolver 0,1 mL do óleo volátil em 1 mL de Os índices de retenção relativo dos constituintes do óleo
tolueno. são calculados em relação a uma série homóloga de
hidrocarbonetos e comparados com amostras de referência.
Solução (2): diluir 50 mg de mentol SQR, 20 µL de
A concentração relativa é obtida por normalização
1,8-cineol, 10 mg de timol e 10 µL de acetato de mentila
(integração manual ou eletrônica).
em tolueno e completar o volume para 10 mL com o
mesmo solvente. Calcular o Índice de Retenção Relativo, segundo a

h
expressão:
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
secar ao ar. Observar sob luz ultravioleta (254 nm). As
quatro manchas principais obtidas com a Solução (1),
na parte superior do cromatograma, correspondem em em que
posição, cor e atenuação de fluorescência àquelas obtidas
n = número de átomos de carbono do alcano com tempo de
com a Solução (2). Em seguida, nebulizar a placa com
retenção imediatamente anterior ao constituinte “x” a ser
anisaldeído SR e deixar em estufa entre 100 °C e 105 °C,
caracterizado;
durante 5 a 10 minutos. Examinar imediatamente à luz
visível. As manchas principais correspondem a acetato de trx = tempo de retenção do constituinte “x” (intermediário
mentila (com Rf de aproximadamente 0,81 e coloração a trz e trz+1);
azul-violeta), timol (com Rf de aproximadamente 0,65 e trz = tempo de retenção do alcano imediatamente anterior
coloração rósea), 1,8-cineol (com Rf de aproximadamente ao constituinte “x”;
0,60 e coloração de azul a violeta-castanho) e mentol (com trz+1 = tempo de retenção do alcano com “n +1” carbonos
Rf de aproximadamente 0,55 e coloração de azul a violeta). (imediatamente posterior ao constituinte “x”).

Observar Figura 1 a seguir.


ENSAIOS DE PUREZA
Densidade relativa (5.2.5). 0,900 a 0,916.

Índice de refração (5.2.6). 1,457 a 1,467.


Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1049

Figura 1 – Cromatograma ilustrativo, obtido com o óleo volátil de Mentha x piperita

As porcentagens dos principais constituintes estão dentro dos seguintes intervalos:

Pico Índice de Retenção Constituinte Teor (%)


1 1023 Limoneno 0,5 – 5,0
2 1025 1,8-Cineol 0,5 – 13,0
3 1147 Mentona 6,0 – 30,0
4 1156 Isomentona 2,0 – 10,0
5 1160 Neo-mentol 2,0 – 3,5
6 1165 Mentol 35,0 – 79,0
7 1230 Pulegona máximo 2,0
8 1237 Carvona máximo 1,0
9 1290 Acetato de mentila 3,0- 10,0

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Em recipientes de vidro, hermeticamente fechados, ao abrigo da luz, oxigênio e calor.

ha
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1051

Aplicar, separadamente, à placa, 5 μL de cada uma das


IBUPROFENO
soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.
Ibuprofenum
Solução (1): solução a 100 mg/mL da amostra em cloreto
CH3 de metileno.

Solução (2): solução a 1 mg/mL da amostra em cloreto de


CH3 COOH metileno.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar


H3C secar ao ar. Nebulizar com p-dimetilaminobenzaldeído a
1% (p/v) em mistura de etanol e ácido clorídrico (10:1),
C13H18O2; 206,28 aquecer em estufa a 100 °C por 5 minutos e nebulizar com
ibuprofeno; 04766 cloreto férrico a 5% (p/v). Qualquer mancha secundária
Ácido α-metil-4-(2-metilpropil)benzenoacético obtida no cromatograma com a Solução (1), diferente da
[15687-27-1] mancha principal, não é mais intensa que aquela obtida
com a Solução (2) (1%).
Contém, no mínimo, 97,0% e, no máximo, 103,0% de
C13H18O2, em relação à substância anidra. Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. No
máximo 0,002% (20 ppm).

DESCRIÇÃO Água (5.2.20.1). No máximo 1%.

Características físicas. Pó cristalino, branco ou quase Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da


branco, odor característico. substância. No máximo 0,5%.

Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, facilmente


solúvel em etanol, acetona, metanol e clorofórmio, DOSEAMENTO
ligeiramente solúvel em acetato de etila. Solúvel em Pesar, exatamente, cerca de 0,5 g da amostra e dissolver
soluções aquosas de hidróxidos alcalinos. em 100 mL de etanol. Adicionar 3 mL de fenolftaleína SI
Constantes físico-químicas. e titular com hidróxido de sódio 0,1 M SV até a viragem
para rosa. Realizar ensaio em branco e fazer as correções
Faixa de fusão (5.2.2): 75 °C a 78 °C. necessárias. Cada mL de hidróxido de sódio 0,1 M SV
equivale a 20,628 mg de C13H18O2.
Poder rotatório específico (5.2.8): +0,05° a –0,05°.
Determinar em solução a 2,5% (p/v) em metanol.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
IDENTIFICAÇÃO Em recipientes bem fechados.

A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da


amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta ROTULAGEM
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
Observar a legislação vigente.
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
observados no espectro de ibuprofeno SQR, preparado de
maneira idêntica. CLASSE TERAPÊUTICA
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa Analgésico, anti-inflamatório.
de 240 a 300 nm, da solução a 0,025% (p/v) em hidróxido
de sódio 0,1 M, exibe máximos e mínimos somente nos

ia
mesmos comprimentos de onda da solução similar de IBUPROFENO COMPRIMIDOS
ibuprofeno SQR. As respectivas absorvâncias, calculadas
em relação à substância anidra, nos comprimidos de onda
de 264 e 273 nm, não diferem mais que 3%. Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
quantidade declarada de C13H18O2.

ENSAIOS DE PUREZA
IDENTIFICAÇÃO
Aspecto da solução. A solução a 10% (p/v) em etanol é
límpida (5.2.25). A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Misturar quantidade
de pó equivalente a 0,5 g de ibuprofeno com 20 mL de
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em acetona, agitar, filtrar e evaporar o filtrado até secura em
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando corrente de ar, sem aquecimento. O espectro de absorção
sílica-gel G como suporte, e mistura de n-hexano, acetato no infravermelho (5.2.14) do resíduo obtido, disperso
de etila e ácido acético glacial (15:5:1), como fase móvel. em brometo de potássio, apresenta máximos de absorção
somente nos mesmos comprimentos de onda e com as
1052 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

mesmas intensidades relativas daqueles observadas no solução aquosa de cloreto férrico a 5% (p/v). Nenhuma
espectro de ibuprofeno SQR, preparado de maneira mancha secundária obtida no cromatograma com a Solução
idêntica. (1) é mais intensa que mancha obtida com a Solução (2)
(1%).
B. Recristalizar o resíduo obtido no teste A. de Identificação
com éter de petróleo. A temperatura de fusão (5.2.2) do Água (5.2.20.1). No máximo 5,0%.
resíduo é de 75 °C.

C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA


da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento,
Contagem do número total de micro-organismos
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.

CARACTERÍSTICAS Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).


Cumpre o teste.
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.

Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste. DOSEAMENTO

Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste. Empregar um dos métodos descritos a seguir.

Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste. A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Agitar quantidade
de pó equivalente a 0,5 g de ibuprofeno com 20 mL de
clorofórmio. Filtrar em funil de vidro sinterizado e lavar
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5) o resíduo obtido com 50 mL de etanol, previamente
neutralizado com hidróxido de sódio 0,1 M SV, utilizando
Meio de dissolução: tampão fosfato pH 7,2, 900 mL
fenolftaleína SI como indicador.Titular com hidróxido
Aparelhagem: cestas, 150 rpm de sódio 0,1 M SV até viragem para rosa. Cada mL de
hidróxido de sódio 0,1 M SV equivale a 20,628 mg de
Tempo: 30 minutos C13H18O2..
Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
dissolução e diluir, se necessário, com tampão fosfato pH de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
7,2, até concentração adequada. Medir as absorvâncias em de detector ultravioleta a 264 nm; coluna de 150 mm de
221 nm (5.2.14), utilizando o mesmo solvente para ajuste comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
do zero. Calcular a quantidade de C13H18O2 dissolvida no com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
meio, comparando as leituras obtidas com a da solução μm); fluxo de Fase móvel de 1,2 mL/minuto.
de ibuprofeno SQR na concentração de 0,002% (p/v),
preparada no mesmo solvente. Fase móvel: mistura de ácido fosfórico, água e metanol
(3:247:750).
Tolerância: não menos que 60% (Q) da quantidade
declarada de C13H18O2 se dissolvem em 30 minutos. Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.
Transferir quantidade do pó equivalente a 100 mg de
ibuprofeno para balão volumétrico de 100 mL, adicionar
ENSAIOS DE PUREZA 70 mL de Fase móvel, agitar por 30 minutos, completar o
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em volume com a Fase móvel e homogeneizar. Centrifugar uma
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando porção da suspensão obtida e usar o líquido sobrenadante.
sílica-gel como suporte, e uma mistura de n-hexano, Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada
acetato de etila e ácido acético glacial (15:5:1), como de ibuprofeno SQR na Fase móvel de modo a obter solução
fase móvel. Aplicar separadamente 5 μL de cada uma das a 1 mg/mL.

i
soluções descritas seguir.
Injetar replicatas de 20 µL das Solução padrão. O fator de
Solução (1): agitar quantidade de pó equivalente a 0,2 g de cauda não é maior que 2,0 e o desvio padrão relativo das
ibuprofeno com 10 mL de clorofórmio, filtrar e reservar o áreas de replicatas dos picos registrados é maior que 2,0%.
filtrado. Repetir o procedimento com mais duas porções de
10 mL de clorofórmio e reunir os extratos clorofórmicos. Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL das Soluções
Evaporar o filtrado até cerca de 1 mL e adicionar quantidade padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as
suficiente de clorofórmio para 2 mL. áreas sob os picos. Calcular a quantidade de C13H18O2 nos
comprimidos a partir das respostas obtidas com as Soluções
Solução (2): diluir um volume da Solução (1) para 100 padrão e amostra.
volumes com clorofórmio.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


secar ao ar, nebulizar com p-dimetilaminobenzaldeído a
1% (p/v) em mistura de etanol e ácido clorídrico (10:1), Em recipientes bem fechados.
aquecer em estufa a 100 °C por 5 minutos e nebulizar com
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1053

ROTULAGEM ROTULAGEM
Observar a legislação vigente. Observar a legislação vigente. Ver a monografia
Imunoglobulina Humana Normal. No rótulo indica-se o
número de Unidades Internacionais por recipiente.
IMUNOGLOBULINA HUMANA CONTRA
O ANTÍGENO D
Immunoglobulinum Humanum anti-D IMUNOGLOBULINA HUMANA CONTRA
A HEPATITE A
Immunoglobulinum Humanum Hepatitidis A
A imunoglobulina humana contra o antígeno D é uma
preparação estéril, líquida ou liofilizada contendo
imunoglobulinas, principalmente a imunoglobulina G. A imunoglobulina humana contra a hepatite A é uma
A preparação é destinada a ser administrada por via preparação estéril, líquida ou liofilizada contendo
intramuscular. É obtida a partir do plasma proveniente imunoglobulinas, principalmente a imunoglobulina G.
de doadores D-negativos, contendo títulos elevados de A preparação é destinada a ser administrada por via
imunoglobulinas contra o antígeno D específico e pequenas intramuscular. É obtida a partir do plasma proveniente de
quantidades de anticorpos contra outros grupos sanguíneos. doadores selecionados contendo anticorpos contra o vírus
Pode ser adicionada a ela imunoglobulina humana normal. da hepatite A. Pode ser adicionada a ela a imunoglobulina
A imunoglobulina humana anti-D satisfaz às exigências humana normal.
estabelecidas na monografia Imunoglobulina Humana
Normal, exceto no que se refere ao número mínimo de A imunoglobulina humana contra o vírus da hepatite
doadores e ao teor mínimo em proteínas totais. A satisfaz às exigências estabelecidas na monografia
Imunoglobulina Humana Normal, exceto no que se refere
Estabilidade. Para a preparação líquida, realizar ensaio ao número mínimo de doadores e ao teor mínimo em
de degradação acelerada, realizado por aquecimento a 37 proteínas totais.
°C durante quatro semanas no produto final; a perda de
atividade anti-D não é superior a 20% do valor inicial.
DOSEAMENTO
Para limitar a carga viral do vírus B19 em pools de plasma
A atividade da imunoglobulina humana contra a
utilizados por fabricantes da imunoglobulina anti D, o
hepatite A é avaliada por comparação com a atividade
pool de plasma é testado quanto à presença do vírus B19
de uma preparação de referência aferida em unidades
mediante o emprego de técnicas de amplificação de ácidos
internacionais, por meio de um ensaio com sensibilidade e
nucleicos devidamente validadas. No máximo 10 UI por
especificidade apropriadas (Proceder conforme descrito em
microlitro.
Métodos imunoquímicos (5.6)). A Unidade Internacional
Um controle positivo com 10 UI do DNA do vírus B19 corresponde à atividade de uma determinada quantidade da
por microlitro e um controle interno preparado por meio preparação de referência internacional da imunoglobulina
da adição de um marcador apropriado a uma amostra do humana contra a hepatite A. A correspondência entre
pool de plasma a ser usado no teste. O teste é inválido se o a Unidade Internacional e a preparação de referência
controle positivo for não reagente ou se o resultado obtido internacional é indicada pela Organização Mundial de
com o controle interno indicar a presença de inibidores. Saúde.

Se for adicionada à preparação imunoglobulina humana A atividade indicada não é inferior a 600 UI por mililitro e
e ou solução de albumina humana o pool de plasma ou nem inferior à atividade indicada. Os limites de confiança
pools de origem devem cumprir os requisitos apresentados (P = 0,95) da atividade determinada não são inferiores a
anteriormente para o DNA de vírus B19. 80%, nem superiores a 125%.

ia
DOSEAMENTO EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Proceder conforme em Determinação da imunoglobulina Ver a monografia de Imunoglobulina Humana Normal.


humana anti-D (5.5.1.15). A potência estimada não
é inferior a 90% da potência declarada. Os limites de ROTULAGEM
confiança (P = 0,95) não são inferiores a 80% e nem
superiores a 120% da potência estimada. Observar a legislação vigente. Ver a monografia de
Imunoglobulina Humana Normal. No rótulo indica-se o
número de Unidades Internacionais por mililitro.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Ver a monografia Imunoglobulina Humana Normal.
1054 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

de imunoglobulina humana normal para administração


IMUNOGLOBULINA HUMANA CONTRA por via intravenosa. A imunoglobulina humana contra
A HEPATITE B a hepatite B para uso intravenoso satisfaz as exigências
Immunoglobulinum Humanum Hepatitidis B estabelecidas na monografia Imunoglobulina Humana
Normal para Administração por Via Intravenosa exceto
no que se refere ao número mínimo de doadores, ao teor
A imunoglobulina humana contra a hepatite B é uma mínimo em proteínas totais e ao limite de osmolalidade.
preparação estéril, líquida ou liofilizada contendo
imunoglobulinas, principalmente a imunoglobulina G.
A preparação é destinada a ser administrada por via DOSEAMENTO
intramuscular. É obtida a partir do plasma proveniente de
A atividade da imunoglobulina humana contra a hepatite
doadores selecionados contendo anticorpos contra o vírus
B para administração por via intravenosa é avaliada por
da hepatite B. Pode ser adicionada a ela imunoglobulina
comparação do título em anticorpos da amostra com a
humana normal. A imunoglobulina humana contra o
atividade de uma preparação de referência aferida em
vírus da hepatite B satisfaz às exigências estabelecidas
Unidades Internacionais, por meio de um imunodoseamento
na monografia Imunoglobulina Humana Normal, exceto
com sensibilidade e especificidade apropriadas (Proceder
no que se refere ao número mínimo de doadores e ao teor
conforme descrito em Métodos imunoquímicos (5.6)). A
mínimo em proteínas totais.
Unidade Internacional corresponde à atividade de uma
determinada quantidade da preparação internacional
DOSEAMENTO de referência da imunoglobulina da hepatite B. A
correspondência entre a Unidade Internacional e a
A atividade da imunoglobulina humana contra a preparação de referência internacional é indicada pela
hepatite B é avaliada por comparação com a atividade Organização Mundial de Saúde.
de uma preparação de referência aferida em Unidades
Internacionais, por meio de um ensaio com sensibilidade e A atividade indicada não é inferior a 50 UI por mililitro. A
especificidade apropriadas (Proceder conforme descrito em atividade determinada não é inferior à atividade indicada.
Métodos imunoquímicos (5.6)). A Unidade Internacional Os limites de confiança (P = 0,95) da atividade determinada
corresponde à atividade de uma determinada quantidade da não são inferiores a 80%, nem superiores a 125%.
preparação de referência internacional da imunoglobulina
humana contra a hepatite B. A correspondência entre
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
a Unidade Internacional e a preparação de referência é
indicada pela Organização Mundial de Saúde. Ver a monografia de Imunoglobulina Humana Normal para
Administração por Via Intravenosa.
A atividade indicada não é inferior a 100 UI por mililitro,
nem inferior à atividade indicada. Os limites de confiança
(P = 0,95) da atividade determinada não são inferiores a ROTULAGEM
80%, nem superiores a 125%.
Observar a legislação vigente. Ver a monografia de
Imunoglobulina Humana Normal para Administração por
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Via Intravenosa. No rótulo indica-se o número mínimo de
Unidades Internacionais por recipiente.
Cumpre o estabelecido na monografia de Vacinas para uso
humano.
IMUNOGLOBULINA HUMANA CONTRA
ROTULAGEM A RAIVA
Observar legislação vigente. Immunoglobulinum Humanum Rabicum

i
A imunoglobulina humana contra a raiva é uma preparação
IMUNOGLOBULINA HUMANA estéril, líquida ou liofilizada contendo imunoglobulinas,
CONTRA A HEPATITE B PARA USO principalmente a imunoglobulina G. A preparação é
INTRAVENOSO destinada a ser administrada por via intramuscular. É obtida
Immunoglobulinum Humanum Hepatitidis B ad a partir do plasma proveniente de doadores portadores de
Usum Intravenosum anticorpos específicos contra a raiva. Pode ser adicionada
a ela a imunoglobulina humana normal. A imunoglobulina
humana contra a raiva satisfaz às exigências estabelecidas
A imunoglobulina humana contra a hepatite B para na monografia Imunoglobulina Humanas Normal exceto
uso intravenoso é uma preparação estéril, líquida ou no que se refere ao número mínimo de doadores e ao teor
liofilizada contendo imunoglobulinas, principalmente a mínimo em proteínas totais.
imunoglobulina G. É obtida a partir do plasma proveniente
de doadores portadores de anticorpos específicos contra o
antígeno de superfície da hepatite B. Pode ser adicionada
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1055

DOSEAMENTO às quais se junta, respectivamente, 0,2 mL das duas pré-


diluições da diluição-mãe de referência e a seguir transferir
A atividade da imunoglobulina humana contra a raiva 0,1 mL sucessivamente para as outras câmaras.
é avaliada por comparação entre a dose necessária para
neutralizar o poder infeccioso do vírus da raiva e a dose Diluir a amostra a 1/100 com meio de cultura não
de uma preparação de referência aferida em Unidades suplementado (diluição-mãe de imunoglobulina) para
Internacionais necessária para assegurar o mesmo grau de reduzir ao mínimo os erros devidos à viscosidade da
neutralização (Métodos imunoquímicos (5.6)). Realizar preparação não diluída. Prepare três pré-diluições
a aferição em culturas celulares sensíveis e revelar a apropriadas da diluição-mãe de imunoglobulina de modo
presença do vírus não neutralizado por imunofluorescência. que a diluição da amostra que reduz de 50% o número
A Unidade Internacional corresponde à atividade de campos fluorescentes na placa de cultura celular se
neutralizante específica para o vírus da raiva de uma encontre entre as quatro diluições.
determinada quantidade de uma preparação de referência
internacional de imunoglobulina humana contra a raiva. Adicionar 0,1 mL de meio a cada câmara, exceto na 1ª de
cada uma de três filas às quais se adiciona respectivamente
A correspondência entre a Unidade Internacional e a 0,2 mL das três pré-diluições da diluição-mãe de
preparação de referência internacional é indicada pela imunoglobulina. Preparar uma série de diluições de razão
Organização Mundial de Saúde. 2 transferindo 0,1 mL sucessivamente para as outras
câmaras.
Realizar a aferição em células sensíveis apropriadas.
Utilizar a linha celular BHK 21, multiplicada no meio de A todas as câmaras contendo as diluições da preparação
cultura descrita a seguir, e submeter entre 18 a 30 passagens de referência e as diluições da amostra, adicionar 0,1 mL
a partir do lote semente do ATCC. Recolha as células após da suspensão de vírus correspondente a 100 DICC50 por
uma incubação de 2 a 4 dias. Tratar as células com tripsina. 0,1 mL (diluição de trabalho), agitar manualmente e deixar
Preparar uma suspensão de 500 000 células por mililitro em repouso a 37 °C em atmosfera de dióxido de carbono
(suspensão de células). Para aumentar a sensibilidade das durante 90 minutos, acrescentar 0,2 mL da suspensão de
células junte, se necessário, 10 minutos antes da utilização células agitar manualmente e deixe em repouso a 37 °C em
desta suspensão, 10 μg de dietilaminoetildextrano por atmosfera de dióxido de carbono durante 24 horas. Após
mililitro. 24 horas eliminar o meio e retirar as paredes de plástico.

Utilizar uma cepa de vírus fixa multiplicada em células Lavar as câmaras monocelulares com tampão fosfato-
sensíveis, por exemplo, a cepa CVS adaptada à cultura na salina de pH 7,4, e depois com uma mistura de 20 volumes
linha celular BHK 21 (suspensão-mãe do vírus). Titular a de água e 80 volumes de acetona e fixe durante 3 minutos
suspensão-mãe do vírus do seguinte modo: com uma mistura de 20 volumes de água e 80 volumes
de acetona a -20 °C. Espalhar nas lâminas o conjugado
Preparar uma série de diluições da suspensão do vírus. Em fluorescente de soro anti-rábico pronto a ser utilizado.
placas com câmaras para culturas celulares (8 câmaras por
placa), distribuir 0,1 mL de cada diluição. Adicionar 0,1 Deixar em repouso durante 30 minutos a 37 °C numa
mL do meio de cultura e 0,2 mL da suspensão de células. atmosfera com uma umidade muito elevada. Lavar com
Incubar a 37 °C em atmosfera de dióxido de carbono, tampão fosfato-salina de pH 7,4 e secar. Examinar 20
durante 24 horas. Fixar, core por imunofluorescência e campos de cada câmara com uma ampliação de 250
realizar os cálculos segundo as indicações descritas a vezes com um microscópio equipado para leitura com
seguir. Determinar o título da suspensão-mãe do vírus e fluorescência. Registrar o número de campos contendo,
preparar uma diluição de trabalho do vírus correspondente no mínimo, uma célula fluorescente. Verificar a dose
a 100 DICC50 por 0,1 mL. do vírus de prova utilizado na placa para a titulação do
vírus e determinar a diluição da preparação de referência
Em cada ensaio verificar a quantidade do vírus realizando e da amostra que reduz de 50% o número de campos
uma titulação controle: a partir da diluição correspondente fluorescentes realizando os cálculos para o conjunto
a 100 DICC50 por 0,1 mL, realizar três diluições sucessivas das duas ou três diluições, por meio de uma análise de

ia
de razão 10. Distribuir respectivamente 0,1 mL de cada probabilidade iterativa. O ensaio só é válido quando a
diluição em quatro câmaras contendo 0,1 mL do meio análise estatística demonstrar uma inclinação significativa
de cultura e acrescentar 0,2 mL da suspensão de células. da curva dose/efeito e não revelar desvio da linearidade ou
O ensaio só é válido se o título se situar entre 30 e 300 do paralelismo.
DICC50.
A atividade indicada é, no mínimo, de 150 UI por mililitro.
Diluir a preparação de referência com meio de cultura
não suplementar até à concentração de 2 UI por mililitro A atividade determinada não é inferior, nem superior a 2
(diluição-mãe de referência e conservar a uma temperatura vezes à atividade indicada. Os limites de confiança (P =
inferior a -80 °C). Preparar duas pré-diluições apropriadas 0,95) da atividade determinada não são inferiores a 80%,
(1/8 e 1/10) da diluição-mãe de referência de modo que a nem superiores a 125%.
diluição da preparação de referência que reduz de 50% o
número de campos fluorescentes na placa de cultura celular
se encontre entre as quatro diluições. Adicionar 0,1 mL de
meio a cada câmara, exceto na 1ª de cada uma de duas filas
1056 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

MEIO DE CULTURA PARA O CRESCIMENTO ROTULAGEM


DAS CÉLULAS BHK 21
Ver a monografia Imunoglobulina Humana Normal. No
Os meios comercializados com uma composição rótulo indica-se o número de Unidades Internacionais por
ligeiramente diferente daquela que se indica podem recipiente.
igualmente ser utilizado.

Cloreto de sódio 6,4 g IMUNOGLOBULINA HUMANA CONTRA


Cloreto de potássio 0,40 g A RUBÉOLA
Cloreto de cálcio anidro 0,20 g Immunoglobulinum Humanum Rubellae
Sulfato de magnésio hepta-hidratado 0,20 g
Fosfato de sódio monoidratado 0,124 g A imunoglobulina humana contra a rubéola é uma
Glicose monoidratada 4,5 g preparação estéril, líquida ou liofilizada contendo
Nitrato férrico monoidratado 0,10 mg imunoglobulinas, principalmente a imunoglobulina
Cloridrato de L-arginina 42,0 mg G. A preparação é destinada a ser administrada por via
intramuscular. É obtida a partir do plasma contendo
L-cistina 24,0 mg anticorpos específicos contra o vírus da rubéola. Pode
L-histidina 16,0 mg ser adicionada de imunoglobulina humana normal. A
L-isoleucina 52,0 mg imunoglobulina humana contra a rubéola satisfaz às
L-leucina 52,0 mg exigências estabelecidas na monografia Imunoglobulina
Humana Normal, exceto no que se refere ao número
Cloridrato de L-lisina 74,0 mg
mínimo de doadores e ao teor mínimo em proteínas totais.
L-fenilalanina 33,0 mg
L-treonina 48,0 mg
DOSEAMENTO
L-triptofano 8,0 mg
L-tirosina 36,0 mg A atividade da imunoglobulina humana contra a
rubéola é avaliada por comparação com a atividade
L-valina 47,0 mg
de uma preparação de referência aferida em Unidades
L-metionina 15,0 mg Internacionais, por meio de um ensaio apropriado de
L-glutamina 0,292 g inibição de hemaglutinação. A Unidade Internacional
I-inositol 3,60 mg corresponde à atividade de uma determinada quantidade
da preparação de referência internacional de soro humano
Cloreto de colina 2,0 mg
contra a rubéola. A correspondência entre a Unidade
Ácido fólico 2,0 mg Internacional e a preparação de referência internacional é
Nicotinamida 2,0 mg indicada pela Organização Mundial de Saúde.
Pantotenato de cálcio 2,0 mg
A atividade indicada não é inferior a 4500 UI por mililitro.
Cloridrato de piridoxal 2,0 mg Os limites de confiança (P = 0,95) da atividade determinada
Cloridrato de tiamina 2,0 mg não são inferiores a 50%, nem superiores a 200%.
Riboflavina 2,0 mg
Vermelho de fenol 15,0 mg EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Bicarbonato de sódio 2,75 g
Ver a monografia Imunoglobulina Humana Normal.
Água q.s.p. 1000 mL

Adicione ao meio o seguinte suplemento: ROTULAGEM

i
Soro fetal de vitela Observar a legislação vigente. Ver a monografia de
(aquecido durante 30 minutos a 56 °C) 10% Imunoglobulina Humana Normal. No rótulo indica-se o
Caldo triptose fosfato 10% número de Unidades Internacionais por mililitro.
Benzilpenicilina sódica 60 mg/L
Estreptomicina 0,1 g/L

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO IMUNOGLOBULINA HUMANA CONTRA


O SARAMPO
Ver a monografia Imunoglobulina Humana Normal. lmmunoglobulinum Humanum Morbillicum

A imunoglobulina humana contra o sarampo é uma


preparação estéril; líquida, ou liofilizada contendo
imunoglobulinas, principalmente a imunoglobulina G.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1057

A preparação é destinada a ser administrada por via


intramuscular. É obtida a partir do plasma contendo IMUNOGLOBULINA HUMANA CONTRA
anticorpos específicos contra o vírus do sarampo. Pode O TÉTANO
ser adicionada de imunoglobulina humana normal. A Immunoglobulinum Humanum Tetanicum
imunoglobulina humana contra o sarampo satisfaz às
exigências estabelecidas na monografia Imunoglobulina
Humana Normal, exceto no que se refere ao número A imunoglobulina humana contra o tétano é uma preparação
mínimo de doadores e ao teor mínimo em proteínas totais. estéril; líquida, ou liofilizada contendo imunoglobulinas,
principalmente a imunoglobulina G. É obtida a partir do
plasma contendo anticorpos específicos contra a toxina do
DOSEAMENTO Clostridium tetani. Pode ser adicionada de imunoglobulina
humana normal. A imunoglobulina humana contra o
A atividade da preparação líquida, ou da preparação tétano satisfaz às exigências estabelecidas na monografia
liofilizada reconstituída segundo as indicações contidas no Imunoglobulina Humana Normal, exceto no que se refere
rótulo é, no mínimo, de 50 UI de anticorpos neutralizantes ao número mínimo de doadores e ao teor mínimo em
do vírus do sarampo por mililitro. proteínas totais.
A atividade é avaliada por comparação entre o título em Durante a produção é conveniente ser estabelecida uma
anticorpos da amostra e de uma preparação de referência relação satisfatória entre a atividade determinada por
aferida em unidades internacionais, utilizando uma dose de imunodoseamento pelo método Determinação da atividade
prova de vírus do sarampo em cultura celular apropriada. humana contra o tétano e a atividade determinada
A Unidade Internacional corresponde à atividade pelo método Atividade antitóxica em camundongos em
neutralizante específica para o vírus do sarampo de uma Doseamento.
determinada quantidade da preparação internacional de
referência do soro humano do sarampo. DOSEAMENTO
A correspondência entre a Unidade Internacional e a Atividade antitóxica em camundongos
preparação de referência internacional é indicada pela
Organização Mundial de Saúde. Avaliar a atividade pela determinação da dose que
permite assegurar a proteção de camundongos contra os
Preparar diluições seriadas da amostra e da preparação efeitos paralisantes de uma determinada dose de toxina
de referência. Misturar volumes iguais de cada diluição e tetânica. Essa dose é comparada com uma preparação
de uma suspensão de vírus do sarampo contendo cerca de de referência de uma imunoglobulina humana tetânica
100 DICC50 em 0,1 mL. Incubar essas misturas ao abrigo aferida em unidades internacionais, necessária para
da luz a 37 °C durante 2 horas. Utilizar, no mínimo, seis assegurar a mesma proteção. A Unidade Internacional de
culturas celulares para cada mistura e inocular 0,2 mL da antitoxina corresponde à atividade neutralizante específica
mistura por cultura. Incubar, pelo menos, durante 10 dias. relativamente à toxina tetânica contida numa determinada
Examinar as culturas quanto ao desenvolvimento do vírus. quantidade do padrão internacional constituído pela
imunoglobulina humana liofilizada. A correspondência
Determinar a atividade comparando a diluição que contém
entre a Unidade Internacional e o Padrão Internacional
a menor quantidade da amostra que tenha neutralizado o
é indicada pela Organização Mundial de Saúde. A
vírus com a da preparação de referência que manifeste
imunoglobulina humana contra o tétano é aferida em
idêntica atividade. Calcular a atividade da amostra em
unidades internacionais por comparação com o padrão
unidades internacionais de anticorpos neutralizantes do
internacional.
vírus do sarampo por mililitro.
Escolha dos animais. Utilizar camundongos com peso
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO compreendido entre 16 e 20 g.

ia
Ver a monografia Imunoglobulina Humana Normal. Preparação da toxina de teste. Preparar a toxina de teste
por um método apropriado a partir do filtrado estéril de
uma cultura de C. tetani em meio líquido. Os dois métodos
ROTULAGEM a seguir referidos são dados a título de exemplo, mas
qualquer outro método apropriado pode ser utilizado.
Ver a monografia Imunoglobulina Humana Normal. No
rótulo indica-se o número de Unidades Internacionais por (1) Ao filtrado de uma cultura de cerca de nove dias,
recipiente. adicionar 1 a 2 volumes de glicerina e conservar a mistura
no estado líquido a uma temperatura ligeiramente inferior
a 0 °C.

(2) Precipitar a toxina por adição à cultura de sulfato de


amônio, secar o precipitado sob vácuo em presença de
1058 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

pentóxido de fósforo, pulverizá-lo e conservá-lo seco em maiores volumes dessa solução não apresentarem sintomas
ampolas fechadas sob vácuo em presença de pentóxido de de paralisia.
fósforo.
Determinação da atividade da imunoglobulina humana
Determinação da dose da toxina de teste (dose Lp/10). contra o tétano
Preparar uma solução da preparação de referência em
líquido apropriado de modo que contenha 0,5 UI de A atividade da imunoglobulina humana contra o tétano
antitoxina por mililitro. Se a toxina for conservada no é avaliada por comparação do título de anticorpos da
estado seco, reconstituir usando um líquido apropriado. amostra e o de uma preparação de referência, aferida em
Preparar uma série de misturas da solução da preparação unidades internacionais, com o auxílio de um ensaio de
de referência e da amostra de modo que cada uma contenha imunodoseamento com sensibilidade e especificidade
2 mL da solução da preparação de referência e uma apropriadas (Métodos imunoquímicos). A imunoglobulina
quantidade variável da amostra. Completar cada mistura humana contra o tétano é aferida em unidades internacionais
com o mesmo volume final de 5 mL utilizando um líquido por comparação com o padrão internacional. A atividade
apropriado. Deixar em repouso e ao abrigo da luz, durante indicada não é inferior a 100 UI de antitoxina tetânica por
60 minutos. Utilizar um grupo de seis camundongos para mililitro. A atividade determinada não é inferior à atividade
cada mistura. Injetar a cada um deles, por via subcutânea, indicada. Os limites de confiança (P = 0,95) da atividade
0,5 mL da mistura atribuída ao seu grupo. Manter os determinada não são inferiores a 80%, nem superiores a
camundongos em observação durante 96 horas. Os que 125%.
forem atingidos por paralisia podem ser sacrificados. A
dose de teste da toxina corresponde à quantidade presente EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
em 0,5 mL da mistura contendo a menor quantidade de
toxina que provoca, durante o período de observação, a Ver a monografia Imunoglobulina Humana Normal.
paralisia nos 6 camundongos aos quais foi administrada,
apesar da neutralização parcial devido a preparação de
ROTULAGEM
referência.
Observar a legislação vigente. Ver a monografia
Determinação da atividade da imunoglobulina
Imunoglobulina Humana Normal. O rótulo deve indicar o
Preparar uma solução da preparação de referência em número de unidades internacionais contido no frasco.
líquido apropriado de modo que contenha 0,5 UI de
antitoxina por mililitro. Preparar uma solução da toxina de
teste em líquido apropriado de modo que contenha 5 doses/ IMUNOGLOBULINA HUMANA CONTRA
mL. Preparar uma série de misturas da solução da toxina de A VARICELA
prova e da amostra de modo que contenham cada uma 2 mL Immunoglobulinum Humanum Varicellae
da solução da toxina de prova e uma quantidade variável
da amostra. Completar cada mistura com o mesmo volume
final de 5 mL com líquido apropriado. Preparar uma segunda A imunoglobulina humana contra a varicela é uma
série de misturas da solução da toxina de teste e da solução preparação estéril, líquida ou liofilizada contendo
da preparação de referência de modo que contenha cada imunoglobulinas, principalmente a imunoglobulina G.
uma 2 mL da solução da toxina de teste e uma quantidade A preparação é destinada a ser administrada por via
variável da preparação de referência. Nessa segunda série, intramuscular. É obtida a partir do plasma contendo
a diluição média da preparação de referência corresponde anticorpos específicos contra o Herpesvírus varicellae.
à mistura que contém 1 UI de antitoxina (2 mL da solução Pode ser adicionada de imunoglobulina humana normal.
da preparação de referência). Completar cada mistura com A imunoglobulina humana contra varicela satisfaz às
o mesmo volume final de 5 mL, utilizando um líquido exigências estabelecidas na monografia Imunoglobulina
apropriado. Deixar em repouso as misturas das duas séries Humana Normal, exceto no que se refere ao número
ao abrigo da luz, durante 60 minutos. Utilizar um grupo mínimo de doadores, ao teor mínimo em proteínas totais
e, nos casos autorizados, ao ensaio dos anticorpos contra o

i
de seis camundongos para cada mistura. Injetar a cada um
deles por via subcutânea, 0,5 mL da mistura atribuída ao antígeno de superfície da hepatite B.
seu grupo. Manter os camundongos em observação durante
96 horas. Os que forem atingidos por paralisia podem ser DOSEAMENTO
sacrificados. A mistura contendo a quantidade máxima de
imunoglobulina que não protege nenhum camundongo A atividade da imunoglobulina humana contra a varicela é
da paralisia corresponde a 1 UI. Essa quantidade serve avaliada por comparação com a atividade de uma preparação
para calcular a atividade da imunoglobulina em unidades de referência aferida em Unidades Internacionais, por meio
internacionais por mililitro. de um ensaio com sensibilidade e especificidade apropriadas
(Proceder conforme descrito em Métodos imunoquímicos
O ensaio só é válido se todos os camundongos inoculados (5.6)). A Unidade Internacional corresponde à atividade de
com a mistura contendo, até, 2 mL da solução da preparação uma determinada quantidade da preparação de referência
de referência forem atingidos por paralisia e se todos internacional da imunoglobulina humana contra a varicela.
os camundongos inoculados com as misturas contendo A correspondência entre a Unidade Internacional e a
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1059

preparação de referência internacional é indicada pela EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


Organização Mundial de Saúde.
Ver a monografia Imunoglobulina Humana Normal para
A atividade determinada não é inferior a 100 UI por Administração por Via Intravenosa.
mililitro, nem inferior à atividade indicada. Os limites
de confiança (P = 0,95) da atividade determinada não são
inferiores a 80%, nem superiores a 125%.
ROTULAGEM
Observar a legislação vigente. Ver a monografia de
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Imunoglobulina Humana Normal para Administração por
Via Intravenosa. No rótulo indica-se o número de Unidades
Ver a monografia Imunoglobulina Humana Normal. Internacionais por mililitro.

ROTULAGEM
IMUNOGLOBULINA HUMANA NORMAL
Observar a legislação vigente. Ver a monografia de Immunoglobulinum Humanum Normale
Imunoglobulina Humana Normal. No rótulo indica-se o
número de Unidades Internacionais por mililitro.
Imunoglobulina humana normal é uma preparação
estéril, líquida ou liofilizada, contendo principalmente
IMUNOGLOBULINA HUMANA CONTRA IgG. Outras proteínas também podem estar presentes. A
imunoglobulina humana normal contendo anticorpos IgG
A VARICELA PARA USO INTRAVENOSO pode ser administrada via intramuscular ou via subcutânea.
Immunoglobulinum Humanum Varicellae ad A imunoglobulina humana normal é obtida do plasma
Usum Intravenosum humano, o qual cumpre os requisitos da monografia de
Plasma Humano para Fracionamento. Não deve ser
adicionado antibiótico na preparação.
A imunoglobulina humana contra a varicela para
uso intravenoso é uma preparação estéril, líquida ou O método de preparação deve incluir uma ou mais etapas
liofilizada contendo imunoglobulinas, principalmente a que demonstrem remover ou inativar agentes infecciosos
imunoglobulina G. É obtida a partir do plasma contendo conhecidos. Se substâncias são usadas para inativação
anticorpos específicos contra o herpes vírus humano viral, deverá demonstrar que não há nenhum resíduo
3 (vírus da varicela-zoster 1). Pode ser adicionada de na preparação final que apresente efeitos adversos nos
imunoglobulina humana normal para administração por via pacientes tratados com a imunoglobulina. É necessário
endovenosa. A imunoglobulina humana contra a varicela demonstrar, por meio de testes adequados em animais e
para uso intravenoso satisfaz às exigências estabelecidas avaliação durante os ensaios clínicos, que o produto é bem
na monografia Imunoglobulina Humana Normal para tolerado quando administrado por via intramuscular, ou
Administração por Via Intravenosa exceto no que se subcutânea. A imunoglobulina humana normal é preparada
refere ao número mínimo de doadores, ao teor mínimo em com pool de plasma de no mínimo 1000 doadores, por um
proteínas totais e ao limite de osmolalidade. método conhecido que proporciona um produto final estéril
e com concentração de proteínas de 160 g/L, contendo
DOSEAMENTO anticorpos de, no mínimo, dois agentes (dos quais um viral
e um bacteriano) disponíveis na Preparação de Referencia,
A atividade da imunoglobulina humana contra a varicela ou Padrão Internacional. A concentração de cada anticorpo
para uso intravenoso é avaliada por comparação do título de deve ser, no mínimo, dez vezes maior que no pool de
anticorpos da amostra com a atividade de uma preparação plasma inicial.
de referência aferida em Unidades Internacionais, por
meio de um imunodoseamento com sensibilidade e Se a imunoglobulina humana normal for preparada para
especificidade apropriadas (Proceder conforme descrito em a administração subcutânea, o método de produção deve

ia
Métodos imunoquímicos (5.6)). A Unidade Internacional ser adequado para um rendimento consistente do produto
corresponde à atividade de uma determinada quantidade da que cumpre com o teste de função Fc da imunoglobulina.
preparação de referência internacional da imunoglobulina A imunoglobulina humana normal é preparada como
humana contra a varicela. A correspondência entre a uma solução estabilizada, por exemplo, em uma solução
Unidade Internacional e a preparação de referência de cloreto de sódio a 0,9% (p/v); em solução de glicina
internacional é indicada pela Organização Mundial de 2,25% (p/v); ou, se a preparação é liofilizada, em solução
Saúde. de glicina 6% (p/v). Preparações multidoses devem conter
um agente antimicrobiano. Preparações dose única não
A atividade indicada não é inferior a 25 UI por mililitro. A devem conter agentes antimicrobianos. No produto final a
atividade determinada não é inferior à atividade indicada. quantidade de agentes antimicrobianos ou estabilizadores
Os limites de confiança (P = 0,95) da atividade determinada usados não deve apresentar efeitos nocivos à saúde. A
não são inferiores a 80%, nem superiores a 125%. substância deve ser filtrada através de filtro de retenção
das bactérias (filtração esterilizante). A preparação pode
subsequentemente ser liofilizada e os frascos vedados sob
vácuo, ou um gás inerte.
1060 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

A estabilidade da preparação deve ser demonstrada, por Solução de referência: reconstituir um padrão de referência
meio de testes adequados, durante o desenvolvimento do para eletroforese de imunoglobulina humana e diluir com
estudo de estabilidade. solução de cloreto de sódio a 0,9% (p/v) até a concentração
de 5% (p/v) em proteínas.
IDENTIFICAÇÃO Adequabilidade do sistema: no eletroforetograma obtido
com a Solução de referência, em gel de acetato de celulose
A. Realizar na amostra ensaios de precipitação com uma
ou de agarose, a proporção de proteínas na banda principal
gama apropriada de soros específicos de diferentes espécies
está de acordo com os limites estabelecidos na bula que
de animais domésticos. É recomendável que o ensaio seja
acompanha a preparação de referência.
realizado com soros específicos das proteínas plasmáticas
de cada espécie de animal doméstico correntemente Procedimento: aplicar na tira 2,5 µL da Solução amostra ou
utilizado para a preparação de produtos de origem 0,25 µL por mililitro se for utilizada uma tira mais estreita.
biológica. A imunoglobulina humana normal contém Para outras tiras, aplicar da mesma maneira o mesmo
proteínas de origem humana e dá resultados negativos com volume da Solução de referência. Aplicar um campo
os soros específicos das proteínas plasmáticas de outras elétrico adequado de forma que a banda de albumina do
espécies. soro humano, aplicada na tira controle, migre, no mínimo,
30 mm. Corar a tira com negro de amido 10B SR por 5
B. Realizar na amostra um ensaio de imunoeletroforese
minutos. Descolorar com uma mistura de ácido acético
segundo técnica apropriada. Usando um antissoro humano
glacial e metanol (10:90) de forma que o fundo esteja livre
normal, comparar o soro humano normal com a amostra
de coloração. Desenvolver a transparência das tiras com
diluída de modo a conter 10 g/L de proteínas. O componente
uma mistura de ácido acético glacial e metanol (19:81).
principal da amostra corresponde ao componente IgG do
Medir a absorvância da banda em instrumentos de resposta
soro humano normal, podendo existir outras proteínas
linear e comprimento de onde 600 nm. Calcular o resultado
plasmáticas em pequenas quantidades. Se a albumina
como a média de três medidas de cada banda.
humana foi adicionada como estabilizante, pode ser visto
como um composto importante. A mobilidade da proteína não é maior que 10% da banda
proteica principal.
CARACTERÍSTICAS Distribuição do tamanho molecular. Proceder conforme
Aspecto. A preparação líquida é clara ou amarelo pálido descrito em Cromatografia a líquido de alta eficiência
ou ligeiramente marrom durante a estocagem, podendo (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de detector
apresentar uma leve turbidez ou uma pequena quantidade ultravioleta a 280 nm; coluna de 600 mm de comprimento e
de formação de partículas. A preparação liofilizada é um 7,5 mm de diâmetro interno ou de 300 mm de comprimento
pó ou sólido de massa friável, branco ou ligeiramente e 7,8 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica-gel
amarelado. Para a preparação liofilizada, a reconstituição hidrofílica (de um grau adequado para fracionamento de
deve ser de acordo com a rotulagem, imediatamente antes proteínas globulares com massa molecular relativa entre
da Identificação e outros testes, exceto para Solubilidade 10 000 e 500 000); fluxo da Fase móvel de 0,5 mL/minuto.
e Água. Fase móvel: dissolver 4,873 g de fosfato de sódio dibásico
pH (5.2.19). 5,0 a 7,2. Diluir a preparação a ser examinada di-hidratado, 1,741 g de fosfato de sódio monobásico
em uma solução de cloreto de sódio a 0,9% (p/v) a uma monoidratado, 11,688 g de cloreto de sódio e 50 mg de
concentração de proteínas de 1% (p/v). azida sódica em 1000 mL de água.

Osmolalidade (5.2.28). Não é inferior a 240 mosmol/kg. Solução amostra: diluir a amostra com solução de cloreto
de sódio a 0,9% (p/v) até concentração apropriada ao
Solubilidade. Para a preparação liofilizada, adicionar o sistema cromatográfico utilizado. A faixa de concentração
volume do diluente de acordo com o rótulo. A preparação de 4 g/L a 12 g/L e a injeção de 50 µg a 600 µg de proteínas
dissolve completamente dentro de 20 minutos à temperatura é normalmente adequada.

i
de 20 °C a 25 °C.
Solução padrão: diluir o padrão de imunoglobulina humana
Composição proteica. Proceder conforme descrito em com solução de cloreto de sódio a 0,9% (p/v) até obter uma
Eletroforese (5.2.22), utilizar a técnica Eletroforese de concentração em proteínas igual à da Solução amostra.
zona. Utilizar tiras adequadas de gel de acetato de celulose
ou de agarose, como meio suporte, e tampão barbital pH No cromatograma obtido com a Solução padrão, o pico
8,6 como solução eletrolítica. Se o acetato de celulose principal corresponde ao monômero de IgG e há um pico
é o material suporte, utilizar o método descrito a seguir. correspondente ao dímero com retenção relativa do pico
Se é o gel de agarose, e porque ele é normalmente parte principal de 0,85. Identificar os picos no cromatograma
do sistema automático, utilizar o manual de instrução do obtido com a Solução amostra por comparação com o
fabricante. cromatograma da Solução padrão; nenhum pico com o
tempo de retenção menor que o do dímero corresponde
Solução da amostra: diluir a amostra com solução de aos polímeros e agregados. A preparação a ser examinada
cloreto de sódio a 0,9% (p/v) até uma concentração de 50 cumpre com o teste se no cromatograma obtido com a
g/L em proteínas. Solução amostra atender os seguintes itens:
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1061

• o tempo de retenção relativa, em relação ao pico declarada não é menor que 100 UI/mL. A potência estimada
correspondente do cromatograma obtido com a Solução não é menor que a potência declarada. O intervalo de
padrão, for de 1 ± 0,02 para o monômero e o dímero; confiança (P = 0,95) da potência estimada não é menor que
• área sob o pico: a soma das área sob os picos do 80% e nem maior que 125%.
monômero e dímero representa não menos que 85% da
Hemaglutininas anti-A e anti-B
área total do cromatograma e a soma das área sob os
picos dos polímeros e agregados representa não mais Realizar o teste se a imunoglobulina humana normal é
que 10% da área total do cromatograma. Essa exigência para a preparação subcutânea. Proceder conforme descrito
não se aplica às preparações a que se adicionou em Determinação de títulos de hemaglutininas Anti-A
albumina como estabilizante; no caso de preparações e Anti-B (5.5.1.9). Diluir a preparação a ser examinada
estabilizadas com albumina, realiza-se um ensaio de na concentração de 30 g/L de imunoglobulina antes da
distribuição do tamanho molecular durante a fabricação preparação da serie de diluições a serem usadas no teste. A
antes da adição do estabilizante. aglutinação é inferior à diluição de 1:64.

ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS Proteínas totais

Água. Determinada por um método apropriado como Proceder conforme descrito em Determinação de nitrogênio
o Método semimicro (5.2.20.3), a Perda por dessecação pelo método de Kjeldahl (5.3.3.2). Diluir a amostra com
(5.2.9) ou a Espectrofotometria de absorção no solução de cloreto de sódio a 0,9% (p/v) até obter uma
infravermelho (5.2.14). Não mais que 2%. concentração de cerca de 15 mg de proteínas em 2 mL. A
um tubo de centrífuga de fundo redondo, adicionar 2 mL
dessa solução, 2 mL de molibdato de sódio a 7,5% (p/v) e 2
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA mL de uma mistura de ácido sulfúrico isento de nitrogênio
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste. e água (1:30). Agitar e centrifugar durante 5 minutos. O
líquido sobrenadante deve ser decantado possibilitando
Pirogênios (5.5.2.1). Cumpre o teste. Injetar em cada que o tubo seja enxuto sobre um papel de filtro. Calcular o
coelho, por quilograma de massa corporal, um volume teor em proteínas multiplicando a quantidade de nitrogênio
correspondente a 1 mL de imunoglobulina. por 6,25. O teor em proteínas não é inferior a 100 g/L e
não é superior a 180 g/L. Contém, no mínimo, 90% e, no
máximo, 100% da quantidade indicada no rótulo.
DOSEAMENTO
Anticorpo anti-D EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Se a imunoglobulina normal é para administração Conservar a preparação líquida em recipiente de vidro
subcutânea, deve cumprir com a Determinação incolor, ao abrigo da luz e à temperatura indicada no rótulo.
da imunoglobulina humana anti-D (5.5.1.15) na Conservar a preparação liofilizada em recipiente de vidro
imunoglobulina normal para administração intravenosa. incolor, à pressão reduzida ou sob gás inerte, ao abrigo da
luz e a uma temperatura que não ultrapasse 25 °C.
Anticorpo para o antígeno de superfície da Hepatite B

Determinar por um Método Imunoquímico (5.6) apropriado. ROTULAGEM


Não é inferior a 0,5 UI/g de imunoglobulina.
Observar a legislação vigente. O rótulo deve declarar:
Anticorpo para Vírus da Hepatite A
• para a preparação líquida, o volume da preparação e o
Se a intenção for usar para a profilaxia da Hepatite A, conteúdo proteico devem ser expressos em g/L;
deve cumprir com os seguintes requerimentos adicionais.
• para a preparação liofilizada, a quantidade de proteínas
Determinar o conteúdo de anticorpos por comparação com
no frasco;

ia
a preparação de um padrão de referência calibrado em
UI, usando um Método Imunoquímico (5.6) apropriado, • a via de administração;
específico e sensível. • para a preparação liofilizada, o nome ou composição
e o volume do diluente para reconstituição a ser
A Unidade Internacional é a quantidade de atividade do adicionado;
padrão internacional de imunoglobulina anti-hepatite A.
• quando aplicável, que a preparação é adequada para o
O equivalente na Unidade do padrão internacional está
uso na profilaxia da infecção da Hepatite A;
declarado pela Organização Mundial de Saúde.
• quando aplicável, a atividade da imunoglobulina anti-
O padrão de referência da Imunoglobulina Humana contra Hepatite A em UI/mL;
a Hepatite A é calibrado em unidades internacionais em • nas preparações multidose, o nome e a concentração do
comparação com o padrão internacional. A potência agente antimicrobiano.
1062 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

de animais domésticos. É recomendável que o ensaio seja


IMUNOGLOBULINA HUMANA NORMAL realizado com soros específicos das proteínas plasmáticas
PARA ADMINISTRAÇÃO POR VIA de cada espécie de animal doméstico correntemente
INTRAVENOSA utilizado para a preparação de produtos de origem
Immunoglobulinum Humanum Normale ad biológica. A imunoglobulina humana normal contém
Usum Intravenosum proteínas de origem humana e dá resultados negativos com
os soros específicos das proteínas plasmáticas de outras
espécies.
A imunoglobulina humana normal para administração
por via intravenosa é uma preparação estéril, líquida ou B. Realizar na amostra um ensaio de imunoeletroforese
liofilizada contendo imunoglobulinas, principalmente a segundo técnica apropriada descrita em Métodos
imunoglobulina G (IgG). Podem estar presentes outras Imunoquímicos (5.6). Utilizar um antisoro humano normal,
proteínas. Contém anticorpos IgG de indivíduos normais. comparar o soro humano normal com a amostra diluída
Essa monografia não se aplica às preparações produzidas de modo a conter 10 g/L de proteínas. O componente
por um processo que tenha por fim obter uma preparação principal da amostra corresponde ao componente IgG do
contendo fragmentos ou quimicamente modificada. A soro humano normal, podendo existir outras proteínas
imunoglobulina humana normal para administração por plasmáticas em pequenas quantidades. Se a albumina
via intravenosa é obtida a partir de plasma que satisfaz humana foi adicionada como estabilizante, pode ser visível
às exigências da monografia Plasma Humano para como um composto importante.
Fracionamento. Não é adicionado ao plasma utilizado
nenhum antimicrobiano. CARACTERÍSTICAS
O método de preparação compreende uma ou várias etapas Aspecto. A preparação líquida é límpida, ou ligeiramente
que demonstraram que eliminam ou inativam os agentes opalescente e incolor, ou amarela clara. A preparação
infecciosos conhecidos. Tem sido demonstrado que os liofilizada é um pó branco, ou ligeiramente amarelado, ou
resíduos no produto final das substâncias eventualmente uma massa sólida e friável. No caso de uma preparação
utilizadas nos processos destinados a inativar os vírus não liofilizada, a sua reconstituição é feita segundo as indicações
tenham qualquer efeito indesejável nos pacientes tratados do rótulo imediatamente antes de realizar a identificação e
com a imunoglobulina. A inocuidade da preparação os ensaios, salvo os de solubilidade e de teor em água.
pronta para administração por via intravenosa terá sido
demonstrada por ensaios apropriados em animais e por pH (5.2.19). O pH da solução está compreendido entre 4,0
um estudo durante os ensaios clínicos. A imunoglobulina e 7,4. Diluir a amostra com solução de cloreto de sódio a
humana normal para administração por via intravenosa 0,9% (p/v) até a concentração de 1% (p/v) em proteínas.
é preparada a partir do plasma recolhido de, no mínimo,
1000 doadores, segundo um método por meio do qual se Osmolalidade (5.2.28). Não é inferior a 240 mosmol/kg.
saiba ser possível obter uma preparação que: Solubilidade. No caso de uma amostra liofilizada, adicionar
• não transmitirá infecção; o volume do diluente indicado no rótulo. À temperatura de
20 °C a 25 °C, a amostra dissolve-se, completamente, em
• na concentração em imunoglobulina de 5% (p/v) 30 minutos.
contém, pelo menos, dois anticorpos (um viral e
outro bacteriano) para os quais existe um padrão Composição em proteínas. Proceder conforme descrito
internacional, ou uma preparação de referência; a em Eletroforese (5.2.22), utilizar a técnica Eletroforese
concentração de tais anticorpos é, pelo menos, três de zona. Utilizar tiras de gel de acetato de celulose
vezes superior à da matéria-prima inicial; tem uma apropriadas, como suporte e tampão barbital pH 8,6, como
distribuição definida em subclasses da imunoglobulina solução de eletrólito.
G e satisfaz ao teste de Determinação da função Fc da
imunoglobulina (5.5.1.16). Solução amostra: diluir a amostra com solução de cloreto
de sódio a 0,9% (p/v) até uma concentração de 3% (p/v) em

i
A imunoglobulina humana normal para administração imunoglobulina.
por via intravenosa é preparada quer na forma de solução
estabilizada, quer liofilizada. Pode adicionar-se um Solução padrão: reconstituir um padrão de referência
estabilizante. Nos dois casos, a preparação é submetida para eletroforese de imunoglobulina humana e diluir com
a uma filtração esterilizante. Nenhum conservante solução de cloreto de sódio a 0,9% (p/v) até a concentração
antimicrobiano é adicionado durante o fracionamento do de 3% (p/v) em proteínas.
plasma e no pool de plasma final. A estabilidade do produto
Aplicar numa tira 4 μL da Solução amostra em spot de
final é demonstrada por ensaios realizados durante os
10 mm ou aplicar 0,4 μL por milímetro se utilizar uma
estudos de desenvolvimento.
tira mais estreita. Numa outra tira aplicar, nas mesmas
condições, o mesmo volume da Solução padrão. Aplicar
IDENTIFICAÇÃO um campo elétrico apropriado de modo que a banda da
albumina do soro humano normal num eletroforetograma
A. Realizar na amostra ensaios de precipitação com uma padrão migre, pelo menos, 30 mm. Tratar as tiras com negro
gama apropriada de soros específicos de diferentes espécies de amido 10B SR durante 5 minutos e com uma mistura
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1063

de 10 volumes de ácido acético glacial com 90 volumes de preparações estabilizadas com albumina, realizar um
de metanol durante o tempo estritamente necessário para ensaio de distribuição do tamanho molecular durante a
obter a descoloração da moldura. Provocar a transparência fabricação antes da adição do estabilizante.
da moldura com uma mistura de 19 volumes de ácido
acético glacial com 81 volumes de metanol. Determinar
ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS
a absorvância das bandas em 600 nm com auxílio de um
aparelho que nesse comprimento de onda dê resposta Água. Determinar por um dos métodos: Determinação
linear no intervalo de medida. Realizar três determinações da água pelo método semimicro (5.2.20.3), Perda por
sobre cada tira e calcular a média das leituras em cada dessecação (5.2.9) ou por Espectrofotometria de absorção
tira. No eletroforetograma da amostra, no máximo 5% no infravermelho (5.2.14). No máximo 2,0%.
das proteínas podem ter mobilidade diferente da banda
principal. Esse limite não é aplicável se foi adicionada Ativador da pré-calicreína. Proceder conforme
albumina à preparação como estabilizante; no caso de descrito em Determinação do título do ativador da pré-
preparações estabilizadas com albumina, realiza-se um calicreína (5.5.1.11). No máximo, 35 UI/mL, calculado
ensaio de composição em proteínas durante a produção em relação a uma diluição da amostra contendo 30 g/L de
antes de adicionar o estabilizante. O ensaio só é válido imunoglobulina.
se no eletroforetograma obtido com a Solução padrão, a
proporção de proteínas contidas na banda principal estiver
TESTE DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
compreendida entre os limites indicados na literatura que
acompanha a preparação do padrão de referência. Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste.
Distribuição do tamanho molecular. Proceder conforme Pirogênios (5.5.2.1). Cumpre o teste. Injetar em cada
descrito em Cromatografia a líquido de alta eficiência coelho, por quilograma de massa corporal, um volume
(5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de detector correspondente a 1 mL de imunoglobulina.
ultravioleta a 280 nm; coluna de 300 mm de comprimento
e 7,8 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica-gel
hidrófila para cromatografia. Fluxo da Fase móvel de 0,5 DOSEAMENTO
mL/minuto. Anticorpos contra o antígeno de superfície da hepatite-B
Fase móvel: dissolver 4,873 g de fosfato de sódio dibásico O teor da amostra em anticorpos contra o antígeno de
di-hidratado, 1,741 g de fosfato de sódio monobásico superfície da hepatite-B, determinado por um Método
monoidratado, 11,688 g de cloreto de sódio e 50 mg de Imunoquímico (5.6) apropriado, não é inferior a 0,5 UI/g
azida sódica em 1000 mL de água. de imunoglobulina.
Solução amostra: diluir quantidade da amostra em solução Atividade anticomplementar
de cloreto de sódio a 0,9% (p/v) até concentração apropriada
ao sistema cromatográfico utilizado. Geralmente, são Proceder conforme descrito em Determinação da
convenientes uma concentração entre 4 g/L e 12 g/L e a atividade anticomplementar da imunoglobulina (5.5.1.13).
injeção de 500 µg a 600 μg de proteína. A proporção de complemento consumido é de, no máximo,
50,0% (1 CH50 por miligrama de imunoglobulina).
Solução padrão: diluir o padrão de imunoglobulina
humana com solução de cloreto de sódio a 0,9% (p/v) até Hemaglutininas anti-A e anti-B
obter uma concentração em proteínas igual à da Solução
amostra. Proceder conforme descrito em Determinação de títulos
de hemaglutininas anti-A e anti-B (5.5.1.9). Realizar os
Injetar a Solução amostra e a Solução padrão. No ensaios das Hemaglutininas anti-A e anti-B. Se a amostra
cromatograma obtido com a Solução padrão, o pico contiver um teor de imunoglobulinas superior a 30 g/L,
principal corresponde ao monômero IgG e aparece um diluir até essa concentração antes de preparar as diluições
pico correspondente ao dímero com um tempo de retenção

ia
para o ensaio. As diluições a 1/64 não apresentam sinais de
em relação ao monômero de cerca de 0,85. Identifique os aglutinação.
picos no cromatograma obtido com a Solução amostra por
comparação com o cromatograma obtido com a Solução Imunoglobulina A
padrão; os picos com tempos de retenções menores que o
Como determinado em Métodos Imunoquímicos (5.6)
do dímero correspondem aos polímeros e aos agregados.
apropriado, o conteúdo de imunoglobulina A não é superior
A amostra satisfaz ao ensaio se no cromatograma obtido
ao indicado no conteúdo do rótulo.
com a Solução amostra o tempo de retenção, em relação
ao pico correspondente do cromatograma obtido com Proteínas totais
a Solução padrão, for de 1 ± 0,02 para o monômero e o
dímero; e se a soma do monômero e do dímero representar, Diluir a amostra com solução de cloreto de sódio a 0,9%
no mínimo, 90,0% da área total do cromatograma e os (p/v) até obter uma concentração de cerca de 15 mg de
polímeros e agregados representarem, no máximo, 3,0% proteínas em 2 mL. Num tubo de centrífuga de fundo
da área total. Essa exigência não se aplica às preparações redondo introduzir 2 mL dessa solução. Adicionar 2 mL
a que se adicionou albumina como estabilizante; no caso de solução de molibdato de sódio a 7,5% (p/v) e 2 mL
1064 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

de uma mistura de 1 volume de ácido sulfúrico isento de Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 101,0% de
nitrogênio com 30 volumes de água. Agitar, centrifugar C19H16ClNO4, em relação à substância dessecada.
durante 5 minutos. O líquido sobrenadante deve ser
decantado possibilitando que o tubo seja enxuto sobre um
DESCRIÇÃO
papel de filtro. Dosar o nitrogênio no resíduo pelo método
de Determinação de nitrogênio pelo método de Kjeldahl Características físicas. Pó cristalino branco ou amarelo.
(5.3.3.2). Calcular o teor em proteínas multiplicando a Apresenta polimorfismo.
quantidade de nitrogênio por 6,25. O teor em proteínas
não é inferior a 30 g/L e contém, no mínimo, 90,0% e, no Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, pouco solúvel
máximo, 110,0% da quantidade indicada no rótulo. em etanol, clorofórmio e éter etílico.

Constantes físico-químicas.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Faixa de fusão (5.2.2): 158 ºC a 162 ºC.
Conservar a preparação líquida em recipiente de vidro
incolor, ao abrigo da luz e à temperatura indicada no rótulo.
Conservar a preparação liofilizada em recipiente de vidro IDENTIFICAÇÃO
incolor, a pressão reduzida ou sob gás inerte, ao abrigo da Os testes B., C. e D. podem ser omitidos se for realizado
luz e a uma temperatura que não ultrapasse 25 °C. o teste A.

A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da


ROTULAGEM
amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta
No rótulo indica-se: máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
• no caso de um produto líquido, o volume da preparação observados no espectro de indometacina SQR, preparado
no recipiente e o teor em proteínas expresso em gramas de maneira idêntica. Se os espectros obtidos não forem
por litro; idênticos, dissolver as substâncias, separadamente, em
• no caso de um produto liofilizado, a quantidade de metanol e evaporar até secura. Obter novos espectros com
proteínas no frasco; os resíduos.
• a quantidade de imunoglobulina no frasco; B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na
• a via de administração; faixa de 300 nm a 400 nm, de solução a 0,0025% (p/v) em
• as condições de conservação; mistura de metanol e ácido clorídrico (9:1), exibe máximo
• o prazo de validade; em 318 nm. A absorvância em 318 nm está compreendida
entre 0,425 e 0,475.
• no caso do produto liofilizado, o nome ou a composição
e o volume do diluente; C. Adicionar, a 0,1 mL de solução da amostra a 1% (p/v) em
• a distribuição das subclasses da imunoglobulina G na etanol, 2 mL de mistura, recém preparada, de cloridrato de
preparação; hidroxilamina a 25% (p/v) e hidróxido de sódio SR (1:3).
• nos casos apropriados, a quantidade de albumina Adicionar 2 mL de ácido clorídrico a 20% (p/v), 1 mL de
adicionada como estabilizante; cloreto férrico a 1,3% (p/v) e homogeneizar. Desenvolve-
se coloração rosa-violeta.
• o teor máximo de imunoglobulina A.
D. Adicionar, a 0,5 mL de solução da amostra a 1% (p/v)
em etanol, 0,5 mL de p-dimetilaminobenzaldeído SR.
INDOMETACINA Solubilizar o precipitado formado, sob agitação. Aquecer
Indometacinum em banho-maria. Produz-se coloração verde-azulada.
Aquecer por 5 minutos e resfriar em banho de gelo por
2 minutos. Forma-se precipitado e a coloração muda para

i
verde-acinzentada. Adicionar 3 mL de etanol. A solução
torna-se clara e de coloração rosa-violeta.

ENSAIOS DE PUREZA
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito
em Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1),
utilizando suspensão de sílica-gel HF254 em fosfato de
sódio monobásico a 4,68% (p/v) para preparar o suporte
C19H16ClNO4; 357,79 da cromatoplaca, e mistura de éter de petróleo e éter etílico
indometacina; 04889 (30:70), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa,
Ácido 1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3- 10 mL de cada uma das soluções, recentemente preparadas,
acético descritas a seguir.
[53-86-1]
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1065

Solução (1): solução da amostra a 20 mg/mL em metanol. medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C19H16ClNO4
Preparar imediatamente antes do uso. na amostra a partir das respostas obtidas com a Solução
padrão e a Solução amostra.
Solução (2): diluir 1 mL da Solução (1) a 200 mL com metanol,
de modo a obter solução a 0,1 mg/mL.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com
a Solução (1), diferente da principal, não é mais intensa ROTULAGEM
que aquela obtida com a Solução (2) (0,5%).
Observar legislação vigente.
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar 2 g da amostra e
proceder conforme descrito em Método IV. Preparar a
solução padrão utilizando 4 mL de Solução padrão de CLASSE TERAPÊUTICA
chumbo (10 ppm Pb). No máximo 0,002% (20 ppm).
Anti-inflamatório, analgésico.
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
amostra, em estufa a 105 ºC, até peso constante. No
máximo 0,5%. INDOMETACINA CÁPSULAS
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
No máximo 0,2%. Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
quantidade declarada de C19H16ClNO4.
DOSEAMENTO
IDENTIFICAÇÃO
Empregar um dos métodos descritos a seguir.
A. Pesar as cápsulas, remover os conteúdos e pesá-las
A. Dissolver, exatamente, cerca de 0,3 g da amostra em 75 novamente. Homogeneizar o conteúdo das cápsulas.
mL de acetona. Borbulhar nitrogênio livre de dióxido de Misturar quantidade do pó equivalente a 50 mg de
carbono, por 15 minutos. Adicionar 0,1 mL de fenolftaleína indometacina com 10 mL de acetona durante 2 minutos
SI e titular com hidróxido de sódio 0,1 M SV, mantendo e filtrar. Transferir 5 mL do filtrado para erlenmeyer
o fluxo de nitrogênio constante. Titular com hidróxido com tampa, adicionar 20 mL de água e agitar durante 2
de sódio 0,1 M SV até coloração rósea. Realizar minutos até formação de precipitado cristalino. Filtrar
ensaio em branco e fazer correções necessárias. Cada mL e recolher os cristais. Secar os cristais em temperatura
de hidróxido de sódio 0,1 M SV equivale a 35,779 mg de ambiente e dessecar em estufa à vácuo a 100 °C, por 2
C19H16ClNO4. horas. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14)
dos cristais, dispersos em brometo de potássio, apresenta
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 300 mm de
observados no espectro de indometacina SQR, preparado
comprimento e 4,0 mm de diâmetro interno, empacotada
de maneira idêntica.
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
μm); fluxo de Fase móvel de 1,0 mL/minuto. B. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel como
Fase móvel: solução de fosfato de sódio monobásico 0,01
suporte, e mistura de clorofórmio e metanol (4:1), como
M e fosfato de sódio dibásico 0,01 M , preparada utilizando
fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 2 µL de cada
mistura de acetonitrila e água (1:1) como solvente.
uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a
Solução amostra: transferir, exatamente, cerca de 0,1 g da seguir.

ia
amostra para balão volumétrico de 100 mL. Dissolver em
Solução (1): pesar as cápsulas, remover os conteúdos
Fase móvel e completar o volume com o mesmo solvente.
e pesá-las novamente. Homogeneizar o conteúdo das
Homogeneizar. Transferir 10 mL dessa solução para balão
cápsulas. Misturar quantidade do pó equivalente a 25 mg de
volumétrico de 100 mL, completar o volume com a Fase
indometacina com 25 mL de metanol, obtendo solução a 1
móvel. Homogeneizar.
mg/mL. Filtrar.
Solução padrão: solução de indometacina SQR a 0,1 mg/
Solução (2): solução a 1 mg/mL de indometacina SQR em
mL em Fase móvel.
metanol.
A eficiência da coluna não é menor que 500 pratos teóricos/
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
coluna. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). A
picos registrados não é maior que 1,0%.
mancha principal obtida com a Solução (1) corresponde
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL da Solução em posição e intensidade àquela obtida com a Solução (2).
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas e
1066 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

C. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na Solução (2): transferir 1 mL da Solução (1) para balão
faixa de 300 nm a 350 nm, da solução amostra obtida volumétrico de 200 mL e completar o volume com
no Doseamento, exibe máximo em 320 nm, idêntico ao clorofórmio, obtendo solução a 0,1 mg/mL.
observado no espectro da solução padrão.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
D. Pesar as cápsulas, remover os conteúdos e pesá-las secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm).
novamente. Homogeneizar o conteúdo das cápsulas. Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com
Misturar quantidade do pó equivalente a 25 mg de a Solução (1), diferente da principal, não é mais intensa
indometacina com 2 mL de água e adicionar 2 mL de que aquela obtida com a Solução (2) (0,5%).
hidróxido de sódio 2 M. Desenvolve-se coloração amarelo
clara que enfraquece rapidamente.
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA

CARACTERÍSTICAS Contagem do número total de micro-organismos


mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste. Cumpre o teste.

Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.


DOSEAMENTO
Procedimento para uniformidade de conteúdo. Transferir
o conteúdo de cada cápsula para balão volumétrico de 100 Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
mL. Adicionar 10 mL de água, deixar em repouso por 10 absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar 20 cápsulas,
minutos, agitando ocasionalmente. Acrescentar 75 mL de remover os conteúdos e pesá-las novamente. Homogeneizar
metanol, agitar mecanicamente por 10 minutos, completar o conteúdo das cápsulas. Transferir, exatamente, quantidade
o volume com metanol, homogeneizar e filtrar. Diluir, de pó equivalente a cerca de 50 mg de indometacina para
sucessivamente, com mistura de metanol e tampão fosfato balão volumétrico de 100 mL, adicionar 10 mL de água e
pH 7,2 (1:1) até concentração de 0,0025% (p/v). Prosseguir deixar em repouso por 10 minutos, agitando ocasionalmente.
conforme descrito no Doseamento. Acrescentar 75 mL de metanol, homogeneizar, completar
o volume com metanol e filtrar. Transferir 5 mL do filtrado
para balão volumétrico de 100 mL e completar o volume
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5) com mistura de tampão fosfato pH 7,2 e metanol (1:1), de
Meio de dissolução: mistura de tampão fosfato pH 7,2 e modo a obter solução a 0,0025% (p/v). Preparar solução
água (1:4), 750 mL padrão na mesma concentração, utilizando o mesmo
solvente. Medir as absorvâncias das soluções resultantes
Aparelhagem: cestas, 100 rpm em 320 nm, utilizando mistura de tampão fosfato pH 7,2
e metanol (1:1) para ajuste do zero. Calcular a quantidade
Tempo: 20 minutos de C19H16ClNO4 nas cápsulas a partir das leituras obtidas.
Alternativamente, realizar os cálculos considerando A(1%,
Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de
1 cm) = 193, em 320 nm, em mistura de tampão fosfato pH
dissolução, filtrar e diluir, se necessário, em mistura de
7,2 e metanol (1:1).
tampão fosfato pH 7,2 e água (1:4), até concentração
adequada. Medir as absorvâncias em 318 nm (5.2.14),
utilizando o mesmo solvente para ajuste do zero. Calcular EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
a quantidade de C19H16ClNO4 dissolvida no meio,
comparando as leituras obtidas com a da solução de Em recipientes bem fechados.
indometacina SQR na concentração de 0,0025% (p/v),
preparada no mesmo solvente. ROTULAGEM

i
Tolerância: não menos que 80% (Q) da quantidade Observar legislação vigente.
declarada de C19H16ClNO4 se dissolvem em 20 minutos.

ENSAIOS DE PUREZA INDOMETACINA SUPOSITÓRIOS


Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em
Substâncias relacionadas na monografia de Indometacina. Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
Preparar as Soluções (1) e (2) como descrito a seguir. quantidade declarada de C19H16ClNO4.

Solução (1): pesar as cápsulas, remover os conteúdos


e pesá-las novamente. Homogeneizar o conteúdo das
IDENTIFICAÇÃO
cápsulas. Misturar quantidade do pó equivalente a 0,1 g de A. Pesar os supositórios, triturar ou cortar em pequenos
indometacina com 5 mL de clorofórmio e filtrar, obtendo pedaços e misturar até obter massa homogênea. Dissolver
solução a 20 mg/mL. quantidade equivalente a 0,1 g de indometacina em 50
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1067

mL de água quente e filtrar. Lavar o resíduo com água ácido acético glacial (199:1) para ajuste do zero. Calcular
quente, deixar secar ao ar. Dissolver o resíduo em 5 mL de a quantidade de C19H16ClNO4 nos supositórios a partir das
clorofórmio e evaporar até secura. O espectro de absorção leituras obtidas.
no infravermelho (5.2.14) do resíduo, disperso em brometo
de potássio, apresenta máximos de absorção somente
DOSEAMENTO
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
intensidades relativas daqueles observados no espectro de Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
indometacina SQR, preparado de maneira idêntica. absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar 10 supositórios,
triturar ou cortar em pequenos pedaços e misturar até
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
obter massa homogênea. Pesar, exatamente, quantidade
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel, como
equivalente a cerca de 0,1 g de indometacina, transferir
suporte, e mistura de clorofórmio e ácido acético glacial
para balão volumétrico de 50 mL com auxílio de 40 mL
(19:1), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa,
de metanol e agitar até completa dispersão. Completar o
10 µL das soluções, recentemente preparadas, descritas a
volume com metanol e filtrar. Transferir 2 mL do filtrado
seguir.
para balão volumétrico de 100 mL e completar o volume
Solução (1): pesar os supositórios, triturar ou cortar em com mistura de tampão fosfato pH 7,2 e metanol (1:1).
pequenos pedaços e misturar até obter massa homogênea. Preparar solução padrão na mesma concentração, utilizando
Transferir quantidade equivalente a 25 mg de indometacina os mesmos solventes. Medir as absorvâncias das soluções
para funil de separação de 125 mL, adicionar 15 mL de água em 318 nm, utilizando mistura de tampão fosfato pH 7,2 e
e 50 mL de éter etílico e agitar até dissolução. Transferir a metanol (1:1) para ajuste do zero. Calcular a quantidade de
camada etérea para balão volumétrico de 200 mL e extrair C19H16ClNO4 nos supositórios a partir das leituras obtidas.
a camada aquosa com mais duas porções de 50 mL de éter Alternativamente, realizar os cálculos considerando A (1%,
etílico. Combinar os extratos etéreos e completar o volume 1 cm) = 193, em 318 nm, em mistura de tampão fosfato pH
com éter etílico. 7,2 e metanol (1:1).

Solução (2): solução a 0,125 mg/mL de indometacina SQR


em mistura de metanol e éter etílico (1:100). Dissolver EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
previamente em metanol. Em recipientes bem fechados.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). A ROTULAGEM
mancha principal obtida com a Solução (1) corresponde
em posição e intensidade àquela obtida com a Solução (2). Observar legislação vigente.

C. Pesar os supositórios, triturar ou cortar em pequenos


pedaços e misturar até obter massa homogênea. Agitar IODETO DE POTÁSSIO
quantidade equivalente a 25 mg de indometacina com 5 Kalii iodidum
mL de água até que uma suspensão branca seja produzida.
Adicionar 2 mL de hidróxido de sódio 2 M. Desenvolve-se
coloração amarelo clara que enfraquece rapidamente. KI; 166,00
iodeto de potássio; 04965
Iodeto de potássio
CARACTERÍSTICAS
[7681-11-0]
Teste de desintegração (5.1.4.2). Realizar o teste por
90 minutos em tampão fosfato pH 6,8 utilizando três Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 100,5% de KI,
supositórios exatamente pesados. Após o teste, remover em relação à substância dessecada.
cada supositório, secar em papel de filtro e pesar. Não

ia
menos que 75% de cada supositório são dissolvidos.
DESCRIÇÃO
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
Características físicas. Pó branco ou cristais incolores.
Procedimento para uniformidade de conteúdo. Proceder
Solubilidade. Muito solúvel em água, facilmente solúvel
conforme descrito em Espectrofotometria de absorção
em glicerol e solúvel em etanol.
no ultravioleta (5.2.14). Transferir cada supositório
para balão volumétrico de 100 mL contendo 80 mL de
mistura de metanol e ácido acético glacial (199:1), agitar IDENTIFICAÇÃO
mecanicamente até dissolução do supositório e completar
o volume com o mesmo solvente. Homogeneizar e filtrar. A. A solução a 10% (p/v) em água isenta de dióxido de
Diluir, sucessivamente, com mistura de metanol e ácido carbono responde às reações do íon iodeto (5.3.1.1).
acético glacial (199:1) até concentração de 0,0025%
B. A solução a 10% (p/v) em água isenta de dióxido de
(p/v). Preparar solução padrão na mesma concentração,
carbono responde às reações do íon potássio (5.3.1.1).
utilizando o mesmo solvente. Medir as absorvâncias das
soluções resultantes em 320 nm, utilizando metanol e
1068 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

ENSAIOS DE PUREZA
IODETO DE SÓDIO
Aspecto da solução. A solução utilizada no teste A. de Natrii iodidum
Identificação é límpida (5.2.25) e incolor (5.2.12).

Alcalinidade. A 12,5 mL da solução utilizada no teste A. NaI; 149,89


de Identificação, adicionar 0,1 mL de azul bromotimol SI e iodeto de sódio; 04969
titular com ácido clorídrico 0,01 M até coloração amarela. Iodeto de sódio
No máximo 0,5 mL de ácido clorídrico 0,01 M. [7681-82-5]

Iodatos. A 10 mL da solução utilizada no teste A. de


Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 101,5% de NaI,
Identificação, adicionar 0,25 mL de amido isento de iodeto
em relação à substância dessecada.
SI e 0,2 mL de ácido sulfúrico M. Deixar em repouso,
protegido da luz, por 2 minutos. Não desenvolve coloração
azul. DESCRIÇÃO
Tiossulfato. A 10 mL da solução utilizada no teste A. de Características físicas. Pó cristalino branco ou cristais
Identificação, adicionar 0,1 mL de amido iodetado SI e 0,1 incolores higroscópicos.
mL de iodo 0,005 M. Desenvolve-se coloração azul.
Solubilidade. Muito solúvel em água e facilmente solúvel
Ferro (5.3.2.4). Diluir 5 mL da solução obtida no teste A. em etanol.
de Identificação para 10 mL com água. Proceder conforme
descrito em Ensaio limite para ferro, Método I. No máximo
IDENTIFICAÇÃO
0,002% (20 ppm).
A. Dissolver 10 g da amostra em água isenta de dióxido de
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método I. Usar 20 mL
carbono e completar o volume para 100 mL com o mesmo
da solução obtida no teste A. de Identificação. No máximo
solvente. A solução resultante responde às reações do íon
0,001% (10 ppm).
iodeto (5.3.1.1).
Sulfatos (5.3.2.2). Dissolver 8 g da amostra em 15 mL com
B. Responde às reações do íon sódio (5.3.1.1).
água. Proceder conforme descrito em Ensaio limite para
sulfatos. No máximo 0,015% (150 ppm).
ENSAIOS DE PUREZA
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
amostra. Dessecar em estufa a 105 °C, por 3 horas. No Aspecto da solução. Dissolver 10 g da amostra em água
máximo 1%. isenta de dióxido de carbono e completar o volume para
100 mL com o mesmo solvente. A solução é límpida
(5.2.25) e incolor (5.2.12).
DOSEAMENTO
Alcalinidade. A 12,5 mL da solução obtida em Aspecto da
Pesar, exatamente, cerca de 1,5 g da amostra, dissolver em
solução adicionar 0,1 mL de azul de bromotimol SI. No
água e completar para 100 mL com o mesmo solvente. A
máximo 0,7 mL de ácido clorídrico 0,01 M é gasto para a
20 mL dessa solução, adicionar 40 mL de ácido clorídrico
viragem do indicador.
concentrado e titular com iodato de potássio 0,05 M SV
até mudança de cor de marrom para amarelo. Adicionar Bário. Uma solução da amostra a 20% (p/v), acidificada
5 mL de clorofórmio. Continuar a titulação, agitando com ácido clorídrico, não deve se turvar com a adição de
vigorosamente, até descoloração da camada clorofórmica. sulfato de potássio a 1% (p/v).
Cada mL de iodato de potássio 0,05 M SV equivale a
16,600 mg de KI. Iodetos. A 10 mL da solução obtida em Aspecto da
solução adicionar 0,25 mL de amido isento de iodeto
SI e 0,2 mL de ácido sulfúrico M. Deixar em repouso,

i
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO ao abrigo da luz, durante 2 minutos. Não se desenvolve
Em recipientes bem fechados. coloração azul.

Nitrato, nitrito e amônia. Adicionar 5 mL de hidróxido


ROTULAGEM de sódio M e cerca de 0,2 g de alumínio metálico a uma
solução de 1 g da amostra em 5 mL de água, em um tubo
Observar a legislação vigente. de ensaio com capacidade para 40 mL. Introduzir um
chumaço de algodão na parte superior do tubo e colocar
CLASSE TERAPÊUTICA um pedaço de papel tornassol vermelho na boca do tubo de
ensaio. Aquecer em banho-maria por 15 minutos. Nenhuma
Antitireoidiano. coloração azul no papel é observada.

Potássio. Uma solução de 1 g da amostra em 2 mL de água


não deve precipitar com 1 mL de bitartarato de sódio SR.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1069

Tiossulfatos. A 10 mL da solução obtida em Aspecto da DESCRIÇÃO


solução adicionar 0,1 mL de amido iodetado SR e 0,1 mL
de iodo 0,005 M. Desenvolve-se coloração azul. Características físicas. Cristais finos, violáceos e com
brilho metálico.
Ferro (5.3.2.4). Utilizar o Método I. Utilizar 5 mL
da solução obtida em Aspecto da solução e proceder Solubilidade. Muito pouco solúvel em água, solúvel em
conforme descrito em Ensaio limite para ferro. Utilizar 1 etanol, pouco solúvel em glicerina. Muito solúvel em
mL de Solução padrão de ferro (1 ppm de Fe). No máximo soluções concentradas de iodetos.
0,002% (20 ppm).

Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método I. Pesar 2 g da


IDENTIFICAÇÃO
amostra, solubilizar em 2 mL de água e proceder conforme A. Em um tubo de ensaio aquecer uma pequena porção
descrito em Ensaio limite para metais pesados. No máximo da amostra. Vapores violáceos são liberados, os quais
0,001% (10 ppm). condensam sobre as paredes do tubo na forma de cristais
azulados.
Sulfatos (5.3.2.2). Utilizar 10 mL da solução obtida em
Aspecto da solução e diluir para 15 mL com água. Proceder B. A uma solução saturada da amostra, adicionar solução
conforme descrito em Ensaio limite para sulfatos. No de amido SR. Uma coloração azul é produzida. Aquecer
máximo 0,015% (150 ppm). até descoloração. Com resfriamento, a coloração azul
reaparece.
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
amostra. Dessecar em estufa a 105 °C, por 3 horas. No
máximo 3,0%. ENSAIOS DE PUREZA
Cianeto. Agitar vigorosamente 1 g da amostra com 30 mL
DOSEAMENTO de água e filtrar. A 5 mL do filtrado, juntar dez gotas de
tiossulfato de sódio 0,1 M, um cristal de sulfato ferroso,
Pesar, exatamente, cerca de 0,3 g da amostra previamente
uma gota de cloreto férrico SR e ferver. Deixar esfriar.
dessecada e solubilizar em 10 mL de água. Adicionar 15
Acidificar com ácido clorídrico. Não se desenvolve
mL de ácido clorídrico e titular com iodato de potássio
coloração azul.
0,1 M SV até mudança de cor de vermelho para amarelo.
Adicionar 5 mL de clorofórmio e continuar a titulação, Brometo e cloreto. Triturar 3 g da amostra e misturar com
agitando vigorosamente até a descoloração da camada 20 mL de água. Filtrar, lavar o filtro com água e diluir para
clorofórmica. Cada mL de iodato de potássio 0,1 M SV 30 mL com o mesmo solvente. Adicionar 1 g de zinco em
equivale a 29,978 mg de NaI. pó. Após descoloração da solução, filtrar, lavar o filtro
com água e completar o volume para 40 mL com o mesmo
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO solvente. A 10 mL da solução, adicionar 3 mL de amônia
e 6 mL de solução de nitrato de prata 0,1 M. Em seguida,
Em recipientes fechados e ao abrigo da luz. filtrar novamente, lavar o filtro com água e completar o
volume para 20 mL com o mesmo solvente. Tratar 10 mL
da solução com 1,5 mL de ácido nítrico. Após 1 minuto,
ROTULAGEM
a opalescência apresentada pela proparação não deve ser
Observar a legislação vigente. mais intensa que a de uma preparação padrão preparada
simultaneamente com uma mistura de 10,75 mL de água,
0,25 mL de ácido clorídrico 0,01 M, 0,2 mL de ácido nítrico
CLASSE TERAPÊUTICA a 20% (p/v) e 0,3 mL de solução de nitrato de prata 0,1 M.
Expectorante e anti-hipertiroidiano. No máximo 0,025% (250 ppm).

Sulfato. Diluir 3 mL do filtrado obtido em Cianeto para

ia
5 mL com água, adicionar uma gota de ácido clorídrico
IODO e cinco gotas de cloreto de bário SR. Não se observa
Iodum turvação.

Resíduo por evaporação. Transferir, exatamente, cerca de


I2; 253,81 5 g da amostra para uma cápsula de porcelana, aquecer em
iodo; 04983 banho-maria até todo o iodo ser sublimado e, em seguida,
Iodo secar em estufa a 105 °C por uma hora. No máximo 0,05%.
[7553-56-2]
DOSEAMENTO
Contém, no mínimo, 99,5% e, no máximo, 100,5% de I.
Transferir, exatamente, cerca 0,2 g de iodo para erlenmeyer
contendo 1 g de iodeto de potássio e 2 mL de água. Adicionar
1 mL de ácido acético diluído e, após a dissolução, adicionar
50 mL de água. Titular com tiossulfato de sódio 0,1 M SV,
1070 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

em temperatura inferior a 15 °C, até a descoloração da 265 nm, idênticos aos observados no espectro da solução
cor amarelo escura para a cor amarelo pálida. Adicionar padrão.
algumas gotas de amido SI e continuar a titulação até o
desaparecimento da cor azul. Cada mL de tiossulfato de C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
sódio 0,1 M SV equivale a 12,691 mg de I. da Solução amostra, obtida no método C. de Doseamento,
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
ENSAIOS DE PUREZA
Em recipientes hermeticamente fechados, protegidos da
luz e do calor. pH (5.2.19). 6,0 a 8,0. Determinar em solução aquosa a
5% (p/v).

ROTULAGEM Substâncias relacionadas: Proceder conforme descrito em


Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
Observar a legislação vigente. sílica-gel GF254 como suporte, e mistura de água, acetona,
metanol e acetato de etila (5:20:10:75) como fase móvel.
CLASSE TERAPÊUTICA Aplicar, separadamente, à placa, 5 µL de cada uma das
soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.
Anti-infeccioso, anti-hipertireoidiano.
Solução (1): dissolver 1 g da amostra em mistura de água
e acetona (1:1) e completar para 10 mL com o mesmo
ISONIAZIDA solvente.
Isoniazidum Solução (2): dissolver 50 mg de sulfato de hidrazina em
50 mL de água e completar para 100 mL com acetona.
Transferir 10 mL desta solução para balão volumétrico de
N 100 mL, adicionar 0,2 mL da Solução (1) e completar o
H volume com mistura de água e acetona (1:1).
N
NH2 Desenvolver o cromatograma. Remover a placa e deixar
O secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm).
Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com
C6H7N3O; 137,14
a Solução (1), diferente da mancha principal, não é mais
isoniazida; 05092
intensa que a obtida com a Solução (2) (0,2%). Nebulizar
Hidrazida do ácido 4-piridinacarboxílico
as placas com p-dimetilaminobenzaldeído SR1. Uma
[54-85-3]
mancha adicional, correspondente à hidrazina, aparece
no cromatograma. Qualquer mancha correspondente a
Contém, no mínimo 98,0% e, no máximo, 102,0% de hidrazina obtida no cromatograma com a Solução (1) não
C6H7N3O, em relação à substância dessecada. é mais intensa que aquela obtida no cromatograma com a
Solução (2) (0,05%).
DESCRIÇÃO
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. No
Características físicas. Pó cristalino branco ou incolor. máximo 0,001% (10 ppm).

Solubilidade: Facilmente solúvel em água, ligeiramente Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
solúvel em etanol, pouco solúvel em clorofórmio, amostra. Dessecar em estufa por 105 oC, por 4 horas. No
praticamente insolúvel em benzeno e éter etílico. máximo 0,5%.

Constantes físico-químicas. Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g de amostra.


No máximo 0,1%.

i
Faixa de fusão (5.2.2): 170 °C a 174 °C.
DOSEAMENTO
IDENTIFICAÇÃO
Empregar um dos métodos descritos a seguir.
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
amostra, previamente dessecada e dispersa em brometo A. Pesar exatamente cerca de 250 mg da amostra.
de potássio, apresenta máximos de absorção somente Transferir para balão volumétrico de 100 mL e completar
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas o volume com água. Transferir volumetricamente 20 mL
intensidades relativas daqueles observados no espectro de desta solução para Erlenmeyer de 250 mL. Adicione 100
isoniazida SQR, preparado de maneira idêntica. mL de água destilada, 20 mL de ácido clorídrico SR, 0,2 g
de brometo de potássio e 0,05 mL de vermelho de metila
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa SI. Titular com bromato de potássio 0,0167 M SV até o
de 200 nm a 350 nm, da solução da amostra obtida no desaparecimento da coloração vermelha do indicador.
método B. de Doseamento, exibe máximos em 212 nm e
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1071

Cada mL de bromato de potássio 0,0167 M SV equivale a CLASSE TERAPÊUTICA


3,429 mg de isoniazida (C6H7N3O).
Tuberculostático
B. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria
de absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar, exatamente,
cerca de 25 mg da amostra e dissolver em ácido clorídrico ISONIAZIDA COMPRIMIDOS
0,01 M. Deixar em ultrassom se necessário, e completar o
volume para 250 mL com o mesmo solvente. Diluir com
ácido clorídrico 0,01 M até a concentração de 0,001% Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
(p/v). Preparar solução padrão na mesma concentração, quantidade declarada de C6H7N3O.
utilizando o mesmo solvente. Medir as absorvâncias das
soluções em 265 nm, utilizando ácido clorídrico para IDENTIFICAÇÃO
ajuste do zero. Calcular o teor de C6H7N3O na amostra, a
partir das leituras obtidas. A. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
de 200 nm a 350 nm, da solução amostra obtida no método
C. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido B. de Doseamento, exibe máximos de absorção em 212 nm
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido e 265 nm, idênticos aos observados no espectro da solução
de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 250 mm de padrão.
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
μm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel da Solução amostra, obtida no método C. de Doseamento,
de 1,5 mL / minuto. corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.
Tampão fosfato pH 6,9: preparar solução de fosfato de C. Pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir quantidade
potássio monobásico a 0,1 M e ajustar o pH em 6,9 com de pó equivalente a 1 mg de isoniazida para erlenmeyer,
solução concentrada de hidróxido de sódio SR. Adicionar adicionar 50 mL de etanol e agitar. A 5 mL da solução
cinco gotas de trietanolamina por litro de tampão preparado resultante, adicionar 0,1 g de tetraborato sódico e 5 mL de
e homogeneizar. 1-cloro-2,4-dinitrobenzeno a 5% (p/v) em etanol. Evaporar
em banho-maria até a secura e aquecer por mais 10 minutos.
Fase móvel: mistura de Tampão fosfato pH 6,9 e metanol Adicionar 10 mL de metanol ao resíduo e homogeneizar.
(95:5). Desenvolve-se coloração púrpura-avermelhada.
Solução amostra: transferir, exatamente, 32 mg da amostra
para balão volumétrico de 100 mL com auxílio de 40 mL CARACTERÍSTICAS
de Fase móvel e deixar em ultrassom por 10 minutos.
Completar o volume com o mesmo solvente, de modo a Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
obter solução a 0,32 mg/mL.
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada
de isoniazida SQR em Fase móvel para obter solução a Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.
0,32 mg/mL. Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.
Injetar replicatas de 20 µL da Solução amostra. A eficiência Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
da coluna não é menor que 1800 pratos teóricos. O fator
de retenção não é inferior a 2,35. O fator de cauda não
é superior a 2,0. O desvio padrão relativo das áreas de TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
replicatas dos picos registrados não é maior que 1,0%.
Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,01 M, 900 mL
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL da Solução
Aparelhagem: cestas, 100 rpm

ia
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
e medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C6H7N3O Tempo: 45 min
na amostra a partir das respostas obtidas com a Solução
padrão e a Solução amostra. Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de
dissolução, filtrar e diluir em ácido clorídrico 0,01 M
até concentração adequada. Medir as absorvâncias das
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO soluções em 265 nm (5.2.14), utilizando o mesmo solvente
Em recipientes bem fechados. para ajuste do zero. Calcular a quantidade de C6H7N3O
dissolvida no meio, comparando as leituras obtidas com
a solução de isoniazida SQR na concentração de 0,001%
ROTULAGEM (p/v), preparada no mesmo solvente.
Observar a legislação vigente. Tolerância: não menos que 80% (Q) da quantidade
declarada de C6H7N3O se dissolvem em 45 minutos.
1072 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA ROTULAGEM


Contagem do número total de micro-organismos Observar a legislação vigente.
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.

Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3). ISOTIOCIANATO DE ALILA


Cumpre o teste.
S
DOSEAMENTO H2C C
N
Empregar um dos métodos descritos a seguir.
C4H5NS; 99,15
A. Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Dissolver quantidade 3-Isotiocianato-1-propeno; 09889
de pó equivalente a 0,4 g de isoniazida em água, transferir [57-06-7]
para balão volumétrico de 250 mL, completar o volume
com água e agitar. Filtrar. Transferir 50 mL da solução Contém, no mínimo, 93,0% e, no máximo, 105,0% de
obtida para erlenmeyer. Adicionar 50 mL de água, 20 mL C4H5NS.
de ácido clorídrico SR e 0,2 g de brometo de potássio e
titular com solução de bromato de potássio 0,0167 M SV,
determinando o ponto final potenciometricamente. Cada
DESCRIÇÃO
mL de bromato de potássio 0,0167 M equivale a 3,429 mg Características físicas. Líquido viscoso, variando
de C6H7N3O. de incolor a levemente amarelo. É agente fortemente
lacrimejante, possui odor irritante e durante sua
B. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
manipulação, deve-se utilizar protetor de olhos.
absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar e pulverizar 20
comprimidos. Transferir quantidade de pó equivalente a Constantes físico-químicas.
0,1 g de isoniazida para balão volumétrico de 100 mL e
adicionar 50 mL de ácido clorídrico 0,01 M. Deixar em Densidade relativa (5.2.5): 1,013 a 1,020.
ultrassom por 15 minutos, agitar mecanicamente por 15
minutos e completar o volume com o mesmo solvente. Faixa de destilação (5.2.3): 148 °C a 154 °C.
Homogeneizar e filtrar. Realizar diluições sucessivas Índice de refração (5.2.6): 1,527 a 1,531, determinado a
até concentração de 0,001% (p/v), utilizando o mesmo 20 °C.
solvente. Preparar solução padrão nas mesmas condições.
Medir as absorvâncias das soluções em 265 nm, utilizando
ácido clorídrico 0,01 M para ajuste do zero. Calcular a IDENTIFICAÇÃO
quantidade de C6H7N3O nos comprimidos, a partir das
leituras obtidas. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
amostra, dispersa em cloreto de sódio, apresenta bandas de
C. Proceder conforme descrito no método C. de Doseamento absorção em 700 cm-1, 950 cm-1, 980 cm-1, 1300 cm-1, 1340
da monografia de Isoniazida. Preparar a Solução amostra cm-1, 1350 cm-1, 1410 cm-1, 1420 cm-1, 1650 cm-1, 2100
como descrito a seguir. cm-1 e 2200 cm-1.

Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.


Transferir quantidade de pó equivalente a 32 mg de ENSAIOS DE PUREZA
isoniazida para balão volumétrico de 100 mL, adicionar 40
Fenóis. Diluir 1 mL de amostra em 5 mL de etanol e
mL de Fase móvel e deixar em ultrassom por 10 minutos.
adicionar uma gota de cloreto férrico SR. Não ocorre
Resfriar à temperatura ambiente, completar o volume com
formação de coloração azul.
Fase móvel e centrifugar por 5 minutos, de modo a obter
solução a 0,32 mg/mL.

i
DOSEAMENTO
Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL da Solução
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas Transferir, exatamente, cerca de 4 mL da amostra para
e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de um balão volumétrico de 100 mL e completar o volume
isoniazida (C6H7N3O) nos comprimidos a partir das com etanol. Transferir 5 mL desta solução para um balão
respostas obtidas com a Solução padrão e a Solução de destilação, juntamente, com 50 mL de nitrato de prata
amostra. 0,1 M SV e 5 mL de solução de amônia a 10% (v/v).
Conectar o balão em um condensador de refluxo, aquecer
em banho-maria por 1 hora e arrefecer a temperatura
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO ambiente. Desconectar o balão do condensador de refluxo,
Em recipientes bem fechados. transferir o conteúdo para um balão volumétrico de 100
mL e completar o volume com água. Filtrar a solução,
descartando 10 mL do volume inicial do filtrado. Para
cada 50 mL do filtrado, adicionar 5 mL de ácido nítrico,
2 mL de sulfato férrico amoniacal SR e titular o excesso
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1073

de nitrato de prata com tiocianato de amônio 0,1 M SV. Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Realizar prova em branco utilizando 5 mL de etanol ao Cumpre o teste.
invés da solução amostra. Cada mL de nitrato de prata 0,1
M equivale a 4,958 mg de C4H5NS.
DOSEAMENTO

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido


de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
Em recipientes bem fechados. de detector ultravioleta a 353 nm; coluna de 250 mm de
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano
ROTULAGEM
(10 mm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase
Observar a legislação vigente. móvel de 1,4 mL/minuto.

Fase móvel: mistura de metanol e água (77:23) com 0,5%


CLASSE TERAPÊUTICA (v/v) de ácido acético glacial.

Antissecretora. Solução amostra: pesar 20 cápsulas, remover o conteúdo


e pesá-las novamente. Homogeneizar o conteúdo das
cápsulas. Transferir quantidade de pó equivalente a 20 mg
ISOTRETINOÍNA CÁPSULAS de isotretinoína para balão volumétrico âmbar de 100 mL.
Adicionar 80 mL de metanol e agitar mecanicamente por
15 minutos. Completar o volume com o mesmo solvente,
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da homogeneizar e filtrar. Transferir 5 mL do filtrado para
quantidade declarada de C20H28O2. balão volumétrico âmbar de 25 mL e completar o volume
com metanol, obtendo solução a 40 µg/mL.
IDENTIFICAÇÃO Solução padrão: transferir 20 mg de isotretinoína SQR
O tempo de retenção do pico principal do cromatograma exatamente pesados, para balão volumétrico âmbar de 50
da Solução amostra, obtida no Doseamento, corresponde mL. Dissolver em metanol e completar o volume com o
àquele do pico principal do cromatograma da Solução mesmo solvente. Transferir 5 mL da solução anterior para
padrão. balão volumétrico âmbar de 50 mL e completar o volume
com metanol.

CARACTERÍSTICAS Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL das Soluções


padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. áreas sob os picos. Calcular a quantidade de isotretinoína
(C20H28O2) nas cápsulas a partir das respostas obtidas com
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste. a Soluções padrão e a Solução amostra.
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
Contagem do número total de micro-organismos
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste. ROTULAGEM
Observar a legislação vigente.

ia
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1075

seguida, com solução de nitrito de sódio SR. A mancha no


JABORANDI TINTURA cromatograma correspondente à pilocarpina, apresenta-se
Jaborandi tinctura com coloração castanho-avermelhada.

A tintura é preparada a partir das folhas secas de Pilocarpus ENSAIOS DE PUREZA


microphyllus Stapf - RUTACEAE a 10% (p/v), por
maceração ou percolação utilizando etanol a 65% (v/v) Etanol (5.3.3.8.1). 65 ± 5% (v/v). Proceder conforme
como líquido extrator. Contém, no mínimo, 0,06% de descrito em Método por destilação, Líquidos com mais de
alcaloides totais expressos como pilocarpina (C11H16N2O2; 30% de álcool.
M 208,26).
Resíduo seco (5.4.3.2.2). No mínimo 0,8%.

CARACTERÍSTICAS
DOSEAMENTO
Características organolépticas. A tintura é de cor
Evaporar sob vácuo 100 g da tintura de jaborandi a baixa
amarelo-parda esverdeada, de cheiro aromático agradável
temperatura, até reduzir à cerca de 20 g. Transferir o
e sabor amargo.
resíduo completamente para um funil de separação, usando
alguns mililitros de cloreto de metileno. Adicionar 10
IDENTIFICAÇÃO mL de hidróxido de amônio 6 M. Extrair sucessivamente
com frações de 20 mL de cloreto de metileno até que os
A. Evaporar 50 mL da tintura de jaborandi, tratar o resíduo alcaloides sejam totalmente extraídos, ou seja, quando
com 10 mL de água e cinco gotas de ácido clorídrico. algumas gotas da fase aquosa não apresentarem mais
Filtrar e lavar o filtrado com éter etílico. Alcalinizar com turvação pela adição de uma gota do solução de iodeto
hidróxido de amônio 6 M e agitar duas vezes com 5 mL de de potássio mercúrio SR. Juntar as camadas orgânicas e
clorofórmio. Reunir as frações clorofórmicas com 5 mL de então extrair várias vezes utilizando ácido sulfúrico 0,05
água destilada e adicionar uma gota de ácido nítrico. Agitar M. Alcalinizar lentamente usando hidróxido de amônio 6
e separar as fases. Juntar à solução ácida um pequeno cristal M até pH 9 e então extrair com cloreto de metileno até que
de dicromato de potássio, 2 mL de clorofórmio e 1 mL de os alcaloides sejam totalmente retirados. Lavar as soluções
peróxido de hidrogênio a 3% (p/v). O clorofórmio terá orgânicas reunidas com 20 mL de água. Evaporar a porção
coloração azul arroxeado ou azul anilado, evidenciando a orgânica até cerca de 5 mL. Dissolver o resíduo com 20
presença de núcleo imidazólico ou glioxálico. mL de ácido clorídrico 0,02 M SV e secar o restante de
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia em cloreto de metileno em banho-maria a 40 °C. Titular o
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254 excesso de ácido clorídrico com hidróxido de sódio 0,02
como fase estacionária e mistura de cloreto de metileno, M SV. Utilizar 5 gotas de vermelho de metila SI, até a cor
metanol e hidróxido de amônio (85:14:1) como fase móvel. mudar de rosa para amarelo. Calcular a porcentagem (p/p)
Aplicar à placa, separadamente, 40 μL da Solução (1) e 2 de alcaloides totais expressos em pilocarpina, segundo a
μL da Solução (2). expressão:

Solução (1): tintura de jaborandi.

Solução (2): dissolver 10 mg de cloridrato de pilocarpina em que


SQR em metanol e completar o volume para 2 mL com o AT = alcaloides totais em %;
mesmo solvente.
Vácido = volume de ácido clorídrico 0,02 M usado em mL;
Desenvolver o cromatograma em percurso de 15 cm. n = volume de hidróxido de sódio 0,02 M usado em mL;
Remover a cromatoplaca, secar em estufa entre 100 °C e m = massa da amostra em g.
105 °C por 10 minutos, deixar esfriar. A mancha principal
obtida com a Solução (1) corresponde em posição, cor e
intensidade àquela obtida com a Solução (2). Nebulizar EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
com iodobismutato de potássio aquo-acético SR e, em
Em recipientes de vidro âmbar bem fechados, protegidos
da luz e calor.

ja
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1077

15 mL de hidróxido de sódio SR, 0,3 g de indicador azul de


LACTATO DE CÁLCIO hidroxinaftol e continuar a titulação até a viragem ao azul.
Calcii lactas Cada mL de edetato dissódico 0,05 M SV equivale a 10,91
mg de C6H10CaO6.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Em recipientes herméticos.

ROTULAGEM
C6H10CaO6; 218,22 Observar a legislação vigente.
C6H10CaO6.xH2O
lactato de cálcio; 00275
CLASSE TERAPÊUTICA
Sal de cálcio do ácido 2-hidroxipropanóico (1:2)
[814-80-2] Repositor de cálcio e repositror eletrolítico.

Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 101,0% de


C6H10CaO6, em relação à substância dessecada. LAMIVUDINA
Lamivudinum
DESCRIÇÃO
O
Características físicas. Pó ou grânulos brancos, N
praticamente inodoros. O penta-hidrato é eflorescente e NH2
O
torna-se anidro a 120 °C. N
HO
Solubilidade. O penta-hidrato é solúvel em água e S
praticamente insolúvel em etanol.
C8H11N3O3S; 229,26
lamivudina; 05152
IDENTIFICAÇÃO
4-Amino-1-[(2R,5S)-2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]-
A. Responde às reações do íon cálcio (5.3.1.1). 2(1H)-pirimidona
[134678-17-4]
B. Responde às reações do lactato (5.3.1.1).
Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de
ENSAIOS DE PUREZA C8H11N3O3S, em relação à substância anidra.

Ácidos graxos voláteis. Agitar cerca de 0,5 g com 1 mL de


ácido sulfúrico e aquecer. Não há desprendimento de odor
DESCRIÇÃO
de ácidos graxos voláteis. Características físicas. Pó cristalino, branco a branco-
amarelado.
Acidez. Titular 20 mL de uma solução da amostra (1:20)
com hidróxido de sódio 0,1 M, utilizar fenolftaleína SI Solubilidade. Facilmente solúvel em água, ligeiramente
como indicador. A neutralização é atingida utilizando não solúvel em metanol e etanol, insolúvel em acetona.
mais que 0,5 mL de hidróxido de sódio (0,45% como ácido Facilmente solúvel em ácido clorídrico 0,1 M e hidróxido
láctico). de sódio 0,1 M.
Perda por dessecação (5.2.9). Distribuir 1 a 2 g da amostra Constantes físico-químicas.
uniformemente em camada, de no máximo 3 mm, em um
pesa-filtro adequado. Dessecar a 120 °C, por 4 horas. A Faixa de fusão (5.2.2): 176 ºC a 178 ºC.
perda de água é a seguinte: penta-hidratado, 20% a 30%;
tri-hidrato, 15% a 20%; monoidrato 5% a 8%; forma Poder rotatório específico (5.2.8): –135º a –146º, em
anidra, no máximo 3%. relação à substância anidra. Determinar em solução a 0,8%
(p/v) em metanol.

DOSEAMENTO
IDENTIFICAÇÃO
Pesar, exatamente, uma quantidade da amostra que contenha
cerca de 0,35 g de lactato anidro. Dissolver em 150 mL de A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
água acidulada com 2 mL de ácido clorídrico diluído. Sob amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta
agitação (de preferência em agitador magnético), adicionar máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos

l
cerca de 30 mL de edetato dissódico 0,05 M SV. Adicionar de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
1078 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

observados no espectro de lamivudina SQR, preparado de mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel de
maneira idêntica. 1 mL/minuto.

B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa Tampão acetato pH 3,8: dissolver 1,9 g de acetato de
de 200 nm a 400 nm, da solução amostra, obtida no método amônio em 900 mL de água, ajustar o pH em (3,8 ± 0,2)
A. de Doseamento, exibe máximo em 270 nm, idêntico ao com ácido acético glacial e completar o volume para 1000
observado no espectro da solução padrão. mL.

C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma Fase móvel: mistura de Tampão acetato pH 3,8 e metanol
da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento, (95:5)
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.
Solução amostra: transferir 20 mg da amostra para balão
volumétrico de 50 mL. Dissolver com Fase móvel e
ENSAIOS DE PUREZA completar o volume com o mesmo solvente.
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito Solução padrão: transferir 20 mg de lamivudina SQR para
em Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4), balão volumétrico de 50 mL. Dissolver com Fase móvel e
utilizando cromatógrafo provido de detector ultravioleta a completar o volume com o mesmo solvente.
270 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4,6 mm de
diâmetro interno, empacotada com β-ciclodextrina ligada Injetar replicatas de 10 μL da Solução padrão. O desvio
a hidroxipropil éter (5 μm); fluxo da fase móvel de 1 mL/ padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados
minuto. não é maior que 2,0%.

Fase móvel: mistura de acetato de amônio 0,1 M e metanol Procedimento: injetar, separadamente, 10 μL da Solução
(95:5). padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas e
medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C8H11N3O3S
Solução (1): dissolver 15 mg da amostra em Fase móvel e na amostra a partir das respostas obtidas com a Solução
completar para 10 mL com o mesmo solvente. padrão e a Solução amostra.
Procedimento: injetar 20 μL da Solução (1), registrar os
cromatogramas e medir as áreas sob os picos. A soma das EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
áreas obtidas para os picos secundários, exceto a área sob
o pico principal, não representa mais do que 1,0% da área Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
total dos picos obtidos. Não considerar picos relativos ao
solvente. ROTULAGEM
Água (5.2.20.1). No máximo 2,0%. Observar a legislação vigente.
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar Método I. No máximo
0,001% (10 ppm). CLASSE TERAPÊUTICA
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra. Antirretroviral.
No máximo 0,2%.

DOSEAMENTO LAMIVUDINA COMPRIMIDOS

Empregar um dos métodos descritos a seguir.


Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria quantidade declarada de C8H11N3O3S. Os comprimidos
de absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar, exatamente, podem ser revestidos.
cerca de 50 mg de amostra e dissolver em água. Completar
o volume para 100 mL com o mesmo solvente. Diluir
IDENTIFICAÇÃO
sucessivamente em água até concentração de 0,0015%
(p/v). Preparar solução padrão na mesma concentração, A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir
utilizando o mesmo solvente. Medir as absorvâncias das quantidade do pó equivalente a 0,15 g de lamivudina
soluções resultantes em 270 nm, utilizando água para para gral, adicionar 10 mL de metanol, misturar e filtrar.
ajuste do zero. Calcular o teor de C8H11N3O3S na amostra a Evaporar o filtrado até resíduo e dessecar em estufa, a 40
partir das leituras obtidas. ºC, durante 2 horas. O resíduo responde ao teste A. de
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido Identificação da monografia de Lamivudina.
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
de detector ultravioleta a 277 nm; coluna de 250 mm de
de 200 nm a 400 nm, da solução amostra, obtida no método
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
A. de Doseamento, exibe máximo de absorção em 270 nm,
com sílica quimicamente ligada a grupo octilsilano (5 μm),

l
idêntico ao observado no espectro da solução padrão.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1079

C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma adicionar 70 mL de água, deixar em ultrassom por 15
da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento, minutos e completar o volume com o mesmo solvente.
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão. Homogeneizar e filtrar. Diluir até concentração de 0,0015%
(p/v) utilizando água como solvente. Preparar solução
padrão na mesma concentração, utilizando o mesmo
CARACTERÍSTICAS
solvente. Medir as absorvâncias das soluções resultantes
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. em 270 nm, utilizando água para ajuste do zero. Calcular a
quantidade de C8H11N3O3S nos comprimidos a partir das
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste. leituras obtidas.
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste. B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Proceder conforme descrito no
Teste de desintegração (5.1.4.1). No máximo 30 minutos.
método B. de Doseamento da monografia de Lamivudina.
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste. Preparar a Solução amostra como descrito a seguir.

Procedimento para uniformidade de conteúdo. Transferir Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.
cada comprimido para balão volumétrico de 100 mL Transferir quantidade do pó equivalente a 0,2 g de
contendo 70 mL de água e agitar até desintegração total lamivudina para balão volumétrico de 100 mL e adicionar
do comprimido. Deixar em ultrassom por 15 minutos, 50 mL da Fase móvel. Agitar mecanicamente por 10 minutos
completar o volume com o mesmo solvente, homogeneizar e completar o volume com a Fase móvel. Homogeneizar e
e filtrar. Prosseguir conforme descrito no método A. de filtrar. Transferir 10 mL para balão volumétrico de 50 mL,
Doseamento a partir de “Diluir até concentração...”. completar o volume com Fase móvel e homogeneizar.

Procedimento: injetar, separadamente, 10 µL das Soluções


TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5) padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as
áreas sob os picos. Calcular a quantidade de C H N O S
Meio de dissolução: água; 900 mL 8 11 3 3
nos comprimidos a partir das respostas obtidas para as
Soluções padrão e amostra.
Aparelhagem: pás, 50 rpm

Tempo: 30 minutos EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
de dissolução, filtrar e diluir em água até concentração
adequada. Medir as absorvâncias em 270 nm (5.2.14),
utilizando água para ajuste do zero. Calcular a quantidade ROTULAGEM
de C8H11N3O3S dissolvida no meio, comparando as
leituras obtidas com a leitura da solução de lamivudina Observar a legislação vigente.
SQR a 0,0015% (p/v), preparada no mesmo solvente.

Tolerância: não menos que 80% (Q) da quantidade LAMOTRIGINA


declarada de C8H11N3O3S se dissolvem em 30 minutos. Lamotriginum

ENSAIOS DE PUREZA Cl
Água (5.2.20.1). No máximo 3,0%. Cl

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA N


N
Contagem do número total de micro-organismos
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste. H2N N NH 2
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Cumpre o teste.

DOSEAMENTO
C9H7Cl2N5; 256,09
Empregar um dos métodos descritos a seguir. lamotrigina; 05153
6-(2,3-Diclorofenil)-1,2,4-triazina-3,5-diamina
A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de [84057-84-1]
absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar e pulverizar 20
comprimidos. Transferir quantidade do pó equivalente a

l
0,15 g de lamivudina para balão volumétrico de 100 mL,
1080 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno empacotada
C9H7NCl2N5 em relação à substância dessecada. com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
mm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel
de 1,0 mL/minuto.
DESCRIÇÃO
Fase móvel: mistura de trietilamina a 0,3% (v/v), com
Características físicas. Pó cristalino branco ou quase
pH ajustado para 4,0 com ácido fosfórico a 10% (v/v), e
branco.
metanol (62:38).
Solubilidade. Facilmente solúvel em dimetilformamida,
Solução amostra: dissolver quantidade exatamente pesada
ligeiramente solúvel em metanol, pouco solúvel em
da amostra em metanol para obter solução a 0,5 mg/mL.
benzeno e acetona.
Transferir 4 mL dessa solução para balão volumétrico de
Constantes físico-químicas. 50 mL e completar o volume com Fase móvel, obtendo
solução a 40 mg/mL.
Faixa de fusão (5.2.2): 216 °C a 218 °C.
Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada
de lamotrigina SQR em metanol para obter solução a
IDENTIFICAÇÃO 0,5 mg/mL. Transferir 4 mL dessa solução para balão
volumétrico de 50 mL e completar o volume com Fase
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
móvel, obtendo solução a 40 mg/mL.
amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo
de potássio, apresenta máximos de absorção somente A eficiência da coluna não deve ser menor do que 5000
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas pratos teóricos para o pico de lamotrigina. O fator de cauda
intensidades relativas daqueles observados no espectro de para o pico de lamotrigina não é maior que 2,0. O desvio
lamotrigina SQR, preparado de maneira idêntica. padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados
não deve ser maior que 2,0%.
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
de 200 a 370 nm, de solução a 0,002% (p/v) em ácido Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL da Solução
clorídrico 0,01 M, exibe máximo em 269 nm, idêntico ao amostra e da Solução padrão, registrar os cromatogramas
observado no espectro de solução similar de lamotrigina e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade, em
SQR. mg, de C9H7NCl2N5 na amostra a partir das respostas
obtidas com a Solução padrão e a Solução amostra.
C. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel 60
F254, como suporte, e mistura de clorofórmio, metanol e EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
dimetilformamida (16:3,5:0,5), como fase móvel. Aplicar,
separadamente, à placa, 10 mL de cada uma das soluções Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): solução da amostra a 1,0 mg/mL em metanol.


ROTULAGEM
Observar legislação vigente.
Solução (2): solução de lamotrigina SQR a 1,0 mg/mL em
metanol.
CLASSE TERAPÊUTICA
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm) ou Anticonvulsivante.
expor a placa a vapores de iodo. A mancha principal
obtida com a Solução (1) corresponde em posição, cor e
intensidade àquele obtida com a Solução (2). LAMOTRIGINA COMPRIMIDOS
D. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
da Solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
àquele do pico principal da Solução padrão. quantidade declarada de C9H7Cl2N5.

ENSAIOS DE PUREZA IDENTIFICAÇÃO


Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Utilizar quantidade
amostra. Dessecar em estufa, a 60 °C, sob pressão reduzida, do pó equivalente a 10 mg de lamotrigina. Prosseguir
por 2 horas. No máximo 0,5%. conforme descrito no teste B. de Identificação da
monografia de Lamotrigina.
DOSEAMENTO B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido da Solução amostra, obtida no método de Doseamento,
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.

l
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 279 nm; coluna de 150 mm de
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1081

CARACTERÍSTICAS Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.


Utilizar quantidade de pó equivalente a 25 mg de
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. lamotrigina e transferir para balão volumétrico de 50 mL
com auxílio de 30 mL de metanol. Deixar em ultrassom por
Dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
15 minutos. Completar o volume com o mesmo solvente,
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste. filtrar e homogeneizar. Transferir 4 mL dessa solução para
balão volumétrico de 50 mL, completar o volume com
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste. Fase móvel e homogeneizar.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL da Solução


TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
Contagem do número total de micro-organismos e medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C9H7Cl2N5
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste. nos comprimidos, a partir das respostas obtidas com a
Solução padrão e com a Solução amostra.
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Cumpre o teste. EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

DOSEAMENTO Em recipientes bem fechados e temperatura ambiente.

A. Proceder conforme descrito no método de Doseamento ROTULAGEM


da monografia de Lamotrigina. Preparar a Solução amostra
como descrito a seguir. Observar a legislação vigente.

LANATOSÍDEO C
Lanatosidum C

O O
OH
CH3

CH3 H

H OH
H3C O O

H3C O H
O

H3C O O HO
OH
O O OH

O O
HO OH
OH H3C

C49H76O20; 985,12
lanatosídeo C; 05156
(3β,5β,12β)-3-[(O-β-D-Glicopiranosil-(1→4)-O-3-O-acetil-2,6-didesoxi-β-D-ribo-hexopiranosil-(1→4)-O-2,6-
didesoxi-β-D-ribo-hexopiranosil-(1→4)-2,6-didesoxi-β-D-ribo-hexopiranosil)oxi]-12,14-diidroxi-card-20(22)-enolídeo
[17575-22-3]

Contém, no mínimo, 97,0% e, no máximo, 102,0% de C49H76O20, em relação à substância dessecada.

l
1082 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

DESCRIÇÃO Solução (6): solução de lanatosídeo C SQR a 0,1 mg/mL


em metanol.
Características físicas. Pó cristalino, branco ou levemente
amarelo, higroscópico e inodoro. Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
secar ao ar. Nebulizar com ácido sulfúrico a 5% (v/v)
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, solúvel em etanol. No cromatograma obtido com a Solução (1),
em metanol, dioxana e piridina anidra, insolúvel em nenhuma mancha secundária é mais intensa do que a
clorofórmio e éter etílico. mancha principal obtida no cromatograma com a Solução
(4) (1,5%), não mais que três manchas secundárias
Constantes físico-químicas.
são mais intensas do que a mancha principal obtida no
Poder rotatório específico (5.2.8): +32,0º a +35,5º, em cromatograma com a Solução (6) (0,5%); e não mais
relação à substância dessecada. Determinar em solução a que uma destas manchas é mais intensa do que a mancha
2% (p/v) em metanol. principal obtida com a Solução (5) (1,0%).

Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 0,5 g da


IDENTIFICAÇÃO amostra, em estufa a 105 ºC, sob pressão reduzida, sobre
pentóxido de fósforo, até peso constante. No máximo 7,5%.
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 0,1 g da
de potássio, apresenta máximos de absorção somente amostra. No máximo 0,5%.
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
intensidades relativas daqueles observados no espectro de
DOSEAMENTO
lanatosídeo C SQR, preparado de maneira idêntica.
Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
B. A mancha principal do cromatograma da Solução (2),
absorção no visível (5.2.14). Pesar, exatamente, cerca de
obtida em Substâncias relacionadas, corresponde em
50 mg de amostra e dissolver em etanol. Diluir para 50 mL
posição, cor e intensidade àquela obtida com a Solução (3).
com o mesmo solvente. Diluir, sucessivamente, em etanol
C. Dissolver 0,5 mg da amostra em 0,2 mL de etanol a até concentração de 0,005% (p/v). Preparar solução padrão
60% (v/v). Adicionar 0,1 mL de ácido 3,5-dinitrobenzoico na mesma concentração, utilizando o mesmo solvente. A
a 2% (p/v) em etanol e 0,1 mL de hidróxido de sódio 2 M. 5 mL de cada solução diluída, adicionar 3 mL de picrato
Desenvolve-se coloração violeta. de sódio alcalino SR e deixar em repouso, em banho de
água, em temperatura entre 19 ºC e 21 ºC, por 40 minutos,
D. Dissolver 5 mg da amostra em 5 mL de ácido acético ao abrigo da luz. Medir as absorvâncias das soluções em
glacial e adicionar 0,05 mL de cloreto férrico SR. Adicionar, 484 nm, utilizando mistura de 5 mL de etanol e 3 mL de
cuidadosamente, sem agitação, 2 mL de ácido sulfúrico. solução de picrato de sódio alcalino SR para ajuste do zero.
Deixar em repouso. Um anel castanho não-avermelhado se Calcular o teor de C49H76O20 na amostra a partir das leituras
desenvolve na interface e uma coloração verde-amarelada obtidas.
que muda para azul-esverdeada se difunde a partir do anel.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
ENSAIOS DE PUREZA
Em recipientes de vidro bem fechados, protegidos da luz e
Aspecto da solução. A solução a 2% (p/v) em metanol é estocados em temperatura inferior a 10 ºC.
límpida (5.2.25) e incolor (5.2.12).

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em ROTULAGEM


Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
sílica-gel G, como suporte, e mistura de tolueno, etanol, Observar a legislação vigente.
cloreto de metileno e água (60:30:20:1), como fase móvel.
Aplicar, separadamente, à placa, 5 µL de cada uma das CLASSE TERAPÊUTICA
soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.
Glicosídeo cardiotônico.
Solução (1): solução da amostra a 20 mg/mL em metanol.

Solução (2): solução da amostra a 2 mg/mL em metanol.


LARANJA-AMARGA
Solução (3): solução de lanatosídeo C SQR a 2 mg/mL em Aurantii amari exocarpium
metanol.

Solução (4): solução de lanatosídeo C SQR a 0,3 mg/mL Citrus aurantium L. subsp. aurantium – RUTACEAE
em metanol.
A droga vegetal é constituída por porções secas do
Solução (5): solução de lanatosídeo C SQR a 0,2 mg/mL exocarpo, correspondente ao flavedo do fruto maduro,
em metanol. isenta da maior parte do mesocarpo, que é o tecido branco

l
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1083

esponjoso, correspondente ao albedo. Contém, no mínimo, células braciformes, com amplos espaços intercelulares e
2,0% de óleo volátil. com poucos cristais e gotas lipídicas.

SINONÍMIA CIENTÍFICA DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ


Citrus aurantium L. subsp. amara (L.) Engler O pó atende a todas as exigências estabelecidas para
a subespécie, menos os caracteres macroscópicos. Pó
de coloração pardo-clara. Com a adição de hidrato de
CARACTERÍSTICAS
cloral são característicos: fragmentos de epiderme do
Características organolépticas. A droga tem odor forte, flavedo com células conforme descritas, em vista frontal;
aromático, característico, e sabor aromático e muito fragmentos de epiderme do flavedo com estômatos, em
amargo. vista frontal; fragmentos do flavedo, em secção transversal,
apresentando epiderme e parênquima colenquimatoso;
fragmentos de parênquima colenquimatoso, em secção
DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA transversal; fragmentos do parênquima do flavedo, com
células contendo gotas lipídicas, em secção transversal;
O exocarpo consiste em porções irregulares de até 8,0
fragmentos do parênquima do flavedo, em secção
cm de comprimento e até 4,0 cm de largura. A superfície
transversal, contendo gotas lipídicas, monocristais de
externa, em vista frontal, é amarelada, pardo-amarelada a
oxalato de cálcio e cristais de hesperidina; fragmentos
castanho-amarelada, grosseiramente ondulada e pontuada
do parênquima do flavedo, em secção transversal, com
por numerosas glândulas secretoras translúcidas. A
porções de feixes vasculares, observados em vista
superfície interna, em vista frontal, é branco-amarelada a
longitudinal; fragmentos do parênquima do flavedo, em
pardo-esbranquiçada, rugosa e esponjosa. Em vista lateral
secção transversal, contendo gotas lipídicas e cristais
as glândulas são visíveis na forma de cavidades.
de hesperidina; fragmentos do flavedo com porções de
glândulas secretoras, em secção transversal; fragmentos
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA do parênquima do flavedo, em secção transversal, com
porção de feixe vascular, observado em vista longitudinal;
O flavedo é composto pela epiderme e pelos tecidos fragmentos de parênquima com cristais de hesperidina;
parenquimáticos adjacentes. O albedo é formado pelo idioblastos cristalíferos do flavedo, com monocristais
parênquima esponjoso. O flavedo, em vista frontal, de oxalato de cálcio, em secção transversal; cristais de
apresenta epiderme com células pequenas, de diferentes oxalato de cálcio isolados; cristais de hesperidina isolados,
formas, de paredes anticlinais retilíneas, contendo gotas em forma de agulha, somente observados com adição de
lipídicas. Os estômatos são ciclocíticos e situados um pouco lugol; porções de elementos traqueais com espessamento
acima das demais células. Glândulas secretoras são visíveis helicoidal, em vista longitudinal; fragmentos do albedo, em
por transparência. Em secção transversal, a cutícula é pequena quantidade, em secção transversal ou longitudinal.
espessa e lisa. A epiderme é formada por células pequenas,
poligonais, com protoplasto denso, contendo cromoplastos
e gotas lipídicas. Subepidermicamente ocorrem quatro a IDENTIFICAÇÃO
cinco camadas amarelo-ocre, colenquimatosas, compactas,
Proceder conforme descrito em Cromatografia em
formadas por células pequenas, com conteúdo denso,
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254,
apresentando cromoplastos e gotas lipídicas. Abaixo
com espessura de 250 μm, como suporte, e mistura de
destas, ocorrem células parenquimáticas maiores, de
água, ácido fórmico e acetato de etila (10:15:75), como
paredes mais delgadas, com espaços intercelulares visíveis,
fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, em forma
grande quantidade de gotas lipídicas e de monocristais
de banda, 20 mL da Solução (1) e 10 mL da Solução (2),
prismáticos de oxalato de cálcio, de diferentes formas
preparadas recentemente, como descrito a seguir.
e tamanhos. Nas primeiras camadas deste parênquima
ocorrem glândulas esquizolisígenas, circulares a ovóides, Solução (1): adicionar a 1 g da droga moída (710 μm), 10 mL
com até 1,0 mm de diâmetro, em diferentes fases de de metanol. Aquecer em banho-maria a, aproximadamente,
desenvolvimento e dispostas irregularmente. O parênquima 60 °C, por 10 minutos, agitando frequentemente. Esfriar e
localizado lateralmente às glândulas é formado por células filtrar.
alongadas, compactas, com grande quantidade de gotas
lipídicas e cristais. Pequenos feixes vasculares colaterais Solução (2): dissolver 1 mg de naringina e 10,0 mg de ácido
estão distribuídos neste tecido. Elementos de vaso com cafeico em 1 mL de metanol.
espessamento helicoidal são visíveis longitudinalmente. O
parênquima mais interno é frouxo e constituído por células Desenvolver o cromatograma. Remover a placa,
hialinas de paredes delgadas e de diferentes formas e deixar secar ao ar. Em seguida, nebulizar a placa com
tamanhos, contendo monocristais. O parênquima próximo difenilborato de aminoetanol SR (Reagente Natural A)
ao albedo apresenta células de maior volume, de paredes a 1% (p/v) em metanol e observar sob luz ultravioleta
mais espessas e menor quantidade de cristais. Cristais (365 nm). A mancha amarelo fluorescente obtida na parte
de hesperidina são comuns em todos os parênquimas. mediana do cromatograma com a Solução (1), com Rf de
O albedo é constituído por parênquima esponjoso, com aproximadamente 0,6, corresponde em posição e coloração

l
àquela obtida com a Solução (2), referente à naringina. A
1084 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

mancha azul fluorescente claro obtida na parte superior Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 7,0%.
próxima do fronte do cromatograma com a Solução (1),
com Rf de aproximadamente 0,9, corresponde em posição
DOSEAMENTO
e coloração àquela obtida com a Solução (2), referente ao
ácido cafeico. Entre as manchas referentes à naringina e Óleos voláteis
ao ácido cafeico, são obtidas duas manchas fluorescentes
claras com a Solução (1), sendo a mais próxima à Proceder conforme descrito em Determinação de óleos
naringina correspondente à hesperidina. Outras manchas voláteis em drogas vegetais (5.4.2.7). Utilizar balão
são observadas na metade inferior do cromatograma: de de 500 mL contendo 200 mL de água como líquido de
coloração amarelo fluorescente (Rf de aproximadamente destilação. Adicionar 0,5 mL de xileno pela abertura lateral
0,58), vermelho fluorescente (Rf de aproximadamente k. Utilizar planta seca reduzida a pó (710 mm). Proceder
0,5), e outras mais abaixo de coloração azul e laranja imediatamente à determinação do óleo volátil, a partir de
fluorescente. 15 g da droga em pó. Destilar por 90 minutos.

ENSAIOS DE PUREZA EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


Água (5.2.20.2). Determinar em 20,0 g da amostra Em recipiente bem fechado, ao abrigo da luz, calor e
pulverizada (355 μm). No mínimo 10%. umidade.

l
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1085

Figura 1 – Aspectos macroscópicos e microscópicos de Citrus aurantium L. subsp. aurantium

______________

Complemento da legenda da Figura 1. As escalas correspondem em A a 1 cm (régua 1); em B a 0,5 cm (régua 2); em C a 100 µm (régua 3); em D a
100 µm (régua 4).

A – representação esquemática da superfície externa da droga, em vista frontal. B – representação esquemática da droga, em secção transversal: albedo
(alb); flavedo (fla); glândula secretora (gla). C – detalhe de uma porção da epiderme do flavedo, em vista frontal: célula fundamental da epiderme (cfe);
estômato (es); gota lipídica (gl). D – detalhe de porção da droga, em secção transversal: albedo (alb); cristal de hesperidina (ch); cristal de oxalato de
cálcio (cox); cutícula (cu); elemento de vaso com espessamento helicoidal (eh); espaço intercelular (ei); epiderme (ep); epitélio secretor (eps); estômato
(es); floema (f); flavedo (fla); feixe vascular (fv); gota lipídica (gl); glândula secretora (gla); idioblasto cristalífero (ic); parênquima (p); parênquima
colenquimatoso (pco); parênquima esponjoso (pj); xilema (x).

l
1086 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Figura 2 – Aspectos microscópicos do pó de Citrus aurantium L. subsp. aurantium


______________

Complemento da legenda da Figura 2. As escalas correspondem em A até G, I até O e R até T a 100 µm (régua 1); em H e P a 100 µm (régua 2); em
Q a 100 µm (régua 3).

A – fragmento do flavedo com epiderme, parênquimas e restos de epitélio secretor, em secção transversal: cristal de hesperidina (ch); cutícula (cu);
epiderme (ep); epitélio secretor (eps); gota lipídica (gl); glândula secretora (gla); idioblasto cristalífero (ic); parênquima (p); parênquima colenquimatoso
(pco). B – fragmento de parênquima do flavedo, em secção transversal: cristal de hesperidina (ch); cristal de oxalato de cálcio (cox); gota lipídica (gl);
idioblasto cristalífero (ic). C – porção de elementos traqueais com espessamento helicoidal, em vista longitudinal.

D – cristais de oxalato de cálcio isolados. E – fragmento do flavedo, em secção transversal: cristal de hesperidina (ch); cristal de oxalato de cálcio
(cox); cutícula (cu); epiderme (ep); gota lipídica (gl); idioblasto cristalífero (ic); parênquima (p); parênquima colenquimatoso (pco). F – fragmento de
parênquima do flavedo, em secção transversal, com porção de feixe vascular, observado em vista longitudinal: elemento de vaso com espessamento
helicoidal (eh); fibra (fb); gota lipídica (gl); parênquima (p). G – cristal de hesperidina, somente observado com adição de lugol. H – fragmento de
parênquima do flavedo, em secção transversal: espaço intercelular (ei); gota lipídica (gl). I – fragmento de parênquima do flavedo em secção transversal,

l
contendo gotas lipídicas: gota lipídica (gl); núcleo (nu). J – fragmento da epiderme, em vista frontal: gota lipídica (gl). L – fragmento do albedo, em vista
frontal: cristal de hesperidina (ch); espaço intercelular (ei); parênquima esponjoso (pj). M – fragmento de parênquima do flavedo, em secção transversal:
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1087

cristal de hesperidina (ch); cristal de oxalato de cálcio (cox); gota lipídica (gl); idioblasto cristalífero (ic). N – fragmento de parênquima do flavedo, em
secção transversal: cristal de oxalato de cálcio (cox); gota lipídica (gl); idioblasto cristalífero (ic). O – fragmento do flavedo e do albedo, em secção
transversal: albedo (alb); espaço intercelular (ei); flavedo (fla); gota lipídica (gl); parênquima (p); parênquima esponjoso (pj). P – fragmento de epiderme
do flavedo com estômato, em vista frontal: estômato(es). Q – fragmento do parênquima colenquimatoso, em secção transversal. R – fragmento do
albedo, em secção transversal: espaço intercelular (ei); gota lipídica (gl); parênquima esponjoso (pj). S – idioblastos cristalíferos do flavedo, em secção
transversal: cristal de oxalato de cálcio (cox). T – fragmento do flavedo, com células parenquimáticas de paredes espessadas, em secção transversal.

LAURILSULFATO DE SÓDIO cloreto de bário a 6,1% (p/v). Forma-se precipitado branco


Natrii laurilsulfas cristalino.

D. Uma solução da amostra a 10% (p/v) responde às


reações do íon sódio (5.3.1.1).
O O
S E. Uma solução da amostra a 10% (p/v) acidificada com
H3C O ONa ácido clorídrico e fervida brandamente durante 20 minutos
responde às reações do íon sulfato (5.3.1.1).

ENSAIOS DE PUREZA
Alcalinidade. Pesar exatamente, cerca de 1 g da amostra e
C12H25NaO4S; 288,38 dissolver em 100 mL de água isenta de dióxido de carbono.
Adicionar 0,1 mL de vermelho de fenol SI e titular com
laurilsulfato de sódio; 05178 ácido clorídrico 0,1 M. Devem ser gastos, no máximo, 0,6
mL de ácido clorídrico 0,1 M.
Sal de sódio do éster monododecílico do ácido sulfúrico
(1:1) Álcoois não esterificados. Pesar, exatamente, cerca de 10
g da amostra e dissolver em 100 mL de água, acrescentar
[151-21-3] 100 mL de etanol e extrair a solução três vezes com 50 mL
O laurilsulfato de sódio é uma mistura de alquilsulfatos de de álcool n-amílico, de cada vez. Se necessário, adicionar
sódio constituída principalmente pelo sal de sódio do éster cloreto de sódio para facilitar a separação das duas fases.
monododecílico do ácido sulfúrico (1:1) - laurilsulfato de Reunir as fases orgânicas e lavar três vezes com 50 mL de
sódio. Contém, no mínimo, 85,0 % de alquilsulfatos de água, de cada vez. Eliminar a água da solução orgânica
sódio, expressos em C12H25NaO4S, em relação à substância com sulfato de sódio anidro, filtrar e evaporar em banho de
dessecada. O teor total de cloreto de sódio e de sulfato de água até eliminar todo o solvente. Aquecer o resíduo a 105
sódio é, no máximo, 8,0%. °C durante 15 min e arrefecer. A massa do resíduo deve ser
de, no máximo, 4%.

DESCRIÇÃO Álcoois totais. Pesar, exatamente, cerca de 5g da amostra


para um frasco de Kjeldahl de 800 mL. Adicionar 150 mL
Características físicas. Pó ou cristal, branco ou de água, 50 mL de ácido clorídrico e algumas pérolas de
ligeiramente amarelado. Leve odor característico. ebulição. Acoplar o frasco de Kjeldahl em um condensador
de refluxo. Aquecer cuidadosamente para evitar formação
Solubilidade. Facilmente solúvel em água formando
excessiva de espuma e ferver por 4 horas. Arrefecer, lavar o
solução ou mistura opalescente, pouco solúvel em etanol.
condensador com éter etílico, coletando o éter etílico para o
frasco, e transferir o conteúdo para um funil de separação.
IDENTIFICAÇÃO Lavar o frasco duas vezes com éter etílico e adicionar as
lavagens ao funil de separação. Extrair a solução com
A. Dissolver 0,1 g da amostra em 10 mL de água e agitar. duas porções de 75 mL de éter etílico. Em um béquer
Forma-se espuma abundante. previamente pesado, reunir os extratos combinados de éter,
evaporar em banho-maria e secar o resíduo a 105 °C por 30
B. Misturar 0,1 mL da solução obtida no teste A. de
minutos. Resfriar e pesar. O resíduo representa o total de
Identificação com 0,1 mL de cloreto de metiltionínio a
álcoois. A massa do resíduo deve ser de, no mínimo, 59,0%
0,1% (p/v) e 2 mL de ácido sulfúrico diluído. Acrescentar
da massa de amostra utilizada.
2 mL de cloreto de metileno e agitar. Desenvolve-se
coloração azul intensa na camada do cloreto de metileno. Cloreto de sódio. Pesar exatamente, cerca de 0,5 g da
amostra e dissolver em 50 mL de água. Adicionar ácido
C. Misturar cerca de 10 mg da amostra com 10 mL de
nítrico diluído (1:20), gota a gota, até a solução apresentar-
etanol. Aquecer até ebulição em banho-maria, agitando
se neutra ao papel tornassol. Adicionar 2 mL de cromato de
frequentemente. Filtrar imediatamente e evaporar o etanol.
potássio SR e titular com nitrato de prata 0,1 M SV. Cada
Dissolver o resíduo em 8 mL de água, acrescentar 3 mL
mL de nitrato de prata 0,1 M SV equivale a 5,844 mg de
de ácido clorídrico SR, evaporar a solução até metade do
cloreto de sódio.
seu volume e deixar esfriar. Separar por filtração os álcoois

l
graxos solidificados. Ao filtrado acrescentar 1 mL de
1088 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Sulfato de sódio. Pesar, exatamente, cerca de 1 g de


amostra e transferir para um béquer de 250 mL. Adicionar LEFLUNOMIDA
35 mL de água, aquecer para dissolver. Acrescentar à Leflunomidum
solução aquecida 2 mL de ácido nítrico M, misturar e
adicionar 50 mL de etanol. Aquecer a solução até a fervura. F3 C
Adicionar lentamente, sob agitação, 10 mL de solução de O CH3
nitrato de chumbo a 3,31% (p/v). Cobrir o béquer com
vidro de relógio, ferver brandamente por 5 minutos e
deixar em repouso. Se o sobrenadante estiver turvo, deixar
N
H O
em repouso mais 10 minutos, aquecer até fervura e deixar
novamente em repouso. Quando a solução estiver quase N
fervendo, decantar o máximo de líquido possível através
de papel filtro quantitativo de 9 cm de diâmetro, faixa C12H9F3N2O2; 270,21
preta, filtração rápida, isento de cinzas. Lavar quatro vezes leflunomida; 05192
por decantação, utilizando cada vez 50 mL de etanol a 50% 5-Metil-N-[4-(trifluormetil)fenil]-4-isoxazolcarboxamida
(v/v) e levar a mistura à fervura. Transferir o papel filtro [75706-12-6]
para o béquer original, e imediatamente adicionar 30 mL
de água, 20 mL de edetato dissódico 0,05 M SV, e 1 mL de Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de
tampão cloreto de amônio pH 10,7. Aquecer até dissolver C12H9F3N2O2, em relação à substância dessecada.
o precipitado. Aguardar resfriamento. Adicionar 0,2 mL de
negro de eriocromo T SI e titular com sulfato de zinco 0,05 DESCRIÇÃO
M SV. Cada mL de edetato dissódico 0,05 M equivale a
7,102 mg de sulfato de sódio. Características físicas. Pó cristalino branco. Apresenta
polimorfismo.
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar Método III. Pesar
exatamente, cerca de 1g de amostra. No máximo 0,002% Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, solúvel em
(20 ppm). metanol, etanol, álcool isopropílico e acetato de etila.

Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da Constantes físico-químicas.


amostra em estufa a 105 °C, por 2 horas. No máximo 3%.
Faixa de fusão (5.2.2): 165 ºC a 167 ºC.

DOSEAMENTO
IDENTIFICAÇÃO
Pesar, exatamente, cerca de 0,115 g da amostra, dissolver
em 20 mL água, aquecer se necessário. Transferir para A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14)
balão volumétrico de 100 mL e completar o volume com o da amostra dispersa em brometo de potássio apresenta
mesmo solvente. Retirar alíquota de 20 mL dessa solução máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
e transferir para erlenmeyer de 125 mL, adicionar 15 mL de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
de clorofórmio e 10 mL de brometo de dimídio-azul de observados no espectro de leflunomida SQR.
sulfano SR. Titular com cloreto de benzetônio 0,004 M
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
SV, com agitação enérgica, até mudança da cor rosa para
de 200 a 370 nm, da solução amostra a 0,001% (p/v) em
azul-acinzentado da camada clorofórmica. Antes de cada
mistura de acetonitrila e água (50:50), exibe máximo em
adição do titulante, verificar a completa separação das
260 nm, idêntico ao observado no espectro de solução
camadas. Cada mL de cloreto de benzetônio 0,004 M SV
similar de leflunomida SQR.
equivale a 1,154 mg de alquilsulfatos de sódio, calculados
em C12H25NaO4S. C. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel 60 F254,
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO como suporte, e mistura de cloreto de metileno e acetato
de etila (97:3), como fase móvel. Aplicar, separadamente,
Em recipientes bem fechados. à placa, 10 mL de cada uma das soluções, recentemente
preparadas, descritas a seguir.
ROTULAGEM Solução (1): solução a 0,1 mg/mL de amostra em acetato
de etila.
Observar a legislação vigente.
Solução (2): solução a 0,1 mg/mL de leflunomida SQR em
CATEGORIA acetato de etila.

Tensoativo aniônico Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar


secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm) ou
expor a placa a vapores de iodo. A mancha principal
obtida com a Solução (1) corresponde em posição, cor e

l
intensidade àquela obtida com a Solução (2).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1089

D. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma CLASSE TERAPÊUTICA


da Solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde
àquele do pico principal da Solução padrão. Antirreumático.

ENSAIOS DE PUREZA LEFLUNOMIDA COMPRIMIDOS


Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
amostra. Dessecar em estufa, a 60 ºC, sob pressão reduzida,
por 2 horas. No máximo 1%.
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra. quantidade declarada de C12H9F3N2O2. Os comprimidos
No máximo 0,1%. podem ser revestidos.

DOSEAMENTO IDENTIFICAÇÃO
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Utilizar quantidade
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de pó equivalente a 10 mg de leflunomida e transferir
de detector ultravioleta a 254 nm, coluna de 250 mm de para balão volumétrico de 100 mL com auxílio de 60 mL
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno compactada de mistura de acetonitrila e água (50:50). Agitar por 10
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 minutos e completar o volume com o mesmo solvente.
mm), mantida à temperatura de 25 ºC, fluxo da Fase móvel Homogeneizar e filtrar. Transferir 5 mL dessa solução
de 1,0 mL/minuto. para balão volumétrico de 50 mL e completar o volume
com mistura de acetonitrila e água (50:50). O espectro de
Fase móvel: mistura de água e acetonitrila (50:50). absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa de 200 nm a 370
Solução amostra: transferir 20 mg da amostra, exatamente nm, dessa solução, exibe máximo em 260 nm, idêntico ao
pesada, para balão volumétrico de 100 mL com auxílio de observado no espectro de leflunomida SQR, preparado de
60 mL de Fase móvel. Agitar se necessário, completar o maneira idêntica.
volume com o mesmo solvente e homogeneizar. Transferir B. Pesar e pulverizar os comprimidos. Utilizar quantidade
5 mL dessa solução para balão volumétrico de 25 mL e de pó equivalente a 5 mg de leflunomida, dissolver em 50
completar o volume com Fase móvel (injetar essa solução mL de acetato de etila, homogeneizar e filtrar. Prosseguir
imediatamente ou, no máximo, 24 horas após a preparação conforme descrito no teste C. de Identificação da
se a mesma for mantida sob refrigeração). monografia de Leflunomida.
Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
de leflunomida SQR em Fase móvel para obter solução a 40 da Solução amostra, obtida no método de Doseamento,
mg/mL (injetar essa solução imediatamente ou, no máximo, corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.
24 horas após a preparação se a mesma for mantida sob
refrigeração).
CARACTERÍSTICAS
Injetar replicatas de 20 mL da Solução padrão. A eficiência
da coluna não deve ser menor do que 3000 pratos teóricos Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
para o pico da leflunomida. O fator de cauda não é superior
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
a 2. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos
picos registrados não deve ser maior que 2,0%. Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.
Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL da Solução Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas e
medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C12H9F3N2O2
na amostra a partir das respostas obtidas com a Solução TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
padrão e a Solução amostra.
Meio de dissolução: água desaerada, 1000 mL, para
comprimidos contendo 10 ou 20 mg.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Aparelhagem: pás, 100 rpm
Em recipientes herméticos, protegidos da luz e em
refrigerador. Tempo: 30 minutos

Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio


ROTULAGEM de dissolução e filtrar imediatamente através de filtro
com porosidade 0,45 mm e diluir, se necessário, com o
Observar legislação vigente. Meio de dissolução, até concentração adequada. Medir
as absorvâncias das soluções em 260 nm (5.2.14),

l
utilizando água para ajuste do zero. Calcular a quantidade
de C12H9F3N2O2 dissolvida no meio, comparando as
1090 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

leituras obtidas com a da solução de leflunomida SQR na Solubilidade. Pouco solúvel em água, praticamente
concentração de 10 mg/mL, preparada no mesmo solvente insolúvel em etanol e éter etílico. Facilmente solúvel
(acetonitrila pode ser utilizada para dissolver a leflunomida em ácido clorídrico M e ligeiramente solúvel em ácido
em volume que não ultrapasse 2% na solução final). clorídrico 0,1 M.

Tolerância: não menos que 80% (Q) da quantidade Constantes físico-químicas.


declarada de C12H9F3N2O2 se dissolvem em 30 minutos.
Poder rotatório (5.2.8): -1,27° a -1,34°, em relação à
substância dessecada. Dissolver 0,2 g da amostra e 5 g
DOSEAMENTO de metenamina em 10 mL de ácido clorídrico M. Diluir
para 25 mL com o mesmo ácido e homogeneizar. Deixar a
Proceder conforme descrito no método de Doseamento da
solução ao abrigo da luz (25 °C) por 3 horas.
monografia de Leflunomida. Preparar a Solução amostra
como descrito a seguir.
IDENTIFICAÇÃO
Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.
Transferir quantidade de pó equivalente a 10 mg de A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
leflunomida para balão volumétrico de 50 mL com auxílio amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta
de 30 mL de Fase móvel. Agitar mecanicamente por 15 máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
minutos, completar o volume com o mesmo solvente, de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
homogeneizar e filtrar. Transferir 5 mL dessa solução para observados no espectro de levodopa SQR, preparado de
balão volumétrico de 25 mL, completar o volume com maneira idêntica.
Fase móvel e homogeneizar.
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL da Solução de 230 nm a 350 nm, de solução a 0,003% (p/v) em ácido
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas clorídrico 0,1 M, exibe máximo em 280 nm, idêntico ao
e medir as áreas dos picos. Calcular a quantidade de observado no espectro de solução similar de levodopa
C12H9F3N2O2 nos comprimidos a partir das respostas SQR.
obtidas com a Solução padrão e com a Solução amostra.
C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento,
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz e em
temperatura ambiente. ENSAIOS DE PUREZA
pH (5.2.19). 4,5 a 7,0. Determinar em suspensão a 1%
ROTULAGEM (p/v) em água livre de dióxido de carbono, obtida após 15
minutos de agitação da amostra no solvente.
Observar legislação vigente.
Absorção de luz. O espectro de absorção no ultravioleta
(5.2.14), na faixa de 230 nm a 350 nm, de solução a 0,003%
LEVODOPA (p/v) em ácido clorídrico 0,1 M, exibe máximo em 280 nm.
Levodopum A absortividade específica, A(1%, 1 cm), é de 137 a 147,
em 280 nm, em ácido clorídrico 0,1 M.

HO COOH Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em


Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
placa de celulose, como suporte, e mistura de ácido acético
NH2
HO glacial, água e 1-butanol, (25:25:50), como fase móvel.
Aplicar, separadamente, à placa, 10 µL de cada uma das
C9H11NO4; 197,19 soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.
levodopa; 05249
3-Hidroxi-L-tirosina Solução (1): dissolver 0,1 g da amostra em 5 mL de ácido
[59-92-7] fórmico anidro e diluir para 10 mL com metanol. Preparar
extemporaneamente.
Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de Solução (2): transferir 0,5 mL da Solução (1) para balão
C9H11NO4, em relação à substância dessecada. volumétrico de 100 mL e completar o volume com metanol.

Solução (3): dissolver 30 mg de tirosina em 1 mL de ácido


DESCRIÇÃO fórmico anidro e diluir para 100 mL com metanol. Misturar
Características físicas. Pó cristalino branco ou quase 1 mL desta solução com 1 mL da Solução (1).
branco. Desenvolver o cromatograma. Remover a placa,

l
deixar secar sob ar quente. Nebulizar com uma mistura
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1091

recentemente preparada de cloreto férrico SR e ferricianeto fator de cauda para o pico da levodopa não é maior que 2,0.
de potássio SR (1:1). Examinar imediatamente. Qualquer O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos
mancha secundária, diferente da mancha principal, obtida registrados não é maior que 2,0%.
no cromatograma com a Solução (1), não é mais intensa que
aquela obtida com a Solução (2) (0,5%). O teste somente Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL das Soluções
será válido se o cromatograma obtido com a Solução padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as
(3) apresentar, acima da mancha principal, uma mancha áreas sob os picos. Calcular o teor de C9H11NO4 na amostra
distinta, mais intensa que a mancha do cromatograma a partir das respostas obtidas com as Soluções padrão e
obtido com a Solução (2). amostra.

Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. Preparar o


EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
padrão utilizando 2 mL de Solução padrão de chumbo (10
ppm Pb). No máximo 0,001% (10 ppm). Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 0,5 g da
amostra. Dessecar em estufa a 105 °C, por 4 horas. No ROTULAGEM
máximo 1%.
Observar a legislação vigente.
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g de amostra.
No máximo 0,1%.
CLASSE TERAPÊUTICA

DOSEAMENTO Antiparkinsoniano.

Empregar um dos métodos descritos a seguir.


LEVONORGESTREL
A. Proceder conforme descrito em Titulações em meio
Levonorgestrelum
não aquoso (5.3.3.5). Pesar, exatamente, cerca de 0,18 g
da amostra e dissolver em 5 mL de ácido fórmico anidro.
H3C OH
Aquecer se necessário. Deixar esfriar e acrescentar 25 mL
de ácido acético glacial e 25 mL de dioxana. Titular com CH
ácido perclórico 0,1 M SV, utilizando 0,1 mL de cloreto
de metilrosanilínio SI, até mudança de cor para verde. H H
Realizar ensaio em branco e fazer as correções necessárias.
Cada mL de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 19,719 H H
mg de C9H11NO4.
O
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Realizar o procedimento ao C21H28O2; 312,45
abrigo da luz e manter as soluções à temperatura de 10 °C levonorgestrel; 05279
até a injeção. Utilizar cromatógrafo provido de detector (17α)-13-Etil-17-hidroxi-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-
ultravioleta a 280 nm; coluna de 250 mm de comprimento ona
e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica [797-63-7]
quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 mm),
mantida à temperatura ambiente, fluxo da Fase móvel de Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de
1,0 mL/minuto. C21H28O2, em relação à substância dessecada.

Diluente: mistura de ácido trifluoracético e água (1:1000).


DESCRIÇÃO
Fase móvel: mistura do Diluente e tetraidrofurano (97:3).
Características físicas. Pó cristalino branco ou quase
Solução amostra: dissolver quantidade exatamente pesada branco.
da amostra em Diluente obtendo solução a 0,4 mg/mL
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água,
Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada ligeiramente solúvel em cloreto de metileno, pouco solúvel
de levodopa SQR em Diluente obtendo solução a 0,4 mg/ em etanol.
mL.
Constantes físico-químicas.
Solução de resolução: dissolver quantidade exatamente
pesada de levodopa SQR e L-tirosina SQR em Diluente Faixa de fusão (5.2.2): 232 °C a 239 °C. A faixa entre o
para obter solução a 10 µg/mL de cada substância. início e o fim da fusão não excede 4 °C.

Injetar replicatas de 20 mL da Solução de resolução. Poder rotatório específico (5.2.8): -30° a -35°. Determinar
Os tempos de retenção relativos são cerca de 1,0 para a em solução a 2% (p/v) em clorofórmio.

l
levodopa e 1,3 para a L-tirosina. A resolução entre os picos
da levodopa e da L-tirosina não deve ser menor que 3,0. O
1092 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

IDENTIFICAÇÃO DOSEAMENTO
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da A. Pesar, exatamente, cerca de 0,2 g da amostra e dissolver
amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta em 45 mL de tetraidrofurano. Adicionar 10 mL de nitrato
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos de prata a 10% (p/v) em água. Após 1 minuto, titular com
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles hidróxido de sódio 0,1 M SV determinando o ponto final
observados no espectro de levonorgestrel SQR, preparado potenciometricamente. Realizar ensaio em branco e fazer
de maneira idêntica. as correções necessárias. Cada mL de hidróxido de sódio
0,1 M SV equivale a 31,245 mg de C21H28O2.

ENSAIOS DE PUREZA B. Por Espectrofotometria de absorção no ultravioleta


(5.2.14). Pesar, exatamente, cerca de 100 mg da amostra
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito e dissolver em etanol. Diluir, sucessivamente, em etanol,
em Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), até concentração de 0,001% (p/v). Preparar solução padrão
utilizando sílica-gel G, como suporte, e mistura de na mesma concentração, utilizando o mesmo solvente.
acetona e clorofórmio (20:80), como fase móvel. Aplicar, Medir as absorvâncias das soluções resultantes em 241 nm,
separadamente, à placa, 10 mL de cada uma das soluções,
utilizando etanol para o ajuste do zero. Calcular o teor de
recentemente preparadas, descritas a seguir.
C21H28O2 na amostra, a partir das leituras obtidas.

Solução (1): dissolver 0,5 g da amostra em clorofórmio e


EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
diluir para 25 mL com o mesmo solvente. Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
Solução (2): transferir 2,5 mL da Solução (1) para
balão volumétrico de 25 mL e completar o volume com ROTULAGEM
clorofórmio. Transferir 2,5 mL da solução anterior para
balão volumétrico de 50 mL e completar o volume com o Observar a legislação vigente.
mesmo solvente.

Solução (3): transferir 10 mL da Solução (2) para balão CLASSE TERAPÊUTICA


volumétrico de 25 mL e completar o volume com Anticoncepcional.
clorofórmio.

Solução (4): dissolver 5 mg de levonorgestrel SQR e 5 mg


de etinilestradiol SQR em clorofórmio e diluir para 50 mL LEVONORGESTREL E
com o mesmo solvente. ETINILESTRADIOL COMPRIMIDOS
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
secar ao ar. Nebulizar com ácido fosfomolíbdico a 10% Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
(p/v) em álcool n-propílico. Aquecer a placa entre 100 quantidade declarada de levonorgestrel (C21H28O2) e
°C e 105 °C por 15 minutos e examinar imediatamente. etinilestradiol (C20H24O2).
Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com
a Solução (1), diferente da principal, não é mais intensa IDENTIFICAÇÃO
que aquela obtida com a Solução (2) (0,5%) e, no máximo,
duas destas manchas são mais intensas que aquela obtida A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
com a Solução (3) (0,2%). O teste somente será válido se camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254,
o cromatograma obtido com a Solução (4) apresentar duas como suporte, e mistura de metanol e clorofórmio (1:99),
manchas principais nitidamente separadas. como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 20
µL de cada uma das soluções, recentemente preparadas,
Limite do grupo etinila. Proceder conforme descrito no descritas a seguir.
método A. de Doseamento. Cada mililitro de hidróxido de
sódio 0,1 M SV equivale a 2,503 mg de etinila. No mínimo, Solução (1): pesar e pulverizar 15 comprimidos e extrair
7,81% e, no máximo, 8,18%. com 30 mL de acetona. Filtrar e evaporar até secura.
Dissolver o resíduo obtido em 1 mL de clorofórmio.
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g de
amostra. Dessecar em estufa, a 105 °C, por 5 horas. No Solução (2): preparar solução a 0,75 mg/mL de
máximo 0,5%. levonorgestrel SQR em clorofórmio.

Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g de amostra. Solução (3): preparar solução a 0,45 mg/mL de
No máximo 0,1%. etinilestradiol SQR em clorofórmio.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar


ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). As manchas

l
referentes ao levonorgestrel e ao etinilestradiol obtidas
com a Solução (1) correspondem em posição e cor àquelas
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1093

principais obtidas com as Soluções (2) e (3). Nebulizar com Procedimento: injetar, separadamente, 100 mL das Soluções
ácido p-toluenossulfônico a 2% (p/v) em água. Aquecer a 110 padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as
°C por 10 minutos. Examinar sob luz ultravioleta (365 nm). áreas sob os picos. Calcular a quantidade de levonorgestrel
As manchas referentes ao levonorgestrel e etinilestradiol (C21H28O2) e etinilestradiol (C20H24O2) dissolvida no meio
aparecem com coloração azul. a partir das respostas obtidas com a Solução padrão e a
Solução amostra.
B. Os tempos de retenção dos picos principais do
cromatograma da Solução amostra, obtida em Doseamento, Tolerância: para comprimidos não revestidos, não menos
correspondem àqueles dos picos principais da Solução que 80% (Q) da quantidade declarada de levonorgestrel
padrão. (C21H28O2) e 75% (Q) da quantidade declarada de
etinilestradiol (C20H24O2) se dissolvem em 60 minutos. Para
drágeas, não menos que 60% (Q) da quantidade declarada
CARACTERÍSTICAS de levonorgestrel (C21H28O2) e 60% (Q) da quantidade
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. declarada de etinilestradiol (C20H24O2) se dissolvem em 60
minutos.
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.

Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste. TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA

Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste. Contagem do número total de micro-organismos


mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.

TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5) Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).


Cumpre o teste.
Meio de dissolução: solução de polissorbato 80 a 0,0005%
(p/v) em água, 500 mL
DOSEAMENTO
Aparelhagem: pás, 75 rpm.
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
Tempo: 60 minutos de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 215 nm; coluna de 150 mm de
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido com sílica quimicamente ligada a octadecilsilano (5 µm),
de detector ultravioleta a 247 nm (para determinação de mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel de
levonorgestrel), e de detector espectrofluorométrico (para 1,5 mL/minuto.
determinação de etinilestradiol) com comprimentos de
onda de excitação a 285 nm e de emissão a 310 nm; coluna Fase móvel: mistura de água e acetonitrila (51:49).
de 150 mm de comprimento e 4,0 mm de diâmetro interno,
Diluente: mistura de água e acetonitrila (40:60).
empacotada com sílica quimicamente ligada a grupo
octadecilsilano (5 µm a 10 µm), mantida à temperatura Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.
ambiente; fluxo da Fase móvel de 1,0 mL/minuto. Transferir quantidade do pó equivalente a 250 mg de
levonorgestrel para tubo de centrífuga e adicionar 4 mL do
Fase móvel: mistura de acetonitrila e água (60:40). Diluente. Aquecer a 60 °C por 25 minutos, agitar e deixar
Solução amostra: após o teste, retirar alíquota do meio de em ultrassom por mais 25 minutos. Esfriar, centrifugar e
usar o sobrenadante límpido.
dissolução, filtrar em filtro de polivinilideno, descartando
os primeiros mililitros. Para comprimidos não revestidos Solução padrão: preparar solução de levonorgestrel SQR e
retirar alíquotas do meio de dissolução nos tempos de 30 etinilestradiol SQR no Diluente contendo, respectivamente,
minutos (tomando o cuidado de repor o volume de cada 0,625 mg e 0,125 mg por mililitro. Transferir 5 mL dessa
cuba) e 60 minutos. Para drágeas realizar este procedimento solução para balão volumétrico de 50 mL e completar o
somente no tempo de 60 minutos. volume com o Diluente, obtendo solução contendo 62,5 mg
de levonorgestrel e 12,5 mg de etinilestradiol por mililitro.
Solução padrão: preparar solução contendo norgestrel
padrão e etinilestradiol SQR em Meio de dissolução, Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL das Soluções
de modo a obter concentrações próximas àquelas de padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as
levonorgestrel e etinilestradiol, respectivamente, da áreas sob os picos. Calcular a quantidade de levonorgestrel
Solução amostra. (C21H28O2) e etinilestradiol (C20H24O2) nos comprimidos
a partir das respostas obtidas com a Solução padrão e a
Injetar replicatas de 100 mL da Solução padrão. Os tempos Solução amostra.
de retenção relativos são cerca de 0,7 para etinilestradiol e
1,0 para levonorgestrel. O desvio padrão relativo das áreas
de replicatas dos picos registrados não deve ser maior que

l
3,0%.
1094 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Adicionar 0,2 mL de hidróxido de potássio etanólico 0,5


M. Desenvolve-se coloração verde.
Em recipientes bem fechados.
D. Dissolver cerca de 0,1 g da amostra em 1 mL de etanol
e adicionar 0,5 mL de solução a 10 % (p/v) de nitrato de
ROTULAGEM cobalto. Forma-se precipitado verde-azulado.
Observar a legislação vigente.
ENSAIOS DE PUREZA

LIDOCAÍNA Aspecto da solução. Dissolver 1 g da amostra em 3 mL de


Lidocainum ácido clorídrico diluído e diluir para 10 mL com água. A
solução obtida é límpida (5.2.25) e incolor (5.2.12).

CH3 2,6 dimetilanilina. Dissolver 0,25 g da amostra em metanol


H e diluir para 10 mL com o mesmo solvente. A 2 mL da solução
N anterior, adicionar 1 mL de p-dimetilaminobenzaldeído a 1
N CH3 % (p/v) em metanol e 2 mL de ácido acético glacial. Deixar
O em repouso por 10 minutos. Qualquer coloração amarela
CH3 CH3 na solução em exame não é mais intensa do que a de uma
solução referência, preparada simultaneamente, utilizando
C14H22N2O; 234,34 2 mL de 2,6-dimetilanilina a 0,00025 % (p/v) em metanol.
lidocaína; 05313 Cloretos (5.3.2.1). Dissolver 1,4 g da amostra em mistura
2-(Dietilamino)-N-(2,6-dimetilfenil)acetamida de 3 mL de ácido nítrico e 12 mL de água e proceder
[137-58-6] conforme descrito em Ensaio limite para cloretos. No
máximo 0,0035 % (35 ppm).
Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 101,0% de
C14H22N2O, em relação à substância anidra. Sulfato (5.3.2.2). Dissolver 0,5 g da amostra em 5 mL de
etanol e diluir para 25 mL com água. No máximo 0,1 %
(1000 ppm).
DESCRIÇÃO
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. Determinar
Características físicas. Pó cristalino branco ou quase em 1 g da amostra. No máximo 0,002% (20 ppm).
branco.
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, muito No máximo 0,1%.
solúvel em etanol e em cloreto de metileno, solúvel em
éter etílico. Solúvel em ácido clorídrico diluído. Água (5.2.20.1). Determinar em 1 g de amostra. No
máximo 1,0 %.
Constantes físico-químicas.

Faixa de fusão (5.2.2): 66 ºC a 70 ºC. DOSEAMENTO


Proceder conforme descrito em Titulação em meio não
IDENTIFICAÇÃO aquoso (5.3.3.5). Dissolver 0,2 g da amostra, dessecada
Os testes de identificação B., C. e D. podem ser omitidos se a vácuo sob sílica-gel por 24 horas, em 50 mL de ácido
for realizado o teste A. acético glacial e agitar até completa dissolução. Titular
com ácido perclórico 0,1 M SV, determinando o ponto final
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da potenciometricamente. Realizar ensaio em branco e fazer
amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta as correções necessárias. Cada mL de ácido perclórico 0,1
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos M equivale a 23,434 mg de C14H22N2O.
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
observados no espectro de lidocaína SQR, preparado de
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
maneira idêntica.
Em recipientes herméticos.
B. Dissolver, aquecendo, 0,2 g da amostra em mistura de 0,5
mL de ácido clorídrico diluído e 10 mL de água. Adicionar
10 mL de ácido pícrico a 1 % (p/v). O precipitado lavado ROTULAGEM
com água e dessecado apresenta temperatura de fusão
(5.2.2) próximo a 230 oC, com decomposição. Observar a legislação vigente.

C. Em cerca de 5 mg da amostra, adicionar 0,5 mL de


CLASSE TERAPÊUTICA
ácido nítrico fumegante. Evaporar até secura em banho-
maria, esfriar e dissolver o resíduo em 5 mL de acetona.

l
Anestésico local.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1095

Teste 1. Proceder conforme descrito em Cromatografia a


LORATADINA líquido de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo
Loratadinum provido de detector ultravioleta a 254 nm, coluna de
150 mm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno,
O O CH3 empacotada com sílica ligada a grupos octilsilano (5 µm),
mantida a temperatura entre 25 °C e 35 °C, fluxo da Fase
móvel de 1,0 mL/minuto.
N
Fase móvel: mistura de fosfato de potássio dibásico anidro
0,01 M, preparado conforme descrito no método B. de
Doseamento, metanol e acetonitrila (7:6:6). Ajustar com
N ácido fosfórico para um pH de 7,2.

Diluente: transferir 400 mL de ácido clorídrico 0,05 M e 80


Cl mL de fosfato de potássio dibásico anidro 0,6 M, preparado
conforme descrito no método B. de Doseamento, para
balão volumétrico de 100 mL e completar o volume com
C22H23ClN2O2; 382,88 mistura de metanol e acetonitrila (1:1). Homogeneizar.
loratadina; 05416
Solução (1): solução a 0,8 µg/mL de loratadina SQR em
Éster etílico do ácido 4-(8-cloro-5,6-diidro-11H-
Diluente.
benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ilideno)-1-
piperidinacarboxílico Solução (2): transferir, exatamente, cerca de 40 mg da
[79794-75-5] amostra para balão volumétrico de 100 mL. Dissolver,
deixar em ultrassom por 10 minutos e completar o volume
Contém, no mínimo, 98,5% e, no máximo, 102,0% de com Diluente.
C22H23ClN2O2, em relação à substância dessecada.
Os tempos de retenção relativos são cerca de 0,79
para 4-(8-cloro-11-fluoro-6,11-diidro-5H-benzo[5,6]
DESCRIÇÃO ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-1-piperidinacarboxilato de
etila e 1,00 para loratadina. O desvio padrão relativo das
Características físicas. Pó cristalino branco ou quase
áreas de replicatas dos picos registrados não é maior que
branco. Apresenta polimorfismo.
4,0%.
Solubilidade. Insolúvel em água, facilmente solúvel em
Procedimento: injetar, separadamente, 50 µL de cada
acetona, clorofórmio, metanol e tolueno.
solução, registrar os cromatogramas e medir as áreas
Constantes físico-químicas. de todos os picos da Solução (2) e do pico principal da
Solução (1). Calcular a porcentagem de cada impureza
Faixa de fusão (5.2.2): 132 ºC a 137 ºC. em relação à área sob o pico principal da Solução (1) e os
fatores de resposta para as impurezas (o fator de resposta
para 4-(8-cloro-11-fluoro-6,11-diidro-5H-benzo[5,6]
IDENTIFICAÇÃO
ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-1-piperidinacarboxilato de
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da etila é 0,25). No máximo 0,2% de 4-(8-cloro-11-fluoro-
amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta 6,11-diidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos il)-1-piperidinacarboxilato de etila, 0,1% de impurezas
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles individuais e 0,3% de impurezas totais.
observados no espectro de loratadina SQR, preparado
Teste 2. Proceder conforme descrito em Cromatografia a
de maneira idêntica. Se os espectros obtidos não forem
líquido de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo
idênticos, dissolver as substâncias, separadamente, em
provido de detector ultravioleta a 254 nm e coluna de
acetona e evaporar até secura. Obter novos espectros com
250 mm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno,
os resíduos.
empacotada com sílica ligada a grupos octadecilsilano (5
B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma µm), fluxo da Fase móvel de 1,2 mL/min.
da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento,
Eluente A: dissolver 0,96 g de 1-pentanossulfonato de
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.
sódio monoidratado em 900 mL de água. Ajustar com
ácido fosfórico a 10% (v/v) para pH 3,00 ± 0,05 e diluir
ENSAIOS DE PUREZA com água para 1000 mL.
Substâncias relacionadas. Eluente B: utilizar acetonitrila.
Nota: de acordo com a rota de síntese, realizar o Teste 1 ou Gradiente da Fase móvel: adotar o sistema de gradiente
o Teste 2. O Teste 2 é recomendado se o 4,8-dicloro-6,11- descrito na tabela a seguir.

l
diidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ona é
uma substância relacionada potencial.
1096 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

composto. Transferir 1 mL dessa solução para balão


Tempo Eluente A Eluente B
Eluição volumétrico de 10 mL, acrescentar 2 mL do Eluente A e
(min) (%) (%)
completar o volume com metanol.
0 75 25 Isocrática
0-20 75→50 25→50 Gradiente linear Solução (2): pesar exatamente cerca de 0,1 g da amostra e
20-30 50→40 50→60 Gradiente linear transferir para balão volumétrico de 10 mL. Acrescentar 2
30-35 40→30 60→70 Gradiente linear mL de metanol e agitar até dissolução. Acrescentar 2 mL
35-45 30 70 Isocrática do Eluente A e completar o volume com metanol.
45-50 75 25 Isocrática Injetar replicatas de 20 µL da Solução (1). A resolução
Solução (1): dissolver quantidades exatamente pesadas de entre o pico de loratadina composto relacionado A e
loratadina SQR, 8-cloro-6,11-diidro-11-(4-piperidilideno)- loratadina composto relacionado B não é menor que 1,5.
5H-benzo[5,6]cicloepta[1,2-b]piridina SQR (loratadina O desvio padrão relativo das áreas do pico de loratadina
composto relacionado A SQR) e 8-cloro-6,11-diidro-11- nas replicatas não é maior que 10%. Os tempos de retenção
(N-metil-4-piperinilideno)-5H-benzo[5,6]cicloepta[1,2-b] relativos e fatores de resposta estão descritos na tabela a
piridina SQR (loratadina composto relacionado B SQR) seguir. Para impurezas desconhecidas, o fator de resposta
em metanol a fim de obter solução a 0,1 mg/mL de cada é 1,00.

Tempo de
Fator de
Composto relacionado retenção
resposta
relativo
Loratadina composto relacionado A 0,50 1,00
Loratadina composto relacionado B 0,53 0,89
8-Cloro-6,11-diidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ona 0,70 0,60
8-Cloro-6,11-diidro-11-[N-metil-4-piperidinil]11-hidroxi-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]
0,75 0,46
piridina
4,8-Dicloro-6,11-diidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ona 1,23 0,92
8-Cloro-6,11-diidro-11-[N-etoxicarbonil-4-piperidinil]-11-hidroxi-5H-benzo[5,6]
1,60 0,42
ciclohepta[1,2-b]piridina
4,8-Dicloro-6,11-diidro-11-[N-etoxicarbonil-4-piperidilideno]-5H-benzo[5,6]
1,83 1,08
ciclohepta[1,2-b]piridina
Loratadina 1,00 1,00

Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL de cada B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido


solução e registrar os cromatogramas. No máximo 0,1% de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de loratadina composto relacionado A, 0,1% de loratadina de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 150 mm de
composto relacionado B, 0,1% de cada impureza individual comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
e 0,3% de impurezas totais. com sílica quimicamente ligada a grupo octilsilano (5 μm),
mantida à temperatura entre 25 °C e 35 °C, fluxo da Fase
Metais pesados (5.3.2.3). Proceder conforme descrito em móvel de 1,0 mL/minuto.
Método III. No máximo 0,001% (10 ppm).
Fase móvel: mistura de fosfato de potássio dibásico anidro
Perda por dessecação (5.2.10). Determinar em 1 g da 0,01 M, metanol e acetonitrila (7:6:6). Ajustar com ácido
amostra. Dessecar em estufa a 100 ºC, até peso constante. fosfórico para um pH de 7,2.
No máximo 0,5%.
Diluente: transferir 400 mL de ácido clorídrico 0,05 M e
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra. 80 mL de fosfato de potássio dibásico anidro 0,6 M para
No máximo 0,1%. balão volumétrico de 1000 mL e completar o volume com
mistura de metanol e acetonitrila (1:1). Homogeneizar.
DOSEAMENTO
Solução amostra: transferir, exatamente, cerca de 40 mg
Empregar um dos métodos descritos a seguir. da amostra para balão volumétrico de 100 mL. Dissolver,
deixar em ultrassom por 10 minutos e completar o volume
A. Proceder conforme descrito em Titulações em meio não com Diluente. Homogeneizar.
aquoso (5.3.3.5). Dissolver 0,3 g da amostra em 50 mL
de ácido acético glacial. Titular com ácido perclórico 0,1 Solução padrão: solução de loratadina SQR a 0,4 mg/mL
M SV determinando o ponto final potenciometricamente. em Diluente.
Cada mL de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 38,288
Procedimento: injetar, separadamente, 15 µL da Soluções
mg de C22H23ClN2O2.

l
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas e
medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C22H23ClN2O2
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1097

na amostra a partir das respostas obtidas com a Solução TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
padrão e a Solução amostra. O desvio padrão relativo das
replicatas dos picos registrados não é maior que 2,0%. Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,1 M, 900 mL

Aparelhagem: pás, 50 rpm


EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Tempo: 60 minutos
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio
de dissolução, filtrar e diluir em ácido clorídrico 0,1 M
ROTULAGEM até concentração adequada. Medir as absorvâncias das
soluções em 280 nm (5.2.14), utilizando o mesmo solvente
Observar legislação vigente.
para ajuste do zero. Calcular a quantidade de C22H23ClN2O2
dissolvida no meio, comparando as leituras obtidas com a
CLASSE TERAPÊUTICA da solução de loratadina SQR na concentração de 0,001%
(p/v) preparada no mesmo solvente.
Anti-histamínico.
Tolerância: não menos que 80% (Q) da quantidade
declarada de C22H23ClN2O2 se dissolvem em 60 minutos.
LORATADINA COMPRIMIDOS

Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da ENSAIOS DE PUREZA


quantidade declarada de loratadina (C22H23ClN2O2). Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito
no método B. de Doseamento da monografia Loratadina.
IDENTIFICAÇÃO Preparar as soluções como descrito a seguir.

A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em Solução (1): utilizar a Solução amostra descrita no
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel G, como Doseamento desta monografia.
suporte, e mistura de éter etílico e dietilamina (40:1), como
Solução (2): transferir 5 mL da Solução padrão para balão
fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 5 μL de cada
volumétrico de 100 mL, completar o volume com Diluente
uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a
e homogeneizar. Diluir esta solução até obter concentração
seguir.
de 0,8 µg/mL de loratadina SQR.
Solução (1): transferir quantidade do pó dos comprimidos
Injetar replicatas de 50 µL da Solução (1). Os tempos de
equivalente a cerca de 20 mg de loratadina para um tubo de
retenção relativos são 0,79 para 4-(8-cloro-11-fluoro-
centrífuga. Adicionar 5 mL de uma mistura de clorofórmio
6,11-diidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-
e metanol (1:1), agitar por 30 minutos e centrifugar.
1-piperidinacarboxilato de etila e 1,0 para loratadina. O
Solução (2): solução a 4 mg/mL de loratadina SQR em desvio padrão relativo das áreas de replicatas do pico de
mistura de clorofórmio e metanol (1:1) loratadina não é maior que 4,0%.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar Procedimento: injetar, separadamente, 50 µL da Soluções
ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). A mancha (1) e da Solução (2), registrar os cromatogramas e medir
principal obtida com a Solução (1) corresponde em posição, as áreas sob os picos. No máximo 0,2% de 4-(8-cloro-
cor e intensidade àquela obtida com a Solução (2). 11-fluoro-6,11-diidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]
piridin-11-il)-1-piperidinacarboxilato de etila. No máximo
B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma 0,1% de qualquer outra impureza individual. A soma de
da Solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde todas as impurezas exceto 4-(8-cloro-11-fluoro-6,11-
àquele do pico principal da Solução padrão. diidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-1-
piperidinacarboxilato de etila não excede 0,1%.
CARACTERÍSTICAS
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
Contagem do número total de micro-organismos
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste. mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste. Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste. Cumpre o teste.

Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.

l
1098 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

DOSEAMENTO principal obtida com a Solução (1) corresponde em posição,


cor e intensidade àquela obtida com a Solução (2).
Proceder conforme descrito no método B. de Doseamento
da monografia Loratadina. Preparar a Solução amostra B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
como descrito a seguir. da Solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde
àquele do pico principal da Solução padrão.
Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.
Transferir quantidade do pó equivalente a 100 mg de
loratadina para balão volumétrico de 250 mL. Acrescentar CARACTERÍSTICAS
100 mL de ácido clorídrico 0,05 M e agitar por 40 minutos.
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.
Acrescentar 75 mL de uma mistura de metanol e acetonitrila
(1:1) e homogeneizar. Acrescentar 20 mL de fosfato de pH (5.2.19). 2,5 a 3,1.
potássio dibásico anidro 0,6 M e homogeneizar por 5
minutos. Completar o volume com mistura de metanol e
acetonitrila (1:1) e homogeneizar. ENSAIOS DE PUREZA

Injetar replicatas de 15 µL da Solução padrão. O fator de Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito
retenção não é inferior a 3,5. O fator de cauda não é maior em Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4).
que 1,7. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a
dos picos registrados não é maior que 2,0%. 254 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4,6 mm de
diâmetro interno, empacotada com sílica ligada a grupos
Procedimento: injetar, separadamente, 15 μL da Solução octilsilano (5 µm), mantida a temperatura entre 30 °C e 40
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas °C; fluxo da Fase móvel de 2,0 mL/minuto.
e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de
C22H23ClN2O2 nos comprimidos a partir das respostas Fase móvel: solução de laurilsulfato de sódio a 0,015 M em
obtidas com a Solução padrão e a Solução amostra. uma mistura de água e acetonitrila (1:1). Ajustar o pH em
2,6 ± 0,1 com ácido fosfórico.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Diluente: mistura de Fase móvel e água (2:1).

Em recipientes bem fechados à temperatura de 2 ºC a 30º C. Solução de adequabilidade do sistema (1): solução de
loratadina SQR a 0,002 mg/mL em Diluente.
ROTULAGEM Solução de adequabilidade do sistema (2): transferir 5 mL
da Solução de adequabilidade do sistema (1) para balão
Observar a legislação vigente. volumétrico de 50 mL e completar o volume com Diluente.

Solução de resolução: transferir volume da solução oral


LORATADINA SOLUÇÃO ORAL contendo o equivalente a 20 mg de loratadina para um
frasco de vidro com tampa. Adicionar 1 mL de uma solução
de peróxido de hidrogênio a 3% (p/v) e homogeneizar.
Contém, no mínimo, 94,0% e, no máximo, 105,0% da Tampar o frasco e aquecer a 65 °C por 18 a 24 horas.
quantidade declarada de loratadina (C22H23ClN2O2). Resfriar até temperatura ambiente. Transferir 5 mL para
balão volumétrico de 25 mL e completar o volume com
IDENTIFICAÇÃO Diluente.

A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em Solução amostra: transferir volume da solução oral
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel G, como contendo o equivalente a 5 mg de loratadina para balão
suporte, e mistura de éter etílico e dietilamina (40:1), como volumétrico de 25 mL e completar o volume com Diluente.
fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 5 μL de cada Homogeneizar.
uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a
Injetar replicatas de 50 µL da Solução de resolução.
seguir.
Os tempos de retenção relativos são cerca de 0,70
Solução (1): transferir volume da solução oral contendo o para 4-(8-cloro-5,6-diidro-4-(hidroximetil)-11H-
equivalente a cerca de 10 mg de loratadina para um tubo benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina-11-ilideno)-1-
de centrífuga. Adicionar 10 mL de hidróxido de sódio 0,2 piperidinacarboxilato de etila, 0,84 para 4-[8-cloro-5,6-
M e 2 mL de cloreto de metileno. Agitar por 10 minutos. diidro-2-(hidroximetil)-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]
Centrifugar. Utilizar a fase orgânica. piridina-11-ilideno]-1-piperidinacarboxilato de etila
e 1,0 para loratadina. A resolução entre os picos de
Solução (2): solução de loratadina SQR a 5 mg/mL em loratadina e 4-[8-cloro-5,6-diidro-2-(hidroximetil)-
cloreto de metileno. 11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina-11-ilideno]-1-
piperidinacarboxilato de etila não é inferior a 3,0. Injetar
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar replicatas de 50 µL da Solução de adequabilidade do
ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). A mancha sistema (1). O fator de cauda para o pico de loratadina está

l
compreendido entre 0,7 e 1,1. Injetar replicatas de 50 µL
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1099

da Solução de adequabilidade do sistema (2). O desvio Procedimento: injetar, separadamente, 10 μL da Solução


padrão relativo das áreas de replicatas do pico de loratadina padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
não é maior que 10,0%. e medir as áreas sob os picos correspondentes à loratadina
e ao butilparabeno. Calcular a quantidade de C22H23ClN2O2
Procedimento: injetar 50 µL da Solução amostra, na solução oral a partir das respostas obtidas para a relação
registrar os cromatogramas e medir as áreas sob os loratadina/butilparabeno com a Solução padrão e a Solução
picos. No máximo 0,3% de 4-(8-cloro-5,6-diidro- amostra.
4-(hidroximetil)-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]
piridina-11-ilideno)-1-piperidinacarboxilato de etila. No
máximo 0,3% de 4-(8-cloro-5,6-diidro-2-(hidroximetil)- EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina-11-ilideno)-
Em recipientes bem fechados.
1-piperidinacarboxilato de etila. No máximo 0,2% de
qualquer outra impureza individual, e a soma de todas as
impurezas não excede 0,5%. ROTULAGEM
Observar a legislação vigente.
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Contagem do número total de micro-organismos
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste. LORATADINA E SULFATO DE
PSEUDOEFEDRINA SOLUÇÃO ORAL
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Cumpre o teste.
Contém, no mínimo, 94,0% e, no máximo, 105,0% das
quantidades declaradas de loratadina (C22H23ClN2O2) e
DOSEAMENTO sulfato de pseudoefedrina ((C10H15NO)2.H2SO4).
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido IDENTIFICAÇÃO
de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 300 mm de
comprimento e 4 mm de diâmetro interno, empacotada A relação entre os tempos de retenção dos picos principais
com sílica ligada a grupo fenila (10 µm), mantida a e do pico do padrão interno no cromatograma da Solução
temperatura entre 20 °C e 30 °C; fluxo da Fase móvel de amostra, obtida em Doseamento, corresponde à relação
2,0 mL/minuto. entre os tempos de retenção dos picos principais e do pico
do padrão interno no cromatograma da Solução padrão.
Fosfato de potássio monobásico 0,05 M: transferir cerca
de 6,8 g de fosfato de potássio monobásico para balão
volumétrico de 1000 mL. Dissolver e completar o volume CARACTERÍSTICAS
com água e homogeneizar. Ajustar o pH em 3,0 ± 0,1 com Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.
ácido fosfórico.
pH (5.2.19). 4,5 a 5,5.
Fase móvel: mistura de Fosfato de potássio monobásico
0,05 M e acetonitrila (7:3).
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Solução de padrão interno: solução de butilparabeno a 0,3
mg/mL em mistura de água e acetonitrila (7:3). Contagem do número total de micro-organismos
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
Solução amostra: transferir volume da solução oral
contendo o equivalente a 5 mg de loratadina para balão Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
volumétrico de 50 mL. Acrescentar 5 mL da Solução de Cumpre o teste.
padrão interno e completar o volume com mistura de água
e acetonitrila (7:3). Homogeneizar. DOSEAMENTO
Solução padrão: preparar solução de loratadina SQR a 1 Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
mg/mL em acetonitrila. Transferir 5 mL desta solução para de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
balão volumétrico de 50 mL e acrescentar 5 mL da Solução de detector ultravioleta a 247 nm; coluna de 300 mm de
de padrão interno e 12 mL de água. Completar o volume comprimento e 3,9 mm de diâmetro interno, empacotada
com mistura de água e acetonitrila (7:3). Homogeneizar. com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano
Injetar replicatas de 10 µL da Solução padrão. Os tempos (10 µm), mantida em temperatura entre 20 oC e 30 oC; fluxo
de retenção relativos são cerca de 0,78 para o butilparabeno da Fase móvel de 2 mL/minuto.
e 1,0 para loratadina. A resolução entre butilparabeno Solução A: dissolver 3 g de fosfato de amônio monobásico
e loratadina não é menor que 1,9. O fator de cauda não em uma mistura de água, metanol e ácido fosfórico
é maior que 1,6. O desvio padrão relativo das áreas de (150:110:1).

l
replicatas dos picos registrados não é maior que 2,0%.
Fase móvel: mistura de Solução A e acetonitrila (60:40).
1100 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Solução de padrão interno: solução de butilparabeno a 0,1 Sal de potássio de 2-butil-4-cloro-1-[[2’-(2H-tetrazol-5-il)


mg/mL em Fase móvel. [1,1’-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol (1:1)
[124750-99-8]
Solução amostra: transferir volume da solução oral
equivalente a 5 mg de loratadina para balão volumétrico
Contém, no mínimo, 98,5% e, no máximo, 101,0% de
de 50 mL, completar o volume com Fase móvel e
C22H22ClKN6O, em relação à substância anidra.
homogeneizar. Transferir 2 mL da solução obtida para
balão volumétrico de 10 mL, acrescentar 1 mL de Solução
de padrão interno e completar o volume com Fase móvel. DESCRIÇÃO
Homogeneizar.
Características físicas. Pó cristalino branco ou quase
Solução padrão: pesar, exatamente, cerca de 24 mg de branco.
sulfato de pseudoefedrina SQR e transferir para balão
volumétrico de 100 mL. Acrescentar 10 mL de solução de Solubilidade. Solúvel em água e etanol, praticamente
loratadina SQR a 0,2 mg/mL em Fase móvel e 10 mL da insolúvel em acetato de etila, clorofórmio e cloreto de
Solução de padrão interno. Completar o volume com Fase metileno.
móvel e homogeneizar.
IDENTIFICAÇÃO
Injetar replicatas de 20 µL da Solução padrão. Os
tempos de retenção relativos são cerca de 0,4 para sulfato A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
de pseudoefedrina, 0,6 para butilparabeno e 1,0 para amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta
loratadina. A resolução entre os picos de butilparabeno máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
e loratadina não é menor que 2,0. O fator de cauda não de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
é maior que 1,6. O desvio padrão relativo das áreas de observados no espectro de losartana potássica SQR,
replicatas dos picos registrados não é maior que 2,0%. preparado de maneira idêntica.
Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL da Solução B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas de 200 nm a 400 nm, de solução da amostra a 0,001%
e medir as áreas sob os picos correspondentes a sulfato (p/v) em metanol, exibe máximo de absorção idêntico
de pseudoefedrina, butilparabeno e loratadina. Calcular ao observado no espectro de solução similar de losartana
as quantidades de (C10H15NO)2.H2SO4 e C22H23ClN2O2 na potássica SQR.
solução oral a partir das respostas obtidas para as relações
sulfato de pseudoefedrina/butilparabeno e loratadina/ C. Responde às reações do íon potássio (5.3.1.1).
butilparabeno com a Solução padrão e a Solução amostra.
ENSAIOS DE PUREZA
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Limite de cicloexano e álcool isopropílico. Proceder
Em recipientes bem fechados. conforme descrito em Cromatografia a gás (5.2.17.5).
Utilizar cromatógrafo a gás provido de detector de
ionização de chamas; coluna capilar de 30 m de
ROTULAGEM comprimento e 0,53 mm de diâmetro interno, preenchida
Observar a legislação vigente. com fenil-metilpolisiloxano (5:95), com espessura do
filme de 1,5 µm; temperatura da coluna de acordo com os
seguintes parâmetros: deixar a 50 °C durante 5 minutos e
LOSARTANA POTÁSSICA aumentar para 200 °C a 30 °C por minuto e manter durante
5 minutos. Manter as temperaturas do injetor e do detector
Losartanum kalicum
a 220 °C. Utilizar hélio como gás de arraste a velocidade
linear de cerca de 6 mL/minuto.
Cl
Solução amostra: dissolver quantidade exatamente pesada
H3C N da amostra em dimetilformamida para obter solução 50
OH mg/mL.
K
N N N
Solução padrão: preparar solução, em dimetilformamida,
N N contendo 0,05 mg/mL de cicloexano e 0,05 mg/mL de
álcool isopropílico.

Injetar replicatas de 1 µL da Solução padrão. Os tempos de


retenção são cerca de 2 minutos para o álcool isopropílico e
de 4 minutos para o cicloexano. A resolução entre os picos
do cicloexano e do álcool isopropílico não deve ser menor
C22H22ClKN6O; 461,00 que 4,0. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas

l
losartana potássica; 05432 dos picos registrados não deve ser maior que 8,0%.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1101

Procedimento: injetar, separadamente, 1 µL da Solução A. Proceder conforme descrito em Titulação em meio não
padrão e da Solução amostra. Registrar os cromatogramas aquoso (5.3.3.5). Pesar, exatamente, cerca de 0,18 g da
e medir as áreas sob os picos. As áreas sob os picos amostra e dissolver em 50 mL de ácido acético glacial.
relativos ao cicloexano e álcool isopropílico obtidos para Titular com ácido perclórico 0,1 M SV. Determinar o ponto
a Solução amostra não devem ser superiores às área sob os final potenciometricamente ou utilizando 1-naftolbenzeína
picos relativos ao cicloexano e álcool isopropílico obtidos SI como indicador. Realizar ensaio em branco e fazer as
para a Solução padrão. No máximo 0,1% de cicloexano e correções necessárias. Cada mL de ácido perclórico 0,1 M
0,2% de álcool isopropílico. SV equivale a 23,050 mg de C22H22ClKN6O.
Pureza cromatográfica. Proceder conforme descrito B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
em Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4). de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a de detector ultravioleta a 254 nm, coluna cromatográfica
220 nm; coluna cromatográfica de 250 mm de comprimento de 250 mm de comprimento e 4,0 mm de diâmetro interno,
e 4,0 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica empacotada com sílica quimicamente ligada a grupo
quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 µm), octadecilsilano (5 µm), mantida à temperatura de 35 °C,
mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel de fluxo da Fase móvel de 1 mL/minuto.
1 mL/minuto.
Fase móvel: mistura de solução de ácido fosfórico a 0,1%
Eluente A: solução de ácido fosfórico a 0,1% (v/v) em (v/v) em água e acetonitrila (60:40). Realizar os ajustes
água. necessários.
Eluente B: acetonitrila. Solução amostra: dissolver quantidade exatamente pesada
da amostra em metanol para obter solução a 250 µg/mL.
Gradiente da Fase móvel: adotar o sistema de gradiente
descrito na tabela a seguir: Solução padrão: dissolver quantidade exatamente
pesada de losartana potássica SQR em metanol e diluir
Tempo Eluente A Eluente B Eluição quantitativamente para obter solução a 250 µg/mL.
(minutos) (%) (%)
Injetar replicatas de 20 µL da Solução padrão. A eficiência
0 – 25 75 → 10 25 → 90 gradiente linear da coluna não deve ser menor que 4000 pratos teóricos.
25 – 35 10 90 isocrática O fator de cauda não é maior que 2,0. O desvio padrão
35 – 45 10 → 75 90 → 25 gradiente linear relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não é
45 – 50 75 25 isocrática maior que 2,0%.
Solução amostra: dissolver 30 mg da amostra em metanol Procedimento: injetar, separadamente, 10 µL da Solução
e diluir para 100 mL com o mesmo solvente, obtendo padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
solução a 300 µg/mL. e medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de
Solução de resolução: dissolver quantidade exatamente C22H22ClKN6O na amostra a partir das respostas obtidas
pesada de losrtana potássica SQR e trifenilmetanol em com a Solução padrão e a Solução amostra.
metanol e diluir quantitativamente para obter solução a 0,3
mg/mL e 0,002 mg/mL respectivamente. EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Injetar replicatas de 20 µL da Solução de resolução. Os Em recipientes bem fechados, à temperatura ambiente.
tempos de retenção relativos são cerca de 1,0 para a losartana
e 1,9 (cerca de 20 minutos) para o trifenilmetanol. O fator de
cauda para o pico da losartana não é maior que 1,6. ROTULAGEM

Procedimento: injetar 10 µL da Solução amostra, registrar Observar a legislação vigente.


os cromatogramas e medir as áreas de todos os picos
obtidos. A área de qualquer pico secundário não é superior CLASSE TERAPÊUTICA
a 0,2% da área total dos picos obtidos. A soma das área
sob os picos secundários, exceto a do pico principal, não é Anti-hipertensivo.
superior a 0,5% da área total dos picos obtidos. Não incluir
nos cálculos os picos relativos ao solvente.

Metais pesados (5.3.2.3). Prosseguir conforme descrito


em Métodos de reação com tioacetamida, Método III. No
máximo 0,001% (10 ppm).

Água (5.2.20.1). No máximo 0,5%.

DOSEAMENTO

l
Empregar um dos métodos descritos a seguir.
MACROGOL
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1103

Tabela 1 – Limite de viscosidade para amostras de macrogol.


a
m
Macrogolum
Faixa de Faixa de
Peso Peso
Viscosidade Viscosidade
Molecular Molecular
H OH em em
O Médio Médio
Centistokes Centistokes
n
200 3,9 a 4,8 2200 43,0 a 56,0
H(OCH2CH2)nOH
300 5,4 a 6,4 2300 46,0 a 60,0
macrogol; 05474
400 6,8 a 8,0 2400 49,0 a 65,0
α-Hidro-ω-hidroxipoli(oxi-1,2-etanodiil)
500 8,3 a 9,6 2500 51,0 a 70,0
[25322-68-3]
600 9,9 a 11,3 2600 54,0 a 74,0
700 11,5 a 13,0 2700 57,0 a 78,0
Macrogol é um polímero de adição do óxido de etileno e
800 12,5 a 14,5 2800 60,0 a 83,0
água, representado pela fórmula acima em que n é o número
900 15,0 a 17,0 2900 64,0 a 88,0
médio de grupos de óxido de etileno. O peso molecular
médio é, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 105,0% do 1000 16,0 a 19,0 3000 67,0 a 93,0
valor nominal rotulado quando esse for inferior a 1000; no 1100 18,0 a 22,0 3250 73,0 a 105,0
mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% do valor nominal 1200 20,0 a 24,5 3350 76,0 a 110,0
rotulado quando esse se encontrar entre 1000 e 7000; e, no 1300 22,0 a 27,5 3500 87,0 a 123,0
mínimo, 87,5% e, no máximo, 112,5% do valor nominal 1400 24,0 a 30,0 3750 99,0 a 140,0
rotulado quando este for superior a 7000. 1450 25,0 a 32,0 4000 110,0 a 140,0
1500 26,0 a 33,0 4250 123,0 a 177,0
1600 28,0 a 36,0 4500 140,0 a 200,0
DESCRIÇÃO
1700 31,0 a 39,0 4750 155,0 a 228,0
Características físicas. Líquido límpido ou levemente 1800 33,0 a 42,0 5000 170,0 a 250,0
turvo, viscoso, incolor, levemente higroscópico e com 1900 35,0 a 45,0 5500 206,0 a 315,0
leve odor característico, ou sólido branco inodoro, de 2000 38,0 a 49,0 6000 250,0 a 390,0
consistência cremosa, em forma de pó ou flocos que se 2100 40,0 a 53,0 6500 295,0 a 480,0
dissolvem em água. 7000 350,0 a 590,0
7500 405,0 a 735,0
Solubilidade. Solúvel em água, acetona, etanol, miscível
8000 470,0 a 900,0
com outros glicóis e com hidrocarbonetos aromáticos,
insolúvel em éter etílico e hidrocarbonetos alifáticos.
IDENTIFICAÇÃO
Constantes físico-químicas.
Determinação do peso molecular médio.
Viscosidade (5.2.7): determinar em viscosímetro capilar
com tempo de escoamento de, no mínimo, 200 segundos Solução de anidrido ftálico: adicionar 49 g de anidrido
e em temperatura mantida a 98,9 ± 0,3 °C. A viscosidade ftálico num erlenmeyer âmbar e dissolver em 300 mL de
deve estar dentro dos limites estabelecidos na Tabela 1, piridina recentemente destilada em presença de anidrido
de acordo com o peso molecular médio da amostra. Para ftálico. Agitar o erlenmeyer vigorosamente até completa
amostras cujo peso molecular médio não esteja listado na dissolução. Adicionar 7 g de imidazol e misturar,
tabela, calcular os limites por interpolação. cuidadosamente, para dissolver inteiramente. Deixar a
solução em repouso por 16 horas antes do uso.

Preparo da amostra para macrogóis líquidos: introduzir,


cuidadosamente, 25 mL da Solução de anidrido ftálico num
erlenmeyer seco, resistente a pressão e calor. Adicionar, ao
erlenmeyer, quantidade de amostra, exatamente pesada,
equivalente ao seu peso nominal dividido por 160. Tampar
o frasco e envolvê-lo com uma capa ou rede de segurança.

Preparo da amostra para macrogóis sólidos: introduzir,


cuidadosamente, 25 mL da Solução de anidrido ftálico
num erlenmeyer seco, resistente a pressão e calor.
Adicionar, ao frasco, quantidade de amostra, exatamente
pesada, equivalente ao seu peso nominal divido por 160
(devido ao limite de solubilidade, não usar mais do que
25 g). Adicionar 25 mL de piridina recentemente destilada
em presença de anidrido ftálico. Agitar até efetiva solução.
Tampar o erlenmeyer e envolvê-lo com uma capa de
segurança.
a
m 1104 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Procedimento: transferir o erlenmeyer para banho-maria


com temperatura entre 96 °C e 100 °C, de modo que a
CATEGORIA

altura da água do banho corresponda à altura do líquido Adjuvante farmacotécnico.


dentro do erlenmeyer. Remover o erlenmeyer do banho
após 5 minutos, sem retirar a capa de segurança, agitar por
30 segundos para assegurar a homogeneidade. Aquecer MALEATO DE CLORFENIRAMINA
por mais 30 minutos (60 minutos para macrogol de peso Chlorphenamini maleas
molecular acima de 3000). Remover o erlenmeyer do
banho e deixar esfriar até temperatura ambiente. Destampar Cl
o frasco cuidadosamente para eliminar qualquer pressão.
Remover a capa de segurança. Adicionar 10 mL de água
e agitar. Aguardar 2 minutos, adicionar 0,5 mL de mistura
de fenolftaleína SI e piridina (1:99). Titular com hidróxido
de sódio 0,5 M SV até que a coloração rosa persista por COOH
15 segundos. Realizar ensaio em branco utilizando mistura N
de 25 mL de Solução de anidrido ftálico e quantidade de CH3 .
N
piridina equivalente àquela adicionada à amostra.
CH3 COOH
Calcular o peso molecular médio segundo a expressão:

P=
[
2000m]
× (M) C16H19ClN2.C4H4O4; 390,86
[B - S] maleato de clorfeniramina; 02442
em que (2Z)-2-Butenodioato de γ-(4-clorofenil)-N,N-dimetil-2-
piridinapropamina (1:1)
P = peso molecular médio em g/mol;
[113-92-8]
m = massa da amostra em gramas;
B = volume de hidróxido de sódio 0,5 M SV consumido Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 100,5% de
pelo branco; C16H19ClN2.C4H4O4, em relação à substância dessecada.
S = volume de hidróxido de sódio 0,5 M SV consumido
pela amostra;
DESCRIÇÃO
M = molaridade da solução de hidróxido de sódio.
Características físicas. Pó cristalino, branco ou quase
branco, inodoro.
ENSAIOS DE PUREZA
Solubilidade. Facilmente solúvel em água, solúvel em
Aspecto da solução. A solução aquosa a 10% (p/v) é
etanol e clorofórmio, praticamente insolúvel em éter
límpida (5.2.25) e incolor (5.2.12) para as amostras líquidas
etílico.
e não mais que levemente turva para as amostras sólidas.
Constantes físico-químicas.
pH (5.2.19). 4,5 a 7,5. Determinar em solução preparada
pela dissolução de 5 g da amostra em 100 mL de água Faixa de fusão (5.2.2): 130 ºC a 135 ºC.
isenta de dióxido de carbono e adição de 0,3 mL de solução
saturada de cloreto de potássio.
IDENTIFICAÇÃO
Arsênio (5.3.2.5). Proceder conforme descrito em Método
espectrofotométrico, Método II. No máximo 0,0003% (3 A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
ppm). amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo
de potássio, apresenta máximos de absorção somente
Metais pesados (5.3.2.3). Misturar 4 g da amostra com 5 nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
mL de ácido clorídrico 0,1 M e diluir com água para 25 mL. intensidades relativas daqueles observados no espectro
Prosseguir conforme descrito em Método I. No máximo de maleato de clorfeniramina SQR, preparado de maneira
0,0005% (5 ppm). idêntica.

Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 25 g da B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa


amostra, em cadinho de platina. No máximo 0,1%. de 230 nm a 350 nm, da solução amostra a 0,003% (p/v)
em ácido clorídrico 0,1 M, exibe máximo em 265 nm.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
ENSAIOS DE PUREZA
Em recipientes bem fechados. Alguns plásticos sofrem
amolecimento pelo macrogol. pH (5.2.19). 4,0 a 5,0. Determinar em solução aquosa a
2% (p/v).
ROTULAGEM Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
Observar a legislação vigente.
sílica-gel HF254, como suporte, e mistura de acetato de
etila, metanol e ácido acético M (50:30:20), como fase
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

MALEATO DE DEXCLORFENIRAMINA
1105
a
m
móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 2 μL de cada uma Dexchlorpheniramini maleas
das soluções descritas a seguir.

Solução (1): solução da amostra a 5% (p/v) em clorofórmio.


Cl

Solução (2): solução da amostra a 0,01% (p/v) em


clorofórmio.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar COOH


secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). N
Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma
CH3 .
N
com a Solução (1), com exceção das duas principais, COOH
correspondentes a clorfeniramina e ácido maléico, não é CH3
mais intensa que aquela obtida com a Solução (2) (0,2%).
C16H19ClN2.C4H4O4; 390,86
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da maleato de dexclorfeniramina; 02839
amostra. Dessecar em estufa a 105 ºC, por 3 horas. No (2Z)-2-Butenodioato de (γS)-γ-(4-clorofenil)-N,N-dimetil-
máximo 0,5%. 2-piridinapropamina (1:1)
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra. [2438-32-6]
No máximo 0,2%.
Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 100,5% de
C16H19ClN2.C4H4O4, em relação à substância dessecada.
DOSEAMENTO
Dissolver, exatamente, cerca de 0,4 g da amostra, DESCRIÇÃO
previamente dessecada, em 20 mL de ácido acético glacial.
Adicionar duas gotas de cloreto de metilrosanilínio SI e Características físicas. Pó cristalino branco.
titular com ácido perclórico 0,1 M SV até mudança de cor
Solubilidade. Facilmente solúvel em água, etanol e
para azul-esverdeado. Realizar ensaio em branco e fazer
clorofórmio.
as correções necessárias. Alternativamente, determinar
o ponto final potenciometricamente. Cada mL de ácido Constantes físico-químicas.
perclórico 0,1 M equivale a 19,543 mg de C16H19ClN2.
C4H4O4. Faixa de fusão (5.2.2): 110 °C a 115 °C.

Poder rotatório específico (5.2.8): +39,5° a +43°, em


EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO relação à substância dessecada. Determinar em solução a
5% (p/v) em dimetilformamida.
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.

IDENTIFICAÇÃO
ROTULAGEM
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
Observar a legislação vigente.
amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
CLASSE TERAPÊUTICA de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
observados no espectro de maleato de dexclorfeniramina
Anti-histamínico. SQR, preparado de maneira idêntica.

B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na


faixa de 200 nm a 400 nm, de solução a 0,002% (p/v) em
água, exibe máximos e mínimos somente nos mesmos
comprimentos de onda e com as mesmas intensidades
relativas daqueles observados no espectro de solução
similar de maleato de dexclorfeniramina SQR.

ENSAIOS DE PUREZA
pH (5.2.19). 4,0 a 5,0. Determinar em solução aquosa a
0,01% (p/v), utilizando água isenta de dióxido de carbono.
a
m 1106 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da


amostra. Dessecar em estufa a 65 °C, por 4 horas. No
B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
da Solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde
máximo 0,5%. àquele do pico principal da Solução padrão.

Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.


No máximo 0,2%. CARACTERÍSTICAS
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
DOSEAMENTO
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
Proceder conforme descrito em Titulações em meio não
aquoso (5.3.3.5). Pesar, exatamente, cerca de 0,4 g da Teste de friabilidade (5.1.3.2). No máximo 1%.
amostra, previamente dessecada, e dissolver em 50 mL de
Teste de desintegração (5.1.4.1). Até 15 minutos em água
ácido acético glacial anidro. Titular com ácido perclórico
a 37 °C.
0,1 M SV determinando o ponto final potenciometricamente
ou utilizando 0,1 mL de cloreto de metilrosanilíneo SI até Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
mudança de cor de azul para verde. Realizar ensaio em
branco e fazer as correções necessárias. Cada mL de ácido Procedimento para uniformidade de conteúdo. Triturar
perclórico 0,1 M SV equivale a 19,543 mg de C16H19ClN2. cada comprimido a pó fino, transferir quantitativamente
C4H4O4. para balão volumétrico de 10 mL e adicionar 9 mL de
mistura de água e ácido trifluoracético (100:0,8). Prosseguir
conforme descrito em Doseamento a partir de “Agitar
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO mecanicamente...”.
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
ROTULAGEM Meio de dissolução: água, 500 mL
Observar a legislação vigente. Aparelhagem: pás, 50 rpm

Tempo: 45 minutos
CLASSE TERAPÊUTICA
Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio
Antialérgico.
de dissolução e filtrar. Prosseguir conforme condições
cromatográficas descritas em Doseamento. Preparar a
Solução padrão como descrito a seguir.
MALEATO DE DEXCLORFENIRAMINA
COMPRIMIDOS Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada,
de maleato de dexclorfeniramina SQR em água e diluir
adequadamente de modo a obter solução a 4 µg/mL.
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
quantidade declarada de C16H19ClN2.C4H4O4. Injetar replicatas de 40 µL da Solução padrão. O desvio
padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados
não é maior que 2,0%.
IDENTIFICAÇÃO
Procedimento: injetar, separadamente, 40 µL da Solução
A. Pulverizar, a pó fino, quantidade de comprimidos padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
equivalente a 150 mg de maleato de dexclorfeniramina. e medir a área sob os picos. Calcular a quantidade de
Adicionar 100 mL de ácido acético M e agitar C16H19ClN2.C4H4O4 a partir das respostas obtidas com a
mecanicamente por 10 minutos. Filtrar através de funil Solução padrão e a Solução amostra.
sinterizado de vidro. Ajustar o pH do filtrado em 11,0 com
hidróxido de sódio a 0,1% (p/v). Transferir para funil de Tolerância: não menos que 75% (Q) da quantidade
separação e extrair com seis porções de 100 mL de hexano. declarada de C16H19ClN2.C4H4O4 se dissolvem em 45
Filtrar cada extrato obtido utilizando meio adequado para minutos
permitir a eficiente separação entre a fase orgânica e a fase
aquosa. Reunir os extratos e concentrar em banho aquecido
até volume reduzido. Transferir para recipiente menor e TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
evaporar até o ponto em que os vapores de hexano não Contagem do número total de micro-organismos
sejam mais perceptíveis. Transferir o resíduo oleoso com mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
o auxílio de quatro porções de 3 mL de dimetilformamida
para proveta de 15 mL com tampa, completar o volume Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
com o mesmo solvente e agitar. Centrifugar se necessário. Cumpre o teste.
O poder rotatório (5.2.8) está compreendido entre +0,24°
e +0,35°.
DOSEAMENTO
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

MALEATO DE DEXCLORFENIRAMINA
1107
a
m
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido SOLUÇÃO ORAL
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 262 nm; coluna de 150 mm de
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 100,0% da
µm) capeado, mantida à temperatura ambiente; fluxo da quantidade declarada de maleato de dexclorfeniramina.
Fase móvel de 0,8 mL/minuto.

Eluente A: mistura de água e ácido trifluoracético IDENTIFICAÇÃO


(100:0,05).
A. Diluir o equivalente a 20 mg de maleato de
Eluente B: mistura de acetonitrila e ácido trifluoracético dexclorfeniramina para 100 mL com ácido clorídrico
(100:0,05). (1:120). Diluir 10 mL para 100 mL com o mesmo solvente.
O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa de
Gradiente da Fase móvel: adotar sistema de gradiente 200 a 400 nm, da solução amostra, obtida no método A. de
linear, conforme tabela a seguir. Doseamento exibe máximos idênticos aos observados no
espectro da solução padrão.
Tempo
Eluente A (%) Eluente B (%) B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
(minutos)
da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento,
0 100 0 correspondente àquele do pico principal da Solução
10 50 50 padrão.
11 0 100
16 0 100
CARACTERÍSTICAS
Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.
Transferir quantidade do pó equivalente a 10 mg de Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.
maleato de dexclorfeniramina para balão volumétrico
de 50 mL. Adicionar 40 mL de mistura de água e ácido TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
trifluoracético (100:0,8). Agitar mecanicamente por 15
minutos. Completar o volume com o mesmo solvente, Contagem do número total de micro-organismos
homogeneizar e filtrar. Diluir com água de modo a obter mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
solução a 40 µg/mL.
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada, Cumpre o teste.
de maleato de dexclorfeniramina SQR em água e diluir
adequadamente de modo a obter solução a 40 µg/mL.
DOSEAMENTO
Injetar replicatas de 20 µL da Solução padrão. O desvio
A. Transferir quantitativamente volume da solução oral
padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados
equivalente a 8 mg de maleato de dexclorfeniramina para
não é maior que 2,0%.
funil de separação de 250 mL e ajustar o pH da solução para
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL da Solução 11,0 com hidróxido de sódio M. Extrair com duas porções
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas de 75 mL de hexano e combinar os extratos num segundo
e medir a área sob os picos. Calcular a quantidade de funil de separação. Repetir a extração com três porções de 50
C16H19ClN2.C4H4O4 nos comprimidos a partir das respostas mL de ácido clorídrico (1:20), completando o volume para
obtidas com a Solução padrão e a Solução amostra. 200 mL com o mesmo solvente. Em outro recipiente, pesar
40 mg de maleato de dexclorfeniramina SQR, dissolver
em água e completar para 100 mL com o mesmo solvente.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Transferir 10 mL desta solução para funil de separação e
ajustar o pH para 11,0 com hidróxido de sódio M. Extrair
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
com duas porções de 50 mL de hexano, agitando 2 minutos
cada porção, antes da separação das fases. Combinar os
ROTULAGEM extratos num segundo funil de separação, extrair com duas
porções de 40 mL de ácido clorídrico (1:20). Combinar
Observar a legislação vigente. os extratos em balão volumétrico e completar o volume
para 100 mL com o mesmo solvente. Filtrar a solução,
desprezando as primeiras porções do filtrado. Calcular o
teor de C16H19ClN2.C4H4N4 pelas absorvâncias medidas,
relacionando-as com as concentrações das soluções.
a
m 1108 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido


de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
DESCRIÇÃO

de detector ultravioleta a 262 nm; coluna de 250 mm de Características físicas. Pó cristalino branco ou quase
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada branco.
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
Solubilidade. Ligeiramente solúvel em água, facilmente
µm); mantida a temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel
solúvel em metanol e ligeiramente solúvel em cloreto
de 1,0 mL/minuto.
de metileno. Solúvel em soluções diluídas de hidróxidos
Fase móvel: mistura de água, acetonitrila e ácido alcalinos.
trifluoracético (70:30:0,5).
Constantes físico-químicas
Solução amostra: transferir volume conhecido da amostra
Faixa de fusão (5.2.2): 143 °C a 145 °C.
para balão volumétrico. Adicionar água, homogeneizar, de
modo a obter solução a 40 μg/mL. Filtrar. Poder rotatório específico (5.2.8): -41° a -43,5°, em relação
à substância dessecada. Determinar em solução a 1% (p/v)
Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada
em água livre de dióxido de carbono.
de maleato de dexclorfeniramina SQR em água, de modo a
obter solução a 0,4 μg/mL. Homogeneizar e filtrar.
IDENTIFICAÇÃO
Injetar replicatas de 20 µL da Solução padrão. O desvio
padrão relativo das áreas de replicatas sob os picos A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
registrados não deve ser maior que 2,0%. amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo
de potássio, apresenta máximos de absorção somente
Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL da Solução nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas e intensidades relativas daqueles observados no espectro de
medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C16H19ClN2. maleato de enalapril SQR, preparado de maneira idêntica.
C4H4O4 nos comprimidos a partir das respostas obtidas
com a Solução padrão e a Solução amostra. B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento,
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz. ENSAIOS DE PUREZA
pH (5.2.19). 2,4 a 2,9. Determinar em solução aquosa a
ROTULAGEM
1% (p/v).
Observar a legislação vigente.
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito
no método B. de Doseamento. Injetar 50 µL da Solução
amostra. Calcular a percentagem de cada pico obtido
MALEATO DE ENALAPRIL no cromatograma da Solução amostra, excluindo o pico
Enalaprili maleas relativo ao maleato de enalapril. Não incluir nos cálculos os
picos relativos ao solvente. No máximo 2,0% de impurezas
H3C totais.

O O HOOC Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar Método III. Determinar


CH3 COOH em 2 g de amostra. No máximo 0,001% (10 ppm).
N .
N Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
H COOH amostra. Dessecar em estufa a 60 ºC, sob pressão reduzida,
O não superior a 5 mmHg, por 2 horas. No máximo 1,0%.

Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.


C20H28N2O5.C4H4O4; 492,52
No máximo 0,2%.
maleato de enalapril; 03370
(2Z)-2-Butenodioato de N-[(1S)-1-(etoxicarbonil)-3-
fenilpropil]-L-alanil-L-prolina (1:1) DOSEAMENTO
[76095-16-4]
A. Pesar, exatamente, cerca de 0,1 g da amostra, transferir
Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de para erlenmeyer de 250 mL e dissolver em 30 mL de água
C20H28N2O5.C4H4O4 em relação à substância dessecada. livre de dióxido de carbono. Titular com hidróxido de sódio
0,1 M SV e determinar o ponto final potenciometricamente,
até o segundo ponto de inflexão. Cada mL de hidróxido de
sódio 0,1 M SV equivale a 16,417 mg de C20H28N2O5.C4H4O4.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1109

C4H4O4 na amostra a partir das respostas obtidas com a Solução


a
m
padrão e a Solução amostra.
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a liquido
de alta eficiência (5.2.17.4.). Utilizar cromatógrafo provido EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
de detector de ultravioleta a 215 nm; coluna de 250 mm de
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada Em recipientes bem fechados.
com sílica quimicamente ligada a grupo octilsilano (5 mm),
mantida a temperatura de 50 ºC; fluxo da Fase móvel de CLASSE TERAPÊUTICA
2,0 mL/minuto.
Anti-hipertensivo.
Fase móvel: mistura de tampão fosfato pH 2,2 e acetonitrila
(75:25).

Solução de enalaprilato: dissolver quantidade exatamente


MALEATO DE ENALAPRIL
pesada da enalaprilato SQR em água para obter solução a COMPRIMIDOS
0,4 mg/mL.

Solução de dicetopiperazina de enalapril: fundir cerca Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
de 20 mg de maleato de enalapril SQR no centro de um quantidade declarada de C20H28N2O5.C4H4O4.
béquer de 100 mL sobre chapa de aquecimento (cerca de 5
a10 minutos de aquecimento). Imediatamente após, retirar IDENTIFICAÇÃO
o béquer da chapa e deixar esfriar. Adicionar 50 mL de
acetonitrila ao resíduo e deixar em ultrassom por poucos O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
minutos para dissolver. A solução contém, em geral, entre da Solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde
0,2 e 0,4 mg/mL de dicetopiperazina de enalapril. àquele do pico principal da Solução de referência.

Solução amostra: dissolver quantidade exatamente pesada


da amostra em tampão fosfato pH 2,2 para obter solução a CARACTERÍSTICAS
0,3 mg/mL. Deixar em ultrassom por 15 minutos. Completar
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
o volume com o mesmo solvente. Homogeneizar.
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada
de maleato de enalapril SQR em tampão fosfato pH 2,2 Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.
para obter solução a 0,3 mg/mL. Deixar em ultrassom por
15 minutos. Completar o volume com o mesmo solvente. Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.
Homogeneizar.
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
Solução de resolução: preparar solução de maleato de
Procedimento para uniformidade de conteúdo: transferir
enalapril SQR a 0,3 mg/mL em tampão fosfato pH 2,2 e
cada comprimido para balão volumétrico correspondente
adicionar volume adequado da Solução de enalaprilato
para obter solução a 0,1 mg/mL. Adicionar tampão
para obter solução de enalaprilato SQR a 0,003 mg/mL.
fosfato pH 2,2 e deixar no ultrassom até desintegração
Transferir 0,75 mL da Solução de dicetopiperazina de
total do comprimido. Prosseguir conforme descrito em
enalapril para balão volumétrico de 25 mL e completar o
Doseamento a partir de “Agitar mecanicamente por 30
volume com a solução anteriormente preparada.
minutos...”. Preparar Solução de referência em tampão
Injetar replicatas de 50 mL da Solução de resolução. A fosfato pH 2,2 para obter solução de maleato de enalapril
eficiência da coluna não deve ser menor que 1000 pratos SQR a 0,1 mg/mL.
teóricos/metro para o enalaprilato, não menos que 300
pratos teóricos/metro para o enalapril e não menos que TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
2500 pratos teóricos/metro para a dicetopiperazina de
enalapril. Os tempos de retenção relativos são cerca de Meio de dissolução: tampão fosfato pH 6,8, 900 mL
0,3 para o ácido malêico, 0,5 para o enalaprilato, 1 para
o enalapril e maior que 1,5 para a dicetopiperazina de Aparelhagem: pás, 50 rpm
enalapril. O fator de cauda do enalapril não é superior a
Tempo: 30 minutos
2,0. A resolução não é menor que 2,0 entre o ácido malêico
e o enalaprilato, entre o enalaprilato e o enalapril e entre o Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de
enalpril e a dicetopiperazina de enalapril. O desvio padrão dissolução e diluir, se necessário, com tampão fosfato pH
relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não é 6,8, até concentração adequada. Calcular a quantidade
maior que 2,0% para o enalapril e 5,0% para o enalaprilato. de C20H28N2O5.C4H4O4 dissolvida no meio, procedendo
conforme Uniformidade de doses unitárias.
Procedimento: injetar, separadamente, 50 mL da Solução
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas e
medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C20H28N2O5.
a
m 1110 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Tolerância: não menos que 80% (Q) da quantidade


declarada de C20H28N2O5.C4H4O4 se dissolvem em 30
ROTULAGEM

minutos. Observar a legislação vigente.

ENSAIOS DE PUREZA MALEATO DE LEVOMEPROMAZINA


Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Levomepromazini maleas
Doseamento. Injetar 50 µL da Solução amostra. Calcular
a porcentagem de cada pico obtido no cromatograma da
Solução amostra, excluindo o pico relativo ao maleato de
enalapril. Não incluir nos cálculos os picos relativos ao CH3 COOH
solvente. No máximo 5,0% de impurezas totais. N N
.
S CH3 CH3
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA COOH
Contagem do número total de micro-organismos
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste. OCH3
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3). C19H24N2OS.C4H4O4; 444,54
Cumpre o teste. maleato de levomepromazina; 05265
(2Z)-2-Butenodioato de (βR)-2-metoxi-N,N,β-trimetil-
DOSEAMENTO 10H-fenotiazina-10-propanamina (1:1)
[7104-38-3]
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Proceder conforme descrito Contém, no mínimo, 98,5% e, no máximo, 101,0% de
no método B. de Doseamento da monografia de Maleato C19H24N2OS.C4H4O4, em relação à substância dessecada.
de enalapril. Preparar as soluções como descrito a seguir.

Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos. DESCRIÇÃO


Transferir quantidade do pó equivalente a 20 mg de
maleato de enalapril para balão volumétrico de 100 mL, Características físicas. Pó cristalino, branco ou
adicionar tampão fosfato pH 2,2 e deixar no ultrassom ligeiramente amarelado. Deteriora-se quando exposto ao
por 15 minutos. Agitar mecanicamente por 30 minutos. ar e à luz.
Completar o volume com o mesmo solvente obtendo Solubilidade. Pouco solúvel em água, ligeiramente solúvel
solução a 0,2 mg/mL. Homogeneizar e filtrar, desprezando em cloreto de metileno, pouco solúvel em etanol.
os primeiros 5 mL do filtrado.
Constantes físico-químicas.
Solução de referência: dissolver quantidade exatamente
pesada de maleato de enalapril SQR em tampão fosfato pH Poder rotatório específico (5.2.8): -7,0° a -8,5°, em relação
2,2 para obter solução a 0,2 mg/mL. Deixar em ultrassom à substância dessecada. Determinar em solução a 5% (p/v)
por 15 minutos. Completar o volume com o mesmo em dimetilformamida.
solvente. Homogeneizar.

Solução de resolução: preparar solução de maleato de IDENTIFICAÇÃO


enalapril SQR a 0,2 mg/mL em tampão fosfato pH 2,2 e
adicionar volume adequado da Solução de enalaprilato O teste de identificação A. pode ser omitido se forem
para obter solução de enalaprilato SQR a 0,002 mg/mL. realizados os testes B. e C.
Transferir 0,5 mL da Solução de dicetopiperazina de A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
enalapril para balão volumétrico de 25 mL e completar o amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta
volume com a solução anteriormente preparada. máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
Procedimento: injetar, separadamente, 50 mL das Soluções de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
de referência e amostra, registrar os cromatogramas observados no espectro do maleato de levomepromazina
e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de SQR, preparado de maneira idêntica.
C20H28N2O5.C4H4O4 nos comprimidos a partir das respostas B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na
obtidas com as Soluções de referência e amostra. faixa de 230 nm a 350 nm, de solução a 0,001% (p/v)
em metanol, exibe máximos em 254 nm e 308 nm. Os
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO valores de absorvância são de, aproximadamente, 0,6 e 0,1,
respectivamente.
Em recipientes bem fechados.
C. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254,
como suporte, e mistura de água, ácido fórmico anidro
e éter isopropílico (3:7:90), como fase móvel. Aplicar,
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

perclórico 0,1 M SV equivale a 44,454 mg de C19H24N2OS.


C4H4O4.
1111
a
m
separadamente, à placa, em banda de 10 mm por 2 mm,
5 μL de cada uma das soluções, recentemente preparadas,
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
descritas a seguir.
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
Solução (1): solução a 20 mg/mL da amostra em mistura de
água e acetona (1:9).
ROTULAGEM
Solução (2): solução a 5 mg/mL de ácido maléico SQR em
mistura de água e acetona (1:9). Observar a legislação vigente.

Desenvolver o cromatograma (12 cm). Remover a placa,


secar a 120 °C durante 10 minutos. Examinar à luz CLASSE TERAPÊUTICA
ultravioleta 254 nm. A Solução (1) apresenta uma mancha
Antipsicótico. Neuroléptico.
sobre o ponto de aplicação e outra mancha principal que
corresponde em posição, cor e intensidade àquela obtida
com a Solução (2).
MARACUJÁ AZEDO
Passiflorae acetum folium
ENSAIOS DE PUREZA
pH (5.2.19). 3,5 a 5,5. Proceder ao abrigo da luz intensa. Passiflora edulis Sims – PASSIFLORACEAE
Pesar 0,5 g da amostra e adicionar 25 mL de água isenta de
dióxido de carbono. Agitar e deixar sedimentar. Verificar o A droga vegetal é constituída pelas folhas secas contendo,
pH do sobrenadante. no mínimo, 1,0% de flavonóides totais, expressos em
apigenina (C15H10O5, 270,24).
Substâncias relacionadas. Proceder ao abrigo da luz
intensa. Proceder conforme descrito em Cromatografia
em camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel CARACTERÍSTICAS
GF254, como suporte, e mistura de acetona, dietilamina
Características organolépticas. As folhas possuem sabor
e cicloexano (10:10:80), como fase móvel. Aplicar,
adocicado e odor característico.
separadamente, à placa, 10 μL de cada uma das soluções,
recentemente preparadas, descritas a seguir.
DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA
Solução (1): solução a 20 mg/mL da amostra em mistura de
água e acetona (1:9). Folhas simples, glabras, sub-coriáceas, de cor verde
clara. Lâminas profundamente divididas em três lobos,
Solução (2): diluir 0,5 mL da Solução (1) para 100 mL com muito raramente bilobadas ou sem lobos, com 7,0 cm a
mistura de água e acetona (1:9). 16,0 cm de comprimento e 6,0 cm a 20,0 cm de largura;
base reentrante, ápice acuminado e margem serrilhada.
Desenvolver o cromatograma (15 cm). Remover a placa,
Nervação palmatinérvea, nervuras principal e secundárias
deixar secar ao ar. Examinar à luz ultravioleta 254 nm.
mais salientes na face abaxial. Pecíolo com 1,0 cm a 4,0
Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com
cm, canaliculado na parte superior, com um par de nectários
a Solução (1), não é mais intensa que aquela obtida com a
extraflorais. É comum a ocorrência de gavinhas no pecíolo.
Solução (2) (0,5%).
Difere de Passiflora alata, pois esta apresenta folha inteira,
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da margem lisa, nervação peninérvia e é desprovida de
amostra. Dessecar em estufa de 100 a 105 °C, por 3 horas. tricomas tectores na região da nervura principal.
No máximo 0,5%.

Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra. DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA


No máximo 0,1%. Folhas hipoestomáticas e de simetria dorsiventral. A
epiderme, em vista frontal, apresenta células de formato
DOSEAMENTO poliédrico, com paredes anticlinais levemente sinuosas em
ambas as faces. A cutícula é lisa. Os estômatos são dos tipos
Proceder conforme descrito em Titulações em meio não paracítico, anisocítico e anomocítico. Tricomas tectores
aquoso (5.3.3.5). Pesar, exatamente, cerca de 0,35 g da unicelulares ocorrem na região da nervura principal, na
amostra e dissolver em 50 mL de ácido acético glacial face abaxial. Em secção transversal, a cutícula é espessa,
anidro. Titular com ácido perclórico 0,1 M SV determinando a epiderme é uniestratificada e o mesofilo está constituído
o ponto final potenciometricamente. Realizar ensaio em por uma a três camadas de parênquima paliçádico e várias
branco e fazer as correções necessárias. Cada mL de ácido camadas de parênquima esponjoso. Cristais de oxalato
de cálcio do tipo drusa ocorrem nos parênquimas. Na
nervura principal, em secção transversal, a face adaxial
a
m 1112 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

apresenta uma protuberância e a face abaxial é convexa.


A epiderme, na região da protuberância, apresenta
com a Solução (1), com Rf de aproximadamente 0,8, 0,85
e 1,0. A região do cromatograma obtida com Solução (1)
tricomas tectores unicelulares de parede lisa. Sob ambas apresenta também uma série de manchas fluorescentes
as epidermes, células de colênquima interrompem o bem definidas, entre o ponto de aplicação e o de Rf de
parênquima clorofiliano. O sistema vascular compõe-se aproximadamente 0,25. A espécie P. alata não apresenta as
de quatro feixes vasculares dispostos centralmente. Em manchas fluorescentes amarelo-esverdeadas, com Rf de 0,8
cada feixe vascular há presença de câmbio fascicular e e 0,85, acima da mancha referente à vitexina, observadas
os idioblastos com drusas ocorrem na porção interna do na P. edulis.
floema. O pecíolo, em secção transversal, apresenta na
face adaxial dois lobos pouco proeminentes, sendo a face B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
abaxial pouco convexa na região central. Internamente de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
à epiderme ocorre preenchimento por colênquima e o de detector ultravioleta a 340 nm; coluna de 250 mm de
restante por parênquima. O sistema vascular é formado por comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
um feixe vascular em cada lobo da face adaxial e por um com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
grupo de feixes centrais, de disposição anelar. Idioblastos mm); fluxo da Fase móvel de 0,8 mL/minuto.
com drusas ocorrem internamente ao floema, em menor
Fase móvel: mistura de solução aquosa de ácido fosfórico a
número, no parênquima e no colênquima.
0,05% (v/v), tetraidrofurano e álcool isopropílico (80:17:3).

DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ Solução amostra: pesar, exatamente, cerca de 0,5 g da


droga seca e pulverizada (180 µm) e colocar em balão
O pó atende a todas as características estabelecidas para volumétrico de 50 mL. Adicionar aproximadamente 30 mL
a espécie, menos os caracteres macroscópicos. São de solução de etanol e água (1:1), agitar por ultrassom por
características: coloração verde-amarelada; fragmentos de 10 minutos e completar o volume com o mesmo solvente.
epiderme da face adaxial com células como as descritas, Agitar manualmente por mais cinco minutos e filtrar o
sem estômatos; fragmentos de epiderme da face abaxial extrato com papel filtro.
com células como as descritas, com estômatos, como
descritos; fragmentos de epiderme sobre a nervura Solução de referência (1): transferir, exatamente, 1 mg de
apresentando tricomas tectores unicelulares; fragmentos de isovitexina para balão volumétrico de 10 mL e adicionar
tecido vascular em secções transversal ou longitudinal, com cerca de 7 mL de solução de etanol e água (1:1). Agitar por
idioblastos contendo drusas; drusas isoladas; fragmentos ultrassom por 10 minutos.
de tecido paliçádico e esponjoso com raras drusas. Solução de referência (2): transferir, exatamente, 1 mg de
vitexina 4-ramnosil para balão volumétrico de 10 mL e
IDENTIFICAÇÃO adicionar cerca de 7 mL de solução de etanol e água (1:1).
Agitar por ultrassom por 10 minutos. Completar o volume
A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em com a mesma solução.
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel G,
como suporte, e mistura de acetato de etila, água e ácido Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL de cada
fórmico anidro (80:10:10), como fase móvel. Aplicar, Solução de referência e da Solução amostra. Os tempos
separadamente, à placa, em forma de banda, 10 μL da de retenção relativos são cerca de 0,75 e 1 para vitexina
Solução (1) e 5 μL da Solução (2), recentemente preparadas, 4-ramnosil e isovitexina, respectivamente. Apresenta
descritas a seguir. ainda picos adicionais característicos de flavonóide que
não correspondem à saponarina, orientina, isorientina ou
Solução (1): agitar, em ultrassom, durante 10 minutos, vitexina. Diferencia-se da Passiflora alata pela ausência
uma dispersão a 50 mg/mL do pó fino da droga vegetal em de isorientina.
mistura de etanol e água (1:1). Filtrar.

Solução (2): solução a 100 µg/mL de vitexina e rutina em ENSAIOS DE PUREZA


mistura de etanol e água (1:1).
Material estranho (5.4.2.2). No máximo 2,0%.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa e deixar
secar ao ar. Nebulizar a placa com difenilborato de Água (5.4.2.3). No máximo 11%.
aminoetanol SR, seguido de polietilenoglicol 4000 a Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 10,0%.
5% (p/v) em metanol. Examinar sob luz ultravioleta
(365 nm). As manchas obtidas com a Solução (1) com Cinzas insolúveis em ácido (5.4.2.5). No máximo 0,4%.
Rf de aproximadamente 0,75 e 0,45 correspondem em
posição àquelas obtidas com a Solução (2), referentes à
vitexina e à rutina, respectivamente. Entre elas, a região
ÍNDICE DE ESPUMA
do cromatograma obtida com a Solução (1) apresenta Proceder conforme descrito em Determinação do índice
duas manchas fluorescentes, uma alaranjada, com Rf de de espuma (5.4.2.10), utilizando 1 g da droga pulverizada
aproximadamente 0,62, e outra amarelo-esverdeada, com (180 µm). Calcular o índice de espuma conforme a seguinte
Rf de aproximadamente 0,53. Acima da mancha referente expressão:
à vitexina, são obtidas três manchas amarelo-esverdeadas
1000
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
1113
a
m
IE = Em recipiente de vidro, bem fechado, ao abrigo da luz e
P ×V do calor.

em que

IE = índice de espuma;

P = percentual da droga utilizada no preparo do decocto;

V = volume, em mililitros, do decocto usado para


preparação da diluição no tubo de ensaio com espuma de
1 cm de altura.

O IE é de no máximo 100.

DOSEAMENTO
Flavonóides totais

Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de


absorção no visível (5.2.14). Preparar as soluções descritas
a seguir.

Solução estoque: pesar, exatamente, cerca de 0,400 g de


droga pulverizada (180 µm) e colocar em balão de fundo
redondo de 50 mL. Adicionar 20 mL de etanol a 50% (v/v)
e aquecer sob refluxo por 30 minutos. Filtrar a mistura para
balão volumétrico de 50 mL utilizando algodão. Retornar
o algodão para o mesmo balão de refluxo e adicionar
20 mL de etanol a 50% (v/v), mantendo em refluxo por
mais 30 minutos. Filtrar, usando papel filtro, para o balão
volumétrico de 50 mL, completando o volume com etanol
a 50% (v/v).

Solução amostra: transferir 0,8 mL da Solução estoque


para balão volumétrico de 10 mL. Adicionar 0,8 mL de
cloreto de alumínio a 2% (p/v) em etanol a 50% (v/v),
completando o volume com o mesmo solvente.

Solução branco: transferir 0,8 mL da Solução estoque para


balão volumétrico de 10 mL e completar o volume com
etanol a 50% (v/v).

Medir a absorvância da Solução amostra em 397 nm, em


cubeta de 1 cm, 30 minutos após seu preparo, utilizando
a Solução branco para o ajuste do zero. Calcular o teor
de flavonóides totais, calculado como apigenina, em
porcentual (p/p), segundo a expressão:

em que

A = absorvância;

FD = fator de diluição (625);

E1c1m% = absortividade específica (365,3);


m = massa da droga (g);

PD = perda por dessecação (%; p/p).


a
m 1114 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Figura 1 – Aspectos macroscópicos e microscópicos de Passiflora edulis Sims

______________

Complemento da legenda da Figura 1. As réguas correspondem em A e C a 3 cm; em B e D a 1 cm; em E e F a 50 µm.

A – aspecto geral da folha, mostrando a nervação digitinérvea, ápice acuminado, base reentrante e margem serrilhada.
B – detalhe do pecíolo com um par de nectários extraflorais. C – detalhe do ramo mostrando heterofilia e gavinha aderida
ao pecíolo. D – detalhe da margem foliar serrilhada. E – epiderme voltada para a face adaxial da lâmina foliar, em vista
frontal. F – epiderme voltada para a face abaxial da lâmina foliar, em vista frontal: estômato anomocítico (ea); estômato
anisocítico (ei); estômato paracítico (esp).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1115
a
m

Figura 2 – Aspectos microscópicos de Passiflora edulis Sims

________________

Complemento da legenda da Figura 2. As réguas correspondem em A a 100 µm; em B, C e D a 500 µm; em E a 50 µm.

A – secção transversal do mesofilo: face abaxial (ab); face adaxial (ad); cutícula (cu); drusa (d); feixe vascular (fv);
parênquima esponjoso (pj); parênquima paliçádico (pp). B – esquema de porção da lâmina foliar na nervura principal,
em secção transversal: face abaxial (ab); face adaxial (ad); câmbio (ca); colênquima (co); epiderme (ep); floema (f); feixe
vascular (fv); inclusão celular (ic); parênquima (p); parênquima esponjoso (pj); parênquima paliçádico (pp); tricoma
tector (tt); xilema (x). C – detalhe da secção transversal do pecíolo mostrando drusas no feixe vascular: inclusão celular
(ic). D – detalhe da face adaxial da porção da lâmina foliar na nervura principal, em secção transversal, mostrando o
tricoma tector unicelular: face adaxial (ad); colênquima (co); cutícula (cu); epiderme (ep); tricoma tector (tt). E – esquema
do aspecto geral da secção transversal do pecíolo: face abaxial (ab); face adaxial (ad); colênquima (co); epiderme (ep);
floema (f); feixe vascular (fv); inclusão celular (ic); parênquima (p); xilema (x).
a
m 1116 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

MARACUJÁ DOCE
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ
Passiflorae dulcis folium O pó atende a todas as características estabelecidas para
a espécie, menos os caracteres macroscópicos. São
características: coloração verde-amarelada; fragmentos de
Passiflora alata Curtis – PASSIFLORACEAE epiderme da face adaxial com células como as descritas,
A droga vegetal é constituída pelas folhas secas contendo, sem estômatos; fragmentos de epiderme da face abaxial
no mínimo, 1,0% de flavonóides totais, expressos em com células como as descritas, com estômatos, como
apigenina (C15H10O5, 270,24). descritos; fragmentos de mesofilo em secção transversal,
com idioblastos contendo drusas; drusas isoladas;
fragmentos de tecido vascular.
CARACTERÍSTICAS
Características organolépticas. As folhas possuem sabor IDENTIFICAÇÃO
fortemente amargo e odor característico.
A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel G,
DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA como suporte, e mistura de acetato de etila, água e ácido
fórmico anidro (80:10:10), como fase móvel. Aplicar,
Folhas simples, glabras, sub-coriáceas, de cor verde
separadamente, à placa, em forma de banda, 10 μL da
clara. Lâminas ovaladas ou oblongas, de 7,0 cm a 20,0
Solução (1) e 5 μL da Solução (2), recentemente preparadas,
cm de comprimento e 4,0 cm a 15,0 cm de largura, base
descritas a seguir.
arredondada ou ligeiramente reentrante, ápice acuminado
e margem lisa. Nervação peninérvea, nervuras salientes na Solução (1): agitar, em ultrassom, durante 10 minutos,
face abaxial. Pecíolo com 2,0 cm a 7,0 cm de comprimento, uma dispersão a 50 mg/mL do pó fino da droga vegetal em
profundamente canaliculado na parte superior, com um ou mistura de etanol e água (1:1). Filtrar.
geralmente dois pares de nectários extraflorais. É comum
a ocorrência de gavinhas no pecíolo. Difere de Passiflora Solução (2): solução a 100 µg/mL de vitexina e rutina em
edulis, pois esta apresenta folha trilobada, margem mistura de etanol e água (1:1).
serrilhada, nervação palminérvea e apresenta tricomas
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa e deixar
tectores na região da nervura principal.
secar ao ar. Nebulizar a placa com difenilborato de
aminoetanol SR seguido de polietilenoglicol 4000 a 5%
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA (p/v) em metanol. Examinar sob luz ultravioleta (365
nm). A região do cromatograma obtida com Solução (1)
Folhas hipoestomáticas e de simetria dorsiventral. A apresenta fluorescência alaranjada na linha de chegada
epiderme, em vista frontal, apresenta células de formato do solvente, com Rf de 1,0. As manchas obtidas com a
poliédrico, com paredes anticlinais levemente sinuosas Solução (1) com Rf de 0,75 e de 0,45 correspondem em
em ambas as faces. A cutícula é lisa. Estômatos são posição àquelas obtidas com a Solução (2), referentes à
dos tipos paracítico, anisocítico e anomocítico. Em vitexina e à rutina, respectivamente. Entre elas, a região
secção transversal, a cutícula é espessa, a epiderme é do cromatograma obtida com a Solução (1) apresenta duas
uniestratificada e o mesofilo está constituído por uma a manchas fluorescentes, uma alaranjada, com Rf de 0,62,
três camadas de parênquima paliçádico e várias camadas e outra amarelo-esverdeada, com Rf de 0,53. A região do
de parênquima esponjoso. Cristais de oxalato de cálcio cromatograma obtida com Solução (1) apresenta também
do tipo drusa ocorrem nos parênquimas e especialmente mais duas manchas fluorescentes bem definidas, uma
na região das nervuras. Na região da nervura principal, amarelo-esverdeada, com Rf de 0,29, e outra alaranjada,
em secção transversal, a face adaxial apresenta pouca com Rf de 0,22. Diferencia-se da P. edulis pela ausência
convexidade e a face abaxial possui uma convexidade de manchas fluorescentes amarelo-esverdeadas, com Rf de
bastante angulosa. Sob ambas as epidermes, células de 0,8 e 0,85, acima da mancha referente à vitexina.
colênquima interrompem o parênquima clorofiliano,
ocorrendo um anel vascular central circundado por células B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de esclerênquima ou um anel vascular contínuo. O câmbio de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
fascicular é visível e idioblastos contendo drusas ocorrem de detector ultravioleta a 340 nm; coluna de 250 mm de
em todo o tecido fundamental, no colênquima e também no comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
floema. O pecíolo, em secção transversal, apresenta face com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
adaxial côncava, com duas projeções laterais. A face abaxial mm); fluxo da Fase móvel de 0,8 mL/minuto.
é convexa, com uma única projeção central. Internamente
à epiderme ocorre preenchimento por colênquima e o Fase móvel: mistura de solução aquosa de ácido fosfórico a
restante por parênquima. O sistema vascular é formado 0,05% (v/v), tetraidrofurano e álcool isopropílico (80:17:3).
por feixes centrais e dois outros localizados nas projeções
Solução amostra: pesar, exatamente, cerca de 0,5 g da
laterais da face adaxial. Grande quantidade de idioblastos
droga seca e pulverizada (180 µm) e colocar em balão
com drusas ocorre em todo o colênquima, parênquima e
volumétrico de 50 mL. Adicionar aproximadamente 30 mL
feixes vasculares.
de solução de etanol e água (1:1), agitar por ultrassom por
10 minutos e completar o volume com o mesmo solvente.
Agitar manualmente por mais cinco minutos e filtrar o
DOSEAMENTO
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1117
a
m
extrato com papel filtro. Flavonóides totais

Solução de referência (1): transferir, exatamente, 1 mg de Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de


isovitexina para balão volumétrico de 10 mL e adicionar absorção no visível (5.2.14). Preparar as soluções descritas
cerca de 7 mL de solução de etanol e água (1:1). Agitar por a seguir.
ultrassom por 10 minutos.
Solução estoque: pesar, exatamente, cerca de 0,4 g de
Solução de referência (2): transferir, exatamente, 1 mg de droga pulverizada (180 µm) e colocar em balão de fundo
vitexina 4-ramnosil para balão volumétrico de 10 mL e redondo de 50 mL. Adicionar 20 mL de etanol a 50% (v/v)
adicionar cerca de 7 mL de solução de etanol e água (1:1). e aquecer sob refluxo por 30 minutos. Filtrar a mistura para
Agitar por ultrassom por 10 minutos. Completar o volume balão volumétrico de 50 mL utilizando algodão. Retornar
com mesma solução. o algodão para o mesmo balão de refluxo e adicionar
20 mL de etanol a 50% (v/v), mantendo em refluxo por
Solução de referência (3): transferir, exatamente, 1 mg de mais 30 minutos. Filtrar, usando papel filtro, para o balão
isorientina para balão volumétrico de 10 mL e adicionar volumétrico de 50 mL, completando o volume com etanol
cerca de 7 mL de solução de etanol e água (1:1). Agitar por a 50% (v/v).
ultrassom por 10 minutos.
Solução amostra: transferir 0,8 mL da Solução estoque para
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL de cada balão volumétrico de 10 mL. Adicionar 0,8 mL de cloreto
Solução de referência e da Solução amostra. Os tempos de de alumínio a 2% (p/v) em etanol 50% (v/v), completando
retenção relativos são cerca de 0,75, 0,79 e 1 para vitexina o volume com o mesmo solvente.
4-ramnosil, isorientina e isovitexina, respectivamente.
Apresenta ainda dois picos bem definidos característicos Solução branco: transferir 0,8 mL da Solução estoque para
de flavonóide com tempos de retenção relativos inferior balão volumétrico de 10 mL e completar o volume com
a 0,75. Estes picos desconhecidos não correspondem etanol 50% (v/v).
à saponarina, orientina ou vitexina. Diferencia-se de
Medir a absorvância da Solução amostra em 397 nm, em
Passiflora edulis pela presença de isorientina.
cubeta de 1 cm, 30 minutos após seu preparo, utilizando
a Solução branco para o ajuste do zero. Calcular o teor
ENSAIOS DE PUREZA de flavonóides totais, calculado como apigenina, em
porcentual (p/p), segundo a expressão:
Material estranho (5.4.2.2). No máximo 2,0%.

Água (5.4.2.3). No máximo 11,0%. A× F


D × 100
TFT = 1%
Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 10,0%. E 1cm × m × (100 − P
D )
Cinzas insolúveis em ácido (5.4.2.5). No máximo 0,4%.
em que
ÍNDICE DE ESPUMA A = absorvância;
Proceder conforme descrito em Determinação do índice de FD = fator de diluição (625);
espuma (5.4.2.10), utilizando 0,1 g da droga pulverizada
(180 µm). Calcular o índice de espuma conforme a seguinte E11c%m = absortividade específica (365,3);
expressão:
m = massa da droga (g);

PD = perda por dessecação (%; p/p).


1000
IE =
P ×V
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

em que Em recipiente de vidro, bem fechado, ao abrigo da luz e


do calor.
IE = índice de espuma;

P = percentual da droga utilizada no preparo do decocto;

V = volume, em mililitros, do decocto usado para


preparação da diluição no tubo de ensaio com espuma de
1 cm de altura.

O IE é de no mínimo 5000.
a
m 1118 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Figura 1 – Aspectos macroscópicos e microscópicos de Passiflora alata Curtis

______________

Complemento da legenda da Figura 1. As réguas correspondem em A a 3 cm; em B e C a 1 cm; em D e E a 50 µm.

A – aspecto geral da folha, mostrando a nervação peninérvea, ápice acuminado, base reentrante e margem lisa. B – detalhe
do pecíolo com dois pares de nectários extraflorais. C – detalhe do pecíolo com gavinha aderida. D – epiderme voltada
para a face adaxial da lâmina foliar, em vista frontal. E – epiderme voltada para a face abaxial da lâmina foliar, em vista
frontal: estômato anisocítico (ei); estômato paracítico (esp).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1119
a
m

Figura 2 – Aspectos microscópicos de Passiflora alata Curtis

________________

Complemento da legenda da Figura 2. As réguas correspondem em A a 100 µm; em B, C e D a 500 µm; em E a 50 µm.

A – secção transversal do mesofilo: face abaxial (ab); face adaxial (ad); cutícula (cu); drusa (d); feixe vascular (fv);
parênquima paliçádico (pp); parênquima esponjoso (pj). B e C – esquema de porção da lâmina foliar na nervura
principal, em secção transversal, mostrando variação do feixe vascular: face abaxial (ab); face adaxial (ad); câmbio (ca);
colênquima (co); epiderme (ep); floema (f); fibras do floema (ff); feixe vascular (fv); inclusão celular (ic); parênquima (p);
parênquima esponjoso (pj); parênquima paliçádico (pp); xilema (x). D – esquema do aspecto geral da secção transversal
do pecíolo: face abaxial (ab); face adaxial (ad); câmbio (ca); colênquima (co); epiderme (ep); floema (f); feixe vascular
(fv); inclusão celular (ic); parênquima (p); xilema (x). E – detalhe da secção transversal do pecíolo mostrando drusa em
célula parenquimática: inclusão celular (ic).
a
m 1120 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

MEBENDAZOL
Aplicar, separadamente, à placa, 10 μL de cada uma das
soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.
Mebendazolum
Solução (1): dissolver 50 mg da amostra em 1 mL de ácido
fórmico anidro e completar o volume para 10 mL com
H O clorofórmio.
N OCH3
Solução (2): dissolver 50 mg de mebendazol SQR em 1 mL
N de ácido fórmico anidro e completar o volume para 10 mL
N H com clorofórmio.

O Solução (3): transferir 1 mL da Solução (2) para balão


volumétrico de 200 mL e completar o volume com mistura
C16H13N3O3; 295,29 de clorofórmio e ácido fórmico anidro (9:1). Homogeneizar.
mebendazol; 05515
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
Éster metílico do ácido N-(6-benzoil-1H-benzimidazol-2-
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm).
il)carbâmico
A mancha principal do cromatograma da Solução (1),
[31431-39-7]
corresponde em posição, cor e intensidade àquela obtida
com a Solução (2). Qualquer mancha secundária obtida
Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de no cromatograma com a Solução (1), diferente da mancha
C16H13N3O3, em relação à substância dessecada. principal, não é mais intensa que aquela obtida com a
Solução (3) (0,5%).
DESCRIÇÃO
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. No
Características físicas. Pó fino branco a ligeiramente máximo 0,002% (20 ppm).
amarelo e inodoro.
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, clorofórmio, amostra. Dessecar em estufa a 105 ºC, por 4 horas. No
cloreto de metileno, etanol e éter etílico. Solúvel em ácido máximo 0,5%.
fórmico e praticamente insolúvel em ácidos minerais.
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
No máximo 0,1%.
IDENTIFICAÇÃO
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da DOSEAMENTO
amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo
Proceder conforme descrito em Titulações em meio não
de potássio, apresenta máximos de absorção somente
aquoso (5.3.3.5). Pesar, exatamente, cerca de 0,225 g da
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
amostra e dissolver em 30 mL de ácido acético glacial.
intensidades relativas daqueles observados no espectro de
Titular com ácido perclórico 0,1 M SV, determinando o
mebendazol SQR, preparado de maneira idêntica.
ponto final potenciometricamente. Realizar ensaio em
B. Dissolver 30 mg da amostra em 2 mL de ácido fórmico branco e fazer as correções necessárias. Cada mL de ácido
anidro e diluir, sucessivamente, em álcool isopropílico, até perclórico 0,1 M SV equivale a 29,529 mg de C16H13N3O3.
concentração de 0,00075% (p/v). O espectro de absorção
no ultravioleta (5.2.14), na faixa de 230 nm a 320 nm, exibe EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
máximos em 247 nm e 312 nm, idênticos aos observados
no espectro de solução similar de mebendazol SQR. Em recipientes bem fechados.
C. Dissolver 40 mg da amostra em 2 mL de ácido fórmico
anidro e adicionar 5 mL de etanol acidificado com algumas ROTULAGEM
gotas de ácido clorídrico. Agitar vigorosamente e filtrar.
Observar a legislação vigente.
Adicionar ao filtrado cerca de 3 mg de cloridrato de
p-fenilenodiamina e agitar. Adicionar cerca de 0,1 g de
zinco em pó e deixar em repouso por 2 minutos. Adicionar CLASSE TERAPÊUTICA
5 mL de sulfato férrico amoniacal ácido SR. Desenvolve-
se coloração violeta. Anti-helmíntico.

ENSAIOS DE PUREZA MEBENDAZOL COMPRIMIDOS


Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de clorofórmio, quantidade declarada de C16H13N3O3.
metanol e ácido fórmico anidro (90:5:5), como fase móvel.
IDENTIFICAÇÃO
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

do zero. Calcular a quantidade de C16H13N3O3 dissolvida


no meio, comparando as leituras obtidas com a da solução
1121
a
m
Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada de mebendazol SQR na concentração de 0,0005% (p/v),
delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel G como suporte, preparada no mesmo solvente.
e mistura de clorofórmio, metanol e ácido fórmico a 96%
(p/p) (90:5:5), como fase móvel. Aplicar, separadamente, Tolerância: não menos que 75% (Q) da quantidade
à placa, 10 μL de cada uma das soluções, recentemente declarada de C16H13N3O3 se dissolvem em 120 minutos.
preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): triturar até pó fino no mínimo 10 comprimidos, TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
pesar o equivalente a 0,2 g de mebendazol, adicionar 20
Contagem do número total de micro-organismos
mL de mistura de clorofórmio e ácido fórmico a 96% (p/p)
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
(19:1), deixar em banho-maria durante 1 a 2 minutos,
esfriar e filtrar. Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Cumpre o teste.
Solução (2): preparar solução de mebendazol SQR a 10
mg/mL em mistura de clorofórmio e ácido fórmico a 96%
(p/p) (19:1). DOSEAMENTO
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). A mancha absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar e pulverizar 20
principal obtida com a Solução (1) corresponde em posição, comprimidos. Transferir quantidade do pó equivalente a
cor e intensidade àquela obtida com a Solução (2). 50 mg de mebendazol para balão volumétrico de 100 mL,
adicionar 10 mL de ácido fórmico e agitar mecanicamente
por 15 minutos. Completar o volume com álcool
CARACTERÍSTICAS isopropílico. Homogeneizar e filtrar. Transferir 1 mL do
filtrado para balão volumétrico de 100 mL, adicionar 5
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. mL de ácido clorídrico 0,1 M, completar o volume com
álcool isopropílico e homogeneizar. Preparar solução
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste. padrão na mesma concentração, utilizando os mesmos
solventes. Medir as absorvâncias das soluções resultantes
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.
em 290 nm, utilizando mistura de ácido clorídrico 0,1 M
e álcool isopropílico (5:95) para ajuste do zero. Calcular
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.
a quantidade de C16H13N3O3 nos comprimidos a partir das
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste. leituras obtidas.

Procedimento para uniformidade de conteúdo: transferir B. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de


cada comprimido para um balão volumétrico de 100 absorção no ultravioleta (5.2.14).
mL, adicionar 20 mL de ácido fórmico e aguardar total Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.
desintegração do comprimido. Aquecer em banho- Transferir quantidade do pó equivalente a 0,1 g de
maria por 15 minutos. Esfriar, completar o volume mebendazol para balão volumétrico de 100 mL, adicionar
com álcool isopropílico. Homogeneizar e filtrar. Diluir, 50 mL de ácido fórmico e aquecer em banho-maria a 50
sucessivamente, em álcool isopropílico, até a concentração ºC por 15 minutos. Esfriar e completar o volume com
de 0,001% (p/v). Preparar solução padrão na mesma água. Homogeneizar e filtrar através de filtro de vidro de
concentração, utilizando as mesmas condições. Medir as média porosidade. Transferir 10 mL do filtrado para funil
absorvâncias das soluções resultantes em 310 nm (5.2.14), de separação, adicionar 50 mL de clorofórmio e 50 mL de
utilizando mistura de ácido fórmico a 96% (p/p) e álcool água. Agitar durante 2 minutos, deixar separar as fases e
isopropílico (1:500) para ajuste do zero. Calcular o teor de transferir a camada clorofórmica para um segundo funil de
C16H13N3O3 nos comprimidos a partir das leituras obtidas. separação. Lavar a camada aquosa com duas porções de 10
mL de clorofórmio, reunindo os extratos clorofórmicos no
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5) segundo funil de separação. Descartar a camada aquosa.
Lavar os extratos clorofórmicos combinados, com mistura
Meio de dissolução: laurilsulfato de sódio a 1,0% (p/v) em de ácido clorídrico 0,1 M e ácido fórmico a 10% (v/v) (4:50).
ácido clorídrico 0,1 M, 900 mL Transferir a camada clorofórmica para balão volumétrico
de 100 mL. Lavar a camada aquosa com duas porções de
Aparelhagem: pás, 75 rpm 10 mL de clorofórmio reunindo os extratos clorofórmicos
Tempo: 120 minutos no mesmo balão volumétrico. Completar o volume com
álcool isopropílico e homogeneizar. Transferir 5 mL da
Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de solução para balão volumétrico de 100 mL, completar o
dissolução, filtrar e diluir com Meio de dissolução até volume com álcool isopropílico e homogeneizar.
concentração adequada. Medir as absorvâncias em 248
nm (5.2.14), utilizando o Meio de dissolução para ajuste Solução padrão: transferir 20 mg de mebendazol SQR
para balão volumétrico de 100 mL, adicionar 90 mL de
a
m 1122 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

clorofórmio, 7 mL de álcool isopropílico e 2 mL ácido EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


fórmico a 10% (v/v). Agitar até completa dissolução e
completar o volume com álcool isopropílico. Transferir Em recipientes perfeitamente fechados.
5 mL desta solução para balão volumétrico de 200
mL. Completar o volume com álcool isopropílico e
homogeneizar. ROTULAGEM

Solução branco: transferir 45 mL de clorofórmio para Observar a legislação vigente.


balão volumétrico de 100 mL, adicionar 1 mL de ácido
fórmico a 10% (v/v), completar com álcool isopropílico
e homogeneizar. Transferir 5 mL da solução para balão MEBENDAZOL SUSPENSÃO ORAL
volumétrico de 100 mL, completar com álcool isopropílico
e homogeneizar.
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0%, da
Medir as absorvâncias das soluções resultantes em 274 nm,
quantidade declarada de C16H13N3O3.
utilizando a Solução branco para o ajuste do zero. Calcular
a quantidade de C16H13N3O3 nos comprimidos, a partir das
leituras obtidas. IDENTIFICAÇÃO
C. Por Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4). A. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a de 200 nm a 400 nm, da solução amostra obtida no método
247 nm; coluna de 300 mm de comprimento e 3,9 mm de A. de Doseamento, exibe máximos e mínimos idênticos
diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente aos observados no espectro da solução padrão.
ligada a grupo octadecilsilano (3 a 10 µm), mantida à
temperatura de 30 °C, fluxo da Fase móvel de 1,5 mL/ B. A mancha principal do cromatograma da Solução (1),
minuto. obtida em Substâncias relacionadas, corresponde em
posição, cor e intensidade àquela obtida com a Solução (2).
Fase móvel: mistura de metanol e fosfato de potássio
monobásico 0,05 M (60:40). Ajustar o pH para 5,5 com
ácido fosfórico 0,1 M ou hidróxido de sódio M.
CARACTERÍSTICAS
Aspecto. Esvaziar completamente o conteúdo de 10 frascos,
Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.
previamente agitados, em provetas correspondentes, limpas
Transferir quantidade do pó equivalente a 0,5 g de
e secas, providas de tampa, e observar imediatamente sob
mebendazol, para balão volumétrico de 100 mL, adicionar
condições adequadas de visibilidade. O conteúdo escorre
50 mL de acido fórmico e aquecer em banho-maria a 50
com fluidez, a suspensão se apresenta homogênea, viscosa,
°C por 15 minutos. Agitar mecanicamente por uma hora,
livre de grumos e partículas estranhas. Após 24 horas
completar o volume com água, homogeneizar e filtrar.
de repouso, pode apresentar ligeira sedimentação que
Transferir 5 mL do filtrado para balão volumétrico de 100
ressuspende após agitação.
mL, completar o volume com mistura de ácido fórmico
e metanol (1:9) e homogeneizar. Transferir 5 mL dessa Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.
solução para balão volumétrico de 25 mL, completar o
volume com Fase móvel, homogeneizar e filtrar. pH (5.2.19). 4,0 a 7,5.

Solução padrão: transferir 25 mg de mebendazol SQR,


exatamente pesados, para balão volumétrico de 100 mL. ENSAIOS DE PUREZA
Adicionar 10 mL de ácido fórmico e aquecer em banho-
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em
maria à 50 °C por 15 minutos. Agitar mecanicamente
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
por 5 minutos, acrescentar 80 mL de metanol e
sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de clorofórmio,
resfriar. Completar o volume com o mesmo solvente e
metanol e ácido fórmico (90:5:5), como fase móvel.
homogeneneizar. Transferir 5 mL dessa solução para balão
Aplicar, separadamente, à placa, 50 μL de cada uma das
volumétrico de 25 mL, completar o volume com a Fase
soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.
móvel, homogeneizar e filtrar.
Solução (1): a uma alíquota equivalente a 10 mg de
A eficiência da coluna não deve ser menor que 2500 pratos
mebendazol, adicionar 1 mL de ácido fórmico, agitar
teóricos. O fator de cauda não deve ser maior de 2,0. O
até dissolução, completar o volume para 10 mL com
desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos
clorofórmio, homogeneizar e filtrar.
registrados não deve ser maior que 1,0%.

Procedimento: injetar, separadamente, 15 μL da Solução


padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de
C16H13N3O3 nos comprimidos a partir das respostas obtidas
com a Solução padrão e a Solução amostra
Solução (2): pesar 10 mg de mebendazol SQR, adicionar
1 mL de ácido fórmico, agitar até dissolução, completar o
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

os lavados clorofórmicos ao segundo funil de separação.


Lavar os extratos clorofórmicos combinados com uma
1123
a
m
volume para 10 mL com clorofórmio e homogeneizar. mistura de ácido clorídrico M e ácido fórmico a 10% (v/v)
(4:50). Transferir a camada clorofórmica para um balão
Solução (3): transferir 1 mL da Solução (2) para um volumétrico de 100 mL. Lavar a camada aquosa com duas
balão volumétrico de 200 mL, completar o volume com porções de 10 mL de clorofórmio, adicionar o extrato ao
uma mistura de clorofórmio e ácido fórmico (9:1) e balão volumétrico, completar com álcool isopropílico e
homogeneizar. misturar. Diluir, sucessivamente, em álcool isopropílico até
a concentração de 0,0005% (p/v). Preparar solução padrão
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
na mesma concentração, utilizando os mesmos solventes.
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm).
Preparar o branco como descrito a seguir. Transferir 45
Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com
mL de clorofórmio para um balão volumétrico de 100 mL,
a Solução (1), diferente da mancha principal, não é maior
adicionar 1 mL de ácido fórmico a 10% (v/v), completar
nem mais intensa que aquela obtida com a Solução (3)
com álcool isopropílico, homogeneizar, transferir 5 mL
(0,5%).
desta solução para um balão volumétrico de 100 mL,
completar com álcool isopropílico e homogeneizar. Medir
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA as absorvâncias das soluções resultantes em 274 nm,
utilizando o branco para ajuste do zero. Calcular o teor de
Contagem do número total de micro-organismos C16H13N3O3 na suspensão oral a partir das leituras obtidas.
mesófilos (5.5.3.1.2). Bactérias aeróbicas totais: no
máximo 1000 UFC/mL. Fungos e leveduras: no máximo
100 UFC/mL. EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3). Em recipientes de vidro âmbar, bem fechados.


Cumpre o teste.
ROTULAGEM
DOSEAMENTO
Observar a legislação vigente.
Empregar um dos métodos descritos a seguir.

A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria MEIMENDRO


de absorção no ultravioleta (5.2.14). Transferir volume Hyoscyami folium
da suspensão oral equivalente a 100 mg de mebendazol
para balão volumétrico de 100 mL. Adicionar 30 mL de
ácido fórmico e agitar até completa dissolução. Completar Hyoscyamus niger L. – SOLANACEAE; 09910
o volume com ácido fórmico e misturar. Transferir 5 mL
desta solução para balão volumétrico de 50 mL, adicionar A droga consiste de folhas secas e deve apresentar no mínimo
5 mL de ácido clorídrico 0,1 M, agitar e completar o 0,05% de alcaloides totais expressos em hiosciamina
volume com álcool isopropílico. Aquecer até leve fervura (C17H23NO3; 289,4). Os alcaloides são principalmente a
e filtrar. Esfriar e diluir em álcool isopropílico até a hiosciamina acompanhada de escopolamina (hioscina) em
concentração de 0,001% (p/v). Preparar solução padrão proporções variadas.
na mesma concentração, utilizando os mesmos solventes.
Medir as absorvâncias das soluções resultantes em 310 nm, CARACTERÍSTICAS
utilizando ácido clorídrico 0,1 M e álcool isopropílico (1:9)
para o ajuste do zero. Calcular a quantidade de C16H13N3O3 Características organolépticas. Odor ligeiramente
na suspensão oral a partir das leituras obtidas. nauseoso.

B. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria


de absorção no ultravioleta (5.2.14). Transferir volume DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA
da suspensão oral equivalente a 100 mg de mebendazol
Folhas inteiras, de até 30 cm de comprimento e 10 cm
para balão volumétrico de 100 mL, adicionar 50 mL de
de largura, ovaladas a ovalado-oblongas, de ápice agudo
ácido fórmico e colocar em banho-maria a 50 °C durante
e base cordada nas folhas sésseis e atenuada nas folhas
15 minutos. Esfriar, completar o volume com água,
pecioladas, de bordo lobado, irregularmente dentado;
homogeneizar e filtrar através de um filtro de vidro de
coloração verde amarelada a verde acastanhada; nervura
média porosidade. Transferir 10 mL do filtrado para um
principal larga e muito desenvolvida, nervuras secundárias
funil de separação, adicionar 50 mL de clorofórmio, 50
formando ângulo pronunciado com a nervura principal,
mL de água e agitar durante 2 minutos. Deixar separar
terminando na extremidade dos lobos. Lâminas foliares
as fases e transferir a camada clorofórmica para um
fortemente pubescentes e viscosas nas duas faces. Folhas
segundo funil de separação. Lavar a camada aquosa
friáveis e frequentemente partidas.
com duas porções de 10 mL de clorofórmio e adicionar
a
m 1124 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA separadamente, à placa, em forma de banda de 20 mm por


3 m, a 1 cm de distância, 10 µL da Solução amostra e 20
Folha anfiestomática e de simetria dorsiventral. A µL da Solução padrão, descritas a seguir.
epiderme, em vista frontal, apresenta células de paredes
sinuosas, com sinuosidade mais evidente na face abaxial. Solução amostra: a 2 g da amostra pulverizada, adicionar
Os tricomas são tectores e glandulares. Os tricomas 20 mL de ácido sulfúrico 0,05 M. Agitar durante 15
tectores são lisos, de paredes espessas, longos, cônicos e minutos e filtrar. Lavar o filtro com ácido sulfúrico 0,05 M
pluricelulares, geralmente com 2 a 4 células. Os tricomas até obtenção de 25 mL de filtrado. Adicionar, ao filtrado, 1
glandulares podem apresentar pedicelo longo, unicelular mL de amônia concentrada e agitar duas vezes com 10 mL
ou pluricelular e unisseriado, com uma pequena cabeça de éter etílico isento de peróxidos de cada vez. Separar, se
glandular bicelular, que exsuda uma substância viscosa necessário, por centrifugação. Reúnir as camadas etéreas e
ou com uma grande cabeça glandular pluricelular secá-las com sulfato de sódio anidro. Filtrar e evaporar o
elíptica e outras vezes, são muito curtos e formados por filtrado à secura em banho-maria. Dissolver o resíduo em
um pequeno pedicelo que sustenta uma grande glândula 0,5 mL de metanol.
claviforme e pluricelular. Os estômatos são anisocíticos,
elípticos e acompanhados por 3 a 4 células subsidiárias, Solução padrão: dissolver 50 mg de sulfato de hiosciamina
das quais uma é sempre menor do que as outras; ocorrem SQR em 9 mL de metanol. Dissolver 15 mg de bromidrato
em maior quantidade na face abaxial. A epiderme, em de escopolamina SQR em 10 mL de metanol. A 3,8 mL
secção transversal, se apresenta recoberta por uma cutícula da solução de sulfato de hiosciamina, adicionar 4,2 mL
lisa e é uniestratificada. O mesofilo é formado por uma da solução de bromidrato de escopolamina e completar o
única camada de parênquima paliçádico, seguida por um volume para 10 mL com metanol.
parênquima esponjoso onde ocorrem, principalmente na
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
região mais próxima ao parênquima paliçádico, idioblastos
secar ao ar. Nebulizar com iodeto de potássio e subnitrato
com cristais de oxalato de cálcio, geralmente prismáticos.
de bismuto SR e observar as manchas alaranjadas. Em
A nervura principal é biconvexa e o feixe vascular
seguida, nebulizar a placa com nitrito de sódio a 5% (p/v)
principal apresenta feixes vasculares bicolaterais; os feixes
até que o gel se torne transparente e examinar depois de
secundários também são bicolaterais e envoltos por um
15 minutos. A coloração das bandas correspondentes à
periciclo pouco lignificado.
hiosciamina nos cromatogramas obtidos com a Solução
amostra, mudam de castanho para castanho avermelhado,
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ mas não para azul acinzentado (atropina) e as bandas
secundárias desaparecem, eventualmente. A sequência
O pó atende a todas as exigências estabelecidas para a das bandas presentes nos cromatogramas obtidos com a
espécie, menos as características macroscópicas. São Solução padrão e com a Solução amostra é semelhante à
característicos: cor verde acinzentado; fragmentos da das bandas correspondentes dos cromatogramas obtidos
epiderme mostrando células de paredes sinuosas e cutícula com o mesmo volume da Solução padrão. Podem aparecer
lisa; estômatos anisocíticos mais abundantes na face bandas secundárias fracas, particularmente no centro do
abaxial; tricomas tectores pluricelulares, unisseriados e cromatograma obtido com 20 µL da Solução padrão, ou
tricomas glandulares conforme descritos; fragmentos do perto da linha de aplicação, no cromatograma obtido com
mesofilo, conforme descrito; uma só camada de células 10 µL da Solução amostra.
em paliçada e um parênquima esponjoso contendo prismas
simples ou duplos de oxalato de cálcio; elementos de vaso B. Agitar 3 g de droga pulverizada com 30 mL de ácido
com espessamento anelado ou helicoidal. sulfúrico 0,05 M SR durante 2 minutos e filtrar. Alcalinizar
o filtrado com 3 mL de amônia SR e adicionar através do
filtro 15 mL de água. Transferir a solução alcalina para
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DE IMPUREZAS funil de separação e extrair sucessivamente utilizando
NO PÓ três alíquotas de 15 mL de clorofórmio. Reunir as fases
O pó pode igualmente apresentar fibras e elementos de vaso clorofórmicas e adicionar sulfato de sódio anidro. Filtrar e
reticulados do caule; grãos de pólen subesféricos, com um dividir o filtrado em três cápsulas de porcelana (A, B e C),
diâmetro que pode atingir 60 µm, três poros germinativos, procedendo à evaporação do solvente.
três sulcos e uma exina praticamente lisa; fragmentos de Reação de Vitali-Morin
corola de epiderme papilosa; fragmentos de sementes
contendo esclereídes do tegumento de paredes espessas, Na primeira cápsula adicionar 0,5 mL de ácido nítrico
sinuosos, de cor castanho-amarelada e cristais cuneiformes fumegante e evaporar à secura em banho-maria. Adicionar
de oxalato de cálcio. ao resíduo 2 mL de acetona e gotejar uma solução de
hidróxido de potássio 3% (p/v) em etanol. Desenvolve-se
coloração violeta, caracterizando presença de atropina e/
IDENTIFICAÇÃO
ou hisciamina.
Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada
Reação de Wasicky
delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, como
suporte, e mistura de solução concentrada de amônia, Adicionar uma gota do p-dimetilaminobenzaldeído SR2
água e acetona (3:7:90) como fase móvel. Aplicar, (Reagente de Wasicky) na segunda cápsula e aquecer
ligeiramente. Forma-se uma coloração roxo-avermelhada,
a princípio nas bordas e, posteriormente, em toda a gota,
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

n = número de mililitros de hidróxido de sódio 0,02 M


1125
a
m
gastos;
caracterizando a presença de atropina e/ou hiosciamina. m = massa da tomada de ensaio, em gramas.

ENSAIOS DE PUREZA EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


Material estranho (5.4.2.2). No máximo 2,0% de caules Em recipientes bem fechados, protegidos da luz e do calor.
com mais de 7 mm de diâmetro.

Água (5.4.2.3). No máximo 12,0%.

Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 30%.

Cinzas insolúveis em ácido (5.4.2.5). No máximo 12,0%.

DOSEAMENTO
Alcalóides totais

Pesar cerca de 40 g da amostra pulverizada (180 µm) e


umedecer com 5 mL de amônia. Adicionar 10 mL de etanol
e 30 mL de éter etílico isento de peróxido, misturados
cuidadosamente. Transferir a mistura para um percolador,
se necessário, com auxílio da solução extratora. Macerar
durante 4 horas e percolar com mistura de clorofórmio e éter
etílico isento de peróxidos (1:3), até extração completa dos
alcaloides. Evaporar à secura 1 mL do percolado e dissolver
o resíduo em ácido sulfúrico 0,25 M e verificar a ausência de
alcaloides com iodeto de potássio mercúrio SR. Reduzir o
volume do percolado até 50 mL e transferir para um funil de
separação com auxílio de éter isento de peróxidos. Ao líquido
assim obtido adicionar éter etílico isento de peróxidos, 2,5
vezes o volume do percolador até a obtenção de um líquido
de densidade inferior a da água. Extrair a solução, no mínimo
três vezes, com 20 mL de solução de ácido sulfúrico 0,25 M
cada vez. Separar as fases, por centrifugação, se necessário,
e transferir a fase ácida para outro funil de separação.
Alcalinizar a fase ácida com hidróxido de amônio até pH 8-9
e extrair três vezes com clorofórmio, com alíquotas de 30
mL. Juntar as fases clorofórmicas e retirar a água residual,
adicionando 4 g de sulfato de sódio anidro, deixando em
repouso por 30 minutos, com agitação ocasional. Retirar a
fase clorofórmica e lavar o sulfato de sódio restante com
três alíquotas de 10 mL de clorofórmio. Reunir os extratos
clorofórmicos e evaporar à secura em banho-maria. Aquecer
o resíduo em estufa a 100 °C-105 °C durante 15 minutos.
Dissolver o resíduo em 5 mL de clorofórmio, adicionar 20
mL de solução de ácido sulfúrico 0,01 M SV e remover o
clorofórmio por evaporação em banho-maria. Titular o
excesso de ácido com solução de hidróxido de sódio 0,02 M
SV utilizando vermelho de metila SI como indicador.

Calcular o teor em porcentagem de alcaloides totais,


expressos em hiosciamina, segundo a expressão:

em que

d = perda por secagem (%);


a
m 1126 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Figura 1 – Aspectos macroscópicos e microscópicos em Hyoscyamus niger L.


_________________

Complemento da legenda da Figura 1. As escalas correspondem em A a 5 mm; em B, C e D a 20 µm.

A – representação esquemática da folha: lâmina foliar (lf). B – detalhe de porção da epiderme voltada para a face adaxial, em vista frontal: estômato
(es); tricoma tector (tt). C – detalhe da porção do mesofilo, em secção transversal: eatômato (es); tricoma tector (tt). D – detalhe de porção da epiderme
voltada para a face abaxial, em vista frontal: tricoma glandular (tg); tricoma tector (tt); cutícula (cu); epiderme (ep); parênquima paliçádico (pp);
idioblasto contendo cristais prismáticos de oxalato de cálcio (ic); parênquima esponjoso (pj); estômato (es).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1127
a
m

Figura 2 – Aspectos da microscopia do pó em Hyoscyamus niger L.


______________

Complemento da legenda da Figura 2. As escalas correspondem em A, B, C e D a 30 µm; em E a 20 µm.

A, B, C, D e E – representação esquemática do pó. A – fragmento da epiderme em vista frontal, na face adaxial: estômato do tipo anisocítico (es);
parênquima paliçádico (pp). B – fragmento da epiderme em vista frontal, na face abaxial: estômato do tipo anisocítico (es); tricoma tector (tt). C
– fragmento da epiderme mostrando cristais e porções de elementos de vaso por transparência: idioblasto cristalífero (ic); feixe vascular (fv). D –
fragmento de porção do mesofilo, em secção transversal: cutícula (cu); epiderme (ep); idioblasto cristalífero (ic); parênquima esponjoso (pj); parênquima
palicádico (pp). E – tricomas ou porções destes, isolados: tricoma glandular (tg); tricoma tector (tt).
a
m 1128 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

MELISSA
ou tricelular; (6) glandulares peltados, quase sésseis, com
pedicelo unicelular e localizado abaixo das demais células
Melissae folium epidérmicas e com cabeça secretora octocelular, capitada,
com cutícula dilatada, apresentando coloração geralmente
parda. Em secção transversal, a cutícula é espessa, rugosa
Melissa officinalis L. – LAMIACEAE; 09913A droga e estriada e a epiderme é uniestratificada, com células
vegetal é constituída de folhas secas contendo, no mínimo, achatadas transversalmente na face adaxial, maiores
4,0% de derivados hidroxicinâmicos totais e, no mínimo do que as da face abaxial; são visíveis antocianinas,
2,0% de ácido rosmarínico e, no mínimo, 0,6% de óleo principalmente nas células da face abaxial das folhas
volátil. jovens; os estômatos são projetados; tricomas tectores do
tipo 1 ocorrem em maior número na face abaxial e os do
CARACTERÍSTICAS
tipo 2 são mais comuns sobre as nervuras da face adaxial;
Características organolépticas. As folhas amassadas tricomas tectores do tipo 3 ocorrem principalmente na face
têm odor forte, aromático, semelhante ao citral e sabor adaxial e são mais comuns sobre as nervuras; tricomas
aromático agradável e ligeiramente amargo, um pouco tectores do tipo 4 são ocorrentes na face abaxial na região
adstringente. das nervuras e na região intercostal da face adaxial;
tricomas glandulares dos tipos 5 e 6 são mais comuns
na face abaxial. O parênquima paliçádico é compacto e
DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA uniestratificado, ocupando quase a metade da secção e o
parênquima esponjoso é pouco frouxo e biestratificado
Folhas inteiras, membranosas, rugosas, opostas-cruzadas,
ou triestratificado; na região do bordo foliar estes tecidos
quebradiças, pecioladas, verde-escuras e brilhantes na face
são mais compactos; grãos de amido presentes em todos
adaxial e verde-claras na face abaxial, quando secas às
os tecidos; gotas de óleo ausentes; cristais de oxalato de
vezes vinosas, principalmente na região próxima ao pecíolo
cálcio ausentes. A nervura principal, em secção transversal,
e sobre as nervuras da face abaxial, com tricomas tectores e
apresenta cutícula lisa na face adaxial e estriada na abaxial,
raros glandulares na face adaxial e com numerosos tricomas
as células epidérmicas são isodiamétricas, o colênquima
tectores e glandulares na face abaxial, estes últimos
é angular, uniestratificado junto à face abaxial e com
parecendo pequenos pontos, visíveis com lente de aumento
três a quatro camadas junto à face adaxial, seguido por
de seis vezes; venação camptódroma-reticulódroma,
clorênquima de células isodiamétricas, com uma a duas
nervuras depressas na face adaxial e proeminentes na
camadas junto à face abaxial e por até seis camadas junto
face abaxial, nervuras de menor ordem formando malhas
à face adaxial, e por um parênquima também com células
características. Lâmina ovalada a ovalado-cordiforme, com
isodiamétricas, de paredes finas, com maiores espaços
base ovalada, arredondada ou cordiforme, ápice obtuso
intercelulares e maior desenvolvimento junto à face
e margem irregularmente crenado-serrada, finamente
abaxial. O sistema vascular é formado em regra por um
ciliada, medindo de 4,0 cm a 8,0 cm de comprimento e
único feixe colateral, raro dois ou três, envolvido por uma
3,0 cm a 5,0 cm de largura. Pecíolo de 0,3 cm a 5,0 cm de
endoderme contínua ou não; o câmbio fascicular é evidente.
comprimento, verde ou vinoso quando seco, côncavo na
O pecíolo, em secção transversal, apresenta cutícula
face adaxial, convexo na face abaxial e com duas costelas
espessa, rugosa e estriada, epiderme uniestratificada de
laterais; face adaxial coberta por longos tricomas tectores,
células isodiamétricas, que podem conter antocianinas,
os das costelas visíveis a olho nu.
os estômatos são projetados; os tricomas são os mesmos
citados para a lâmina; nas regiões das proeminências
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA laterais, é bastante comum a ocorrência de tricomas
tectores, longos e de base alargada, (tipo 4 – citado para a
Lâmina foliar com simetria dorsiventral, anfi- lâmina foliar), raros na face abaxial. Os tricomas tectores,
hipoestomática, com estômatos diacíticos. Em vista unisseriados e longos (tipo 3), ocorrem principalmente na
frontal, a cutícula é estriada e as células da epiderme face adaxial e os tricomas tectores cônicos, dentiformes
apresentam paredes anticlinais de contorno sinuoso na (tipo 1), ocorrem em maior número na face abaxial. Os
face adaxial e muito sinuosas na face abaxial na região tricomas glandulares octocelulares (tipo 6) são mais
entre as nervuras, e paredes retilíneas sobre as nervuras. comum na face abaxial. O colênquima é angular, possui
A epiderme da lâmina foliar apresenta até seis tipos de cloroplastídios e esta distribuído em toda a extensão do
tricomas: (1) tectores cônicos a triangulares, dentiformes, pecíolo, uniestratificado ou biestratificado na face adaxial
unicelulares, raramente bicelulares, curtos, de paredes e triestratificado na face abaxial; na região das costelas
verrucosas e cutícula espessa; (2) tectores pluricelulares ocorrem até sete camadas. É seguido por um clorênquima
unisseriados, de três a cinco células, sendo a apical de mais compacto e com mais cloroplastídios junto às costelas
ápice agudo, de aspecto uncinado, de paredes espessas e por um parênquima formado por células isodiamétricas,
e cutícula áspera, verrucosa ou estriada; (3) tectores de paredes delgadas, com espaços intercelulares pequenos
pluricelulares unisseriados, de três a nove células, muito e poucos cloroplastídios. O sistema vascular é formado
longos, de paredes espessas e cutícula áspera, verrucosa ou por três a cinco feixes colaterais, cada um deles envolvido
estriada; (4) tectores, pluricelulares unisseriados, de três a por endoderme; o floema pode apresentar células pétreas
nove células, muito longos e de base alargada, formada por junto às fibras e o xilema tem distribuição radial; o câmbio
uma coroa de células; (5) glandulares de cabeça unicelular fascicular é evidente. Grãos de amido ocorrem em todos
ou bicelular, arredondada e pedicelo unicelular, bicelular
os tecidos, em maior densidade no clorênquima e na
endoderme.
IDENTIFICAÇÃO
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1129
a
m
Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada
delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, com
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ espessura de 250 mm, como suporte e uma mistura de
hexano e acetato de etila (90:10) como fase móvel. Aplicar,
O pó atende a todas as exigências estabelecidas para
separadamente, em forma de banda, 20 mL da Solução (1)
a espécie, menos os caracteres macroscópicos. São
e 10 mL da solução (2), recentemente preparadas, como
características: odor de citral; coloração esverdeada;
descrito a seguir.
fragmentos de epiderme foliar com células de paredes
anticlinais sinuosas e estômatos diacíticos e com cicatrizes Solução (1): transferir cerca de 2 g da droga moída
dos tricomas tectores do tipo dentiforme; grande quantidade para balão de fundo redondo de 250 mL, adicionar 100
de tricomas conforme os descritos; fragmentos de mesofilo mL de água. Adicionar 0,5 mL de xileno pela abertura
como descrito; cristais de oxalato de cálcio ausentes. lateral k e destilar durante uma hora conforme descrito
em Determinação de óleos voláteis em drogas vegetais
DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA DAS IMPURE- (5.4.2.6). Após a destilação, transferir a fase orgânica
ZAS para um balão aferido de 1 mL, lavar o tubo graduado do
aparelho com um pouco de xileno e completar 1 mL com
Os caules, ramos, flores e frutos da própria espécie, o mesmo solvente.
se presentes como impureza, caracterizam-se: caule
quandrangular, piloso quando jovem; flores pequenas, Solução (2): dissolver 1 mg de citronelal e 10 mg de citral
estipitadas e protegidas por brácteas foliáceas, semelhantes em 25 mL de xileno.
às demais folhas; cálice pubescente, tubuloso-campanulado, Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
bilabiado, lábio superior tridentado e inferior bífido; corola secar ao ar. Em seguida, nebulizar a placa com solução
branca a amarelada ou rosada, com tubo recurvado e limbo de anisaldeído e deixar em estufa entre 100 °C e 105 °C,
com dois lobos desiguais, o superior ereto, bífido e o inferior durante 10 a 15 minutos. O cromatograma obtido com
estendido, trilobado, com lobos obtusos, sendo o mediano a Solução (2) apresenta, no terço inferior, uma mancha
o mais longo; estames quatro, didínamos, coniventes sob dupla de coloração violeta-acinzentada a violeta-azulada
o lábio superior da corola, anteras com tecas divergentes; (citral) e, acima desta, uma mancha de coloração cinzenta
ovário súpero, tetralobado, com lóculos monospérmicos; a violeta-acinzentada (citronelal). O cromatograma obtido
estilete ginobásico, bífido; fruto tetraquênio, de coloração com a Solução (1) apresenta manchas similares na posição
marrom. e coloração às manchas obtidas no cromatograma da
Solução (2) e, entre estas manchas, uma mancha violeta-
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DA IMPUREZA avermelhada (epoxicariofileno). Outras manchas podem
CORRESPONDENTE AO CAULE ser observadas.

Os caules da própria espécie, se presentes como impureza,


ENSAIOS DE PUREZA
apresentam, em estrutura primária, cutícula espessa e
estriada, epiderme uniestratificada com células poliédricas, Material estranho (5.4.2.2). No máximo 10,0% de caules
estômatos distribuídos próximos às costelas e localizados e flores.
muito acima das demais células epidérmicas, muitos
tricomas, mais comumente o tipo 6, além dos tipos 2 e 5 e Água (5.4.2.3). No máximo 10,0%. Determinar em 1 g da
os do tipo 4 distribuem-se nas costelas. O córtex apresenta amostra moída (355 mm), em estufa entre 100 °C e 105°C,
colênquima angular distribuído por toda a extensão e mais durante 2 h.
desenvolvido nas costelas, clorênquima e parênquima
cortical formado por células isodiamétricas com grandes Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 12,0%.
espaços intercelulares. A endoderme possui grande
quantidade de grãos de amido e envolve os quatro feixes DOSEAMENTO
colaterais. O parênquima medular é formado por células
isodiamétricas de grande volume e de paredes delgadas. Derivados hidroxicinâmicos totais
Em estrutura secundária, a epiderme e o córtex mantém
suas características, exceto a clara redução de tricomas Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
e a comum ocorrência de células pétreas no parênquima absorção no visível (5.2.14). Preparar as soluções descritas
cortical. O floema possui grande quantidade de fibras, o a seguir.
câmbio vascular é evidente e o xilema apresenta grande Solução (1): transferir, exatamente, 0,2 g da droga
quantidade de grãos de amido. Estes grãos ocorrem em pulverizada para balão de fundo redondo. Acrescentar 190
todos os tecidos, exceto na epiderme e em maior quantidade mL de etanol a 50% (v/v) e aquecer em banho-maria, sob
quando em estrutura secundária. refluxo, durante 30 minutos. Esfriar e filtrar. Lavar o filtro
com 10 mL de etanol a 50% (v/v). Transferir o filtrado e a
solução de lavagem para balão volumétrico de 200 mL e
completar o volume com etanol a 50% (v/v).
a
m 1130 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Solução (2): em um tubo de ensaio, adicionar 1 mL da


Solução (1), 2 mL de ácido clorídrico 0,5 M, 2 mL de uma
minutos a 1500 rpm. Separar o sobrenadante transferindo-o
para balão volumétrico de 10 mL. Extrair novamente o
solução preparada dissolvendo 10 g de nitrito de sódio e 10 resíduo da droga com 4 mL de etanol 40% (v/v) em banho
g de molibdato de sódio em 100 mL de água e, após, 2 mL de ultrassom durante 5 minutos. Centrifugar e transferir o
de hidróxido de sódio 2 M e completar o volume para 10 sobrenadante para o mesmo balão volumétrico e completar
mL com água e misturar. o volume para 10 mL com etanol 40% (v/v). Diluir 50 mL
da solução resultante em 0,3 mL de água.
Solução branco: em outro tubo de ensaio, adicionar 1 mL
da Solução (1), 2 mL de ácido clorídrico 0,5 M, 2 mL de Solução padrão estoque: dissolver 10 mg de ácido
hidróxido de sódio 2 M e completar o volume para 10 mL rosmarínico em 10 mL de metanol.
com água.
Soluçãoes para curva analítica: diluir uma alíquota de
Medir a absorvância da Solução (2) em 505 nm, após o 200 mL da Solução padrão estoque, à metade, de modo a
seu preparo. Utilizar a Solução branco para o ajuste do obter solução a 0,25 mg/mL. Realizar diluições sucessivas
zero. Calcular o teor, em percentagem, de derivados da diluição anterior, em metanol, de modo a obter
hidroxicinâmicos totais, expresso em ácido rosmarínico, concentrações de 7,80 mg/mL, 15,60 mg/mL, 31,25 mg/mL,
considerando 400 como valor de absorvância especifica do 62,50 mg/mL, 125 mg/mL e 250 mg/mL.
ácido rosmarínico em 505 nm, segundo a expressão:
Procedimento: injetar, separadamente, 10 mL das Soluções
A x5 para curva analítica e da Solução amostra. Registrar
DHC = os cromatogramas e medir as áreas dos picos. O tempo
m
de retenção é de aproximadamente 10,3 minutos para o
ácido rosmarínico. Calcular o teor de ácido rosmarínico
em que
na amostra a partir da equação da reta obtida com a curva
DHC = derivados hidroxicinâmicos totais, expresso em de calibração. O resultado é expresso pela média das
ácido rosmarínico (%); determinações em gramas de ácido rosmarínico por 100
gramas da droga (%), considerando o teor de água
A = absorvância da Solução (2);
Óleos voláteis
m = massa da droga vegetal considerando a determinação
de água. Proceder conforme descrito em Determinação de óleos
voláteis em drogas vegetais (5.4.2.7). Utilizar balão
Ácido rosmarínico de 1000 mL contendo 500 mL de água como líquido de
destilação. Adicionar 0,5 de xilol pela abertura lateral k.
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
Utilizar planta seca rasurada e não contundida. Proceder
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
imediatamente à determinação do óleo volátil, a partir de
de detector ultravioleta a 332 nm; pré-coluna empacotada
20 g da droga rasurada. Destilar por 4 horas.
com sílica octadecilsilanizada, coluna de 150 mm de
comprimento e 3,9 mm de diâmetro interno, empacotada
com sílica octadecilsilanizada (4 mm), mantida a PERFIL CROMATOGRÁFICO
temperatura ambiente; fluxo da fase móvel de 0,6 mL/
minuto. Proceder conforme descrito em Cromatografia a gás
(5.2.17.5). Utilizar cromatógrafo provido de detector de
Eluente A: água e ácido trifluoracético (100:0,1). ionização de chamas, utilizando mistura de nitrogênio,
ar sintético e hidrogênio (1:1:10) como gases auxiliares à
Eluente B: acetonitrila e ácido trifluoracético (100:0,1). chama do detector; coluna capilar de 30 m de comprimento
e 0,25 mm de diâmetro interno, preenchida com
Gradiente da Fase móvel: adotar sistema de gradiente
polidifenildimetilsiloxano, com espessura do filme de 0,25
descrito na tabela a seguir:
mm; temperatura da coluna de 60 °C a 300 °C, a 3 °C por
minuto (total: 80 minutos), temperatura do injetor a 220
°C e temperatura do detector a 250 °C; utilizar hélio a uma
Tempo Eluente Eluente pressão de 80 kpa como gás de arraste; fluxo do gás de
Eluição
(minutos) A (%) B (%) arraste de 1 mL/minuto.
0 – 14 90 → 61 10 → 39 gradiente linear
14 – 16 61 → 50 39 → 50 gradiente linear Solução amostra: diluir o óleo volátil na razão de 2:100
16 – 18 50 → 90 50 → 10 gradiente linear em éter etílico.
18 – 23 90 10 isocrática Procedimento: injetar 1 mL desta solução no cromatógrafo
a gás, utilizando divisão de fluxo de 1:50. Os índices de
retenção linear dos constituintes do óleo são calculados
Solução amostra: pesar exatamente, cerca de 0,1 g da droga em relação a uma série homóloga de hidrocarbonetos e
seca e moída (800 mm) e colocar em tubo de centrífuga comparados com amostras referência. A concentração
fechado. Adicionar 5 mL de etanol 40% (v/v) e levar ao relativa é obtida por normalização (integração manual ou
banho de ultrassom durante 10 minutos. Centrifugar por 5 eletrônica).
Calcular o Índice de Retenção Relativo, segundo a
expressão:
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

trx = tempo de retenção do constituinte “x” (intermediário


1131
a
m
a trz e trz+1);

trz = tempo de retenção do alcano imediatamente anterior


100 × (tr x − tr z ) ao constituinte “x”;
IK = 100 × n +
(tr z +1 − tr z ) trz+1 = tempo de retenção do alcano com “n +1” carbonos
em que (imediatamente posterior ao constituinte “x”).
n = número de átomos de carbono do alcano com tempo de
retenção imediatamente anterior ao constituinte “x” a ser
caracterizado.

Figura 1 – Cromatograma ilustrativo obtido com o óleo volátil de Melissa officinalis L.

As porcentagens dos principais compostos estão dentro dos seguintes intervalos:


Pico Índice de Retenção Constituinte Teor (%)

1 1234 Neral (citral b) 30,4 - 32,9


2 1265 Geranial (citral a) 49,0 - 53,3
3 1404 Beta-cariofileno 2,6 -3,1
4 1579 Óxido de cariofileno 3,9 - 6,4

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Em recipiente de vidro bem fechado, ao abrigo da luz, calor e umidade.
a
m 1132 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Figura 2 – Aspectos macroscópicos e microscópicos em Melissa officinalis L.

_____________

Complemento da legenda da Figura 2. As escalas correspondem em A e B a 3 cm; em C, D, E,F, G, H, I, J, L, M e N a


100 mm.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1133
a
m
A – aspecto geral de um ramo: caule (c); lâmina foliar (lf); pecíolo (pl). B – detalhe da face adaxial de uma folha: lâmina
foliar (lf); pecíolo (pl). C – detalhe de uma porção da face adaxial da lâmina foliar, na região do intercostal, em vista
frontal: cicatriz do tricoma tector do tipo dentiforme (ct); estômato (es); tricoma glandular com cabeça bicelular, tipo 5
(tgb); tricoma glandular com cabeça unicelular, tipo 5 (tgu); tricoma tector do tipo dentiforme, tipo 1 (ttd). D – detalhe
de uma porção da face adaxial da lâmina foliar, sobre a nervura principal, em vista frontal: cicatriz do tricoma tector do
tipo dentiforme, tipo 1 (ct); tricoma glandular com cabeça bicelular, tipo 5 (tgb); tricoma tector do tipo dentiforme, tipo
1 (ttd). E – detalhe de uma porção da face abaxial da lâmina foliar, na região intercostal, em vista frontal: cicatriz do
tricoma tector do tipo dentiforme, tipo 1 (ct); estômato (es); tricoma glandular com cabeça bicelular, tipo 5 (tgb); tricoma
glandular com cabeça octacelular, tipo 6 (tgo); tricoma glandular com cabeça unicelular, tipo 5 (tgu); tricoma tector do
tipo dentiforme, tipo 1 (ttd). F – detalhe de uma porção da face abaxial da lâmina foliar, sobre a nervura principal, em vista
frontal: cicatriz do tricoma tector do tipo dentiforme, tipo 1 (ct); tricoma glandular com cabeça unicelular, tipo 5 (tgu);
tricoma tector do tipo dentiformde, tipo 1 (ttd). G – detalhe de um tricoma tector pluricelular unisseriado, com coroa de
células basais, tipo 4, em vista lateral. H – detalhe de um tricoma tector pluricelular unisseriado, de aspecto uncinado,
tipo 2, em vista lateral. I – detalhe de um tricoma tector pluricelular unisseriado, tipo 3, em vista lateral. J – detalhe de um
tricoma tector dentiforme, unicelular, tipo 1, em vista lateral. L – detalhe de um tricoma glandular de cabeça unicelular,
tipo 5 , em vista lateral. M – detalhe de um tricoma glandular de cabeça bicelular, tipo 5, em vista lateral. N – detalhe de
um tricoma glandular, com cabeça secretora octocelular, tipo 6, em vista lateral.
a
m 1134 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Figura 3 – Aspectos microscópicos em Melissa officinalis L.

_____________

Complemento da legenda da Figura 3. As escalas correspondem em A, B, C e E a 100 µm; em D a 400 mm.

A – detalhe de uma porção da região do mesofilo, em secção transversal: face abaxial (ab); face adaxial (ad); cutícula (cu);
epiderme (ep); estômato (es); parênquima esponjoso (pj); parênquima paliçádico (pp); tricoma tector do tipo dentiforme,
tipo 1 (ttd); tricoma glandular com cabeça octocelular, tipo 6 (tgo). B – detalhe da região da nervura principal e de porção
do mesofilo, em secção transversal: face abaxial (ab); face adaxial (ad); clorênquima(cl); colênquima (co); cutícula (cu);
endoderme (end); epiderme (ep); estômato (es); floema (f); parênquima esponjoso (pj); parênquima (p); parênquima
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

paliçádico (pp); parênquima do xilema (px); tricoma tector do tipo dentiforme, tipo 1 (ttd); xilema (x). C – detalhe de
uma porção do bordo foliar, em secção transversal: face abaxial (ab); face adaxial (ad); cutícula (cu); epiderme (ep);
1135
a
m
estômato (es); parênquima esponjoso (pj); parênquima paliçádico (pp); tricoma glandular com cabeça unicelular, tipo
5 (tgu); tricoma tector do tipo dentiforme, tipo 1 (ttd). D – representação esquemática do aspecto geral do pecíolo, em
secção transversal: face abaxial (ab); face adaxial (ad); clorênquima (cl); colênquima (co); endoderme (end); epiderme
(ep); floema (f); feixe vascular (fv); parênquima fundamental (pf); parênquima do xilema (px); tricoma tector pluricelular
unisseriado, tipo 3 (ttp); xilema (x). E – detalhe de porção do pecíolo, em secção transversal: face abaxial (ab); face
adaxial(ad); clorênquima (cl); colênquima (co); cutícula (cu); endoderme (end); epiderme (ep); estômato (es); floema (f);
parênquima fundamental (pf); parênquima do xilema (px); tricoma glandular com cabeça bicelular, tipo 5 (tgu); tricoma
tector do tipo dentiforme, tipo 1 (ttd); tricoma tector pluricelular unisseriado, tipo 3 (ttp), xilema (x).
a
m 1136 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

MERBROMINA
ENSAIOS DE PUREZA
Merbrominum Aspecto da solução. Dissolver 0,4 g da amostra em 20 mL
de água, adicionar 3 mL de ácido sulfúrico SR e filtrar. A
coloração do filtrado não é mais intensa que a da Solução
padrão de cor SC C (5.2.12).

Halogênios solúveis

Preparação amostra: dissolver 5 g da amostra em 80 mL


de água, adicionar 10 mL de ácido nítrico a 10 % (p/v)
e diluir para 100 mL com água. Homogeneizar e filtrar.
Transferir 40 mL do filtrado para tubo de Nessler, adicionar
6 mL de ácido nítrico 10% (p/v) e diluir para 50 mL com
água.

Preparação padrão: em tubo de Nessler adicionar 0,25 mL


C20H8Br2HgNa2O6; 750,65 de ácido clorídrico 0,01 M, 6 mL de ácido nítrico 10% (p/v)
merbromina; 05676 e diluir para 50 mL com água.
Sal de sódio do (2’7’-dibromo-3’,6’-diidroxi-3-
Procedimento: adicionar aos tubos 1 mL de nitrato de
oxospiro[isobenzofuran-1(3H),9’-[9H]xanten]-4’-il)
prata 0,1 M, misturar bem e deixar em repouso por 5
hidroximercúrio (2:1)
minutos ao abrigo da luz. Qualquer turvação produzida na
[129-16-8]
Preparação amostra não é mais intensa que aquela obtida
na Preparação padrão.
Contém, no mínimo, 22,4% e, no máximo, 26,7% de
mercúrio (Hg = 200,59) e, no mínimo, 18,0% e, no Sais de mercúrio solúveis
máximo, 22,4% de bromo (Br = 79,90), em relação à
substância dessecada. Preparação amostra: transferir para tubo de ensaio 5 mL
do filtrado obtido em Aspecto da solução e adicionar 5 mL
de água.
DESCRIÇÃO
Preparação padrão: dissolver 40 mg de cloreto de mercúrio
Características físicas. Escama ou grânulo verde-metálico (II), exatamente pesados, em água e diluir para 1000 mL
a castanho-avermelhado. com o mesmo solvente. A 20 mL dessa solução adicionar 3
mL de ácido sulfúrico SR. Transferir para tubo de ensaio 5
Solubilidade. Facilmente solúvel em água, porém, algumas
mL da solução precedente e adicionar 5 mL de água.
vezes deixa pequena quantidade de matérias insolúveis,
praticamente insolúvel em etanol, acetona, éter etílico e Procedimento: adicionar aos tubos 1 gota de sulfeto de
em clorofórmio. sódio SR. Qualquer coloração desenvolvida na Preparação
amostra não é mais intensa que aquela obtida com a
IDENTIFICAÇÃO Preparação padrão.

A. A solução a 0,05% (p/v) apresenta cor vermelha e Compostos de mercúrio insolúveis. Dissolver 2,5 g da
fluorescência verde amarelada. amostra em 50 mL de água e deixar em repouso por 24
horas, ao abrigo da luz. Centrifugar e lavar o precipitado
B. A 5 mL de solução a 0,4% (p/v) adicionar três gotas com pequenas porções de água até que a última lavagem
de ácido sulfúrico SR. Produz-se precipitado laranja- seja incolor. Transferir o precipitado para frasco com
avermelhado. rolha esmerilhada, adicionar, exatamente, 5 mL de iodo
0,05 M SV e deixar em repouso por 1 hora, agitando
C. Aquecer 0,1 g da amostra com pequenos cristais de freqüentemente. Adicionar, gota a gota, 4,3 mL de
iodo em tubo de ensaio. Cristais vermelhos são sublimados tiossulfato de sódio 0,1 M SV, com agitação. Adicionar 1
na parte superior do tubo. Se forem produzidos cristais mL de amido SI. Desenvolve-se coloração azul.
amarelos, atritar com bastão de vidro. A cor dos cristais
passa para vermelho. Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 2 g da
amostra. Dessecar em estufa a 105 ºC, por 5 horas. No
D. Pesar 0,1 g da amostra e adicionar 12 mL de solução máximo 5,0%.
de hidróxido de sódio a 16,67% (p/v). Evaporar até secura
com agitação e incinerar a 600 °C por 1 hora. Dissolver o
resíduo em 5 mL de água e acidificar com ácido clorídrico. DOSEAMENTO
Adicionar tres gotas de cloro SR, 2 mL de clorofórmio e
Mercúrio
agitar; na camada clorofórmica produz-se cor castanho-
amarelada. Pesar, exatamente, cerca de 0,6 g da amostra previamente
pulverizada e dessecada, transferir para frasco com rolha e
dissolver com 50 mL de água. Acrescentar 8 mL de ácido
acético glacial, 20 mL de clorofórmio e, exatamente, 30 mL
de iodo 0,05 M SV. Tampar hermeticamente e deixar em
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Ácido (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[(dimetilamino)carbonil]-
3-pirrolidinil]tio]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-
1137
a
m
repouso por 1 hora agitando, frequentemente, com vigor. azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico hidratado (1:3)
Titular o excesso de iodo com tiossulfato de sódio 0,1 M [119478-56-7]
SV, com agitação vigorosa, utilizando 1 mL de amido SI.
Realizar ensaio em branco e fazer as correções necessárias. Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 101,0% de
Cada mL de iodo 0,05 M SV equivale a 10,030 mg de Hg. C17H25N3O5S, em relação à substância anidra.
Bromo
DESCRIÇÃO
Pesar, exatamente em cadinho de porcelana, cerca de
0,5 g de amostra previamente pulverizada e dessecada, Características físicas. Pó cristalino branco ou amarelo
acrescentar 2 g de nitrato de potássio, 3 g de carbonato pálido.
de potássio anidro, 3 g de carbonato de sódio anidro e
homogeneizar. Cobrir a superfície da mistura com 3 g de Solubilidade. Pouco solúvel em água, solúvel em
partes iguais de carbonato de potássio anidro e carbonato dimetilformamida, muito pouco solúvel em etanol,
de sódio anidro e calcinar entre 400 ºC e 500 ºC por 1 hora. praticamente insolúvel em acetona e éter etílico. Solúvel
Resfriar, dissolver e transferir quantitativamente a mistura em fosfato de potássio monobásico a 5% (p/v).
calcinada para erlenmeyer, com o auxílio de 80 mL de Constantes físico-químicas.
água quente, e acidificar com ácido nítrico. Adicionar 25
mL de nitrato de prata 0,1 M SV e agitar. Titular o excesso Faixa de fusão (5.2.2): 230 °C a 240 °C, com decomposição.
de nitrato de prata com tiocianato de amônio 0,1 M SV
utilizando 2 mL de sulfato férrico amoniacal SR como Poder rotatório específico (5.2.8): -17° a -21°. Determinar
indicador. Realizar ensaio em branco e fazer as correções em solução aquosa a 0,5% (p/v), a 20 °C.
necessárias. Cada mL de nitrato de prata 0,1 M SV equivale
a 7,990 mg de Br. IDENTIFICAÇÃO
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta
Em recipientes bem fechados e opacos. máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
observados no espectro de meropeném SQR, preparado de
ROTULAGEM maneira idêntica.
Observar a legislação vigente. B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
de 200 a 400 nm, de solução a 0,003% (p/v) em água, exibe
CATEGORIA máximos e mínimos somente nos mesmos comprimentos
de onda de solução similar de meropeném SQR.
Conservante.
ENSAIOS DE PUREZA
MEROPENÉM pH (5.2.19). 4,0 a 6,0. Determinar em solução aquosa a
Meropenémum 1% (p/v).

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito


HO CH3 em Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4).
H H
Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a
H3C 220 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4,6 mm de
S diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente
N O ligada a grupo octadecilsilano (5 mm), mantida a
O temperatura de 40 °C; fluxo da Fase móvel de 1,6 mL/
COOH minuto. Se necessário, ajustar o fluxo da Fase móvel para
N N CH3
que o tempo de retenção do meropeném seja de 5 a 7
H HC
3 minutos.
C17H25N3O5S; 383,46 Fase móvel: mistura de Diluente e acetonitrila (1000:70).
C17H25N3O5S.3H2O; 437,51
meropeném; 05688 Diluente: adicionar 1 mL de trietilamina a 900 mL de água,
meropeném tri-hidratado; 09494 ajustar o pH em 5,0 ± 0,1 com ácido fosfórico a 10% (v/v)
Ácido (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[(dimetilamino)carbonil]- e diluir para 1000 mL com água.
3-pirrolidinil]tio]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-
Solução (1): dissolver quantidade, exatamente pesada, da
azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico
amostra no Diluente e diluir quantitativamente de modo
[96036-03-2]
a
m 1138 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

a obter solução a 5 mg/mL. Injetar imediatamente após o


preparo.
DOSEAMENTO
Empregar um dos métodos descritos a seguir.
Solução (2): dissolver quantidade, exatamente pesada, de
meropeném SQR no Diluente e diluir quantitativamente de A. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
modo a obter solução a 25 mg/mL. Injetar imediatamente de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
após o preparo ou conservar sob refrigeração por não mais de detector ultravioleta a 298 nm; coluna de 250 mm de
que 24 horas. comprimento e 4 mm de diâmetro interno, empacotada
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (3
A eficiência da coluna não é menor que 2500 pratos μm a 10 μm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da
teóricos. O fator de cauda não é superior a 1,5. O desvio Fase móvel de 1,0 mL/minuto.
padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados
não é maior que 2,0%. Tampão pH 3,0: preparar solução de fosfato de potássio
monobásico 0,03 M. Ajustar o pH em 3,0 ± 0,1 com ácido
Procedimento: injetar, separadamente, 10 mL da Solução fosfórico.
(1) e da Solução (2) e registrar os cromatogramas por, no
mínimo, três vezes o tempo de retenção do pico referente Fase Móvel: mistura de Tampão pH 3,0 e acetonitrila
ao meropeném. As principais impurezas são observadas (90:10).
nos tempos de retenção de 0,45 e 1,9 relativos ao pico de
Nota: injetar as soluções, descritas a seguir, imediatamente
meropeném. Calcular a porcentagem de cada impureza
após o preparo ou manter sob refrigeração por, no máximo,
presente na amostra a partir da seguinte equação:
24 horas.

Solução amostra: dissolver quantidade, exatamente pesada,


da amostra em água e diluir de modo a obter solução de
em que meropeném (C17H25N3O5S) a 0,2 mg/mL. Transferir 5 mL
para balão volumétrico de 25 mL e completar o volume
Cp = concentração, em mg/mL, de meropeném SQR na com água, obtendo solução a 40 mg/mL.
solução padrão;
Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente
Ca = concentração, em mg/mL, de meropeném na solução
pesada, de meropeném SQR em água e diluir de modo
amostra;
a obter solução de meropeném (C17H25N3O5S) a 0,2 mg/
P = potência declarada, em base anidra, de meropeném mL. Transferir 5 mL para balão volumétrico de 25 mL e
na substância química de referência; completar o volume com água, obtendo solução a 40 mg/
Ai = área sob o pico correspondente a qualquer impureza mL.
individual obtida na solução amostra;
A eficiência da coluna não é menor que 4000 pratos teóricos
Ap = área sob o pico correspondente ao meropeném obtido
para o pico de meropeném. O fator de cauda não é superior
na solução padrão.
a 2,0. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos
No máximo 0,3% de qualquer uma das duas principais picos registrados não é maior que 2,0%.
impurezas, em relação à substância anidra. No máximo
Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL de Solução
0,1% de qualquer outra impureza individual, em relação
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas e
à substância anidra. Calculado em base anidra, a soma de
medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C17H25N3O5S
todas as outras impurezas, com exceção das impurezas
na amostra a partir das respostas obtidas com a Solução
principais, não deve ser maior do que 0,3%.
padrão e a Solução amostra.
Água (5.2.20.1). 11,4% a 13,4%.
B. Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra. de antibióticos (5.5.3.3) pelo método de difusão em ágar,
Incinerar a (500 ± 50) °C. No máximo 0,1%. utilizando cilindros.

Micro-organismo: Micrococcus luteus ATCC 9341.


TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Meios de cultura: meio de cultura número 1, para
Quando for indicado no rótulo que a substância é manutenção do micro-organismo; solução salina estéril,
estéril, a amostra cumpre com os testes de Esterilidade para a padronização do inóculo; meio de cultura número
e Endotoxinas bacterianas. Quando for indicado que a 11, para a camada base e preparação do inóculo.
substância deve ser esterilizada durante a produção de
preparações estéreis, a amostra cumpre com o teste de Solução amostra: pesar quantidade da amostra equivalente
Endotoxinas bacterianas. a 30 mg de meropeném, transferir para balão volumétrico
de 100 mL e completar com água estéril. Diluir,
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste. Utilizar o Método sucessivamente, até as concentrações de 1,5 mg/mL, 3,0
de filtração em membrana. mg/mL e 6,0 mg/mL, utilizando água estéril como diluente.

Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 0,125 Solução padrão: pesar quantidade de meropeném SQR
UE/mg de meropeném. equivalente a 30 mg de meropeném, transferir para balão
volumétrico de 100 mL e completar com água estéril.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.


1139
a
m
Diluir, sucessivamente, até as concentrações de 1,5 mg/
mL, 3,0 mg/mL e 6,0 mg/mL, utilizando água estéril como
ENSAIOS DE PUREZA
diluente.
Substâncias Relacionadas. Proceder conforme descrito
Procedimento: adicionar 20 mL de meio de cultura número
em Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4).
11 em cada placa, esperar solidificar, adicionar 5 mL de
Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a
inóculo a 0,5% e proceder conforme descrito em Ensaio
220 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4,6 mm de
microbiológico de antibióticos (5.5.3.3.1), adicionando aos
diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente
cilindros 0,2 mL das soluções recentemente preparadas.
ligada a grupo octadecilsilano (5 mm), mantida a 40 °C;
Calcular a potência da amostra, em mg de meropeném por
fluxo da Fase móvel de 1,6 mL/minuto. Se necessário,
miligrama, a partir da potência do padrão e das respostas
ajustar o fluxo da Fase móvel para que o tempo de retenção
obtidas com a Solução padrão e com a Solução amostra.
de meropeném seja de 5 a 7 minutos.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Diluente: adicionar 1 mL de trietilamina a 900 mL de água,


ajustar o pH em 5,0 ± 0,1 com ácido fosfórico a 10% (v/v)
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz, em e diluir para 1000 mL com água.
temperatura ambiente.
Fase móvel: mistura de Diluente e acetonitrila (1000:70).

ROTULAGEM Solução amostra: pesar, individualmente, três unidades,


remover o conteúdo, lavar os respectivos frascos, secá-
Observar a legislação vigente. los e pesá-los novamente. Homogeneizar o conteúdo dos
frascos. Agitar quantidade, exatamente pesada, de pó com
CLASSE TERAPÊUTICA Diluente e diluir quantitativamente com o mesmo solvente
de modo a obter solução a 5 mg/mL. Injetar imediatamente
Antibiótico. após o preparo.

Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada,


de meropeném SQR em Diluente e diluir quantitativamente
MEROPENÉM TRIIDRATADO PÓ PARA
com o mesmo solvente de modo a obter solução a 29 mg/
SOLUÇÃO INJETÁVEL mL. Injetar imediatamente após o preparo ou conservar
sob refrigeração por não mais que 24 horas.

Injetar replicatas de 10 mL da Solução padrão. A eficiência


da coluna não é menor que 2500 pratos teóricos. O fator
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 120,0% da de cauda não é superior a 1,5. O desvio padrão relativo
quantidade declarada de meropeném (C17H25N3O5S). das áreas de replicatas dos picos registrados não é maior
Meropeném pó para solução injetável é uma mistura seca que 2,0%.
estéril de meropeném tri-hidratado e carbonato de sódio.
Procedimento: injetar, separadamente, 10 mL da Solução
padrão e da Solução amostra e registrar os cromatogramas
IDENTIFICAÇÃO por, no mínimo, três vezes o tempo de retenção do pico
referente ao meropeném. As principais impurezas são
A. Pesar, individualmente, três unidades, remover o observadas nos tempos de retenção de 0,45 e 1,9 relativos
conteúdo, lavar os respectivos frascos, secá-los e pesá-los ao pico de meropeném. Calcular a porcentagem de cada
novamente. Homogeneizar o conteúdo dos frascos. Agitar impureza presente na amostra segundo a expressão:
quantidade de pó com água e diluir, quantitativamente,
com o mesmo solvente até concentração de 0,002% (p/v).
Filtrar, se necessário. O espectro de absorção no ultravioleta  C × P   Ai 
10 ×  × 
(5.2.14) da solução amostra, na faixa de 200 nm a 400 
nm, exibe máximo em 298 nm, idêntico ao observado no
 m   Ap 
espectro de solução similar de meropeném SQR.
em que
B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
da Solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde C = concentração, em mg/mL, de meropeném SQR na
àquele do pico principal da Solução padrão. Solução padrão;

P = potência declarada, em base anidra, de meropeném


CARACTERÍSTICAS SQR;
pH (5.2.19). 7,3 a 8,3. Determinar em solução aquosa a m = quantidade de meropeném, em mg, na massa de pó
5% (p/v). pesada para o preparo da Solução amostra;
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
a
m 1140 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Ai = área do pico correspondente a qualquer impureza de detector ultravioleta a 298 nm; coluna de 250 mm de
comprimento e 4 mm de diâmetro interno, empacotada
individual obtida na Solução amostra;
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (3
Ap = área do pico correspondente ao meropeném obtido μm a 10 μm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da
na Solução padrão. Fase móvel de 1 mL/minuto.
No máximo 0,8% de impureza com tempo de retenção Tampão pH 3,0: preparar solução de fosfato de potássio
relativo de 0,45 em relação ao pico de meropeném. No monobásico 0,03 M. Ajustar o pH em 3,0 ± 0,1 com ácido
máximo 0,6% de impureza com tempo de retenção de 1,9 fosfórico.
em relação ao pico de meropeném.
Fase móvel: mistura de Tampão pH 3,0 e acetonitrila
Sódio. Proceder conforme descrito em Espectrometria (90:10).
de absorção atômica com chama (5.2.13.1.1). Utilizar
espectrômetro provido de chama alimentada com mistura Nota: injetar as soluções, descritas a seguir, imediatamente
de ar e acetileno, lâmpada de cátodo oco de sódio e com após o preparo ou manter sob refrigeração por, no máximo,
fonte emissora de luz a 589,6 nm. 24 horas.

Solução de cloreto de potássio: dissolver 38,1 g de cloreto Solução amostra: pesar, individualmente, 20 unidades,
de potássio em água e diluir para 1000 mL com o mesmo remover o conteúdo, lavar os respectivos frascos, secá-
solvente. los e pesá-los novamente. Homogeneizar o conteúdo
dos frascos. Dissolver quantidade, exatamente pesada,
Solução amostra: pesar, individualmente, três unidades, de pó em água de modo a obter solução de meropeném
remover o conteúdo, lavar os respectivos frascos, secá- (C17H25N3O5S) a 0,2 mg/mL. Transferir 5 mL para balão
los e pesá-los novamente. Homogeneizar o conteúdo dos volumétrico de 25 mL e completar o volume com água,
frascos. Transferir quantidade de pó equivalente a 25 obtendo solução a 40 mg/mL.
mg de meropeném para balão volumétrico de 200 mL e
completar o volume com água. Transferir 5 mL para balão Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada,
volumétrico de 50 mL, adicionar 5 mL de Solução de de meropeném SQR em água de modo a obter solução de
cloreto de potássio e completar o volume com água. meropeném (C17H25N3O5S) a 0,2 mg/mL. Transferir 5 mL
para balão volumétrico de 25 mL e completar o volume
Solução padrão de sódio: dissolver em água 28,67 mg de com água, obtendo solução a 40 mg/mL.
cloreto de sódio, previamente dessecado a 105 °C por 2
horas, de modo a obter solução de cloreto de sódio a 28,67 Injetar replicatas de 20 mL da Solução padrão. A eficiência
mg/mL. Transferir 5 mL para balão volumétrico de 50 da coluna não é menor que 4000 pratos teóricos para o pico
mL, adicionar 5 mL de Solução de cloreto de potássio e de meropeném. O fator de cauda não é superior a 2,0. O
completar o volume com água. desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos
registrados não é maior que 2,0%.
Branco: transferir 5 mL de Solução de cloreto de potássio
para balão volumétrico de 50 mL e completar o volume Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL da Solução
com água. padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
e mediar as áreas dos picos. Calcular a quantidade de
Procedimento: medir as absorvâncias da Solução padrão C17H25N3O5S no produto a partir das respostas obtidas com
de sódio e da Solução amostra, utilizando Branco para a Solução padrão e a Solução amostra.
ajuste do zero. Calcular a quantidade de sódio, em mg,
no pó para solução injetável de meropeném, a partir das
leituras obtidas. Contém entre 80% e 120% da quantidade EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
declarada de sódio.
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz, em
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da temperatura ambiente.
amostra. Dessecar em estufa a 65 °C, sob pressão reduzida,
por 6 horas. Entre 9,0% e 12,0%. ROTULAGEM
Observar a legislação vigente.
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste. Utilizar o Método
de filtração em membrana. METABISSULFITO DE SÓDIO
Natrii metabisulfis
Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 0,125
UE/mg de meropeném.
Na2S2O5; 190,11
SO2; 64,06
DOSEAMENTO metabissulfito de sódio; 05711
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido Sal de sódio do ácido dissulfuroso (2:1)
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido [7681-57-4]
O metabissulfito de sódio contém uma quantidade de
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO.
1141
a
m
Na2S2O5 equivalente, no mínimo a 65,0%, e no máximo a
67,4% de SO2. Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.

DESCRIÇÃO ROTULAGEM

Características físicas. Cristais brancos, quase brancos ou Observar a legislação vigente.


transparentes, sem cheiro, ou com leve odor de enxofre. É
eflorescente. CATEGORIA
Solubilidade. Pouco solúvel em água e levemente solúvel Antioxidante.
em etanol.

IDENTIFICAÇÃO METAFOSFATO DE POTÁSSIO


Kalli metaphosphas
A solução a 5% (p/v) responde às reações do íon sódio e do
íon sulfito (5.3.1.1).
(KPO3)x
metafosfato de potássio; 05721
ENSAIOS DE PUREZA Sal de potássio do ácido metafosfórico (1:1)
pH (5.2.19). 3,5 a 5,0. Determinar em solução a 5% (p/v) [7790-53-6]
em água isenta de dióxido de carbono.
Metafosfato de potássio é um polímero de cadeia linear
Tiossulfatos. Misturar 2,2 g da amostra com 10 mL de com alto grau de polimerização. Contém o equivalente a,
ácido clorídrico M. Aquecer levemente por 5 minutos, no mínimo, 59,0% e, no máximo, 61,0% de P2O5.
resfriar , e transferir para um pequeno tubo de ensaio. Se
houver turbidez, esta não é maior que a produzida por
0,1 mL de tiossulfato de sódio 0,1 M tratado nas mesmas DESCRIÇÃO
condições (0,05%).
Características físicas. Pó branco, inodoro.
Arsênio (5.3.2.5). Misturar 0,2 g da amostra com 2 mL
Solubilidade. Insolúvel em água. Solúvel em soluções
de água em uma béquer. Adicionar, gota a gota, 1,5 mL de
aquosas diluídas de sais de metais alcalinos (exceto
ácido nítrico. Evaporar à secura em banho-maria. Aquecer
potássio).
sobre a chama até não haver mais produção de vapores.
Transferir o resíduo e completar para 25 mL. Prosseguir Constantes físico-químicas.
conforme descrito em Método I. No máximo 0,0005% (5
ppm). Viscosidade (5.2.7): misturar 0,3 g da amostra com 200
mL de pirofosfato de sódio a 0,35% (p/v), usando agitador
Metais pesados (5.3.2.3). Dissolver 1 g da amostra em 10 magnético. Determinar a viscosidade da solução límpida
mL de água, adicionar 5 mL de ácido clorídrico e evaporar obtida ou da fase líquida da mistura obtida após 30 minutos
à secura em banho-maria. Dissolver o resíduo em 25 mL de de agitação contínua. Entre 6,5 cP e 15 cP.
água. No máximo 0,002%.(20 ppm).

Ferro (5.3.2.4). Dissolver 0,5 g da amostra em 14 mL IDENTIFICAÇÃO


de ácido clorídrico diluído (2 em 7), e evaporar à secura
em banho-maria. Dissolver o resíduo em 7 mL de ácido A. Adicionar 1 g da amostra finamente pulverizada,
clorídrico diluído (2 em 7), e novamente evaporar à secura. lentamente e com agitação vigorosa, a 100 mL de cloreto
Dissolver o resíduo em uma mistura de 2 mL de ácido de sódio a 2% (p/v). Forma-se massa gelatinosa.
clorídrico e 20 mL de água, adicionar tres gotas de água B. Aquecer à ebulição, por 30 minutos, mistura de 0,5 g
de bromo SR. Aquecer à ebulição para expelir o bromo. da amostra, 10 mL de ácido nítrico e 50 mL de água, e
Resfriar. Diluir com água a 40 mL. No máximo 0,002% resfriar. A solução resultante responde às reações do íon
(20 ppm). fosfato (5.3.1.1) e às reações do íon potássio (5.3.1.1).

DOSEAMENTO ENSAIOS DE PUREZA


Dissolver 0,2 g da amostra em 50 mL de iodo 0,05 M Limite de fluoretos. Transferir 5 g da amostra, 25 mL de
SV. Deixar em repouso ao abrigo da luz por 5 minutos. água, 50 mL de ácido perclórico, cinco gotas de nitrato de
Adicionar 1 mL de ácido clorídrico e titular o iodo em prata a 50% (p/v) e algumas pérolas de vidro para frasco de
excesso com tiossulfato de sódio 0,1 M SV usando como destilação de 250 mL conectado a condensador contendo
indicador 3 mL de solução de amido iodetado SI, que deve termômetro e tubo capilar, ambos em contato com o
ser adicionado próximo ao final da titulação. Cada mL de líquido. Conectar funil de adição pequeno, preenchido
iodo 0,05 M SV equivale a 3,203 mg de SO2. com água, ou gerador de vapor ao tubo capilar. Adaptar o
a
m 1142 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

frasco a sistema de destilação com 1/3 do fundo do frasco EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


na chama. Destilar para frasco volumétrico de 250 mL até
a temperatura atingir 135 ºC. Adicionar água através do Em recipientes bem fechados.
funil de adição ou introduzir vapor através de um capilar
para manter a temperatura entre 135 ºC e 140 ºC. Continuar ROTULAGEM
a destilação até recolher de 225 mL a 240 mL, e então
completar o volume com água e homogeneizar. Transferir Observar a legislação vigente.
50 mL desta solução para tubo de Nessler e, para o tubo de
Nessler padrão, transferir 50 mL de água. Adicionar a cada CATEGORIA
um dos tubos 0,1 mL de solução filtrada de alizarina SI e
1 mL de solução recentemente preparada de cloridrato de Agente tamponante.
hidroxilamina a 0,025% (p/v) e homogeneizar. Adicionar,
gota a gota, e sob agitação, hidróxido de sódio 0,05 M
para o tubo contendo a amostra até que a cor corresponda METILBROMETO DE HOMATROPINA
à do tubo padrão (levemente rósea). A seguir, adicionar a Homatropini methylbromidum
cada tubo 1 mL de ácido clorídrico 0,1 M e homogeneizar.
Utilizando bureta com graduação de 0,05 mL, adicionar,
vagarosamente, ao tubo contendo a amostra, quantidade
H3C
suficiente de nitrato de tório a 0,025% (p/v), de maneira +
que, após a homogeneização, a cor do líquido é alterada N
H3C
para rosa. Registrar o volume de solução adicionada,
-
adicionar o mesmo volume, exatamente medido, para Br
OH
o tubo padrão e homogeneizar. A seguir, com auxilio da e enantiômero
O
bureta, adicionar fluoreto de sódio SR (10 µg de F/mL), para
tornar similar a coloração dos dois tubos, após a diluição
O
para um mesmo volume. Homogeneizar e permitir que as
bolhas de ar escapem antes de proceder à comparação final
de cor. Verificar o ponto final, adicionando uma ou duas C17H24BrNO3; 370,28
gotas de fluoreto de sódio SR para o tubo padrão. Uma metilbrometo de homatropina; 04747
coloração distinta é observada. O volume de fluoreto de Brometo de (3-endo)-3-[(2-hidroxi-2-fenilacetil)oxi]-8,8-
sódio requerido para a solução de referência não deverá dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano (1:1)
exceder 1 mL (0,001%). [80-49-9]

Arsênio (5.3.2.5). Dissolver 1 g da amostra em 15 mL Contém, no mínimo, 98,5% e, no máximo, 100,5% de


de ácido clorídrico 3 M e prosseguir conforme descrito C17H24BrNO3, em relação à substância dessecada.
em Método espectrofotométrico, Método I. No máximo
0,0003% (3 ppm).
DESCRIÇÃO
Chumbo (5.3.2.12). Dissolver 1 g da amostra em 10 mL
de ácido clorídrico 3 M. e prosseguir conforme descrito em Características físicas. Pó cristalino, branco ou cristais
Ensaio limite para chumbo. No máximo 0,0005% (5 ppm). incolores. Ponto de fusão (5.2.2): em torno de 190 ºC.

Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método I. Adicionar Solubilidade. Facilmente solúvel em água, solúvel em
10 mL de ácido clorídrico 3 M a 1 g da amostra e aquecer etanol, praticamente insolúvel em éter etílico.
até que não se dissolva mais. Adicionar 15 mL de água,
homogeneizar e filtrar. No máximo 0,002% (20 ppm). IDENTIFICAÇÃO
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
DOSEAMENTO amostra, previamente dessecada, e dispersa em brometo
Misturar 0,2 g da amostra com 15 mL de ácido nítrico e de potássio, apresenta máximos de absorção somente
30 mL de água, ferver por 30 minutos, resfriar e diluir nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
com água a aproximadamente 100 mL. Aquecer a 60 ºC, intensidades relativas daqueles observados no espectro de
adicionar excesso de molibdato de amônio SR1 e aquecer a metilbrometo de homatropina SQR, preparado de maneira
50 ºC por 30 minutos. Filtrar e lavar o precipitado, primeiro idêntica. Caso sejam observadas diferenças nos espectros,
com ácido nítrico 0,5 M e em seguida com nitrato de dissolver a amostra e o padrão, separadamente, em metanol
potássio a 1% (p/v) até que no filtrado não seja detectado e recristalizar pela adição de dioxana a cada solução.
resíduo ácido (utilizar papel tornassol). Adicionar 25 mL
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na
de água ao precipitado, dissolver com 50 mL de hidróxido
faixa de 200 nm a 400 nm, da solução amostra a 0,1%
de sódio M SV, adicionar fenolftaleína SI e titular o excesso
(p/v) em etanol, exibe máximo em 258 nm, idêntico ao
de hidróxido de sódio M SV com ácido sulfúrico 0,5 M SV.
observado no espectro de solução similar de metilbrometo
Cada mL de hidróxido de sódio M SV equivale a 3,086 mg
de homatropina SQR.
de P2O5.
C. Dissolver 0,1 g da amostra em 5 mL de água e adicionar
iodeto de potássio mercúrico SR. Produz-se precipitado
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Solução padrão: preparar solução, em água livre de


material orgânico, contendo 0,04 µg/mL de benzeno, 12,0
1143
a
m
branco ou levemente amarelado. Não se produz precipitado µg/mL de cloreto de metileno, 1,2 µg/mL de clorofórmio,
pela adição de soluções de hidróxidos alcalinos ou 7,6 µg/mL de dioxana e 1,6 µg/mL de tricloroetileno.
carbonatos, mesmo em soluções concentradas da amostra
(distinção da maioria dos alcaloides). Injetar replicatas de 1 µL da Solução de referência. A
resolução entre quaisquer dos componentes não é menor
D. Dissolver 0,1 g da amostra em 5 mL de água e adicionar que 1,0. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas
reineckato de amônio SR. Produz-se precipitado vermelho. dos picos registrados não é maior que 15,0%.

E. A solução aquosa da amostra a 5% (p/v) responde às Procedimento: injetar, separadamente, 1 µL da Solução


reações do íon brometo (5.3.1.1). padrão e da Solução amostra. Registrar os cromatogramas
e medir as áreas sob os picos. As áreas sob os picos relativas
ao benzeno, cloreto de metileno, clorofórmio, dioxana e
ENSAIOS DE PUREZA
tricloroetileno obtidos com a Solução amostra não devem
Aspecto da solução. A solução da amostra a 5% (p/v) em ser superiores as áreas sob os picos relativos ao benzeno,
água isenta de dióxido de carbono é límpida (5.2.25) e cloreto de metileno, clorofórmio, dioxana e tricloroetileno
incolor (5.2.12). obtidos com a Solução padrão, correspondendo a, no
máximo, 2 ppm, 600 ppm, 60 ppm, 380 ppm e 80 ppm,
pH (5.2.19). 4,5 a 6,5. Determinar em solução a 1% (p/v) respectivamente.
em água isenta de dióxido de carbono.
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em estufa a 105
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em ºC, por 3 horas. No máximo 0,5%.
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
sílica-gel G, como suporte, e mistura de ácido fórmico Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g de amostra.
anidro, água e acetato de etila (16,5:16,5:67), como fase No máximo 0,2%.
móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 5 µL de cada uma
das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir. DOSEAMENTO
Solução (1): dissolver 0,2 g da amostra em mistura de água Empregar um dos métodos descritos a seguir.
e metanol (1:9) e diluir para 5 mL com o mesmo solvente.
A. Dissolver 0,3 g da amostra em 10 mL de água. Titular
Solução (2): diluir 0,5 mL da Solução (1) para 100 mL com com nitrato de prata 0,1 M SV. Determinar o ponto final
mistura de água e metanol (1:9). potenciometricamente, usando eletrodo indicador de prata
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, secar em e eletrodo de referência de prata/cloreto de prata. Cada
estufa a 100-105 ºC até que o odor de solvente não seja mL de nitrato de prata 0,1 M SV equivale a 37,028 mg de
perceptível. Deixar esfriar. Nebulizar com iodobismutato C17H24BrNO3.
de potássio diluído SR e, em seguida, com peróxido de B. Proceder conforme descrito em Titulações em meio
hidrogênio 3% (p/v) SR. Qualquer mancha secundária não aquoso (5.3.3.5). Pesar, exatamente, cerca de 0,7 g da
obtida no cromatograma com a Solução (1), diferente da amostra e dissolver em mistura de 50 mL de ácido acético
mancha principal, não é mais intensa que aquela obtida glacial e 10 mL de acetato de mercúrio SR. Adicionar 1
com a Solução (2) (0,5%). gota de cloreto de metilrosanilínio SI e titular com ácido
Impurezas orgânicas voláteis. Proceder conforme perclórico 0,1 M SV até mudança de cor de azul para verde
descrito em Cromatografia gasosa (5.2.17.5). Utilizar azulado. Realizar ensaio em branco e fazer as correções
cromatógrafo a gás provido de detector de ionização de necessárias. Cada mL de ácido perclórico 0,1 M SV
chamas; coluna cromatográfica de sílica fundida (30 m equivale a 37,028 mg de C17H24BrNO3.
de comprimento e 0,53 mm de diâmetro interno), coberta
com sílica quimicamente ligada a fenilmetilpolisiloxano EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
(5:95) (5 µm); pré-coluna de 5 m de comprimento e
0,53 mm de diâmetro interno com sílica desativada com Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
fenilmetilsiloxano. Programar a temperatura da coluna
de acordo com os seguintes parâmetros: deixar a 35 ºC ROTULAGEM
por 5 minutos e aumentar para 175 ºC na razão de 8 ºC
por minuto; aumentar até 260 °C na razão de 35 °C por Observar a legislação vigente.
minuto e manter por pelo menos 16 minutos. Manter as
temperaturas do injetor e do detector a 70 °C e a 260 °C,
respectivamente. Utilizar hélio como gás de arraste a
CLASSE TERAPÊUTICA
velocidade linear de cerca de 35 cm/segundo. Anticolinérgico.
Solução amostra: dissolver, em água livre de material
orgânico, quantidade da amostra, exatamente pesada, de
modo a obter solução a 20 mg/mL.
a
m 1144 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

METILDOPA
Acidez. Dissolver 1 g da amostra, sob aquecimento, em
água isenta de dióxido de carbono. Adicionar uma gota
Methyldopum de vermelho de metila SI e titular com hidróxido de sódio
0,1 M até o desenvolvimento de coloração amarela. No
COOH máximo 0,5 mL de titulante são gastos para viragem do
HO
indicador.

H2N CH3 Limite de 3-O-metilmetildopa. Proceder conforme


HO descrito em Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1),
utilizando celulose cromatográfica, com espessura de 0,25
C10H13NO4; 211,21
mm, como suporte, e mistura de 1-butanol, ácido acético
C10H13NO4.1½H2O; 238,24
glacial e água (65:15:25), como fase móvel. Aplicar,
metildopa; 05799
separadamente, à placa, 20 μL da Solução (1) e 10 μL da
metildopa sesqui-hidratada; 09496
Solução (2), recentemente preparadas, descritas a seguir.
3-Hidroxi-α-metil-L-tirosina
[555-30-6] Solução (1): dissolver 0,1 g da amostra em metanol e diluir
3-Hidroxi-α-metil-L-tirosina hidratada (2:3) para 10 mL com o mesmo solvente, obtendo solução a 10
[41372-08-1] mg/mL.

Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 101,0% de Solução (2): dissolver 5 mg de 3-O-metilmetildopa SQR
C10H13NO4, em relação à substância anidra. em metanol e diluir para 50 mL com o mesmo solvente,
obtendo solução a 0,1 mg/mL.

DESCRIÇÃO Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, secar


sob ar aquecido. Nebulizar com p-nitroanilina e nitrito
Características físicas. Pó cristalino branco ou branco de sódio SR e secar sob ar aquecido. Nebulizar com
amarelado, ou cristais incolores ou quase incolores. carbonato de sódio decaidratado a 20% (p/v). Qualquer
mancha correspondente à 3-O-metilmetildopa obtida no
Solubilidade. Pouco solúvel em água, ácido acético glacial
cromatograma com a Solução (1) não é mais intensa que
e metanol, muito pouco solúvel em etanol, praticamente
aquela obtida com a Solução (2) (0,5%).
insolúvel em éter etílico. Solúvel em soluções diluídas de
ácidos minerais. Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. No
máximo 0,001% (10 ppm).
Constantes físico-químicas.
Água (5.2.20.1). Determinar em 0,2 g da amostra. Entre
Poder rotatório específico (5.2.8): –25º a –28º, em relação
10,0% e 13,0%.
à substância anidra. Determinar em solução a 4,4% (p/v)
em cloreto de alumínio SR. Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
No máximo 0,1%.
IDENTIFICAÇÃO
DOSEAMENTO
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta Proceder conforme descrito em Titulações em meio não
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos aquoso (5.3.3.5). Pesar, exatamente, cerca de 0,2 g da
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles amostra e dissolver em 25 mL de ácido acético glacial,
observados no espectro de metildopa SQR, preparado de aquecendo se necessário. Adicionar 50 mL de acetonitrila,
maneira idêntica. 0,1 mL de cloreto de metilrosanilínio SI e titular com ácido
perclórico 0,1 M SV até viragem do indicador para azul.
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
Realizar ensaio em branco e fazer as correções necessárias.
de 200 nm a 400 nm, de solução a 0,004% (p/v) em ácido
Cada mL de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 21,121
clorídrico 0,1 M, exibe máximo em 280 nm, calculado em
mg de C10H13NO4.
relação à base anidra. A absorvância não difere mais do que
3% em relação à da metildopa SQR, preparada de maneira
idêntica. EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
C. Adicionar a 10 mg da amostra tres gotas de ninidrina Em recipientes bem fechados.
a 0,4% (p/v) em ácido sulfúrico. Após 10 a 15 minutos,
desenvolve-se coloração violeta escura. Adicionar tres
gotas de água. A coloração muda para castanho-amarelada
ROTULAGEM
pálida. Observar a legislação vigente.

ENSAIOS DE PUREZA CLASSE TERAPÊUTICA


Anti-hipertensivo.
METILDOPA COMPRIMIDOS
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

a 0,1 g de metildopa para balão volumétrico de 100


mL, adicionar 50 mL de ácido sulfúrico 0,05 M e agitar
1145
a
m
mecanicamente por 15 minutos. Completar o volume
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da com o mesmo solvente. Homogeneizar e filtrar. Pesar,
quantidade declarada de C10H13NO4. Os comprimidos exatamente, cerca de 50 mg de metildopa SQR, transferir
devem ser revestidos. para balão volumétrico de 50 mL, dissolver e completar
o volume com ácido sulfúrico 0,05 M e homogeneizar.
Transferir, separadamente, 5 mL das soluções padrão e
IDENTIFICAÇÃO amostra para balões volumétricos de 100 mL. Preparar
branco em paralelo utilizando 5 mL de ácido sulfúrico 0,05
A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Utilizar quantidade M. Adicionar, a cada balão, 5 mL de tartarato ferroso SR
do pó equivalente a 10 mg de metildopa. Adicionar três e completar o volume com tampão acetato de amônio pH
gotas de ninidrina a 0,4% (p/v) em ácido sulfúrico. Após 8,5. Medir as absorvâncias das soluções resultantes em
10 a 15 minutos, desenvolve-se coloração violeta escura. 520 nm, utilizando o branco para ajuste do zero. Calcular
Adicionar três gotas de água. A coloração muda para a quantidade de C10H13NO4 nos comprimidos a partir das
castanho-amarelada pálida. leituras obtidas.
B. Pesar e pulverizar os comprimidos. Utilizar quantidade
do pó equivalente a 10 mg de metildopa, adicionar 2 mL de EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
ácido sulfúrico 0,05 M, 2 mL de tartarato ferroso SR e 0,25
mL de hidróxido de amônio 6 M. Desenvolve-se coloração Em recipientes bem fechados.
violeta escura.
ROTULAGEM
CARACTERÍSTICAS
Observar a legislação vigente.
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.

Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste. METILPARABENO


Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste. Methylis parahydroxybenzoas

TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5) O


Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,1 M, 900 mL
OCH3
Aparelhagem: pás, 50 rpm

Tempo: 20 minutos
HO

Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio C8H8O3; 152,15


de dissolução, filtrar e diluir em ácido clorídrico 0,1 M metilparabeno; 05809
até concentração adequada. Medir as absorvâncias das Éster metílico do ácido 4-hidroxibenzoico
soluções em 280 nm (5.2.14), utilizando o mesmo solvente [99-76-3]
para ajuste do zero. Calcular a quantidade de C10H13NO4
Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de
dissolvida no meio, comparando as leituras obtidas com a
C8H8O3.
da solução de metildopa SQR na concentração de 0,005%
(p/v), preparada no mesmo solvente.
DESCRIÇÃO
Tolerância: não menos que 80% (Q) da quantidade
declarada de C10H13NO4 se dissolvem em 20 minutos. Características físicas. Pó cristalino branco ou incolor.

Solubilidade. Pouco solúvel em água, facilmente solúvel


TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA em acetona, etanol e éter etílico.
Contagem do número total de micro-organismos Constantes físico-químicas.
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
Faixa de fusão (5.2.2): 125 ºC a 128 °C.
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Cumpre o teste.
IDENTIFICAÇÃO
DOSEAMENTO A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta
Proceder conforme descrito em Espectrofotometria máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
de absorção no visível (5.2.14). Pesar e pulverizar 20 de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
comprimidos. Transferir quantidade do pó equivalente
a
m 1146 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

observados no espectro de metilparabeno SQR, preparado ROTULAGEM


de maneira idêntica.
Observar a legislação vigente.
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na
faixa de 230 nm a 280 nm, de solução a 0,0005% (p/v) em
etanol, exibe máximo em 258 nm. A absorvância em 258
CATEGORIA
nm é de 0,52 a 0,56. Conservante

ENSAIOS DE PUREZA
.METRONIDAZOL
Aspecto da solução. Dissolver 1 g da amostra em etanol e Metronidazolum
diluir para 10 mL com o mesmo solvente. A solução obtida
é límpida (5.2.25) e incolor (5.2.12).
O2N
Acidez. A 2 mL da solução obtida em Aspecto da solução,
adicionar 3 mL de etanol, 5 mL de água isenta de dióxido
OH
N
de carbono e 0,1 mL de verde de bromocresol SI. No
máximo 0,1 mL de hidróxido de sódio 0,1 M é gasto para N
promover a viragem do indicador. CH3
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em C6H9N3O3; 171,15
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando metronidazol; 05902
sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de ácido fórmico 2-Metil-5-nitro-1H-imidazol-1-etanol
anidro, acetato de etila e cloreto de metileno (2:10:88), [443-48-1]
como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 5 mL de
cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas
Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 101,0% de
a seguir.
C6H9N3O3, em relação à substância dessecada.
Solução (1): dissolver 0,1 g da amostra em metanol e diluir
para 5 mL com o mesmo solvente. DESCRIÇÃO
Solução (2): diluir 1 mL da Solução (1) para 100 mL com Características físicas. Pó cristalino, branco ou levemente
metanol. amarelado.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar Solubilidade. Ligeiramente solúvel em água e etanol,
secar sob corrente de ar quente. Examinar sob luz pouco solúvel em éter etílico e cloreto de metileno.
ultravioleta (254 nm). Qualquer mancha secundária obtida
no cromatograma com a Solução (1), diferente da principal, Constantes físico-químicas.
não é mais intensa que aquela obtida com a Solução (2)
(1%). Faixa de fusão (5.2.2): 159 ºC a 163 ºC.

Cinzas Sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.


IDENTIFICAÇÃO
No máximo 0,1%.
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
DOSEAMENTO amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo
de potássio, apresenta máximos de absorção somente
Pesar, exatamente, cerca de 1 g de amostra, transferir para nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
erlenmeyer provido de rolha esmerilhada e adicionar 20 intensidades relativas daqueles observados no espectro de
mL de hidróxido de sódio M SV. Adaptar condensador de metronidazol SQR, preparado de maneira idêntica.
refluxo e aquecer a 70 °C por 1 hora. Resfriar a temperatura
ambiente. Titular o excesso de hidróxido de sódio M SV B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na
com ácido sulfúrico 0,5 M SV. Determinar o ponto final faixa de 230 nm a 350 nm, da solução amostra a 0,002%
potenciometricamente, continuando a titulação até o (p/v) em ácido clorídrico 0,1 M, exibe máximo em 277
segundo ponto de inflexão. Realizar ensaio em branco e nm e mínimo em 240 nm. A absorvância em 277 nm é de,
fazer as correções necessárias. Cada mL de hidróxido de aproximadamente, 0,76.
sódio M SV equivale a 152,1 mg de C8H8O3. C. Pesar cerca de 10 mg da amostra e aquecer em banho-
maria com 10 mg de zinco granulado, 1 mL de água e
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO 0,25 mL de ácido clorídrico, durante 5 minutos. Resfriar
em banho de gelo e adicionar 0,5 mL de ácido nítrico
Em recipientes bem fechados. SR. Remover o excesso de nitrito com ácido sulfâmico.
Adicionar 0,5 mL de 2-naftol SR e 2 mL de hidróxido
de sódio 0,5 M. Desenvolve-se coloração vermelho-
alaranjada.
ENSAIOS DE PUREZA IDENTIFICAÇÃO
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1147
a
m
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito O teste de identificação B. pode ser omitido se forem
em Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), realizados os testes A., C. e D. Os testes de identificação
utilizando sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de C. e D. podem ser omitidos se forem realizados os testes
clorofórmio e dietilamina (90:10), como fase móvel. A. e B.
Aplicar, separadamente, à placa, 5 μL de cada uma das
soluções, descritas a seguir. A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Agitar quantidade
do pó equivalente a 0,1 g de metronidazol com 40 mL de
Solução (1): solução da amostra a 2% (p/v) em acetona. clorofórmio por 15 minutos. Filtrar e evaporar o filtrado
até secura. Prosseguir conforme descrito no teste A. de
Solução (2): solução da amostra a 0,01% (p/v) em acetona. Identificação da monografia de Metronidazol.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento,
Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.
a Solução (1), com exceção da mancha principal, não é
mais intensa que aquela obtida com a Solução (2) (0,5%). C. Pesar e pulverizar os comprimidos. Utilizar quantidade
do pó equivalente a 0,1 g de metronidazol, aquecer em
Substâncias não-básicas. 1 g da amostra se dissolve banho-maria com 10 mg de zinco em pó, 1 mL de água
completamente em 10 mL de ácido clorídrico 50% (v/v). e 0,25 mL de ácido clorídrico durante 5 minutos. Resfriar
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da em banho de gelo e adicionar 0,5 mL de nitrito de sódio
amostra. Dessecar em estufa a 105 ºC, por 3 horas. No SR. Remover o excesso de nitrito com ácido sulfâmico.
máximo 0,5%. Adicionar 0,5 mL de 2-naftol SR1 e 2 mL de hidróxido
de sódio 0,5 M. Desenvolve-se coloração vermelho-
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra. alaranjada.
No máximo 0,1%.
D. Pesar e pulverizar os comprimidos. Agitar quantidade
do pó equivalente a 0,2 g de metronidazol com 4 mL de
DOSEAMENTO ácido sulfúrico 0,5 M. Filtrar. Ao filtrado, adicionar 10 mL
de ácido pícrico SR e deixar em repouso. O ponto de fusão
Proceder conforme descrito em Titulações em meio não
do precipitado, após ser lavado com água e secado a 105
aquoso (5.3.3.5). Dissolver, exatamente, cerca de 0,3 g da
°C, é de aproximadamente 150 °C.
amostra, previamente dessecada, em 20 mL de anidrido
acético e aquecer lentamente se necessário. Resfriar,
adicionar uma gota de verde malaquita SI e titular com ácido CARACTERÍSTICAS
perclórico 0,1 M SV, utilizando microbureta, até mudança
de cor para amarelo-esverdeado. Realizar ensaio em Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
branco e fazer as correções necessárias. Alternativamente, Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
determinar o ponto final potenciometricamente. Cada mL
de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 17,115 mg de Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.
C6H9N3O3.
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.

Em recipientes bem fechados, protegidos da luz. Procedimento para uniformidade de conteúdo. Transferir
cada comprimido para balão volumétrico de 250 mL.
Adicionar 100 mL de ácido clorídrico a 1% (v/v) e agitar
ROTULAGEM
durante 30 minutos. Completar o volume com o mesmo
Observar a legislação vigente. solvente e homogeneizar. Filtrar, descartando os primeiros
15 mL do filtrado. Prosseguir conforme descrito no
método A. de Doseamento, a partir de “Realizar diluições
CLASSE TERAPÊUTICA sucessivas...”.
Antimicrobiano.
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)

METRONIDAZOL COMPRIMIDOS Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,1 M, 1000 mL

Aparelhagem: cestas, 100 rpm


Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da Tempo: 60 minutos
quantidade declarada de C6H9N3O3. Os comprimidos
podem ser revestidos. Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de
dissolução, filtrar e diluir em ácido clorídrico 0,1 M até
a
m 1148 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

concentração adequada. Medir as absorvâncias em 274 nm


(5.2.14), utilizando o mesmo solvente para ajuste do zero.
de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 150 mm de
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
Calcular a quantidade de C6H9N3O3 dissolvida no meio, com sílica quimicamente ligada a grupo octilsilano (3 µm
comparando as leituras obtidas com a da solução padrão a 10 µm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase
na concentração de 0,002% (p/v), preparada no mesmo móvel de 1,0 mL/minuto.
solvente.
Fase móvel: mistura de água e metanol (80:20).
Tolerância: não menos que 85% (Q) da quantidade
declarada de C6H9N3O3 se dissolvem em 60 minutos. Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.
Transferir quantidade do pó equivalente a 0,5 g de
metronidazol para balão volumétrico de 50 mL, adicionar
ENSAIOS DE PUREZA 30 mL de metanol e agitar mecanicamente por 30 minutos.
Completar o volume com metanol e esperar decantar.
Limite de 2-metil-5-nitroimidazol. Proceder conforme
Transferir 5 mL do sobrenadante para balão volumétrico
descrito em Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1),
de 100 mL e completar o volume com Fase móvel.
utilizando sílica-gel F254, como suporte, e mistura de
clorofórmio, dimetilformamida e ácido fórmico a 90% Solução padrão: solução a 0,5 mg/mL de metronidazol
(v/v) (80:25:5), como fase móvel. Aplicar, separadamente, SQR em Fase móvel.
à placa, 20 µL de cada uma das soluções, recentemente
preparadas, descritas a seguir. Injetar replicatas de 10 µL da Solução padrão. O fator de
cauda não é maior que 2,0. O desvio padrão relativo das
Solução (1): pesar e pulverizar 20 comprimidos. Agitar áreas de replicas dos picos registrados não é maior que
quantidade do pó equivalente a 0,2 g de metronidazol 2,0%.
com 5 mL de mistura de clorofórmio e metanol (1:1) por 5
minutos. Filtrar. Procedimento: injetar, separadamente, 10 µL da Solução
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
Solução (2): solução de 2-metil-5-nitroimidazol SQR a 0,2 e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de
mg/mL em mistura de clorofórmio e metanol (1:1). C6H9N3O3 nos comprimidos a partir das respostas obtidas
com a Solução padrão e a Solução amostra.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm).
Qualquer mancha correspondente a 2-metil-5-nitroimidazol EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
obtida no cromatograma com a Solução (1), diferente da
mancha principal, não é mais intensa que aquela obtida Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
com a Solução (2) (0,5%).
ROTULAGEM
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA Observar a legislação vigente.
Contagem do número total de micro-organismos
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
METRONIDAZOL SOLUÇÃO INJETÁVEL
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Cumpre o teste.
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
quantidade declarada de C6H9N3O3.
DOSEAMENTO
Empregar um dos métodos descritos a seguir. IDENTIFICAÇÃO
A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de A. Transferir volume da solução injetável equivalente a
absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar e pulverizar 20 cerca de 0,1 g de metronidazol para funil de separação e
comprimidos. Transferir quantidade do pó equivalente a agitar com 9 g de cloreto de sódio por 5 minutos. Extrair com
0,2 g de metronidazol para balão volumétrico de 100 mL, 20 mL de acetona. Separar a camada superior e evaporar até
adicionar 70 mL de ácido clorídrico a 1% (v/v). Agitar, a secura. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14)
mecanicamente, por 15 minutos e completar o volume com do resíduo, disperso em brometo de potássio, apresenta
o mesmo solvente. Filtrar. Realizar diluições sucessivas até máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
concentração de 0,002% (p/v), utilizando ácido clorídrico de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
a 1% (v/v) como solvente. Preparar solução padrão nas observados no espectro de metronidazol SQR, preparado
mesmas condições. Medir as absorvâncias das soluções de maneira idêntica.
em 278 nm, utilizando ácido clorídrico a 1% (v/v) para
ajuste do zero. Calcular a quantidade de C6H9N3O3 nos B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
comprimidos a partir das leituras obtidas. da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento,
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
CARACTERÍSTICAS
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
1149
a
m
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste. Em recipientes bem fechados.
pH (5.2.19). 4,5 a 7,0.
ROTULAGEM
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA Observar a legislação vigente.
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste.

Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 0,35 UE/ MISTURAS DE PLASMA HUMANO


mg de metronidazol. EXCEDENTE TRATADO POR
INATIVAÇÃO VIRAL
DOSEAMENTO Plasma Humanum Collectum Excederem Deinde
Conditum ad Viros Exstinguendos
Empregar um dos métodos descritos a seguir.

A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de


absorção no ultravioleta (5.2.14). Transferir volume da Preparação congelada ou liofilizada, estéril,
solução injetável equivalente a 50 mg de metronidazol apirogênica, obtida a partir de plasma humano
para balão volumétrico de 100 mL e completar o volume excedente proveniente de doadores do mesmo
com ácido clorídrico 0,1 M. Diluir, sucessivamente, grupo sanguíneo ABO e Rh(Du). A preparação
em ácido clorídrico 0,1 M, até concentração de 0,002% é descongelada ou reconstituída antes de seu
(p/v). Preparar solução padrão nas mesmas condições. uso de modo a obter uma solução injetável. O
Medir as absorvâncias das soluções resultantes em 277 plasma humano utilizado deve satisfazer às
nm, utilizando ácido clorídrico 0,1 M para ajuste do zero. exigências da monografia Plasma Humano para
Calcular a quantidade de C6H9N3O3 na solução injetável a Fracionamento.
partir das leituras obtidas.
As unidades de plasma destinadas à produção são
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido congeladas a uma temperatura igual ou inferior a
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido -30 °C dentro das primeiras 6 horas seguintes à
de detector ultravioleta a 320 nm; coluna de 250 mm de separação das frações celulares sanguíneas e no
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada máximo, nas 24 horas que se seguem à coleta.
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (3 A mistura é preparada a partir de unidades de
mm a 10 mm); fluxo da Fase móvel de 2,0 mL/minuto. plasma pertencentes ao mesmo grupo sanguíneo
ABO e Rh(Du).
Fase móvel: mistura de fosfato de potássio monobásico a
0,073% (p/v) e metanol (93:7). Ajustar o pH em 4,0 ± 0,5 A mistura de plasma é examinada a partir de
com ácido fosfórico 0,1 M. métodos de sensibilidade e especificidade
apropriados quanto a presença do antígeno de
Solução amostra: transferir volume de solução injetável superfície do vírus da hepatite B (HBsAg), de
equivalente a 25 mg de metronidazol para balão anticorpos contra o vírus da hepatite C e de
volumétrico de 25 mL e completar o volume com água. anticorpos contra o HIV. Nestes ensaios, a mistura
Transferir 2 mL da solução obtida para balão volumétrico do plasma deve fornecer resultados negativos.
de 10 mL contendo 2 mL de metanol e completar o volume
com Fase móvel. A mistura de plasma também deve ser submetida à pesquisa
do RNA do vírus da hepatite C conforme descrito em
Solução padrão: transferir, exatamente, cerca de 25 mg Técnicas de Amplificação de Ácidos Nucléicos (5.5.1.10),
de metronidazol SQR para balão volumétrico de 25 mL, devidamente validada. O ensaio inclui um padrão positivo
dissolver em metanol e completar o volume com o mesmo com 100 UI de RNA do vírus da hepatite C por mililitro
solvente. Transferir 2 mL da solução obtida para balão e, para identificar a presença eventual de inibidores, um
volumétrico de 10 mL contendo 2 mL de água e completar padrão interno preparado por adição de um marcador
o volume com Fase móvel. apropriado à amostra da mistura de plasma. O ensaio só
é válido se o padrão positivo for reativo ou se o resultado
Injetar replicatas de 20 mL da Solução padrão. O fator de obtido com o padrão interno não indicar a presença de
cauda não é maior que 2,0. O desvio padrão relativo das inibidores.
áreas de replicatas dos picos registrados não é maior que
2,0%. A mistura satisfaz ao ensaio se não for reativa para o RNA
do vírus da hepatite C.
Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL da Solução
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas A mistura de plasma também deve ser submetida à
e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de pesquisa do DNA do vírus B19 conforme descrito em
C6H9N3O3 na solução injetável a partir das respostas Técnicas de Amplificação de Ácidos Nucléicos (5.5.1.10),
obtidas com a Solução padrão e a Solução amostra. devidamente validada. O pool deve conter no máximo 10
a
m 1150 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

UI por microlitro. Um controle positivo 10 UI de DNA Aspecto. Após o seu descongelamento, a solução apresenta-
se como líquido límpido ou ligeiramente opalescente,
por microlitro do vírus B19, e para identificar a presença
eventual de inibidores, um padrão interno preparado por isenta de partículas sólidas e gelatinosas. A preparação
adição de um marcador apropriado à amostra da mistura liofilizada apresenta-se como pó branco ou amarelo claro
de plasma. O ensaio só é válido se o padrão positivo for ou sólido friável.
reativo ou se o resultado obtido com o padrão interno não
indicar a presença de inibidores. pH (5.2.19). 6,5 a 7,6.

O método de preparação é realizado de modo a evitar a Osmolalidade (5.2.28). No mínimo, 240 mosmol/kg.
ativação de qualquer fator de coagulação e assim, limitar ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS
o seu potencial de ação trombogênico. Compreende uma
ou várias etapas para as quais se tenha demonstrado a Água. Determinar por um dos métodos a seguir:
eliminação ou inativação de agentes infecciosos conhecidos. Determinação da água pelo método semimicro (5.2.20.3),
No caso de serem utilizadas substâncias para inativação Determinação da perda por dessecação (5.2.9) ou por
viral durante a produção, o processo de purificação Espectrofotometria de absorção no infravermelho (5.2.14).
subseqüente deve ser validado de modo a demonstrar que O teor está compreendido dentro dos limites aprovados
a concentração destas substâncias encontra-se em um nível pelas autoridades competentes.
apropriado e que os eventuais resíduos não comprometem
a inocuidade da preparação. Citrato. No máximo, 25 mmol/L. Proceder conforme
descrito em Cromatografia a líquido de alta eficiência
O método típico utilizado para a inativação de vírus (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de detector
envelopados é o processo solvente-detergente, que consiste ultravioleta a 215 nm; coluna de 300 mm de comprimento
no tratamento com uma mistura de fosfato de tributila e de e 7,8 mm de diâmetro interno, empacotada com resina
octoxinol 10; em seguida, esses reagentes são removidos trocadora de cátions (9 µm); fluxo da Fase móvel de 0,5
por extração em fase oleosa ou sólida, de modo a que o mL/minuto.
teor residual no produto final seja inferior a 2 μg/mL para
fosfato de tributila e a 5 μg/mL para o octoxinol 10. Não Fase móvel: solução de ácido sulfúrico a 0,051% (p/v).
deve ser adicionado nenhum conservante antimicrobiano.
Solução amostra: diluir a amostra com um volume igual de
A solução é filtrada através de uma membrana uma solução de cloreto de sódio a 0,9 % (p/v). Filtrar com
esterilizante, distribuída assepticamente nos recipientes filtro de porosidade 0,45 μm.
finais e imediatamente congelada. Os recipientes finais são
Solução padrão: dissolver 0,3 g de citrato de sódio em
compostos por material plástico, satisfazendo às exigências
água e diluir a 100 mL com o mesmo solvente.
para Recipientes de plástico (6.2); ou vidro, satisfazendo
às exigências para os Recipientes de vidro (6.1). Pode, em Procedimento: injetar, separadamente, 10 μL da Solução
seguida, ser liofilizada. padrão e da Solução amostra. O tempo de retenção do
citrato é cerca de 10 minutos. Tempo de equilíbrio da
IDENTIFICAÇÃO
coluna: 15 minutos.
Reconstituir ou descongelar a amostra como indicado no
Cálcio. Proceder conforme descrito em Espectrometria de
rótulo, imediatamente antes de realizar a identificação,
absorção atômica (5.2.13.1). Determinar no comprimento
testes e ensaios.
de onda de 622 nm. No máximo, 5 mmol/L.
A. Examinar a amostra por eletroforese comparando com o
Potássio. Proceder conforme descrito em Espectrometria
plasma humano normal. Os eletroforetogramas apresentam
de emissão atômica (5.2.13.2). Determinar no comprimento
as mesmas bandas.
de onda: 766,5 nm. No máximo, 5 mmol/L.
B. Realizar ensaios de precipitação a partir de uma gama
Sódio. Proceder conforme descrito em Espectrometria de
apropriada de soros específicos de espécies de animais
emissão atômica (5.2.13.2). Determinar no comprimento
domésticos. É aconselhável que o ensaio seja realizado
de onda de 589 nm. No máximo, 200 mmol/L.
com soros específicos de proteínas plasmáticas de cada
uma das espécies domésticas normalmente utilizadas no TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
país para a preparação de produtos de origem biológica. A
amostra contém proteínas de origem humana e dá resultado Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste.
negativo para as proteínas específicas plasmáticas de outras
Pirogênios (5.5.2.1). Cumpre o teste. Injetar em cada
espécies.
coelho 3 mL da amostra por quilograma de massa corporal.
C. A mistura satisfaz a Determinação do Título de
DOSEAMENTO
Hemaglutininas anti-A e anti-B (ver Doseamento).
Anticorpos contra eritrócitos irregulares.
CARACTERÍSTICAS
Quando examinada por exame indireto de antiglobulinas,
a amostra não diluída não revela sinais de presença de
anticorpos contra eritrócitos irregulares.
Anticorpos contra o vírus da hepatite A.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

e 2 mL de uma mistura de ácido sulfúrico 1 volume, isento


de nitrogênio, e 30 volumes de água. Agitar, centrifugar
1151
a
m
No mínimo 2 UI/mL, determinado de acordo com durante 5 minutos, decantar o líquido sobrenadante e
Métodos Imunoquímico (5.6) apropriado. O padrão de deixar escoar com o tubo invertido sobre um papel de filtro.
imunoglobulina humana da hepatite A é adequado para uso Realizar o doseamento do nitrogênio no resíduo através do
como uma preparação de referência método de digestão com ácido sulfúrico, conforme descrito
em Determinação de nitrogênio pelo método de Kjeldahl
Hemaglutininas anti-A e anti-B.
(5.3.3.2) e calcular o teor de proteínas multiplicando o
Proceder conforme descrito em Determinação de títulos de resultado por 6,25. O teor em proteínas totais não é inferior
hemaglutininas Anti-A e Anti-B (5.5.1.9). A presença das a 45 g/L.
Hemaglutininas (anti-A ou anti-B) corresponde ao grupo
ROTULAGEM
sanguíneo indicado no rótulo.
O rótulo deve indicar o grupo sanguíneo ABO e Rh(Du)
Fatores de Coagulação Ativados.
e o método utilizado para a inativação viral. Observar a
Proceder conforme descrito em Determinação de fatores legislação vigente.
da coagulação ativados (5.5.1.8). Realizar o ensaio com
0,1 mL da amostra em vez de diluições a 1/10 e 1/100. O
tempo de coagulação para o tubo que contem a amostra não MISTURAS DE PLASMA HUMANO
é inferior a 150 segundos. Cumpre o teste. TRATADO POR INATIVAÇÃO VIRAL
Plasma Humanum Collectum Deinde Conditum
Fator V.
ad Viros Exstinguendos
Com tampão de imidazol pH 7,4, preparar, de preferência
em duplicata, três diluições a 1/10 e a 1/40 da amostra. Para Preparação congelada ou liofilizada, estéril, apirogênica,
cada diluição proceder do seguinte modo: misturar 0,1 mL obtida a partir de plasma humano proveniente de doadores
de substrato de plasma deficiente em Fator V, 0,1 mL da do mesmo grupo sanguíneo ABO e Rh(Du). A preparação
diluição da amostra, 0,1 mL de reagente de tromboplastina é descongelada ou reconstituída antes de seu uso de modo
e 0,1 mL de solução de cloreto de cálcio a 0,35% (p/v). a obter uma solução injetável. O plasma humano utilizado
Registrar o tempo de coagulação, ou seja, o intervalo deve satisfazer às exigências da monografia Plasma
entre o momento da adição da solução de cloreto de cálcio Humano para Fracionamento.
e os primeiros sinais de formação de fibrina. Observar
mediante aparelho apropriado. Determinar, em duplicata e As unidades de plasma destinadas à produção são
nas mesmas condições, os tempos de coagulação de quatro congeladas a uma temperatura igual ou inferior a -30 °C
diluições entre 1/10 e 1/80 de plasma humano normal dentro das primeiras 6 horas seguintes à separação das
na tampão de imidazol pH 7,4. Uma unidade de Fator frações celulares sanguíneas e no máximo, nas 24 horas
V corresponde à atividade de 1 mL de plasma humano que se seguem à coleta. A mistura é preparada a partir
normal. O plasma humano normal é preparado a partir de unidades de plasma pertencentes ao mesmo grupo
de mistura de unidades de plasma provenientes de pelo sanguíneo ABO e Rh(Du).
menos 30 doadores e é conservado a uma temperatura
A mistura de plasma é examinada a partir de métodos
igual ou inferior a -30 °C. Verificar a validade do ensaio e
de sensibilidade e especificidade apropriados quanto a
calcular a atividade da amostra através de Procedimentos
presença do antígeno de superfície do vírus da hepatite
estatísticos aplicáveis aos ensaios biológicos (8). A
B (HBsAg), de anticorpos contra o vírus da hepatite C e
atividade determinada não é inferior a 0,5 unidades/mL. O
de anticorpos contra o HIV. Nestes ensaios, a mistura do
intervalo de confiança (P = 0,95) da atividade determinada
plasma deve fornecer resultados negativos.
não ultrapassa os 80% a 120%.
A mistura de plasma também deve ser submetida à pesquisa
Fator VIII.
do RNA do vírus da hepatite C de acordo com a monografia
Proceder conforme descrito em Determinação do Fator Técnicas de Amplificação de Ácidos Nucléicos (5.5.1.10),
VIII de coagulação humana liofilizado (5.5.1.7) utilizando devidamente validada. O ensaio inclui um padrão positivo
um plasma padrão calibrado em relação ao Padrão com 100 UI de RNA do vírus da hepatite C por mililitro
Internacional do Fator VIII da coagulação sanguínea e, para identificar a presença eventual de inibidores, um
humana. A atividade determinada não é inferior a 0,5 padrão interno preparado por adição de um marcador
UI/mL. O intervalo de confiança (P = 0,95) da atividade apropriado à amostra da mistura de plasma. O ensaio só
determinada não ultrapassa 80% a 120%. é válido se o padrão positivo for reativo ou se o resultado
obtido com o padrão interno não indicar a presença de
Proteínas totais inibidores.
Diluir a amostra em uma solução de cloreto de sódio a 0,9 A mistura satisfaz ao ensaio se não for reativa para o RNA
% (p/v), de modo a obter uma solução que contenha cerca do vírus da hepatite C.
de 15 mg de proteínas em 2 mL. Num tubo de centrífuga
de fundo redondo, introduza 2 mL desta solução. Adicionar A mistura de plasma também deve ser submetida à pesquisa
2 mL de uma solução de molibdato de sódio a 7,5% (p/v) do DNA do vírus B19 de acordo com a monografia
a
m 1152 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Técnicas de Amplificação de Ácidos Nucléicos (5.5.1.10),


devidamente validada. O pool deve conter no máximo 10
Aspecto. Após o seu descongelamento, a solução apresenta-
se como líquido límpido ou ligeiramente opalescente,
UI por microlitro. Um controle positivo 10 UI de DNA isenta de partículas sólidas e gelatinosas. A preparação
por microlitro do vírus B19, e para identificar a presença liofilizada apresenta-se como pó branco ou amarelo claro
eventual de inibidores, um padrão interno preparado por ou sólido friável.
adição de um marcador apropriado à amostra da mistura
de plasma. O ensaio só é válido se o padrão positivo for pH (5.2.19.). 6,5 a 7,6.
reativo ou se o resultado obtido com o padrão interno não Osmolalidade (5.2.28). No mínimo, 240 mosmol/kg.
indicar a presença de inibidores.

O método de preparação é realizado de modo a evitar a ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS


ativação de qualquer fator de coagulação e assim, limitar
o seu potencial de ação trombogênico. Compreende uma Água. Determinar por um dos métodos a seguir:
ou várias etapas para as quais se tenha demonstrado a Determinação da água pelo método semimicro (5.2.20.3),
eliminação ou inativação de agentes infecciosos conhecidos. Determinação da perda por dessecação (5.2.9) ou por
No caso de serem utilizadas substâncias para inativação Espectrofotometria de absorção no infravermelho (5.2.14).
viral durante a produção, o processo de purificação O teor está compreendido dentro dos limites aprovados
subseqüente deve ser validado de modo a demonstrar que pelas autoridades competentes.
a concentração destas substâncias encontra-se em um nível
apropriado e que os eventuais resíduos não comprometem Citrato. No máximo, 25 mmol/L. Proceder conforme
a inocuidade da preparação. descrito em Cromatografia a líquido de alta eficiência
(5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de detector
O método típico utilizado para a inativação de vírus ultravioleta a 215 nm; coluna de 300 mm de comprimento
envelopados é o processo solvente-detergente, que consiste e 7,8 mm de diâmetro interno, empacotada com resina
no tratamento com uma mistura de fosfato de tributila e de trocadora de cátions (9 µm); fluxo da Fase móvel de 0,5
octoxinol 10; em seguida, esses reagentes são removidos mL/minuto.
por extração em fase oleosa ou sólida, de modo a que o
teor residual no produto final seja inferior a 2 μg/mL para Fase móvel: solução de ácido sulfúrico a 0,051% (p/v).
fosfato de tributila e a 5 μg/mL para o octoxinol 10. Não Solução amostra: diluir a amostra com um volume igual de
deve ser adicionado nenhum conservante antimicrobiano. uma solução de cloreto de sódio 0,9 % (p/v). Filtrar com
A solução é filtrada através de uma membrana filtro de porosidade 0,45 μm.
esterilizante, distribuída assepticamente nos recipientes Solução padrão: dissolver 0,3 g de citrato de sódio em
finais e imediatamente congelada. Os recipientes finais são água e diluir a 100 mL com o mesmo solvente.
compostos por material plástico, satisfazendo às exigências
para Recipientes de plástico (6.2); ou vidro, satisfazendo Procedimento: injetar, separadamente, 10 μL da Solução
às exigências para os Recipientes de vidro (6.1). Pode, em padrão e da Solução amostra. O tempo de retenção do
seguida, ser liofilizada. citrato é cerca de 10 minutos. O tempo de equilíbrio da
coluna é cerca de 15 minutos.
IDENTIFICAÇÃO Cálcio. Proceder conforme descrito em Espectrometria de
absorção atômica (5.2.13.1). Determinar no comprimento
Reconstituir ou descongelar a amostra como indicado no
de onda de 622 nm. No máximo, 5 mmol/L.
rótulo, imediatamente antes de realizar a identificação,
testes e ensaios. Potássio. Proceder conforme descrito em Espectrometria
de emissão atômica (5.2.13.2). Determinar no comprimento
A. Examinar a amostra por eletroforese comparando com o
de onda de 766,5 nm. No máximo, 5 mmol/L.
plasma humano normal. Os eletroforetogramas apresentam
as mesmas bandas. Sódio. Proceder conforme descrito em Espectrometria de
emissão atômica (5.2.13.2). Determinar no comprimento
B. Realizar ensaios de precipitação a partir de uma gama
de onda de 589 nm. No máximo, 200 mmol/L.
apropriada de soros específicos de espécies de animais
domésticos. É aconselhável que o ensaio seja realizado
com soros específicos de proteínas plasmáticas de cada TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
uma das espécies domésticas normalmente utilizadas no
país para a preparação de produtos de origem biológica. A Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste.
amostra contém proteínas de origem humana e dá resultado
Pirogênios (5.5.2.1). Injetar em cada coelho 3 mL da
negativo para as proteínas específicas plasmáticas de outras
amostra por quilograma de massa corporal. Cumpre o teste.
espécies.

C. A mistura satisfaz a Determinação do Título de DOSEAMENTO


Hemaglutininas anti-A e anti-B (ver Doseamento).
Anticorpos contra eritrócitos irregulares.
CARACTERÍSTICAS
Quando examinada por exame indireto de antiglobulinas,
a amostra não diluída não revela sinais de presença de
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Diluir a amostra em uma solução de cloreto de sódio a 0,9


% (p/v), de modo a obter uma solução que contenha cerca
1153
a
m
anticorpos contra eritrócitos irregulares. de 15 mg de proteínas em 2 mL. Num tubo de centrífuga de
fundo redondo, introduza 2 mL dessa solução. Adicionar 2
Anticorpos contra o vírus da hepatite A. mL de uma solução de molibdato de sódio a 7,5% (p/v) e
2 mL de uma mistura de ácido sulfúrico 1 volume, isento
No mínimo 2 UI/mL, determinado de acordo com o
de nitrogênio, e 30 volumes de água. Agitar, centrifugar
Método Imunoquímico (5.6) apropriado. O padrão de
durante 5 minutos, decantar o líquido sobrenadante e
imunoglobulina humana da hepatite A é adequado para uso
deixar escoar com o tubo invertido sobre um papel de filtro.
como uma preparação de referência
Realizar o doseamento do nitrogênio no resíduo através do
Hemaglutininas anti-A e anti-B. método de digestão com ácido sulfúrico, conforme descrito
em Determinação de nitrogênio pelo método de Kjeldahl
Proceder conforme descrito em Determinação de títulos de (5.3.3.2), e calcular o teor de proteínas multiplicando o
hemaglutininas Anti-A e Anti-B (5.5.1.9). A presença das resultado por 6,25. O teor em proteínas totais não é inferior
Hemaglutininas (anti-A ou anti-B) corresponde ao grupo a 45 g/L.
sanguíneo indicado no rótulo.

Fatores de Coagulação Ativados. ROTULAGEM


Proceder conforme descrito em Determinação de fatores O rótulo deve indicar o grupo sanguíneo ABO e Rh(Du)
da coagulação ativados (5.5.1.8). Realizar o ensaio com e o método utilizado para a inativação viral. Observar a
0,1 mL da amostra em vez de diluições a 1/10 e 1/100. O legislação vigente.
tempo de coagulação para o tubo que contem a amostra não
é inferior a 150 segundos. Cumpre o teste.

Fator V. MITOTANO
Com tampão imidazol pH 7,4, preparar, de preferência em Mitotanum
duplicata, três diluições a 1/10 e a 1/40 da amostra. Para
cada diluição proceder do seguinte modo: misturar 0,1 mL Cl Cl
Cl
de substrato de plasma deficiente em Fator V, 0,1 mL da
diluição da amostra, 0,1 mL de reagente de tromboplastina
e 0,1 mL de solução de cloreto de cálcio a 0,35% (p/v).
Registrar o tempo de coagulação, ou seja, o intervalo
entre o momento da adição da solução de cloreto de cálcio Cl
e os primeiros sinais de formação de fibrina. Observar
mediante aparelho apropriado. Determinar, em duplicata C14H10Cl4; 320,04
e nas mesmas condições, os tempos de coagulação de mitotano; 06020
quatro diluições entre 1/10 e 1/80 de plasma humano 1-Cloro-2-[2,2-dicloro-1-(4-clorofenil)etil]benzeno
normal no tampão imidazol pH 7,4. Uma unidade de Fator [53-19-0]
V corresponde à atividade de 1 mL de plasma humano
normal. O plasma humano normal é preparado a partir Contém, no mínimo, 97,0% e, no máximo, 103,0% de
de mistura de unidades de plasma provenientes de pelo C14H10Cl4, em relação à substância dessecada.
menos 30 doadores e é conservado a uma temperatura
igual ou inferior a -30 °C. Verificar a validade do ensaio e
calcular a atividade da amostra através de Procedimentos DESCRIÇÃO
estatísticos aplicáveis aos ensaios biológicos (8). A
Características físicas. Cristais de pentano ou metanol.
atividade determinada não é inferior a 0,5 unidades/mL. O
intervalo de confiança (P = 0,95) da atividade determinada Solubilidade. Praticamente insolúvel em água. Solúvel
não ultrapassa os 80% a 120%. em etanol, éter etílico, metanol, isooctano, tetracloreto de
carbono, hexano e em óleos fixos e graxos.
Fator VIII.
Constantes físico-químicas.
Proceder conforme descrito em Determinação do Fator
VIII de coagulação humana liofilizado (5.5.1.7) utilizando Faixa de fusão (5.2.2): 75 °C a 81 °C.
um plasma padrão calibrado em relação ao Padrão
Internacional do Fator VIII da coagulação sanguínea
humana. A atividade determinada não é inferior a 0,5 IDENTIFICAÇÃO
UI/mL. O intervalo de confiança (P = 0,95) da atividade
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14)
determinada não ultrapassa 80% a 120%.
da amostra, dispersa em cloreto de potássio, apresenta
Proteínas totais. máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
a
m 1154 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

observados no espectro de mitotano SQR, preparado de máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
maneira idêntica. de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
observados no espectro de mitotano SQR, preparado de
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na maneira idêntica.
faixa de 200 nm a 400 nm, de solução a 0,02% (p/v) em
metanol, exibe máximos e mínimos somente nos mesmos
comprimentos de onda de solução similar de mitotano CARACTERÍSTICAS
SQR.
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.

ENSAIOS DE PUREZA Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.

Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.
amostra. Dessecar em estufa a vácuo a 60 °C, por 2 horas.
Teste de desintegração (5.1.4.1). No máximo 15 minutos.
No máximo 0,5%.
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
No máximo 0,5%.
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
DOSEAMENTO Contagem do número total de micro-organismos
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar, exatamente, Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
cerca de 0,1 g da amostra e dissolver em metanol. Diluir, Cumpre o teste.
sucessivamente, com o mesmo solvente, até concentração
de 0,02% (p/v). Preparar solução padrão na mesma
concentração, utilizando o mesmo solvente. Medir DOSEAMENTO
as absorvâncias das soluções resultantes em 268 nm, Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Transferir quantidade
utilizando metanol para o ajuste do zero. Calcular o teor de de pó equivalente a, exatamente, cerca de 0,1 g de mitotano
C14H10Cl4 na amostra a partir das leituras obtidas. para balão volumétrico de 250 mL, adicionar 100 mL de
metanol, agitar por 5 minutos, completar o volume com
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO metanol, homogeneizar e filtrar. Transferir 25 mL do filtrado
para balão volumétrico de 50 mL, completar o volume com
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz. metanol e homogeneizar, de modo a obter solução a 0,02%
(p/v). Preparar solução padrão na mesma concentração,
ROTULAGEM utilizando o mesmo solvente. Medir as absorvâncias das
soluções resultantes em 268 nm, utilizando metanol para
Observar a legislação vigente. Manusear com excepcional ajuste do zero. Calcular a quantidade de C14H10Cl4 nos
atenção. comprimidos a partir das leituras obtidas.

CLASSE TERAPÊUTICA EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


Antineoplásico. Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.

ROTULAGEM
MITOTANO COMPRIMIDOS
Observar a legislação vigente.

Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da


quantidade declarada de C14H10Cl4.

IDENTIFICAÇÃO
Pesar e pulverizar os comprimidos. Agitar quantidade do pó
equivalente a 0,5 g de mitotano em 10 mL de água. Filtrar
em funil de vidro sinterizado e lavar o resíduo com duas
porções de 5 mL de água. Transferir o resíduo para béquer
pequeno, adicionar 4 mL de etanol, aquecer até fervura e
filtrar imediatamente. Resfriar, filtrar os cristais de mitotano,
lavar uma vez com 2 mL de etanol, e secar a vácuo a 60
°C por 2 horas. O espectro de absorção no infravermelho
(5.2.14) do resíduo, disperso em óleo mineral, apresenta
NIFEDIPINO
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

zinco em pó. Agitar vigorosamente e, em seguida, aquecer


por 10 minutos a 80 °C em banho-maria. Filtrar e adicionar
1155
a
Nifedipinum a 3 mL do filtrado cinco gotas de solução de cloridrato de

n
benzoíla. Agitar por 1 minuto e, em seguida, adicionar dez
gotas de cloreto férrico SR, sob agitação. Desenvolve-se
coloração vermelha alternada com amarela após adição de
ácido clorídrico.

ENSAIOS DE PUREZA
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito
em Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1),
utilizando sílica-gel GF254 como suporte e uma mistura
de cicloexano e acetato de etila (6:4) como fase móvel.
Aplicar, separadamente, à placa, 5 mL de cada uma das
C17H18N2O6; 346,34 soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.
nifedipino; 06352
Éster 3,5-dimetílico do ácido 1,4-diidro-2,6-dimetil-4-(2- Solução (1): solução a 1 mg/mL de amostra em metanol.
nitrofenil)-3,5-piridinadicarboxilico
Solução (2): solução a 1 mg/mL de nifedipino SQR em
[21829-25-4]
metanol.
Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de
Solução (3): solução a 10 mg/mL de amostra em metanol.
C17H18N2O6 em relação à substância dessecada.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
DESCRIÇÃO secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm).
Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com
Características físicas. Cristais amarelos, inodoros e a Solução (1), diferente da mancha principal, não é mais
insípidos. intensa que aquela obtida com a Solução (3) (1,0%).

Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, solúvel Cloretos (5.3.2.1). No máximo 0,02% (200 ppm).
em acetato de etila, ligeiramente solúvel em etanol, muito
pouco solúvel em clorofórmio e acetona. Metais pesados (5.3.2.3). No máximo 0,001% (10 ppm).

Constantes físico-químicas. Sulfatos (5.3.2.2). No máximo 0,05% (500 ppm).

Faixa de fusão (5.2.2): 171 °C a 175 °C. Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 2 g da
amostra. Dessecar em estufa a 60 °C, sob pressão reduzida,
por 3 horas. No máximo 1,0%.
IDENTIFICAÇÃO
Cinzas sulfatadas (5.2.10). No máximo 0,1%.
Os testes de identificação C. e D. poderão ser omitidos se
forem realizados os testes A. e B.
DOSEAMENTO
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta Empregar um dos métodos descritos a seguir.
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos B. Proceder ao abrigo da luz direta, conforme descrito
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles em Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4),
observados no espectro de nifedipino SQR, preparado de utilizando cromatógrafo provido de detector 235 nm,
maneira idêntica. coluna de 250 mm de comprimento e 4,0 mm de diâmetro
B. Dissolver 50 mg de nifedipino em 1 mL de interno, empacotada com sílica quimicamente ligada
dimetilsulfóxido. Desenvolve-se coloração amarela, a grupo octadecilsilano (5 µm), mantida à temperatura
com absorção máxima em 330 nm. Esta cor passa para ambiente, fluxo da Fase móvel de 1,0 mL/min.
vermelha com a adição de 5 gotas de hidróxido de sódio Fase móvel: preparar uma mistura de água, acetonitrila e
SR, absorvendo em 451 nm. metanol (50:25:25).
C. Adicionar à solução ácida de 30 mg de nifedipino mistura Solução amostra: transferir, exatamente, cerca de 25 mg de
de 2 mL de ácido acético glacial, 2 mL de dimetilsulfóxido, amostra para balão volumétrico de 250 mL. Dissolver em
5 gotas de solução à 2% de óxido de cromo (0,2 g de óxido 25 mL de metanol, completar com Fase móvel e misturar
de cromo em 10 mL de ácido acético). A solução adquire de modo a obter concentração conhecida de 0,1 mg/mL.
cor verde-amarelada.
Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada,
D. Dissolver 25 mg da amostra em 1 mL de etanol a 90% de nifedipino SQR em Fase móvel de modo a obter
(v/v), 5 mL de cloreto de cálcio a 1% (p/v) e 19 mg de concentração conhecida de 0,1 mg/mL.
a 1156 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Injetar replicatas da Solução padrão. A eficiência da coluna


não é menor que 16 000 pratos teóricos/metro; o fator de
principal obtida com a Solução (1) corresponde em cor,
intensidade e posição àquela obtida com a Solução
cauda não maior que 1,5 e o desvio padrão da resposta do (2). Nebulizar a placa com a Solução reveladora. Cada

n
pico principal não é superior a 1%. cromatograma apresenta banda alaranjado-clara sobre
fundo amarelo.
Procedimento: injetar, separadamente, cerca de 25 mL das
Soluções padrão e amostra. Registrar os cromatogramas
e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de CARACTERÍSTICAS
C17H18N2O6 a partir das respostas com a Solução padrão e
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
a Solução amostra.
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
Procedimento para uniformidade de conteúdo. Transferir
o conteúdo de cada cápsula para balão volumétrico de
ROTULAGEM 200 mL. Lavar o interior das cápsulas com pequenas
porções de metanol, reunindo os líquidos de lavagem no
Observar a legislação vigente. balão. Completar o volume com metanol e homogeneizar.
Transferir 5 mL para balão volumétrico de 100 mL e
CLASSE TERAPÊUTICA completar o volume com metanol. Preparar solução padrão
na mesma concentração, utilizando o mesmo solvente.
Vasodilatador. Medir as absorvâncias das soluções resultantes em 350 nm
(5.2.14), utilizando metanol para ajuste do zero. Calcular a
quantidade de C17H18N2O6 nas cápsulas a partir das leituras
NIFEDIPINO CÁPSULAS obtidas.

Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo 110,0% da TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)


quantidade declarada de C17H18N2O6. Meio de dissolução: fluido gástrico simulado (sem
pepsina), 900 mL
IDENTIFICAÇÃO
Aparelhagem: cestas, 50 rpm
Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada
delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel G, com espessura Tempo: 20 minutos
de 0,5 mm, como suporte, e mistura de acetato de etila e Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio
cicloexano (1:1), como fase móvel. Aplicar, separadamente, de dissolução, filtrar e diluir com Meio de dissolução
à placa, 0,5 mL de cada uma das soluções, recentemente até concentração adequada. Medir as absorvâncias das
preparadas, descritas a seguir. soluções em 340 nm (5.2.14), utilizando Meio de dissolução
Solução (1): solução a 1,2 mg/mL de nifedipino SQR em para ajuste do zero. Calcular a quantidade de C17H18N2O6
diclorometano. dissolvida no meio, comparando as leituras obtidas com a
da solução de nifedipino SQR na concentração de 0,005%
Solução (2): transferir o conteúdo de três cápsulas para tubo (p/v), preparada no mesmo solvente.
de centrífuga e lavar o interior das cápsulas com 20 mL de
hidróxido de sódio 0,1 M. Adicionar, volumetricamente, 20 Tolerância: não menos que 80% (Q) da quantidade
mL de diclorometano ao tubo e tampar. Agitar suavemente declarada de C17H18N2O6 se dissolvem em 20 minutos.
e liberar a pressão no tubo. Tampar hermeticamente e
agitar por uma hora. Centrifugar por 10 minutos a 2000 ENSAIOS DE PUREZA
a 2500 rpm. Remover a fase aquosa sobrenadante com
seringa e transferir 5 mL da camada transparente inferior Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito no
para béquer. método B. de Doseamento da monografia de Nifedipino.
Preparar as soluções teste como descrito a seguir.
Solução reveladora: dissolver 3 g de subnitrato de bismuto
e 30 g de iodeto de potássio em 10 mL de ácido clorídrico Nota: proceder ao ensaio imediatamente após o preparo
3 M e transferir para balão volumétrico de 100 mL. da Solução (1) e da Solução (5), protegendo-as da luz
Completar o volume com água e homogeneizar. Transferir direta.
10 mL para balão volumétrico de 100 mL. Adicionar 10
Solução (1): dissolver quantidade, exatamente pesada, de
mL de ácido clorídrico 3 M e completar o volume com
nifedipino SQR em metanol, de modo a obter solução a 1
água. Homogeneizar.
mg/mL. Diluir com Fase móvel, de modo a obter solução
Desenvolver o cromatograma ao abrigo da luz direta. a 0,3 mg/mL.
Remover a placa, deixar secar ao ar. Examinar
imediatamente sob luz ultravioleta (254 nm). A mancha
Solução (2): dissolver quantidade, exatamente pesada,
de nitrofenilpiridina SQR em metanol, de modo a obter
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Empregar um dos métodos descritos a seguir.


1157
a
solução a 1 mg/mL. Diluir com Fase móvel, de modo a A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria

n
obter solução a 6 μg/mL. de absorção no ultravioleta (5.2.14). Proceder ao abrigo
da luz direta. Transferir o conteúdo de 10 cápsulas para
Solução (3): dissolver quantidade, exatamente pesada, balão volumétrico de 100 mL. Lavar o interior das
de nitrosofenilpiridina SQR em metanol, de modo a obter cápsulas com pequenas porções de metanol, reunindo os
solução a 1 mg/mL. Diluir com Fase móvel, de modo a obter líquidos de lavagem no balão. Completar o volume com o
solução a 1,5 μg/mL. mesmo solvente e homogeneizar. Diluir com metanol até
concentração de 0,005% (p/v). Preparar solução padrão
Solução (4): misturar 5 mL da Solução (2), 5 mL da Solução na mesma concentração, utilizando o mesmo solvente.
(3) e 5 mL de Fase móvel. Homogeneizar. Medir as absorvâncias das soluções resultantes em 350
nm, utilizando metanol para ajuste do zero. Calcular a
Solução (5): proceder como descrito para Solução amostra
quantidade de C17H18N2O6 nas cápsulas a partir das leituras
no método B. de Doseamento.
obtidas.
Solução (6): misturar volumes iguais da Solução (1),
B. Proceder conforme descrito no método B. de Doseamento
Solução (2) e da Solução (3).
da monografia de Nifedipino. Preparar a Solução amostra
Injetar replicatas de 25 μL da Solução (6). Os tempos de como descrito a seguir.
retenção relativos são cerca de 0,8 para nitrofenilpiridina,
Solução amostra: transferir o conteúdo de cinco cápsulas
0,9 para nitrosofenilpiridina e 1,0 para nifedipino. A
para balão volumétrico de 100 mL, com auxílio de
resolução entre nitrofenilpiridina e nitrosofenilpiridina não
pequenas porções de metanol. Completar o volume com o
é menor que 1,5. A resolução entre nitrosofenilpiridina e
mesmo solvente e homogeneizar. Diluir, sucessivamente,
nifedipino não é menor que 1,0. O desvio padrão relativo das
em Fase móvel, de modo a obter solução a 0,1 mg/mL de
áreas de replicatas dos picos registrados correspondentes à
nifedipino.
nitrofenilpiridina e à nitrosofenilpiridina não é maior que
10,0%. Procedimento: injetar, separadamente, 25 μL da Solução
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas e
Procedimento: injetar, separadamente, 25 μL da Solução
medir as áreas sob os picos principais. Calcular a quantidade
(4) e da Solução (5), registrar os cromatogramas e medir
de C17Hl8N2O6 nas cápsulas a partir das respostas obtidas
as áreas sob os picos principais. Calcular a quantidade, em
com a Solução padrão e a Solução amostra.
mg, das impurezas nitrofenilpiridina e nitrosofenilpiridina
nas cápsulas, segundo a expressão:
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
V r 
× C ×  5  Em recipientes hermeticamente fechados, protegidos da
5  r4  luz, em temperatura entre 15 ºC e 25 ºC.
em que
ROTULAGEM
V = volume total, em mL, da Solução (5);
C = concentração de nitrofenilpiridina ou de Observar a legislação vigente.
nitrosofenilpiridina, em mg/mL, na Solução (4);
r5 = resposta do pico referente à nitrofenilpiridina ou
à nitrosofenilpiridina no cromatograma obtido com a
NIMESULIDA
Solução (5); Nimesulidum
r4 = reposta do pico referente à nitrofenilpiridina ou
à nitrosofenilpiridina no cromatograma obtido com a
Solução (4).
N
No máximo 2,0% de nitrofenilpiridina e 0,5% de Cl
N
nitrosofenilpiridina, em relação ao conteúdo de nifedipino.

Cl N
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA H
N
Contagem do número total de micro-organismos
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste. H3C CH3
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3). C13H12N2O5S; 308,31
Cumpre o teste. nimesulida; 06391
N-(4-Nitro-2-fenoxifenil)metanossulfonamida
DOSEAMENTO [51803-78-2]
a 1158 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Contém, no mínimo, 98,5% e, no máximo, 101,5% de


C13H12N2O5S, em relação à substância dessecada.
ENSAIOS DE PUREZA
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método IV. No

n
máximo 0,002% (20 ppm).
DESCRIÇÃO
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
Características físicas. Pó amarelo pálido, cristalino, amostra. Dessecar em estufa, a 105 °C, por 4 horas. No
levemente untuoso ao tato, inodoro. Não higroscópico. máximo 0,5%.
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, facilmente Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
solúvel em etanol e metanol, muito solúvel em acetona, No máximo 0,1%.
clorofórmio, acetonitrila e dimetilformamida. Solúvel em
soluções de hidróxidos alcalinos. Insolúvel em soluções
ácidas. DOSEAMENTO

Constantes físico-químicas. Empregar um dos métodos descritos a seguir.

Faixa de fusão (5.2.2): 143,3 °C a 144,5 °C. A. Pesar, exatamente, cerca de 0,24 g da amostra, dissolver
em 30 mL de acetona previamente neutralizada e adicionar
20 mL de água. Titular com hidróxido de sódio 0,1 M SV
IDENTIFICAÇÃO e determinar o ponto final potenciometricamente. Cada mL
de hidróxido de sódio 0,1 M SV equivale a 30,831 mg de
O teste de Identificação C. poderá ser omitido se forem
C13H12N2O5S.
realizados os testes A. e B. O teste de Identificação B.
poderá ser omitido se forem realizados os testes A. e C. B. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
absorção no ultravioleta (5.2.14). Transferir, exatamente,
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
cerca de 0,1 g da amostra, para balão volumétrico de 100
amostra dessecada a 105 °C, até peso constante, e dispersa
mL, dissolver e completar o volume com hidróxido de sódio
em brometo de potássio, apresenta máximos de absorção
0,01 M. Diluir, sucessivamente, com o mesmo solvente, até
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
concentração de 0,00015% (p/v). Preparar solução padrão
intensidades relativas daqueles observados no espectro de
na mesma concentração, utilizando o mesmo solvente.
nimesulida SQR, preparado de maneira idêntica.
Medir as absorvâncias das soluções resultantes em 392
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia em nm, utilizando hidróxido de sódio 0,01 M para ajuste do
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, zero. Calcular o teor de C13H12N2O5S na amostra a partir
ativada em estufa por 30 minutos a 105 °C, como suporte, e das leituras obtidas.
mistura de metanol e acetonitrila (80:20), como fase móvel.
C. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
Aplicar, separadamente, à placa, 4 mL de cada uma das
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.
de detector ultravioleta a 220 nm; coluna de 150 mm de
Solução (1): pesar, exatamente, cerca de 75 mg da amostra, comprimento e 3,9 mm de diâmetro interno, empacotada
transferir para balão volumétrico de 100 mL e completar o com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
volume com acetona. Transferir 1 mL dessa solução para mm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel
balão volumétrico de 10 mL e completar o volume com o de 1,8 mL/minuto.
mesmo solvente.
Fase móvel: mistura de água e acetonitrila (50:50).
Solução (2): pesar, exatamente, cerca de 75 mg de
Solução amostra: transferir, exatamente, cerca de 50 mg
nimesulida SQR, transferir para balão volumétrico de 100
da amostra para balão volumétrico de 100 mL, dissolver na
mL e completar o volume com acetona. Transferir 1 mL
Fase móvel e completar o volume com o mesmo solvente.
dessa solução para balão volumétrico de 10 mL e completar
Diluir sucessivamente, na Fase móvel, de modo a obter
o volume com o mesmo solvente.
solução a 20 mg/mL.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada,
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm e
de nimesulida SQR, na Fase móvel, de modo a obter
365 nm). A mancha principal obtida com a Solução (1)
solução a 20 mg/mL.
corresponde em posição, cor e intensidade àquela obtida
com a Solução (2). Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL das Soluções
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir
C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
as áreas sob os picos. Calcular o teor de C13H12N2O5S
da Solução amostra, obtida no método C. de Doseamento,
na amostra a partir das respostas obtidas para a Solução
corresponde ao tempo de retenção do pico principal da
padrão e a Solução amostra.
Solução padrão.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
ROTULAGEM
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Tolerância: não menos que 85% (Q) da quantidade


declarada de C13H12N2O5S se dissolvem em 45 minutos.
1159
a
Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA
Anti-inflamatório.
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Contagem do número total de micro-organismos
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
n
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
NIMESULIDA COMPRIMIDOS Cumpre o teste.

Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 105,0% da DOSEAMENTO


quantidade declarada de C13H12N2O5S. Empregar uns dos métodos descritos a seguir.

A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de


IDENTIFICAÇÃO
absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar e pulverizar 20
A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Preparar solução de comprimidos. Transferir quantidade do pó equivalente
nimesulida a 0,01% (p/v) em clorofórmio. Filtrar. Evaporar a 0,1 g de nimesulida para balão volumétrico de 100 mL,
o filtrado em banho-maria até secura. Dessecar o resíduo adicionar 60 mL de hidróxido de sódio 0,01 M e agitar por
a 105 °C até peso constante. Proceder conforme descrito 40 minutos. Completar o volume com o mesmo solvente e
no teste A. de Identificação da monografia de Nimesulida. filtrar. Diluir, sucessivamente, até concentração de 0,002%
(p/v), utilizando hidróxido de sódio 0,01 M. Preparar
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa solução padrão na mesma concentração, utilizando o mesmo
de 200 nm a 400 nm, da solução amostra obtida no método solvente. Medir as absorvâncias das soluções resultantes
A. de Doseamento, exibe máximos em 212 nm e 392 nm, em 392 nm, utilizando hidróxido de sódio 0,01 M para
idênticos aos observados no espectro da solução padrão. ajuste do zero. Calcular a quantidade de C13H12N2O5S nos
comprimidos, a partir das leituras obtidas.
C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento, B. Proceder conforme descrito no método C. de Doseamento
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão. da monografia de Nimesulida. Preparar a Solução amostra
como descrito a seguir.
CARACTERÍSTICAS Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.
Determinação do peso (5.1.1). Cumpre o teste. Transferir quantidade do pó equivalente a 50 mg de
nimesulida para balão volumétrico de 100 mL, adicionar
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste. 60 mL da Fase móvel e agitar mecanicamente por 40
minutos. Completar o volume com Fase móvel e filtrar.
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste. Diluir, sucessivamente, em Fase móvel, de modo a obter
solução a 20 μg/mL.
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.
Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL das Soluções
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as
Proceder conforme descrito no método A. de Doseamento.
áreas sob os picos. Calcular a quantidade de C13H12N2O5S
nos comprimidos a partir das respostas obtidas com a
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5) Soluções padrão e a Solução amostra.

Meio de dissolução: tampão fosfato de potássio pH 7,4


com polissorbato 80 a 2% (v/v), 900 mL EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Aparelhagem: pás, 75 rpm Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.

Tempo: 45 minutos
ROTULAGEM
Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio
de dissolução, filtrar e diluir em água até concentração Observar a legislação vigente.
adequada. Medir as absorvâncias em 392 nm (5.2.14),
utilizando o mesmo solvente para ajuste do zero. Calcular a
quantidade de C13H12N2O5S dissolvida no meio, comparando
as leituras obtidas com a da solução de nimesulida SQR
na concentração de 0,0015% (p/v), preparada nas mesmas
condições que as amostras.
a 1160 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

NISTATINA
ENSAIOS DE PUREZA
Nystatinum pH (5.2.19). 6,0 a 8,0. Determinar em suspensão aquosa a

n
3% (p/v).
OH
H3C O HO Cristalinidade. Suspender algumas partículas da amostra
OH
em óleo mineral, transferir para uma lâmina de vidro e
HO O HO HO HO HO O examinar por meio de microscópio dotado de luz polarizada.
CH3 COOH
As partículas exibem birrefringência, que se extingue ao
H3C movimentar a amostra por meio de ajuste micrométrico.
H O
Nistatina A. Proceder conforme descrito em Cromatografia
HO
O a líquido de alta eficiência (5.2.17.4). Proteger da luz direta.
Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta
H2N CH3
a 304 nm; coluna de 150 mm de comprimento e 4,6 mm
OH
de diâmetro interno, empacotada com sílica desativada,
C47H75NO17; 926,09 quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 µm),
nistatina; 06410 mantida a temperatura de 30 ºC; fluxo da Fase móvel de
Nistatina 1,0 mL/minuto.
[1400-61-9]
Eluente A: acetato de amônio 0,05 M e acetonitrila (71:29).
Nistatina é uma substância ou a mistura de duas ou mais Eluente B: acetato de amônio 0,05 M e acetonitrila (40:60).
substâncias produzidas por Streptomyces noursei Brown
et al. (Streptomycetaceae). Apresenta potência de, no Gradiente de fase móvel: adotar o sistema de gradiente
mínimo, 4400 UI de nistatina por miligrama, ou 5000 UI descrito na tabela a seguir:
de nistatina por miligrama, se destinada à produção de pó
para suspensão oral. Tempo Eluente A Eluente B
Eluição
(min) (%) (%)
DESCRIÇÃO 0 – 25 100 0 isocrática
25 – 35 100 → 0 0 → 100 gradiente linear
Características físicas. Pó higroscópico, fino, amarelo ou 35 – 40 0 100 isocrática
castanho. 40 – 45 0 → 100 100→ 0 gradiente linear
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, facilmente 45-60 100 0 equilibrio
solúvel em dimetilformamida, pouco solúvel em metanol Solução amostra: dissolver quantidade, exatamente pesada,
e praticamente insolúvel em etanol, clorofórmio e éter da amostra em dimetilsulfóxido para obter solução a 0,4
etílico. mg/mL. Utilize por, no máximo, 24 horas após o preparo,
mantida sob refrigeração.
IDENTIFICAÇÃO Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada
A. Pesar, exatamente, o equivalente a 100 000 UI da de nistatina SQR em dimetilsulfóxido para obter solução
amostra e dissolver em mistura de 5 mL de ácido acético a 0,4 mg/mL. Utilize por, no máximo, 24 horas após o
glacial e 50 mL de metanol. Completar o volume para 100 preparo, mantida sob refrigeração.
mL com metanol. Diluir, sucessivamente, em metanol,
Solução de resolução: dissolver 20 mg de nistatina SQR
até concentração de 40 UI/mL. O espectro de absorção
em metanol, diluir com água para 50 mL e homogeneizar.
no ultravioleta (5.2.14), na faixa de 220 nm a 350 nm, da
Adicionar 2 mL de ácido clorídrico, em 10 mL da solução
solução obtida, exibe máximos em 230, 291, 305 e 319
anteriormente preparada e esperar por 1 hora, a temperatura
nm. A razão entre os valores de absorvância em 291 nm
ambiente, antes do uso.
e 319 nm, em relação à absorvância máxima a 305 nm
está compreendida entre 0,61 e 0,73 e entre 0,83 e 0,96, Injetar replicatas de 20 μL da Solução de resolução. O
respectivamente. A razão entre os valores de absorvância tempo de retenção médio para a nistatina A é de 14 minutos.
medidos em 230 nm e 280 nm está compreendida entre A resolução entre os dois maiores picos não é menor que
0,83 e 1,25. 3,5. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos
picos registrados não é maior que 2,0%.
B. Adicionar 0,1 mL de ácido clorídrico a 2 mg da amostra.
Produz-se coloração castanha. Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL das Soluções
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir
C. Adicionar 0,1 mL de ácido sulfúrico a 2 mg da amostra.
as áreas sob os picos. Desconsiderar os picos obtidos
Produz-se coloração castanha, desenvolvendo para violeta
antes dos 2 minutos. No mínimo, 85% de nistatina A. No
com repouso.
máximo, 4% de qualquer outro componente.

Metais pesados (5.3.2.3). Preparar solução padrão


utilizando 2 mL da Solução padrão de chumbo (10 ppm
Pb). Proceder conforme descrito em Método IV. No
máximo 0,002% (20 ppm).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
1161
a
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz, em

n
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 0,1 g da temperatura entre 2 °C e 8 °C.
amostra. Dessecar em estufa a 60 °C, sob pressão reduzida,
por 3 horas, não excedendo a 5 mmHg. No máximo 5,0%.
ROTULAGEM
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g de amostra.
Observar a legislação vigente.
No máximo 3,5%.

Nistatina destinada à produção de pó para suspensão oral, CLASSE TERAPÊUTICA


cumpre com o seguinte teste adicional.
Antifúngico.
Dispersibilidade. Transferir, exatamente, cerca de 0,2 g da
amostra para béquer contendo 200 mL de água e dispersar
lentamente com bastão de vidro. Deixar em repouso por
NISTATINA COMPRIMIDOS VAGINAIS
dois minutos. O material deverá estar suspenso e haverá, no
máximo, um pequeno sedimento. Se houver sedimentação,
proceder à determinação da potência, da parte suspensa, Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 140,0% da
conforme descrito em Ensaio microbiológico de antibióticos quantidade declarada de nistatina. Os comprimidos vaginais
(5.5.3.3). Transferir, volumetricamente, a amostra suspensa contém agentes aglutinantes, diluentes e lubrificantes.
para o liquidificador de alta velocidade, adicionar
dimetilformamida, de modo a obter concentração de 400
UI/mL e agitar de 3 a 5 minutos. Diluir essa solução com IDENTIFICAÇÃO
Tampão fosfato de potássio a 1%, estéril, pH 6,0 (Solução Pesar e pulverizar os comprimidos vaginais. Transferir
1) de modo a obter solução com concentração equivalente quantidade de pó equivalente a 300 000 UI de nistatina
a do padrão. No mínimo, 90,0% da potência esperada de para balão volumétrico de 100 mL. Adicionar 5 mL de
nistatina. ácido acético glacial e 50 mL de metanol. Homogeneizar.
Adicionar quantidade suficiente de metanol para produzir
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA 100 mL. Filtrar. Transferir 1 mL dessa solução para balão
volumétrico de 100 mL e completar o volume com metanol.
Nistatina destinada à produção de pó para suspensão oral, Preparar ensaio em branco utilizando os mesmos solvente
cumpre com o seguinte teste adicional. e omitindo a adição da amostra. O espectro de absorção
no ultravioleta (5.2.14), na faixa de 250 nm a 350 nm, da
Toxicidade (5.5.2.3). Injetar via intraperitonial, quantidade
solução obtida, exibe máximos em 291 nm, 305 nm e 319
equivalente a 600 UI, suspensa em 0,5 mL de solução de
nm. A razão entre os valores de absorvância a 291 nm e 319
acácia a 0,5% (p/v), em água.
nm para aquela a 305 nm está compreendida entre 0,61 e
0,73 e entre 0,83 e 0,96, respectivamente.
DOSEAMENTO
Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico de CARACTERÍSTICAS
antibióticos (5.5.3.3), pelo método de difusão em ágar.
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
Solução amostra: proceder ao abrigo da luz direta.
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
Dissolver quantidade exatamente pesada da amostra em
dimetilformamida. Diluir, sucessivamente, com mistura Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.
de dimetilformamida e Tampão fosfato de potássio a 1%,
estéril, pH 6,0 (Solução 1) (5:95), de modo a obter soluções Teste de desintegração (5.1.4.2). No máximo 60 minutos.
nas concentrações entre 10 a 40 UI/mg.
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
Solução padrão: proceder ao abrigo da luz direta.
Dissolver quantidade exatamente pesada de nistatina ENSAIOS DE PUREZA
SQR em dimetilformamida. Diluir, sucessivamente, com
mistura de dimetilformamida e Tampão fosfato de potássio Perda por dessecação (5.2.9). Pesar e pulverizar os
a 1%, estéril, pH 6,0 (Solução 1) (5:95), de modo a obter comprimidos vaginais. Determinar em 0,1 g da amostra,
soluções nas concentrações entre 10 a 40 UI/mg. em estufa à vácuo, a 60 °C, por 3 horas. No máximo 5,0%.
Procedimento: proceder conforme descrito em Ensaio
microbiológico por difusão em ágar (5.5.3.3.1). Calcular DETERMINAÇÃO DE POTÊNCIA
a potência da amostra, em μg de nistatina por miligrama, a
partir da potência do padrão e das respostas obtidas com a Proceder ao abrigo da luz direta. Pesar e pulverizar
Solução padrão e a Solução amostra. 20 comprimidos vaginais. Misturar quantidade do pó
equivalente a 200 000 UI com 50 mL de dimetilformamida
por uma hora. Centrifugar. Transferir 10 mL do sobrenadante
a 1162 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

para balão volumétrico de 200 mL e completar o volume


com solução de fosfato de potássio monobásico a 9,56% NISTATINA SUSPENSÃO ORAL
(p/v) e hidróxido de potássio M a 11,5% (v/v). Proceder

n
conforme Ensaio microbiológico por difusão em ágar Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 130,0% da
(5.5.3.3.1). A precisão do ensaio é tal que o limite inferior quantidade declarada de nistatina. A suspensão oral contém
é de 95,0%, e o limite superior é de 105,0% da potência agentes aromatizantes, conservantes e dispersantes.
estimada. O limite inferior é de 97,0% e o limite superior é
de 110,0% do número prescrito ou declarado de UI.
IDENTIFICAÇÃO
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Transferir quantidade da solução oral contendo 300
000 UI de nistatina para balão volumétrico de 100 mL e
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz e em adicionar mistura de ácido acético glacial e metanol (5:50).
temperatura inferior a 25 °C. Homogeneizar. Completar o volume com metanol e filtrar.
Transferir 1 mL dessa solução para balão volumétrico de
ROTULAGEM 100 mL e completar o volume com metanol. Preparar ensaio
em branco utilizando os mesmos solventes e omitindo a
Observar legislação vigente. adição da amostra. O espectro de absorção no ultravioleta
(5.2.14), na faixa de 250 nm a 350 nm, da solução obtida,
exibe máximos em 291 nm, 305 nm e 319 nm. A razão
NISTATINA CREME VAGINAL entre os valores de absorvância a 291 nm e 319 nm para
aquela a 305 nm está compreendida entre 0,61 e 0,73 e
entre 0,83 e 0,96, respectivamente.
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 130,0% da
quantidade declarada de C47H75NO17.
CARACTERÍSTICAS
CARACTERÍSTICAS Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. pH (5.2.19). 4,5 a 6,0. Se o produto contém glicerina, o pH
deve estar compreendido entre 6,0 e 7,5.
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
Deve ser realizado caso o medicamento seja acondicionado
Contagem do número total de micro-organismos
em doses unitárias.
mesófilos (5.5.3.1.2). Bactérias totais: no máximo 100
UFC/g. Fungos e leveduras: no máximo 10 UFC/g. Procedimento para uniformidade de conteúdo. Proceder
conforme descrito em Espectrofotometria de absorção no
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
ultravioleta (5.2.14). Transferir o conteúdo de um frasco
Cumpre o teste.
de suspensão oral para balão volumétrico de 100 mL,
completar o volume com metanol e homogeneizar. Diluir,
DOSEAMENTO quantitativamente, essa solução, com metanol, de modo a
obter solução a 25 UI de nistatina por mL. Paralelamente,
Proceder conforme descrito em Doseamento na monografia preparar solução de nistatina SQR, em metanol, a 25 UI de
de Nistatina. Preparar Solução amostra como descrito a nistatina por mL. Medir as absorvâncias das soluções em
seguir. 304 nm, utilizando metanol para ajuste do zero. Calcular
Solução amostra: misturar, exatamente, em liquidificador o teor de nistatina na suspensão oral a partir das leituras
de alta velocidade, quantidade de creme vaginal com obtidas.
dimetilformamida, de modo a obter concentração a cerca
de 400 UI de nistatina por mililitro. Diluir, sucessivamente, TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
essa solução em Tampão fosfato de potássio a 1%, estéril,
pH 6,0 (Solução 1) de modo a obter soluções na faixa de Contagem do número total de micro-organismos
concentração adequada para a curva padrão. mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.

Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).


EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Cumpre o teste.
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz e em
temperatura inferior a 25 °C. DOSEAMENTO
Empregar um dos métodos descritos a seguir.
ROTULAGEM
A. Proceder conforme descrito em Doseamento na
Observar a legislação vigente. monografia de Nistatina. Preparar Solução amostra como
descrito a seguir.
Solução amostra: proceder ao abrigo da luz direta.
Transferir, exatamente, volume da suspensão oral para
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Constantes físico-químicas.
1163
a
balão volumétrico e diluir com dimetilformamida até Faixa de fusão (5.2.2): 178 °C a 184 °C.

n
concentração conveniente. Misturar por 3 a 5 minutos.
Poder rotatório específico (5.2.8): -0,10° a +0,10°, em
Diluir volume dessa solução com dimetilformamida de
relação à substância dessecada. Determinar em solução a
modo a obter solução contendo 400 UI de nistatina por
1% (p/v).
mililitro. Diluir, sucessivamente, com Tampão fosfato de
potássio a 1%, estéril, pH 6,0 (Solução 1), de modo a obter
soluções na faixa de concentração adequada para a curva IDENTIFICAÇÃO
padrão.
O teste A. poderá ser omitido se forem realizados os
B. Proteger a solução da luz durante o doseamento. testes B., C. e D. O teste B. poderá ser omitido se forem
Dissolver uma quantidade contendo 200.000 UI de realizados os testes A., C. e D.
nistatina em quantidade suficiente de dimetilformamida
para produzir 50 mL, diluir 10 mL para 200 mL com uma A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
solução contendo fosfato de potássio monobásico a 9,56% amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta
(p/v) e hidróxido de potássio M a 11,5% (v/v) e proceder máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
conforme Ensaio microbiológico de antibióticos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
por difusão em ágar (5.5.3.3.1). A precisão do ensaio observados no espectro de nitrato de miconazol SQR,
é tal que o limite de erro é de não menos que 95% e não preparado de maneira idêntica.
mais que 105% da potência estimada. O limite inferior é
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
não menos que 95% e o superior não mais que 120% em
de 200 nm a 400 nm, de solução a 0,04% (p/v) em mistura
relação ao número de UI.
de ácido clorídrico 0,1 M e álcool isopropílico (1:10), exibe
máximos e mínimos somente nos mesmos comprimentos
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO de onda de solução similar de nitrato de miconazol SQR.

Em recipientes bem fechados, protegidos da luz e em C. Proceder conforme descrito em Cromatografia


temperatura inferior a 25 °C. em camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel
octadecilsilano, como suporte, e mistura de acetato de
amônio SR, dioxana e metanol (20:40:40), como fase
ROTULAGEM móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 5 µL de cada uma
Observar a legislação vigente. das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): solução amostra na concentração de 6 mg/mL,


em fase móvel.
NITRATO DE MICONAZOL
Miconazoli nitras Solução (2): solução de nitrato de miconazol SQR na
concentração de 6 mg/mL, em fase móvel.
Cl Cl Cl Solução (3): dissolver 30 mg de nitrato de miconazol SQR
e 30 mg de nitrato de econazol SQR em 5 mL de fase
O móvel.
. HNO3 Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
Cl secar ao ar e vaporizar com iodo. Examinar sob luz visível.
N
A mancha principal obtida com a Solução (1) é similar em
N posição, cor e intensidade àquela produzida com a Solução
(2). O teste é válido se o cromatograma obtido com a
C18H14Cl4N2O.HNO3; 479,14 Solução (3) mostrar duas manchas nitidamente separadas.
nitrato de miconazol; 05929
Nitrato de 1-[2-(2,4-diclorofenil)-2-[(2,4-diclorofenil) D. Responde ás reações para nitrato (5.3.1.1).
metoxi]etil]-1H-imidazol (1:1)
[22832-87-7] ENSAIOS DE PUREZA

Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 101,0% de Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito
C18H14Cl4N2O.HNO3, em relação à substância dessecada. em Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4).
Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a
235 nm; coluna de 100 mm de comprimento e 4,6 mm de
DESCRIÇÃO diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente
ligada a grupo octilsilano (3 µm), mantida à temperatura
Características físicas. Pó cristalino branco.
ambiente; fluxo da Fase móvel de 2,0 mL/minuto.
Solubilidade. Muito pouco solúvel em água, ligeiramente
solúvel em metanol e pouco solúvel em etanol.
a 1164 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Fase móvel: pesar 6 g de acetato de amônio e transferir


para balão volumétrico de 1000 mL, adicionar 300 mL de
ROTULAGEM

acetonitrila, 320 mL de metanol e completar o volume com Observar a legislação vigente.

n
água.

Solução (1): transferir, exatamente, cerca de 0,1 g da


CLASSE TERAPÊUTICA
amostra para balão volumétrico de 10 mL e completar o Antifúngico.
volume com a Fase móvel. Homogeneizar.

Solução (2): transferir, exatamente, cerca de 25 mg de


nitrato de miconazol SQR e 25 mg de nitrato de econazol NITRATO DE PRATA
SQR para balão volumétrico de 25 mL e completar o Argenti nitras
volume com Fase móvel. Homogeneizar. Diluir 2,5 mL
para balão volumétrico de 100 mL e completar o volume
AgNO3; 169,87
com o mesmo diluente.
nitrato de prata; 06427
Solução (3): diluir 1 mL da Solução (1) para balão Sal de prata(1+) do ácido nítrico (1:1)
volumétrico de 100 mL e completar o volume com Fase [7761-88-8]
móvel.
Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 100,5% de
Equilibrar o sistema cromatográfico por 30 minutos. Injetar AgNO3, em relação à substância dessecada.
10 µL da Solução (3). Ajustar o sistema cromatográfico de
modo que a altura do pico principal obtida no cromatograma
com a Solução (3), seja menor que 50% da escala total. DESCRIÇÃO
Injetar 10 µL da Solução (2). O tempo de retenção do
Características físicas. Cristais grandes incolores,
nitrato de miconazol é de aproximadamente 20 minutos e
transparentes ou pequenos cristais brancos.
do nitrato de econazol de 10 minutos. A resolução entre os
picos obtidos com a Solução (3) não é menor que 10, se Solubilidade. Muito solúvel em água, solúvel em etanol,
necessário ajustar a composição da Fase móvel. ligeiramente solúvel em água amoniacal e éter etílico,
pouco solúvel em acetona.
Procedimento: injetar, separadamente, 10 µL das Soluções
(1) e (3). Registrar os cromatogramas e medir as áreas sob
os picos. No cromatograma obtido com a Solução (1), a IDENTIFICAÇÃO
área de todos os picos, exceto o pico principal, não é maior
do que a área sob o pico principal obtida com a Solução A. A 10 mL de solução a 10% (p/v), adicionar uma gota de
(3). A soma das áreas de todos os picos obtidos não é difenilamina SR e homogeneizar. Cuidadosamente, verter
superior a duas vezes a área sob o pico principal obtido a solução para tubo de ensaio contendo 2 mL de ácido
com a Solução (3). Desconsiderar todos os picos com sulfúrico. Desenvolve-se coloração azul na interface.
área inferior a 0,2 tempos do pico principal, obtido com a B. A solução a 2% (p/v) responde às reações do íon prata
Solução (3) e os picos relativos ao íon nitrato. (5.3.1.1).
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da C. A solução a 2% (p/v) responde às reações do íon nitrato
amostra. Dessecar em estufa a 100-105 °C, por 2 horas. No (5.3.1.1).
máximo 0,25%.

Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra. ENSAIOS DE PUREZA


No máximo 0,1%.
Aspecto da solução. A solução aquosa a 10% (p/v) é
límpida (5.2.25) e incolor (5.2.12).
DOSEAMENTO
Acidez e alcalinidade. A 2 mL de solução a 4% (p/v),
Proceder conforme descrito em Titulações em meio não adicionar 0,1 mL de verde de bromocresol SI. Desenvolve-
aquoso (5.3.3.5). Pesar, exatamente, cerca de 0,35 g da se coloração azul. A 2 mL de solução a 10% (p/v), adicionar
amostra previamente dessecada e dissolver em 50 mL de 0,1 mL de vermelho de fenol SI. Desenvolve-se coloração
ácido acético glacial, aquecendo levemente se necessário, amarela.
e titular potenciometricamente com ácido perclóico 0,1 M
SV. Proceder a determinação em branco para as correções Alumínio, cobre, chumbo e bismuto. Dissolver 1 g da
necessárias. Cada mL de ácido perclórico 0,1 M SV amostra em mistura de 4 mL de amônia 13,5 M e 6 mL de
consumido corresponde a 47,914 mg de C18H14Cl4N2O. água. A solução é límpida (5.2.25) e incolor (5.2.12).
HNO3.
Resíduo por evaporação. A 30 mL de solução a 4%
(p/v), adicionar 7,5 mL de ácido clorídrico diluído, agitar
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO vigorosamente, aquecer por 5 minutos em banho-maria
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz. e filtrar. Evaporar 20 mL do filtrado em banho-maria e
dessecar o resíduo em estufa, entre 100 °C e 105 °C. No
máximo 2 mg (0,3%).
DOSEAMENTO
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1165
a
Transferir volume da solução oftálmica equivalente a 50

n
mg de nitrato de prata para erlenmeyer, diluir com 20
DOSEAMENTO mL de água, adicionar 1 mL de ácido nítrico, 1 mL de
sulfato férrico amoniacal SR e homogeneizar. Titular com
Dessecar previamente a amostra, sobre sílica, por 4
tiocianato de amônio 0,02 M SV até coloração amarelo-
horas, ao abrigo da luz. Pesar, exatamente, cerca de 0,3
avermelhada. Cada mL de tiocianato de amônio 0,02 M SV
g da amostra dessecada e dissolver em 50 mL de água.
equivale a 3,397 mg de AgNO3.
Adicionar 2 mL de ácido nítrico e 2 mL de sulfato férrico
amoniacal SR e homogeneizar. Titular com tiocianato de
amônio 0,1 M SV até coloração amarelo-avermelhada. EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Cada mL de tiocianato de amônio 0,1 M SV equivale a
16,987 mg de AgNO3. Em recipientes bem fechados, inertes, protegidos da luz.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO ROTULAGEM

Em recipientes não metálicos bem fechados, protegidos da Observar a legislação vigente.


luz.

NITRITO DE SÓDIO
ROTULAGEM Natrii nitris
Observar a legislação vigente.
NaNO2; 69,00
CLASSE TERAPÊUTICA nitrito de sódio; 06433
Sal de sódio do ácido nitroso (1:1)
Anti-infeccioso. [7632-00-0]

Contém, no mínimo, 97,0% e, no máximo 101,0% de


NITRATO DE PRATA SOLUÇÃO NaNO2, em relação à substância dessecada.
OFTÁLMICA
DESCRIÇÃO
Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 105,0% de
AgNO3. A solução oftálmica é tamponada pela adição de Características físicas. Pó granuloso, ou cristais
acetato de sódio. hexagonais transparentes, incolores, ou ainda, massa
branca, opaca e deliquescente. Inodoro e de sabor
levemente salino.
IDENTIFICAÇÃO
Solubilidade. Facilmente solúvel em água, pouco solúvel
A. A solução oftálmica responde às reações do íon prata em etanol, insolúvel em éter etílico.
(5.3.1.1).

B. A solução oftálmica responde às reações do íon nitrato IDENTIFICAÇÃO


(5.3.1.1).
A. A solução a 10% (p/v) responde às reações do íon nitrito
(5.3.1.1).
CARACTERÍSTICAS
B. A solução a 10% (p/v) responde às reações do íon sódio
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste. (5.3.1.1).
pH (5.2.19). 4,5 a 6,0.
ENSAIO DE PUREZA
ENSAIOS DE PUREZA Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. Determinar
em 1 g da amostra. No máximo 0,002% (20 ppm).
Aspecto da solução. A solução oftálmica é límpida (5.2.25)
e incolor (5.2.12). Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em estufa a 105
°C, por 4 horas. No máximo 0,25%.
TESTE DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
DOSEAMENTO
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste.
Pesar, exatamente, cerca de 1 g da amostra, transferir
para balão volumétrico de 100 mL, dissolver em água e
a 1166 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

completar o volume com o mesmo solvente. Transferir 15


mL dessa solução para frasco contendo mistura de 50 mL
IDENTIFICAÇÃO

de permanganato de potássio 0,02 M SV, 100 mL de água Os testes de identificação B., C. e E. poderão ser omitidos se

n
e 5 mL de ácido sulfúrico. Ao adicionar a solução amostra, forem realizados os testes A. e D. Os teste de identificação
imergir a ponta da pipeta sob a superfície da mistura de A. e D. poderão ser omitido se forem realizados os testes
permanganato. Aquecer a mistura a 40 °C, deixar em B., C. e D.
repouso por 5 minutos e adicionar 25 mL de ácido oxálico
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
0,05 M SV. Aquecer a mistura até 80 °C e titular a quente
amostra dessecada a 140 °C por 30 minutos, até peso
com permanganato de potássio 0,02 M SV. Cada mL de
constante e dispersa em óleo mineral, apresenta máximos
permanganato de potássio 0,02 M SV equivale a 3,450 mg
de absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e
de NaNO2.
com as mesmas intensidades relativas daqueles observados
no espectro de nitrofurantoína SQR, preparado de maneira
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO idêntica.

Em recipientes bem fechados. B. Proceder ao abrigo de luz intensa. O espectro de absorção


no ultravioleta (5.2.14), na faixa de 220 nm a 400 nm, da
solução amostra obtida no método A. de Doseamento,
ROTULAGEM exibe máximos em 266 nm e em 367 nm. A razão entre os
Observar a legislação vigente. valores de absorvância medidos em 367 nm e em 266 nm
está compreendida entre 1,36 e 1,42.

CLASSE TERAPÊUTICA C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma


da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento,
Vasodilatador; antídoto para envenenamento por cianeto. corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.

D. Dissolver 10 mg da amostra em 10 mL de
NITROFURANTOÍNA dimetilformamida. Transferir 1 mL da solução para tubo
Nitrofurantoinum de ensaio e adicionar 0,1 mL de hidróxido de potássio
etanólico 0,5 M. Desenvolve-se coloração marrom.

H E. Dissolver 5 mg da amostra em 5 mL de hidróxido de


O N sódio 0,1 M. Uma solução de coloração amarelo intensa
é produzida, que passa em seguida a laranja-avermelhada.
O
O2N O N
N ENSAIOS DE PUREZA
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em
C8H6N4O5; 238,16 Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
C8H6N4O5.H2O; 256,17 sílica GF254, como suporte, e mistura de nitrometano e
nitrofurantoína; 06438 metanol (9:1) como fase móvel. Aplicar, separadamente,
1-[[(5-Nitro-2-furanil)metileno]amino]-2,4- à placa, 10 mL de cada uma das soluções, recentemente
imidazolidinadiona preparadas, descritas a seguir.
[67-20-9]
1-[[(5-Nitro-2-furanil)metileno]amino]-2,4- Solução (1): dissolver 0,25 g da amostra em
imidazolidinadiona hidratada (1:1) dimetilformamida e completar o volume para 10 mL com
[17140-81-7] acetona.

Solução (2): diluir 1 ml da Solução (1) para 100 mL com


Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de
acetona.
C8H6N4O5, em relação à substância anidra.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
DESCRIÇÃO secar ao ar, aquecer entre 100 °C e 105 °C por 5 minutos.
Examinar sob luz ultravioleta de 254 nm. Nebulizar com
Características físicas. Pó amarelo cristalino ou cloridrato de fenilidrazina SR. Aquecer novamente a placa
cristais amarelos. Na forma sólida ou em solução, entre 100 °C e 105 °C por 10 minutos. Qualquer mancha
sofre descoramento por álcalis e por exposição à luz, secundária obtida no cromatograma com a Solução (1),
e decomposição pelo contato com metais, exceto aço diferente da mancha principal, não é mais intensa que
inoxidável e alumínio. aquela obtida com a Solução (2) (1%).

Solubilidade. Muito pouco solúvel em água, solúvel em Água (5.2.20). Dessecar a 140 °C por 30 minutos. No
dimetilformamida, muito pouco solúvel em etanol. máximo 1%, para a forma anidra, e entre 6,5% e 7,5%,
para a forma monoidratada.
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
No máximo 0,1%.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
1167
a
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz, à

n
temperatura inferior a 25 °C.
DOSEAMENTO
A. Proceder conforme escrito em Espectrofotometria de ROTULAGEM
absorção no ultravioleta (5.2.14) ao abrigo de luz intensa.
Pesar, exatamente, cerca de 0,12 g da amostra e dissolver Observar a legislação vigente.
em 25 mL de dimetilformamida. Completar o volume para
500 mL com água. Transferir para balão volumétrico de CLASSE TERAPÊUTICA
100 mL, 2,5 mL da solução e completar o volume com uma
solução contendo acetato de sódio a 1,8% (p/v) e ácido Antibacteriano.
acético glacial a 0,14% (v/v). Preparar solução padrão na
mesma concentração, utilizando o mesmo solvente. Medir
a absorvância da solução resultante em 367 nm, utilizando NITROFURANTOÍNA COMPRIMIDOS
a solução de acetato de sódio e ácido acético, anteriormente
descrita, para o ajuste do zero. Calcular o teor de C8H6N4O5
na amostra a partir das leituras obtidas. Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
quantidade declarada de C8H6N4O5. Os comprimidos
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido devem ser revestidos.
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 300 mm de
comprimento e 3,9 mm de diâmetro interno, empacotada IDENTIFICAÇÃO
com sílica quimicamente ligada a octadecilsilano (5 mm), O teste de identificação A. poderá ser omitido se forem
mantida à temperatura ambiente, ajustar os parâmetros realizados os testes B. e C. Os testes de identificação B. e
operacionais para que o tempo de retenção do pico da C. poderão ser omitidos se for realizado o teste A.
nitrofurantoína seja de 8 minutos.
A. Pesar e pulverizar os comprimidos revestidos. Agitar
Tampão fosfato pH 7,0: dissolver 6,8 g de fosfato de quantidade do pó equivalente a 0,1 g de nitrofurantoína com
potássio monobásico em 500 mL de água, e ajustar até 10 mL de ácido acético 6 M. Aquecer por alguns minutos
pH 7,0, hidróxido de amônio M. Completar o volume para e filtrar a quente. Esfriar à temperatura ambiente, recolher
1000 mL com água e homogeneizar. o precipitado e dessecar a 105 °C por 1 hora até peso
Fase móvel: mistura de Tampão fosfato pH 7,0 e constante. O resíduo responde ao teste A. de Identificação
tetraidrofurano (9:1). Filtrar e degaseificar. da monografia de Nitrofurantoína.

Solução de padrão interno: dissolver quantidade, B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
exatamente pesada, de acetanilida em água, e diluir de 220 nm a 400 nm, da solução obtida no método A. de
adequadamente de modo a obter solução a 1 mg/mL. Doseamento, exibe máximos em 266 nm e em 367 nm. A
razão entre os valores de absorvância medidos em 367 nm
Solução amostra: dissolver, exatamente, cerca de 25 mg da e em 266 nm está compreendida entre 1,36 e 1,42.
amostra em 20 mL de dimetilformamida. Adicionar 25 mL
de Solução padrão interno, completar o volume para 50 C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
mL, com dimetilformamida e homogeneizar. da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento,
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.
Solução padrão: dissolver, exatamente, cerca de 25 mg
de nitrofurantoína SQR em 20 mL de dimetilformamida.
CARACTERÍSTICAS
Adicionar 25 mL de Solução padrão interno, completar
o volume para 50 mL, com dimetilformamida e Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
homogeneizar.
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.
O fator de resolução entre acetanilida e nitrofurantoína não
deve ser menor que 3. O desvio padrão relativo das áreas de Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
replicatas dos picos registrados não deve ser maior que 2%.

Procedimento: injetar, separadamente, volumes iguais (5 TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)


mL ou 10 mL) das Soluções padrão e amostra, registrar os
Meio de dissolução: tampão fosfato pH 7,2, 900 mL
cromatogramas e medir as áreas sob os picos. Calcular o
teor de C8H6N4O5 na amostra a partir das respostas obtidas Aparelhagem: cestas, 100 rpm
com a Solução padrão e a Solução amostra.
Tempo: 60 minutos e 120 minutos

Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio


de dissolução, filtrar e diluir com meio de dissolução
a 1168 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

até concentração adequada. Medir as absorvâncias das


soluções em 375 nm (5.2.14), utilizando o mesmo solvente
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

para ajuste do zero. Calcular a quantidade de C8H6N4O5 Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz, em

n
dissolvido no meio, comparando as leituras obtidas com temperatura inferior a 25 °C.
a da solução de nitrofurantoína SQR na concentração de
0,001% (p/v), preparada no mesmo solvente. ROTULAGEM
Tolerância: não menos que 25% (Q) da quantidade Observar a legislação vigente.
declarada de C8H6N4O5 se dissolvem em 60 minutos, e não
menos que 85% (Q) da quantidade declarada de C8H6N4O5
se dissolvem em 120 minutos. NOZ-DE-COLA
Colae semen
ENSAIOS DE PUREZA
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito Cola nítida (Vent.) A.Chev. – STERCULIACEAE; 09902
no teste Substâncias relacionadas da monografia de
Nitrofurantoína. Preparar a Solução (1) como descrito a A droga vegetal consiste dos cotilédones dessecados,
seguir. contendo, no mínimo, 1,7% de taninos totais e 2,0% de
cafeína.
Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos
revestidos. Dissolver quantidade do pó equivalente a
SINONÍMIA CIENTÍFICA
0,1 g de nitrofurantoína em 10 mL de mistura filtrada de
dimetilformamida e acetona (1:9). Cola vera K.Schum.

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA CARACTERÍSTICAS


Contagem do número total de micro-organismos Características organolépticas. Os cotilédones apresentam
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste. sabor adstringente e algo amargo e odor quase nulo.
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Cumpre o teste. DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA
Os cotilédones são em número de dois, normalmente
DOSEAMENTO encontrados no comércio já separados. São duros
e desiguais, sólidos, irregulares, de cor castanho-
A. Pesar e pulverizar 20 comprimidos revestidos. Proceder avermelhada, de tamanho muito variável, com 2 cm a 5
conforme descrito no método A. de Doseamento da cm de comprimento por cerca de 2 cm de largura e até 1
monografia de Nitrofurantoína, utilizando quantidade cm de espessura. O ápice do cotilédone é mais largo do
do pó equivalente a 0,12 g de nitrofurantoína. Calcular a que a sua base e ambos são arredondados. A margem é
quantidade de C8H6N4O5 nos comprimidos revestidos, a inteira. A superfície externa de cada cotilédone é convexa
partir da leitura obtida. ou ligeiramente deprimida, rugosa, de coloração castanha
a castanho-avermelhada. A superfície interna é plana
B. Proceder conforme descrito no método B. de Doseamento
ou deprimida, mais ou menos lisa, geralmente irregular,
da monografia de Nitrofurantoína. Preparar a Solução
apresentando na base pequena cavidade contendo, às vezes,
amostra como descrito a seguir.
a radícula e a plúmula, ou vestígios destas. A superfície de
Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos fratura é uniforme e castanha brilhante.
revestidos. Transferir quantidade do pó equivalente a
50 mg de nitrofurantoína para balão volumétrico de DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA
100 mL, adicionar 40 mL de dimetilformamida e agitar,
mecanicamente, por 15 minutos. Adicionar 50 mL de Os cotilédones estão envoltos por uma epiderme formada
Solução padrão interno, homogeneizar e deixar esfriar por células retangulares, pequenas ou ligeiramente
à temperatura ambiente. Completar o volume com alongadas no sentido radial e são constituídos por um
dimetilformamida e homogeneizar. Filtrar através de filtro parênquima homogêneo de células poligonais, às vezes de
de nylon de porosidade 0,45 µm. contorno irregular. As células mais internas são maiores,
com paredes espessas e pontoadas, de coloração castanha,
Procedimento: injetar, separadamente, volumes iguais contendo compostos fenólicos, matéria graxa e abundantes
(5 µL ou 10 µL) das Soluções padrão e amostra, grãos de amido. Esses últimos, estão principalmente
registrar os cromatogramas e medir as áreas sob os picos distribuídos nas células centrais e são desiguais, esféricos,
correspondentes à nitrofurantoína e à acetanilida. Calcular ovais, ovais-arredondados, oblongos, reniformes,
a quantidade de C8H6N4O5 nos comprimidos revestidos a elipsóides ou piriformes, com hilo ramificado, centralizado
partir das respostas obtidas para a relação nitrofurantoína/ ou excêntrico, quase sempre fundido, em forma de estrela
acetanilida, na Solução padrão e na Solução amostra. ou de cruz e suas estrias concêntricas são pouco visíveis.
O tamanho dos grãos varia de 5 mm a 35 mm, raramente
45 mm.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

volumétrico de 100 mL. Completar o volume com solução


de ácido sulfúrico a 2,5% (v/v) e transferir 10 mL desta
1169
a
solução para balão volumétrico de 100 mL. Completar o

n
volume com a mesma solução de ácido sulfúrico a 2,5%
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ
(v/v), obtendo-se, assim, concentração teórica em torno de
O pó atende a todas as exigências estabelecidas para 15 mg/mL.
a espécie, menos os caracteres macroscópicos. São
Solução padrão: pesar exatamente, cerca de 25 mg do
características: cor castanho-avermelhada a moderadamente
cafeína SQR e transferir para balão volumétrico de 100
amarelado-acastanhada; fragmentos de epiderme e de
mL. Completar o volume com solução de ácido sulfúrico
parênquima com células poligonais, de paredes pardas ou
2,5% (v/v), obtendo-se solução estoque de cafeína a 250
castanho-avermelhadas, contendo numerosos e variados
µg/mL.
grãos de amido, como os descritos; escassos fragmentos
de pequenos feixes fibrovasculares. Os grãos de amido, Soluções para curva analítica: diluir alíquotas da Solução
quando observados em luz polarizada, exibem uma cruz padrão para obtenção das seguintes concentrações: 2,5 µg/
na região do hilo. mL; 5,0 µg/mL; 10,0 µg/mL; 15,0 µg/mL e 20,0 µg/mL
utilizando solução de ácido sulfúrico a 2,5% (v/v) para
IDENTIFICAÇÃO completar o volume.

A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em Medir a absorvância das soluções em 271 nm, empregar
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, cubetas de 1 cm. Utilizar solução de ácido sulfúrico a
como suporte, e mistura de acetato de etila, metanol e água 2,5% (v/v) para ajuste do zero. Calcular o teor de cafeína
(100:13,5:10), como fase móvel. Aplicar, separadamente, (metilxantinas) na amostra a partir da equação da reta
em forma de banda, 5 µL a 10 mL da Solução amostra e obtida com a curva analítica da cafeína.
2µL a 3 mL da Solução padrão, preparadas como descrito Taninos totais
a seguir.
Nota: proteger as amostras da luz durante a extração e a
Solução amostra: extrair a droga previamente pulverizada, diluição. Utilizar água isenta de dióxido de carbono em
sob refluxo durante 15 minutos, em concentração igual a todas as operações.
2% (p/v), utilizando etanol como líquido extrator. Filtrar e
aplicar na cromatoplaca. Solução estoque: pesar 0,75 g da droga pulverizada,
transferir para erlenmeyer e adicionar 150 mL de água.
Solução padrão: dissolver 10 mg de cafeína SQR em 2 mL Aquecer até fervura e manter em banho-maria à temperatura
de etanol absoluto. de 80 °C a 90 °C durante 30 minutos. Resfriar em água
Desenvolver o cromatograma. Remover a cromatoplaca e corrente, transferir a mistura para balão volumétrico e
deixar secar ao ar por alguns minutos. Observar sob luz diluir a 250 mL com água. Deixar decantar o sedimento
ultravioleta (254 nm). A mancha com Rf próximo a 0,50, e filtrar através de papel filtro. Desprezar os primeiros 50
corresponde a cafeína. Nebulizar com o iodeto de potássio mL do filtrado.
e subnitrato de bismuto SR. Adicionalmente nebulizar com Solução amostra para polifenóis totais: diluir 5 mL do
solução aquosa de nitrito de sódio a 5% (p/v). A mancha filtrado para 25 mL com água. Misturar 5 mL desta solução
correspondente a cafeína apresenta coloração vermelho com 2 mL de ácido fosfotúngstico SR e diluir a 50 mL com
tijolo. carbonato de sódio SR. Medir a absorvância da solução
(A1) a 715 nm (5.2.14), exatamente 3 minutos após a adição
ENSAIOS DE PUREZA do último reagente, utilizando água como branco.

Material estranho (5.4.2.2). No máximo 3,0%. Solução amostra para polifenóis não adsorvidos pelo pó
de pele: adicionar a 20 mL do filtrado 0,2 g de pó de pele
Água (5.4.2.3). No máximo 15,0%. SQR e agitar vigorosamente durante 60 minutos. Filtrar.
Diluir 5 mL do filtrado a 25 mL com água. Misturar 5 mL
Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 5,0%.
desta solução com 2 mL de ácido fosfotúngstico SR e diluir
50 mL com carbonato de sódio SR. Medir a absorvância da
DOSEAMENTO solução a 715 nm (A2) (5.2.14), exatamente 3 minutos após
a adição do último reagente, utilizando água como branco.
Metilxantinas
Solução padrão: dissolver 50 mg de pirogalol em água
Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de e diluir a 100 mL. Diluir 5 mL desta solução a 100 mL
absorção no ultravioleta (5.2.14). Preparar as soluções com água. Misturar 5 mL desta solução com 2 mL de ácido
descritas a seguir. fosfotúngstico SR e diluir a 50 mL com carbonato de sódio
SR. Medir a absorvância desta solução a 715 nm (A3)
Solução amostra: pesar, exatamente, cerca de 0,25 g da
(5.2.14),exatamente 3 minutos após a adição do último
amostra pulverizada. Extrair com 20 mL de solução de
reagente e dentro de 15 minutos contados da dissolução do
ácido sulfúrico a 2,5% (v/v) sob agitação magnética durante
pirogalol, utilizando água como branco.
15 minutos, por quatro vezes. Filtrar as porções para balão
a 1170 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Calcular o teor, segundo a expressão: A2 = absorvância medida da Solução amostra para


polifenóis não adsorvidos em pó de pele;

n
A3 = absorvância medida para a Solução padrão.

em que EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

m = massa da amostra em gramas. Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz e do calor.


A1 = absorvância medida da Solução amostra para
polifenóis totais;
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1171
a
n

Figura 1 – Aspectos macroscópicos, microscópidos e da microscopia do pó em Cola nitida (Vent.) A. Chev.


______________

Complemento da legenda da Figura 1. As escalas correspondem em A, B e C a 2 cm; em D, E e F a 100 µm; em G a 50 µm.

A – aspecto da face externa do cotilédone. B – aspecto da face interna do cotilédone. C – cotilédone em vista equatorial. D, E, F e G – detalhes do pó.
D, E e F – fragmentos de parênquima, evidenciando tamanhos variáveis de células e paredes pontoadas. G – detalhe de grãos de amido, mostrando
variabilidade quanto a forma, tamanho dos grãos e aspectos do hilo.
OCTACLORIDRATO DE ALUMÍNIO E
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Usar o resultado obtido para calcular a razão atômica


1173
a
de alumínio/zircônio e a razão atômica de (alumínio +
ZIRCÔNIO zircônio)/cloreto.

Conteúdo de zircônio. Pesar 250 mg da amostra, transferir


AlyZr(OH)3y+4-xClx.nH2O para béquer de 150 mL, adicionar 5 mL de água e 15 mL de
octacloridrato de alumínio e zircônio; 09831 ácido clorídrico. Manter em ebulição durante 6 a 8 minutos.
Hidróxido cloreto de zircônio e alumínio Em seguida, adicionar de 30 a 40 mL de água e 5 mL de
[57158-29-9] ácido clorídrico e aquecer até ebulição. Adicionar uma

o
gota de solução de alaranjado de xilenol de 0,1% (p/v), e
Octacloridrato de alumínio e zircônio é um complexo
titular a solução, ainda quente, com edetato dissódico 0,05
polimérico hidratado de cloreto básico de alumínio e
M SV até a mudança da coloração rósea para amarela.
zircônio. Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo,
Fazer prova em branco. Cada mL de edetato de dissódico
110,0% de octacloridrato de alumínio e zircônio em relação
0,05 M SV equivale a 46,48 mg de zircônio. No mínimo
à substância anidra.
12,8% e no máximo 15,4% de zircônio. Usar o resultado
obtido para calcular a razão atômica de alumínio/zircônio e
IDENTIFICAÇÃO a razão atômica de (alumínio + zircônio)/cloreto.

A. A solução aquosa da amostra a 10% (p/v), responde às Razão atômica alumínio/zircônio. Dividir o porcentual
reações do íon cloreto (5.3.1.1). de alumínio encontrado no teste para Conteúdo de
alumínio pelo porcentual de zircônio encontrado no teste
para Conteúdo de zircônio e multiplicar por 92,97/26,98.
ENSAIOS DE PUREZA
Onde, 92,97 é a massa atômica do zircônio corrigida para
pH (5.2.19). 3,0 a 5,0. Determinar em solução aquosa 15% 2% de háfnio e 26,98 é a massa atômica do alumínio. No
(p/v). mínimo 6:1 e no máximo 10:1.

Conteúdo de alumínio. Pesar 0,15 g da amostra, transferir Conteúdo de cloreto. Pesar 250 mg da amostra, transferir
para béquer de 150 mL, adicionar 5 mL de água e 15 mL para béquer de 250 mL, adicionar 120 mL de água e 20
de ácido clorídrico. Manter em ebulição durante 5 minutos. mL de ácido nítrico M. Agitar até a solubilização e titular
Em seguida, adicionar 40 mL de água e 30 mL de edetato com nitrato de prata 0,1 M, determinando o ponto final
dissódico 0,05 M SV. Novamente, ebulir durante 5 minutos. potenciometricamente. Cada mL de nitrato de prata 0,1 M
Deixar arrefecer, adicionar 15 mL do tampão ácido acético- equivale a 3,546 mg de cloreto. No mínimo 16,5% e no
acetato de amônio, e ajustar com solução concentrada máximo 19,0% de cloreto.
de amônia até pH 4,5. Acrescentar 20 mL de etanol e
Usar o resultado obtido para calcular a razão atômica
ajustar o pH a 4,6 com solução concentrada de amônia.
de alumínio/zircônio e a razão atômica de (alumínio +
Adicionar 10 gotas de ditizona a 0,025% (p/v) em etanol.
zircônio)/cloreto.
Titular com sulfato de zinco 0,1 M SV até surgimento de
coloração rosa-púrpura. Fazer prova em branco. Calcular a Razão atômica (alumínio + zircônio)/cloreto. Calcular a
porcentagem de alumínio pela fórmula: razão atômica (alumínio + zircônio)/cloreto de acordo com
a fórmula:

em que

Me = molaridade da solução volumétrica de edetato de


dissódico;
z = volume consumido da solução volumétrica de sulfato
de zinco em mL; em que
Mz = molaridade de solução volumétrica de sulfato de
zinco; Al, Zr e Cl = porcentagens de alumínio, zircônio e
cloreto, determinados nos testes para Conteúdo de
W = quantidade em g da amostra e
alumínio, Conteúdo de zircônio e Conteúdo de cloreto,
Ze= volume equivalente de edetato de dissódico consumido respectivamente;
pela quantidade de zircônio calculado de acordo com a
26,98 = massa atômica do alumínio;
fórmula:
92,97 = massa atômica de zircônio corrigida para 2% de
háfnio e
35,453 = massa atômica do cloro.
em que
A razão está entre 1,5:1 e 0,9:1.
Zr = porcentagem de zircônio determinada no teste
Conteúdo de zircônio e Arsênio (5.3.2.5). Determinar em 1,5 g de amostra.
92,97 = massa atômica do zircônio corrigida para o Proceder conforme descrito em Ensaio limite para arsênio.
conteúdo de 2% de háfnio. No máximo 0,0002% (2 ppm).
a 1174 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Ferro (5.3.2.4). Utilizar Método I. Pesar 0,667 g da


amostra e acrescentar 40 mL de água. Proceder conforme
0,9:1. Os seguintes solventes podem ser utilizados: água,
propilenoglicol ou dipropilenoglicol.
descrito em Ensaio limite para ferro. No máximo 0,015%
(150 ppm).
IDENTIFICAÇÃO
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar Método I. Pesar 1 g da
A. Quando a solução for preparada em propilenoglicol,
amostra e adicionar 40 mL de água. Se a preparação não
adicionar cerca de 10 mL de álcool isopropílico a 2 g
se apresentar límpida aquecer a 80 °C por alguns minutos,
da solução. Misturar e filtrar. Evaporar o filtrado em
em seguida, deixar arrefecer. Caso a preparação, ainda,
banho-maria até reduzir o volume a 1 mL. O espectro de

o
permaneça turva, repetir o processo adicionando 3 mL de
absorção no infravermelho (5.2.14) de um filme dessa
ácido clorídrico. Ajustar o pH entre 3 e 4 com hidróxido de
solução, dispersa em cloreto de prata, apresenta máximos
amônio 6 M. Proceder conforme descrito em Ensaio limite
de absorção somente nos mesmos comprimentos de
para metais pesados usando 1 mL da solução padrão de
onda daqueles observados no espectro de um filme de
chumbo de 20 ppm. No máximo 0,002% (20 ppm).
propilenoglicol, preparado de maneira idêntica.

DOSEAMENTO B. Quando a solução for preparada em dipropilenoglicol,


adicionar cerca de 10 mL de álcool isopropílico a 2 g
Calcular a porcentagem do octacloridrato de da solução. Misturar e filtrar. Evaporar o filtrado em
alumínio e zircônio anidro e no octacloridrato de banho-maria até reduzir o volume a 1 mL. O espectro
alumínio e zircônio, de acordo com a fórmula: de absorção no infravermelho (5.2.14) de um filme desta
solução, dispersa em cloreto de prata, apresenta máximos
de absorção somente nos mesmos comprimentos de
onda daqueles observados no espectro de um filme de
dipropilenoglicol, preparado de maneira idêntica.

C. A solução contendo o equivalente a cerca de 100 mg


em que de octacloridrato de alumínio e zircônio anidro por mL
responde às reações do íon cloreto (5.3.1.1).
Al = percentual de alumínio encontrado no teste para
Conteúdo de alumínio;
CARACTERÍSTICAS
y = razão atômica alumínio/zircônio encontrada no teste
para Razão atômica alumínio/zircônio; pH (5.2.19). 3,0 a 5,0. Determinar em uma solução
preparada pela diluição de 3 g da solução com água até
z = razão atômica (alumínio + zircônio)/cloreto encontrada completar o volume para 10 mL.
no teste para Razão atômica (alumínio + zircônio)/cloreto;

26,98 = massa atômica do alumínio; ENSAIOS DE PUREZA


92,97 = massa atômica de zircônio corrigida para 2% de Arsênio (5.3.2.5). Utilizar o Método I. Determinar em 1,5
háfnio; g de amostra. No máximo 0,0002% (2 ppm).
17,01 = massa molecular do ânion hidróxido (OH) e
Ferro (5.3.2.4). Utilizar o Método III. Transferir 5,3 g de
35,453 = massa atômica do cloro (Cl).
solução de octacloridrato de alumínio e zircônio para balão
volumétrico de 100 mL e completar o volume com água.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Transferir 5 mL da solução amostra e 2 mL da solução
padrão para béqueres distintos e, a cada béquer, adicionar
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz. 5 mL de ácido nítrico 6 M. Cobrir com vidro de relógio e
ferver as soluções por 3 a 5 minutos. Arrefecer. No máximo
ROTULAGEM 0,0075% (75 ppm).

Observar a legislação vigente. Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método I. Pesar 2


g de solução de octacloridrato de alumínio e zircônio e
adicionar 40 mL de água. Se a solução não se apresentar
OCTACLORIDRATO DE ALUMÍNIO E límpida, aquecer a 80 °C por alguns minutos e, em seguida,
deixar arrefecer. Caso a solução ainda permaneça turva,
ZIRCÔNIO SOLUÇÃO repetir o processo adicionando 3 mL de ácido clorídrico.
Ajustar o pH entre 3 e 4 com hidróxido de amônio 6 M.
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da Utilizar 1 mL da Solução padrão de chumbo (10 ppm). No
quantidade declarada de octacloridrato de alumínio máximo 0,001% (10 ppm).
anidro. Octacloridrato de alumínio e zircônio é um
Conteúdo de alumínio. Pesar 0,15 g da amostra, transferir
complexo polimérico básico de cloreto de alumínio.
para béquer de 150 mL, adicionar 5 mL de água e 15 mL
Possui razão atômica de alumínio/zircônio entre 6:1
de ácido clorídrico. Manter em ebulição durante 5 minutos.
e 10:1, e de (alumínio+zircônio)/cloreto entre 1,5:1 e
Em seguida, adicionar 40 mL de água e 30 mL de edetato
dissódico 0,05 M SV. Novamente, manter em ebulição
durante 5 minutos. Arrefecer, adicionar 15 mL de tampão
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

calcular a razão atômica de alumínio/zircônio e a razão


atômica de (alumínio+zircônio)/cloreto.
1175
a
ácido acético-acetato de amônio e ajustar com solução
concentrada de amônia até pH 4,5. Acrescentar 20 mL de Razão atômica (alumínio+zircônio)/cloreto. Calcular a
etanol e ajustar o pH a 4,6 com solução concentrada de razão atômica (alumínio+zircônio)/cloreto de acordo com
amônia. Adicionar 10 gotas de ditizona a 0,025% (p/v) a seguinte fórmula:
em etanol. Titular com sulfato de zinco 0,1 M SV até
surgimento de coloração rosa-púrpura. Realizar ensaio em
branco. Calcular a porcentagem de alumínio pela fórmula:

em que, Me é a molaridade do edetato de sódio 0,05 M SV,


z é o volume consumido de sulfato de zinco 0,1 M SV em
em que, Al, Zr e Cl correspondem às porcentagens de
alumínio, zircônio e cloreto, determinados nos ensaios
o
mL, Mz é a molaridade do sulfato de zinco 0,1 M SV, W é a Conteúdo de alumínio, Conteúdo de zircônio e Conteúdo
quantidade em g da amostra e Ze é o volume equivalente de de cloreto, respectivamente. 26,98 é a massa atômica do
edetato de sódio, consumido pela quantidade de zircônio, alumínio, 92,97 é a massa atômica de zircônio corrigida
calculado de acordo com a seguinte fórmula: para 2% de háfnio e 35,453 é a massa atômica do cloro. A
razão está entre 1,5:1 e 0,9:1.

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA


Contagem do número total de micro-organismos
em que, Zr é a porcentagem de zircônio determinada no
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
ensaio Conteúdo de zircônio, 92,97 é a massa atômica do
zircônio corrigida para o conteúdo de 2% de háfnio. Usar o Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
resultado obtido para calcular a razão atômica de alumínio/ Cumpre o teste.
zircônio e a razão atômica de (alumínio+zircônio)/cloreto.

Conteúdo de zircônio. Pesar 500 mg da amostra, transferir DOSEAMENTO


para béquer de 150 mL, adicionar 5 mL de água e 15
mL de ácido clorídrico. Manter em ebulição durante 6 a Calcular a porcentagem de octacloridrato de alumínio e
8 minutos. Em seguida, adicionar de 30 mL a 40 mL de zircônio anidro e na solução, de acordo com a seguinte
água e 5 mL de ácido clorídrico e aquecer até ebulição. fórmula:
Adicionar uma gota de alaranjado de xilenol SI e titular a
solução, ainda quente, com edetato dissódico 0,05 M SV
até a mudança de coloração rósea para amarela. Realizar
ensaio em branco. Cada mL de edetato de sódio 0,05 M SV
equivale a 46,48 mg de zircônio. No mínimo 12,8% e no
máximo 15,4% de zircônio. Usar o resultado obtido para em que, Al é o percentual de alumínio encontrado no ensaio
calcular a razão atômica de alumínio/zircônio e a razão Conteúdo de alumínio, y é a razão atômica alumínio/zircônio
atômica de (alumínio+zircônio)/cloreto. encontrada no ensaio Razão atômica alumínio/zircônio, z é
a razão atômica (alumínio+zircônio)/cloreto encontrada no
Razão atômica alumínio/zircônio. Dividir o percentual
ensaio Razão atômica (alumínio+zircônio)/cloreto, 26,98
de alumínio encontrado no ensaio Conteúdo de alumínio
é a massa atômica do alumínio, 92,97 é a massa atômica
pelo percentual de zircônio encontrado no ensaio Conteúdo
de zircônio corrigida para 2% de háfnio, 17,01 é a massa
de zircônio e multiplicar por 92,97/26,98. Em que, 92,97 é
molecular do ânion hidróxido (OH) e 35,453 é massa
a massa atômica do zircônio corrigida para 2% de háfnio e
atômica do cloro (Cl).
26,98 é a massa atômica do alumínio. No mínimo 6:1 e no
máximo 10:1.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Conteúdo de cloreto. Pesar 500 mg da amostra, transferir
para béquer de 250 mL, adicionar 120 mL de água e 20 Em recipientes bem fechados.
mL de ácido nítrico M. Agitar até a solubilização e titular
com nitrato de prata 0,1 M SV, determinando o ponto final
ROTULAGEM
potenciometricamente. Cada mL de nitrato de prata 0,1 M
SV equivale a 3,546 mg de cloreto. No mínimo 16,5% e no Observar a legislação vigente.
máximo 19,0% de cloreto. Utilizar o resultado obtido para
a 1176 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

OFLOXACINO
DOSEAMENTO
Ofloxacinum Empregar um dos métodos descritos a seguir.

A. Proceder conforme descrito em Titulações em meio


H3C CH3 não aquoso (5.3.3.5). Transferir cerca de 0,1 g da amostra
N O previamente dessecada para béquer de 400 mL, adicionar
N N 275 mL de anidrido acético e agitar até dissolver. Titular
com ácido perclórico 0,1 M SV, determinando o ponto

o
final potenciometricamente. Usar o primeiro dos dois
pontos de inflexão. Realizar ensaio em branco e fazer as
F COOH correções necessárias. Cada mL de ácido perclórico 0,1 M
O SV equivale a 36,138 mg de C18H20FN3O4.

C18H20FN3O4; 361,37 B. Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico


ofloxacino; 06574 de antibióticos pelo método difusão em ágar (5.5.3.3.1),
Ácido 9-fluor-2,3-diidro-3-metil-10-(4-metil-1- utilizando cilindros.
piperazinil)-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina-
Micro-organismos: Micrococcus luteus ATCC 9341.
6-carboxílico
[83380-47-6] Meios de cultura: meio número 1, para manutenção
do micro-organismo; solução salina estéril, para a
Contém, no mínimo, 98,5% e, no máximo, 101,5% de
padronização do inóculo e meio número 11, para a camada
C18H20FN3O4, em relação à substância dessecada.
base e camada de inóculo na placa.

DESCRIÇÃO Solução amostra: pesar, exatamente, cerca de 0,25 g de


amostra, transferir para balão volumétrico de 250 mL
Características físico-químicas. Cristais em forma de com auxílio de 100 mL de Tampão fosfato de potássio
agulhas incolores. Temperatura de fusão (5.2.2): 250 ºC, 0,1 M, estéril, pH 8,0 (Solução 2), agitar por 30 minutos
com decomposição. e completar o volume com o mesmo diluente. Diluir,
sucessivamente, até as concentrações de 20 mg/mL, 30 mg/
Constantes físico-químicas. mL e 45 mg/mL, utilizando Tampão fosfato de potássio 0,1
Poder rotatório (5.2.8): –1,0º a +1,0º, em relação à M, estéril, pH 8,0 (Solução 2), como diluente.
substância dessecada. Determinar em solução a 1% (p/v) Solução padrão: pesar, exatamente, cerca de 50 mg de
em clorofórmio. ofloxacino SQR, transferir para balão volumétrico de 50
mL e completar o volume com Tampão fosfato de potássio
IDENTIFICAÇÃO 0,1 M, estéril, pH 8,0 (Solução 2). Diluir, sucessivamente,
até as concentrações de 20 mg/mL, 30 mg/mL e 45 mg/mL,
espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da amostra utilizando Tampão fosfato de potássio 0,1 M, estéril, pH
dessecada, dispersa em brometo de potássio, apresenta 8,0 (Solução 2), como diluente.
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles Procedimento: adicionar 20 mL de meio de cultura número
observados no espectro de ofloxacino SQR, preparado de 11 em cada placa, esperar solidificar, adicionar 5 mL de
maneira idêntica. inóculo a 0,5% e proceder conforme descrito em Ensaio
microbiológico de antibióticos (5.5.3.3.1), adicionando aos
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa cilindros, 0,2 mL das soluções recentemente preparadas.
de 200 a 400 nm, de solução a 0,00067% (p/v) em ácido Calcular a potência da amostra, em mg de ofloxacino por
clorídrico 0,1 M exibe máximos idênticos aos observados miligrama, a partir da potência do padrão e das respostas
no espectro de solução similar de ofloxacino SQR. obtidas com as Soluções padrão e amostra.
ENSAIOS DE PUREZA
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Arsênio (5.3.2.5). Utilizar o Método II. No máximo
0,0001% (1 ppm). Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.

Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. No


máximo 0,001% (10 ppm). ROTULAGEM

Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 2 g da Observar a legislação vigente.


amostra Dessecar em estufa, a 105 ºC, por 4 horas. No
máximo 0,2%. CLASSE TERAPÊUTICA
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra. Antimicrobiano.
No máximo 0,1%.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Fase móvel: utilizar misturas variáveis das Eluentes A e B,


conforme indicado a seguir.
1177
a
OFLOXACINO COMPRIMIDOS
Tempo Eluente A Eluente B
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da Eluição
(minutos) (%) (%)
quantidade declarada de C18H20FN3O4.
0-8 100 0 Isocrática
8-25 100→40 0→60 Gradiente linear
IDENTIFICAÇÃO 25-26 40 → 100 60→0 Gradiente linear

o
26-40 100 0 Isocrática
A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Preparar solução
a 0,00067% (p/v) em ácido clorídrico 0,1 M, agitar
mecanicamente por 20 minutos e filtrar. O espectro de
absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa de 200 nm a 400 Solução amostra: pesar e triturar quantidade não inferior a
nm, exibe máximos idênticos aos observados no espectro 20 comprimidos. Transferir quantidade de pó equivalente a
de solução similar de ofloxacino SQR. 100 mg de ofloxacino para balão volumétrico de 100 mL,
adicionar cerca de 70 mL de metanol e deixar o balão em
B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma banho de ultrassom por 20 minutos. Completar o volume
da Solução amostra, obtido em Doseamento, corresponde com metanol e filtrar em filtro 0,45 mm, descartando os
àquele do pico principal da Solução padrão. primeiros 5 mL do filtrado.

Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada


CARACTERÍSTICAS de ofloxacino SQR em metanol e diluir de modo a obter
solução a 4 mg/mL.
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
Injetar replicatas de 10 mL de Solução padrão. O fator de
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
cauda para o pico de ofloxacino não é maior que 2,0. O
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste. desvio padrão relativo das replicatas dos picos registrados
não é maior que 5,0%.
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.
Procedimento: injetar, separadamente, 10 mL de Solução
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste. padrão e Solução amostra, registrar os cromatogramas e
medir as áreas sob os picos. Calcular a porcentagem de
cada impureza presente na amostra segundo a equação:
ENSAIOS DE PUREZA
100 (1/F) (Ai/Ap) (Cp/Ca)
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito
em Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4). em que
Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a
294 nm, coluna de 100 mm de comprimento e 4,6 mm de F = fator de resposta relativo para cada impureza;
diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente Ai = área sob o pico correspondente a qualquer impureza
ligada a grupo octadecilsilano, mantida à temperatura individual obtida na solução amostra;
ambiente; fluxo da Fase móvel de 1 mL/minuto.
Ap = área sob o pico correspondente ao ofloxacino obtido
Solução tampão: dissolver 2,72 g de fosfato de potássio na solução padrão;
monobásico em 1000 mL de água, e ajustar o pH em 3,3 ± Cp = concentração, em mg/mL, de ofloxacino na solução
0,1 com ácido fosfórico SR. padrão;
Ca = concentração, em mg/mL, de ofloxacino na solução
Eluente A: mistura de Solução tampão e acetonitrila
amostra, baseado no valor declarado.
(88:12). Desgaseificar e filtrar.
Os limites das impurezas são apresentados a seguir:
Eluente B: mistura de acetonitrila e Solução tampão
(60:40). Desgaseificar e filtrar.

Tempo de Fator de
Impureza Retenção Resposta Limite (%)
Relativo Relativo
Impureza A (ácido 2,3-diidro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-7H- 0,5 1 0,3
pirido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina-6-carboxílico)
Impureza B (ácido 9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-diidro-7H-pirido[1,2,3- 3,6 0,22 0,3
de]-1,4-benzoxazina-6-carboxílico)
Outras impurezas individuais - 1 0,2
Total de impurezas - - 1,0
a 1178 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

DOSEAMENTO balão volumétrico de 100 mL e completar o volume com


Diluente 2 (20 mg/mL).
Empregar um dos métodos a seguir:
Solução amostra: pesar e triturar quantidade não inferior a
A. Proceder conforme descrito em Dosagem microbiológica 20 comprimidos. Transferir quantidade de pó equivalente a
de antibióticos pelo método de Difusão em ágar (5.5.3.3.1), 100 mg de ofloxacino para balão volumétrico de 100 mL,
utilizando cilindros. adicionar cerca de 70 mL de Diluente 1 e deixar o balão em
banho de ultrassom por 20 minutos. Completar o volume
Micro-organismo: Kocuria rhizophila ATCC 9341.
com Diluente 1 e filtrar esta solução em filtro 0,45 mm.

o
Meios de cultura: meio número 1, para manutenção Transferir 2 mL da solução filtrada para balão volumétrico
do micro-organismo; solução salina estéril, para a de 100 mL, completar o volume com Diluente 2 e agitar.
padronização do inóculo e meio número 11, para a camada
Injetar replicatas de 20 mL de Solução padrão. O fator de
base e camada de inóculo na placa.
cauda para o pico de ofloxacino não é maior que 2,0. O
Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos. desvio padrão relativo das replicatas dos picos registrados
Utilizar quantidade do pó equivalente a 0,25 g de ofloxacino, não é maior que 2,0%.
transferir quantitativamente para balão volumétrico de 250
Procedimento: Injetar, separadamente, 20 mL de Solução
mL com auxílio de 100 mL de tampão fosfato de potássio
padrão e Solução amostra, registrar os cromatogramas
0,1 M, estéril, pH 8,0 (Solução 2). Agitar por 30 minutos e
e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de
completar o volume com o mesmo diluente e filtrar. Diluir,
C18H20FN3O4 nos comprimidos a partir das respostas
sucessivamente, até as concentrações de 0,05 mg/mL, 0,10
obtidas para a Solução padrão e a Solução amostra.
mg/mL e 0,20 mg/mL, utilizando solução tampão fosfato de
potássio, estéril, pH 8,0 (Solução 2) como diluente.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Solução padrão: pesar, exatamente, cerca de 25 mg de
ofloxacino SQR, transferir para balão volumétrico de 25 Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
mL e completar o volume com solução tampão fosfato
de potássio, estéril, pH 8,0 (Solução 2) e agitar. Diluir,
sucessivamente, até as concentrações de 0,05 mg/mL, 0,10
ROTULAGEM
mg/mL e 0,20 mg/mL, utilizando solução tampão fosfato de Observar a legislação vigente.
potássio, estéril, pH 8,0 (Solução 2) como diluente.

Procedimento: adicionar 20 mL de meio de cultura número


11 em cada placa, esperar solidificar, adicionar 5 mL de OFLOXACINO SOLUÇÃO OFTÁLMICA
inóculo a 0,5% e proceder conforme descrito em Dosagem
microbiológica de antibióticos (5.5.3.3), adicionando aos Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
cilindros 0,2 mL das soluções recentemente preparadas. quantidade declarada de C18H20FN3O4.
Calcular a quantidade em mg de ofloxacino nos
comprimidos a partir da potência do padrão e das respostas
obtidas com a Solução padrão e a Solução amostra. IDENTIFICAÇÃO

B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em


de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254,
de detector ultravioleta a 294 nm, coluna de 100 mm de como suporte, e mistura de clorofórmio, metanol e solução
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada (1 em 30) de hidróxido de amônio (150:75:15), como fase
com sílica ligada a grupo octadecilsilano, mantida à móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 2 mL de cada uma
temperatura ambiente; fluxo de Fase móvel de 1 mL/ das soluções descritas a seguir.
minuto.
Solução (1): diluir quantidade exatamente medida da
Solução tampão: dissolver 2,72 g de fosfato de potássio solução oftálmica em mistura de clorofórmio e metanol
monobásico em 1000 mL de água, e ajustar o pH em 3,3 ± (1:1) de modo a obter solução de ofloxacino a 0,3 mg/mL.
0,1 com ácido fosfórico SR.
Solução (2): dissolver quantidade de ofloxacino SQR em
Fase móvel: mistura de solução tampão e acetonitrila mistura de clorofórmio e metanol (1:1) de modo a obter
(88:12). Desgaseificar e filtrar. solução de ofloxacino a 0,3 mg/mL.

Diluente 1: mistura de metanol e ácido acético glacial Desenvolver o cromatograma. Remover a placa e deixar
(75:25). secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). A
mancha principal obtida com a Solução (1) corresponde em
Diluente 2: mistura de água e acetonitrila (90:10). posição, cor e intensidade àquela obtida com a Solução (2).
Solução padrão: transferir cerca de 25 mg de ofloxacino B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
SQR para balão volumétrico de 25 mL e dissolver em da Solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde
Diluente 1 (1 mg/mL). Transferir 2 mL desta solução para àquele do pico principal da Solução padrão.
CARACTERÍSTICAS
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada


de ofloxacino SQR e diluir com ácido clorídrico 0,05 M de
1179
a
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste. modo a obter solução a 60 mg/mL.
pH (5.2.19). 6,0 a 6,8. Solução de resolução: preparar solução contendo cerca
de 0,1 mg de ofloxacino SQR e cerca de 2,4 mg de
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA propilparabeno em cada mL de acetonitrila.

Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste. Injetar 20 mL de Solução de resolução. A resolução entre

o
os picos de propilparabeno e do ofloxacino não é inferior
a 2. Injetar replicatas de 20 mL de Solução padrão. O fator
DOSEAMENTO de cauda para o pico de ofloxacino não deve ser maior
que 3. O desvio padrão relativo das replicatas dos picos
Empregar um dos métodos descritos a seguir:
registrados não deve ser maior que 2,0%.
A. Proceder conforme descrito em Dosagem microbiológica
Procedimento: Injetar, separadamente, 20 mL de Solução
de antibióticos pelo método de Difusão em ágar (5.5.3.3.1),
padrão e de Solução amostra, registrar os cromatogramas
utilizando cilindros.
e mediar as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de
Micro-organismo: Kocuria rhizophila ATCC 9341. C18H20FN3O4 na solução oftálmica a partir das respostas
obtidas para a Solução padrão e a Solução amostra.
Meios de cultura: meio número 1, para manutenção
do micro-organismo; solução salina estéril, para a
padronização do inóculo e meio número 11, para a camada EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
base e camada de inóculo na placa. Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
Solução amostra: diluir a solução oftálmica até as
concentrações de 0,05 mg/mL, 0,10 mg/mL e 0,20 mg/mL, ROTULAGEM
utilizando Solução tampão fosfato de potássio, estéril, pH
8,0 (Solução 2) como diluente. Observar a legislação vigente.

Solução padrão: pesar, exatamente, cerca de 25 mg de


ofloxacino SQR, transferir para balão volumétrico de 25 ÓLEO DE AMENDOIM
mL e completar o volume com Solução tampão fosfato Arachidis oleum
de potássio, estéril, pH 8,0 (Solução 2) e agitar. Diluir,
sucessivamente, até as concentrações de 0,05 mg/mL, 0,10
mg/mL e 0,20 mg/mL, utilizando Solução tampão fosfato de Óleo de amendoim; 09887
potássio, estéril, pH 8,0 (Solução 2) como diluente. [8002-03-7]

Procedimento: adicionar 20 mL de meio de cultura número


Óleo fixo refinado obtido das sementes de uma ou
11 em cada placa, esperar solidificar, adicionar 5 mL de
mais variedades cultivadas de Arachis hypogaea L. –
inóculo a 0,5% e proceder conforme descrito em Dosagem
LEGUMINOSAE.
microbiológica de antibióticos (5.5.3.3), adicionando aos
cilindros, 0,2 mL das soluções recentemente preparadas.
Calcular a quantidade de ofloxacino por mililitro da solução DESCRIÇÃO
oftálmica a partir da potência do padrão e das respostas
obtidas com a Solução padrão e a Solução amostra. Características físicas. Óleo quase incolor ou levemente
amarelado, viscoso, inodoro ou com leve odor agradável.
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido Solubilidade. Insolúvel em água, solúvel em benzeno,
de detector ultravioleta a 294 nm, coluna de 250 mm de tetracloreto de carbono e óleos minerais, pouco solúvel
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada em etanol, miscível com éter etílico, éter de petróleo,
com sílica ligada a grupo octadecilsilano (5 mm), mantida clorofórmio e dissulfeto de carbono.
a 35 °C; fluxo da Fase móvel de 1,5 mL/minuto. Constantes físico-químicas.
Fase móvel: mistura de lauril sulfato de sódio a 0,24% Densidade relativa (5.2.5): 0,912 a 0,920.
(p/v), acetonitrila e ácido acético glacial (580:400:20).
Desgaseificar e filtrar. Índice de refração (5.2.6): 1,462 a 1,464. Determinar a 40 °C.
Solução amostra: transferir quantidade da solução Temperatura de solidificação (5.2.29.3): 26 °C a 33 °C.
oftálmica equivalente a 3 mg de ofloxacino para balão Determinar na mistura seca de ácidos graxos.
volumétrico de 50 mL, diluir com ácido clorídrico 0,05 M
e agitar.
a 1180 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

IDENTIFICAÇÃO lentamente, e medir a temperatura do líquido. Ocorre


turvação em temperatura não inferior a 39 °C.
Saponificar 5 g da amostra com 2,5 mL de hidróxido de
sódio 7,5 M e 12,5 mL de etanol, por aquecimento, até Ranço. Misturar 1 mL da amostra a 10% (v/v) em éter
ebulição. Evaporar o etanol, dissolver o sabão em 50 mL etílico com 1 mL de ácido clorídrico e adicionar 1 mL de
de água quente e adicionar ácido clorídrico até que os floroglucinol a 0,1% (p/v) em éter etílico. Nenhuma cor
ácidos graxos livres se separem como uma camada oleosa. vermelha ou rosa se desenvolve.
Resfriar a mistura, remover os ácidos graxos separados e
dissolvê-los em 75 mL de éter etílico. À solução de éter, Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. No

o
adicionar solução aquecida de acetato de chumbo a 10% máximo 0,001% (10 ppm).
(p/v) em etanol. Deixar em repouso por 18 horas. Filtrar
o líquido sobrenadante e transferir o precipitado para o EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
filtro com auxílio de éter etílico. Colocar o precipitado em
mistura de 40 mL de ácido clorídrico 3 M e 20 mL de água. Em recipientes herméticos, resistentes à luz, evitar
Aquecer até que a camada oleosa torne-se completamente exposição ao calor excessivo.
clara. Resfriar, decantar a solução aquosa e ferver os ácidos
graxos com água acidificada com ácido clorídrico, até que ROTULAGEM
o chumbo seja eliminado. [Os ácidos graxos estão livres
do chumbo quando 100 mg, dissolvidos em 10 mL de Observar a legislação vigente.
etanol, não escurecem pela adição de 2 gotas de sulfato de
sódio a 10% (p/v)]. Deixar os ácidos graxos solidificarem e
pressioná-los entre papéis de filtro em uma superfície fria, CATEGORIA
para secarem. Dissolver os ácidos graxos sólidos em 25 mL Adjuvante farmacotécnico.
de etanol a 90% (v/v), aquecer moderadamente, resfriar a 15
°C e manter nesta temperatura até que os ácidos graxos se
cristalizem. Filtrar os ácidos graxos obtidos. Recristalizá-
ÓLEO DE GERGELIM
los com etanol a 90% (v/v) a quente, e secar em dessecador
Sesami oleum
a vácuo, por 4 horas. O ácido aracdônico assim obtido se
funde entre 73 °C e 76 °C.
Óleos glicerídicos e graxos de sésamo; 09888
ENSAIOS DE PUREZA [8008-74-0]

Índice de acidez (5.2.29.7). Não mais que 2 mL de É o óleo fixo refinado obtido da semente de uma ou
hidróxido de sódio 0,02 M SV são gastos para neutralizar mais variedades cultivadas de Sesamum indicum L. –
os ácidos graxos livres presentes em 10 g da amostra PEDALIACEAE.
Índice de iodo (5.2.29.10). 84 a 100.
DESCRIÇÃO
Índice de saponificação (5.2.29.8.). 185 a 195.
Características físicas. Óleo amarelo pálido, quase
Matéria insaponificável (5.2.29.14.). No máximo 1,5%. inodoro, de sabor suave. Composto, principalmente, pelos
ácidos linoléico e oléico.
Óleo de algodão. Em tubo de ensaio, agitar 5 mL da
amostra com 5 mL de mistura de álcool n-amílico e enxofre Solubilidade. Insolúvel em água, solúvel em clorofórmio,
a 1% (p/v) em dissulfeto de carbono (1:1). Aquecer, éter etílico e éter de petróleo, pouco solúvel em etanol.
cuidadosamente, até evaporação do dissulfeto de carbono.
Submergir o tubo até um terço de sua profundidade em Constantes físico-químicas.
solução saturada de cloreto de sódio fervente. Não se
desenvolve coloração avermelhada por 15 minutos. Densidade relativa (5.2.5): 0,916 a 0,921.

Óleo de gergelim. Agitar a amostra com igual volume de Temperatura de solidificação (5.2.29.3): 20 °C e 25 °C.
uma mistura de etanol a 90% (v/v) e hidróxido de amônio Utilizar a mistura seca de ácidos graxos.
(9:1). Aquecer em banho-maria até eliminação do etanol e
da amônia. Misturar 2 mL do resíduo com 1 mL de sacarose IDENTIFICAÇÃO
a 1% (p/v) em ácido clorídrico e deixar em repouso por 5
minutos. A camada ácida não deve se colorir de rosa, ou se Agitar 1 mL da amostra e 10 mL de sacarose a 1% (p/v) em
a cor rosa aparecer, deve ser no máximo igual à obtida pela ácido clorídrico por 30 segundos. A camada ácida torna-se
repetição do ensaio com sacarose. rosa e passa a vermelho em repouso (distinção da maioria
dos outros óleos fixos).
Outros óleos vegetais. Num frasco com condensador de
refluxo, saponificar 1 mL da amostra com 5 mL de hidróxido
de potássio etanólico 2 M, por 5 minutos. Adicionar 1,5 mL ENSAIOS DE PUREZA
de ácido acético glacial e 50 mL de etanol a 70% (v/v).
Índice de iodo (5.2.29.10). 103 a 116.
Aquecer até que a solução se torne límpida. Resfriar,
Índice de saponificação (5.2.29.8). 188 a 195.
Triglicerídeo
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Tempo de
Composição (%)
1181
a
Matéria insaponificável (5.2.29.14). No máximo 1,5%. retenção relativo
LLL 0,55 7,0 a 19,0%
Índice de acidez (5.2.29.7). Não mais que 2 ml de
OLL 0,65 13,0 a 30,0%
hidróxido de sódio 0,02 M SV são gastos para neutralizar
PLL 0,69 5,0 a 9,0%
os ácidos graxos livres presentes em 10 g da amostra.
OOL 0,77 14,0 a 25,0%
Óleo de algodão. Em tubo de ensaio agitar 5 mL da amostra POL 0,82 8,0 a 16,0%
e 5 mL de mistura de álcool n-amílico e enxofre a 1% (p/v) OOO 0,93 5,0 a 14,0%

o
em dissulfeto de carbono (1:1). Aquecer, cuidadosamente, SOL 0,97 2,0 a 8,0%
até evaporação do dissulfeto de carbono. Submergir o tubo POO 1,0 2,0 a 8,0%
até um terço de sua profundidade em solução saturada de
cloreto de sódio em ebulição. Não se desenvolve coloração
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
avermelhada por 15 minutos.
Em recipientes herméticos, resistentes à luz, evitando
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. No
exposição ao calor excessivo.
máximo 0,001% (10 ppm).

Composição de triglicerídeos. Proceder conforme ROTULAGEM


descrito em Cromatografia a líquido de alta eficiência
(5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de detector de Observar a legislação vigente.
índice de refração; duas colunas em série de 250 mm de
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotadas
CATEGORIA
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano
(5 µm), mantidas a 30 °C; fluxo da Fase móvel de 1 mL/
Excipiente farmacotécnico.
minuto.

Fase móvel: mistura de acetonitrila e cloreto de metileno


(60:40). OMEPRAZOL
Omeprazolum
Solução amostra: transferir, exatamente, cerca de 0,2 g da
amostra, para balão volumétrico de 10 mL e completar o
volume com Fase móvel. Os ácidos graxos presentes na
amostra são: ácido linoléico (L), ácido oléico (O), ácido
palmítico (P) e ácido esteárico (S). Os triglicerídeos presentes
na amostra são: trilinoleína (LLL), 1,2-dilinoleoíla-3-
oleíla-rac-glicerol (OLL), 1,2-dilinoleoíla-3-palmitoíla-
rac-glicerol (PLL), 1,2-dioleoíla-3-linoleoíla-rac-glicerol
(OOL), 1-palmitoíla-2-oleíla-3-linoleoíla-rac-glicerol
(POL), trioleína (OOO), 1-linoleoíla-2-oleoíla-3- C17H19N3O3S; 345,42
estearoíla-rac-glicerol (SOL) e 1,2-dioleoíla-3-palmitoíla- omeprazol; 06602
rac-glicerol (POO). 6-Metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]
sulfinil]-1H-benzimidazol
Solução de resolução: transferir 30 mg de OLL e 30 mg de [73590-58-6]
PLL, exatamente pesados, para balão volumétrico de 10
mL e completar o volume com Fase móvel. Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de
C17H19N3O3S, em relação à substância dessecada.
Injetar replicatas de 20 µL da Solução de resolução. Os
tempos de retenção relativos são cerca de 0,93 para OLL
e 1,0 para PLL. A resolução entre os picos de OLL e PLL DESCRIÇÃO
não é menor que 1,8. O desvio padrão relativo das áreas
de replicatas dos picos registrados não é maior que 1,5%. Características físicas. Pó branco ou quase brando.
Apresenta polimorfismo
Procedimento: injetar 20 µL da Solução amostra, registrar
os cromatogramas e medir as áreas sob os picos de Solubilidade. Muito pouco solúvel em água, solúvel
triglicerídeos. Calcular a porcentagem de cada triglicerídeo em cloreto de metileno, ligeiramente solúvel em etanol
na amostra de óleo de gergelim, em relação á soma dos e metanol. Solúvel em soluções diluídas de hidróxidos
picos observados. Não considerar os picos relativos aos alcalinos.
solventes. A tabela a seguir indica os tempos de retenção
relativos e a composição percentual dos triglicerídeos. IDENTIFICAÇÃO
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
a 1182 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles


observados no espectro de omeprazol SQR. Se houver
pico principal, não é superior a 0,3% da área total dos picos
obtidos com a Solução teste. A soma das área sob os picos
diferenças entre os espectros, dissolver amostra e secundários, exceto a do pico principal, não é superior a
omeprazol SQR, separadamente, em metanol e evaporar 1,0% da área total dos picos obtidos com a Solução teste.
até secura. Obter novos espectros com os resíduos. Não incluir nos cálculos os picos relativos ao solvente.

B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na Impurezas orgânicas voláteis. Proceder conforme descrito
faixa de 230 nm a 350 nm, de solução a 0,002% (p/v) em em Cromatografia a gás (5.2.17.5). Utilizar cromatógrafo
hidróxido de sódio 0,1 M, exibe máximos de absorção em provido de detector de ionização de chamas, utilizando

o
276 nm e 305 nm. A razão entre os valores de absorvância hélio, como gás de arraste; coluna capilar de sílica fundida,
medidos em 305 nm e 276 nm está compreendida entre 1,6 de 30 m de comprimento e 0,53 mm de diâmetro interno,
e 1,8. preenchida com policianopropilfenildimetilsiloxano, com
espessura do filme de 1,8 µm; temperatura da coluna a
C. A mancha principal do cromatograma da Solução (2), 40 ºC por 20 minutos, rapidamente elevada a 240 ºC e
obtida em Substâncias relacionadas 1, corresponde em mantida por 20 minutos; temperatura do injetor a 140 ºC e
posição, cor e intensidade àquela obtida com a Solução (3). temperatura do detector a 260 ºC.

Solução amostra: Transferir 100 mg da amostra para um


ENSAIOS DE PUREZA
frasco de 10 mL, adicionar 5 mL de dimetilacetamida e 1
Aspecto da solução. A solução a 2% (p/v) em cloreto de g de sulfato de sódio anidro, tampar e aquecer a 80 ºC por
metileno é límpida (5.2.25) e incolor (5.2.12). 1 hora.

Absorção de luz. A absorvância da solução a 2% (p/v) em Solução de referência: preparar a solução, em


cloreto de metileno, medida em 440 nm, não é maior que dimetilacetamida, contendo 12,0 µg/mL de cloreto de
0,10. metileno, 1,2 µg/mL de clorofórmio, 7,6 µg/mL de dioxana
e 1,6 µg/mL de tricloroetileno. Transferir 5 mL da solução
Substâncias relacionadas 1. Proceder conforme descrito resultante para balão volumétrico de 10 mL, adicionar 1 g
em Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), de sulfato de sódio anidro, tampar e aquecer a 80 ºC por 1
utilizando-se sílica-gel F254, como suporte, e mistura hora.
de álcool isopropílico, cloreto de metileno e cloreto de
metileno saturado com amônia (1:2:2), como fase móvel. Injetar replicatas da Solução de referência através de
Aplicar, separadamente, à placa, 10 µL de cada uma das “headspace” apropriado. A resolução entre quaisquer dos
soluções recentemente preparadas, descritas a seguir: componentes não deve ser menor que 3. O desvio padrão
relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não
Solução (1): dissolver 100 mg da amostra em 2 mL da deve ser maior que 15%.
mistura de metanol e cloreto de metileno (1:1).
Procedimento: injetar, separadamente, através de
Solução (2): diluir 1 mL da Solução (1) para 10 mL com “headspace” apropriado, a Solução de referência e a
metanol. Solução amostra. Registrar os cromatogramas e medir
as áreas sob os picos. As áreas sob os picos relativos ao
Solução (3): dissolver 10 mg de omeprazol SQR em 2 mL cloreto de metileno, clorofórmio, dioxana e tricloroetileno
de metanol. obtidos para a Solução amostra não devem ser superiores
Solução (4): diluir 1 mL da Solução (1) para 10 mL com a às área sob os picos relativos ao cloreto de metileno,
mistura de metanol e cloreto de metileno (1:1). Diluir 1 mL clorofórmio, dioxana e tricloroetileno obtidos para a
da solução resultante para 100 mL com o mesmo solvente. Solução de referência, correspondendo , no máximo, 600
ppm, 60 ppm, 380 ppm e 80 ppm, respectivamente.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método I. No máximo
Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com 0,5%.
a Solução (1), diferente da mancha principal, não é mais Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g de
intensa que aquela obtida com a Solução (4) (0,1%). amostra. Dessecar em estufa, a 60 ºC, sob pressão reduzida,
Substâncias relacionadas 2. Proceder conforme descrito por 4 horas. No máximo 0,5%.
no método B. de Doseamento. Preparar a solução amostra Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g de amostra.
como descrito a seguir: No máximo 0,1%.
Solução teste: dissolver 16 mg da amostra na Fase móvel e
diluir para 10 mL com o mesmo solvente. Diluir 1 mL da DOSEAMENTO
solução resultante para 10 mL com Fase móvel.
A. Pesar, exatamente, cerca de 1,1 g da amostra e dissolver
Procedimento: Injetar 40 µL da Solução teste e registrar em 50 mL da mistura de água e etanol (1:4). Titular com
os cromatogramas por, no mínimo, o dobro do tempo de hidróxido de sódio 0,5 M SV. Determinar o ponto final
retenção do pico principal. Medir as áreas de todos os picos potenciometricamente. Cada mL de hidróxido de sódio 0,5
obtidos. A área de qualquer pico secundário, exceto a do M SV equivale a 0,1727 g de C17H19N3O3S.
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

ÓXIDO DE MAGNÉSIO
1183
a
de detector ultravioleta a 280 nm; coluna de 150 mm de Magnesii oxidum
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
com sílica quimicamente ligada a grupo octilsilano (5 µm),
MgO; 40,30
mantida a temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel de
óxido de magnésio; 06728
0,8 mL/minuto.
Óxido de magnésio
Tampão fosfato pH 7,6: dissolver 0,725 g de fosfato de [1309-48-4]

o
sódio monobásico e 4,472 g de fosfato de sódio dibásico
anidro em 300 mL de água, diluir para 1000 mL com o Contém, no mínimo, 96,0 % e, no máximo, 100,5% de
mesmo solvente e homogeneizar. Transferir 250 mL da MgO, em relação à substância incinerada.
solução resultante para balão volumétrico de 1000 mL,
adicionar cerca de 980 mL de água, ajustar o pH para 7,6
DESCRIÇÃO
com ácido fosfórico e completar o volume com água.
Características físicas. Pó amorfo, fino e branco.
Fase móvel: mistura de Tampão fosfato pH 7,6 e acetonitrila
(3:1). Solubilidade. Praticamente insolúvel em água. Solúvel em
ácidos diluídos, produzindo ligeira efervescência.
Solução de referência (a): dissolver quantidade exatamente
pesada de omeprazol SQR em mistura de borato de sódio
0,01 M e acetonitrila (3:1) e diluir com o mesmo solvente IDENTIFICAÇÃO
para obter solução a 200 µg/mL.
Dissolver cerca de 15 mg da amostra em 2 mL de ácido
Solução de referência (b): transferir 5 mL da Solução de nítrico a 20% (p/v) e neutralizar com hidróxido de sódio a
referência (a) para balão volumétrico de 10 mL, completar 8,5% (p/v). A solução responde à reação do íon magnésio
o volume com a mesma mistura de borato de sódio 0,01 M (5.3.1.1).
e acetonitrila (3:1), obtendo solução a 100 µg/mL.

Solução amostra: dissolver quantidade exatamente pesada ENSAIOS DE PUREZA


da amostra em mistura de borato de sódio 0,01 M e
Aspecto da solução. Dissolver 5 g da amostra em mistura
acetonitrila (3:1) e diluir com o mesmo solvente para obter
de 70 mL de ácido acético SR e 30 mL de água. Aquecer
solução a 200 µg/mL.
à ebulição durante 2 minutos, resfriar e completar o
Injetar replicatas de 20 µL da Solução de referência (b). A volume para 100 mL com ácido acético 0,045 M. Filtrar,
eficiência da coluna não deve ser menor que 3000 pratos se necessário, através de filtro de porcelana ou sílica,
teóricos. O fator de capacidade não é menor que 6,0. previamente calcinado e tarado, cuja porosidade permita
O fator de cauda não é maior que 1,5. O desvio padrão obter um filtrado límpido. Guardar o resíduo eventualmente
relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não presente. A solução de referência é uma mistura (1:1) da
deve ser maior que 1,0%. solução descrita a seguir e ácido clorídrico a 1% (p/v):
misturar 3 mL da Solução base de cloreto de cobalto II, 3
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL da Solução mL da Solução base de cloreto férrico, 2,4 mL da Solução
de referência (a) e Solução amostra, registrar os base de sulfato cúprico, preparadas conforme descrito em
cromatogramas e medir as áreas sob os picos. Calcular Cor de líquidos (5.2.12), e 1,6 mL de ácido clorídrico a 1%
o teor de C17H19N3O3S na amostra a partir das respostas (p/v). 10 mL da solução da amostra não é mais corada que
obtidas com a Solução de referência (a) e a Solução 10 mL da solução de referência.
amostra.
Substâncias insolúveis no ácido acético. Lavar, secar e
calcinar a 600 °C o resíduo eventualmente recolhido no
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO decorrer da preparação da solução da amostra em Aspecto
Em recipientes herméticos, protegidos da luz e da umidade, da solução. A massa do resíduo não é superior a 5 mg, o
entre 2 ºC e 8 ºC. que representa no máximo 0,1%.

Substâncias solúveis e álcalis livres. A 2 g da amostra


ROTULAGEM adicionar 100 mL de água e aquecer à ebulição durante 5
minutos. Filtrar a quente por um filtro de vidro poroso. A 50
Observar a legislação vigente. mL do filtrado, adicionar duas gotas de vermelho de metila
SI e titular com ácido sulfúrico 0,05 M SV. No máximo
2 mL de ácido sulfúrico 0,05 M SV são consumidos.
CLASSE TERAPÊUTICA
Evaporar à secura 25 mL do filtrado e secar entre 100 e
Antissecretor 105 °C. A massa do resíduo não é superior a 10 mg. No
máximo 2,0%.
a 1184 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Arsênio (5.3.2.5). Determinar em 5 mL da solução amostra


obtida em Aspecto da solução. Proceder conforme descrito ÓXIDO DE ZINCO
em Método visual. No máximo 0,0004% (4 ppm). Zinci oxidum

Cálcio (5.3.2.7). Diluir 1,3 mL da solução amostra obtida


em Aspecto da solução para 150 mL com água. Proceder ZnO; 81,41
conforme descrito em Ensaio limite para cálcio utilizando óxido de zinco; 06730
15 mL desta solução. No máximo 1,5%. Óxido de zinco
[1314-13-2]

o
Ferro (5.3.2.4). Dissolver 40 mg da amostra em 5 mL de
ácido nítrico 2 M, aquecer à ebulição por 1 minuto e diluir Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 100,5% de
para 50 mL com água. Diluir 25 mL da solução obtida para ZnO, em relação à substância incinerada.
45 mL com água, adicionar 2 mL de ácido clorídrico e
prosseguir conforme descrito em Método I. Utilizar 1 mL
de Solução padrão de ferro (1 ppm Fe). No máximo 0,05% DESCRIÇÃO
(500 ppm).
Características físicas. Pó fino, amorfo, branco ou
Metais pesados (5.3.2.3). Dissolver 2 g da amostra em levemente amarelado.
35 mL de ácido clorídrico 3 M e evaporar em banho-
Solubilidade. Insolúvel em água e etanol. Solúvel em ácido
maria até secura. Próximo ao final da evaporação, agitar
acético e amônia. Solúvel em ácidos minerais diluídos.
frequentemente para desintegrar o resíduo, de modo a
obter um pó seco. Dissolver o resíduo em 20 mL de água e
evaporar até secura. Dissolver novamente o resíduo em 20 IDENTIFICAÇÃO
mL de água, filtrar, se necessário, e diluir com água para 40
mL. Diluir 20 mL da solução obtida para 25 mL com água A. Adquire coloração amarela quando submetido a forte
e prosseguir conforme descrito em Método I. No máximo aquecimento, que desaparece após o resfriamento.
0,002% (20 ppm).
B. Dissolver 0,1 g da amostra em 1,5 mL de ácido clorídrico
Sulfatos (5.3.2.2). Pesar 2 g da amostra e adicionar 30 mL SR e diluir para 5 mL com água. A solução responde às
de ácido clorídrico SR. Filtrar, se necessário, adicionar reações do íon zinco (5.3.1.1).
1 mL de cloreto de bário SR, completar o volume para
50 mL com água e aquecer em banho-maria durante 10 ENSAIOS DE PUREZA
minutos. Qualquer opalescência obtida não é mais intensa
que aquela apresentada por 0,2 mg de íon sulfato, em igual Aspecto da solução. Dissolver 1 g da amostra em 15 mL de
volume de líquido, contendo as mesmas quantidades dos ácido clorídrico SR. Não se observa efervescência durante
reagentes. No máximo 0,01% (100 ppm). a dissolução. A solução obtida é incolor (5.2.12) e não é
mais opalescente que a Suspensão de referência II (5.2.25).
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
No máximo 10,0%. Alcalinidade. Agitar 1 g da amostra com 10 mL de água
fervente. Adicionar duas gotas de fenolftaleína SI e filtrar.
Se o filtrado for vermelho, não é necessário mais que 0,3
DOSEAMENTO mL de ácido clorídrico 0,1 M para promover a viragem do
Proceder conforme descrito em Titulações indicador.
complexométricas para magnésio (5.3.3.4). Incinerar a
Cádmio. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria
amostra a 800 °C por 1 hora. Pesar, exatamente, cerca de
de absorção atômica (5.2.13.1). Preparar as Soluções
0,32 g da amostra, dissolver em 7 mL de ácido clorídrico 3
padrão e amostra como descrito a seguir.
M e diluir para 100 mL com água. Titular 20 mL da solução
obtida utilizando edetato dissódico 0,1 M SV. Cada mL de Solução amostra: dissolver 2 g da amostra em 14 mL de
edetato dissódico 0,1 M SV equivale a 4,030 mg de MgO. mistura de água e ácido nítrico isento de cádmio e chumbo
(1:1). Ferver por 1 minuto, resfriar e diluir para 100 mL
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO com água.

Em recipientes bem fechados Soluções padrão: preparar as soluções padrão utilizando


solução padrão de cádmio (0,1% Cd) e diluindo com ácido
nítrico a 3,5% (v/v) isento de cádmio e chumbo.
ROTULAGEM
Medir as absorvâncias das soluções resultantes em 228,8
Observar a legislação vigente. Deve informar se é o óxido nm, utilizando lâmpada de cátodo oco de cádmio como fonte
de magnésio leve ou pesado. de radiação e chama de acetileno ou propano. No máximo
0,001 % (10 ppm).
CATEGORIA Chumbo. Dissolver 2 g da amostra em 20 mL de água, e
adicionar 5 mL de ácido acético glacial em banho-maria
Adjuvante farmacotécnico, antiácido, laxante hiperosmótico
salino.
até total dissolução. Adicionar cinco gotas de cromato de
potássio SR. A solução obtida não produz nenhuma turvação
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Pipetar 10 mL desta solução, adicionar 80 mL de água e


em seguida adicionar uma solução de hidróxido de sódio
1185
a
ou precipitado. (1 em 50) até aparecer partículas sólidas em suspensão.
Adicionar 5 mL de tampão cloreto de amônia pH 10,7,
Arsênio (5.3.2.5). Determinar em 0,6 g da amostra. Proceder duas gotas de negro de eriocromo T SI e titular com edetato
conforme descrito em Método espectrofotométrico, Método dissódico 0,05 M SV. Cada mL de edetato dissódico 0,05 M
I. No máximo 0,0005% (5 ppm). SV equivale a 4,071 mg de ZnO.
Ferro (5.3.2.4). Dissolver 0,5 g da amostra em 1 mL de

o
ácido clorídrico SR e diluir para 10 mL com água. Prosseguir EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
conforme descrito no Método I. Utilizar Solução padrão de
ferro (100 ppm Fe). No máximo 0,02% (200 ppm). Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.

Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g de amostra,


a 500 °C. No máximo 1,0%. ROTULAGEM
Observar a legislação vigente.
DOSEAMENTO
Dissolver, exatamente, cerca de 0,8 g da amostra CLASSE TERAPÊUTICA
previamente calcinada a 850 °C por 1 hora, em 2 mL de Protetores dermatológicos.
água e 3 mL de ácido clorídrico, transferir para balão
volumétrico de 100 mL e completar o volume com água.
PANTOPRAZOL SÓDICO
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

pH (5.2.19). 9,0 a 11,5. Determinar em solução aquosa a


2% (p/v).
1187
a
Pantoprazoli natricum
Absorção de luz. A absorvância máxima da solução aquosa
a 2% (p/v), medida a 440 nm, é de 0,025 e a transmitância
F
OCH3 mínima, medida em 650 nm, é de 97%. A absorvância
F N máxima da solução aquosa a 10% (p/v), medida a 440 nm,
OCH3 é de 0,1 e a transmitância mínima, medida em 650 nm, é
O
S de 95%.
N
Na N
O Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. Determinar
em 1 g de amostra, em estufa a vácuo a 60 °C, por 4 horas.
C16H14F2N3NaO4S; 405,35 No máximo 0,002% (20 ppm).
C16H14F2N3NaO4S.1,5H2O; 432,37
pantoprazol sódico; 06819 Água (5.2.20.1). Entre 4,5% e 8,0%.
pantoprazol sódico sesquiidratado; 09514

p
Sal de sódio do 6-(difluormetoxi)-2-[[(3,4-dimetoxi-2- Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g de
piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol (1:1) amostra. Dessecar em estufa a vácuo a 60 ºC, por 4 horas.
[138786-67-1] No máximo 1,0%.
Sal de sódio do 6-(difluormetoxi)-2-[[(3,4-dimetoxi-2-
piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol hidratado (2:2:3) DOSEAMENTO
[164579-32-2]
Empregar um dos métodos descritos a seguir.
Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de
A. Dissolver, exatamente, cerca de 0,35 g da amostra em
C16H14F2N3NaO4S, em relação à substância anidra.
50 mL de etanol. Titular com ácido clorídrico 0,1 M SV.
Determinar o ponto final potenciometricamente ou utilizar
DESCRIÇÃO azul de bromofenol SI como indicador, com viragem
para a cor verde. Realizar ensaio em branco e efetuar as
Características físicas. Pó cristalino branco ou quase correções necessárias. Cada mL de ácido clorídrico 0,1 M
branco, higroscópico. SV equivale a 40,535 mg de C16H14F2N3NaO4S.
Solubilidade. Facilmente solúvel em água, solúvel em B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
metanol e etanol. de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
Constantes físico-químicas. de detector ultravioleta a 290 nm; coluna de 150 mm de
comprimento e 4 mm de diâmetro interno, empacotada
Faixa de fusão (5.2.2): 150 ºC a 160 ºC, com decomposição. com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
μm); fluxo da Fase móvel de 1,0 mL/minuto.
Poder rotatório específico (5.2.8): –1,0º a +1,0º, em relação à
substância anidra. Determinar em solução aquosa a 5% (p/v). Fase móvel: mistura de acetonitrila e água (75:25).

Solução amostra: dissolver quantidade exatamente pesada


IDENTIFICAÇÃO da amostra em hidróxido de sódio 0,1 M de modo a obter
solução de C16H14F2N3NaO4S a 1 mg/mL. Diluir em tampão
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da fosfato-laurilsulfato de sódio pH 6,8 até concentração
amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta de 0,1 mg/mL. Diluir a solução obtida, em mistura de
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos acetonitrila e água (50:50) até concentração de 10 μg/mL.
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
observados no espectro de pantoprazol sódico SQR, Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada
preparado de maneira idêntica. de pantoprazol sódico SQR em hidróxido de sódio 0,1 M
de modo a obter solução de C16H14F2N3NaO4S a 1 mg/mL.
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na Diluir em tampão fosfato-laurilsulfato de sódio pH 6,8 até
faixa de 210 nm a 360 nm, de solução a 0,001% (p/v) em concentração de 0,1 mg/mL. Diluir a solução obtida em
metanol, exibe máximo em 289 nm. mistura de acetonitrila e água (50:50) até concentração de
C. Solubilizar 20 mg da amostra em 1 mL de água. A 10 μg/mL.
solução responde às reações do íon sódio (5.3.1.1). Injetar replicatas de 20 μL da Solução padrão. O desvio
padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados
ENSAIOS DE PUREZA não é maior que 2,0%.

Aspecto da solução. A solução aquosa a 10% (p/v) é Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL das Soluções
límpida (5.2.25) e levemente amarelada (5.2.12). padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir
as áreas sob os picos principais. Calcular o teor de
C16H14F2N3NaO4S na amostra a partir das respostas obtidas
com as Soluções padrão e amostra.
a 1188 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO à placa, 5 µL de cada uma das soluções, recentemente


preparadas, descritas a seguir.
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz e sob
refrigeração. Solução (1): dissolver 0,2 g da amostra em água e completar
o volume para 5 mL com o mesmo solvente.
ROTULAGEM Solução (2): diluir 1 mL da Solução (1) a 10 mL com água.
Observar a legislação vigente. Solução (3): dissolver 20 mg de pantotenato de cálcio SQR
em água e diluir para 5 mL com o mesmo solvente.
CLASSE TERAPÊUTICA Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
Antissecretor secar ao ar, nebulizar a placa com ninidrina SR. Aquecer
a 110 °C por 10 minutos. A mancha principal no
cromatograma obtido com a Solução (2) corresponde em
posição, cor e intensidade àquela obtida com a Solução (3).
PANTOTENATO DE CÁLCIO

p
Calcii pantothenas C. Dissolver 2,5 g da amostra em 50 mL de água. Transferir
1 mL dessa solução para tubo de ensaio e adicionar 1 mL
de hidróxido de sódio SR e 0,1 mL de sulfato cúprico SR.
OH D. Responde às reações do íon cálcio (5.3.1.1).
H
O N 2+
OH Ca ENSAIOS DE PUREZA
-
O O H3C CH3 Aspecto da solução. A solução a 5% (p/v) em água é
2 límpida e incolor.

C18H32CaN2O10; 476,53 pH (5.2.19). 6,8 a 8,0. Determinar em uma solução a 5%


pantotenato de cálcio; 00317 (p/v).
Sal de cálcio da N-[(2R)-2,4-diidroxi-3,3-dimetil-1-
oxobutil]-β-alanina (1:2) Ácido 3-aminopropiônico. Proceder conforme descrito
[137-08-6] no item B. de Identificação. Preparar a Solução (4) como
descrito a seguir.
Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 101,0% de Solução (4): dissolver 10 mg de ácido 3-aminopropiônico
C18H32CaN2O10, em relação à substância dessecada. SQR em água e diluir para 50 mL com o mesmo solvente.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar


DESCRIÇÃO secar ao ar, nebulizar a placa com ninidrina SR. Aquecer a
Características físicas. Pó branco, levemente 110 °C por 10 minutos. A mancha correspondente ao ácido
higroscópico. 3-aminopropiônico no cromatograma obtido com a Solução
(1) não é mais intensa que a mancha no cromatograma
Solubilidade. Facilmente solúvel em água, solúvel em obtido com a Solução (4). No máximo 0,5%.
glicerol, pouco solúvel em acetona e etanol e praticamente
insolúvel em éter etílico. Impurezas orgânicas voláteis. Proceder conforme
descrito em Cromatografia a gás (5.2.17.5) Utilizar
Constantes físico-químicas. cromatógrafo provido de detector de ionização de chamas,
utilizando mistura de nitrogênio, ar sintético e hidrogênio
Poder rotatório específico (5.2.8): +25,0° a + 27,5°, em (1:1:10) como gases auxiliares à chama do detector;
relação à substância dessecada. coluna capilar de 30 m de comprimento e 0,53 mm de
diâmetro interno, preenchida com fase estacionária ligada
IDENTIFICAÇÃO a 5% de fenilpolisiloxano e 95% a metilpolisiloxano, com
espessura do filme de 5 µm; temperatura da coluna de 35
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) °C a 260 °C (35 °C mantida durante 5 minutos, aumentada
da amostra, dispersa em cloreto de potássio, apresenta a 175 °C a 8 °C por minuto, aumentada a 260 °C a 35 °C
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos e mantida a esta temperatura por pelo menos 16 minutos),
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles temperatura do injetor a 70 °C e temperatura do detector a
observados no espectro de pantotenato de cálcio SQR, 260 °C; utilizar hélio como gás de arraste; fluxo do gás de
preparado de maneira idêntica. arraste de 1,0 mL/minuto.

B. Proceder conforme descrito em Cromatografia em Solução amostra: dissolver em 50 mL de água, livre de


camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel G, como compostos orgânicos, exatamente, cerca de, 1 g de amostra.
suporte, e mistura de água, ácido acético glacial e etanol
(20:30:50), como fase móvel. Aplicar, separadamente,
Solução padrão: preparar uma solução, em água livre de
compostos orgânicos, contendo em cada mL, 10 µg de
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

PARACETAMOL
1189
a
cloreto de metileno, 1 µg de clorofórmio, 2 µg benzeno, 2 Paracetamolum
µg de dioxana e 2 µg de tricloroetileno.

Procedimento: injetar, separadamente, 1 µL da Solução HO


amostra e da Solução padrão no cromatógrafo a gás. O
Obter os cromatogramas e medir a área sob os picos.
Identificar, baseado no tempo de retenção, qualquer pico N CH3
presente no cromatograma da Solução amostra. A presença H
e a identificação dos picos no cromatograma devem ser
C8H9NO2; 151,16
estabelecidas comparando os cromatogramas da Solução
paracetamol; 06827
amostra e Solução padrão. Limite: benzeno 2 ppm,
N-(4-Hidroxifenil)acetamida
clorofórmio 50 ppm, dioxana 100 ppm, cloreto de metileno
[103-90-2]
500 ppm e tricloroetileno 80 ppm. Cumpre o teste.

p
Cloretos (5.3.2.1). Dissolver 1,8 g da amostra em 40 mL Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 101,0% de
de água e prosseguir conforme descrito em Ensaio limite C8H9NO2, em relação à substância anidra.
para cloretos. No máximo 0,02% (200 ppm).

Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar Método I. Dissolver 0,5 DESCRIÇÃO


g de amostra em 10 mL de água e utilizar 1mL de Solução
Características físicas. Pó cristalino branco, inodoro, com
padrão de chumbo (10 ppm Pb). No máximo 0,002% (20
leve sabor amargo.
ppm).
Solubilidade. Ligeiramente solúvel em água, solúvel em
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 2 g de
água fervente, facilmente solúvel em etanol, praticamente
amostra. Dessecar em estufa, a 105 °C, por 3 horas. No
insolúvel em clorofórmio e éter etílico. Solúvel em
máximo 3%.
hidróxido de sódio M.

DOSEAMENTO Constantes físico-químicas.

Proceder conforme descrito em Titulações em meio não Faixa de fusão (5.2.2): 168 °C a 172 °C.
aquoso (5.3.3.5). Dissolver 180 mg da amostra em 50 mL
de ácido acético glacial. Titular com ácido perclórico 0,1 M IDENTIFICAÇÃO
SV. Determinar o ponto final potenciometricamente. Cada
mL de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 23,826 mg de O teste de identificação B. pode ser omitido se forem
C18H32CaN2O10. realizados os testes A. e C. O teste de identificação A. pode
ser omitido se forem realizados os testes B. e C.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz. de potássio, apresenta máximos de absorção somente
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
ROTULAGEM intensidades relativas daqueles observados no espectro de
paracetamol SQR, preparado de maneira idêntica.
Observar a legislação vigente.
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
de 200 nm a 400 nm, de solução da amostra a 0,0005% (p/v)
CLASSE TERAPÊUTICA em mistura de ácido clorídrico 0,1 M e metanol (1:100), exibe
Suplemento alimentar máximos e mínimos somente nos mesmos comprimentos de
onda de solução similar de paracetamol SQR.

C. A 10 mL de uma solução a 1% (p/v) da amostra,


adicionar uma gota de cloreto férrico SR. Desenvolve-se
coloração azul-violácea.

ENSAIOS DE PUREZA
pH (5.2.19). 5,3 a 6,5. Determinar na solução saturada.

Aminofenol livre. Dissolver 0,5 g da amostra numa


mistura de metanol e água (1:1) e completar o volume
para 10 mL com a mesma mistura de solventes. Preparar
a 1190 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

10 mL de solução padrão a partir de 0,5 g de paracetamol


SQR, isento de 4-aminofenol, e 0,5 mL de solução de
Água (5.2.20.1). No máximo 0,5%.

4-aminofenol a 0,005% (p/v), na mesma mistura de Cinzas sulfatadas (5.2.10). No máximo 0,1%.
solventes. Adicionar, simultaneamente, à solução amostra e
à solução padrão, 0,2 mL de solução de carbonato de sódio DOSEAMENTO
anidro a 1% (p/v), recentemente preparada. Homogeneizar
e deixar em repouso durante 30 minutos. A coloração azul Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
desenvolvida na solução amostra não é mais intensa que a absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar, exatamente,
solução padrão. cerca de 0,15 g de amostra, dissolver em 50 mL de
hidróxido de sódio 0,1 M, adicionar 100 mL de água,
Cloroacetanilida. Proceder conforme descrito em agitar mecanicamente por 15 minutos e adicionar água
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1). Preparar suficiente para 200 mL. Homogeneizar e filtrar. Diluir 10
a fase estacionária dissolvendo 8 mg de acetato de sódio mL do filtrado para 100 mL com água. Transferir 10 mL
em 50 mL de água, adicionando, em seguida, 20 g de da solução resultante para balão volumétrico de 100 mL,
sílica-gel GF254. Preparar placas com 0,5 mm de espessura. adicionar 10 mL de hidróxido de sódio 0,1 M e completar

p
Utilizar como fase móvel mistura de clorofórmio, benzeno o volume com água. Preparar a solução padrão na mesma
e acetona (65:10:25). Aplicar, separadamente, à placa, concentração, utilizando hidróxido de sódio 0,01 M como
100 µL da Solução (1) e 20 µL da Solução (2), descritas solvente. Medir as absorvâncias das soluções resultantes
a seguir. em 257 nm, utilizando hidróxido de sódio 0,01 M para
ajuste do zero. Calcular o teor de C8H9NO2 na amostra a
Solução (1): transferir 1 g da amostra para um tubo de
partir das leituras obtidas. Alternativamente, realizar os
centrífuga de 15 mL com tampa, adicionar 5 mL de éter
cálculos considerando A(1%, 1 cm) = 715, em 257 nm.
etílico, agitar mecanicamente, por 30 minutos, e centrifugar
a 1000 rpm, por 15 minutos ou até obter separação nítida.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Solução (2): solução de p-cloroacetanilida a 10 µg/mL em
etanol. Em recipientes bem fechados e opacos.

Desenvolver o cromatograma em sistema aberto até a fase


móvel atingir, pelo menos, 12 cm da origem. Remover a ROTULAGEM
placa, deixar secar ao ar e manter, por 30 minutos, sob luz
Observar a legislação vigente.
ultravioleta (254 nm) a uma distância de 4 cm. Localizar as
manchas sob luz ultravioleta de 365 nm. Qualquer mancha
fluorescente azul produzida pela Solução (1), com Rf entre CLASSE TERAPÊUTICA
0,5 e 0,6, não é maior ou mais intensa que aquela produzida
pela Solução (2). No máximo 0,001%. Analgésico e antipirético.

Substâncias facilmente carbonizáveis. Dissolver 0,5 g


da amostra em 5 mL de ácido sulfúrico. A coloração da PARACETAMOL COMPRIMIDOS
solução obtida não é mais intensa que a da Solução padrão
de cor SC A (5.2.12).
Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 105,0% da
Cloretos (5.3.2.1). Agitar 1 g da amostra com 25 mL de quantidade declarada de C8H9NO2.
água, filtrar e adicionar 1 mL de ácido nítrico 2 M. No
máximo 0,014% (140 ppm).
IDENTIFICAÇÃO
Sulfatos (5.3.2.2). Agitar 1 g da amostra com 25 mL de
água, filtrar quantitativamente para tubo de Nessler. No A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Extrair quantidade
máximo 0,02% (200 ppm). do pó equivalente a 0,5 g de paracetamol com 20 mL de
acetona. Filtrar, evaporar o filtrado e secar a 105 °C. O
Sulfetos. Pesar cerca de 2,5 g da amostra em béquer de 50 espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) do resíduo,
mL. Adicionar 5 mL de etanol e 1 mL de ácido clorídrico M. disperso em brometo de potássio, apresenta máximos de
Umedecer, com água, um papel de filtro impregnado com absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e
acetato de chumbo e colocar sobre vidro de relógio. Cobrir com as mesmas intensidades relativas daqueles obtidos
o béquer com o vidro de relógio de tal forma que uma das no espectro de paracetamol SQR, preparado de maneira
pontas do papel fique na abertura do frasco. Aquecer em idêntica.
chapa elétrica até ebulição. Nenhuma mancha ou coloração
aparece no papel com acetato de chumbo. B. Aquecer até ebulição 0,1 g do resíduo obtido no teste
A. de Identificação com 1 mL de ácido clorídrico por três
Metais pesados (5.3.2.3). Dissolver 1 g da amostra em minutos, adicionar 10 mL de água e resfriar. Nenhum
mistura de acetona e água (85:15) e diluir para 20 mL com precipitado é produzido. Adicionar 0,05 mL de dicromato
a mesma mistura de solventes. Transferir 12 mL da solução de potássio 0,0167 M. Desenvolve-se coloração violeta,
obtida para tubo de Nessler e proceder conforme descrito que não muda para vermelha.
no Método III. No máximo 0,002% (20 ppm).
C. A temperatura de fusão (5.2.2) do resíduo obtido no
teste A. de Identificação é de, aproximadamente, 169 °C.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito


em Cromatografia em camada delgada, utilizando
1191
a
sílica-gel GF254, como suporte e mistura de clorofórmio,
acetona e tolueno (65:25:10) como fase móvel. Aplicar,
CARACTERÍSTICAS
separadamente, à placa, 200 µL da Solução (1) e 40 µL
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. de cada uma das Soluções (2), (3) e (4), descritas a seguir.

Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste. Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir
quantidade do pó equivalente a 1 g de paracetamol para
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste. um tubo de centrífuga de 15 mL com tampa de vidro
esmerilhada. Adicionar 5 mL de éter etílico e agitar
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste. mecanicamente por 30 minutos. Centrifugar a 1000
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste. rotações por minuto, durante 15 minutos ou até obter
sobrenadante límpido. Utilizar o sobrenadante.

Solução (2): diluir 1 mL da Solução (1) para 10 mL com

p
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
etanol.
Meio de dissolução: tampão fosfato pH 5,8, 900 mL
Solução (3): preparar solução a 0,005% (p/v) de
Aparelhagem: cestas, 50 rpm p-cloroacetanilida em etanol.
Tempo: 30 minutos Solução (4): dissolver 0,25 g de p-cloroacetanilida e 0,1 g de
paracetamol em etanol e completar o volume para 100 mL.
Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio
de dissolução, filtrar e diluir em tampão fosfato pH 5,8 Desenvolver o cromatograma em cuba não saturada, até a
até concentração adequada. Medir as absorvâncias das fase móvel atingir 14 cm da origem. Remover a placa, secar
soluções resultantes em 243 nm (5.2.14), em comparação com o auxílio de corrente de ar quente e examinar sob luz
com uma solução de paracetamol SQR a 0,0017% (p/v) ultravioleta (254 nm). Qualquer mancha correspondente à
em tampão fosfato pH 5,8. Utilizar o mesmo solvente p-cloroacetanilida obtida no cromatograma com a Solução
para o ajuste do zero. Calcular a quantidade de C8H9NO2 (1) não é mais intensa que a mancha obtida no cromatograma
dissolvido no meio a partir das leituras obtidas. com a Solução (3). Qualquer mancha secundária obtida no
cromatograma com a Solução (2) com valor de Rf inferior
Tolerância: não menos que 80% (Q) da quantidade
ao da p-cloroacetanilida não é mais intensa que a mancha
declarada de C8H9NO2 se dissolvem em 30 minutos.
obtida no cromatograma com a Solução (3). O teste só
é válido se o cromatograma obtido com a Solução (4)
ENSAIOS DE PUREZA mostrar duas manchas principais nitidamente separadas,
sendo que a mancha correspondente a p-cloroacetanilida
4-Aminofenol. Proceder conforme descrito em apresenta Rf de maior valor.
Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4).
Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a
272 nm; coluna de 200 mm de comprimento e 4,6 mm de TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente
Contagem do número total de micro-organismos
ligada a octadecilsilano (10 µm); fluxo da Fase móvel de
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
2 mL/minuto.
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Fase móvel: preparar solução de butanossulfonato de sódio
Cumpre o teste.
0,01 M utilizando como solvente mistura de água, metanol
e ácido fórmico (85:15:0,4).
DOSEAMENTO
Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir
quantidade do pó equivalente a 1 g de paracetamol para balão Empregar um dos métodos descritos a seguir.
volumétrico de 100 mL, adicionar 15 mL de metanol e agitar.
Completar o volume com água, homogeneizar e filtrar. A. Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Transferir
quantidade do pó equivalente a 0,15 g de paracetamol
Solução (2): preparar solução a 0,001% (p/v) de para balão volumétrico de 200 mL. Adicionar 50 mL
4-aminofenol em metanol 15% (v/v). de hidróxido de sódio 0,1 M, 100 mL de água, agitar
mecanicamente por 15 minutos e completar o volume com
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL da Solução água. Homogeneizar, filtrar e diluir 10 mL do filtrado para
(1) e da Solução (2), registrar os cromatogramas e medir 100 mL com água. Transferir 10 mL da solução resultante
as áreas sob os picos. A área sob o pico correspondente ao para balão volumétrico de 100 mL, adicionar 10 mL de
4-aminofenol obtido no cromatograma com a Solução (1) hidróxido de sódio 0,1 M e completar o volume com água.
não é maior que o pico principal obtido no cromatograma Preparar solução padrão de paracetamol em hidróxido
com a Solução (2). de sódio 0,01 M, na mesma concentração final. Medir as
absorvâncias das soluções resultantes em 257 nm (5.2.14),
a 1192 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

utilizando hidróxido de sódio 0,01 M para ajuste do zero.


Calcular a quantidade de C8H9NO2 nos comprimidos a
como suporte, e mistura de cloreto de metileno e metanol
(4:1), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa,
partir das leituras obtidas. Alternativamente, realizar os 20 mL de cada uma das soluções, recentemente preparadas,
cálculos considerando A(1%, 1cm) = 715, em 257 nm, em descritas a seguir:
hidróxido de sódio 0,01 M.
Solução (1): diluir a solução oral em metanol até
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a concentração de 1 mg/mL.
líquido de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo
provido de detector ultravioleta a 243 nm; coluna de 300 Solução (2): dissolver 10 mg de paracetamol SQR em
mm e 3,9 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica metanol e completar o volume para 10 mL com o mesmo
quimicamente ligada a grupo octadecilsilano, mantida à solvente.
temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel de 1,5 mL/
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
minuto.
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta. A mancha
Fase móvel: mistura de água e metanol (75:25). principal obtida com a Solução (1) corresponde em posição
àquela obtida com a Solução (2).

p
Solução amostra: dissolver quantidade exatamente pesada
da amostra na Fase móvel. Agitar mecanicamente por 10 C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
minutos e deixar em ultrassom por 5 minutos. Diluir com o da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento,
mesmo solvente até a concentração de 10 μg/mL. corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.

Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada


CARACTERÍSTICAS
de paracetamol SQR na Fase móvel para obter solução a
10 μg/mL. Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.
A eficiência da coluna não deve ser inferior a 1000 pratos Teste de gotejamento (5.1.8). Cumpre o teste.
teóricos/metro. O fator de cauda não é maior que 2. O
desvio padrão relativo para as áreas de replicatas dos picos pH (5.2.19). 3,8 a 6,5.
registrados para a Solução padrão não é maior que 2,0%.

Procedimento: injetar, separadamente, 10 mL das Soluções ENSAIOS DE PUREZA


padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir
4-Aminofenol. Proceder conforme descrito em
a área média dos picos. Calcular o teor de C8H9NO2 na
Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4).
amostra a partir das respostas obtidas para a Solução
Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a
padrão e Solução amostra.
272 nm; coluna de 200 mm de comprimento e 4,6 mm de
diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO ligada a grupo octadecilsilano (10 μm), mantida a
temperatura de 25 °C; fluxo da Fase móvel de 2,0 mL/
Em recipientes bem fechados. minuto.

Fase móvel: preparar solução de butanossulfonato de sódio


ROTULAGEM 0,01 M, utilizando como solvente mistura de água, metanol
Observar a legislação vigente. e ácido fórmico (85:15:0,4).

Solução (1): preparar solução a 4,8 mg/mL da amostra em


Fase móvel. Filtrar se necessário.
PARACETAMOL SOLUÇÃO ORAL
Solução (2): preparar solução a 24 μg/mL de 4-aminofenol
SQR em Fase móvel.
Contém, no mínimo, 90% e, no máximo, 110% da
quantidade declarada de C8H9NO2. Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL da Solução
(1) e da Solução (2), registrar os cromatogramas e medir
as áreas sob os picos. A área sob o pico correspondente ao
IDENTIFICAÇÃO
4-aminofenol obtido no cromatograma com a Solução (1)
O teste de identificação A. pode ser omitido se forem não é maior que o pico principal obtido no cromatograma
realizados os testes B. e C. O teste de identificação C. pode com a Solução (2) (0,5%). No cromatograma obtido com a
ser omitido se forem realizados os testes A. e B. Solução (1), picos com um longo tempo de retenção podem
ocorrer devido a presença de conservantes na formulação.
A. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
de 200 nm a 400 nm, da solução amostra obtida no método
A. de Doseamento, exibe máximo de absorção em 249 nm, TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
idêntico ao observado no espectro da solução padrão. Contagem do número total de micro-organismos
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia em mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254,
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Cumpre o teste.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

PARAMINOBENZOATO DE POTÁSSIO
1193
a
Kalli 4-aminobenzoas
DOSEAMENTO COO K
Empregar um dos métodos descritos a seguir.

A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de


absorção no ultravioleta (5.2.14). Transferir volume da
solução oral para balão volumétrico e diluir em metanol
de modo a obter solução a 1 mg/mL. Transferir 1 mL da
solução resultante para balão volumétrico de 100 mL, NH2
adicionar 1 mL de ácido clorídrico 0,1 M, completar o C7H6KNO2; 175,23
volume com metanol e homogeneizar. Preparar solução Sal de potássio do ácido 4-aminobenzoico (1:1)
padrão na mesma concentração, utilizando os mesmos [138-84-1]

p
solventes. Medir as absorvâncias das soluções resultantes
em 249 nm, utilizando solução metanólica de ácido Contém, no mínimo, 98,5% e, no máximo, 101,0% de
clorídrico 0,1 M para ajuste do zero. Calcular a quantidade C7H6KNO2 em relação à substância anidra.
de C8H9NO2 na solução oral, a partir das leituras obtidas.
Alternativamente, realizar os cálculos considerando A(1%,
1cm) = 880, em 249 nm. DESCRIÇÃO
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido Características físicas. Pó branco, cristalino.
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 243 nm; coluna de 250 mm de Solubilidade. Facilmente solúvel em água, pouco solúvel
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada em etanol e praticamente insolúvel em éter etílico.
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
μm), mantida à temperatura de 25 °C; fluxo da Fase móvel IDENTIFICAÇÃO
de 1,0 mL/minuto.
A. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na
Fase móvel: mistura de água e metanol (75:25). faixa de 200 nm a 400 nm, de solução a 0,001% (p/v) em
hidróxido de sódio 0,001 M, exibe máximos e mínimos
Solução amostra: transferir volume, precisamente medido,
somente nos mesmos comprimentos de onda de solução
de solução oral equivalente a 200 mg de paracetamol para
similar de paraminobenzoato de potássio SQR.
balão volumétrico de 200 mL, completar o volume com
Fase móvel e homogeneizar. Transferir 1 mL dessa solução B. Dissolver cerca de 400 mg da amostra em 10 mL de
para balão volumétrico de 100 mL, completar o volume água. Adicionar 1 mL de ácido clorídrico 3 M, filtrar e
com Fase móvel, homogeneizar e filtrar. lavar o precipitado com duas alíquotas de 5 mL de água
fria. Lavar com etanol e deixar recristalizar. Dessecar
Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada,
o precipitado obtido a 110 °C por uma hora. O ponto de
de paracetamol SQR em Fase móvel de modo a obter
fusão (5.2.2) do ácido paraminobenzoico assim obtido é
concentração final de 0,01 mg/mL.
entre 186,0 °C e 189,5 °C.
O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos
C. A solução a 1% (p/v) da amostra responde às reações do
registrados não é maior que 2,0%.
íon potássio (5.3.1.1).
Procedimento: injetar, separadamente, 10 µL da Solução
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas ENSAIOS DE PUREZA
e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de
C8H9NO2 na solução oral a partir das respostas obtidas com pH (5.2.19). 8,0 a 9,0. Determinar na solução 5% (p/v).
a Solução padrão e a Solução amostra.
Substâncias voláteis diazotadas.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Solução (1): dissolver 10 mg de p-toluidina em 5 mL de


metanol em balão volumétrico de 100 mL. Completar o
Conservar ao abrigo da luz. volume com água e homogeneizar. Transferir 1 mL desta
solução para balão volumétrico de 100 mL, completar o
ROTULAGEM volume com o mesmo solvente e homogeneizar.

Observar a legislação vigente. Solução (2): transferir 5 g de aminobenzoato de potássio


para um frasco volumétrico de 50 mL. Adicionar uma
quantidade de hidróxido de sódio M suficiente para
dissolver a amostra e tornar o meio alcalino em relação à
fenolftaleína. Completar o volume para 50 mL. Destilar em
a 1194 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

sistema de destilação com arraste de vapor e coletar cerca


de 95 mL do destilado em um frasco de 100 mL. Completar
PERCLORATO DE POTÁSSIO
com água até o volume e misturar. Kalli perchloras

Procedimento: transferir 20 mL da Solução (1) e 20 mL da


Solução (2), separadamente, para balões volumétricos de KClO4; 138,55
100 mL. Realizar ensaio em branco, transferindo 20 mL perclorato de potássio; 09834
de água para um terceiro balão volumétrico de 100 mL. Sal de potássio do ácido perclórico (1:1)
Adicionar 5 mL de ácido clorídrico M a cada um dos balões [7778-74-7]
volumétricos e resfriar em banho de gelo. Adicionar, gota
a gota, sob agitação, 2 mL de nitrito de sódio 0,1 M SV. Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 100,5% de
Deixar em repouso durante 5 minutos para que a reação de KClO4, em relação à substância dessecada.
diazotação se complete. Adicionar, rapidamente, 10 mL de
solução de guaiacol resfriada, preparada recentemente pela DESCRIÇÃO
dissolução de 0,2 g de guaiacol em 100 mL de hidróxido

p
de sódio M. Homogeneizar e deixar em repouso por 30 Características físicas. Pó branco, cristalino ou cristais
minutos. Determinar a absorvância (5.2.14) das soluções incolores.
em 405 nm, utilizando o ensaio em branco para ajuste do
zero. A absorvância da Solução (2) não deve ser maior que Solubilidade. Ligeiramente solúvel em água, praticamente
a apresentada pela Solução (1) (0,002%). insolúvel em etanol.

Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método IV. Utilizar


1 g da amostra em cadinho de sílica. No máximo 0,002% IDENTIFICAÇÃO
(20 ppm). A. Preparar solução a 10% (p/v) da amostra em água e
Cloretos (5.3.2.1). Dissolver 1,8 g da amostra em 40 mL adicionar algumas gotas de cloreto de metiltionínio SR.
de água e prosseguir conforme descrito em Ensaio limite Produz-se precipitado violeta.
para cloretos. No máximo 0,02% (200 ppm). B. Dissolver 0,1 g da amostra em 5 mL de água. Adicionar
Sulfatos (5.3.2.2). Dissolver 6 g da amostra em 40 mL de 5 mL de índigo carmim SR e aquecer até ebulição. A cor da
água e prosseguir conforme descrito em Ensaio limite para solução não desaparece.
sulfatos. No máximo 0,02% (200 ppm). C. Responde às reações do íon potássio (5.3.1.1).
Perda por dessecação (5.2.9). Pesar, exatamente, cerca de D. Responde às reações do íon cloreto (5.3.1.1).
1 g a 2 g de amostra e secar à vácuo a 105 °C por 2 horas.
No máximo 1,0%. E. Responde às reações do íon clorato (5.3.1.1).

DOSEAMENTO ENSAIOS DE PUREZA


Pesar, exatamente, cerca de 500 mg da amostra e transferir Aspecto da solução. A solução aquosa a 1% (p/v) é límpida
para um béquer. Adicionar 25 mL de água e 25 mL de (5.2.25) e incolor (5.2.12).
ácido clorídrico 3 M. Misturar e resfriar em banho de
gelo. Titular com nitrito de sódio 0,1 M SV. Determinar o pH (5.2.19). 5,0 a 6,5. Determinar em solução aquosa a
ponto final potenciometricamente, utilizando um eletrodo 1,4% (p/v).
platina-calomelano. Cada mL de nitrito de sódio 0,1 M SV
Acidez ou alcalinidade. Pesar, exatamente, cerca de 5 g da
equivale a 17,523 mg de C7H6KNO2.
amostra e adicionar 90 mL de água. Aquecer até ebulição.
Deixar esfriar e filtrar. Diluir o filtrado para 100 mL com
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO água livre de dióxido de carbono. A 5 mL desta solução,
adicionar 5 mL de água e 0,1 mL de fenolftaleína SI.
Em recipientes bem fechados. Não mais que 0,25 mL de hidróxido de sódio 0,01 M são
necessários para a mudança de cor do indicador. A outros
ROTULAGEM 5 mL dessa solução, adicionar 5 mL de água e 0,1 mL de
solução de verde de bromocresol SI. Não mais que 0,25
Observar a legislação vigente. mL de ácido clorídrico 0,01 M são necessários para mudar
a cor do indicador.
CLASSE TERAPÊUTICA Impurezas orgânicas voláteis. Proceder conforme
descrito em Cromatografia a gás (5.2.17.5). Utilizar
Analgésico
cromatógrafo provido de detector de ionização de chamas,
utilizando mistura de nitrogênio, ar sintético e hidrogênio
(1:1:10) como gases auxiliares à chama do detector;
coluna capilar de 30 m de comprimento e 0,53 mm de
diâmetro interno, preenchida com fase estacionária ligada
a 5% de fenilpolisiloxano e 95% a metilpolisiloxano, com
espessura do filme de 5 µm; temperatura da coluna de 35
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Depois de 1 minuto, adicionar 1 mL de ácido acético 2


M e 15 mL da solução contendo a amostra anteriormente
1195
a
°C a 260 °C (35 °C mantida durante 5 minutos, aumentada preparada.
a 175 °C a 8 °C por minuto, aumentada a 260 °C a 35 °C
e mantida a esta temperatura por pelo menos 16 minutos), Preparação padrão: transferir para um tubo de Nessler
temperatura do injetor a 70 °C e temperatura do detector a (capacidade de 50 mL e 22 mm de diâmetro interno) 0,2
260 °C; utilizar hélio como gás de arraste; fluxo do gás de mL de solução padrão etanólica de cálcio (100 ppm Ca) e
arraste de 1 mL/minuto. misturar com 1 mL de oxalato de amônio SR. Aguardar 1
minuto, adicionar 7,5 mL da solução padrão de cálcio (10
Solução amostra: Dissolver em 50 mL de água, livre de ppm Ca), 1 mL de ácido acético diluído e 7,5 mL de água
compostos orgânicos, exatamente, cerca de 1 g da amostra. destilada.

Solução padrão: preparar uma solução, em água livre de Metais pesados (5.3.2.3). Dissolver 2 g da amostra em 25
compostos orgânicos, contendo em cada mL, 10 µg de mL de água, ajustar o pH para a faixa entre 3,0 e 4,0 com
cloreto de metileno, 1 µg de clorofórmio, 2 µg benzeno, 2 ácido acético M ou hidróxido de amônio 6 M. diluir com
µg de dioxana e 2 µg de tricloroetileno. água e homogeneizar. Proceder conforme Ensaio limite

p
para metais pesados, Método I. No máximo 0,001% (10
Procedimento: injetar, separadamente, 1 µL da Solução ppm).
amostra e da Solução padrão no cromatógrafo a gás.
Obter os cromatogramas e medir a área sob os picos. Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
Identificar, baseado no tempo de retenção, qualquer pico amostra, em sílica-gel. Dessecar por 12 horas. No máximo
presente no cromatograma da Solução amostra. A presença 0,5%.
e a identificação dos picos no cromatograma devem ser
estabelecidas comparando os cromatogramas da Solução
DOSEAMENTO
amostra e Solução padrão. Limite: benzeno 2 ppm,
clorofórmio 50 ppm, dioxana 100 ppm, cloreto de metileno Proceder conforme descrito em Cromatografia em coluna
500 ppm e tricloroetileno 80 ppm. Cumpre o teste. por troca iônica (5.2.17.3). Utilizar cromatógrafo provido
de detector por condutividade, coluna cromatográfica
Substâncias Insolúveis. Dissolver 20 g da amostra em
de 7,5 cm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro
150 mL de água morna. Filtrar em um filtro de média
interno, empacotada com gel poroso de poliacrilato ou
porosidade, previamente pesado. Lavar com três porções
polimetacrilato com grupos de amônia quaternária com,
de 50 mL de água morna. Secar o resíduo a 105 °C por 3
cerca de, 10 μm; fluxo da Fase móvel de 1,2 mL/minuto.
horas. O peso do resíduo não excede 0,005% (50 ppm).
Fase móvel: dissolver 1,66 g de ácido ftálico em 1000 mL
Cloretos (5.3.2.1). Pesar 10 g da amostra e proceder
de água. Ajustar o pH para 4,5 com, aproximadamente,
conforme descrito em Ensaio limite para cloretos. No
0,45 g de hidróxido de lítio. Filtrar.
máximo 0,003% (30 ppm).
Solução amostra: dissolver quantidade, exatamente pesada,
Cloretos e cloratos (5.3.2.1). Pesar, exatamente, cerca de
da amostra em água para obter solução a 0,5 mg/mL.
3,5 g da amostra, adicionar 30 mL de água, 1 mL de ácido
Transferir 20 mL dessa solução para balão volumétrico de
nítrico e 0,1 g de nitrito de sódio. Deixar esfriar e proceder
100 mL e completar o volume com água, obtendo solução
conforme Ensaio limite para cloretos. No máximo 0,01%
a 0,1 mg/mL.
(100 ppm) (calculado como cloretos).
Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada,
Sódio. Preparar uma solução a 10% da amostra. Mergulhar
de perclorato de potássio SQR em água para obter solução
uma alça de platina nesta solução e levar à chama. Não
a 0,5 mg/mL. Transferir 20 mL dessa solução para balão
aparece coloração amarela pronunciada na chama.
volumétrico de 100 mL e completar o volume com água,
Sulfatos (5.3.2.2). Pesar, exatamente, cerca de 1 g da obtendo solução a 0,1 mg/mL.
amostra e dissolver em 40 mL de água. Proceder conforme
Procedimento: injetar, separadamente, 50 µL da Solução
Ensaio limite para sulfatos. Utilizar 0,25 mL da solução
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
padrão. No máximo 0,012% (120 ppm).
e medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de KClO4
Cálcio. A opalescência desenvolvida na Preparação na amostra a partir das respostas obtidas com a Solução
amostra após 15 minutos não é mais intensa do que na padrão e a Solução amostra.
Preparação padrão, preparada de maneira semelhante. No
máximo 100 ppm. EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Preparação amostra: pesar, exatamente, cerca de 5 g da Em recipientes bem fechados.
amostra transferir para um béquer e adicionar 90 mL de
água. Aquecer até a ebulição. Deixar esfriar, filtrar para
balão volumétrico de 100 mL e completar o volume com ROTULAGEM
água destilada livre de dióxido de carbono. Em um tubo
Observar a legislação vigente.
de Nessler, misturar 0,2 mL de solução padrão etanólica
de cálcio (100 ppm Ca) e 1 mL de oxalato de amônio SR.
a 1196 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

CLASSE TERAPÊUTICA Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da


amostra. Dessecar, sob pressão reduzida, sobre sílica-gel,
Antitireoidiano por 18 horas. No máximo 0,5%.

PERMANGANATO DE POTÁSSIO DOSEAMENTO


Kalli permanganas Pesar, exatamente, cerca de 0,125 g da amostra e dissolver
em 25 mL de água. Adicionar uma solução previamente
preparada de 2 mL de ácido sulfúrico em 5 mL de água,
KMnO4; 158,03
e 50 mL de ácido oxálico 0,05 M SV. Aquecer a solução
permanganato de potássio; 07000
a cerca de 80 °C. Titular o excesso de ácido oxálico com
Sal de potássio do ácido permangânico (1:1)
permanganato de potássio 0,02 M SV até que seja produzida
[7722-64-7]
coloração rosa pálida, persistente por 15 segundos. Cada
mL de ácido oxálico 0,05 M SV equivale a 3,161 mg de
Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 100,5% de KMnO4.

p
KMnO4, em relação à substância dessecada.

Cuidado: explosões perigosas podem ocorrer se colocado EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


em contato com substâncias orgânicas ou facilmente
oxidáveis, tanto em solução como no estado seco. Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.

DESCRIÇÃO ROTULAGEM
Características físicas. Cristais violeta escuro, com brilho Observar a legislação vigente
metálico, inodoros, inalteráveis ao ar.

Solubilidade. Facilmente solúvel em água fervente e CLASSE TERAPÊUTICA


solúvel em água fria. Antisséptico tópico.

IDENTIFICAÇÃO
PETROLATO BRANCO
A. Dissolver 50 mg da amostra em 5 mL de água.
Adicionar 1 mL de etanol e 0,3 mL de hidróxido de sódio
SR. Desenvolve-se coloração verde. Aquecer até ebulição. petrolato branco; 09104
Forma-se um precipitado castanho escuro.

B. Responde às reações do íon permanganato (5.3.1.1). Mistura purificada de hidrocarbonetos semi-sólidos obtidos
do petróleo. Pode conter estabilizante adequado.
C. Filtrar a mistura obtida no teste A. de Identificação. O
filtrado responde às reações do íon potássio (5.3.1.1).
DESCRIÇÃO

ENSAIOS DE PUREZA Características físicas. Massa untuosa, semi-sólida, branca


ou levemente amarelada, praticamente inodora e insípida.
Aspecto da solução. Dissolver 0,75 g da amostra em
25 mL de água e adicionar 3 mL de etanol. Aquecer até Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, solúvel
ebulição durante 2 minutos. Esfriar e completar o volume em benzeno, clorofórmio, éter etílico, éter de petróleo,
para 30 mL com água. Filtrar. A solução obtida é incolor dissulfeto de carbono, óleos, praticamente insolúvel em
(5.2.12). glicerol e etanol.

Substâncias insolúveis na água. Dissolver, sob Constantes físico-químicas.


aquecimento, 0,5 g da amostra em 50 mL de água. Filtrar Densidade relativa (5.2.5): 0,815 a 0,880. Determinar a 60 °C.
com filtro de vidro de média porosidade, previamente
tarado e lavado com água, até obter um filtrado incolor. Faixa de fusão (5.2.2): 38 °C a 60 °C.
Recolher o resíduo e secar em estufa à (102,5 ± 2,5) °C. A
massa do resíduo não é superior a 5 mg (1,0%).
ENSAIOS DE PUREZA
Cloretos (5.3.2.1). A 10 mL da solução resultante do
Aspecto da solução, completar o volume para 15 mL com Cor de líquidos (5.2.12). Fundir cerca de 10 g da amostra
água. No máximo 0,02% (200 ppm). em banho-maria e transferir 5 mL do líquido para um tubo
de ensaio de vidro transparente, de aproximadamente 16
Sulfatos (5.3.2.2). A 12 mL da solução resultante do mm de diâmetro e 150 mm de comprimento. O líquido
Aspecto da solução, completar o volume para 15 mL com derretido e quente não deve ser mais escuro do que uma
água. No máximo 0,05% (500 ppm). solução preparada pela mistura de 1,6 mL de Solução base
de cloreto férrico e 3,4 mL de água num tubo semelhante.
Realizar a comparação contra um fundo branco, sendo que
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1197

com hidróxido de sódio 0,1 M e água (1:2). Agitar a solução


e aquecer até a ebulição. Adicionar 1 mL de fenolftaleína
a
os tubos devem ser segurados diretamente contra o fundo SI e titular rapidamente com hidróxido de sódio 0,1 M SV,
num ângulo tal qual não haja fluorescência. sob agitação vigorosa, até coloração rósea observada na
camada hidroalcoólica. No máximo 0,4 mL de hidróxido
Acidez ou alcalinidade. Pesar 35 g da amostra num béquer de sódio 0,1 M SV é necessário para promover a viragem
e adicionar 100 mL de água fervente. Cobrir, colocar do indicador.
numa placa de aquecimento e manter a temperatura de
ebulição da água durante 5 minutos. Em seguida, deixar Óleos fixos, gorduras e rosina. Aquecer 10 g da amostra
em repouso até separação das fases. Retirar a camada com 50 mL de hidróxido de sódio 5 M a 100 °C por 30
aquosa e transferi-la para erlenmeyer. Lavar a amostra com minutos. Separar a camada aquosa e acidificá-la com ácido
duas porções adicionais de 50 mL de água fervente. Reunir sulfúrico 2,5 M. Não deve ocorrer separação de nenhum
as três camadas aquosas (a primeira, mais as águas de material oleoso ou sólido.
lavagem), adicionar 0,1 mL de fenolftaleína SI e aquecer
a ebulição. A solução não deve tornar-se rósea. Caso a Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 2 g da amostra.
Não deve ocorrer liberação de odor irritante durante o

p
solução permaneça incolor, adicionar 0,1 mL de alaranjado
de metila SI. A solução não se torna vermelha ou rósea. aquecimento. No máximo 0,05%.

Consistência
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Aparelhagem. Determinar a consistência utilizando um
Em recipientes bem fechados.
penetrômetro, o qual deve possuir um pistão metálico
polido, de 150 g, em forma de cone e uma ponta de aço
destacável. A ponta do cone deve ter um ângulo de 30° e a ROTULAGEM
extremidade truncada um diâmetro de (0,381 ± 0,025) mm.
O diâmetro da base da ponta deve ser de (8,38 ± 0,05) mm Observar a legislação vigente.
e o comprimento da ponta deve ser de (14,94 ± 0,05) mm.
A porção restante do cone deve ter um ângulo de 90°, altura CATEGORIA
de cerca de 28 mm e diâmetro máximo na base de cerca
de 65 mm. Os recipientes para o teste devem ser cilindros Excipiente.
metálicos de fundo chato, cujo diâmetro deve ser de (100
± 6) mm e altura de, no mínimo, 65 mm. Eles devem
ser fabricados com metal de 1,6 mm e devem apresentar PETROLATO LÍQUIDO
tampas bem vedadas e impermeáveis à água. Paraffinum liquidum
Procedimento: aquecer, em forno, quantidade suficiente
da amostra a (82 ± 2,5) °C e transferir para os cilindros petrolato líquido; 09388
previamente aquecidos à mesma temperatura, preenchendo Óleos da parafina
até 6 mm da borda. Resfriar a (25 ± 2,5) °C por um período [8012-95-1]
de, no mínimo, 16 horas, protegendo da exposição ao
ambiente. Duas horas antes do teste, colocar os cilindros Mistura de hidrocarbonetos líquidos obtidos do petróleo.
num banho-maria a (25 ± 0,5) °C. Se a temperatura
ambiente estiver abaixo de 23,5 °C ou acima de 26,5 °C,
ajustar a temperatura do cone a (25 ± 0,5) °C, colocando-o DESCRIÇÃO
num banho-maria. Sem provocar distúrbios na superfície
Características físicas. Líquido oleoso, límpido, incolor e
da amostra, colocar o cilindro na mesa do penetrômetro
não fluorescente à luz do dia.
e abaixar o cone até que a ponta toque a superfície da
amostra num ponto de 25 mm a 38 mm abaixo da borda do Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, pouco
cilindro. Zerar a escala do aparelho e liberar rapidamente o solúvel em etanol e miscível com hidrocarbonetos.
pistão, então deixá-lo livre por 5 segundos. Fixar o pistão
e realizar a leitura. Fazer três ou mais leituras, cada uma Constantes físico-químicas.
espaçada da outra, de modo que não haja sobreposição das
áreas de penetração. Quando a penetração exceder 20 mm, Densidade Relativa (5.2.5): 0,827 a 0,890.
usar um recipiente separado com a amostra para cada teste. Viscosidade (5.2.7): 110 mPa.s a 230 mPa.s.
Ler a penetração até décimos de milímetro. Calcular a
média de três ou mais leituras e realizar mais testes até um
total de 10 se os resultados individuais diferirem da média IDENTIFICAÇÃO
por mais do que 3%. A média de todos os testes deve ser,
no mínimo, 10 mm e, no máximo, 30 mm, indicando um A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14)
valor de consistência entre 100 e 300. da amostra apresenta máximos de absorção somente
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
Ácidos orgânicos. Pesar 20 g da amostra e adicionar 100 intensidades relativas daquelas observados no espectro de
mL de uma mistura de etanol previamente neutralizado petrolato líquido SQR, preparado de maneira idêntica.
a 1198 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

B. Em um tubo de ensaio, ferver cuidadosamente 1 mL da


amostra, juntamente com 1 mL de hidróxido de sódio 0,1
Parafinas sólidas. Secar quantidade suficiente de amostra
por aquecimento a 100 °C por 2 horas e resfriar num
M, com agitação contínua por em torno de 30 segundos. dessecador com ácido sulfúrico. Acondicionar num tubo
Deixar esfriar a temperatura ambiente, formando duas de vidro com diâmetro interno de 25 mm, fechar o tubo e
fases. Adicionar a fase aquosa 0,1 mL de fenolftaleína SI. colocar em banho de água gelada. Após 4 horas, o líquido
Produz-se coloração rosa. é suficientemente translúcido para se ver facilmente uma
linha preta de largura 0,5 mm num fundo branco, quando
posto verticalmente atrás do tubo.
ENSAIOS DE PUREZA
Acidez ou alcalinidade. Agitar vigorosamente 10 mL de EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
amostra com 20 mL de água fervente por 1 minuto. Separar
a fase aquosa e filtrar. A 10 mL de filtrado, adicionar 0,1 Em recipientes bem fechados, protegidos da luz
mL de fenolftaleína SI. A solução é incolor. Não mais que
0,1 mL de hidróxido de sódio 0,1 M são necessários para
ROTULAGEM
mudar a cor do indicador para rosa.

p
Observar a legislação vigente.
Hidrocarbonetos aromáticos policíclicos. Usar reagentes
para espectrofotometria. Introduzir 25 mL num funil de
separação com rolha esmerilhada de 125 mL. Adicionar CATEGORIA
25 mL de hexano previamente agitado duas vezes com
5 mL de dimetilsulfóxido. Misturar e adicionar 5 mL de Adjuvante farmacotécnico.
dimetilsulfóxido. Agitar vigorosamente por 1 minuto e
deixar de repouso para formação de duas fases. Transferir
a camada de baixo para um segundo funil de separação e PIPERAZINA
adicionar mais 2 mL de hexano e agitar vigorosamente. Piperazinum
Deixar de repouso para formação de duas fases. Separar
a camada de baixo e medir a absorvância (5.2.14) entre
260 nm a 420 nm Preparar branco em paralelo utilizando
H
a camada de baixo obtida na agitação vigorosa em funil de N
separação de 5 mL de dimetilsulfóxido com 25,0 mL de
hexano. Preparar uma solução padrão de naftaleno a 7 mg/L
em isooctano e medir a absorvância a 275 nm, utilizando N
isooctano como branco. Em nenhum comprimento de H
onda entre 260 nm e 420 nm a absorvância da solução
C4H10N2; 86,14
teste excede um terço da absorvância da solução padrão
piperazina; 07099
a 275nm.
Piperazina
Substâncias carbonizáveis. Usar um tubo com rolha [110-85-0]
esmerilhada de aproximadamente 125 mm de comprimento
e 18 mm de diâmetro interno, graduado em 5 mL e 10 Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 101,0% de
mL; lavar com solução de limpeza ácido crômico, rinsar C4H10N2, em relação à substância anidra.
com água e secar. Introduzir 5 mL da amostra e 5 mL de
ácido sulfúrico livre de nitrogênio. Inserir a rolha e agitar
DESCRIÇÃO
o mais vigorosamente possível na direção longitudinal do
tubo por 5 segundos. Após a retirada da tampa, colocar Características físicas. Grumos ou flocos brancos ou
imediatamente o tubo num banho de água, evitando o esbranquiçados, odor amoniacal.
contato do tubo com o fundo ou lateral do banho, e aquecer.
Após 2 minutos, 4 minutos, 6 minutos e 8 minutos remover Solubilidade. Solúvel em água e em etanol, insolúvel em
o tubo do banho e agitar o mais vigorosamente possível na éter etílico.
direção longitudinal do tubo por cinco segundos. No final
Constantes físico-químicas.
de 10 minutos de aquecimento, remover o tubo do banho
de água e deixar em repouso por 10 minutos. Centrifugar a Faixa de fusão (5.2.2): entre 109 °C e 113 °C.
2000 g por 5 minutos. Transferir 4 mL da camada superior
para um tubo de ensaio limpo. A coloração não é mais
intensa (5.2.12) que 4 mL de uma mistura de 0,6 mL de IDENTIFICAÇÃO
uma solução padrão marrom e 9,4 mL de uma solução
A. Dissolver cerca de 0,2 g da amostra em 5 mL de
de ácido clorídrico a 1% (p/v). A camada inferior não é
ácido clorídrico diluído e adicionar, com agitação, 1 mL
de coloração mais intensa que uma mistura de 0,5 mL de
de solução de nitrito de sódio a 50% (p/v). Resfriar em
Solução base de sulfato cúprico, 1,5 mL de Solução base
banho de gelo por 15 minutos, agitar, se necessário, para
de cloreto cobaltoso, 3 mL de Solução base de cloreto
induzir a cristalização. Filtrar o precipitado em funil de
férrico e 2 mL de ácido clorídrico a 1% (p/v).
fundo poroso, lavar o precipitado com 10 mL de água fria
e dessecar a 105 °C: a N,N’-dinitrosopiperazina assim
obtida, funde entre 156 °C e 160 °C.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

PIRAZINAMIDA
1199
a
Pyrazinamidum
B. Responde às reações do íon citrato (5.3.1.1).

O
ENSAIOS DE PUREZA
N
Aspecto da solução. Dissolver 10 g da amostra em água e NH2
diluir para 50 mL utilizando o mesmo solvente. A solução
obtida não é mais corada (5.2.12) que a solução referência N
preparada pela adição de 2 mL de Solução base de cloreto
férrico em água e diluída para 50 mL com o mesmo C5H5N3O; 123,11
solvente, quando comparadas em tubos de Nessler. pirazinamida; 07141
2-Pirazinacarboxamida
Aminas Primárias e Amônia. Dissolver 0,2 g da amostra
[98-96-4]

p
em 10 mL de água, adicionar 1 mL de acetona e 0,5 mL
de solução recentemente preparada de nitroprusseto de
sódio a 10% (p/v). Misturar e deixar em repouso por 10 Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 101,0% de
minutos. Medir a absorvância (5.2.14) desta solução a 520 C5H5N3O, em relação à substância anidra.
nm e a 600 nm, preparando o branco da mesma maneira
que a solução anteriormente descrita, exceto pela amostra. DESCRIÇÃO
A razão entre a absorvância a 600 nm e a absorvância a 520
nm é no máximo 0,5 (equivale a cerca de 0,7% de aminas Características físicas. Pó cristalino, branco ou quase
primárias e amônia). branco. Inodoro ou praticamente inodoro.

Água (5.2.20.1). No máximo 2%. Solubilidade. Ligeiramente solúvel em água, pouco solúvel
em etanol, éter etílico e clorofórmio.
DOSEAMENTO Constantes físico-químicas.
Proceder conforme descrito em Titulações em meio não Faixa de fusão (5.2.2): 188 ºC a 191 ºC.
aquoso (5.3.3.5). Pesar, exatamente, cerca de 0,15 g da
amostra e dissolver em 75 mL de ácido acético glacial.
Titular potenciometricamente com ácido perclórico 0,1 M
IDENTIFICAÇÃO
SV, utilizar o sistema eletrodo prata-vidro. Ao aproximar- O teste A. poderá ser omitido se forem realizados os testes
se o ponto de viragem, aquecer a solução a 68-70 °C, em B.,C. e D. Os testes B. e C. poderão ser omitidos se forem
seguida completar a titulação. Realizar ensaio em branco e realizados os testes A. e D.
fazer as correções necessárias. Cada mL de ácido perclórico
0,1 M equivale a 4,307 mg de C4H10N2. A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
Em recipientes herméticos protegidos da luz. observados no espectro de pirazinamida SQR, preparado
de maneira idêntica.

ROTULAGEM B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa


de 200 nm a 400 nm, de solução a 0,001% (p/v) em água,
Observar a legislação vigente. exibe máximos e mínimos idênticos aos observados no
espectro de solução similar de pirazinamida SQR.
CLASSE TERAPÊUTICA C. Dissolver 0,1 g da amostra em 5 mL de água. Adicionar
Anti-helmíntico. 1 mL de sulfato ferroso acidificado SR. Desenvolve-se
coloração alaranjada. Adicionar 1 mL de hidróxido de
sódio SR. A solução torna-se azul-escura.

D. Aquecer à ebulição 20 mg da amostra com 5 mL de


hidróxido de sódio 5 M. Desprende-se odor característico
de amônia.

ENSAIOS DE PUREZA
Aspecto da solução. Dissolver 0,5 g da amostra em água
livre de dióxido de carbono e diluir para 50 mL no mesmo
a 1200 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

solvente. A solução obtida é límpida (5.2.25) e incolor


(5.2.12).
ROTULAGEM
Observar a legislação vigente.
Acidez ou alcalinidade. A 25 mL da solução obtida em
Aspecto da solução adicionar 0,5 mL de fenoftaleína SI
e 0,2 mL de hidróxido de sódio 0,01 M. A solução torna-
CLASSE TERAPÊUTICA
se rósea. Adicionar 1,0 mL de ácido clorídrico 0,01 M. A Tuberculostático.
solução torna-se incolor. Adicionar 0,12 mL de vermelho
de metila SI. A solução torna-se vermelha.

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em PIRAZINAMIDA COMPRIMIDOS


Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de ácido acético Contém, no mínimo, 93,0% e, no máximo, 107,0% da
glacial, água e 1-butanol (20:20:60), como fase móvel. quantidade declarada de C5H5N3O.
Aplicar, separadamente, à placa, 50 μL de cada uma das
soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.

p
IDENTIFICAÇÃO
Solução (1): transferir 0,1 g da amostra para balão
volumétrico de 10 mL, diluir em mistura de metanol e O teste de identificação A. pode ser omitido se forem
cloreto de metileno (1:9) e completar o volume com o realizados os testes B., C. e D. O teste de identificação B.
mesmo solvente. poderá ser omitido se forem realizados os testes A., C. e D.

Solução (2): transferir 1 mL da Solução (1) para balão A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Agitar quantidade
volumétrico de 50 mL e completar o volume com mistura de pó equivalente a 50 mg de pirazinamida com 50 mL
de metanol e cloreto de metileno (1:9). Transferir 1 mL de etanol absoluto. Filtrar e evaporar o filtrado até secura.
desta solução para balão volumétrico de 10 mL e completar Secar o resíduo em estufa a 105 ºC por 30 minutos. O
o volume com o mesmo solvente. resíduo responde ao teste A. de Identificação na monografia
de Pirazinamida.
Solução (3): transferir 10 mg de ácido nicotínico SQR
para balão volumétrico de 10 mL, dissolver em mistura B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
de metanol e cloreto de metileno (1:9), adicionar 1 mL da de 200 nm a 400 nm da solução amostra, obtida no método
Solução (1) e completar o volume com o mesmo solvente. A. de Doseamento, exibe máximos de absorção idênticos
aos observados no espectro da solução padrão.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com da Solução amostra, obtida no método B. do Doseamento,
a Solução (1), diferente da mancha principal, não é mais corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.
intensa que aquela obtida com a Solução (2) (0,2%). O
teste somente é válido se o cromatograma obtido com a D. Pesar e pulverizar os comprimidos. Ferver quantidade
Solução (3) apresenta duas manchas principais nitidamente do pó equivalente a 20 mg de pirazinamida com 5 mL de
separadas. hidróxido de sódio 5 M. Desprende-se odor característico
de amônia.
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. No
máximo 0,001% (10 ppm).
CARACTERÍSTICAS
Água (5.2.20.1). No máximo 0,5%.
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g de amostra.
No máximo 0,1%. Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.

Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.


DOSEAMENTO
Proceder conforme descrito em Titulações em meio não Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.
aquoso (5.3.3.5). Dissolver, exatamente, cerca de 0,1 g
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
da amostra em 50 mL de anidrido acético. Titular com
ácido perclórico 0,1 M SV, determinando o ponto final Procedimento para uniformidade de conteúdo. Transferir
potenciometricamente. Cada mL de ácido perclórico 0,1 M cada comprimido para balão volumétrico de 500 mL
SV equivale a 12,311 mg de C5H5N3O. contendo 350 mL de água e aguardar desintegração total
do comprimido. Prosseguir conforme descrito no método
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO A. de Doseamento a partir de “Deixar em ultrassom por
15 minutos...”.
Em recipientes bem fechados.
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

por 15 minutos e agitar mecanicamente por 15 minutos.


Completar o volume com o mesmo solvente. Homogeneizar
1201
a
Meio de dissolução: água, 900 mL e filtrar. Diluir, em água, até concentração de 0,001%
(p/v). Preparar solução padrão na mesma concentração
Aparelhagem: pás, 50 rpm
utilizando o mesmo solvente. Medir as absorvâncias das
Tempo: 45 minutos soluções resultantes no comprimento de onda de 268 nm,
utilizando água para ajuste do zero. Calcular a quantidade
Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de de C5H5N3O nos comprimidos a partir das leituras obtidas.
dissolução e diluir, se necessário, em água até concentração Alternativamente, realizar os cálculos considerando A
adequada. Medir as absorvâncias em 268 nm (5.2.14), (1%, 1cm) = 650, em 268 nm, em água.
utilizando o mesmo solvente para ajuste do zero. Calcular
a quantidade de C5H5N3O dissolvida no meio, comparando B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
as leituras obtidas com a da solução de pirazinamida SQR de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
na concentração de 0,001% (p/v), preparada no mesmo de detector ultravioleta a 270 nm; coluna de 150 mm de
solvente. Alternativamente, realizar os cálculos utilizando comprimento e 3,6 mm de diâmetro interno, empacotada

p
A (1%, 1cm) = 650, em 268 nm, em água. com sílica quimicamente ligada a octadecilsilano (5 mm),
mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel de
Tolerância: não menos que 75% (Q) da quantidade 1,0 mL/minuto.
declarada de C5H5N3O se dissolvem em 45 minutos. Fase móvel: transferir 0,6805 g de fosfato de potássio
monobásico para balão volumétrico de 250 mL, dissolver
ENSAIOS DE PUREZA em água e completar o volume com o mesmo solvente.
Transferir a solução obtida para balão volumétrico de
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em 1000 mL. Adicionar 18 mL de hidróxido de sódio 0,2 M e
Substâncias relacionadas na monografia de Pirazinamida. completar o volume com água. Ajustar o pH para 3,0 ± 0,2
Preparar as soluções como descrito a seguir. com ácido fosfórico. Misturar 10 mL de acetonitrila com
1000 mL dessa solução, filtrar e desgaseificar.
Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Dissolver
quantidade do pó equivalente a 0,1 g de pirazinamida em 50 Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.
mL de mistura de metanol e clorofórmio (1:9), agitar por 15 Transferir quantidade do pó equivalente a 0,1 g de
minutos. Filtrar, evaporar o filtrado até secura e dissolver o pirazinamida para balão volumétrico de 100 mL,
resíduo com o mesmo solvente, até completar 10 mL. acrescentar 70 mL de água. Deixar em ultrassom por 15
minutos e agitar mecanicamente por 15 minutos. Completar
Solução (2): transferir 1 mL da Solução (1) para balão
o volume com o mesmo solvente. Homogeneizar e filtrar.
volumétrico de 50 mL e completar o volume com mistura
Transferir 1 mL do filtrado para balão volumétrico de 25
de metanol e clorofórmio (1:9). Transferir 1 mL desta
mL e completar o volume com água.
solução para balão volumétrico de 10 mL e completar o
volume com o mesmo solvente. Solução padrão: transferir 50 mg de pirazinamida SQR para
balão volumétrico de 50 mL, dissolver em água e completar
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
o volume com o mesmo solvente. Transferir 1 mL desta
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm).
solução para balão volumétrico de 25 mL e completar o
Qualquer mancha obtida no cromatograma da Solução (1),
volume com água, obtendo solução a 40 mg/mL.
diferente da mancha principal, não é mais intensa do que
aquela obtida com a Solução (2) (0,2%). Solução de resolução: transferir 1 mL de ácido clorídrico
para balão volumétrico de 5 mL e completar o volume
Água (5.2.20.1). No máximo 3,0%.
com a Solução padrão. Deixar esta solução em banho
de água fervente por 5 minutos, para formação do ácido
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA pirazinóico. Resfriar.

Contagem do número total de micro-organismos Injetar replicatas de 20 mL da Solução padrão. A eficiência


mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste. da coluna não deve ser menor que 2500 pratos teóricos. O
fator de cauda não deve ser superior a 1,3. Injetar replicatas
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3). de 20 mL da Solução de resolução. Os tempos de retenção
Cumpre o teste. relativos são cerca de 0,45 para o ácido pirazinóico e 1,0
para a pirazinamida. A resolução entre o ácido pirazinóico
DOSEAMENTO e a pirazinamida não deve ser menor que 6,0.

Empregar um dos métodos descritos a seguir. Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL das Soluções
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as
A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de áreas sob os picos. Calcular a quantidade de C5H5N3O nos
absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar e pulverizar 20 comprimidos a partir das respostas obtidas para as Soluções
comprimidos. Transferir quantidade do pó equivalente padrão e amostra.
a 0,1 g de pirazinamida para balão volumétrico de 500
mL contendo 350 mL de água. Deixar em ultrassom
a 1202 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO D. Transferir para cadinho, cerca de 1 g de amostra e 5


g de carbonato de sódio anidro. Misturar e aquecer até a
Em recipientes bem fechados. ignição. Resfriar, adicionar 5 mL de água quente, deixar
em ultrassom por 5 minutos, filtrar e neutralizar o filtrado
com ácido nítrico. A solução resultante responde às reações
ROTULAGEM
do íon cloreto (5.3.1.1).
Observar a legislação vigente.
ENSAIOS DE PUREZA

PIRIMETAMINA Acidez ou alcalinidade. Transferir 1 g da amostra para


Pyrimethaminum balão volumétrico de 50 mL, adicionar 30 mL de água,
agitar por 2 minutos, completar o volume com o mesmo
solvente e filtrar. A 10 mL da solução, adicionar 0,5 mL de
CH3 fenolftaleina SI. No máximo 0,2 mL de hidróxido de sódio
N NH2 0,01 M é gasto para promover a viragem do indicador.

p
Adicionar 0,05 mL de vermelho de metila SI e 0,4 mL
de ácido clorídrico 0,01 M. Desenvolve-se coloração
N vermelha ou alaranjada.

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em


NH2 Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
Cl
sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de clorofórmio,
C12H13ClN4; 248,71 álcool n-propílico, ácido acético glacial e tolueno
pirimetamina; 07170 (4:8:12:76), como fase móvel. Aplicar, separadamente,
5-(4-Clorofenil)-6-etil-2,4-pirimidinodiamina à placa, 20 μL de cada uma das soluções, recentemente
[58-14-0] preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): solução a 10 mg/mL da amostra em mistura de


Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 101,0% de
metanol e clorofórmio (1:9).
C12H13ClN4, em relação à substância dessecada.
Solução (2): transferir 1 mL da Solução (1) para balão
DESCRIÇÃO volumétrico de 10 mL e completar o volume com mistura
de metanol e clorofórmio (1:9).
Características físicas. Pó cristalino quase branco ou
cristais incolores. Solução (3): solução a 1 mg/mL de pirimetamina SQR em
mistura de metanol e clorofórmio (1:9).
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, ligeiramente
solúvel em etanol, muito pouco solúvel em éter etílico. Solução (4): transferir 2,5 mL da Solução (1) para balão
volumétrico de 100 mL e completar o volume com mistura
Constantes físico-químicas. de metanol e clorofórmio (1:9). Transferir 1 mL dessa
solução para balão volumétrico de 10 mL e completar o
Faixa de fusão (5.2.2): 239 ºC a 243 ºC. volume com a mesma mistura de solventes.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar


IDENTIFICAÇÃO secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm).
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com
amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo a Solução (1), diferente da mancha principal, não é mais
de potássio, apresenta máximos de absorção somente intensa que aquela obtida com a Solução (4) (0,25%).
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
Sulfatos (5.3.2.2). Transferir 1 g da amostra para balão
intensidades relativas daqueles observados no espectro de
volumétrico de 50 mL, adicionar 30 mL de água, agitar por
pirimetamina SQR.
2 minutos, completar o volume com o mesmo solvente e
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na filtrar. Utilizar 15 mL do filtrado. Preparar solução padrão
faixa de 200 nm a 400 nm, de solução a 0,001% (p/v) de sulfato na concentração de 0,001% (10 ppm). No
em ácido clorídrico 0,1 M, preparada com aquecimento, máximo 0,008% (80 ppm).
se necessário, exibe máximos e mínimos somente nos
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 0,5 g da
mesmos comprimentos de onda de solução similar de
amostra. Dessecar em estufa entre 100 ºC e 105 ºC, por 4
pirimetamina SQR.
horas. No máximo 0,5%.
C. A mancha principal do cromatograma da Solução (2),
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
obtida em Substâncias relacionadas, corresponde em
No máximo 0,1%.
posição e intensidade àquela obtida com a Solução (3).
DOSEAMENTO
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.


1203
a
Proceder conforme descrito em Titulações em meio
não aquoso (5.3.3.5). Pesar, exatamente, cerca de 0,2 TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
g da amostra e dissolver em 25 mL de ácido acético
Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,1 M, 900 mL
glacial, aquecendo suavemente. Resfriar e titular com
ácido perclórico 0,1 M SV, determinando o ponto final Aparelhagem: pás, 50 rpm
potenciometricamente. Realizar ensaio em branco e efetuar
as correções necessárias. Cada mL de ácido perclórico 0,1 Tempo: 45 minutos
M SV equivale a 24,871 mg de C12H13ClN4.
Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de
dissolução, filtrar e diluir com ácido clorídrico 0,1 M até
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO concentração adequada. Medir as absorvâncias em 272
nm (5.2.14), utilizando o mesmo solvente para ajuste do
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz. zero. Calcular a quantidade de C12H13ClN4 dissolvida no
meio, comparando as leituras obtidas com a da solução

p
ROTULAGEM de pirimetamina SQR na concentração de 0,001% (p/v),
preparada no mesmo solvente.
Observar a legislação vigente.
Tolerância: não menos que 75% (Q) da quantidade
declarada de C12H13ClN4 se dissolvem em 45 minutos.
CLASSE TERAPÊUTICA
Antimalárico e antitoxoplasmose. TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Contagem do número total de micro-organismos
PIRIMETAMINA COMPRIMIDOS mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.

Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).


Contém, no mínimo, 93,0% e, no máximo, 107,0% da Cumpre o teste.
quantidade declarada de C12H13ClN4.
DOSEAMENTO
IDENTIFICAÇÃO
Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar e pulverizar 20
quantidade do pó equivalente a 0,2 g de pirimetamina comprimidos. Transferir quantidade do pó equivalente a
para béquer e adicionar 25 mL de acetona, aquecer à 25 mg de pirimetamina para balão volumétrico de 100 mL
ebulição por 2 minutos e filtrar através de cadinho de vidro e adicionar 50 mL de ácido clorídrico 0,1 M. Aquecer em
sinterizado. Repetir este tratamento três vezes com porções banho-maria por 10 minutos e deixar em ultrassom por
de 25 mL de acetona. Evaporar os filtrados combinados 30 minutos. Resfriar, completar o volume com o mesmo
em banho-maria à secura, com auxílio de corrente de ar. O solvente. Filtrar. Transferir 5 mL do filtrado para balão
espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) do resíduo, volumétrico de 100 mL e completar o volume com ácido
disperso em brometo de potássio, apresenta máximos de clorídrico 0,1 M, obtendo solução a 12,5 µg/mL. Preparar
absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e solução de pirimetamina padrão nas mesmas condições.
com as mesmas intensidades relativas daqueles observados Medir as absorvâncias das soluções em 272 nm, utilizando
no espectro de pirimetamina SQR, preparado de maneira ácido clorídrico 0,1 M para ajuste do zero. Calcular o teor de
idêntica. C12H13ClN4 nos comprimidos, a partir das leituras obtidas.
Alternativamente, realizar os cálculos considerando A (1%,
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa 1 cm) = 316, em 272 nm, em ácido clorídrico 0,1 M.
de 250 nm a 300 nm, da solução amostra obtida no método
de Doseamento, apresenta máximos de absorção somente
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
intensidades relativas daqueles observados no espectro da Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
solução padrão, preparada de maneira idêntica.

ROTULAGEM
CARACTERÍSTICAS
Observar a legislação vigente.
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.

Teste de Dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste

Teste de Friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.

Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.


a 1204 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

PIROXICAM CÁPSULAS
Solução (2): diluir 1 mL da Solução (1) em 20 mL de
cloreto de metileno.

Solução (3). preparar solução de piroxicam SQR a 2 mg/


Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 105,0% da mL em cloreto de metileno.
quantidade declarada de C15H13N3O4S.
Solução (4). diluir 2 mL da Solução (2) em 50 mL de
cloreto de metileno.
IDENTIFICAÇÃO
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
A. A mancha principal do cromatrograma da Solução (2),
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm).
obtida em Substâncias relacionadas, corresponde em
Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma
posição, cor e intensidade àquela obtida com a Solução (3).
com a Solução (1) não é mais intensa que aquela obtida no
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa cromatograma com a Solução (4). Desconsiderar qualquer
de 200 a 400 nm, da Solução amostra obtida no método A. mancha remanescente na linha de aplicação.
de Doseamento, exibe máximo de absorção em 354 nm,

p
idêntico ao observado no espectro da Solução padrão. TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma Contagem do número total de micro-organismos
da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento, mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Cumpre o teste.
CARACTERÍSTICAS
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. DOSEAMENTO
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste. Empregar um dos métodos descritos a seguir.
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste. A. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
Proceder conforme método B. de Doseamento. de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 248 nm; coluna de 300 mm de
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5) comprimento e 3,9 mm de diâmetro interno, empacotada
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano
Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,1 M, 900 mL (10 µm), mantidas a temperatura ambiente, fluxo da Fase
móvel de 2 mL/minuto. Preparar as soluções como descrito
Aparelhagem: cestas, 100 rpm a seguir:
Tempo: 45 minutos Tampão fosfato de sódio dibásico: dissolver 5,35 g de
Procedimento: após o teste, retirar alíquota de 10 mL do fosfato de sódio dibásico dodecaidratado em 100 mL de
meio de dissolução, filtrar e diluir em ácido clorídrico 0,1 água. Dissolver 7,72 g de ácido cítrico em 400 mL de água.
M até a concentração adequada. Medir as absorvâncias das Transferir as duas soluções para balão volumétrico de 1000
soluções em 242 nm (5.2.14), utilizando o mesmo solvente mL e completar o volume com água.
para ajuste do zero. Calcular a quantidade de C15H13N3O4S Fase móvel: mistura de metanol e Tampão fosfato de sódio
dissolvida no meio usando o valor de A(1%, 1 cm) = 352, dibásico (60:40).
em 242 nm, em ácido clorídrico 0,1 M.
Solução amostra: pesar 20 cápsulas, remover o conteúdo
Tolerância: Não menos que 70% (Q) da quantidade e pesá-las novamente. Homogeneizar o conteúdo das
declarada de C15H13N3O4S se dissolvem em 45 minutos. cápsulas. Transferir quantidade de pó equivalente a 10
mg de piroxicam para balão volumétrico de 200 mL,
ENSAIOS DE PUREZA adicionar 150 mL de ácido clorídrico metanólico 0,01 M,
agitar e deixar em ultrassom a temperatura ambiente por
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em 30 minutos. Resfriar e completar o volume com o mesmo
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando solvente. Filtrar a solução com filtro quantitativo.
sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de tolueno e
ácido acético glacial (90:10), como fase móvel. Aplicar, Solução padrão: preparar solução a 0,005% (p/v) de
separadamente, à placa, 10 mL de cada uma das soluções piroxicam SQR em ácido clorídrico metanólico 0,01 M.
recentemente preparadas, descritas a seguir. Submeter a solução, se necessário, a banho de ultrassom a
temperatura ambiente.
Solução (1): misturar quantidade do pó contendo 80 mg de
piroxicam com 25 mL de cloreto de metileno, filtrar e levar Procedimento: injetar, separadamente, 10 µL das Soluções
o filtrado a secura usando evaporador rotatório. Dissolver padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir
o resíduo em 2 mL de cloreto de metileno. as áreas sob os picos. Calcular o teor de C15H13N3O4S,
na amostra a partir das respostas obtidas com a Solução
padrão e a Solução amostra.
CARACTERÍSTICAS
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1205
a
pH (5.2.19). 7,2 a 8,2. Determinar em solução do gel a
B. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria 10% (p/v).
de absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar 20 cápsulas,
remover o conteúdo e pesá-las novamente. Homogeneizar Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
o conteúdo das cápsulas. Transferir quantidade de pó
equivalente a 25 mg de piroxicam para balão volumétrico TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
de 250 mL e completar o volume com hidróxido de sódio
0,1 M. Diluir, sucessivamente, com o mesmo solvente, até Contagem do número total de micro-organismos
concentração final de 10 µg/mL. Preparar a solução padrão mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
na mesma concentração utilizando o mesmo solvente.
Medir as absorvâncias das soluções em 354 nm, utilizando Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
hidróxido de sódio 0,1 M para ajuste do zero. Calcular o Cumpre o teste.
teor de C15H13N3O4S nas cápsulas, a partir das respostas

p
obtidas para a Soluções padrão e a Solução amostra. DOSEAMENTO
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz e em de detector ultravioleta a 248 nm; coluna de 250 mm de
temperatura ambiente. comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
com sílica quimicamente ligada a grupo octilsilano (3 µm a
10 µm), e pré-coluna de 100 mm de comprimento e 4,6 mm
ROTULAGEM de diâmetro interno quimicamente ligada a octilsilano (5
µm), mantidas a temperatura de 40 °C, fluxo da Fase móvel
Observar legislação vigente.
de 1,0 mL/minuto. Preparar as soluções como descrito a
seguir:
PIROXICAM GEL Fase móvel: mistura de fosfato de sódio dibásico di-
hidratado 0,05 M, com o pH ajustado para 3,5 com ácido
fosfórico, acetonitrila e metanol (55:30:15).
Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 105,0% da
quantidade declarada de C15H13N3O4S. Solução amostra: transferir quantidade de gel equivalente
a 5 mg de piroxicam para balão volumétrico de 100 mL,
adicionar 5 mL de ácido clorídrico metanólico 0,01 M e
IDENTIFICAÇÃO
agitar por 30 minutos. Adicionar 50 mL de Fase móvel e
A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em agitar vigorosamente por 30 minutos. Completar o volume
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, com a Fase móvel e agitar. Filtrar a solução com filtro de
como suporte, e mistura de acetato de etila, metanol e microfibra de vidro de 1,0 µm de diâmetro de poro.
ácido acético glacial (80: 10: 1), como fase móvel. Aplicar,
Solução padrão: preparar uma solução a 0,10% (p/v) de
separadamente, à placa, 5 mL de cada uma das soluções
piroxicam SQR em ácido clorídrico metanólico 0,01 M.
recentemente preparadas, descritas a seguir.
Submeter a solução, se necessário, a banho de ultrassom
Solução (1): misturar quantidade de gel contendo 10 mg a temperatura ambiente. Retirar alíquota de 5 mL dessa
de piroxicam com 0,1 mL da solução saturada de ácido solução, transferir para balão volumétrico de 100 mL e
clorídrico até que a solução fique turva. Diluir para 5 mL completar o volume com Fase móvel.
com ácido clorídrico metanólico 0,01 M. Agitar bem,
Procedimento: injetar, separadamente, 10 µL das Soluções
centrifugar e utilizar a solução sobrenadante límpida.
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir
Filtrar a solução sobrenadante se necessário.
as áreas sob os picos. Calcular o teor de C15H13N3O4S,
Solução (2): preparar solução com concentração na amostra a partir das respostas obtidas com a Solução
equivalente a 0,2% (p/v) de piroxicam SQR com ácido padrão e Solução amostra.
clorídrico metanólico 0,01 M.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). A Em recipientes bem fechados, protegidos da luz e em
mancha principal obtida com a Solução (1) é similar em temperatura ambiente.
posição e em tamanho àquela obtida no cromatograma da
Solução (2).
ROTULAGEM
B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
da Solução amostra, obtida no método A. de Doseamento, Observar legislação vigente.
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.
a 1206 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

PITANGUEIRA
foliares, embora mais abundantes na face adaxial. As duas
a quatro células epidérmicas que recobrem externamente
Eugeniae folium a cavidade secretora apresentam paredes internas retas. O
epitélio destas cavidades, em secção transversal, é formado
por cinco a oito células. Na região da nervura principal,
Eugenia uniflora L. – MYRTACEAE
de contorno plano-convexo, ou raramente levemente
A droga vegetal é constituída pelas folhas secas da espécie, côncavo-convexo ou biconvexo, ocorrem subjacentes à
contendo no mínimo, 5,0% de taninos, 1,0% de flavonoides epiderme uma a três camadas de colênquima anelar com
totais, expressos em quercetina; e, 0,8% de óleos voláteis. espessamentos tênues. O feixe vascular principal é do tipo
O óleo volátil é constituído de, no mínimo, 27,0% de bicolateral, em arco aberto, envolto por dois a três estratos
curzerenos (cis e trans). de células parenquimáticas de paredes espessadas, e uma
bainha de fibras, exceto nas extremidades do arco. O floema
apresenta abundância de cristais rômbicos de pequenas
CARACTERÍSTICAS dimensões. As nervuras secundárias e as de menor calibre
são colaterais, com calotas de fibras em ambos os pólos
Características organolépticas. As

p
folhas secas
dos tecidos condutores. O pecíolo, de contorno côncavo-
apresentam odor cítrico e sabor picante.
convexo, apresenta pequenas expansões laterais. A epiderme
é uniestratificada, contendo substâncias de coloração
DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA castanha, também presente nas células do parênquima
fundamental subjacente, colenquimatoso, o qual apresenta
Folhas simples, ovais laceoladas, em geral com 4,5 cm todas as suas células com tênues espessamentos em
a 6,2 cm de comprimento e 2,0 cm a 2,7 cm de largura, celulose. Cavidades secretoras, semelhantes às da lâmina,
glabras, membranáceas a levemente coriáceas, com ápice também estão presentes subepidermicamente. Grãos de
agudo a acuminado, por vezes levemente falcado, base amido, drusas e cristais ocorrem em abundância por todo
aguda a obtusa, margem inteira, peninérveas, com nervura o parênquima fundamental. O feixe vascular configura-se
principal mais proeminente na região mediano basal da em arco aberto, bicolateral, com abundância de cristais
face abaxial. Nervação camptódromo-broquidódroma, rômbicos no floema, envolto por quatro a oito camadas de
cada nervura secundária partindo em ângulo agudo em tecido parenquimático de paredes espessadas, formando
relação à principal, anastomosando-se com sua superior uma bainha perivascular. Fibras, isoladas ou em grupos de
subsequente, de modo a formar uma série de arcos nas dois a três elementos, raramente estão presentes ao redor
proximidades do bordo foliar; as nervuras secundárias e do feixe vascular.
de ordem superior determinam aréolas incompletas, com
terminações vasculares livres. Pecíolo com 0,3 cm a 0,6
cm de comprimento. No material seco, a face adaxial da DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ
lâmina é verde escura e a abaxial mais clara. As glândulas,
O pó atende a todas as exigências estabelecidas para
presentes na lâmina, dificilmente são visualizadas sem
a espécie, menos os caracteres macroscópicos. São
auxílio de lentes.
características: fragmentos de epiderme da lâmina com
paredes anticlinais sinuosas (face adaxial); fragmentos de
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA epiderme com estômatos paracíticos; fragmentos da lâmina
que, por transparência, permitem a visualização de cristais
Folhas hipoestomáticas, de mesofilo dorsiventral. Em rômbicos, drusas em abundância e cavidades secretoras de
secção transversal, a lâmina foliar apresenta epiderme aspecto brilhante devido à presença de gotas de óleo.
uniestratificada, recoberta por espessa camada de cutícula.
Os estômatos são do tipo paracítico, ocorrendo na mesma
altura que as células epidérmicas fundamentais. Estas, em IDENTIFICAÇÃO
ambas as faces, mostram dimensões variadas e paredes
A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
anticlinais sinuosas. Nas células-guarda o espessamento
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel F254, com
da face interna é proeminente, sendo visualizado na forma
espessura de 250 mm, como fase estacionária e mistura
de alteres. O parênquima paliçádico é uniestratificado e
de acetato de etila, ácido fórmico e água (75:5:5), como
acompanhado por células coletoras. As células em paliçada
fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, em forma de
ocupam de 25,0% a 30,0% do mesofilo, sendo em geral,
banda, 20 mL da Solução (1) e 10 mL da Soluções (2) e da
de dimensões menores na porção basal da lâmina. O
Solução (3), recentemente preparadas, descritas a seguir.
parênquima esponjoso possui de sete a nove estratos de
células com projeções braciformes relativamente longas, o Solução (1): pesar, exatamente, cerca de 10 g da droga
que permite a formação de amplos espaços intercelulares. moída, acrescentar 100 mL de água e aquecer sob refluxo
No mesofilo são comuns idioblastos cristalíferos contendo por 15 minutos. Após resfriamento à temperatura ambiente,
cristais rômbicos de oxalato de cálcio e drusas, sendo filtrar a solução obtida em algodão, sob pressão reduzida.
estas mais abundantes especialmente junto aos feixes Extrair a fase aquosa resultante com três porções de 25 mL
vasculares. Cavidades secretoras esquizolisígenas, em de acetato de etila em funil de separação de 125 mL. Deixar
média com 60 µm de diâmetro, contendo gotas de óleo, em repousou em freezer a temperatura de -18 °C durante
são comuns subjacentes à epiderme, em ambas as faces 15 minutos, para total separação das fases. Reunir e filtrar
as frações orgânicas com 5 g de sulfato de sódio anidro.
Evaporar a fração orgânica em evaporador rotatório sob
pressão reduzida até resíduo. Ressuspender o resíduo com
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

D. A 2 mL do extrato obtido no teste B. de Identificação,


1207

adicionar 10 mL de água e duas a quatro gotas de solução de


a
1 mL de metanol. cloreto férrico a 1% (p/v) em etanol. O desenvolvimento de
coloração cinza-escura indica reação positiva para taninos.
Solução (2): pesar cerca de 1 mg de epicatequina e dissolver
em 2 mL de metanol. E. A 2 mL do extrato obtido no teste B. de Identificação,
adicionar 0,5 mL de vanilina a 1% (p/v) em metanol e 1
Solução (3): pesar cerca de 1 mg de 4’-O-metilgalocatequina mL de ácido clorídrico. O desenvolvimento de coloração
e dissolver em 1 mL de metanol. vermelha indica reação positiva para taninos.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa e deixar F. A 5 mL do extrato obtido no teste B. de Identificação,
secar em capela de exaustão. Nebulizar a placa com adicionar 10 mL de ácido acético 2 M e 5 mL de acetato de
solução de cloreto férrico a 1% (p/v) em metanol. O chumbo SR. O aparecimento de precipitado esbranquiçado,
cromatograma obtido com a Solução (1) apresenta duas indica presença de taninos.
manchas de coloração cinza azulada, na mesma altura que
as verificadas nos cromatogramas obtidos com a Solução G. A 5 mL do extrato obtido no teste B. de Identificação,

p
(2) e a Solução (3) (Rf de aproximadamente 0,85 e 0,87, adicionar pequenos fragmentos de magnésio metálico e
respectivamente), no quadrante central são observadas 1 mL de ácido cloridríco. O aparecimento de coloração
duas manchas de coloração castanho azulada. vermelha indica a presença de agliconas flavonoídicas.

B. Para a identificação de curzerenos, proceder conforme


descrito em Cromatografia a gás (5.2.17.5). Utilizar ENSAIOS DE PUREZA
cromatógrafo provido de detector de espectrometria de
Material estranho (5.4.2.2). No máximo 2,0%.
massas; coluna capilar de 30 m de comprimento e 0,25 mm
de diâmetro interno, preenchida com propilenoglicol, com Água (5.4.2.3). No máximo 10,0%.
espessura do filme de 0,25 mm; temperatura da coluna de
60 °C a 250 °C, a 3 °C por minuto (total de 80 minutos), Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 11,0%.
temperatura do injetor a 220 °C e temperatura do detector
a 230 °C; utilizar hélio a uma pressão de 80 kpa como gás Cinzas sulfatadas (5.4.2.6). No máximo 14,0%.
de arraste com fluxo de 1 mL/minuto. Utilizar mistura de
nitrogênio, ar sintético e hidrogênio (1:1:10) como gases DETERMINAÇÃO DO ÍNDICE DE ESPUMA (IE)
auxiliares.
Transferir exatamente cerca de 1 g da droga vegetal moída
Solução amostra: diluir o óleo volátil em éter etílico (180 mm), para erlenmeyer contendo 50 mL de água
(2:100). fervente. Manter sob fervura moderada durante 15 minutos.
Resfriar, filtrar em algodão para balão volumétrico de
Procedimento: injetar 1 mL da Solução amostra no
100 mL. Completar o volume, através do filtro, até 100
cromatógrafo a gás, utilizando divisão de fluxo de 1:50.
mL. Distribuir o decocto obtido em 10 tubos de ensaio
Os isômeros do curzereno devem apresentar tempo de
com tampa (16 mm de diâmetro por 16 cm de altura), em
retenção relativo de aproximadamente 1845.
uma série sucessiva de 1 mL, 2 mL, 3 mL, até 10 mL, e
Calcular o Índice de Retenção (IK), segundo a expressão: ajustar o volume do líquido em cada tubo a 10 mL com
água. Tampar os tubos e agitá-los vigorosamente com
movimentos verticais por 15 segundos, com duas agitações
por segundo. Deixar em repouso por 15 minutos e medir a
altura da espuma. Após, adicionar em cada tubo 1 mL de
em que ácido clorídrico 2 M. Se a altura da espuma de todos os
n = número de átomos de carbono do alcano de menor peso tubos for inferior a 1 cm, o índice de espuma é menor do
molecular; que 100. Se, em qualquer um dos tubos, a altura da espuma
medida permanecer igual ou superior a 1 cm, a diluição
trx = tempo de retenção do composto “x” (intermediário a do material vegetal nesse tubo (A) é o índice observado.
trz e trz+1); Calcular o índice de espuma (IE), segundo a expressão:
trz = tempo de retenção do alcano com “n” carbonos;
trz+1 = tempo de retenção do alcano com “n +1” carbonos.

C. Aquecer, sob refluxo, cerca de 3 g da droga pulverizada


com 60 mL de água destilada durante 15 minutos. Esfriar em que
e filtrar. A 2 mL do extrato adicionar duas gotas de ácido A = volume (mL), do decocto usado para preparação da
clorídrico SR e gotejar gelatina SR. O aparecimento de diluição no tubo o qual a espuma foi observada.
precipitado nítido indica reação positiva para taninos.
O IE para o decocto deve ser no mínimo de 125.
a 1208 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

DOSEAMENTO A2 = absorvância da Solução amostra para polifenóis não


adsorvidos em pó de pele;
Taninos totais
A3 = absorvância da Solução padrão;
Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de m1 = massa da amostra utilizada no ensaio (g), considerando
absorção no visível (5.2.14). Preparar as soluções descritas a determinação de água;
a seguir. m2 = massa de pirogalol (g).
Solução estoque: pesar exatamente cerca de 0,75 g da droga Flavonoides totais
pulverizada (250 mm) e transferir para um erlenmeyer de
250 mL com boca esmerilhada. Adicionar 150 mL de água Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
destilada. Aquecer em banho-maria durante 30 minutos à absorção no visível (5.2.14). Preparar as soluções descritas
temperatura de 60 °C. Resfriar em água corrente e transferir a seguir.
para um balão volumétrico de 250 mL. Lavar o erlenmeyer
e transferir as águas de lavagem com todo conteúdo de Solução estoque: pesar, exatamente, cerca de 0,4 g de
droga vegetal para o mesmo balão volumétrico. Completar droga moída (240 mm), e transferir para um balão de

p
o volume com água destilada. Deixar decantar e filtrar o fundo redondo de 100 mL. Adicionar 1 mL de solução de
líquido sobrenadante em papel de filtro. Desprezar os metenamina a 0,5% (p/v) em água, 20 mL de acetona e 2 mL
primeiros 50 mL do filtrado. de ácido clorídrico. Aquecer sobre manta de aquecimento,
mantendo sob refluxo, por 30 minutos. Filtrar através de
Solução amostra para polifenóis totais: diluir 5 mL do pequena quantidade de algodão para um balão volumétrico
filtrado em balão volumétrico de 25 mL com água destilada. de 100 mL. Lavar o resíduo da droga e o algodão, no
Transferir volumetricamente 2 mL dessa solução, 1 mL de mesmo balão de fundo redondo, com 20 mL acetona.
reagente fosfomolibdotúngstico e 10 mL de água destilada Manter sob refluxo, por 10 minutos, e filtrar em algodão
para balão volumétrico de 25 mL e completar o volume com para o mesmo balão volumétrico de 10 mL. Repetir essa
solução de carbonato de sódio a 29% (p/v). Determinar a operação mais uma vez. Resfriar à temperatura ambiente,
absorvância em 760 nm (A1) após 30 minutos, utilizando e completar o volume com acetona. Transferir 20 mL de
água destilada para ajuste do zero. solução acetônica, para funil de separação (125 mL), 20
mL de água destilada e extrair com uma porção de 15 mL
Solução amostra para polifenóis não adsorvidos por pó de acetato de etila, repetir a extração por três vezes, com
de pele: para 10 mL do filtrado adicionar 0,1 g de pó de porções de 10 mL de acetato de etila. Reunir as fases acetato
pele SQR e agitar mecanicamente em erlenmeyer de 125 de etila e lavar em funil de separação com duas porções de
mL durante 60 minutos. Filtrar em papel de filtro. Diluir 50 mL de água destilada. Transferir a fase acetato de etila
5 mL desse filtrado em balão volumétrico de 25 mL com para balão volumétrico de 50 mL e completar o volume
água destilada. Transferir volumetricamente 2 mL dessa com acetato de etila.
solução, 1 mL de reagente fosfomolibdotúngstico e 10
mL de água destilada para balão volumétrico de 25 mL e Solução amostra: transferir volumetricamente 10 mL
completar o volume com solução de carbonato de sódio a da Solução estoque para balão volumétrico de 25 mL,
29% (p/v). Determinar a absorvância em 760 nm (A2) após adicionar 1 mL da solução de cloreto de alumínio a 2%
30 minutos, utilizando água destilada para ajuste do zero. (p/v) em metanol, completar o volume com solução
metanólica de ácido acético a 5% (v/v).
Solução padrão: dissolver imediatamente antes do uso 50
mg de pirogalol em balão volumétrico de 100 mL com água Solução branco: transferir 10 mL da Solução estoque para
destilada. Transferir volumetricamente 5 mL da solução balão volumétrico de 25 mL e completar o volume com
para balão volumétrico de 100 mL e completar o volume solução metanólica de ácido acético a 5% (v/v).
com água destilada. Transferir volumetricamente 2 mL
dessa solução, 1 mL de reagente fosfomolibdotúngstico e Medir a absorvância da Solução amostra a 425 nm, em
10 mL de água destilada para balão volumétrico de 25 mL cubeta com 1 cm de espessura, 30 minutos após seu preparo,
e completar o volume com solução de carbonato de sódio utilizando a Solução branco para ajuste do zero. Calcular
29% (p/v). Determinar a absorvância em 760 nm (A3) após o teor flavonoides totais, expressos em quercetina, na
30 minutos, utilizando água destilada para ajuste do zero. amostra segundo a expressão. Considerar a absortividade
específica da quercetina como A(1%, 1 cm) = 500.
Calcular o teor em porcentagem de taninos (droga seca),
expressos em pirogalol, segundo a expressão:

em que

em que Abs = absorvância da Solução amostra;


m = massa da droga (g);
A1 = absorvância da Solução amostra para polifenóis Pd = perda por dessecação (%; p/p).
totais;
Óleos voláteis
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

contundida. Proceder à determinação de óleo volátil, a


partir de 100 g da droga rasurada. Destilar durante quatro
1209
a
Proceder conforme descrito em Determinação de óleos horas.
voláteis em drogas vegetais (5.4.2.7). Utilizar balão de
1000 mL contendo 500 mL de água destilada como líquido
de destilação e 0,5 mL de xileno, que deve ser introduzido EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
pela abertura lateral K. Utilizar planta seca rasurada e não
Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz e do calor

p
a 1210 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Figura 1 – Aspectos macroscópicos e microscópicos em Eugenia uniflora L.


_____________

Complemento da legenda da Figura 1. As escalas correspondem em A a 1 cm; em B a 5 mm; em C a 1 mm; em D, E, F e G a 50 µm.

A – representação esquemática da folha, em vista frontal: nervura principal (np). B – detalhe esquemático de porção da lâmina mostrando a nervação
foliar: nervura principal (np); nervura secundária (ns). C – detalhe esquemático de aréolas e terminações vasculares: cavidade secretora (cs). D e
E – detalhes parciais da face adaxial e abaxial da lâmina foliar, respectivamente, em vista frontal: cavidade secretora (cs); célula-guarda (cg); célula
subsidiária (csb); estômato (es). F – detalhe parcial da face adaxial da lâmina foliar, em vista frontal, mostrando uma cavidade secretora visualizada
por transparência: estômato (es). G – detalhe parcial da lâmina, em secção transversal, mostrando complexos estomáticos geminados: parênquima
esponjoso (pj); câmara subestomática (csu); face abaxial (ab); célula subsidiária (csb); estômato (es); célula-guarda (cg); epiderme (ep).
ep cu
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1211
a
ad
ad ep
pp fv
cs

pj
ic ic

pj ei
C
ei
ab ep B
ab ep A pp

pj fx
ic
fx ff

p
x pj
fv f
ff
F

D E
co
ad x f pp cs

ff
ic ep
f
ab H ad x
ic
G cs
ep
cs

ic

ab
J
I
Figura 2: Eugenia uniflora L. - A e B. detalhes parciais do mesofilo de diferentes
Figura 2 – Aspectos microscópicos em Eugenia uniflora L.
amostra, em secções transversais; C e D. fragmentos do pó mostrando detalhes do
_____________ parênquima esponjoso; E e F. detalhes parciais, em secções transversais, de uma nervura
secundária e uma terciária, respectivamente; G a I. diagramas da nervura principal, em
Complemento dasecções
legenda datransversais, nas correspondem
Figura 2. As escalas regiões mediana
em A e B(G)a 100e µm;
basal
em de
C, D,diferentes amostras
E e F a 50 µm; em G, H e(H I ae I);µm;
100 J. em J a 200 µm.
diagrama, em secção transversal, do pecíolo. ab: face abaxial, ad: face adaxial, co:
A e B – detalhescolênquima, cs: de
parciais do mesofilo cavidade
diferentes secretora,
amostras, em cu: cutícula,
secções ei: face
transversais: espaço
abaxialintercelular, ep:(ad);
(ab); face adaxial epiderme, f: cutícula (cu);
epiderme (ep);
floema,
cavidade secretora ff: fibras
(cs); idioblasto do (ic);
cristalífero floema, fv: esponjoso
parênquima feixe vascular, fx: paliçádico
(pj); parênquima fibras do xilema,
(pp); ic: idioblasto
espaço intercelular (ei). C e D – fragmentos
do pó mostrandocristalífero, pj: parênquima
detalhes do parênquima esponjoso,
esponjoso: parênquima pp: parênquima
esponjoso paliçádico,
(pj); espaço intercelular x: vascular
(ei); feixe xilema.(fv);
Escalas
idioblastoe cristalífero (ic).
E e F – detalhescorrespondências: (A e B) 100
parciais, em secções transversais, de umµm, 50 secundária
nervura µm (C, D, E eterciária,
e uma F), 100 µm (G, H e parênquima
respectivamente: I), 200 µm (J). (pp); fibras do
paliçádico
xilema (fx); xilema (x); floema (f); fibras do floema (ff); parênquima esponjoso (pj). G, H e I – diagramas da nervura principal, em secções transversais,
nas regioes mediana (G) e basal de diferentes amostras (H e I): face abaxial (ab); face adaxial (ad); epiderme (ep); xilema (x); colênquima (co); floema
(f); parênquima paliçádico (pp); fibras do floema (ff); idioblasto cristalífero (ic); cavidade secretora (cs). J – diagrama, em secção transversal, do
peciolo: face abaxial (ab); face adaxial (ad); cavidade secretora (cs); epiderme (ep);floema (f); idioblasto cristalífero (ic); xilema (x).

no procedimento de aférese para obtenção de produtos


PLASMA HUMANO PARA derivados do plasma humano.
FRACIONAMENTO
Plasma Humanum ad Separationem DOADORES
Somente o plasma de um doador saudável e cuidadosamente
Plasma humano para fracionamento é a parte líquida selecionado que, após exames médicos, testes sanguíneos
remanescente do sangue total após separação das frações laboratoriais, estudo de sua história médica e isento de
celulares sanguíneas, utilizando sistema fechado de coleta agentes infecciosos transmissíveis pelo plasma, pode
de sangue apropriado que cumpra os requisitos exigidos ser aceito para coleta de seu plasma para fracionamento.
para os recipientes de plásticos utilizados na coleta do Reportar-se à legislação vigente para produtos
sangue humano, contendo uma solução anticoagulante hemoterápicos.
conservadora e preservadora ou separada por filtração
contínua ou por centrifugação do sangue anticoagulado Imunização dos doadores. Plasma proveniente de
imunização deliberada de doadores para a obtenção de
gamaglobulinas hiperimunes pode ser utilizado para
a 1212 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

fracionamento, quando quantidades suficientes desse


material não puderem ser obtidas de doadores naturalmente
Quando obtido por sangue total, separado dos elementos
celulares, o plasma destinado somente para a recuperação
imunizados. Recomenda-se que a imunização dos doadores de proteínas não-lábeis deve ser congelado por resfriamento
seja realizada em conformidade com os procedimentos rápido em câmara fria a -20 °C ou inferior, tão logo quanto
adotados pela Organização Mundial de Saúde (OMS). possível, não ultrapassando 72 horas após a coleta.

Registro. Dados e informações sobre os doadores e doações Não é necessário determinar o teor de proteínas totais e
realizadas devem ser mantidos de forma que possibilite fator VIII, descritos em Doseamento, em cada unidade
a confidencialidade da identidade do doador, a origem de plasma. Essas determinações são parâmetros das boas
de cada doação no pool de plasma e a rastreabilidade práticas de fabricação, sendo o teste Fator VIII relevante
correspondente aos testes laboratoriais. para uso nas preparações de concentrados de proteínas
lábeis.
Testes laboratoriais. Testes laboratoriais devidamente
validados são realizados a cada doação para detectar O conteúdo proteico total em cada unidade de plasma
marcadores virais e outros agentes infecciosos, como os depende do conteúdo de proteínas no soro do doador e do
descritos a seguir. grau de diluição inerente ao procedimento de doação.

p A. Anticorpos contra o vírus tipo 1 e tipo 2 da


imunodeficiência humana (anti-HIV-1 e anti-HIV-2).

B. Antígeno de superfície do vírus da Hepatite B (HBsAg).


Quando o plasma é obtido de um doador selecionado
e utilizando uma proporção adequada da solução
anticoagulante conservadora e preservadora, o conteúdo
proteico total obtido se encontra no limite mínimo de 50
g/L. Se o volume de sangue ou plasma coletado junto com
C. Anticorpos contra o vírus da Hepatite C (anti-HCV).
a solução anticoagulante conservadora e preservadora for
Os métodos analíticos utilizados devem apresentar menor do que o estabelecido, o plasma resultante não é
sensibilidade e especificidade adequadas. Se um resultado necessariamente inadequado para o fracionamento. O
positivo repetido for encontrado em qualquer um dos testes objetivo pretendido com as boas práticas de fabricação
a doação deve ser rejeitada. deve ser atingir o limite prescrito para todas as doações
normais.
UNIDADES INDIVIDUAIS DE PLASMA A preservação do fator VIII da coagulação humana
depende do procedimento da coleta e, subsequentemente,
O plasma deve ser preparado por um método que remova do manuseio da unidade de plasma. Com boas práticas,
completamente, tanto quanto possível, as demais frações 0,7 UI/mL pode ser usualmente alcançada nas unidades
celulares por centrifugação do sangue total. Seja obtido a de plasma, no entanto unidades de plasma com atividades
partir do sangue total ou por aférese. O plasma deve ser de fator VIII inferior ainda podem ser adequadas para a
separado de suas células por um método desenvolvido produção de concentrados de fatores de coagulação. O
para prevenir a introdução de micro-organismos. Nenhum objetivo pretendido com as boas práticas de fabricação é
agente antibacteriano ou antifúngico pode ser adicionado ao preservar, no máximo possível, as proteínas lábeis.
plasma. Os sistemas de envase para coleta e processamento
do sangue humano devem satisfazer às exigências para os
sistemas fechados de coleta de sangue humano, devendo MISTURAS DE PLASMA (POOL DE PLASMA)
prevenir qualquer possibilidade de contaminação.
Durante a fabricação de derivados plasmáticos, a primeira
Se duas ou mais unidades forem misturadas antes do mistura do pool de plasma (por exemplo, depois da
congelamento, a operação deve ser feita utilizando-se remoção do crioprecipitado) deve ser testada para o
conectores estéreis ou sob condições assépticas, com antígeno de superfície do vírus B da Hepatite (HBsAg)
recipientes que não tenham sido previamente utilizados. e para anticorpos contra HIV utilizando métodos de
sensibilidade e especificidade adequados. Os resultados
Quando obtido por plasmaférese ou sangue total (após devem ser negativos em todos os ensaios.
a separação dos elementos celulares), o plasma pode
ser destinado à recuperação de proteínas lábeis quando Também, deve ser realizado um ensaio para RNA do vírus
congelado dentro das 24 horas desde a coleta, com da Hepatite C utilizando uma técnica de amplificação
resfriamento rápido, sob condições validadas para de ácidos nucléicos validada. No ensaio incluem-se um
assegurar que a temperatura de -25 °C ou inferior seja controle positivo com 100 UI/mL de RNA do vírus da
atingida no interior de cada unidade de plasma dentro de Hepatite C e, para testar inibidores, um controle interno
12 horas do início da inserção no congelador. preparado pela adição do marcador adequado a uma
amostra de pool de plasma. O ensaio não é valido se o
Quando obtido por plasmaférese, o plasma destinado controle positivo não for reativo ou se o resultado obtido
somente para a recuperação de proteínas não-lábeis deve indicar a presença de inibidores.
ser congelado por resfriamento rápido em câmara fria a -20
°C ou inferior, tão logo quanto possível, não ultrapassando A mistura de plasma satisfaz o ensaio se não for reativa para
24 horas após a coleta. o RNA do vírus da Hepatite C. O teste deve ser realizado
comparando com um padrão internacional reconhecido
pela OMS.
CARACTERÍSTICAS
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1213
a
Aspecto. Antes do congelamento, o plasma para
POLÍGALA
fracionamento, um líquido claro ou levemente turvo sem Senegae radix
sinais de hemólise visíveis, pode variar em cor de um tom
levemente amarelo a esverdeado. Polygala senega L. – POLYGALACEAE

A droga vegetal é constituída pelas raízes e curto rizoma


DOSEAMENTO
nodoso de Polygala senega L. e de seus cultivares contendo,
Fator VIII:C no mínimo, 6% de saponinas expressos em derivados do
ácido oleanólico (C30H48O3, 456,70).
Proceder conforme descrito em Determinação do Fator
VIII da coagulação sanguínea humana liofilizado
(5.5.1.7). Realizar o teste utilizando um pool de plasma CARACTERÍSTICAS
com não menos que 10 unidades da amostra de plasma. Se Características organolépticas. A raiz tem odor suave,

p
necessário, descongelar as amostras a serem examinadas adocicado, lembrando salicilato de metila, levemente
a uma temperatura que não exceda a 37 °C. Utilizar rançoso. O sabor é inicialmente adocicado e após acre. O
um plasma de referência calibrado contra um Padrão pó da raiz é irritante e esternutatório; quando agitado com
Internacional de Fator VIII. A atividade não é menor que água produz espuma abundante.
0,7 UI/mL.

Proteínas totais DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA


Proceder conforme descrito em Determinação de A raiz é axial e fusiforme, um pouco tortuosa, às vezes
nitrogênio pelo método de Kjeldahl (5.3.3.2). Realizar ramificada ou bifurcada, apresentando na região apical um
o teste utilizando uma mistura com não menos que 10 curto rizoma nodoso, subgloboso, fortemente alargado,
unidades de plasma. Diluir a mistura de plasma com uma com até 4 cm de largura, verrucoso, de cor castanho-
solução de cloreto de sódio a 0,9% (p/v) de forma a obter avermelhada, exibindo numerosos vestígios de caules
uma solução contendo cerca de 15 mg de proteína em 2 mL. aéreos, cuja presença não pode exceder 2% do peso total,
A um tubo de centrífuga de fundo arredondado, adicionar 2 cobertos ao nível de sua inserção por folhas rudimentares,
mL dessa solução, 2 mL de solução de molibdato de sódio escamosas, ovaladas, obtusas, com 2 mm a 3 mm de
a 7,5% (p/v) e 2 mL de mistura de ácido sulfúrico livre comprimento, frequentemente rosadas a arroxeadas,
de nitrogênio e água (1:30). Agitar, centrifugar durante 5 com bordos ciliados. Lateralmente, a raiz apresenta um
minutos, decantar o líquido sobrenadante e inverter o tubo, apêndice em forma de quilha, disposto em toda a sua
possibilitando que o seu conteúdo escorra sobre papel de extensão, distribuído, geralmente, de maneira helicoidal.
filtro. Determinar o teor de nitrogênio no resíduo após A raiz, abaixo do rizoma apical nodoso, tem em regra, de
mineralização e calcular o teor de proteínas multiplicando a 5 cm a 20 cm de comprimento e de 0,5 cm a 1,2 cm de
quantidade de nitrogênio por 6,25. O teor total de proteínas largura, podendo apresentar um pequeno número de raízes
não é menor que 50 g/L. laterais. Sua superfície, de coloração castanho-amarelada
e pardacenta na região superior e amarelada na inferior,
ARMAZENAMENIO E TRANSPORTE é estriada, tanto longitudinal quanto transversalmente.
Em secção transversal, observa-se o córtex amarelo-
O plasma congelado deve ser armazenado e transportado acastanhado, de espessura variada, circundando uma área
em condições desenvolvidas para manter a temperatura a central lenhosa, de coloração amarelo-clara, opaca, de forma
-20 °C ou inferior; por razões acidentais, a temperatura mais ou menos circular, até irregular. Esta secção mostra
de armazenamento pode subir acima de -20 °C em uma uma estrutura predominantemente excêntrica, geralmente
ou mais ocasiões durante o armazenamento e transporte, de forma oval ou piriforme, em virtude da presença da
todavia, o plasma é aceitável para fracionamento se todas quilha. A forma da secção transversal é variável, inclusive
as condições abaixo forem preenchidas: em diferentes alturas no mesmo indivíduo. A fratura é lisa
e nítida.
• período de tempo total durante o qual a temperatura
exceder a -20 °C não pode ser maior do que 72 horas;
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA
• a temperatura não deve exceder a -15 °C em mais de
uma ocasião; Pelo exame microscópico da secção transversal da raiz,
• em nenhuma ocasião a temperatura pode exceder a -5 °C. utilizando solução aquosa de hipoclorito de sódio a 3% (p/v),
evidencia-se um súber de duas a seis camadas de células
pardo-amareladas claras, alongadas tangencialmente, com
ROTULAGEM paredes finas. A região cortical é formada por cerca de
Observar a legislação vigente. O rótulo deve possibilitar dez ou mais camadas de células, sendo as mais externas
que cada unidade individual seja rastreável ao seu doador colenquimáticas e as demais parenquimáticas, as quais
específico. apresentam uma substância amorfa, incolor ou amarelo-
clara, que se separa sob a forma de grandes gotas de
a 1214 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

óleo pela adição de uma gota de soluto de hidróxido de


potássio. O câmbio forma um anel contínuo, produzindo
Solução (1): pesar 1 g da droga em pó, adicionar 10 mL de
etanol a 70% (v/v) e deixar em ebulição por 15 minutos,
tecidos de crescimento secundário anômalo, na maioria das sob refluxo. Filtrar e resfriar.
vezes de disposição excêntrica. O floema apresenta células
parenquimáticas que se distribuem de maneira radial Solução (2): preparar uma solução de escina a 1 mg/mL em
e em seus elementos condutores também se verifica a etanol a 70% (v/v).
presença da substância amorfa. O xilema forma um maciço
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
de lenho secundário, geralmente disposto em forma de
secar ao ar. Nebulizar com anisaldeído SR1. Deixar
leque, constituído de traqueídes com diâmetro de até 65
em estufa entre 100 ºC a 105 ºC, até o aparecimento de
mm e elementos de vaso de paredes com espessamento
manchas vermelhas correspondentes aos saponosídeos.
reticulado e placas de perfuração laterais, associados
A região do cromatograma obtida com a Solução (1)
a poucas células parenquimáticas lignificadas. Mais
apresenta entre três e cinco manchas vermelhas nas
internamente, verifica-se a presença do xilema primário,
regiões central e inferior, com Rfs semelhantes aos das
que permite a classificação do órgão como diarco. Não
manchas violeta-acinzentadas obtidas com a Solução (2).
existe parênquima medular. A região da quilha, cuja forma
Nebulizar a placa com ácido fosfomolíbdico a 20% (p/v)

p
é variável, de proeminente a quase circular, é originada por
em etanol, deixar em estufa entre 100 °C a 105 °C, até que
uma atividade irregular do câmbio, a qual pode promover
as manchas correspondentes aos saponosídeos tornem-se
um desenvolvimento anômalo do xilema e/ou do floema,
azuis. A intensidade e o tamanho das manchas obtidas no
resultando na formação de um ou dois, raramente três,
cromatograma da Solução (1) estão entre as duas manchas
grandes raios parenquimáticos cuneiformes, na região
correspondentes à escina, obtidas pela aplicação de 10 μL
destes tecidos. As anomalias observadas em secção
e 40 μL da Solução (2).
transversal correspondem a modificações profundas na
estrutura anatômica da casca e do lenho, tornando-se
muito evidentes quando tratadas com floroglucinol e ácido ENSAIOS DE PUREZA
clorídrico. Em nenhum dos tecidos verifica-se a presença
de cristais ou amido. Restos de caules, quando presentes, Material estranho (5.4.2.2). No máximo 2%. Referentes
mostram, em secção transversal, epiderme com células aos vestígios de caules aéreos.
sub-retangulares e alongadas, córtex parenquimatoso, Água (5.4.2.3). No máximo 10%.
bainha de fibras pericíclicas não lignificadas, floema
com elementos de pequeno diâmetro, xilema formado Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 6%.
por traqueídes e elementos de vaso com paredes de
espessamento reticulado, helicoidal ou pontoado e medula
parenquimática. Folhas escamosas, quando presentes,
DOSEAMENTO
exibem epiderme com paredes anticlinais sinuosas, Saponinas
tricomas unicelulares arredondados no ápice e estômatos
anomocíticos. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
absorção no visível (5.2.14). Preparar as soluções descritas
a seguir.
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ
Solução estoque: pesar, exatamente, cerca de 1 g da planta
O pó atende a todas as exigências estabelecidas para
pulverizada e transferir para balão de fundo redondo de
a espécie, menos os caracteres macroscópicos. São
250 mL. Adicionar 70 g de etanol a 50% (v/v), 0,1 mL
característicos: coloração castanho-clara; fragmentos
de silicone antiespumante e algumas pérolas de vidro.
de súber; fragmentos de parênquima cortical de cor
Pesar, exatamente, o conjunto e aquecê-lo, sob refluxo,
amarelada, com gotas de óleo; células do colênquima com
em banho-maria, por 60 minutos. Esfriar e completar até
gotas de óleo; fragmentos de traqueídes curtos; células
peso inicial com etanol a 50% (v/v). Centrifugar, separar
dos raios parenquimáticos lignificadas e com grandes
o resíduo e a solução decantada, que é pesada e reduzida
poros simples; eventualmente, ocorrem fragmentos de
a resíduo em rota vapor, a uma temperatura máxima de 60
epiderme originários de folhas escamosas dos caules
°C. Ressuspender o resíduo em 10 mL de ácido clorídrico
aéreos, apresentando tricomas unicelulares e estômatos
0,1 M, transferir para funil de separação de 250 mL e lavar
anomocíticos; ausência de esclereídes, de cristais e de
o balão com duas porções de 5 mL de ácido clorídrico 0,1
grãos de amido.
M. Reunir as fases ácidas e extrair com três porções de
70 mL da fase superior de mistura de clorofórmio, ácido
IDENTIFICAÇÃO clorídrico 0,1 M e 1-butanol (30:90:180). Após agitação, as
duas fases devem permanecer em repouso por 15 minutos,
Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada no mínimo, antes da sua separação. As fases orgânicas são
delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel G, com espessura reunidas e lavadas com duas porções da fase inferior da
de 250 μm, como suporte, e a fase superior da mistura de mistura de clorofórmio, ácido clorídrico 0,1 M e 1-butanol
ácido acético glacial, água e 1-butanol (10:40:50), como (30:90:180). A fase inferior é desprezada. Evaporar a
fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, em forma de fase orgânica a resíduo em evaporador rotatório, em
banda, 10 μL da Solução (1) e 10 μL e 40 μL da Solução temperatura máxima de 60 °C. Ressuspender o resíduo
(2), recentemente preparadas, descritas a seguir. com ácido acético glacial a 98% (v/v) transferindo para
balão volumétrico de 50 mL. Completar o volume com
ácido acético glacial. Filtrar a solução, desprezando os
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

o teor de saponinas, como derivados do ácido oleanólico,


segundo a expressão:
1215
a
primeiros 20 mL do filtrado.

Solução amostra: transferir 0,5 mL da Solução estoque para


tubo de ensaio, acrescentar 4 mL do reagente de coloração. em que
Homogeneizar e aquecer o tubo de ensaio em banho-maria
AO% = teor de derivados do ácido oleanólico (%);
a 60 °C ± 1 °C durante 25 minutos. Resfriar em banho de
gelo por 30 segundos e realizar a leitura imediatamente. A = absorvância medida;
m1 = massa da solução após centrifugação (g);
Solução branco: transferir 0,5 mL de ácido acético glacial
m2 = massa da droga (g) considerando o teor de água
para tubo de ensaio e adicionar 4 mL do reagente de
determinado.
coloração. Homogeneizar e aquecer o tubo de ensaio em
banho-maria a 60 °C ± 1 °C durante 25 minutos. Resfriar
em banho de gelo por 30 segundos e realizar a leitura EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
imediatamente.

p
Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz e umidade.
Medir a absorvância da Solução amostra em 520 nm,
utilizando a Solução branco para o ajuste do zero. Calcular
a 1216 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Figura 1 – Aspectos macroscópicos e microscópicos da raiz de Polygala senega L.


______________

Complemento da legenda da Figura 1. As escalas correspondem em A a 7 mm; em B, C, D, E e F a 1 mm; em G, H, I e J a 100 μm.

A – aspecto geral da raiz com rizoma apical nodoso. B, D, E e F – aspectos gerais de secções transversais da raiz: anomalia dos raios parenquimáticos
(a); córtex (cx); córtex suberizado (cxs); floema (f); periderme (pe); xilema (x). C – aspecto geral da secção transversal da raiz com estrutura normal.
G – células do parênquima cortical da região mais interna. H – detalhe de elementos de vasos. I – células do parênquima cortical da região mais externa.
J – detalhe de uma porção da raiz em secção transversal, conforme indicado em C: córtex (cx); córtex suberizado (cxs); floema (f); periderme (pe);
xilema (x).
POLISSORBATO 20
ENSAIOS DE PUREZA
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1217
a
Polysorbatum 20 Índice de acidez (5.2.29.7). Determinar em 5 g da amostra.
No máximo 2,0.
OH e epímeros nos C*
x
w+x+y+z=20 Índice de hidroxila (5.2.29.12). 96 a 108. Determinar em
O O 2 g da amostra.
O O
* wO CH3
* Índice de iodo (5.2.29.10). No máximo 5,0.
O O
HO
y
OH
Índice de saponificação (5.2.29.8). 40 a 50. Usar 15 mL
z
de hidróxido de potássio alcoólico 0,5 M SV e diluir com
polissorbato 20; 07272 50 mL de água antes da titulação.
Derivados de poli(oxi-1,2-etanodiil) do monododecanoato
Impurezas redutoras. Dissolver 2 g da amostra em 25 mL
de sorbitana
de água quente, adicionar 25 mL de ácido sulfúrico M e
[9005-64-5]

p
0,1 mL de ferroína SI. Titular com nitrato cérico amoniacal
0,01 M SV, agitando continuamente até que a coloração
Mistura de ésteres láuricos parciais de sorbitol e seus mude de vermelha para azul-esverdeada persistente por 30
anidridos copolimerizados com aproximadamente 20 segundos. Realizar ensaio em branco e fazer as correções
moles de óxido de etileno para cada mol de sorbitol e seus necessárias. Não mais que 2 mL de nitrato cérico amoniacal
anidridos. O ácido láurico usado na esterificação pode 0,01 M SV são gastos.
conter quantidades variáveis de outros ácidos graxos.
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. No
máximo 0,001% (10 ppm).
DESCRIÇÃO
Água (5.2.20). No máximo 3,0%, determinada em 1 g.
Características físico-químicas. Líquido oleoso, límpido
ou ligeiramente opalescente, de cor amarelada ou âmbar. Cinzas sulfatadas (5.2.10). Transferir 2 g da amostra para
Densidade relativa (5.2.5): cerca de 1,1. cadinho de platina ou de sílica, adicionar 0,5 mL de ácido
sulfúrico e aquecer em banho-maria por 2 horas. Aquecer
Solubilidade. Miscível com água, etanol absoluto, acetato
cuidadosamente em bico de gás até carbonização completa.
de etila e metanol. Praticamente insolúvel em óleos fixos e
Adicionar à massa carbonizada 2 mL de ácido nítrico e
parafina líquida.
0,25 mL de ácido sulfúrico, aquecer cuidadosamente até
desenvolvimento de fumaça branca e incinerar a 600 ºC até
IDENTIFICAÇÃO peso constante. No máximo 0,2%.

A. Dissolver 0,5 g da amostra em água, a aproximadamente


50 ºC, e diluir para 10 mL com o mesmo solvente. A solução EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
produz espuma abundante após agitação. Adicionar 0,5
Em recipientes bem fechados e protegidos da luz.
g de cloreto de sódio e aquecer até ebulição. A turvação
formada desaparece com o resfriamento a cerca de 50 ºC.
ROTULAGEM
B. Aquecer, sob refluxo, 4 g da amostra em banho-maria
por 30 minutos com 40 mL de hidróxido de potássio a 5% Observar a legislação vigente.
(p/v). Resfriar até cerca de 80 ºC, acidificar com 20 mL de
ácido nítrico 2 M e aquecer, sob refluxo, por cerca de 10
CATEGORIA
minutos, de forma a separar a emulsão. Os ácidos graxos
permanecem na superfície como líquido oleoso. Resfriar Agente tensoativo não iônico. Emulsionante, solubilizante
à temperatura ambiente e extrair com 50 mL de éter de e umectante.
petróleo (faixa de destilação entre 40-60 ºC), evitando
agitação vigorosa. Lavar a fase orgânica com três porções
de 5 mL de água e evaporar em banho-maria até secura.
O índice de acidez (5.2.29.7), determinado em 0,3 g do
resíduo com 50 mL do solvente, é de 245 a 300.

C. Dissolver 0,1 g da amostra em 5 mL de clorofórmio,


adicionar 0,1 g de tiocianato de potássio e 0,1 g de nitrato
de cobalto (II) e misturar com bastão de vidro. Desenvolve-
se coloração azul.
a 1218 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

POLISSORBATO 40
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Polysorbatum 40 Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz.

OH
x e epímeros nos C*
ROTULAGEM
O O w+x+y+z=20
Observar a legislação vigente.
O O
* wO
*
CATEGORIA
O O H3C
HO OH
z y Agente tensoativo não iônico. Emulsionante, solubilizante
e umectante.
polissorbato 40; 07273
Derivados de poli(oxi-1,2-etanodiil) do monoexadecanoato
de sorbitana POLISSORBATO 60

p
[9005-66-7] Polysorbatum 60

Éster palmítico de sorbitol e seus anidridos copolimerizados


OH
com aproximadamente 20 mols de óxido de etileno para x e epímeros nos C*
cada mol de sorbitol e seus anidridos. O O
w+x+y+z=20
O O
* wO
DESCRIÇÃO *
O O H3C
Características físicas. Líquido amarelo com forte odor HO OH
característico. z y

polissorbato 60; 07274


Solubilidade. Solúvel em água e etanol. Insolúvel em óleo
Derivados de poli(oxi-1,2-etanodiil) do monooctadecanoato
mineral e óleos vegetais.
de sorbitana
[9005-67-8]
IDENTIFICAÇÃO
Mistura de ésteres esteáricos parciais de sorbitol e seus
A. A 5 mL da solução da amostra (1:20) adicionar 5 mL
anidridos copolimerizados com aproximadamente 20
de hidróxido de sódio M. Aquecer à ebulição por alguns
mols de óxido de etileno para cada mol de sorbitol e seus
minutos, resfriar e acidificar com ácido clorídrico 3 M. A
anidridos. O ácido esteárico usado para a esterificação
preparação torna-se fortemente opalescente.
pode conter outros ácidos graxos, especialmente ácido
B. A 2 mL da solução da amostra (1:20) adicionar, gota palmítico.
a gota, 0,5 mL de água de bromo SR. O bromo não sofre
descoloração (ao contrário do polissorbato 80). DESCRIÇÃO
Características físico-químicas. Massa gelatinosa de cor
ENSAIOS DE PUREZA marrom-amarelada. Apresenta-se como líquido límpido em
Índice de hidroxila (5.2.29.12). 89 a 105. Determinar em temperatura acima de 25 ºC. Densidade relativa (5.2.5):
2 g da amostra. cerca de 1,1.

Índice de saponificação (5.2.29.8). 41 a 52. Utilizar 15 Solubilidade. Miscível com água, etanol absoluto, acetato
mL de hidróxido de potássio etanólico 0,5 M SV e diluir de etila e metanol. Praticamente insolúvel em óleos fixos e
com 50 mL de água antes da titulação. parafina líquida.

Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. No


máximo 0,001% (10 ppm).
IDENTIFICAÇÃO
A. Dissolver 0,5 g da amostra em água, a aproximadamente
Água (5.2.20). Determinar em 1 g. No máximo 3,0%.
50 ºC, e completar o volume para 10 mL com o mesmo
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Transferir 2 g da amostra para solvente. A solução produz espuma abundante após
cadinho de platina ou de sílica, adicionar 0,5 mL de ácido agitação. Adicionar 0,5 g de cloreto de sódio e aquecer
sulfúrico e aquecer em banho-maria por 2 horas. Aquecer até a fervura. A turvação formada desaparece com o
cuidadosamente em bico de gás até carbonização completa. resfriamento a cerca de 50 ºC.
Adicionar à massa carbonizada 2 mL de ácido nítrico e
B. Aquecer, sob refluxo, 4 g da amostra em banho-maria
0,25 mL de ácido sulfúrico, aquecer cuidadosamente até
por 30 minutos com 40 mL de hidróxido de potássio a 5%
desenvolvimento de fumaça branca e incinerar a 600 ºC até
(p/v). Resfriar até cerca de 80 ºC, acidificar com 20 mL
peso constante. No máximo 0,2%.
de ácido nítrico 2 M e ferver por cerca de 10 minutos sob
refluxo de forma a separar a emulsão. Os ácidos graxos
permanecem na superfície como líquido oleoso. Resfriar
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1219
a
POLISSORBATO 80
até a temperatura ambiente e extrair com 50 mL de éter Polysorbatum 80
de petróleo (faixa de destilação entre 40-60 ºC), evitando
agitação vigorosa. Lavar a fase orgânica com três porções
de 5 mL de água e evaporar em banho-maria até secura. OH
x e epímeros nos C*
O índice de acidez (5.2.29.7), determinado em 0,5 g do w+x+y+z=20
O O
resíduo com 50 mL do solvente, é de 190 a 220.
O O
* wO
C. Dissolver 0,1 g da amostra em 5 mL de clorofórmio, *
adicionar 0,1 g de tiocianato de potássio e 0,1 g de nitrato O O H3C
de cobalto (II) e misturar com bastão de vidro. Desenvolve- HO OH
z y
se coloração azul.
polissorbato 80; 07275
D. A 5 mL da solução da amostra (1:20) adicionar 5 mL de Derivados de poli(oxi-1,2-etanodiil) do mono-(9Z)-9-
hidróxido de sódio M. Ferver por alguns minutos, resfriar,

p
octadecenoato de sorbitana
e acidificar com ácido clorídrico 3 M. A preparação torna- [9005-65-6]
se fortemente opalescente.
Mistura de ésteres oléicos parciais de sorbitol e seus anidridos
ENSAIOS DE PUREZA copolimerizados com aproximadamente 20 mols de óxido
de etileno para cada mol de sorbitol e seus anidridos.
Índice de acidez (5.2.29.7). Determinar em 5 g da amostra.
No máximo 2,0.
DESCRIÇÃO
Índice de hidroxila (5.2.29.12). 81 a 96. Determinar em 2
g da amostra. Características físico-químicas. Líquido oleoso, límpido,
de cor amarela ou marrom clara, com odor característico
Índice de iodo (5.2.29.10). No máximo 5,0. e sabor ligeiramente amargo. Densidade relativa (5.2.5):
cerca de 1,1. Viscosidade (5.2.7): cerca de 400 mPa.
Índice de saponificação (5.2.29.8). 45 a 55. Usar 15 mL
de hidróxido de potássio etanólico 0,5 M SV e diluir com Solubilidade. Miscível com água, etanol absoluto, acetato
50 mL de água antes da titulação. de etila e metanol. Praticamente insolúvel em óleos fixos e
parafina líquida.
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. No
máximo 0,001% (10 ppm).
IDENTIFICAÇÃO
Água (5.2.20). Determinar em 1 g da amostra. No máximo 3,0%.
A. Dissolver 0,5 g da amostra em água, a aproximadamente
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Transferir 2 g da amostra para 50 ºC, e completar o volume para 10 mL com o mesmo
cadinho de platina ou de sílica, adicionar 0,5 mL de ácido solvente. A solução produz espuma abundante após
sulfúrico e aquecer em banho-maria por 2 horas. Aquecer agitação. Adicionar 0,5 g de cloreto de sódio e aquecer
cuidadosamente em bico de gás até carbonização completa. até a fervura. A turvação formada desaparece com o
Adicionar à massa carbonizada 2 mL de ácido nítrico e resfriamento a cerca de 50 ºC.
0,25 mL de ácido sulfúrico, aquecer cuidadosamente até
desenvolvimento de fumaça branca e incinerar a 600 ºC até B. Aquecer, sob refluxo, 4 g da amostra em banho-maria por
peso constante. No máximo 0,2%. 30 minutos com 40 mL de hidróxido de potássio a 5% (p/v).
Resfriar até cerca de 80 ºC, acidificar com 20 mL de ácido
nítrico 2 M e aquecer à ebulição por cerca de 10 minutos
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO sob refluxo de forma a separar a emulsão. Os ácidos graxos
Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz. permanecem na superfície como líquido oleoso. Resfriar
até a temperatura ambiente e extrair com 50 mL de éter
de petróleo (faixa de destilação entre 40-60 ºC), evitando
ROTULAGEM agitação vigorosa. Lavar a fase orgânica com três porções
de 5 mL de água e evaporar em banho-maria até secura.
Observar a legislação vigente.
Ressuspender o resíduo obtido com mistura de 2 mL de
ácido nítrico e 3 mL de água. Adicionar cuidadosamente,
CATEGORIA em pequenas porções, 0,5 g de nitrito de sódio e deixar em
repouso à temperatura ambiente. A camada de ácido graxo
Agente tensoativo não iônico. Emulsionante, solubilizante se solidifica em 4 horas.
e umectante.
C. Dissolver 0,1 g da amostra em 5 mL de clorofórmio,
adicionar 0,1 g de tiocianato de potássio e 0,1 g de nitrato
de cobalto (II) e misturar com bastão de vidro. Desenvolve-
se coloração azul.
a 1220 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

D. A 5 mL da solução da amostra (1:20) adicionar 5 mL


de hidróxido de sódio M. Aquecer à ebulição por alguns PRAZIQUANTEL
minutos, resfriar e acidificar com ácido clorídrico 3 M. A Praziquantelum
preparação torna-se fortemente opalescente..

E. A 2 mL da solução da amostra (1:20) adicionar, gota O


a gota, 0,5 mL de água de bromo SR. O bromo sofre H
descoloração (ao contrário do polissorbato 40).
N
ENSAIOS DE PUREZA N
Índice de acidez (5.2.29.7). No máximo 2,0.
O
Índice de hidroxila (5.2.29.12). 65 a 80. Determinar em 2
g da amostra. C19H24N2O2; 312,41
praziquantel; 07321

p
Índice de iodo (5.2.29.10). 18 a 24. 2-(Cicloexilcarbonil)-1,2,3,6,7,11b-hexaidro-4H-
pirazino[2,1-a]isoquinolin-4-ona
Índice de saponificação (5.2.29.8). 45 a 55. Usar 15 mL [55268-74-1]
de hidróxido de potássio etanólico 0,5 M SV e diluir com
50 mL de água antes da titulação. Contém, no mínimo, 98,5% e, no máximo, 101,0% de
Impurezas redutoras. Dissolver 2 g da amostra em 25 mL C19H24N2O2 em relação à substância dessecada.
de água quente, adicionar 25 mL de ácido sulfúrico M e
0,1 mL de ferroína SI. Titular com nitrato cérico amoniacal DESCRIÇÃO
0,01 M SV, agitando continuamente até que a coloração
mude de vermelha para azul-esverdeada persistente por 30 Características físicas. Pó cristalino branco ou quase
segundos. Realizar ensaio em branco e fazer as correções branco. Apresenta polimorfismo.
necessárias. No máximo 5 mL de nitrato cérico amoniacal
0,01 M SV são gastos. Solubilidade. Muito pouco solúvel em água, facilmente
solúvel em etanol e cloreto de metileno.
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. No
máximo 0,001% (10 ppm). Constantes físico-químicas.

Água (5.2.20). Determinar em 1 g da amostra. No máximo Faixa de fusão (5.2.2): 136ºC a 142ºC.
3,0%.
IDENTIFICAÇÃO
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Transferir 2 g da amostra para
cadinho de platina ou de sílica, adicionar 0,5 mL de ácido O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
sulfúrico e aquecer em banho-maria por 2 horas. Aquecer amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo
cuidadosamente em bico de gás até carbonização completa. de potássio, apresenta máximos de absorção somente
Adicionar à massa carbonizada 2 mL de ácido nítrico e nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
0,25 mL de ácido sulfúrico, aquecer cuidadosamente até intensidades relativas daqueles observados no espectro de
desenvolvimento de fumaça branca e incinerar a 600 ºC até praziquantel SQR, preparado de maneira idêntica.
peso constante. No máximo 0,2%.
ENSAIOS DE PUREZA
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito
Em recipientes bem fechados e protegidos da luz. em Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4).
Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a
ROTULAGEM 210 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4 mm de
diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente
Observar a legislação vigente. ligada a grupo octadecilsilano (5 mm); fluxo da Fase móvel
de 1,0 mL/minuto.
CATEGORIA Fase móvel: mistura de água e acetonitrila (55:45).
Agente tensoativo não iônico. Emulsionante, solubilizante Solução (1): dissolver 40 mg da amostra em Fase móvel e
e umectante. diluir para 10 mL com o mesmo solvente, obtendo solução
a 4 mg/mL.

Solução (2): diluir 1 mL da Solução (1) para 100 mL com


Fase móvel. Diluir 5 mL desta solução para 10 mL com
Fase móvel, obtendo solução a 20 mg/mL.
Solução (3): solução de praziquantel SQR a 0,2 mg/mL em
Fase móvel.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

áreas de replicatas dos picos registrados não é maior que


1,0%.
1221
a
Solução (4): dissolver 5 mg de 2-benzoil-1,2,3,6,7,11b- Procedimento: injetar, separadamente, 10 mL das Soluções
hexaidro-4H-pirazino[2,1-a]isoquinolin-4-ona (Impureza padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir
A) SQR em Solução (3) e diluir para 5 mL com o mesmo as áreas sob os picos. Calcular o teor de C19H24N2O2 na
solvente. Diluir 1 mL desta solução para 10 mL com Fase amostra a partir das respostas obtidas com as Soluções
móvel, obtendo solução de Impureza A e de praziquantel a padrão e amostra.
20 mg/mL.

Injetar 20 mL da Solução (4). A resolução entre os picos EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


correspondentes à Impureza A e ao praziquantel não é
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
inferior a 3,0.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL das Soluções ROTULAGEM


(1) e (2), registrar os cromatogramas por, no mínimo,

p
cinco vezes o tempo de retenção do praziquantel e medir Observar a legislação vigente.
as áreas sob os picos. A área de qualquer pico obtido no
cromatograma com a Solução (1), exceto o pico principal,
não é maior que a área sob o pico principal obtido com a
CLASSE TERAPÊUTICA
Solução (2) (0,5%). A área de não mais que um dos picos Anti-helmíntico.
secundários obtidos no cromatograma com a Solução (1),
exceto o pico principal, é maior que 0,4 vezes a área sob
o pico principal obtido com a Solução (2) (0,2%). A soma PRAZIQUANTEL COMPRIMIDOS
das áreas de todos os picos obtidos no cromatograma com a
Solução (1), exceto o pico principal, não é maior que a área
sob o pico principal obtido com a Solução (2) (0,5%). Não Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
considerar picos com a área inferior a 0,1 vezes a área sob quantidade declarada de C19H24N2O2.
o pico principal obtido com a Solução (2) (0,05%).

Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. No IDENTIFICAÇÃO


máximo 0,002% (20 ppm).
Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel G, como suporte, e
amostra. Dessecar em estufa, a 50 °C, sob pressão reduzida, acetato de etila, como fase móvel. Aplicar, separadamente,
por 2 horas. No máximo 0,5%. à placa, 10 mL de cada uma das soluções, recentemente
preparadas, descritas a seguir.
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
No máximo 0,1%. Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir
quantidade de pó equivalente a 30 mg de praziquantel para
tubo de centrífuga e adicionar 5 mL de metanol. Agitar por
DOSEAMENTO 5 minutos e centrifugar. Utilizar o sobrenadante límpido.
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido Solução (2): solução a 6 mg/mL de praziquantel SQR em
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido metanol.
de detector ultravioleta a 210 nm; coluna de 250 mm de
comprimento e 4 mm de diâmetro interno, empacotada Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). A
mm a 10 mm); fluxo da Fase móvel de 1,5 mL/minuto. mancha principal obtida com a Solução (1) corresponde
em posição, cor e intensidade àquela obtida com a Solução
Fase móvel: mistura de água e acetonitrila (40:60). (2).
ostra: transferir, exatamente, cerca de 45 mg da amostra
para balão volumétrico de 25 mL. Completar o volume CARACTERÍSTICAS
com Fase móvel e homogeneizar. Transferir 5 mL desta
solução para balão volumétrico de 50 mL e completar com Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
Fase móvel.
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada de
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.
praziquantel SQR em Fase móvel e diluir adequadamente com
o mesmo solvente de modo a obter solução a 0,18 mg/mL. Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste. No
máximo 15 minutos.
Injetar replicatas de 10 mL da Solução padrão. O fator de
cauda não é maior que 1,5. O desvio padrão relativo das Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
a 1222 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5) ROTULAGEM


Meio de dissolução: laurilsulfato de sódio a 0,2% (p/v) em Observar a legislação vigente.
ácido clorídrico 0,1 M, 900 mL

Aparelhagem: cestas, 50 rpm PREDNISONA


Tempo: 60 minutos Prednisonum

Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de


dissolução e filtrar. Medir as absorvâncias em 263 nm OH
(5.2.14), utilizando Meio de dissolução para ajuste do zero. O
Calcular a quantidade de C19H24N2O2 dissolvida no meio,
comparando as leituras obtidas com a da Solução padrão,
CH3
O OH
preparada como descrito a seguir.
CH3 H

p
Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente
pesada, de praziquantel SQR de modo a obter solução
cuja concentração seja L/90 mg por mL, em que L é a H H
quantidade declarada, em miligramas, de praziquantel por
comprimido. Transferir 5 mL da solução obtida para balão O
volumétrico de 50 mL, diluir e completar o volume com
Meio de dissolução. C21H26O5; 358,43
prednisona; 07341
Tolerância: não menos que 75% (Q) da quantidade 17,21-Diidroxipregna-1,4-dieno-3,11,20-triona
declarada de C19H24N2O2 se dissolvem em 60 minutos. [53-03-2]

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA Contém, no mínimo, 97,0% e, no máximo, 103,0% de


C21H26O5 em relação à substância dessecada.
Contagem do número total de micro-organismos
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
DESCRIÇÃO
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Características físicas. Pó cristalino, branco ou quase
Cumpre o teste.
branco, inodoro. Apresenta polimorfismo.

DOSEAMENTO Solubilidade. Muito pouco solúvel em água, pouco solúvel


em etanol, clorofórmio, dioxana e metanol.
Proceder conforme descrito em Doseamento da monografia
de Praziquantel. Preparar a Solução amostra e a Solução Constantes físico-químicas
padrão como descrito a seguir.
Poder rotatório específico (5.2.8): +167° a +175°.
Solução amostra: pesar e pulverizar os comprimidos. Determinar em solução a 0,5% (p/v) em dioxana.
Transferir quantidade de pó equivalente a 150 mg de
praziquantel para balão volumétrico de 100 mL. Adicionar IDENTIFICAÇÃO
70 mL de Fase móvel e deixar em ultrassom por 15 minutos.
Completar o volume com o mesmo solvente, homogeneizar Os testes de Identificação B. e D. podem ser omitidos se
e filtrar. Transferir 3 mL para balão volumétrico de 25 mL, forem realizados os testes A. e C. O teste de Identificação
completar o volume com a Fase móvel e homogeneizar. A. pode ser omitido se forem realizados os testes B., C. e
D.
Solução padrão: solução de praziquantel SQR a 0,18 mg/
mL em Fase móvel. A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo
Procedimento: injetar, separadamente, 10 mL da Solução de potássio, apresenta máximos de absorção somente
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de intensidades relativas daqueles observados no espectro
C19H24N2O2 nos comprimidos a partir das respostas obtidas de prednisona SQR, preparado de maneira idêntica.
com a Solução padrão e a Solução amostra. Se os espectros obtidos não forem idênticos, dissolver,
separadamente, prednisona SQR e amostra em acetona e
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO evaporar até secura. Obter novos espectros com os resíduos.

Em recipientes bem fechados, protegidos da luz. B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
de 200 nm a 400 nm, de solução da amostra a 0,001% (p/v)
em etanol, exibe máximo de absorção em 239 nm, idêntico
ao observado no espectro de solução similar de prednisona
SQR. A absorvância em 239 nm é de 0,405 a 0,435.
Tempo
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Eluente A Eluente B
Eluição
1223
a
(minutos) (% v/v) (% v/v)
C. Proceder conforme descrito em Cromatografia em 0 100 0 estabilizar
camada delgada (5.2.17.1), utilizando placa de sílica-gel 0-25 100 0 isocrático
GF254 como suporte e mistura de cloreto de metileno, éter 25-40 100 g 40 0 g 60 gradiente linear
etílico, metanol e água (77:15:8:1,2), como fase móvel. 40-41 40 g 0 60 g 100 gradiente linear
Aplicar, separadamente, à placa 5 μL de cada uma das 41-46 0 100 isocrático
soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.
46-47 0 g 100 100 g 0 gradiente linear
Solução (1): solução a 1 mg/mL da amostra em mistura de 47-52 100 0 estabilizar
clorofórmio e metanol (9:1).
Equilibrar a coluna por 30 minutos com a Eluente B em
Solução (2):solução a 1 mg/mL de prednisona SQR em fluxo de 2,5 mL/minuto e, em seguida com Eluente A
mistura de clorofórmio e metanol (9:1). por 5 minutos. Proceder nas condições descritas de 40 a
52 minutos. Ajustar a sensibilidade do sistema para que a

p
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar altura do pico principal do cromatograma obtido com 20 µL
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). da Solução (3) não seja menor que 50 por cento do total da
Nebulizar com ácido sulfúrico a 20% (v/v) em etanol. escala completa. Injetar 20 µL da Solução (2). Os tempos
Aquecer a placa a 120 °C por 10 minutos. Resfriar. de retenção são cerca de 19 minutos para prednisona e 23
Examinar sob luz ultravioleta (365 nm). A mancha obtida minutos para prednisolona. A resolução entre prednisona e
no cromatograma com a Solução (1) corresponde em prednisolona não é menor que 2,7; se necessário, ajustar a
posição, cor e intensidade àquela obtida com a Solução (2). concentração de acetonitrila no Eluente A.
D. Dissolver cerca de 6 mg da amostra em 2 mL de ácido Procedimento: Injetar, separadamente, 20 µL de metanol
sulfúrico concentrado. Deixar em repouso por cinco como branco, 20 µL da Solução (1) e 20 µL da Solução
minutos. Desenvolve-se coloração alaranjada. Verter a (3). No cromatograma obtido com a Solução (1), a área de
solução, gota a gota e sob agitação, em 10 mL de água. nenhum pico exceto a área sob o pico principal não é maior
A cor muda para amarelo e gradativamente, para verde- que 0,25 vezes a área sob o pico principal do cromatograma
azulado. obtido com a Solução (3) (0,25%); a soma das áreas de
todos os picos, exceto a do pico principal, não é maior que
ENSAIOS DE PUREZA 0,75 vezes a área sob o pico principal com o cromatograma
obtido com a Solução (3) (0,75%). Descartar qualquer
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito pico obtido na corrida do branco e qualquer pico com
em Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4). área menor que 0,05 vezes a área sob o pico principal do
Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a cromatograma obtido com a Solução (3).
254 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4,0 mm de
diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente Água (5.2.20.1). No máximo 1,0% para a substância anidra
ligada a grupo octadecilsilano (5 µm), mantida a e 5,0% para a substância monoidratada.
temperatura de 45 °C; fluxo da Fase móvel de 2,5 mL/ Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 0,5 g da
minuto. amostra. Dessecar em estufa a 105 °C. No máximo 1,0%.
Solução (1): dissolver 25 mg da amostra em metanol e Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 0,1 g de
diluir para 10 mL com o mesmo solvente. amostra. No máximo 0,5%.
Solução (2): dissolver 2 mg de prednisona SQR e 2 mg de
prednisolona SQR em metanol e diluir para 100 mL com o DOSEAMENTO
mesmo solvente.
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
Solução (3): diluir 1 mL da Solução (1) para 100 mL com de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
metanol. de detector de ultravioleta a 240 nm; coluna de 250 mm de
comprimento e 4,0 mm de diâmetro interno, empacotada
Eluente A: em um balão volumétrico de 1000 mL, adicionar com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
100 mL de acetonitrila com 200 mL de metanol e 650 mL µm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel
de água. Homogeneizar. Ajustar o volume para 1000 mL de 1,0 mL/minuto.
com água e misturar novamente.
Fase Móvel: mistura de água, tetraidrofurano e metanol
Eluente B: acetonitrila. (69:25:6,2).
Gradiente da Fase móvel: adotar o sistema de gradiente Solução de padrão interno: dissolver quantidade
descrito na tabela a seguir: exatamente pesada de acetanilida em 33 mL de metanol.
Completar o volume para 100 mL com água purificada de
modo a obter uma solução a 110 μg/mL.
a 1224 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Solução amostra: dissolver quantidade exatamente pesada


da amostra em 33 mL de metanol. Completar o volume
B. A cerca de 6 mg do resíduo obtido no método A. de
Identificação adicionar 2 mL de ácido sulfúrico. Deixar
para 100 mL com água purificada de modo a obter uma em repouso por 5 minutos. Desenvolve-se coloração
solução a 0,2 mg/mL. Transferir 5 mL dessa solução e 5 alaranjada. Verter a solução, gota a gota e sob agitação, em
mL da Solução padrão interno para balão volumétrico 10 mL de água. A cor alaranjada muda primeiramente para
de 50 mL. Completar o volume com mistura de metanol amarelo e em seguida, gradualmente, para verde-azulado.
e água (1:2) e homogeneizar, obtendo uma solução de
prednisona a 20 mg/mL.
CARACTERÍSTICAS
Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
de prednisona SQR em 33 mL de metanol. Completar o
volume para 100 mL com água purificada de modo a obter Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
uma solução a 0,2 mg/mL. Transferir 5 mL desta solução e
5 mL da Solução de padrão interno para balão volumétrico Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.
de 50 mL. Completar o volume com mistura de metanol
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.

p
e água (1:2) e homogeneizar, obtendo uma solução de
prednisona a 20 mg/mL. Uniformidade de dose unitária (5.1.6). Cumpre o teste.
Injetar replicatas de 20 µL da Solução de padrão interno. Proceder conforme descrito no método B. de Doseamento.
A resolução entre prednisona e acetanilida não é menor que
3,0. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
picos registrados não é maior que 2,0%
Meio de dissolução: água, 500 mL (comprimidos contendo
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL da Solução 10 mg ou menos de prednisona) ou 900 mL (comprimidos
padrão e Solução amostra, registrar os cromatogramas e contendo mais de 10 mg de prednisona).
medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C21H26O5
na amostra a partir das respostas obtidas com a Solução Aparelhagem: pás, 50 rpm
padrão e Solução amostra.
Tempo: 30 minutos

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio


de dissolução, filtrar e diluir em água até concentração
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz. adequada. Medir as absorvâncias em 242 nm, utilizando o
mesmo solvente para ajuste do zero. Calcular a quantidade
de C12H26O5 dissolvida no meio, comparando as leituras
ROTULAGEM
obtidas com a solução de prednisona SQR na concentração
Observar a legislação vigente. de 0,001% (p/v), preparada no mesmo solvente, mas com
adição prévia de etanol para garantir a solubilização. A
quantidade de etanol não deve exceder 5% do volume total.
CLASSE TERAPÊUTICA
Tolerância: não menos do que 80% (Q) da quantidade
Anti-inflamatório esteroide. declarada de C12H26O5 se dissolvem em 30 minutos.

PREDNISONA COMPRIMIDOS TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA


Contagem do número total de micro-organismos
Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 105,0% da mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
quantidade declarada de C13H16N3NaO4S.H2O.
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Cumpre o teste.
IDENTIFICAÇÃO
A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Agitar quantidade DOSEAMENTO
de pó equivalente a 20 mg de prednisona com cerca de 100
Empregar um dos métodos descritos a seguir.
mL de clorofórmio. Filtrar e evaporar até secura. Secar
o resíduo em estufa à 105 °C por 3 horas. O espectro de A. Proceder conforme descrito em Espectrometria de
absorção no infravermelho (5.2.14) do resíduo, disperso absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar e pulverizar 20
em brometo de potássio, apresenta máximos de absorção comprimidos. Transferir quantidade de pó equivalente a
somente nos mesmos comprimentos de onda e com as 5 mg de prednisona para balão volumétrico de 50 mL e
mesmas intensidades relativas daqueles observados adicionar 30 mL de etanol. Agitar, mecanicamente, por
no espectro de prednisona SQR, preparado de maneira 15 minutos e completar o volume com o mesmo solvente.
idêntica. Homogeneizar e filtrar. Diluir, sucessivamente, com etanol
até uma concentração de 0,001% (p/v). Preparar solução
padrão nas mesmas condições. Medir as absorvâncias das
soluções em 239 nm, utilizando o etanol para ajuste do
zero. Calcular a quantidade de C12H26O5 nos comprimidos
DESCRIÇÃO
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1225
a
a partir das leituras obtidas. Alternativamente, realizar os Características físicas. Pó cristalino branco ou
cálculos considerando A(1%, 1 cm) = 420, em 239, em ligeiramente amarelado, inodoro e insípido. Estável ao ar.
etanol.
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, solúvel em
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido etanol, acetona e dioxana, pouco solúvel em óleos vegetais.
de alta eficiência (5.2.17.4). Proceder conforme descrito
Constantes físico-químicas.
em Doseamento da monografia de Prednisona. Preparar a
solução amostra como descrito a seguir: Faixa de fusão (5.2.2): 126 °C a 131 °C. Apresenta um
polimorfo com ponto de fusão em torno de 121 °C.
Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.
Transferir quantidade de pó equivalente a 20 mg de Poder rotatório específico (5.2.8): +175° a +183°, em
prednisona para balão volumétrico de 100 mL e acrescentar relação à substância dessecada. Determinar em solução a
5 mL de água. Deixar em ultrassom por 1 minuto. Adicionar 2,0% (p/v) em dioxana.
50 mL de etanol e deixar em ultrassom por mais 1 minuto.

p
Completar o volume com água purificada e homogeneizar.
Transferir 5 mL desta solução e 5 mL da Solução padrão IDENTIFICAÇÃO
interno para um balão volumétrico de 50 mL e completar A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
o volume com mistura de etanol e água (1:2), de modo a amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo
obter uma solução de prednisona 20 mg/mL. Homogeneizar de potássio, apresenta máximos de absorção somente
e filtrar. nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL das Soluções intensidades relativas daqueles observados no espectro de
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir progesterona SQR, preparado de maneira idêntica.
as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de C12H26O5 B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
nos comprimidos a partir das respostas com as Soluções de 200 nm a 400 nm, de solução a 0,001% (p/v) em etanol,
padrão e amostra. exibe máximos e mínimos nos mesmos comprimentos
de onda observados no espectro de solução similar de
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO progesterona SQR.

Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.


ENSAIOS DE PUREZA
ROTULAGEM Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
Observar a legislação vigente. sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de clorofórmio
e acetato de etila (2:1), como fase móvel. Aplicar,
separadamente, à placa, 10 µL de cada uma das soluções,
PROGESTERONA recentemente preparadas, descritas a seguir.
Progesteronum
Solução (1): dissolver 0,1 g da amostra em etanol e
completar para 10 mL com o mesmo solvente.
O CH3 Solução (2): diluir 1 mL da Solução (1) para 100 mL de
CH3 etanol.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar


CH3 H secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm).
Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com
H H a Solução (1), diferente da mancha principal, não é mais
intensa que aquela obtida com a Solução (2) (1%).
O
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 0,5 g da
amostra. Dessecar em estufa a 105 °C, por 2 horas. No
C21H30O2; 314,46 máximo 0,5%.
progesterona; 07413 Cinzas sulfatadas (5.2.10). No máximo 0,1%.
Pregn-4-eno-3,20-diona
[57-83-0]
DOSEAMENTO
Contém, no mínimo, 97,0% e, no máximo, 103,0% de
Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
C21H30O2, em relação à substância dessecada.
absorção no ultravioleta (5.2.14). Transferir, exatamente,
a 1226 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

cerca de 20 mg da amostra para balão volumétrico de 100


mL, dissolver e completar o volume com etanol. Diluir,
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na
faixa de 230 nm a 280 nm, de solução a 0,0005% (p/v) em
sucessivamente, com o mesmo solvente, até concentração etanol, exibe máximo em 258 nm. A absorvância em 258
de 0,001% (p/v). Preparar solução padrão na mesma nm é de 0,440 a 0,475.
concentração, utilizando o mesmo solvente. Medir
as absorvâncias das soluções resultantes em 240 nm,
ENSAIOS DE PUREZA
utilizando etanol para ajuste do zero. Calcular o teor de
C21H30O2 na amostra a partir das leituras obtidas. Aspecto da solução. A solução a 10% (p/v) em etanol é
límpida (5.2.25) e incolor (5.2.12).
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Acidez. A 2 mL da solução descrita em Aspecto da
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz. solução, adicionar 3 mL de etanol, 5 mL de água isenta de
dióxido de carbono e 0,1 mL de verde de bromocresol SI.
No máximo 0,1 mL de hidróxido de sódio 0,1 M é gasto
ROTULAGEM para promover a viragem do indicador.

p
Observar a legislação vigente. Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
CLASSE TERAPÊUTICA sílica-gel GF254 como suporte, e ácido fórmico anidro,
acetato de etila e cloreto de metileno (2:10:88), como fase
Progestagênio. móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 5 mL de cada uma
das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.

PROPILPARABENO Solução (1): dissolver 0,1 g da amostra em metanol e diluir


com o mesmo solvente para 5 mL.
Propylis parahydroxybenzoas
Solução (2): diluir 1 mL da Solução (1) para 100 mL com
O metanol.

CH3 Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar


O secar sob corrente de ar quente e examinar sob luz
ultravioleta (254 nm). Qualquer mancha secundária obtida
HO no cromatograma com a Solução (1), diferente da principal,
não é mais intensa que aquela obtida com a Solução (2)
(1,0%).
C10H12O3; 180,20
propilparabeno; 07461 Cinzas Sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
Éster propílico do ácido 4-hidroxibenzoico No máximo 0,1%.
[94-13-3]

DOSEAMENTO
Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo 102,0% de
C10H12O3. Pesar, exatamente, cerca de 1 g de amostra, transferir para
erlenmeyer provido de rolha esmerilhada e adicionar 20
DESCRIÇÃO mL de hidróxido de sódio M SV. Adaptar condensador de
refluxo e aquecer a 70 °C por 1 hora. Resfriar a temperatura
Características físicas. Pó branco e cristalino. ambiente. Titular o excesso de hidróxido de sódio M SV
com ácido sulfúrico 0,5 M SV. Determinar o ponto final
Solubilidade. Muito pouco solúvel em água, facilmente potenciometricamente, continuando a titulação até o
solúvel em metanol, etanol e éter etílico. segundo ponto de inflexão. Realizar ensaio em branco e
Constantes físico-químicas. fazer as correções necessárias. Cada mL de hidróxido de
sódio M SV equivale a 180,200 mg de C10H12O3.
Faixa de fusão (5.2.2): 96,0 ºC a 99,0 °C.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
IDENTIFICAÇÃO
Em recipientes bem fechados.
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta ROTULAGEM
máximo de absorção somente nos mesmos comprimentos
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles Observar a legislação vigente.
observados no espectro de propilparabeno SQR, preparado
de maneira idêntica.
CATEGORIA
Conservante.
PROPIONATO DE TESTOSTERONA
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

testosterona SQR. Os valores de absorvância medidos em


241 nm não diferem mais de 3,0%.
1227
a
Testosteroni propionas
ENSAIOS DE PUREZA
CH3
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito
em Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1),
O O utilizando sílica-gel HF254, como suporte, e mistura de
CH3
clorofórmio e dietilamina (19:1), como fase móvel. Aplicar,
separadamente, à placa, 10 μL de cada uma das soluções,
CH3 H recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): dissolver 40 mg da amostra em 2 mL de etanol.


H H
Solução (2): diluir 1 mL da Solução (1) para 100 mL com
O

p
etanol.
C22H32O3; 344,49 Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
propionato de testosterona; 08458 secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm).
(17β)-17-(1-Oxopropoxi)androst-4-en-3-ona Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com
[57-85-2] a Solução (1), diferente da mancha principal, não é mais
intensa que aquela obtida com a Solução (2) (1%).
Contém, no mínimo, 97,0% e, no máximo, 103,0% de
C22H32O3, em relação à substância dessecada. Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 0,5 g da
amostra. Dessecar em estufa a 105 °C, por 2 horas. No
máximo 0,5%.
DESCRIÇÃO
Características físicas. Pó branco ou quase branco, ou DOSEAMENTO
cristais incolores.
Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, facilmente absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar, exatamente,
solúvel em acetona e etanol, solúvel em óleos vegetais. cerca de 25 mg da amostra e dissolver em etanol absoluto.
Completar o volume para 250 mL com o mesmo solvente.
Constantes físico-químicas. Diluir 10 mL da solução para 100 mL com etanol absoluto,
de modo a obter solução a 0,001% (p/v). Preparar solução
Faixa de fusão (5.2.2): 118 °C a 123 °C.
padrão na mesma concentração, utilizando o mesmo
Poder rotatório específico (5.2.8): +83° a +90°, em relação solvente. Medir as absorvâncias das soluções resultantes
à substância dessecada. Determinar em solução a 1% (p/v) em 240 nm, utilizando etanol absoluto para ajuste do
em etanol absoluto. zero. Calcular o teor de C22H32O3 na amostra a partir das
leituras obtidas. Alternativamente, realizar os cálculos
considerando A(1%, 1 cm) = 490, em 240 nm, em etanol
IDENTIFICAÇÃO absoluto.
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
de potássio, apresenta máximos de absorção somente
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
intensidades relativas daqueles observados no espectro
de propionato de testosterona SQR, preparado de maneira ROTULAGEM
idêntica.
Observar a legislação vigente.
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na
faixa de 200 nm a 400 nm, de solução a 0,001% (p/v) em
etanol, exibe máximos e mínimos somente nos mesmos CLASSE TERAPÊUTICA
comprimentos de onda de solução similar de propionato de
Hormônio androgênico.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1229

DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA
QUEBRA-PEDRA
Phyllanthus niruri herbae Em secção transversal, o caule em desenvolvimento
secundário exibe epiderme uniestratificada, com estômatos.
Subepidermicamente encontram-se uma ou mais
Phyllanthus niruri L. – PHYLLANTHACEAE camadas de células colenquimáticas com espessamento
angular, interrompidas somente nas regiões das câmaras
A droga vegetal é constituída pelas partes aéreas secas de
subestomáticas. Clorênquima formado por duas a
Phyllanthus niruri e suas subespécies, Phyllanthus niruri
quatro camadas de células isodiamétricas, com espaços
ssp. niruri L. e Phyllanthus niruri ssp. lathyroides (Kunth)
intercelulares evidentes ou não e com grãos de amido.
G.L. Webster, contendo, no mínimo, 6,5% de taninos totais
Mais internamente, ocorrem uma ou mais camadas de
e 0,15% de ácido gálico.
parênquima cortical, cujas células apresentam maior eixo
no sentido periclinal. O floema é constituído externamente
CARACTERÍSTICAS por agrupamentos de fibras de paredes muito espessas e
lume reduzido. Drusas de oxalato de cálcio estão presentes
Características organolépticas. Droga inodora; sabor no clorênquima, parênquima cortical, parênquima medular
amargo no início da mastigação, tornando-se suave e em maior abundância no floema, sempre em células de
posteriormente. maior tamanho do que as demais, abrangendo quase todo o
volume da célula. Elementos de vaso, com disposição radial,
DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA alternam-se com uma ou mais fileiras de fibras xilemáticas
e células parenquimáticas esclerificadas. O parênquima
Planta herbácea, glabra, com até 80 cm de altura, caules

q
medular é constituído por células isodiamétricas, de grande
simples ou ramificados, os principais delgados e sem volume, com grandes espaços intercelulares. Em caules de
folhas, com ramos ou râmulos laterais filiformes, estes maior diâmetro pode ocorrer periderme, seguida de duas a
portando folhas. Folhas alternas, dísticas, simples, três camadas clorenquimáticas, com grande quantidade de
membranáceas, glabras, oblongo-elípticas, de ápice grãos de amido. O parênquima cortical mantém as mesmas
atenuado, às vezes mucronado e base assimétrica, margem características encontradas nos caules mais jovens. O floema
lisa; lâminas discolores, face adaxial de cor verde-oliva apresenta pequena quantidade de grãos de amido, não se
e face abaxial verde-pálida a cinza-pálida. As folhas, observando diferenças quanto ao seu desenvolvimento,
quando observadas em conjunto, têm o aspecto de folhas comparando-se caules jovens e mais desenvolvidos. O
compostas de pequenas leguminosas. Lâminas com 0,5 cm maior desenvolvimento do xilema, comparado ao dos
a 1,4 cm de comprimento e 0,3 cm a 0,6 cm de largura. ramos mais jovens, é muito evidente, com consequente
Nervuras visíveis, não proeminentes, com exceção da redução da área ocupada pelo parênquima medular. Nos
nervura principal na face abaxial. Venação broquidódroma. raios parenquimáticos, observa-se a presença de grãos de
Pecíolo de 0,05 cm a 0,1 cm de comprimento. Estípula amido e de compostos fenólicos. A folha é geralmente
interpeciolar, triangular-lanceolada, de 0,1 cm a 0,2 cm hipoestomática. Raramente são encontrados estômatos
de comprimento, com ápice longo e estreitamente agudo também na face adaxial, onde ocorrem sobre as nervuras
a acicular, de base inteira e margem lisa. Flores femininas de menor ordem. Os estômatos são do tipo paracítico e,
com até 0,4 cm de diâmetro, isoladas e axilares nos nós menos frequentemente, anomocítico. Em vista frontal, as
apicais, com cinco tépalas elípticas e disco inteiro, carnoso; células da epiderme da face adaxial mostram contornos
ovário tricarpelar, trilocular, cada lóculo bispérmico; três irregulares e paredes onduladas, podendo a ondulação
estiletes, bífidos, com estigmas globosos; pedicelo com 0,1 ser mais expressiva nessa face do que na face abaxial. As
cm a 0,4 cm de comprimento. Flores masculinas com até ceras epicuticulares apresentam granulações. A cutícula
0,3 cm de diâmetro, em fascículos de uma a duas flores, é fina, tornando-se mais espessa na nervura principal. A
dispostas nos nós basais, com cinco tépalas largo-ovaladas, epiderme é uniestratificada em ambas as faces e possui
disco pentalobado, lobos carnosos e papilosos, e três células fundamentais achatadas e algumas papilosas.
estames com filetes conatos na base; pedicelos com cerca As células fundamentais da face adaxial são de maiores
de 0,2 cm de comprimento. Frutos esquizocárpicos, do dimensões do que as da face abaxial. Ocorrem cristais nesta
tipo tricoca, com 0,1 cm a 0,25 cm de diâmetro, depresso- camada celular. A simetria do mesofilo é dorsiventral. O
globosos, expostos para a região abaxial dos ramos, parênquima paliçádico é uniestratificado, ocupando cerca
separando-se em carpídios (cocas); exocarpo verde-oliva, de 2/3 da espessura do mesofilo, apresentando idioblastos
membranáceo e endocarpo verrucoso; duas sementes por cristalíferos do tipo drusas, em sua maioria. Cristais
lóculo, triangulares, com as duas faces ventrais retas e a pequenos e de diferentes formas são comuns e raramente
face dorsal arredondada, verrucosa, verrugas proeminentes, encontram-se cristais romboédricos. O parênquima
com ápice agudo a arredondado; pedicelos cilíndricos, com esponjoso é constituído por duas a três camadas,
cerca de 0,4 cm a 0,5 cm de comprimento na maturação; apresentando células de contornos irregulares, cujo maior
cálice persistente, membranáceo, desenvolvido, atingindo comprimento corresponde ao sentido periclinal. Cristais
2/3 da altura do fruto. As características macroscópicas das pequenos agregados e/ou isolados são comuns. Em secção
duas espécies, Phyllanthus niruri e Phyllanthus tenellus, paradérmica, evidencia-se o caráter braciforme dessas
são determinantes para distinguí-las, uma vez que são células. Na nervura principal, o parênquima paliçádico
muito similares quanto às características anatômicas para pode distribuir-se continuamente ou ser interrompido
alguns órgãos vegetativos. por pequeno número de células clorenquimáticas ou
1230 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

ainda, por células colenquimáticas isodiamétricas. Nesta Desenvolver o cromatograma. Deixar a placa secar
região, junto a epiderme abaxial, ocorre uma camada de em estufa a temperatura entre 100 °C e 105 °C e, ainda
colênquima angular, de paredes pouco espessas, podendo morna, nebulizar com uma solução de difenilborato de
conter cloroplastos, seguido de tecido clorenquimático de aminoetanol a 1% (p/v) em metanol, seguido de uma
células isodiamétricas, com poucos cloroplastos. O sistema solução de macrogol 400 a 5% (p/v) em metanol. Deixar a
vascular é do tipo colateral e formado por dois a seis raios. placa secar ao ar livre durante 30 minutos e examiná-la sob
O floema possui pequeno número de células. O padrão de luz ultravioleta (365 nm). O cromatograma obtido com a
venação é broquidódromo. Solução (1), deve apresentar no terço inferior da placa uma
mancha amarelo-esverdeado fluorescente correspondente a
vitexina-2-ramnosídeo e imediatamente abaixo dessa, uma
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ
mancha amarelo fluorescente.
O pó atende a todas as exigências estabelecidas para
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
a espécie, menos os caracteres macroscópicos. São
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254,
características: presença de frutos depressoglobosos,
com espessura de 250 mm como suporte, e mistura de
carpídios (cocas) isolados e sementes como descritos;
hexano e acetato de etila (70:30), como fase móvel. Aplicar,
flores como descritas; cristais de oxalato de cálcio do tipo
separadamente, em forma de banda, 25 mL da Solução (1)
drusas; fragmentos de tecido epidérmico como descritos;
e 5 mL da Solução (2), recentemente preparadas, descritas
fragmentos de tecidos foliares e caulinares como descritos;
a seguir.
fragmentos de tecido vascular com elementos de vaso
apresentando espessamento anelado, espiralado ou Solução (1): transferir cerca de 1 g da droga moída para
pontoado, e fibras. balão de fundo redondo, adicionar 10 mL de metanol e

q
aquecer sob refluxo durante 30 minutos em banho-maria.
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DAS IMPUREZAS Resfriar à temperatura ambiente e filtrar sob pressão
reduzida. Extrair novamente com mais 10 mL de metanol
A raiz em crescimento secundário apresenta periderme durante 30 minutos. Filtrar o extrato lavando o resíduo com
formada por três a quatro camadas de células suberificadas, 5 mL de metanol agrupando-o ao primeiro. Completar o
felogênio e feloderme. Abaixo deste tecido encontra- volume para 25 mL com metanol e filtrar em membrana
se o parênquima cortical, formado por três a seis de 0,45 µm.
estratos celulares. O floema apresenta fibras dispostas
perifericamente. O xilema apresenta duas a quatro fileiras Solução (2): dissolver separadamente 10 mg filantina SQR e
de fibras dispostas radialmente. Os raios parenquimáticos nirantina SQR em 2 mL de metanol.
são ricos em grãos de amido. A região medular Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
frequentemente é ocupada pelo tecido xilemático, ou mais secar ao ar e examiná-la sob luz ultravioleta (254 nm).
raramente por parênquima. Cristais são comuns em todos Nebulizar a placa com solução de anisaldeido, ácido
os tecidos, sendo mais abundantes na região cortical e no sulfúrico e ácido acético (1:2:97) seguida de aquecimento
parênquima medular; comumente são pequenos, isolados em estufa. O cromatograma obtido com a Solução (1)
e/ou agregados, ocorrendo sob diferentes tipos, geralmente não deve apresentar as manchas respectivas à filantina e
drusas. nirantina obtidas com a Solução (2).

IDENTIFICAÇÃO ENSAIOS DE PUREZA


A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em Material estranho (5.4.2.2). No máximo 2,0%,
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, com correspondente às raízes.
espessura de 250 mm como suporte, e mistura de acetato de
etila, ácido fórmico, ácido acético e água (100:11:11:26), Água (5.4.2.3). No máximo 10,0%.
como fase móvel. Aplicar, separadamente, em forma
de banda, 25 mL da Solução (1) e 5 mL da Solução (2), Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 6,0%.
recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): transferir cerca de 1 g da droga moída para DOSEAMENTO


balão de fundo redondo, adicionar 10 mL de metanol e Taninos totais
aquecer sob refluxo durante 30 minutos em banho-maria.
Resfriar à temperatura ambiente e filtrar sob pressão Preparar as soluções descritas a seguir.
reduzida. Extrair novamente com mais 10 mL de metanol
durante 30 minutos. Filtrar o extrato lavando o resíduo com Solução estoque: pesar, exatamente, cerca de 0,75 g da
5 mL de metanol agrupando-o ao primeiro. Completar o droga moída, transferir para balão de fundo redondo e
volume para 25 mL com metanol e filtrar em membrana adicionar 150 mL de água. Aquecer em banho-maria, sob
de 0,45 µm. refluxo, durante 30 minutos, em temperatura entre 80 °C e
90 °C. Resfriar em água corrente, transferir a mistura para
Solução (2): dissolver 10 mg e vitexina-2-ramnosídeo balão volumétrico de 250 mL e completar o volume com
SQR em 2 mL de metanol. água. Deixar decantar o sedimento e filtrar, desprezando os
primeiros 50 mL do filtrado.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1231

Solução amostra para polifenóis totais: transferir 5 mL com C-18 hidrofílica (3 µm); fluxo da Fase móvel de 0,25
da Solução estoque para balão volumétrico de 25 mL mL/minuto.
e completar o volume com água. A 5 mL desta solução,
adicionar 2 mL de reagente de Folin-Denis e diluir para 50 Eluente A: água contendo 0,05 % de ácido trifluoracético;
mL com carbonato de sódio SR. Medir a absorvância da
Eluente B: metanol contendo 0,05 % de ácido trifluoracético.
solução (A1) em 715 nm (5.2.14), exatamente 3 minutos
após a adição do último reagente, utilizando água para Gradiente da Fase móvel: adotar o sistema de gradiente
ajuste do zero. descrito na tabela a seguir:
Solução amostra para polifenóis não adsorvidos pelo
Tempo Eluente A Eluente B
pó de pele: adicionar 0,2 g de pó de pele SQR a 20 mL Eluição
(minutos) (%) (%)
da Solução estoque e agitar, mecanicamente, durante 60
minutos. Filtrar. Diluir 5 mL desta solução para 25 mL com 0-7 95 5 isocrática
água. A 5 mL desta solução, adicionar 2 mL do reagente 7 - 25 95 → 0 5 → 100 gradiente linear
de Folin-Denis e diluir para 50 mL com carbonato de
Solução amostra: pesar analiticamente cerca de 0,75 g
sódio SR. Medir a absorvância da solução (A2) em 715
da droga seca e moída (800 µm) e transferir para balão
nm (5.2.l4), exatamente 3 minutos após a adição do último
de fundo redondo. Adicionar 10 mL de água, adaptar em
reagente, utilizando água para ajuste do zero.
condensador de refluxo e aquecer em manta à ebulição
Solução padrão: dissolver 50 mg de pirogalol em água e durante 15 minutos. Esfriar sob água corrente e filtrar o
diluir a 100 mL com o mesmo solvente. Diluir 5 mL desta extrato sob pressão reduzida. Lavar o resíduo com água.
solução para 100 mL com água. A 5 mL desta solução, Transferir o filtrado para balão volumétrico de 250 mL e

q
adicionar 2 mL de reagente de Folin-Denis e diluir para 50 completar o volume com água. Filtrar em membrana de
mL com carbonato de sódio SR. Medir a absorvância da 0,45 µm e injetar no cromatógrafo.
solução (A3) em 715 nm (5.2.14), exatamente 3 minutos
Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada
após a adição do último reagente e dentro de 15 minutos
de ácido gálico SQR no Eluente A para obter solução a 1
contados da dissolução do pirogalol, utilizando água
mg/mL.
como branco. Calcular o teor de taninos totais segundo a
expressão: Soluções para curva analítica: diluir 1 mL da Solução
padrão em balão volumétrico de 50 mL completando o
volume com Eluente A. Diluir alíquotas de 1 mL, 2 mL, 3
mL, 5 mL e 7 mL dessa solução a 10 mL utilizando Eluente
A obtendo assim, soluções com concentrações de 2,0 µg/
em que mL; 4,0 µg/mL; 6,0 µg/mL; 10,0 µg/mL e 14,0 µg/mL.
Filtrar as soluções em membrana de 0,45 µm e injetar no
TT = taninos totais; cromatógrafo.
A1 = absorvância medida da Solução amostra para
polifenóis totais; Procedimento: injetar, separadamente 5 µL da
A2 = absorvância medida da Solução amostra para Solução padrão e da Solução amostra e obter as áreas
polifenóis não adsorvidos pelo pó de pele; correspondentes ao pico de ácido gálico. O tempo de
retenção relativo é cerca de 4,6 minutos para o ácido
A3 = absorvância medida da Solução padrão; gálico. Calcular o teor de ácido gálico na amostra a
m = massa da droga vegetal considerando a determinação partir da equação da reta obtida com a curva analítica
de água. do ácido gálico. O resultado é expresso pela média das
determinações em gramas de ácido gálico por 100 gramas
Ácido gálico
da droga considerando a determinação de água (%).
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
de detector de ultravioleta a 275 nm; pré-coluna contendo
fase reversa C-18 hidrofílica e coluna de 100 mm de Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz e do calor.
comprimento e 2,1 mm de diâmetro interno, empacotada
1232 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

q Figura 1a – Aspectos macroscópicos em Phyllanthus niruri L.

______________

Complemento da legenda da Figura 1a.

A – hábito. B – flor masculina com 5 nectários e três estames. C – flor feminina com ovário e disco nectarífero. D – fruto, tépalas persistentes. E – folhas
de base assimétrica. F – aspecto geral da semente.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1233

Figura 1b – Aspectos macroscópicos e microscópicos em Phyllanthus niruri L.

________________

Complemento da legenda da Figura 1b. As escalas correspondem em A e D a 0,05 cm; em B, C e J a 0,1 cm; em E, F, G, H e I a 50 mm

A – aspecto geral da folha. B – aspecto geral da estípula na região do nó: ramo (ra); estípula (e); base da folha (b). C – aspecto geral do fruto. D – aspecto
geral da semente. E – vista frontal da epiderme da face adaxial: estômato (es). F – vista frontal da epiderme da face abaxial: estômato (es). G – lâmina
foliar na região do mesofilo, em secção transversal: epiderme (ep); parênquima paliçádico (pp); parênquima esponjoso (pj); idioblasto cristalífero (ic).
H – região do mesofilo ao nível do parênquima paliçádico, em secção paradérmica, evidenciando idioblastos com drusas: idioblasto cristalífero (ic);
estômato (es). I – lâmina foliar na região da nervura principal em secção transversal: epiderme (ep); parênquima paliçádico (pp); parênquima esponjoso
(pj); xilema (x); floema (f); colênquima (co). J – detalhe da nervação broquidódroma de um segmento da lâmina foliar em vista frontal.
1234 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Figura 2 – Aspectos microscópicos em Phyllanthus niruri L.

______________

Complemento da Figura 2. As escalas correspondem em A, B e H a 50 mm; em C, D, E, F e G a 100 mm.

A – detalhe do caule em secção transversal: epidermem (ep); colênquima (co); clorênquima (cl); parênquima cortical (pc); fibras do floema (ff);
floema (f); xilema (x); parênquima medular (pm); idioblasto cristalífero (ic). B – detalhe da raiz em secção transversal: periderme (pe); parênquima
cortical (pc); fibgas do floema (ff); floema (f); xilema (x). C – elemento de vaso com espessamento pontoado em vista longitudinal. D – células
parenquimáticas esclerificadas. E – fibras do floema em vista longitudinal. F – células clorenquimáticas junto às fibras do floema. G – fibra em vista
longitudinal. H – detalhe de um fragmento da epiderme caulinar em vista frontal, mostrando estômato (es).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1235

DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA
QUEBRA-PEDRA
Phyllanthus tenellus herbae Em secção transversal, o caule em desenvolvimento
secundário exibe epiderme uniestratificada, com estômatos.
Subepidermicamente encontram-se uma ou duas camadas
Phyllanthus tenellus Roxb. – PHYLLANTHACEAE de células colenquimáticas com espessamento angular,
podendo conter cloroplastídios, interrompidas somente nas
A droga vegetal é constituída pelas partes aéreas secas
regiões das câmaras subestomáticas. Clorênquima formado
contendo, no mínimo, 9,0% de taninos totais e 0,12% de
por duas a quatro camadas de células isodiamétricas, com
ácido gálico.
espaços intercelulares evidentes ou não e com grãos de
amido. Mais internamente, ocorrem uma ou mais camadas
CARACTERÍSTICAS de parênquima cortical, cujas células apresentam maior
eixo no sentido periclinal, podendo conter grãos de
Características organolépticas. Droga inodora; sabor amido. O floema é constituído externamente por densos
amargo no início da mastigação, tornando-se suave agrupamentos de fibras de paredes muito espessas e
posteriormente. lume reduzido, isoladas ou geralmente agrupadas, com
esclereídes dispersos e os agrupamentos intercalados por
DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA células parenquimáticas. Cristais romboédricos de oxalato
de cálcio ocorrem no clorênquima, parênquima cortical e
Planta herbácea, glabra, com até 60 cm de altura, caules no floema, presentes sempre em células de maior tamanho
simples ou ramificados, os principais delgados e sem do que as demais. Elementos de vaso, com disposição
folhas, com ramos ou râmulos laterais filiformes, estes

q
radial, alternam-se com uma ou mais fileiras de fibras
portando folhas. Folhas alternas, dísticas, simples, xilemáticas e células parenquimáticas esclerificadas.
membranáceas, glabras, elípticas a elíptico-obovaladas, de O parênquima medular é constituído por células
ápice obtuso e base obtusa a aguda, margem lisa; lâminas isodiamétricas, de grande volume, com grandes espaços
discolores, face adaxial de cor verde e face abaxial verde- intercelulares e muitos cristais romboédricos e drusas. Em
pálida. As folhas, quando observadas em conjunto, tem o caules de maior diâmetro, pode ocorrer periderme, seguida
aspecto de folhas compostas de pequenas leguminosas. de duas ou mais camadas clorenquimáticas, com grande
Lâminas com 0,8 cm a 2,5 cm de comprimento e 0,5 cm quantidade de grãos de amido e cristais. O parênquima
a 1,2 cm de largura. Nervuras visíveis, não proeminentes, cortical mantém as mesmas características encontradas
com exceção da nervura principal na face abaxial. Venação nos caules mais jovens. O floema apresenta pequena
broquidódroma. Pecíolo curto-cilíndrico, de até 0,1 cm quantidade de grãos de amido, com um maior grau de
de comprimento. Estípula interpeciolar membranácea desenvolvimento em relação aos caules mais jovens e as
a escariosa, estreito-triangular, com ápice agudo e base fibras distribuem-se perifericamente formando um anel.
inteira, de até 0,15 cm de comprimento. Flores unissexuais, O maior desenvolvimento do xilema, comparado ao dos
reunidas em fascículos axilares paucifloros, as femininas caules mais jovens, é muito evidente, com consequente
desenvolvendo-se primeiro, com pedicelos muito mais redução da área ocupada pelo parênquima medular. Nos
longos do que os das flores masculinas. Na região distal raios parenquimáticos, os grãos de amido também estão
dos ramos podem ocorrer flores femininas isoladas. presentes. A folha é hipoestomática. Os estômatos são do
Flores femininas com até 0,3 cm de diâmetro, com cinco tipo paracítico e, menos frequentemente, anomocítico. Em
tépalas obovaladas, de margem escarioso-esbranquiçada vista frontal, as células da epiderme voltadas para a face
e disco inteiro; ovário tricarpelar, trilocular, cada lóculo adaxial mostram contornos irregulares e paredes onduladas.
bispérmico; três estiletes, cada um bífido na porção apical; As ceras epicuticulares apresentam granulações. A cutícula
pedicelo com 0,1 cm a 0,8 cm de comprimento. Flores é fina, tornando-se mais espessa na nervura principal. A
masculinas com cinco tépalas suborbiculares, de margem epiderme é uniestratificada em ambas as faces e possui
escariosa e disco pentalobado, cada lobo reniforme; cinco células fundamentais achatadas e algumas papilosas.
estames com filetes livres entre si; pedicelos com 0,05 cm As células fundamentais da face adaxial são de maiores
a 0,15 cm de comprimento. Frutos esquizocárpicos, do dimensões do que as da face abaxial. A simetria do mesofilo
tipo tricoca, com 0,1 cm a 0,2 cm de diâmetro, depresso- é dorsiventral. O parênquima paliçádico é uniestratificado,
globosos, expostos para a região adaxial dos ramos, ocupando cerca da metade da espessura do mesofilo,
separando-se em carpídios (cocas); exocarpo verde-oliva, apresentando idioblastos com cristais romboédricos de
membranáceo e endocarpo verrucoso; duas sementes por oxalato de cálcio. O parênquima esponjoso é constituído
lóculo, triangulares, com as duas faces ventrais retas e a por duas a três camadas de células de contornos irregulares,
face dorsal arredondada, verrucosa, verrugas proeminentes, cujo maior comprimento corresponde ao sentido periclinal.
com ápice arredondado, com ou sem papilas; pedicelos Em secção paradérmica, evidencia-se o caráter braciforme
cilíndricos, com até 0,9 cm de comprimento na maturação; dessas células. Na nervura principal, o parênquima
cálice persistente, membranáceo, desenvolvido, atingindo paliçádico é interrompido por pequeno número de células
metade da altura do fruto. As características macroscópicas colenquimáticas de espessamento angular. Na região
das duas espécies, Phyllanthus tenellus e Phyllanthus adaxial, abaixo do colênquima, são observadas uma ou
niruri, são determinantes para distinguí-las, uma vez que duas camadas de células isodiamétricas clorofiladas. Nesta
são muito similares quanto às características anatômicas região, junto à epiderme abaxial, ocorre uma camada de
para alguns órgãos vegetativos. colênquima angular, de paredes pouco espessas, destituídas
1236 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

de cloroplastídios, seguida de um tecido clorenquimático uma solução de macrogol 400 a 5% (p/v) em metanol. Deixar
com células isodiamétricas, com poucos cloroplastídios a placa secar ao ar livre durante 30 minutos e examiná-
ou um parênquima fundamental. O sistema vascular é do la sob luz ultravioleta (365 nm).O cromatograma obtido
tipo colateral e formado por três a seis raios. O floema com a Solução (1), deverá apresentar no terço superior da
possui pequeno número de células. O padrão de venação placa uma mancha amarelo-esverdeada fluorescente. No
é broquidódromo. terço inferior da placa, a espécie pode apresentar traços
de rutina, caracterizado por uma mancha fluorescente de
coloração alaranjada correspondente em posição à mancha
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ
obtida com o padrão de rutina da Solução (2).
O pó atende a todas as exigências estabelecidas para
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
a espécie, menos os caracteres macroscópicos. São
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254,
características: presença de frutos depresso-globosos,
com espessura de 250 mm como suporte, e mistura de
carpídios (cocas) isolados e sementes como descritos;
hexano e acetato de etila (70:30), como fase móvel. Aplicar,
flores como descritas; cristais piramidais e drusas de
separadamente, em forma de banda, 25 mL da Solução (1)
oxalato de cálcio; fragmentos de fibras; fragmentos de
e 5 mL da Solução (2), recentemente preparadas, descritas
tecido epidérmico como descritos; fragmentos de tecidos
a seguir
caulinares e foliares como descritos; fragmentos de
tecido vascular com elementos de vaso apresentando Solução (1): transferir cerca de 1 g da droga moída para
espessamentos anelado, espiralado e mais frequentemente balão de fundo redondo, adicionar 10 mL de metanol e
pontoado, e fibras. aquecer sob refluxo durante 30 minutos em banho-maria.
Resfriar à temperatura ambiente e filtrar sob pressão

q
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DAS reduzida. Reextrair com mais 10 mL de metanol durante
30 minutos. Filtrar o extrato lavando o resíduo com 5 mL
IMPUREZAS
de metanol agrupando-o ao primeiro. Completar o volume
A raiz em crescimento secundário apresenta periderme para 25 mL com metanol e filtrar em membrana de 0,45
formada por duas a três camadas suberificadas, felogênio e µm.
feloderme. Abaixo deste tecido encontra-se o parênquima
Solução (2): dissolver separadamente 10 mg de filantina
cortical, formado por três a quatro estratos celulares.
SQR e nirantina SQR em 2 mL de metanol.
O floema apresenta fibras dispostas perifericamente. O
xilema apresenta fibras entre os elementos de vaso ou duas Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
a quatro fileiras de fibras dispostas radialmente, além de secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm).
raios parenquimáticos formados por uma ou duas fileiras Nebulizar com mistura de solução de anisaldeido, ácido
de células de paredes espessadas, contendo grãos de amido. sulfúrico e ácido acético (1:2:97) seguida de aquecimento
Os cristais são comuns nos tecidos parenquimáticos, em estufa. O cromatograma obtido com a Solução (1)
inclusive dos sistemas vasculares, e apresentam-se sob não deve apresentar as manchas respectivas à filantina e
diferentes tipos, isolados ou agrupados. nirantina obtidas com a Solução (2).

IDENTIFICAÇÃO ENSAIOS DE PUREZA


A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em Material estranho (5.4.2.2). No máximo 2,0%,
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, com correspondente às raízes.
espessura de 250 mm como suporte, e mistura de acetato de
etila, ácido fórmico, ácido acético e água (100:11:11:26), Água (5.4.2.3). No máximo 9,5%.
como fase móvel. Aplicar, separadamente, em forma
de banda, 25 mL da Solução (1) e 5 mL da Solução (2), Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 8,0%.
recentemente preparadas, descritas a seguir.
DOSEAMENTO
Solução (1): transferir cerca de 1 g da droga moída para
balão de fundo redondo, adicionar 10 mL de metanol e Taninos totais
aquecer sob refluxo durante 30 minutos em banho-maria.
Resfriar à temperatura ambiente e filtrar sob pressão Preparar as soluções descritas a seguir.
reduzida. Reextrair com mais 10 mL de metanol durante
30 minutos. Filtrar o extrato lavando o resíduo com 5 mL Solução estoque: pesar, exatamente, cerca de 0,75 g da
de metanol agrupando-o ao primeiro. Completar o volume droga moída, transferir para balão de fundo redondo e
para 25 mL com metanol e filtrar em membrana de 0,45 adicionar 150 mL de água. Aquecer em banho-maria, sob
µm. refluxo, durante 30 minutos, em temperatura entre 80 0C e
90 0C. Resfriar em água corrente, transferir a mistura para
Solução (2): dissolver 10 mg de rutina em 2 mL de metanol. balão volumétrico de 250 mL e completar o volume com
água. Deixar decantar o sedimento e filtrar, desprezando os
Desenvolver o cromatograma. Deixar a placa secar em primeiros 50 mL do filtrado.
estufa a temperatura entre 100 °C e 105 °C e, ainda morna,
nebulizar com difenilborato de aminoetanol SR, seguido de
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1237

Solução amostra para polifenóis totais: transferir 5 mL da Eluente A: água contendo 0,05 % de ácido trifluoracético.
Solução estoque para balão volumétrico 25 mL e completar
o volume com água. A 5 mL desta solução, adicionar 2 Eluente B: metanol contendo 0,05 % de ácido trifluoracético.
mL de reagente de Folin-Denis e diluir para 50 mL com
Gradiente da Fase móvel: adotar o sistema de gradiente
carbonato de sódio SR. Medir a absorvância da solução
descrito na tabela a seguir:
(A1) em 715 nm (5.2.14), exatamente 3 minutos após a
adição do último reagente, utilizando água para ajuste do
Tempo Eluente A Eluente B
zero. Eluição
(minutos) (%) (%)
Solução amostra para polifenóis não adsorvidos em pó de 0-8 100 0 isocrática
pele: adicionar 0,2 g de pó de pele SQR a 20 mL da Solução 8 - 15 100 → 50 0 → 50 gradiente linear
estoque e agitar, mecanicamente, durante 60 minutos.
15 - 20 50 50 isocrática
Filtrar. Diluir 5 mL desta solução para 25 mL com água. A
5 mL desta solução, adicionar 2 mL do reagente de Folin- Solução amostra: pesar analiticamente cerca de 0,75 g
Denis e diluir para 50 mL com carbonato de sódio SR. da droga seca e moída (800 µm) e transferir para balão
Medir a absorvância da solução (A2) em 715 nm (5.2.14), de fundo redondo. Adicionar 30 mL de água, adaptar em
exatamente 3 minutos após a adição do último reagente, condensador de refluxo e aquecer em manta à ebulição
utilizando água para ajuste do zero. durante 15 minutos sob agitação magnética. Esfriar sob
água corrente e filtrar o extrato sob pressão reduzida.
Solução padrão: dissolver 50 mg de pirogalol em água e
Lavar o resíduo com água. Transferir o filtrado para balão
diluir a 100 mL com o mesmo solvente. Diluir 5 mL desta
volumétrico de 250 mL e completar o volume com água.
solução para 100 mL com água. A 5 mL desta solução,

q
Filtrar em membrana de 0,45 µm e injetar no cromatógrafo.
adicionar 2 mL de reagente de Folin-Denis e diluir para 50
mL com carbonato de sódio SR. Medir a absorvância da Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada
solução (A3) em 715 nm (5.2.14), exatamente 3 minutos de ácido gálico SQR no Eluente A para obter solução a 400
após a adição do último reagente e dentro de 15 minutos µg/mL.
contados da dissolução do pirogalol, utilizando água
como branco. Calcular o teor de taninos totais segundo a Solução para curva analítica: diluir 2 mL da Solução
expressão: padrão em balão volumétrico de 25 mL completando o
volume com Eluente A. Diluir alíquotas de 2 mL e 5 mL
desta solução a 25 mL utilizando Eluente A obtendo assim,
soluções com concentrações de 2,6 µg/mL e 6,4 µg/mL.
Adicionalmente, diluir alíquotas de 3 mL, 5 mL e 7 mL
em que a 10 mL utilizando Eluente A, obtendo soluções com
concentrações de 9,6 µg/mL, 16,0 µg/mL e 22,4 µg/mL.
TT = taninos totais; Utilizar as cinco soluções preparadas (2,6 µg/mL; 6,4 µg/
A1 = absorvância medida da Solução amostra para mL; 9,6 µg/mL; 16,0 µg/mL e 22,4 µg/mL) na construção
polifenóis totais; da curva analítica, após filtração em membrana de 0,45 µm
e injeção no cromatógrafo.
A2 = absorvância medida da Solução amostra para
polifenóis não adsorvidos em pó de pele; Procedimento: injetar, separadamente 5 µL da
A3 = absorvância medida para a Solução padrão; Soluções padrão e da Solução amostra e obter as áreas
m = massa da droga vegetal considerando a determinação correspondentes ao pico de ácido gálico. O tempo de
de água. retenção relativo é cerca de 5,3 minutos para o ácido
gálico. Calcular o teor de ácido gálico na amostra a
Ácido gálico partir da equação da reta obtida com a curva analítica
do ácido gálico. O resultado é expresso pela média das
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido determinações em gramas de ácido gálico por 100 gramas
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido da droga considerando a determinação de água (%).
de detector de ultravioleta a 275 nm; pré-coluna contendo
fase reversa C-18 hidrofílica e coluna de 10 cm de
comprimento e 2,1 mm de diâmetro interno, empacotada EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
com C-18 hidrofílica (3 µm); fluxo da Fase móvel de 0,25
mL/minutos. Em recipientes hermeticamente fechados, ao abrigo da luz
e do calor.
1238 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

q
Figura 1a – Aspectos macroscópios em Phyllanthus tenellus Roxb.

______________

Complemento da legenda da Figura 1a.

A – hábito. B – flor masculina com cinco nectários e cinco estames. C – flor feminina com ovário e disco nectarífero. D – fruto, tépalas persistentes.
E – folha de base simétrica. F – aspecto geral da semente.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1239

Figura 1b – Aspectos macroscópicos e microscópicos em Phyllanthus tenellus Roxb.

______________

Complemento da legenda da Figura 1b. As escalas correspondem em A a 0,5 mm; em B a 2 mm; em C, D e L a 1 mm; em E, F, G, H, I e J a 50 µm.

A – aspectogeral da folha. B – detalhe da estípula na região do nó: ramo (ra); estípula (e); base da folha (b). C – aspecto geral do fruto. D – aspecto
geral da semente. E – vista frontal da epiderme da face adaxial. F – vista frontal da epiderme da face abaxial: estômato (es). G – lâmina foliar na região
do mesofilo em secção transversal: epiderme (ep); parênquima paliçádico (pp); parênquima esponjoso (pj); idioblasto cristalífero (ic). H – região do
mesofilo ao nível do parênquima paliçádico, em secção paradérmica, evidenciando os idioblastos cristalíferos: idioblasto cristalífero (ic); parênquima
paliçádico (pp). I – região do mesofilo ao nível do parênquima esponjoso, em secção paradérmica, evidenciando as células braciformes. J – lâmina foliar
na região da nervura principal em secção transversal: epiderme (ep); parênquima paliçádico (pp); parênquima esponjoso (pj); colênquima (co); xilema
(x); floema (f). L – detalhe da nervação broquidódroma de um segmento da lâmina foliar em vista frontal.
1240 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Figura 2 – Aspectos microscópicos em Phyllanthus tenellus Roxb.

______________

Complemento da legenda da Figura 2. As escalas correspondem em A e B a 50 µm; em C, D, E e F a 100 µm.

A – detalhe do caule em secção transversal: epiderme (ep); colênquima angular (co); clorênquima (cl); parênquima cortical (pc); fibras do floema (ff);
floema (f); xilema (x). B – detalhe da raiz em secção transversal: xilema (x); floema (f); fibras do floema (ff); parênquima cortical (pc). C – elementos
de vaso com espessamento helicoidal e pontoado em vista longitudinal. D – elementos de vaso com espessamento pontoado, em vista longitudinal. E –
vista parcial de uma fibra septada. F – fibras em vista longitudinal.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1241

parênquima ou livres; porções de parênquima com grãos


QUILAIA de amido; algumas células pétreas alongadas com poros
Quillaiae cortex oblíquos; fragmentos de tubos crivados; ocasionalmente,
fragmentos suberosos.
Quillaja saponaria Mol. – QUILLAJACEAE
IDENTIFICAÇÃO
A droga vegetal é constituída por cascas dos ramos
destituídas de periderme, dessecadas e fragmentadas. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254,
com espessura de 250 mm, como suporte, e mistura de
CARACTERÍSTICAS
clorofórmio, etanol e água (30:40:5), como fase móvel.
Características organolépticas. A droga é praticamente Aplicar, separadamente, à placa, em forma de banda, 15
inodora, provoca efeito esternutatório e possui sabor acre mL a 20 mL da Solução (1) e 5 mL a 10 mL da Solução (2),
a adstringente. preparadas como descrito a seguir.

Solução (1): a 1 g da droga pulverizada, adicionar 20


DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA mL de etanol a 50% (v/v) e agitar durante 20 minutos.
Filtrar e concentrar o filtrado à secura em banho de água à
A droga é comercializada em peças planas ou pouco temperatura não superior a 50 °C. Dissolver o resíduo em
recurvadas, formando placas de aproximadamente 1 cm de 5 mL de metanol.
comprimento, 10 cm de largura e 1 mm a 5 mm de espessura.
A superfície externa apresenta cor esbranquiçada, com Solução (2): pesar 0,1 g de saponina purificada SQR e

q
pequenas manchas de cor parda, geralmente lisa ou dissolver em 5 mL de metanol, de modo a obter solução a
finamente estriada longitudinalmente. Aderida a esta casca 2,0%. Filtrar.
frequentemente são encontradas partes do ritidoma de
coloração amarronzada a pardo-escuro. A superfície interna Desenvolver o cromatograma. Remover a placa e deixar
é branco-amarelada e lisa. A fratura é lisa a ligeiramente secar ao ar por 15 minutos. Nebulizar a placa com
fibrosa. Em secção transversal, a fratura apresenta uma anisaldeído SR e colocar em estufa entre 100 °C a 105 °C,
estrutura regularmente quadriculada por faixas tangenciais durante 5 minutos. Visualizar sob luz visível. As saponinas
escuras e linhas radiais claras. da quilaia apresentam-se como manchas azul-esverdeadas
com Rf sequenciais em torno de 0,23 e 0,33.

DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA
ENSAIOS DE PUREZA
O líber, que constitui sozinho a espessura das cascas
comerciais, exibe de forma característica um aspecto Água (5.4.2.3). No máximo 8,0%.
quadriculado, o que se deve pelo cruzamento sucessivo Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 6,0%.
dos raios parenquimáticos com zonas de parênquima, que
se alternam com feixes de fibras. Em toda esta região, as Cinzas insolúveis em ácido (5.4.2.5). No máximo 1,0%.
células encontram-se justapostas, caracterizando espaços
intercelulares do tipo meato. Os raios parenquimáticos Índice de espuma (5.4.2.10). Pesar 0,1 g de quilaia em
constam de duas a seis camadas de células de 60 µm a pó e adicionar 100 mL de água destilada. Ferver por 5
100 µm de comprimento por, aproximadamente, 20 µm de minutos. Filtrar e completar o volume para 100 mL com
largura. As fibras liberianas são tortuosas e, frequentemente, água destilada. No mínimo 1000.
encontram-se acompanhadas por pequenos grupos de
Substâncias extraíveis por álcool (5.4.2.11). Macerar 5
esclereídes. O parênquima contém células de 20 µm a 40
g da droga pulverizada em 100 mL de etanol a 45% (v/v)
µm de comprimento por 60 µm a 200 µm, geralmente, 90
em um recipiente hermeticamente fechado por 24 horas,
µm de largura. Possui numerosas células de mucilagem,
mantendo sob agitação constante durante as primeiras 6
células amilíferas com grãos de amido de 5 µm a 20 µm
horas, e deixar em repouso por 18 horas. Filtrar e completar
de diâmetro e inúmeras células contendo monocristais de
o volume para 100 mL com etanol a 45% (v/v). Evaporar 20
oxalato de cálcio, que podem atingir 50 µm a 170 µm de
mL do filtrado à secura, em pesa-filtro previamente tarado
comprimento e até 30 µm de largura.
à 105 °C, até peso constante. Calcular a porcentagem do
extrativo solúvel em etanol com referência a droga seca.
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ No mínimo 22,0%.

O pó atende a todas as exigências estabelecidas para


a espécie, menos os caracteres macroscópicos. São EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
características: pó muito fino e de coloração amarelo-palha,
Em recipiente hermeticamente fechado, ao abrigo da luz
com fragmentos das estruturas descritas anteriormente;
e calor.
fibras esclerenquimáticas; grande quantidade de cristais
prismáticos de oxalato de cálcio em fragmentos do
1242 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Figura 1 – Aspectos macroscópicos e microscópicos de Quillaja saponaria Mol.

______________

Complemento da legenda da Figura 1. As escalas correspondem em A a 1 cm; em B e C a 50 μm; em D a 150 mm; em E a 50 mm.

A – aspecto geral em vista frontal da casca do caule evidenciando a face interna. B e C – aspecto geral em vista frontal da casca do caule evidenciando
a face externa. D – detalhe de uma porção da casca do caule em secção transversal: célula amilífera (ca); células condutoras do floema (ccfl); célula
parenquimática (cp); fibra liberiana (fl); idioblasto cristalífero (ic); periderme (pe); raio parenquimático (rp). E – detalhe parcial da região floemática
com células de parênquima e raio parenquimático evidenciando o entrecruzamento entre estas células e a presença de idioblastos cristalíferos: célula
parenquimática (cp); idioblasto cristalífero (ic); raio parenquimático (rp).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1243

Figura 2 – Aspectos microscópicos do pó de Quillaja saponaria Mol.

______________

Complemento da legenda da Figura 2. A escala corresponde a 50 mm.

c – cristais prismáticos. cp – célula parenquimática. ic – idioblasto cristalífero. f – fibras.


1244 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ
QUINA-AMARELA
Cinchonae cortex O pó atende a todas as exigências estabelecidas para
a espécie, exceto os caracteres macroscópicos. São
características: fraturas maiores de cor acastanhada e
Cinchona calisaya Weddell – RUBIACEAE fraturas menores de cor castanho-avermelhada; fragmentos
de súber de cor amarelado a pardo-avermelhado; fragmentos
A droga é constituída pelas cascas de ramos da espécie e de
de parênquima cortical contendo grãos de amido esféricos
suas variedades, contendo no mínimo 6,0% de alcaloides
e idioblastos com cristais de oxalato de cálcio na forma
totais, dos quais 60% são do tipo quinina.
de areia cristalina; fragmentos de fibras floemáticas,
de paredes espessadas, lignificadas, com pontoações
CARACTERÍSTICAS infundibuliformes; fragmentos de parênquima floemático
e de raios parenquimáticos, associados às fibras, contendo
Características organolépticas. A droga possui odor grãos de amido esféricos; células grandes e ovais; grãos de
fracamente aromático e sabor amargo. amido esféricos ou plano-convexos simples ou associações
de dois ou três grãos.
DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA
A casca apresenta-se em tubos ou pedaços curvos, de IDENTIFICAÇÃO
comprimento e largura variáveis e com 3,0 mm a 7,0 mm A. Reação de Grahe: Adicionar 500 mg de casca de quina-
de espessura. A superfície externa é cinzento-acastanhada, amarela pulverizada em um tubo de ensaio e aquecer
frequentemente acompanhada de liquens, e apresenta

q
diretamente na chama. Observar o desprendimento de
numerosas fissuras transversais e longitudinais e por vezes vapores de coloração púrpura e sua condensação nas
destacam-se gretas transversais de poucos milímetros. A paredes do tubo. Este destilado é solúvel em etanol.
face interna é castanho-amarelada e finamente estriada,
apresentando depressões ovoides marcadas de forma mais B. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
ou menos intensa. Em secção transversal destacam-se três camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254,
regiões distintas: a região mais externa é fina e apresenta com espessura de 250 mm, como suporte, e mistura de
cor castanho-acinzentada, a região mediana exibe máculas clorofórmio e dietilamina (90:10), como fase móvel.
arredondadas e cor amarelada e a região interna é sulcada Aplicar, separadamente, em forma de banda, 15 mL a 20
radialmente por numerosas linhas amarelas. mL da Solução (1) e 3 mL a 5 mL da Solução (2), preparadas
como descritas a seguir.
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA Solução (1): adicionar 0,1 mL de hidróxido de amônio a
25% (p/v) e 5 mL de cloreto de metileno a 0,1 g da droga
O súber, em secção transversal, é constituído por
pulverizada. Deixar em repouso durante 30 minutos,
aproximadamente 15 camadas de células ricas em conteúdo
agitando ocasionalmente. Filtrar e evaporar o filtrado até
de cor acastanhada que se dispõe de forma regular em
secura em banho-maria. Dissolver o resíduo em 1 mL de
fileiras radiais. A feloderme apresenta inúmeras camadas
etanol absoluto.
de células regulares, com paredes celulares escuras. O
parênquima cortical é formado por células com parede Solução (2): dissolver, separadamente, 17,5 mg de quinina,
tênue, destacando-se idioblastos que contém areia cristalina 0,5 mg de quinidina e 10 mg de cinchonina em 5 mL de
distribuídos, de forma esparsa, por todo o parênquima etanol absoluto.
cortical. Mais internamente e também de forma esparsa,
nesta mesma região cortical, ocorrem células de forma oval, Desenvolver o cromatograma. Remover a placa e deixar
que atingem um grande diâmetro em relação às demais secar em estufa de 100 °C a 105 °C por aproximadamente
células. O floema é muito desenvolvido, destacando-se 10 minutos. Deixar a placa esfriar e nebulizar com solução
elementos de tubo crivado estreitos e raios parenquimáticos etanólica de ácido sulfúrico a 50% (p/v). Examinar sob
que se distribuem em um parênquima desenvolvido. A luz ultravioleta (365 nm). As manchas obtidas com a
largura dos raios parenquimáticos corresponde, geralmente, Solução (1) correspondem em posição, cor e intensidade
a fileiras de três células. As demais células do parênquima àquelas obtidas com a Solução (2). Essas manchas são
floemático encerram grãos de amido esféricos ou plano- correspondentes à quinina (Rf aproximadamente 0,15),
convexos dispostos isoladamente ou em tríade. No floema quinidina (Rf aproximadamente 0,30) e cinchonina (Rf
destacam-se fibras que se assemelham a células pétreas aproximadamente 0,45).
e apresentam parede muito espessa e claramente estriada,
atravessada por pontoações do tipo infundibuliforme. As
ENSAIOS DE PUREZA
fibras floemáticas encontram-se dispostas radialmente de
forma isolada, reunidas em pequenos grupos ou formando Matéria estranha (5.4.2.2). No máximo 2 %.
fileiras curtas e irregulares, por toda a região do floema.
Água (5.4.2.3). No máximo 8 %.

Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 12,5 %.


Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1245

DOSEAMENTO
Alcaloides

Proceder conforme Espectrofotometria de absorção no em que


ultravioleta (5.2.14). Pesar, exatamente, 1 g da droga m = peso da amostra em g;
pulverizada, transferir para erlenmeyer de 250 mL e
x = porcentagem de alcaloides tipo quinina;
adicionar 10 mL de água e 7 mL de ácido clorídrico 2
M. Aquecer em banho-maria durante 30 minutos. Deixar y = porcentagem de alcaloides tipo cinchonina;
esfriar e adicionar 25 mL de cloreto de metileno, 50 A316 = absorvância da solução amostra em 316 nm;
mL de éter etílico e 5 mL de hidróxido de sódio a 20% A348 = absorvância da solução amostra em 348 nm;
(p/v). Agitar a mistura durante 30 minutos. Adicionar
Aq316 = absorvância da solução referência contendo quinina
3 g de goma adraganta em pó e agitar até a preparação
em 316 nm, corrigida para concentração de 1 mg em 1000
se tornar clara. Filtrar através de papel de filtro e lavar o
mL;
erlenmayer e o papel de filtro com 100 mL de mistura de
cloreto de metileno e éter etílico (1:2). Reunir os filtrados Aq348 = absorvância da solução referência contendo quinina
das lavagens, evaporar até a secura e dissolver o resíduo em 348 nm, corrigida para concentração de 1 mg em 1000
em 10 mL de etanol absoluto. Evaporar 5,0 mL da solução mL;
até a secura. Dissolver o resíduo em ácido clorídrico Ac316 = absorvância da solução referência contendo
0,1 M, transferir para balão volumétrico e completar o cinchonina em 316 nm, corrigida para concentração de 1
volume para 1000 mL com o mesmo solvente. Preparar mg em 1000 mL;
duas soluções de referência dissolvendo 30 mg de quinina Ac348 = absorvância da solução referência contendo

q
ou 30 mg de cinchonina em ácido clorídrico 0,1 M, cinchonina em 348 nm, corrigida para concentração de 1
completando o volume para 100 mL. Medir a absorvância mg em 1000 mL.
das três soluções em 316 nm e 348 nm, utilizando como
branco ácido clorídrico 0,1 M. Calcular a porcentagem de Calcular o conteúdo de alcaloides totais, (x + y) e determinar
alcaloides do grupo quinina (x) e de alcaloides do grupo o conteúdo relativo de alcaloides tipo quinina, a partir da
cinchonina (y), mediante as expressões: seguinte equação: (100x) + (x + y).

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Em recipiente de vidro ou metal, bem fechado, ao abrigo
da luz e do calor.
1246 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Figura 1 - Cinchona calisaya Weddell


_________________

Complemento da legenda da Figura 1. As escalas correspondem: em A e B a 1 cm; em C a 500 mm.

A - aspecto geral em vista frontal da casca do caule evidenciando a face externa; B - aspecto geral em vista frontal da casca do caule evidenciando a face
interna; C - secção transversal evidenciando o aspecto geral das cascas dos ramos; cac: células com areia cristalina; cg: células gigantes; fe: feloderme;
fi: fibra; pc: célula do parênquima cortical; rp: raio parenquimático na região floemática; su: súber.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1247

Figura 2 - Cinchona calisaya Weddell


_________________

Complemento da legenda da Figura 2. As escalas correspondem em A e C a 500 mm; em B a 200 mm e em D a 350 mm.

A – secção transversal evidenciando um detalhe da região externa da casca próximo a lenticelas; B – secção transversal evidenciando um detalhe ao
nível de parênquima cortical evidenciando células com areia cristalina; C – secção transversal evidenciando um detalhe da região do parênquima
cortical com células gigantes. D – secção transversal evidenciando um detalhe da região floemática; cac: células com areia cristalina; cg: células
gigantes; fe: feloderme; fi: fibra; pc: célula do parênquima cortical; rp: raio parenquimático na região floemática; su; súber.
1248 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

q
Figura 3 - Cinchona calisaya Weddell
_________________

Complemento da legenda da Figura 3. A escala corresponde a 500 mm.

Aspecto geral da droga em pó; ac: areia cristalina; cac: células com areia cristalina; cg: células gigantes; fi: fibra; pc: célula do parênquima cortical; su;
súber.

formada pelos estratos acima, facilmente se desprende do


RATÂNIA cilindro central, lenhoso e também de coloração castanho
Ratanhiae radix clara externamente e marrom avermelhada na porção mais
central. Amostras fragmentadas e desidratadas apresentam-
se com formas curvadas de comprimentos diversos,
Krameria triandra Ruiz & Pav. – KRAMERIACEAE torcidas, às vezes fibrosas.

A droga vegetal é constituída por porções secas da raiz,


contendo no mínimo 5% de taninos totais, expressos em DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA
pirogalol (C6H6O3; M 126,1), em relação à droga seca.
Nas raízes com crescimento secundário estabelecido,
o súber é formado por diversos estratos de células de
CARACTERÍSTICAS dimensões uniformes, com paredes pouco espessadas,
tabulares, enfileiradas, e que reagem positivamente, para
Características organolépticas. A droga é inodora, quase polifenóis, na presença do cloreto férrico 10%. Mais
insípida, e a casca possui sabor fortemente adstringente. internamente forma-se nova periderme, cujas células
encontram-se deformadas ou rompidas pela ação mecânica
DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA exercida pelos tecidos em formação internamente. Na
região cortical, as células apresentam dimensões variadas
As raízes, tanto desidratadas quanto fixadas em álcool e paredes espessadas, sempre alongadas longitudinalmente
etílico, apresentam-se recobertas por súber muito nas porções mais próximas ao floema e são repletas
escurecido, marrom avermelhado, sulcado irregularmente, de grãos de amido de grandes dimensões e de formato
o que permite a formação de pequenas placas de formato esférico, simples ou compostos por 2-3 porções. O floema
irregular e que se desprendem com certa facilidade, o apresenta raios parenquimáticos unisseriados formados por
ritidoma. Subjacentes, estão o córtex amiláceo e o floema, células volumosas, abundância de idioblastos com cristais
compondo uma camada de coloração castanho clara. A casca, prismáticos de formas e tamanhos variados e parênquima
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1249

de reserva com grãos de amido, como os do córtex. apresentar coloração castanho acinzentada. Uma segunda
Tanto no córtex amiláceo quanto no floema ocorrem mancha castanho acinzentada de Rf 0,60 corresponde à
fibras isoladas ou agrupamentos de 5-15 elementos, cujas epiafzelequina-(4b→8)-epicatequina. Acima da banda de
paredes são relativamente delgadas, sofrendo deformações valor de Rf 0,75 deverá aparecer uma mancha de coloração
por compressão mecânica, em suas porções mais externas, azul intensa.
configurando um arranjo ramificado em relação às células
adjacentes. O xilema é formado por grande quantidade de B. Aquecer sob refluxo cerca de 3 g da droga vegetal moída
fibras relativamente largas, lignificadas e com pontoações com 60 mL de água, durante 15 minutos. Esfriar e filtrar.
areoladas em abundância. Este tipo de pontoação também A 2 mL do extrato adicionar duas gotas de ácido clorídrico
está presente nos elementos de vaso, os quais são em geral SR e gotejar gelatina SR até precipitação. O aparecimento
isolados, raramente em duplas, sempre associados com o de um precipitado nítido indica reação positiva para taninos
parênquima axial, paratraqueal. A placa de perfuração é totais.
do tipo simples. Os raios xilemáticos são unisseriados e
C. A 2 mL do extrato obtido no teste B. em Identificação,
frequentes.
adicionar 10 mL de água e 2 a 4 gotas de solução de cloreto
férrico a 1% (p/v) em etanol. O desenvolvimento de
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ coloração cinza escura indica reação positiva para taninos
totais.
O pó atende a todas as características estabelecidas para
a espécie, menos os caracteres macroscópicos. São D. A 2 mL do extrato obtido no teste B. em Identificação,
características: pó insípido; fragmentos do súber com adicionar 0,5 mL de vanilina a 1% (p/v) em metanol e 1
coloração marrom avermelhada, com típicas células mL de ácido clorídrico. O desenvolvimento de coloração
tabulares de formato uniforme; fragmentos do tecido vermelha indica reação positiva para taninos condensados.
cortical com grãos de amido esféricos, simples ou
compostos, de grandes dimensões, associados com fibras E. A 5 mL do extrato obtido no teste B. em Identificação,
arranjadas de modo ramificado; fragmentos do lenho com adicionar 10 mL de ácido acético 2 M e 5 mL de acetato de
células dotadas de pontoações areoladas. chumbo SR. O aparecimento de precipitado esbranquiçado,
indica presença de taninos.

r
IDENTIFICAÇÃO
ENSAIOS DE PUREZA
A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
camada delgada (5.2.17.1), utilizando cromatoplaca de Material estranho (5.4.2.2). No máximo 2%.
sílica-gel F254, com espessura de 250 mm, como suporte, e Água (5.4.2.3). No máximo 12%.
mistura de acetato de etila, tolueno, ácido fórmico e água
(100:10:10:1), como fase móvel. Aplicar, separadamente, Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 5,5%.
à placa, em forma de banda, 20 mL da Solução (1) e 10
mL das Soluções (2) e (3), preparadas antes do uso, como Cinzas sulfatadas (5.2.10). No máximo 7%.
descrito a seguir.
Cinzas insolúveis em ácido (5.4.2.5). No máximo 2%.
Solução (1): pesar, exatamente, cerca de 10 g da droga
moída, acrescentar 100 mL de etanol a 70% (v/v), DOSEAMENTO
aquecer sob refluxo por 10 minutos. Após resfriamento
à temperatura ambiente, filtrar, eliminar o etanol em Taninos totais
evaporador rotatório sob pressão reduzida. Extrair a fase
aquosa resultante com três porções de 25 mL de acetato de Efetuar todas as operações de extração e diluição ao abrigo
etila em funil de separação (125 mL). Deixar em repousou da luz.
em freezer (-18 °C) por 15 minutos, para total separação Solução estoque: pesar, exatamente, cerca de 0,75 g de
das fases. Reunir as frações orgânicas e filtrar em papel de droga pulverizada (180 µm) e transferir para erlenmeyer de
filtro com 2 g de sulfato de sódio anidro. Evaporar a fração 250 mL com boca esmerilhada. Adicionar 150 mL de água
obtida em evaporador rotatório sob pressão reduzida até destilada. Aquecer em banho-maria durante 30 minutos à
resíduo. Retomar o resíduo com 5 mL de metanol. temperatura de 60 °C. Resfriar em água corrente e transferir
Solução (2): pesar cerca de 1 mg de catequina e dissolver para um balão volumétrico de 250 mL. Lavar o erlenmeyer
em 2 mL de metanol. e transferir as águas de lavagem com todo conteúdo de
droga vegetal para o mesmo balão volumétrico. Completar
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa e o volume com água destilada. Deixar decantar e filtrar o
deixar secar em capela de exaustão. Examinar sob luz líquido sobrenadante em papel de filtro. Desprezar os
ultravioleta (254 nm). O cromatograma obtido com a primeiros 50 mL do filtrado.
Solução (1) apresenta mancha de fluorescência atenuada,
na mesma altura que a obtida com a Solução (2) (Rf de Solução amostra para polifenóis totais: diluir 5 mL do
aproximadamente 0,75). Em seguida, nebulizar a placa filtrado em balão volumétrico de 25 mL com água destilada.
com cloreto férrico a 1% (p/v) em metanol. Após a Transferir volumetricamente 2 mL dessa solução, 1 mL de
nebulização a banda correspondente à catequina deverá reagente fosfomolibdotúngstico e 10 mL de água destilada
em balão volumétrico de 25 mL e completar o volume com
1250 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

solução de carbonato de sódio a 29% (p/v). Determinar a a 29% (p/v). Determinar a absorvância em 760 nm (A3)
absorvância em 760 nm (A1) após 30 minutos, utilizando após 30 minutos, utilizando água destilada como líquido
água destilada como líquido de compensação. de compensação.

Solução amostra para polifenóis não adsorvidos por pó Calcular o teor em porcentagem de taninos (droga seca),
de pele: para 10 mL do filtrado adicionar 0,1 g de pó de expressos em pirogalol, usando a expressão:
pele SQR e agitar mecanicamente em erlenmeyer de 125
62,5(A1 − A 2 ) × m 2
mL durante 60 minutos. Filtrar em papel de filtro. Diluir T =
5 mL desse filtrado em balão volumétrico de 25 mL com A 3 × m1
água destilada. Transferir volumetricamente 2 mL dessa
solução, 1 mL de reagente fosfomolibdotúngstico e 10 em que
mL de água destilada em balão volumétrico de 25 mL e
completar o volume com solução de carbonato de sódio A1 = absorvância da solução amostra para polifenóis totais;
a 29% (p/v). Determinar a absorvância em 760 nm (A2) A2 = absorvância da solução amostra para polifenóis não
após 30 minutos, utilizando água destilada como líquido adsorvidos em pó de pele;
de compensação. A3 = absorvância da solução padrão;
Solução padrão: dissolver imediatamente antes do uso m1 = massa da amostra utilizada no ensaio, em gramas,
50,0 mg de pirogalol em balão volumétrico de 100 mL considerando a determinação de água;
com água destilada. Transferir volumetricamente 5 mL da m2 = massa de pirogalol, em gramas.
solução em balão volumétrico de 100 mL e completar com
água destilada. Transferir volumetricamente 2 mL dessa
solução, 1 mL de reagente fosfomolibdotúngstico e 10 EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
mL de água destilada em balão volumétrico de 25 mL e Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz e do calor.
completar o volume com solução de carbonato de sódio

r
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1251

Figura 1 – Aspectos microscópicos em Krameria triandra Ruiz & Pav.


_____________

Complemento da legenda da Figura 1. Escalas e correspondências: 250 µm (A), 100 µm (B), 50 µm (C), 25 µm (D).

A - aspecto geral da distribuição dos tecidos da raiz, em secção transversal: córtex amiláceo (ca); elemento de vaso (ev); floema (f); periderme (pe);
ritidoma (ri); raio parenquimático; xilema (x). B - detalhe parcial da casca com periderme (pe) recém formada e córtex amiláceo (am), em secção
transversal; C e D - detalhe parcial do córtex amiláceo em secção transversal e longitudinal radial, respectivamente: grãos de amido (am), espaço
intercelular (ei); fibra do floema (ff).
1252 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

r
Figura 2 – Aspectos microscópicos em Krameria triandra Ruiz & Pav.
_____________

Complemento da legenda da Figura 2. Escalas e correspondências: 50 µm (A e B), 100 µm (C).

A - detalhe parcial da região cambial e dos tecidos condutores, em secção transversal: câmbio vascular (cv); elemento de vaso (ev); idioblasto cristalífero
(ic); fibras do floema (ff); fibra do xilema (fx); parênquima de reserva. B - detalhe parcial do floema, em secção transversal, mostrando parênquima
de reserva e fibras do floema: grãos de amido (am); fibras do floema (ff). C - detalhe parcial do floema, em secção longitudinal radial: grãos de amido
(am); fibras do floema (ff).

IDENTIFICAÇÃO
RATÂNIA TINTURA
Ratanhiae tinctura Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada
delgada (5.2.17.1), utilizando cromatoplaca de sílica-
gel F254, com espessura de 250 mm, como suporte, e
A tintura é preparada a partir das raízes de Krameria mistura de acetato de etila, tolueno, ácido fórmico e água
triandra Ruiz & Pav. - KRAMERIACEAE, a 10% (p/v) (60:20:15:15), como fase móvel. Aplicar, separadamente,
por maceração ou percolação utilizando etanol 70% (v/v) a placa, em forma de banda, 20 mL da Solução (1) e 10 mL
como líquido extrator. Contém, no mínimo, 0,5% de da Solução (2), separadamente, preparadas antes do uso,
taninos, expressos em pirogalol (C6H6O3; M 126,1). como descrito a seguir.

Solução (1): aquecer 5,0 mL da tintura a resíduo seco em


CARACTERÍSTICAS banho-maria. Retomar o resíduo em 10,0 mL de água.
Extrair a fase aquosa resultante com três porções de 10,0
Características organolépticas. A tintura é de cor
mL de acetato de etila em funil de separação. Deixar em
marrom-avermelhada.
repouso em freezer (-18 °C) por 15 minutos, para total
Constantes físico-químicas. separação das fases. Reunir as frações orgânicas e lavar
com 20,0 ml de água.
Densidade relativa (5.2.5): 0,891 a 0,906.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1253

Solução (2): pesar cerca de 1 mg de catequina e dissolver Medir a absorvância das Soluções amostra para polifenóis
em 2 mL de metanol. totais, amostra para polifenóis não adsorvidos por pó de
pele e padrão em 760 nm (5.2.14) 30 minutos após seus
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa e deixar preparos, utilizando água destilada para ajuste do zero.
secar em capela de exaustão. Em seguida, nebulizar a Calcular o teor em porcentagem de taninos, expressos em
placa com cloreto férrico 1% em metanol (p/v). Após pirogalol, usando a expressão:
a visualização deverão ser observadas na região do
cromatograma da Solução (1), quatro bandas de coloração
castanho-avermelhada no quadrante superior, a banda
correspondente à catequina, apresenta coloração castanho- em que
azulada de (Rf) 0,71.
A1 = absorvância da Solução amostra para polifenóis
totais;
ENSAIOS DE PUREZA A2 = absorvância da Solução amostra para polifenóis não
adsorvidos em pó de pele;
Determinação de álcool (5.3.3.8). 63,0% a 67,0%.
A3 = absorvância da Solução padrão;
Resíduo seco (5.4.3.2.2). No mínino 1,9%. m1 = massa da amostra utilizada no ensaio (g);
m2 = massa de pirogalol (g).
DOSEAMENTO
Taninos totais EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Nota: Efetuar todas as operações de extração e diluição Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz e do calor.
ao abrigo da luz.

Proceder conforme descrito em Espectrofotometria RAUVOLFIA


de absorção no visível (5.2.14). Utilizar as soluções, Rauvolfiae radix
recentemente preparadas, descritas a seguir.

r
Solução estoque: transferir exatamente cerca de 1,5 g de Rauvolfia serpentina (L.) Benth. ex Kurz –
tintura para um balão volumétrico de 250 mL e completar APOCYNACEAE
o volume com água destilada. Filtrar a mistura por papel de
filtro. Rejeitar os primeiros 50,0 mL do filtrado. A droga é constituída pela raiz e deve conter no mínimo
0,15% de alcaloides do grupo reserpina-rescinamina, em
Solução amostra para polifenóis totais: transferir relação ao material dessecado.
volumetricamente 5 mL do filtrado da Solução estoque
para balão volumétrico de 25 mL e completar o volume
com água destilada. Transferir volumetricamente 2 mL CARACTERÍSTICAS
desta solução, 1 mL de reagente fosfomolibdotúngstico e
Características organolépticas. É quase inodora e possui
10 mL de água destilada para balão volumétrico de 25 mL
sabor muito amargo.
e completar o volume com solução de carbonato de sódio
a 29% (p/v).
DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA
Solução amostra para polifenóis não adsorvidos por pó de
pele: para 10 mL do filtrado da Solução estoque adicionar Raiz cilíndrica, frequentemente adelgaçada na
0,1 g de pó de pele e agitar mecanicamente em erlenmeyer extremidade distal, tortuosa; raiz inteira ou suas porções
de 125,0 mL durante 60 minutos. Filtrar em papel de filtro. de 1 cm a 10 cm de comprimento e de 3 mm a 22 mm de
Diluir 5 mL desse filtrado em balão volumétrico de 25 mL diâmetro; superfície externa longitudinalmente enrugada
com água destilada. Transferir volumetricamente 2 mL a sulcada irregularmente, de coloração cinzento-castanha
desta solução, 1 mL de reagente fosfomolibdotúngstico e clara; podem ocorrer restos das raízes secundárias ou
10 mL de água destilada para balão volumétrico de 25 mL principalmente cicatrizes arredondadas oriundas da queda
e completar o volume com solução de carbonato de sódio das mesmas, com 0,5 mm a 1,0 mm de diâmetro; a casca
29% (p/v). pode faltar parcialmente e observam-se nestas falhas as
camadas internas, de cor castanho-amarelada. Lenticelas
Solução padrão: transferir 50,0 mg de pirogalol para balão são frequentemente observadas. A secção transversal
volumétrico de 100 mL e completar com água destilada. mostra três regiões distintas, o córtex, a faixa cambial
Transferir volumetricamente 5 mL desta solução para balão e o cilindro central. O córtex tem coloração castanho-
volumétrico de 100 mL e completar o volume com água amarelada e o cilindro central é amarelo-claro, com 2 a 8
destilada. Transferir volumetricamente 2 mL desta solução, anéis concêntricos, exibindo uma fina estriação radial; o
1 mL de reagente fosfomolibdotúngstico e 10 mL de água cilindro central ocupa cerca de quatro quintos do diâmetro
destilada para balão volumétrico de 25 mL e completar o da raiz. Raramente podem estar presentes restos do rizoma,
volume com solução de carbonato de sódio 29% (p/v). caracterizados por apresentar medula.
1254 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Falsificações e confusões são possíveis, primeiramente areoladas; fragmentos de células parenquimáticas do


com raízes de outras espécies de Rauvolfia originadas da xilema com paredes espessas e pontoações simples;
Índia, como, por exemplo, Rauvolfia heterophylla Wild. fragmentos de células parenquimáticas do córtex com
ex Roem. & Schult. Ao contrário dessas outras espécies, paredes delgadas; numerosos grãos de amido arredondados,
no entanto, na raiz de Rauvolfia serpentina faltam fibras às vezes agregados, com a região central na forma de y ou
e células pétreas na parte externa ao câmbio. Útil para a de estrela.
diferenciação é a distribuição de amido no corte transversal
das raízes: ao contrário de outras espécies, a raiz de R.
IDENTIFICAÇÃO
serpentina mostra uma distribuição quase homogênea de
amido por toda a secção transversal (menos no súber e no Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada
xilema primário). Falsificações de drogas da R. serpentina delgada (5.2.17.1), utilizando cromatoplaca de sílica-
também são feitas com raízes de Withania somnifera (L.) gel GF254, como fase estacionária, e mistura de butanol,
Dunal (Solanaceae). Caracteres úteis para identificar essa ácido acético e água (40:10:10), como fase móvel. Aplicar
falsificação incluem: o lenho de Rauvolfia é amarelo-claro na cromatoplaca, separadamente, em forma de banda 10
e mostra estrias finas radiais (microscopicamente verifica- mL da Solução amostra e 5 mL da Solução de referência,
se a presença de raios parenquimáticos e elementos de preparados como segue.
vaso com disposição radial), sendo branco e formando um
anel fechado em Withania (microscopicamente mostrando Solução amostra: ferver sob refluxo 1 g da droga seca e
elementos de vaso dispersos no parenquima). pulverizada com 5 mL de metanol e 1 mL de uma solução
de carbonato de sódio a 10% (p/v), durante 10 minutos,
resfriar e filtrar.
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA
Solução referência: preparar uma solução de reserpina a
A periderme tem até 20 camadas de células achatadas
10 mg/mL em metanol.
tangencialmente, com arranjo radial. O súber é homogêneo
e constituído por cerca de 15 camadas de células suberosas Desenvolver o cromatograma. Deixar a placa secar em
de paredes delgadas. A feloderme possui até quatro camadas estufa entre 100 °C e 105 °C e em seguida nebulizar com
de células com paredes delgadas, compostas por celulose, iodeto de potássio e subnitrato de bismuto SR. Deixar a
hemicelulose e compostos pécticos. O parênquima cortical placa secar ao ar livre por 10 minutos e examiná-la a olho

r
é amilífero, com várias camadas de células de paredes nú e em seguida sob luz ultravioleta (365 nm). À olho nú, a
não lignificadas; os grãos de amido, evidenciados pelo região do cromatograma obtido com a Solução referência,
reagente de Lugol, podem ser pequenos e numerosos ou deverá apresentar no terço mediano da placa, quase superior,
volumosos, de formato arredondado ou ovóide. Laticíferos uma mancha de coloração alaranjada (reserpina). A região
ramificados, de crescimento intrusivo, permeiam o do cromatograma da Solução amostra deverá apresentar
parênquima cortical. O floema é constituído apenas por mancha de coloração alaranjada correspondente em
elementos de tubo crivado e células parenquimáticas; fibras posição à mancha obtida com a reserpina no cromatograma
e esclereídes estão ausentes. Os raios parenquimáticos da Solução referência. Outras manchas alaranjadas,
são multisseriados, podendo ser estreitos ou largos; abaixo da reserpina, ainda no terço mediano, poderão
suas células apresentam grãos de amido e/ou cristais de estar presentes. A mancha de reserpina após exposição à
formatos variados. O xilema secundário também possui luz ultravioleta (365 nm), deverá ter coloração azulada
arranjo radial. Os elementos traqueais e as fibras estão fluorescente. O cromatograma da Solução amostra deverá
dispostos em séries radiais uni ou bisseriadas e alternam- apresentar mancha de coloração azulada fluorescente
se aos raios parenquimáticos multisseriados. Os elementos correspondente em posição à mancha obtida com a
traqueais são estreitos (cerca de 40 µm de diâmetro), com reserpina no cromatograma da Solução referência. Outras
placa de perfuração simples ou escalariforme; as fibras manchas azuladas fluorescentes, abaixo da reserpina, ainda
são libriformes e têm paredes lignificadas espessadas. Os no terço mediano, poderão estar presentes.
raios parenquimáticos são multisseriados, suas células
possuem paredes lignificadas e os grãos de amido são mais
volumosos do que aqueles encontrados no floema e no ENSAIOS DE PUREZA
parênquima cortical. O xilema primário, com seis a oito Matéria estranha (5.4.2.2). No máximo 5%.
polos de protoxilema, ocupa posição medular; os elementos
traqueais também são estreitos e de calibre semelhante ao Água (5.4.2.3). No máximo 12%.
das células parenquimáticas adjacentes.
Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 10%.

DESCRIÇÃO DO PÓ
DOSEAMENTO
O pó atende a todas as exigências estabelecidas para
a espécie, menos os caracteres macroscópicos. São Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
características: coloração acinzentada clara ou castanho- absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar exatamente 2,5g
amarelada clara; fragmentos do súber, de coloração da planta seca e moída e realizar extração com 100 mL
amarelada, com paredes delgadas suberificadas; fragmentos de etanol, sob refluxo durante 4 horas, protegendo sempre
de elementos de vaso de paredes espessas, com pontoações da luz. Após a extração, completar o volume com etanol,
em balão volumétrico de 100 mL. Transferir uma alíquota
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1255

volumétrica de 20 mL para funil de separação. Adicionar banho-maria a 50 °C a 60 °C, por exatos 20 minutos.
com proveta, 200 mL de ácido sulfúrico 0,25 M e extrair Resfriar as soluções até temperatura ambiente e adicionar
quatro vezes com 60 mL de clorofórmio, descartando a volumetricamente 0,5 mL de ácido sulfâmico a 5% (p/v)
fase contendo ácido sulfúrico, e reservando a fase contendo em cada uma delas e aguardar 20 minutos exatos. Após o
o clorofórmio. Extrair quatro vezes a fase contendo tempo de espera, medir as absorvâncias das soluções em
clorofórmio com 60 mL de bicarbonato de sódio a 2% (p/v), 390 nm, utilizando uma mistura de etanol e água (2:1) para
e filtrar a fase orgânica em balão volumétrico de 250 mL. ajuste do zero. Calcular a quantidade em mg de alcaloides
Após a filtração, completar o volume com etanol. Transferir, do grupo reserpina-rescinamina, como reserpina, utilizando
em duplicata, uma alíquota volumétrica de 25 mL da solução a seguinte fórmula.
para balão de fundo redondo, e levar a secura em rotavapor
(banho a cerca de 40 °C). As duas soluções secas serão ( A1 − A2 )
denominadas Solução amostra (1) e (2). MAL = 5 ×
( S1 − S 2 )
Solução amostra (1): adicionar volumetricamente 5 mL de
etanol e 2 mL de ácido sulfúrico 0,25 M. em que

Solução amostra (2): adicionar volumetricamente 5 mL de MAL = massa de alcaloides (mg);


etanol, 1 mL de ácido sulfúrico 0,25 M e 1 mL de nitrito de A1 = leitura da Solução amostra (1);
sódio a 0,3% (p/v). A2 = leitura da Solução amostra (2);
Solução padrão de reserpina: pesar analiticamente S1 = leitura com a Solução padrão (1);
e transferir 20 mg de reserpina SQR para um balão S2 = leitura com a Solução padrão (2).
volumétrico de 50 mL. Adicionar 25 mL de etanol e levar ao
ultrassom. Aquecer se necessário. Aguardar o resfriamento Calcular o teor de alcaloides como reserpina-rescinamina,
da solução e completar o volume com etanol. Pipetar uma em base seca, pela fórmula.
alíquota de 5 mL desta solução em balão volumétrico de
100 mL e completar o volume com etanol, resultando na
concentração de 20 µg/mL.

r
Solução padrão (1): adicionar volumetricamente 5 mL de em que
Solução padrão de reserpina e 2 mL de ácido sulfúrico
0,25 M. AL = teor de alcaloides (% p/p);
MAL = massa de alcaloides (mg);
Solução padrão (2): adicionar volumetricamente 5 mL de
M = massa da amostra seca (mg).
Solução padrão de reserpina, 1 mL de ácido sulfúrico 0,25
M e 1 mL de nitrito de sódio a 0,3% (p/v).
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Nota: Não empregar Soluções padrões (1) e (2) de dias
anteriores. Em recipientes de vidro, bem fechados, ao abrigo da luz e
do calor.
Aquecer as quatro soluções, Soluções amostras (1) e
(2) e Soluções padrões (1) e (2), concomitantemente em
1256 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Figura 1 - Rauvolfia serpentina (L.) Benth. ex Kurz


_________________

Complemento da legenda da Figura 1. As escalas correspondem: em A a 100 mm, em B e G a 100 µm, e de C a F a 50 µm.

A - aspecto geral da raiz; B - esquema da secção transversal da raiz; C - detalhe de porção da periderme e parênquima cortical, em secção transversal;
D - detalhe de porção do parênquima cortical em secção transversal; E - detalhe de porção do xilema secundário apresentando raios parenquimáticos
multisseriados com abundantes grãos de amido, fibras e vasos dispostos em séries radiais, em secção transversal; F - detalhe de porção do xilema
primário em secção transversal; G - aspecto geral do pó da raiz, com fragmentos do súber (acima, à esquerda), de fibras e vasos (acima, à direita e abaixo,
na região central), de células parenquimáticas do xilema secundário (abaixo, à esquerda) e numerosos grãos de amido, isolados ou agregados; região do
floema primário e secundário (f); grão de amido (ga); laticífero ramificado de crescimento intrusivo (lt); parênquima cortical (pc); periderme (pe); raio
parenquimático (rp); xilema primário (xp); xilema secundário (xs).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1257

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito


RIFAMPICINA em Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4).
Rifampicinum Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a
254 nm; coluna de 100 mm de comprimento e 4,6 mm de
CH3 diâmetro interno, empacotada com sílica-gel quimicamente
H3C O ligada a grupo octilsilano (5 µm); fluxo da Fase móvel de
N OH O 1,5 mL/min.
N O
N Tampão Fosfato: dissolver 136,1 g de fosfato de potássio
H3C monobásico em cerca de 500 mL de água, adicionar 6,3
HN CH3 OCH3 mL de ácido fosfórico, diluir com água para 1000 mL, e
OH OH O homogeneizar.
H3C H3C
O
HO O Fase móvel: preparar mistura de água, acetonitrila,
CH3 Tampão fosfato, ácido cítrico M, e perclorato de sódio 0,5
OH M (510:350:100:20:20), filtrar em filtro de membrana 0,7
H3C CH3 µm ou menos, e degaseificar. Fazer ajustes se necessário.

C43H58N4O12; 822,94 Diluente: preparar mistura de água, acetonitrila, fosfato de


rifampicina; 07719 potássio dibásico M, fosfato de potássio monobásico M, e
3-[[(4-Metil-1-piperazinil)imino]metil]rifamicina ácido cítrico M (640:250:77:23:10).
[13292-46-1]
Solução (1): transferir cerca de 0,2 g da amostra para um
balão volumétrico de 100 mL, dissolver com acetonitrila,
Contém, no mínimo, 97% e, no máximo, 102% de
diluir e completar o volume. Deixar em banho de ultrassom
C43H58N4O12.
por cerca de 30 segundos, se necessário, para garantir
completa dissolução. Utilizar essa solução em um período
DESCRIÇÃO máximo de 2 horas.

r
Características físicas. Pó cristalino, de cor castanho- Solução (2): transferir 5 mL da Solução (1) para um
avermelhado a vermelho-acastanhado. balão volumétrico de 50 mL, diluir com o Diluente,
completar o volume e homogeneizar. Preparar essa solução
Solubilidade. Pouco solúvel em água, solúvel em metanol, imediatamente antes da utilização.
pouco solúvel em acetona e etanol.
Solução (3): transferir 10 mL da Solução (1) para um balão
volumétrico de 100 mL, diluir com acetonitrila, completar
IDENTIFICAÇÃO o volume e homogeneizar. Transferir 5 mL dessa solução
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) para balão volumétrico de 50 mL, diluir com o Diluente,
da amostra previamente dessecada, dispersa em pasta à completar o volume e homogeneizar. Preparar essa diluição
base de parafina líquida, apresenta máximos de absorção final imediatamente antes da utilização.
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas Solução de resolução: dissolver quantidade previamente
intensidades relativas daqueles observados no espectro de pesada de rifampicina SQR e rifampicina quinona SQR
rifampicina SQR, preparado de maneira idêntica. em acetonitrila para obter uma solução contendo cerca
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na de 0,1 mg/mL. Transferir 1 mL dessa solução para balão
faixa de 220 nm a 500 nm, da solução amostra obtida no volumétrico de 10 mL, diluir com o Diluente, completar o
Doseamento, exibe máximos em 237 nm, 254 nm, 334 nm volume e homogeneizar.
e 475 nm. A razão entre as absorvâncias determinadas em Injetar replicatas de 50 µL da Solução de resolução.
334 nm e em 475 nm é cerca de 1,75. Os tempos de retenção relativos são cerca de 0,6 para
C. Suspender cerca de 25 mg da amostra em 25 mL de rifampicina quinona e 1,0 para rifampicina. A resolução
água purificada. Agitar durante 5 minutos e filtrar. A 5 mL entre os picos de rifampicina quinona e de rifampicina não
do filtrado adicionar 1 mL de persulfato de amônio a 10% é menor que 4,0.
(p/v) em solução de tampão fosfato pH 7,4 e agitar durante Procedimento: injetar cerca de 50 µL da Solução(2) e da
alguns minutos. A solução modifica de amarelo-alaranjada Solução (3), registrar os cromatogramas e medir as áreas
para vermelho-violeta, sem formação de precipitado. sob os picos. Calcular a percentagem de cada substância
relacionada pela fórmula:
ENSAIOS DE PUREZA
rTi/(rD+ 0,01∑rTi)
pH (5.2.19). 4,5 a 6,5. Determinar em 0,1% (p/v) da
suspensão da amostra em água isenta de dióxido de em que rTi é a área sob o pico de cada substância relacionada
carbono. no cromatograma obtido com a Solução (2), rD é a área
sob o pico da rifampicina no cromatograma obtido com
a Solução (3), e ∑rTi é a soma das áreas de todos os picos
1258 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

das substâncias relacionadas obtida no cromatograma da Solução (2): solução a 0,1% (p/v) da amostra em clorofórmio.
Solução (2): não mais que 1,5% de rifampicina quinona é
encontrada, não mais que 1% de qualquer outra substância Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
relacionada é encontrada, e um total de não mais que 3,5% secar ao ar. A mancha principal obtida com a Solução (1)
do total das substâncias relacionadas individuais, além da corresponde em posição, cor e intensidade àquela obtida
rifampicina quinona, tendo um tempo de retenção acima com a Solução (2).
de 3 em relação ao tempo de retenção da rifampicina é
B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
encontrada.
da Solução amostra, obtido em Doseamento, corresponde
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. Determinar àquele do pico principal da Solução padrão.
em 1 g da amostra. No máximo 0,002% (20 ppm).
CARACTERÍSTICAS
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
amostra. Dessecar em estufa a 80 °C, a uma pressão Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
máxima de 670 Pa, por 4 horas. No máximo 1,0%.
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 2 g da amostra.
No máximo 0,1%. Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.

Procedimento para uniformidade de conteúdo. Transferir


DOSEAMENTO o conteúdo de uma cápsula para um balão volumétrico de
100 mL. Lavar o corpo e a tampa da cápsula com mistura
Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
de acetonitrila e metanol (1:1) e transferir para o balão
absorção no ultravioleta (5.2.14). Dissolver 0,1 g da
volumétrico. Diluir de forma a obter uma solução com
amostra em metanol e completar o volume para 100 mL
concentração de 1,5 mg/mL. Deixar em banho de ultrassom
com o mesmo solvente. Diluir 2 mL da solução para
por cerca de 5 minutos e esfriar a temperatura ambiente.
100 mL com tampão de fosfato pH 7,4. Determinar a
Transferir 10 mL dessa solução para balão volumétrico
absorvância no máximo em 475 nm, usando como líquido
de 50 mL, completar o volume com Diluente e agitar.
de compensação o tampão fosfato pH 7,4.Calcular o teor
Proceder conforme descrito em Doseamento.
em C43H58N4O12 tomando 187 como valor da absorvância

r
específica.
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,1 M, 900 mL
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz e a uma Aparelhagem: cestas, 100 rpm
temperatura máxima de 25 °C.
Tempo: 45 minutos

ROTULAGEM Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de


dissolução, filtrar e diluir em ácido clorídrico 0,1 M até
Observar a legislação vigente. concentração adequada. Medir as absorvâncias em 475
nm (5.2.14), utilizando o mesmo solvente para ajuste do
CLASSE TEREPÊUTICA zero. Calcular a quantidade de C43H58N4O12 dissolvida no
meio, comparando as leituras obtidas com a da solução
Antibacteriano; tuberculostático. de rifampicina SQR na concentração de 0,0032% (p/v),
preparada no mesmo solvente.

RIFAMPICINA CÁPSULAS Tolerância: não menos que 75% (Q) da quantidade


declarada de C43H58N4O12 se dissolvem em 45 minutos.

Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da


ENSAIOS DE PUREZA
quantidade declarada de C43H58N4O12.
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 100 mg de
IDENTIFICAÇÃO amostra. Dessecar em estufa a 60 °C, sob pressão reduzida,
por 3 horas. No máximo 3,0%.
A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel G, como
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
suporte, e mistura de clorofórmio e metanol (90:10), como
fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 3 mL de cada Contagem do número total de micro-organismos
uma das soluções descritas a seguir. mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
Solução (1): dissolver uma quantidade de pó, equivalente Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
a cerca de 50 mg de rifampicina, com 5 mL de clorofórmio Cumpre o teste.
e filtrar.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1259

DOSEAMENTO C21H23FClNO2 nos comprimidos a partir das respostas


obtidas para a Solução padrão e Solução amostra.
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 254 nm, coluna de 250 mm de EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
comprimento e 4,0 mm de diâmetro interno, empacotada
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
com sílica ligada a grupo octilsilano (5 mm), mantida à
temperatura ambiente; fluxo de Fase móvel de 1,5 mL/
minuto. ROTULAGEM
Tampão fosfato: dissolver 136,1 g de fosfato de potássio Observar a legislação vigente.
monobásico em cerca de 500 mL de água, adicionar 6,3 mL
de ácido fosfórico, diluir com água para 1000 mL e agitar.
Ajustar o pH a 3,1 ± 0,1. RIFAMPICINA SUSPENSÃO ORAL
Fase móvel: mistura de água, acetonitrila, tampão
fosfato, ácido cítrico M e perclorato de sódio 0,5 M Contém, no mínimo, 90% e, no máximo, 110% da
(510:350:100:20:20). Desgaseificar e filtrar. quantidade declarada de C43H58N4O12.
Diluente: mistura de água, acetonitrila, fosfato de sódio
dibássico M, fosfato de potássio monobássico e ácido IDENTIFICAÇÃO
cítrico M (640:250:77:23:10).
Para uma quantidade de 0,1 g de rifampicina, adicionar
Solução padrão: transferir cerca de 37,5 mg de rifampicina 30 mL de água e agitar com duas quantidades de 50
SQR para balão volumétrico de 25 mL e completar o mL de clorofórmio. Secar os extratos combinados com
volume com uma mistura de acetonitrila e metanol (1:1). sulfato de sódio anidro, filtrar e evaporar o filtrado seco
Transferir 10 mL dessa solução para balão volumétrico a uma temperatura que não exceda 70 °C. O resíduo,
de 50 mL, completar o volume com acetonitrila e agitar. após lavagem com 1 mL de éter etílico e secagem a 70 °C
Transferir 5 mL dessa solução para balão volumétrico cumpre com os seguintes testes.

r
de 50 mL, completar o volume com Diluente e agitar.
Cada mL da Solução padrão contém cerca de 0,03 mg de A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
rifampicina SQR. amostra apresenta máximos de absorção nos mesmos
comprimentos de onda e com as mesmas intensidades
Solução amostra: pesar 20 cápsulas, remover o conteúdo relativas daqueles observados no espectro de rifampicina
e pesá-las novamente. Homogeneizar o conteúdo das SQR, preparado de maneira idêntica.
cápsulas. Transferir quantidade de pó equivalente a 300
mg de rifampicina para um balão volumétrico de 200 mL, B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa de
adicionar cerca de 180 mL de uma mistura de acetonitrila 220 nm a 500 nm, da Solução amostra, obtida no método B.
e metanol (1:1) e deixar em ultrassom por 5 minutos. de Doseamento, exibe máximos em 237 nm, 254 nm, 334 nm
Transferir 10 mL dessa solução para balão volumétrico e 475 nm idênticos aos observados no espectro da Solução
de 50 mL, completar o volume com acetonitrila e agitar. padrão.
Transferir 5 mL dessa solução para balão volumétrico de
50 mL, completar o volume com Diluente e agitar. CARACTERÍSTICAS
Solução de resolução: dissolver uma quantidade exatamente Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.
pesada de rifampicina quinona SQR, em uma mistura de
acetonitrila e metanol (1:1), de forma a obter uma solução pH (5.2.19). 4,2 a 4,8. Determinar na suspensão
com concentração de 0,1 mg/mL. Transferir 1,5 mL dessa reconstituída conforme indicado no rótulo.
solução e 5 mL de solução de rifampicina SQR a 0,3 mg/
mL para balão volumétrico de 50 mL, completar o volume ENSAIOS DE PUREZA
com Diluente e agitar.
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito
Injetar 50 mL de Solução de resolução. O tempo de em Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4).
retenção da rifampicina quinona é cerca de 0,6 vezes ao Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a
da rifampicina. A resolução entre os picos de rifampicina 254 nm; coluna de 120 mm de comprimento e 4,6 mm de
quinona e da rifampicina não é inferior a 4,0. Injetar diâmetro interno, empacotada com sílica-gel quimicamente
replicatas de 50 mL de Solução padrão. O desvio padrão ligada a grupo octilsilano (5 µm); fluxo da Fase móvel de
relativo das replicatas dos picos registrados não deve ser 1,5 mL/min.
maior que 1,0%.
Fase móvel: mistura de 35 volumes de acetonitrila e 65
Procedimento: injetar, separadamente, 50 mL de Solução volumes de uma solução contendo ácido fosfórico a 0,1%
padrão e Solução amostra, registrar os cromatogramas (v/v), perclorato de sódio a 1,9 mg/mL, ácido cítrico a 5,9
e mediar as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de mg/mL e fosfato de potássio monobásico a 20,9 mg/mL.
1260 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Diluentes: mistura de solução de ácido cítrico a 210,1 mg/ TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
mL, solução de fosfato de potássio monobásico a 136,1
mg/mL, solução de fosfato de potássio dibásico a 174,2 Contagem do número total de micro-organismos
mg/mL, acetonitrila e água (10:23:77:250:640). mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.

Preparar as Soluções (1), (2), (3), (4), (5) e (6) Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
imediatamente antes da utilização. Cumpre o teste.

Solução (1): adicionar 5 mL de água a uma quantidade de


suspensão oral contendo 20 mg de rifampicina e extrair
DOSEAMENTO
com quatro porções sucessivas de 10 mL de cloreto de Empregar um dos métodos descritos a seguir.
metileno. Filtrar os extratos combinados e evaporar a seco
a uma temperatura que não exceda a 40 °C. Dissolver o A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria
resíduo em 10 mL de acetonitrila e diluir 5 mL desta de absorção no ultravioleta (5.2.14). Diluir volume da
solução para 50 mL com o Diluente. Homogeneizar. solução injetável equivalente a 0,4 g de rifampicina em
500 mL de metanol e homogeneizar. Diluir 2 mL dessa
Solução (2): transferir 1 mL da Solução (1) para balão solução em 100 mL de tampão fosfato pH 7,0 e medir a
volumétrico de 100 mL, completar o volume com o absorvância em 475 nm. Calcular o teor de C43H58N4O12
Diluente e homogeneizar. na amostra considerando A(1%, 1 cm) = 187, em 475 nm.
Determinar a Densidade relativa (5.2.5) da suspensão oral
Solução (3): dissolver quantidade exatamente pesada de
e calcular o teor de C43H58N4O12 na amostra a partir das
rifampicina quinona SQR em Diluente para obter solução
leituras obtidas.
a 0,3 mg/mL. Transferir 1 mL dessa solução para balão
volumétrico de 100 mL e completar o volume com o B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
Diluente, obtendo solução a 0,0003% (p/v). de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 254 nm e coluna de 100 mm de
Solução (4): dissolver quantidade exatamente pesada de
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
rifampicina N-oxido SQR em Diuente para obter solução
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
a 0,2 mg/mL. Transferir 1 mL dessa solução para balão
µm).

r
volumétrico de 100 mL e completar o volume com o
Diluente, obtendo uma solução a 0,0002% (p/v). Tampão fosfato: dissolver 136,1 g de fosfato de potássio
monobásico em 500 mL de água, adicionar 6,3 mL de
Solução (5): dissolver quantidade exatamente pesada de
ácido fosfórico e homogeneizar. Completar o volume com
3-formilrifamicina SQR em Diluente para obter solução
água para 1000 mL e homogeneizar.
a 0,1 mg/mL. Transferir 10 mL dessa solução para balão
volumétrico de 100 mL e completar o volume com o Fase móvel: mistura de água, acetonitrila, Tampão
Diluente, obtendo uma concentração de 0,001% (p/v). fosfato, ácido cítrico M e perclorato de sódio 0,5 M
(500:360:100:20:20). Filtrar em membrana 0,7 µm ou
Solução (6): transferir 10 mL da Solução (3) para
menor e desgaseificar.
erlenmeyer, adicionar 5 mL do Diluente e homogeneizar.
Transferir 5 mL dessa solução para erlenmeyer, adicionar 5 Mistura de solventes: preparar mistura de água, acetonitrila,
mL de Solução (2) e homogeneizar. fosfato de potássio dibásico M, fosfato de potássio
monobásico M e ácido cítrico M (640:250:77:23:10).
Injetar 20 µL da Solução (6). Ajustar a sensibilidade do
detector de forma que a altura dos dois picos principais não Diluente: preparar mistura de acetonitrila e água (1:1).
seja menor que metade da escala. A resolução entre os dois
picos principais não é menor que 4,0. Se necessário, ajustar Solução amostra: agitar o frasco contendo a amostra e
a concentração de acetonitrila na Fase móvel. imediatamente transferir 5 mL da suspensão oral, livre
de bolhas, para balão volumétrico de 100 mL. Dissolver,
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL das Soluções completar o volume com Diluente e homogeneizar.
(2) a (5), registrar os cromatogramas e medir as áreas sob os Transferir 5 mL da solução resultante para balão
picos. Injetar a Solução (1) e desenvolver a cromatografia volumétrico de 50 mL, completar o volume com Diluente
por pelo menos 3 vezes o tempo de retenção do pico e homogeneizar.
relativo à rifampicina. A área sob o pico correspondente
à rifampicina quinona não é superior à área sob o pico do Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada
cromatograma obtido com a Solução (3) (1,5%). A área de rifampicina SQR no Diluente, para obter solução a 0,5
sob o pico correspondente à rifampicina N-oxido não é mg/mL. Deixar em ultrassom por cerca de 30 segundos, se
superior à área sob o pico do cromatograma obtido com necessário, para dissolver. Transferir 5 mL dessa solução
a Solução (4) (1%); a área sob o pico correspondente para balão volumétrico de 50 mL, completar o volume com
à 3-formilrifamicina não é superior à área sob o pico do Diluente e homogeneizar. Utilizar essa preparação em, no
cromatograma obtido com a Solução (5) (5%), e a área máximo, 1 hora.
de qualquer pico secundário não é superior à área sob o
pico do cromatograma obtido com a Solução (2) (1%). Solução de resolução: dissolver quantidades adequadas
Desconsiderar qualquer pico com tempo de retenção menor de rifampicina SQR e rifampicina quinona SQR em
que o pico característico da rifampicina quinona. acetonitrila para obter uma solução a 0,1 mg/mL. Transferir
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1261

1 mL dessa solução para balão volumétrico de 10 mL, Tolerância: não menos que 40% (Q) da quantidade
diluir e completar o volume com a Mistura de solventes. declarada de C37H48N6O5S2 se dissolvem em 60 minutos
Homogeneizar. e não menos que 75% (Q) da quantidade declarada de
C37H48N6O5S2 se dissolvem em 120 minutos.
Injetar replicatas de 20 µL da Solução de resolução.
Os tempos de retenção relativos são cerca de 0,6 para a
rifampicina quinona e 1,0 para a rifampicina. A resolução TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
entre os picos de rifampicina quinona e de rifampicina não
Contagem do número total de micro-organismos
é menor que 4,0. O desvio padrão relativo das áreas de
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
replicatas dos picos não é maior que 1,0%.
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL das Soluções
Cumpre o teste.
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir
as áreas sob os picos. Calcular o teor de C43H58N4O12
na amostra a partir das respostas obtidas com a Solução DOSEAMENTO
padrão e Solução amostra.
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO de detector de ultravioleta a 210 nm; coluna de 125 mm de
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno empacotada
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano
(5µm) mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase
ROTULAGEM móvel de 1,0 mL/minuto.

Observar a legislação vigente Fase móvel: mistura de metanol e água (67:23).

Solução amostra: pesar 20 cápsulas, remover o conteúdo e


RITONAVIR CÁPSULAS pesá-las novamente. Transferir, exatamente, o equivalente
a 20 mg de ritonavir para balão volumétrico de 100 mL,

r
acrescentar 70 mL de Fase móvel, agitar e completar o
Contém, no mínimo 90,0% e, no máximo, 110,0% da volume com o mesmo solvente. Homogeneizar e filtrar,
quantidade declarada de C37H48N6O5S2. obtendo solução a 0,2 mg/mL.

Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada


IDENTIFICAÇÃO de ritonavir SQR em Fase móvel para obter solução a 0,2
mg/mL. Completar o volume com o mesmo solvente e
O tempo de retenção do pico principal do cromatograma homogeneizar.
da Solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde
àquele do pico principal da Solução padrão. Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL das Soluções
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as
CARACTERÍSTICAS áreas sob os picos. Calcular a quantidade de C37H48N6O5S2
nas cápsulas a partir das respostas obtidas com as Soluções
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. padrão e amostra.

Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.


EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
Em recipientes bem fechados.

TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)


ROTULAGEM
Meio de dissolução: laurilsulfato de sódio a 0,7% (p/v),
900 mL Observar a legislação vigente.

Aparelhagem: pás, 25 rpm. Utilizar pás revestidas de


material inerte RUIBARBO
Rhei rhizoma et radix
Tempo: 120 minutos

Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de dis-


Rheum palmatum L. e/ou Rheum officinale Baill. -
solução, filtrar e diluir até concentração adequada. Prosse-
POLYGONACEAE
guir conforme descrito em Doseamento. Injetar, separada-
mente, 20 µL das Soluções padrão e amostra, registrar os A droga vegetal é constituída de rizomas e raízes dessecados
cromatogramas e medir as áreas sob os picos. Calcular a e fragmentados. Os rizomas devem ser desprovidos das
quantidade de C37H48N6O5S2 dissolvida no meio a partir das bases dos pecíolos foliares bem como das raízes de quase
respostas obtidas com as Soluções padrão e amostra. a totalidade do córtex. A droga vegetal deve pertencer às
1262 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

espécies acima ou seus híbridos interespecíficos, ou ainda, normal é contínua e mais ou menos circular e a mais interna
da mistura delas, excetuando-se partes ou misturas com apresenta feixes vasculares anômalos, os quais têm aspecto
Rheum rhaponticum L., contendo, no mínimo, 2,2% de estelar e distribuem-se irregularmente no parênquima medular
derivados hidroxiantracênicos, expressos em reina. ou, alguns deles, formam um ou dois anéis. O sistema vascular
externo possui floema secundário pouco desenvolvido e seus
elementos encontram-se geralmente obliterados. O floema
CARACTERÍSTICAS
é desprovido de fibras. O xilema secundário tem disposição
Características organolépticas. A droga apresenta odor radial e é formado por poucas camadas de elementos de
característico e aromático, sabor amargo e adstringente. vaso que apresentam forma poligonal ou irregular, com
espessamento geralmente reticulado, cujo diâmetro pode
alcançar 100 µm. Os raios parenquimáticos são formados
DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA cada um por uma a quatro fileiras de células, contendo massas
amorfas de cor amarelo-acastanhado ou amarelo intenso,
Fragmentos de rizoma irregulares, discóides ou cilíndricos,
correspondentes aos derivados hidroxiantracênicos. Estas
arredondados, planos ou plano-convexos, com até 15,0 cm
massas tomam cor vermelha intensa, quando submetidas
de diâmetro e 1,0 cm a 5,0 cm de espessura, desprovidos
a uma solução de hidróxido de potássio a 10% (p/v). O
geralmente da região cortical e/ou parte da região vascular,
parênquima medular preenche quase a totalidade do cilindro
em regra até próximo ou além da zona cambial. A superfície
central, sendo interrompido pelos feixes vasculares anômalos.
externa é lisa e geralmente revestida de uma camada de pó
Cada um destes feixes tem aspecto estelar, seu floema é
amarelo-acastanhado. Se retirada esta camada, mostra cor
interno e o xilema externo. Caracterizando este feixe vascular
rosada, que, quando umedecida, apresenta linhas escuras e
ocorrem raios parenquimáticos, que partem do centro do
claras que se entrecruzam, mostrando numerosos retículos
feixe. Seu floema tem aparência esbranquiçada e as células
em forma de losangos interrompidos pelas cicatrizes
parenquimáticas deste tecido estão repletas de grãos de amido
provenientes das raízes. Em secção transversal, destaca-se
e algumas possuem cristais do tipo drusas. A zona cambial
um anel escuro, correspondente ao câmbio, seguido por
é continua e formada por três a quatro camadas de células.
outro anel estreito, regularmente sulcado por estrias radiais
O xilema possui poucos elementos de vaso, dispostos em
alaranjadas, paralelas entre si. O interior do cilindro central é
duas a cinco fileiras, apresentando espessamento geralmente
preenchido por um tecido de cor rosada, no qual se destacam
reticulado e ausência de lignina. Os raios parenquimáticos são

r
numerosas estruturas em forma de estrela, correspondentes
formados por uma a quatro fileiras de células, apresentando
a feixes vasculares anômalos. Estes feixes vasculares têm
as mesmas características daqueles ocorrentes no sistema
um diâmetro de 2,0 mm a 4,1 mm cada e estão dispostos
vascular externo. Estes se expandem em direção ao xilema,
irregularmente e/ou também em um ou dois anéis, conferindo
muitas vezes confundindo-se com o tecido parenquimático
à droga um aspecto marmoreado. Os rizomas de Rheum
medular ou com os dos raios parenquimáticos dos feixes
palmatum se caracterizam por apresentar feixes vasculares
vasculares (estrelas) próximos, entrecruzando-se de tal
anômalos pequenos, em média com 2,5 mm de diâmetro e
forma que é difícil definir sua trajetória. A raiz, em secção
um conjunto de feixes formando um anel contínuo, às vezes
transversal, apresenta as mesmas características do rizoma,
dois, enquanto que os de Rheum officinale têm feixes maiores,
exceto os feixes vasculares anômalos e o parênquima
com até 4,1 mm de diâmetro, distribuídos irregularmente na
medular. As massas amorfas amareladas, contendo derivados
secção transversal. Os fragmentos de raízes são cilíndricos
hidroxiantracênicos, ocorrem mais abundantemente, quando
ou cônicos, desprovidos de córtex, medindo de 3,0 cm a 6,0
comparadas àquelas encontradas nos raios parenquimáticos
cm de diâmetro e 4,0 cm a 17,0 cm de comprimento, com
do rizoma.
coloração semelhante à do rizoma. Em secção transversal,
são nítidos os raios parenquimáticos de disposição radial,
desde a porção central até a periferia. A fratura dos rizomas DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ
e raízes é granulosa.
O pó atende a todas as exigências estabelecidas para estas
espécies, menos os caracteres macroscópicos. Utilizar
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA solução aquosa de hipoclorito de sódio a 3% (p/v) para
o exame microscópico. São característicos: coloração
Em secção transversal, o rizoma, quando acompanhado da
alaranjada à amarelo-acastanhada, que com hidróxido
região cortical ou de seus restos, apresenta súber e parênquima
de potássio a 10% (p/v) toma cor vermelha; células dos
cortical externo pouco desenvolvidos. As células do súber
raios parenquimáticos com substância amarela amorfa;
têm disposição radial e paredes finas. O parênquima cortical
fragmentos de elementos de vaso reticulados não
externo, que acompanha o súber, assim como os demais
lignificados, que podem atingir até 175 µm de comprimento;
parênquimas, possui células arredondadas ou ocasionalmente
numerosos grupos de células parenquimáticas, de forma
poligonais, de paredes finas, com numerosos grãos de amido e
arredondada ou poligonal, de paredes finas, com grãos
cristais do tipo drusa. As células parenquimáticas, que contêm
de amido; fragmentos de raios parenquimáticos em vista
grandes drusas, possuem maior volume. Estes cristais de
longitudinal radial ou em vista tangencial; grande número
oxalato de cálcio possuem diâmetro de 100 µm até 200 µm. Os
de grãos de amido esféricos, com hilo central e radiado,
grãos de amido medem de 2 µm a 35 µm, geralmente de 10 µm
simples ou compostos, com duas a cinco unidades;
a 20 µm, são simples ou compostos de duas a cinco unidades,
drusas de oxalato de cálcio ou seus fragmentos. Fibras e
com hilo central e radiado. O sistema vascular apresenta-se
esclereídes ausentes.
sob duas formas distintas. A mais externa derivada do câmbio
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1263

IDENTIFICAÇÃO com ácido fosfomolíbdico SR. A região do cromatograma


obtida com a Solução (1) não deve apresentar mancha
A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em azul escura próxima ao ponto de aplicação, indicando a
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, presença de raponticina.
com espessura de 250 mm como fase estacionária e mistura
de éter de petróleo, acetato de etila e ácido fórmico anidro Material estranho (5.4.2.2). No máximo 1,0%.
(75:25:1), como fase móvel. Aplicar separadamente, à
placa, em forma de banda, 20 µL da Solução (1) e 10 µL da Água (5.4.2.3). No máximo 12,0%.
Solução (2), recentemente preparadas, descritas a seguir. Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 13,0%.
Solução (1): pesar, cerca de 50 mg da droga em pó (250
µm), adicionar 1 mL de ácido clorídrico e 30 mL de água, DOSEAMENTO
aquecer sob refluxo, em banho-maria, por 15 minutos.
Resfriar à temperatura ambiente e extrair com 25 mL de Derivados hidroxiantracênicos
éter etílico. Filtrar sobre sulfato de sódio anidro. Evaporar
o filtrado até resíduo. Ressuspender o resíduo em 0,5 mL Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
de éter etílico. absorção no visível (5.2.14). Preparar as soluções conforme
descrito a seguir.
Solução (2): emodina a 0,1% (p/v) em éter etílico.
Solução estoque: em balão de fundo redondo de 50 mL,
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa e deixar pesar exatamente cerca de 0,1 g da droga dessecada
secar ao ar. Observar sob luz ultravioleta (365 nm). A e pulverizada. Adicionar 30 mL de água, misturar e
mancha principal obtida no cromatograma com a Solução pesar o conjunto. Aquecer em banho-maria, sob refluxo,
(1) corresponde em posição e intensidade àquela obtida durante 15 minutos. Deixar esfriar e adicionar 50 mg de
com a Solução (2) (Rf de aproximadamente 0,50). A bicarbonato de sódio. Pesar e restabelecer o peso original
mancha correspondente à emodina apresenta fluorescência com água. Centrifugar e transferir 10 mL do líquido
alaranjada. O cromatograma obtido com a Solução (1) sobrenadante para um balão de fundo redondo de 50 mL
apresenta outras manchas com fluorescências similares, de capacidade. Adicionar 20 mL de cloreto férrico SR e
correspondentes a aloe-emodina (Rf de aproximadamente agitar. Aquecer a mistura, sob refluxo, durante 20 minutos.

r
0,05), reina (Rf de aproximadamente 0,12), fisciona Agitar frequentemente. Adicionar 1 mL de ácido clorídrico
(Rf de aproximadamente 0,80) e crisofanol (Rf de e aquecer por mais 20 minutos. Esfriar e transferir para
aproximadamente 0,85). Nebulizar a placa com hidróxido funil de separação. Extrair com três porções sucessivas de
de potássio a 10% (p/v) em metanol. Todas as manchas 25 mL de éter etílico, previamente utilizada para lavar o
apresentam coloração avermelhada. balão de fundo redondo. Reunir os extratos etéreos e lavar
com duas porções de 20 mL de água, filtrar para balão
B. Pesar 50 mg da droga em pó (250 µm), adicionar 25 mL volumétrico de 100 mL e completar o volume com éter
de ácido clorídrico 2 M. Aquecer em banho-maria durante etílico.
15 minutos. Após esfriar, transferir a solução ácida para
funil de separação e extrair com 10 mL de éter etílico. Solução amostra: evaporar 10 mL da Solução estoque até
Decantar a camada etérea e agitar com 10 mL de hidróxido resíduo. Ressuspender o resíduo em 10 mL de acetato de
de amônio 6 M. Desenvolve-se coloração vermelha na magnésio a 0,5% (p/v) em metanol.
camada aquosa amoniacal.
Solução branco: usar metanol.

ENSAIOS DE PUREZA Medir a absorvância da Solução amostra em 515 nm


(5.2.14), imediatamente após o seu preparo, utilizando
Raponticina. Proceder conforme descrito em Solução branco para ajuste do zero. Considerar, para a reína,
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando A(1%, 1 cm) = 440, em 515 nm, em metanol. Calcular o
sílica-gel GF254, com espessura de 250 mm como fase teor de derivados hidroxiantracênicos, expressos em reína,
estacionária e mistura de metanol e cloreto de metileno segundo a expressão:
(20:80), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à
placa, em forma de banda, 20 µL da Solução (1) e 5 µL da
Solução (2), recentemente preparadas, descritas a seguir.
em que
Solução (1): pesar 0,2 g da droga em pó e adicionar 2 mL
DHC = derivados hidroxiantracênicos em %;
de metanol. Aquecer sob refluxo, por 15 minutos. Esfriar
e filtrar. A= absorvância medida;
Solução (2): solução de raponticina a 1 mg/mL em metanol. m = massa da droga (g) considerando o teor de água
determinado.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (365 nm). A
região do cromatograma obtida com a Solução (1) não deve EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
apresentar mancha azul próxima ao ponto de aplicação,
indicando a presença de raponticina. Nebulizar a placa Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz e calor.
1264 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Figura 1 - Aspectos macroscópicos e microscópicos das plantas e microscópicos


do pó de Rheum palmatum L. (A1) e Rheum officinale Baill. (A2)

________________

Complemento da legenda da Figura 1. As escalas correspondem em A, B, C, D e E a 500 µm; em F, G, H, I, J, L e M a 100 µm.

A1 e A2 - esquemas parciais dos rizomas em secção transversal. Câmbio (ca), floema (f), feixe vascular anômalo (fva), parênquima cortical externo
(pce), parênquima cortical interno (pci), parênquima medular (pm), súber (su). B - detalhe de secção transversal da região externa do córtex do rizoma.
Parênquima cortical externo (pce), súber (su). C - detalhe de secção transversal da região cortical. Cristal (cr), grão de amido (ga), parênquima cortical
interno (pci). D - detalhe da região vascular. Câmbio (ca), floema (f), xilema (x). E - detalhe do sistema vascular anômalo em secção transversal. Câmbio
(ca), cristal (cr), elemento de vaso (ev), floema (f), grão de amido (ga), raio parenquimático (rp), xilema (x). F - detalhe de células parenquimáticas em
secção transversal contendo grãos de amido. G - detalhe de células parenquimáticas em secção longitudinal. Grão de amido (ga). H - detalhes de grãos
de amido. I - detalhe de células do raio parenquimático, em secção transversal. J - detalhe de células parenquimáticas em secção transversal. cristal
(cr). L - detalhe de células parenquimáticas radiais em secção transversal, associadas a outras células parenquimáticas em secção longitudinal radial.
M - detalhe de elemento de vaso com espessamento reticulado e células parenquimáticas em secção longitudinal.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1265

raros idioblastos de aspecto enegrecido, contendo cristais


SABUGUEIRO de oxalato de cálcio em forma de areia cristalina são
Sambucus nigra flos visíveis; em secção transversal, a cutícula é espessa e
estriada, a epiderme é uniestratificada, o mesofilo tem até
quatro camadas de clorênquima de células isodiamétricas
Sambucus nigra L. - CAPRIFOLIACEAE
e o sistema vascular geralmente é composto por um único
A droga vegetal é constituída das flores secas contendo, agrupamento xilemático, o qual pode estar envolto por
no mínimo, 1,5% de flavonoides totais, expressos em endoderme, sem ou com poucos cloroplastídios; gotas
quercetina e, no mínimo, 1% de rutina. lipídicas esféricas ocorrem em todos os tecidos, exceto
no xilema. Receptáculo, em vista frontal, com cutícula
estriada; em secção transversal apresenta epiderme
CARACTERÍSTICAS uniestratificada, tecido parenquimático formado por até
doze camadas de células isodiamétricas, feixes vasculares
Características organolépticas. As flores secas tem odor
do tipo colateral, distribuídos em forma de anel pelo tecido
fraco e aromático característico; sabor fracamente amargo.
parenquimático; gotas lipídicas esféricas ocorrem em
todos os tecidos. Sépalas anfiestomáticas, com estômatos
DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA do tipo anomocítico, com uma a três nervuras paralelas;
a cutícula, em vista frontal, é fortemente estriada e as
Flores secas, amareladas pela dessecação, pentâmeras células epidérmicas têm paredes retilíneas ou quase;
ou tetrâmeras, diclamídeas, gamopétalas, actinomorfas, tricomas tectores e glandulares são visíveis, além de
hermafroditas, medindo 3,0 mm a 5,0 mm de diâmetro, idioblastos de aspecto enegrecido, contendo cristais de
cada uma apresentando até três diminutas brácteas oxalato de cálcio em forma de areia cristalina; em secção
verdes, distribuídas no pedicelo, receptáculo e/ou base transversal, a epiderme é uniestratificada, o mesofilo é
do cálice, em diferentes alturas, visíveis com lente de homogêneo, formado por até cinco camadas de células
aumento. Brácteas pouco papilosas, com tricomas tectores isodiamétricas; o sistema vascular está representado
e glandulares na face adaxial, com dentes marginais por um a três agrupamentos xilemáticos, com até cinco
unicelulares. Botões florais globosos, esbranquiçados elementos traqueais de espessamento helicoidal; gotas
ou amarronzados, medindo 1,5 mm a 3,0 mm de lipídicas esféricas ocorrem em todos os tecidos. Pétalas
diâmetro. Cálice com sépalas esbranquiçado-amareladas, anfi-hipoestomáticas, com estômatos do tipo anomocítico,
esverdeadas ou amarronzadas, triangulares, medindo e com três, raro quatro nervuras paralelas, as secundárias
0,5 mm a 1,2 mm de comprimento e 0,5 mm a 0,7 mm partindo da principal, ramificadas ou não; tricomas tectores
de largura na porção basal, levemente soldadas entre e glandulares ocorrem principalmente na face adaxial;
si na base e com dentes marginais unicelulares. Corola idioblastos de aspecto enegrecido, contendo cristais de
rotada, branco-amarelada a amarelo-claro, de pré-floração oxalato de cálcio em forma de areia cristalina, são visíveis
imbricada, com pétalas soldadas entre si na base em um

s
em ambas as faces; a cutícula, em vista frontal, é mais
curto tubo. Pétalas ovaladas a elípticas, de ápice retrorso, estriada na face abaxial, e menos estriada na face adaxial; a
arredondado, medindo 2,0 mm a 3,5 mm de comprimento e epiderme é uniestratificada, com células papilosas, papilas
2,0 mm a 3,0 mm de largura. No material fresco a corola se menos proeminentes nas regiões dos bordos; o mesofilo é
desprende com facilidade, apresentando aspecto de estrela homogêneo, formado por até dez camadas de parênquima
de cinco pontas. Androceu formado por cinco ou quatro frouxo; o sistema vascular está representado por três a seis
estames, dispostos alternadamente às pétalas, com filetes feixes vasculares colaterais; gotas lipídicas estão presentes
aderidos ao tubo da corola. Anteras ditecas, extrorsas, em todos os tecidos; grãos de amido elipsóides estão
dorsifixas, oblongas, deiscentes, de coloração amarela, presentes nos parênquimas. O filete, em vista frontal, possui
com 1,0 mm de comprimento. Filetes glabros e cilíndricos, cutícula estriada; em secção transversal apresenta forma
de 1,0 mm a 1,5 mm de comprimento. Ovário ínfero, circular, a epiderme é uniestratificada e sem estômatos, o
soldado ao tubo calicino, tricarpelar, raro tetracarpelar, parênquima é frouxo, desprovido de cloroplastídios e com
trilocular, raro tetralocular, com carpelos bem demarcados poucas gotas lipídicas e o sistema vascular é formado por
nas flores secas, com um rudimento seminal por lóculo, elementos traqueais de espessamento helicoidal. A antera,
de placentação axial. Gineceu globoso e papiloso, com em secção transversal, possui epiderme bastante papilosa,
um curto estilete e estigma trilobado. Um disco anelado e o tapete é uniestratificado e o endotécio é formado por
proeminente envolve a base do gineceu. duas a três camadas de células fibrosas, com pontoações
evidentes. O grão de pólen é prolato, tricolporado, com 15
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA μm a 25 μm de diâmetro, com superfície reticulada, em
vista polar arredondado e em vista equatorial elipsoidal.
Brácteas hipoestomáticas, estômatos do tipo anomocítico, O gineceu é formado por três carpelos, raro quatro e cada
mesofilo homogêneo; em vista frontal, a cutícula apresenta cavidade apresenta um rudimento seminal; em secção
estrias que acompanham o eixo maior das células transversal, o tecido parenquimático da parede carpelar é
epidérmicas, as quais contêm algumas gotas lipídicas compacto, formado por células ricas em cloroplastídios
esféricas; tricomas tectores e glandulares ocorrem por e gotas lipídicas e os feixes vasculares estão distribuídos
toda a lâmina e principalmente na base da face adaxial; em anel; o parênquima mais interno é desprovido de
cloroplastídios e apresenta espessamento parietal evidente
1266 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

em todas as paredes; as células epidérmicas do estigma são Solução (2), preparadas recentemente, como descrito a
extremamente papilosas. seguir.

Solução (1): transferir cerca de 0,5 g da droga moída


DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA DAS para balão de fundo redondo de 100 mL, adicionar 5 mL
IMPUREZAS de metanol. Aquecer, sob refluxo, por 30 minutos. Filtrar
através de papel de filtro.
Os pedicelos da própria espécie são considerados estranhos;
são esbranquiçados pela dessecação, longitudinalmente Solução (2): dissolver quantidade de 5 mg de rutina SQR,
sulcados, medindo 1,0 mm a 7,0 mm de comprimento, com hiperosídeo SQR, isoquercitrina SQR, ácido clorogênico
tricomas tectores e glandulares. em metanol para obter solução a 1 mg/mL.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar


DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DAS secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (365 nm). No
IMPUREZAS cromatograma obtido com a Solução (1), próximo a fronte,
aparece uma mancha fluorescente de coloração azulada
O pedicelo, em vista frontal, apresenta cutícula estriada,
referente ao ácido clorogênico. Em seguida, nebulizar a
células epidérmicas retangulares, estômatos anomocíticos
placa com anisaldeído SR e colocar em estufa entre 100 °C
e na porção basal, tricomas tectores e glandulares; em
e 105 °C, durante 5 a 10 minutos. O cromatograma obtido
secção transversal, apresenta proeminências e reentrâncias
com a Solução (2) apresenta manchas de coloração violeta
acentuadas, cutícula estriada, epiderme uniestratificada,
correspondente a rutina (Rf aproximadamente 0,49),
com células de forma tabular e paredes periclinais internas
hiperosídeo (Rf aproximadamente 0,68) e isoquercitrina
espessas; na região cortical ocorre uma a seis camadas
(Rf aproximadamente 0,72). O cromatograma obtido com
de colênquima tabular, seguido por um parênquima com
a Solução (1) apresenta manchas similares na posição
amplos espaços intercelulares; o sistema vascular é formado
e coloração às manchas obtidas no cromatograma da
por até dezesseis feixes colaterais, dispostos em forma de
Solução (2). Outras manchas de menor intensidade podem
anel; a região medular é preenchida por parênquima com
ser observadas.
células de paredes delgadas; cloroplastídios ocorrem nos
parênquimas; gotas lipídicas ocorrem na epiderme e no B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
parênquima cortical; grãos de amido são observados na de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar o sistema descrito
endoderme e no floema. em Doseamento para Rutina. O pico majoritário do
cromatograma corresponde à rutina; observa-se um pico
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ em tempo de retenção inferior com características de ácido
cafeoilquínico e quatro picos após a rutina, sendo que os
O pó atende a todas as exigências estabelecidas para as dois imediatamente após têm espectro de absorção no

s
flores desta espécie, menos os caracteres macroscópicos. ultravioleta semelhante à rutina e, mais dois seguintes, com
São características: coloração amarelo-esverdeada; espectro de absorção característica de ácido cafeoilquínico.
fragmentos de sépalas com dentes marginais unicelulares
isolados; fragmentos de epiderme de sépalas e de
ENSAIOS DE PUREZA
pétalas papilosas e com cutícula estriada; fragmentos de
epiderme com estômatos anomocíticos; células-guarda Material estranho (5.4.2.2). No máximo 8% de pedicelos
isoladas; fragmentos de epiderme com tricomas tectores grosseiros e outros materiais estranhos, e no máximo, 15%
de diferentes tipos; raros tricomas tectores e glandulares da amostra com cor alterada (enegrecida).
isolados ou partes destes; fragmentos de parênquima;
porções de tecidos com gotas lipídicas; parte de elementos Água (5.4.2.3). No máximo 11%.
traqueais de espessamento helicoidal; fragmentos da
epiderme de antera, extremamente papilosa; fragmentos Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 9%.
da camada fibrosa de antera; numerosos grãos de pólen
como descritos; grãos de pólen isolados ou agrupados, DOSEAMENTO
ou associados a fragmentos de anteras e de epiderme de
diversas peças; porções de estigma com epiderme papilosa; Flavonoides totais
porções de brácteas; porções do bordo de sépalas, de
Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
pétalas e de brácteas.
absorção no visível (5.2.14). Preparar as soluções com
descrito a seguir.
IDENTIFICAÇÃO
Solução estoque: pesar, exatamente, cerca de 0,1 g da droga
A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em pulverizada (800 mm) e colocar em balão de fundo redondo
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, de 100 mL. Acrescentar 0,25 mL de solução aquosa de
com espessura de 250 mm, como fase estacionária e mistura metenamina 0,5%, 10 mL de acetona e 0,5 mL de ácido
de acetato de etila, ácido fórmico, ácido acético e água clorídrico. Aquecer em banho-maria, sob refluxo, durante
(100:11:11:27) como fase móvel. Aplicar, separadamente, 30 minutos. Filtrar a mistura para balão volumétrico de 25
em forma de banda, 10 mL da Solução (1) e 10 mL da mL. Retomar o resíduo da droga e algodão ao mesmo balão
de fundo redondo, adicionar 7 mL de acetona. Aquecer, sob
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1267

refluxo, durante 10 minutos. Filtrar através de algodão para


Tempo Eluente A Eluente B
o mesmo balão volumétrico de 25 mL. Repetir a operação Eluição
(minutos) (%) (%)
retornando novamente o resíduo da droga e o algodão para
o balão de fundo redondo, adicionar 7 mL de acetona e 0–7 90 → 70 10 → 30 gradiente linear
aquecer sob refluxo, durante 10 minutos. Filtrar para o 7–8 70 → 0 30 → 100 gradiente linear
mesmo balão de 25 mL. Após resfriamento à temperatura 8 – 11 0 100 isocrática
ambiente ajustar o volume para 25 mL com acetona. Em 11 – 12 0 → 90 100 → 10 gradiente linear
funil de separação, adicionar 10 mL desta solução e 10 12 – 18 90 10 isocrática
mL de água e após extrair com 10 mL de acetato de etila;
repetindo-se por duas vezes, com porções de 6 mL de Solução amostra: pesar exatamente, cerca de 0,25 g da
acetato etila. Reunir as fases de acetato de etila, em funil de droga seca e moída (800 mm) e colocar em frasco de vidro,
separação, e lavá-las com duas porções de 15 mL de água. agitar por turbólise, velocidade 3, durante 5 minutos com 5
Transferir, a fase orgânica, a seguir para balão volumétrico mL de etanol a 80% (v/v). Filtrar através de papel de filtro,
de 25 mL, completando o volume com acetato de etila. sob vácuo, para balão volumétrico de 5 mL e completar
o volume com o mesmo solvente. Filtrar através de
Solução amostra: transferir 10 mL da Solução estoque para membrana e diluir 50 mL em 950 mL de acetonitrila:água
balão volumétrico de 25 mL, adicionar 1 mL de cloreto de (1:9).
alumínio a 2% (p/v) em metanol e completar o volume com
solução de ácido acético a 5% (p/v) em metanol. Solução padrão estoque: dissolver 5 mg de rutina SQR em
10 mL de metanol.
Solução branco: transferir 10 mL da Solução estoque para
balão volumétrico de 25 mL e completar o volume com Soluções para curva analítica: diluir uma alíquota de 2,5
solução de ácido acético a 5% (p/v)em metanol. mL da Solução padrão estoque, em balão volumétrico
de 25 mL de modo a obter solução a 50 mg/mL. Diluir
Medir a absorvância da Solução amostra em 425 nm alíquotas de 1 mL, 1,5 mL, 2 mL, 2,5 mL, 3 mL, 3,5 mL, 4
(5.2.14) 30 minutos após o seu preparo, utilizando a mL e 4,5 mL em balão volumétrico de 5 mL, com metanol,
Solução branco para ajuste do zero. Calcular o teor de de modo a obter concentrações de 10 mg/mL, 15 mg/mL,
flavonoides totais, calculado como quercetina, segundo a 20 mg/mL, 25 mg/mL, 30 mg/mL, 35 mg/mL, 40 mg/mL e
expressão: 45 mg/mL.

Procedimento: injetar, separadamente, 10 mL das Soluções


para curva analítica e da Solução amostra. Registrar os
cromatogramas e medir as áreas sob os picos. O tempo de
retenção é de aproximadamente 5 minutos para o rutina.
em que
Calcular o teor de rutina na amostra a partir da equação da
reta obtida com a curva analítica. O resultado é expresso

s
Q = teor de flavonoides totais, expresso em quercetina (%);
pela média das determinações em gramas de rutina por 100
A = absorvância da solução amostra; gramas da droga (%), considerando o teor de água.
m = massa da droga vegetal;
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Pd = determinação de água (%).
Em recipiente de vidro bem fechado, ao abrigo da luz,
Rutina calor e umidade.
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 356. nm; pré-coluna empacotada
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (3
a 10 mm), coluna de 150 mm de comprimento e 3,9 mm
de diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente
ligada a grupo octadecilsilano (4 mm), mantida a
temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel de 0,7 mL/
minuto.

Eluente A: mistura de acetonitrila, água e ácido


trifluoracético (5:95:0,01).

Eluente B: mistura de acetonitrila e ácido trifluoracético


(100:0,01).

Gradiente de Fase móvel: adotar sistema de gradiente


descrito na tabela a seguir.
1268 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

s
Figura 1 - Aspectos macroscópicos e microscópicos da Sambucus nigra L.
______________

Complemento da legenda da Figura 1. As réguas correspondem em A a 3,0 mm; em B e E a 5,0 mm; em C a 1,0 mm; em D e G a 0,4 mm; em F, H, I
e M a 100 mm; em J a 30 mm; em L a 400 mm.

A - aspecto geral da flor, em vista frontal; antera (an); estame (ea); filete (fi); gineceu (g); pétala (pt). B - aspecto geral da corola desprendida, em vista
frontal; pétala (pt). C - aspecto geral de parte do cálice, em vista frontal; dente marginal (dm); sépala (sl); tricoma glandular (tg); tricoma tector (tt).
D - aspecto geral da face adaxial de brácteas, em vista frontal, evidenciando suas distintas formas: (a, b, e, f, i) brácteas elípticas; (c) bráctea oblonga;
(d) bráctea laminar; (g) bráctea triangular; (h, j) brácteas obovado-elípticas; (dm) dente marginal; (tg) tricoma glandular; (tt) tricoma tector. E - aspecto
geral do estame em posição lateral; (na) antera; (fi) filete. F - detalhe de porção da epiderme do filete, em vista frontal; célula fundamental da epiderme
(cfe); estrias epicuticulares (esse); gota lipídica (gl); núcleo (nu). G - esquema geral do filete, em secção transversal; agrupamento xilemático (ax);
epiderme (ep). H - detalhe do filete em secção transversal; agrupamento xilemático (ax); cutícula estriada (cu); espaço intercelular (ei); epiderme (ep);
gota lipídica (gl); parênquima (p). I - detalhe de porção da epiderme do receptáculo, em vista frontal; célula fundamental da epiderme (cfe); estômato
(es); estrias epicuticulares (esse); gota lipídica (gl); núcleo (nu). J - esquema geral do grão de pólen; a: vista polar; b: vista equatorial. L - esquema
geral do receptáculo e do ovário em secção transversal; epiderme do receptáculo (er); feixe vascular do ovário (fvo); feixe vascular do receptáculo (fvr);
lóculo (lo); rudimento seminal (ru). M - detalhe de porção do receptáculo e do ovário, em secção transversal, conforme destacado em L; cloroplastídios
(clo); cutícula estriada (cu); epiderme do receptáculo (er); floema (f); feixe vascular do ovário (fvo); feixe vascular do receptáculo (fvr); gota lipídica
(gl); parênquima de células justapostas (paj); parênquima do ovário (pvo); parênquima do receptáculo (pre); revestimento do lóculo (rl); xilema (x).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1269

s
Figura 2 - Aspectos microscópicos da Sambucus nigra L.

_______________

Complemento da legenda da Figura 2. As réguas correspondem em A, B, D, E, F, H, I-L e N a 100 mm; em C, G e M 0,4 mm.

A - detalhe de porção da face adaxial da epiderme da bráctea, em vista frontal; célula fundamental da epiderme (cfe); estrias epicuticulares (esse); gota
lipídica (gl); núcleo (nu). B - detalhe de porção da face abaxial da epiderme da bráctea, em vista frontal; célula fundamental da epiderme (cfe); estômato
(es); estrias epicuticulares (ese); gota lipídica (gl); núcleo (nu). C - esquema geral da bráctea, em secção transversal; face abaxial (ab); face adaxial
(ad); agrupamento xilemático (ax); epiderme (ep); mesofilo (m). D - detalhe da região da nervura principal da bráctea, em secção transversal; face
abaxial (ab); face adaxial (ad); agrupamento xilemático (ax); clorênquima (cl); cloroplastídio (clo); cutícula (cu); endoderme (end); epiderme (ep); gota
lipídica (gl). E - detalhe de porção da face adaxial da epiderme da sépala, em vista frontal; célula fundamental da epiderme (cfe); estômato (es); estrias
epicuticulares (ese); gota lipídica (gl). F - detalhe de porção da face abaxial da epiderme da sépala, em vista frontal; célula fundamental da epiderme
(cfe); estômato (es); estrias epicuticulares (ese); gota lipídica (gl). G - esquema geral da sépala, em secção transversal; face abaxial (ab); face adaxial
(ad); agrupamento xilemático (ax); epiderme (ep); mesofilo (m). H - detalhe de porção da sépala na região da nervura principal, em secção transversal;
face abaxial (ab); face adaxial (ad); agrupamento xilemático (ax); clorênquima (cl); cloroplastídio (clo); cutícula estriada (cu); espaço intercelular (ei);
endoderme (end); epiderme (ep); gota lipídica (gl); núcleo (nu). I - detalhe de porção da face adaxial da epiderme da pétala, em vista frontal; célula
fundamental da epiderme (cfe); estrias epicuticulares (ese); gota lipídica (gl); núcleo (nu). J - detalhe de porção da face abaxial da epiderme da pétala,
em vista frontal; célula fundamental da epiderme (cfe); estômato (es); estrias epicuticulares (ese); gota lipídica (gl). L - detalhe de porção da face abaxial
da epiderme da pétala, em vista frontal; célula fundamental da epiderme (cfe); estômato (es); estrias epicuticulares (ese); idioblasto cristalífero (ic).
M - esquema geral da pétala, em secção transversal; face abaxial (ab); face adaxial (ad); epiderme (ep); feixe vascular (fv); mesofilo (m). N - detalhe
de porção da pétala, na região da nervura principal, em secção transversal; face abaxial (ab); face adaxial (ad); clorênquima (cl); cloroplastídio (clo);
cutícula estriada (cu); espaço intercelular (ei); epiderme (ep); floema (f); feixe vascular (fv); gota lipídica (gl); xilema (x).
1270 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

s
Figura 3 - Aspectos microscópicos do pó da Sambucus nigra L.
_________________

Complemento da legenda da Figura 3. As réguas correspondem em A e B (B1 - B3, B4c-B6) a 100 mm; em B (B4a e b) a 400 mm.

A - detalhe de tricomas ocorrentes em brácteas, sépalas e pétalas; A1. tricomas tectores unicelulares; A2. tricomas tectores pluricelulares; A3. tricomas
glandulares. B - detalhes do pó. B1. (a-q): porções de epiderme; (a-g): fragmentos de epiderme, em vista frontal; célula fundamental da epiderme (cfe);
dente marginal (dm); estômato (es); estrias epicuticulares (ese); gota lipídica (gl); grão de pólen (gp); idioblasto cristalífero (ic); núcleo (nu); (h-j)
porções de tricomas tectores unicelulares; (l-n) porções de dentes marginais; (o-p) porções de tricomas glandulares com cabeça pluricelular; (q) células-
guarda isoladas; B2. porção de bordo da pétala; epiderme (ep); estrias epicuticulares (ese); clorênquima (cl); núcleo (nu); B3. fragmento de parênquima;
núcleo (nu); B4. fragmentos de antera; (a) porção côncava; (b) porção convexa; (c) fragmento da camada fibrosa da antera; grão de pólen (gp); B5. grãos
de pólen; (a) isolados; (b) agrupados; B6. porção de elemento traqueal com espessamento parietal helicoidal.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1271

esféricas; tricomas tectores e glandulares ocorrem na


SABUGUEIRO DO BRASIL porção basal da face adaxial; em secção transversal, a
Sambucus australis flos cutícula é espessa e estriada, a epiderme é uniestratificada,
o mesofilo tem até quatro camadas de clorênquima de
células isodiamétricas e o sistema vascular é composto
Sambucus australis Cham. & Schltdl. – CAPRIFOLIACEAE
por um a quatro feixes vasculares ou por agrupamentos
A droga vegetal é constituída pelas flores secas contendo, xilemáticos, com ou sem endoderme, sem ou com poucos
no mínimo, 2,0% de flavonoides totais, expressos em cloroplastídios; gotas lipídicas esféricas ocorrem em todos
quercetina e, no mínimo, 0,80% de rutina. os tecidos, exceto no xilema. Receptáculo, em vista frontal,
com cutícula pouco estriada e com tricomas glandulares
na região de inserção da bráctea; em secção transversal,
CARACTERÍSTICAS apresenta epiderme uniestratificada, tecido parenquimático
formado por até doze camadas de células isodiamétricas,
Características organolépticas. As flores secas têm odor
feixes vasculares do tipo colateral, distribuídos em
leve e aromático característico; sabor levemente amargo.
forma de anel pelo tecido parenquimático; gotas
lipídicas esféricas ocorrem em todos os tecidos. Sépalas
DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA hipoestomáticas, com estômatos do tipo anomocítico, com
uma a três nervuras paralelas; a cutícula, em vista frontal,
Flores secas, amareladas pela dessecação, pentâmeras é fortemente estriada e as células epidérmicas têm paredes
ou tetrâmeras, diclamídeas, gamopétalas, actinomorfas, sinuosas; tricomas tectores e glandulares são visíveis;
estaminadas, com estames longos ou pistiladas, com idioblatos de oxalato de cálcio ausentes; em secção
estames curtos, medindo 7,0 mm a 10,1 mm de diâmetro, transversal, a epiderme é uniestratificada, o mesofilo é
cada uma apresentando três diminutas brácteas verdes, homogêneo, formado por duas a sete camadas de células
distribuídas no pedicelo e/ou receptáculo em diferentes isodiamétricas; o sistema vascular está representado
alturas, visíveis com lente de aumento. Brácteas papilosas, por um a três agrupamentos xilemáticos, com até cinco
com tricomas tectores e glandulares na porção basal da elementos traqueais de espessamento helicoidal; gotas
face adaxial. Botões florais globosos, esbranquiçados ou lipídicas esféricas ocorrem em todos os tecidos. Pétalas
amarronzados, medindo 1,0 mm a 3,0 mm de diâmetro. anfi-hipoestomáticas, com estômatos do tipo anomocítico,
Cálice com sépalas amarelo-esverdeadas, triangular- e com cinco, raro quatro nervuras paralelas, as secundárias
ovaladas, medindo 1,0 mm a 1,5 mm de comprimento e 1,0 partindo da principal, ramificadas ou não; tricomas tectores
mm de largura na porção basal, levemente soldadas entre e glandulares ocorrem principalmente na face adaxial;
si na base, com tricomas tectores e glandulares abundantes idioblastos de oxalato de cálcio ausentes; a cutícula, em
na porção basal da face adaxial e sem dentes marginais. vista frontal, é muito estriada na face adaxial e menos
Corola rotada, branca a branco-amarelada, de pré-floração estriada na face abaxial; a epiderme é uniestratificada, com
imbricada, com pétalas soldadas entre si na base em um

s
células papilosas, papilas menos proeminentes nas regiões
curto tubo. Pétalas ovaladas a elípticas, de ápice retrorso, dos bordos; o mesofilo é homogêneo, formado por até doze
medindo 2,5 mm a 5,0 mm de comprimento e 1,5 mm a 3,0 camadas de parênquima frouxo; o sistema vascular está
mm de largura. No material fresco a corola se desprende representado por três a seis feixes vasculares colaterais;
com facilidade, apresentando aspecto de estrela de cinco gotas lipídicas estão presentes em todos os tecidos; grãos
pontas. Androceu formado por cinco ou quatro estames, de amido elipsóides estão presentes nos parênquimas dos
curtos ou longos, dispostos alternadamente às pétalas, tecidos de condução. O filete, em vista frontal, apresenta
com filetes aderidos ao tubo da corola. Anteras ditecas, cutícula estriada; em secção transversal apresenta forma
extrorsas, dorsifixas, oblongas, deiscentes nas flores circular, a epiderme é uniestratificada e sem estômatos, o
estaminadas e indeiscentes nas flores pistiladas, amarelas, parênquima é frouxo, desprovido de cloroplastídios e com
com 1,0 mm de comprimento. Filetes glabros e cilíndricos, poucas gotas lipídicas e o sistema vascular é formado por
curtos nas flores pistiladas, com 1,0 mm a 2,0 mm de elementos traqueais de espessamento helicoidal. A antera,
comprimento e longos nas flores estaminadas, com 3,0 mm em secção transversal, possui epiderme papilosa, o tapete
a 4,0 mm de comprimento. Ovário ínfero, soldado ao tubo é uniestratificado e o endotécio é formado por duas a três
calicino, pentacarpelar ou tetracarpelar, raro tricarpelar, camadas de células fibrosas, com pontoações evidentes.
pentalocular ou tetralocular, raro trilocular, com carpelos O grão de pólen é prolato, tricolporado, com 18 μm a 34
bem demarcados nas flores secas, com um rudimento μm de diâmetro, com superfície reticulada, em vista polar
seminal por lóculo, de placentação axial. Gineceu globoso e arredondado e em vista equatorial, elipsoidal. O gineceu
papiloso, com um curto estilete e estigma pentalobado. Um é formado por cinco, quatro ou raro três carpelos, e cada
disco anelado e proeminente envolve a base do gineceu. cavidade apresenta um rudimento seminal; em secção
transversal, o tecido parenquimático da parede carpelar é
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA compacto, formado por células ricas em cloroplastídios
e gotas lipídicas e os feixes vasculares estão distribuídos
Brácteas anfiestomáticas, estômatos do tipo anomocítico, em anel; o parênquima mais interno é desprovido de
mesofilo homogêneo; em vista frontal, a cutícula apresenta cloroplastídios e apresenta espessamento parietal evidente
estrias que acompanham o eixo maior das células em todas as paredes; as células epidérmicas do estigma são
epidérmicas, as quais contêm abundantes gotas lipídicas extremamente papilosas.
1272 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ Solução (2): dissolver quantidade de 5 mg de rutina


SQR, hiperosídeo SQR, isoquercitrina SQR e de ácido
O pó atende a todas as exigências estabelecidas para as flores clorogênico em metanol para obter solução a 1 mg/mL.
desta espécie, menos os caracteres macroscópicos. São
característicos: coloração amarelo-esverdeada; fragmentos Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
de epiderme com cutícula estriada de sépalas ou de secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (366 nm).
pétalas papilosas; fragmentos de epiderme com estômatos A mancha fluorescente de coloração azulada obtida
anomocíticos; células-guarda isoladas; fragmentos de com a Solução (1), próximo à fronte, refere-se ao ácido
epiderme com tricomas tectores, de diferentes tipos; raros clorogênico. Em seguida, nebulizar a placa com solução
tricomas tectores e glandulares isolados ou partes destes; de anisaldeído sulfúrico e colocar em estufa entre 100 °C e
porções de tecidos com gotas lipídicas; parte de elementos 105 °C, durante 5 a 10 minutos. As manchas de coloração
traqueais de espessamento helicoidal; fragmentos de violeta obtidas com a Solução (2) correspondentes à rutina
epiderme da antera, extremamente papilosa; fragmentos da (com Rf de aproximadamente 0,49), ao hiperosídeo (com
camada fibrosa da antera; numerosos grãos de pólen como Rf de aproximadamente 0,68) e à isoquercitrina (com Rf
os descritos; grãos de pólen isolados ou agrupados, ou de aproximadamente 0,72) correspondem em posição
associados a fragmentos de anteras e à epiderme de diversas e coloração àquelas obtidas com Solução (1). Outras
peças; porções de estigma com epiderme papilosa; porções manchas de menor intensidade podem ser observadas.
de brácteas; porções do bordo de sépalas, de pétalas e de
brácteas. B. Proceder conforme descrito em Doseamento para
Rutina. O pico majoritário do cromatograma corresponde à
rutina; observa-se um pico com tempo de retenção inferior
DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA DAS com características de ácido cafeoilquínico e três picos
IMPUREZAS após a rutina, sendo que todos apresentam espectro de
absorção no ultravioleta semelhante à rutina.
Os pedicelos da própria espécie são considerados estranhos;
são esbranquiçados pela dessecação, longitudinalmente
sulcados, medindo de 1 mm a 6 mm de comprimento, com ENSAIOS DE PUREZA
tricomas tectores e glandulares.
Material estranho (5.4.2.2). No máximo 8% de pedicelos
grosseiros e outros materiais estranhos. No máximo 15%
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DAS da amostra com coloração alterada (enegrecida).
IMPUREZAS
Água (5.4.2.3). No máximo 10%.
O pedicelo, em vista frontal, apresenta cutícula estriada,
células epidérmicas retangulares, estômatos anomocíticos Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 9,4%.
e na porção basal, tricomas tectores e glandulares; em

s
secção transversal, apresenta proeminências e reentrâncias DOSEAMENTO
acentuadas, cutícula estriada, epiderme uniestratificada,
com células de forma tabular e paredes periclinais internas Flavonoides totais
espessas; na região cortical pode ocorrer uma camada
Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
de colênquima tabular, seguido por um parênquima
absorção no visível (5.2.14). Preparar as soluções descritas
com amplos espaços intercelulares; o sistema vascular é
a seguir.
formado por até doze feixes colaterais, dispostos em forma
de anel; a região medular é preenchida por parênquima Solução estoque: pesar, exatamente, cerca de 0,1 g da
com células de paredes delgadas; cloroplastídios ocorrem droga pulverizada (800 μm) e colocar em balão de fundo
nos parênquimas; grãos de amido e gotas lipídicas ocorrem redondo de 100 mL. Acrescentar 0,25 mL de solução
em todos os tecidos. aquosa de metenamina a 0,5% (p/v), 10 mL de acetona e
0,5 mL de ácido clorídrico. Aquecer em banho-maria, sob
IDENTIFICAÇÃO refluxo, durante 30 minutos. Filtrar a mistura para balão
volumétrico de 25 mL. Retomar o resíduo da droga e
A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em algodão ao mesmo balão de fundo redondo, adicionar 7
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, mL de acetona. Aquecer, sob refluxo, durante 10 minutos.
com espessura de 250 μm, como suporte, e mistura de Filtrar através de algodão para o mesmo balão volumétrico
acetato de etila, ácido fórmico, ácido acético e água de 25 mL. Repetir a operação, retornando novamente o
(100:11:11:27), como fase móvel. Aplicar, separadamente, resíduo da droga e o algodão para o balão de fundo redondo,
à placa, em forma de banda, 10 mL de cada uma das adicionar 7 mL de acetona e aquecer sob refluxo, durante
soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir. 10 minutos. Filtrar para o mesmo balão volumétrico de 25
mL. Após resfriamento, à temperatura ambiente, ajustar o
Solução (1): transferir cerca de 0,5 g da droga moída para volume para 25 mL com acetona. Em funil de separação,
balão de fundo redondo de 100 mL e adicionar 5 mL de adicionar 10 mL desta solução, 10 mL de água e 10 mL de
metanol. Aquecer, sob refluxo, por 30 minutos. Filtrar acetato de etila, extrair e repetir o processo por mais duas
através de papel de filtro. vezes, porém, utilizando 6 mL de acetato etila. Reunir as
fases de acetato de etila, lavá-las em funil de separação
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1273

com duas porções de 15 mL de água e transferi-las para 8 – 11 0 100 isocrática


balão volumétrico de 25 mL. Completar o volume com 11 – 12 0 → 90 100 → 10 gradiente linear
acetato de etila. 12 – 18 90 10 isocrática
Solução amostra: transferir 10 mL da Solução estoque para Solução amostra: pesar, exatamente, cerca de 0,25 g da
balão volumétrico de 25 mL, adicionar 1 mL de solução de droga seca e moída (800 μm), colocar em frasco de vidro
cloreto de alumínio a 2% (p/v) e completar o volume com e agitar por turbólise, velocidade 3, durante 5 minutos,
solução de ácido acético a 5% (p/v) em metanol. com 5 mL de etanol a 80% (v/v). Filtrar através de papel
Solução branco: transferir 10 mL da Solução estoque para de filtro, sob vácuo, para balão volumétrico de 5 mL e
balão volumétrico de 25 mL e completar o volume com completar o volume com o mesmo solvente. Filtrar através
solução de ácido acético a 5% (p/v) em metanol. de membrana e diluir 50 mL em 0,95 mL de mistura de
acetonitrila e água (1:9).
Medir a absorvância da Solução amostra em 425 nm 30
minutos após seu preparo, utilizando a Solução branco Solução padrão estoque: dissolver 5 mg de rutina SQR em
para o ajuste do zero. Calcular o teor de flavonoides totais, 10 mL de metanol.
calculado como quercetina, segundo a expressão: Soluções para curva analítica: diluir uma alíquota de 2,5
mL da Solução padrão estoque em balão volumétrico de 25
mL de modo a obter solução a 50 mg/mL. Diluir alíquotas
de 1 mL, 1,5 mL, 2 mL, 2,5 mL, 3 mL, 3,5 mL, 4 mL e 4,5
mL em balão volumétrico de 5 mL, com metanol, de modo
em que a obter concentrações de 10 mg/mL, 15 mg/mL, 20 mg/mL,
25 mg/mL, 30 mg/mL, 35 mg/mL, 40 mg/mL e 45 mg/mL.
Q = teor de flavonoides totais, expresso em quercetina (%);
A = absorvância da Solução amostra; Procedimento: injetar, separadamente, 10 mL das Soluções
m = massa da droga vegetal; para curva analítica e da Solução amostra. Registrar os
cromatogramas e medir as áreas sob os picos. O tempo de
Pd = teor de água (%).
retenção é de aproximadamente 5 minutos para a rutina.
Rutina Calcular o teor de rutina na amostra a partir da equação da
reta obtida com a curva analítica. O resultado é expresso
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
pela média das determinações em gramas de rutina por 100
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
gramas da droga (%), considerando o teor de água.
de detector ultravioleta a 356 nm; pré-coluna empacotada
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano;
coluna de 150 mm de comprimento e 3,9 mm de diâmetro EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
interno, empacotada com sílica quimicamente ligada

s
a grupo octadecilsilano (4 mm), mantida à temperatura Em recipiente de vidro bem fechado, ao abrigo da luz,
ambiente; fluxo da Fase móvel de 0,7 mL/minuto. calor e umidade.

Eluente A: mistura de acetonitrila, água e ácido


trifluoracético (5:95:0,01).

Eluente B: mistura de acetonitrila e ácido trifluoracético


(100:0,01).

Gradiente da Fase móvel: adotar o sistema de gradiente


descrito na tabela a seguir.

Tempo Eluente A Eluente B


Eluição
(minutos) (%) (%)
0–7 90 → 70 10 → 30 gradiente linear
7–8 70 → 0 30 → 100 gradiente linear
1274 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

s
Figura 1 – Aspectos macroscópicos e microscópicos de Sambucus australis Cham. & Schltdl.
_____________________

Complemento da legenda da Figura 1. As réguas correspondem em A e E a 2,5 mm; em B a 5 mm; em C e D a 1,0 mm; em F, H, J e M a 100 mm; em
G e L a 400 mm; em I a 30 mm.

A – aspecto geral da flor estaminada, em vista frontal: antera (an); estame (ea); filete (fi); gineceu (g); pétala (pt). B – aspecto geral da corola desprendida,
em vista frontal: pétala (pt). C – aspecto geral de parte do cálice, mostrando a face adaxial de duas sépalas, em vista frontal: sépala (sl); tricoma glandular
(tg); tricoma tector (tt). D – aspecto geral da face adaxial de brácteas, em vista frontal, evidenciando suas distintas formas: bráctea triangular (a); brácteas
elípticas (b, c); brácteas oblongas (d, e); proeminência apical (pro); tricoma glandular (tg). E – aspecto geral do estame em posição lateral: antera (an);
filete (fi). F – detalhe de porção da epiderme do filete, em vista frontal: célula fundamental da epiderme (cfe); estrias epicuticulares (ese); gota lipídica (gl);
núcleo (nu). G – esquema geral do filete, em secção transversal: epiderme (ep); agrupamento xilemático (ax). H – detalhe do filete em secção transversal:
agrupamento xilemático (ax); cutícula estriada (cu); epiderme (ep); gota lipídica (gl); parênquima (p). I – esquema geral grão de pólen: vista polar (a);
vista equatorial (b). J – detalhe de porção da epiderme de receptáculo, em vista frontal: célula fundamental da epiderme (cfe); estrias epicuticulares (ese);
gota lipídica (gl). L – esquema geral do receptáculo e do ovário, em secção transversal: epiderme do receptáculo (er); feixe vascular do ovário (fvo); feixe
vascular do receptáculo (fvr); lóculo (lo); rudimento seminal (ru). M – detalhe de porção do receptáculo e do ovário, em secção transversal, conforme
destacado em L: cutícula estriada (cu); cloroplastídio (clo); epiderme do receptáculo (er); feixe vascular do ovário (fvo); feixe vascular do receptáculo
(fvr); gota lipídica (gl); núcleo (nu); parênquima de células justapostas (paj); parênquima do ovário (pvo); parênquima do receptáculo (pre); revestimento
do lóculo (rl); xilema (x).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1275

_____________________
Figura 2 – Aspectos microscópicos de Sambucus australis Cham. & Schltdl.
s
Complemento da legenda da Figura 2. As réguas correspondem em A, B, D, E, F, H, I, J e M a 100 mm; em C e G a 400 mm; em L a 800 mm.

A – detalhe de porção da face adaxial da epiderme da bráctea, em vista frontal: célula fundamental da epiderme (cfe); estômato (es); estrias epicuticulares
(ese); gota lipídica (gl); núcleo (nu). B – detalhe de porção da face abaxial da epiderme da bráctea, em vista frontal: célula fundamental da epiderme (cfe);
estômato (es); estrias epicuticulares (ese); gota lipídica (gl); núcleo (nu). C – esquema geral da bráctea, em secção transversal: face abaxial (ab); face adaxial
(ad); epiderme (ep); feixe vascular (fv); mesofilo (m). D – detalhe da região da nervura principal da bráctea, em secção transversal: face abaxial (ab); face
adaxial (ad); clorênquima (cl); cloroplastídio (clo); cutícula estriada (cu); epiderme (ep); floema (f); feixe vascular (fv); gota lipídica (gl); xilema (x). E –
detalhe de porção da face adaxial da epiderme da sépala, em vista frontal: célula fundamental da epiderme (cfe); estrias epicuticulares (ese); gota lipídica
(gl); núcleo (nu). F – detalhe de porção da face abaxial da epiderme da sépala, em vista frontal: célula fundamental da epiderme (cfe); estômato (es); estrias
epicuticulares (ese); gota lipídica (gl); núcleo (nu). G – esquema geral da sépala, em secção transversal: face abaxial (ab); face adaxial (ad); agrupamento
xilemático (ax); epiderme (ep); mesofilo (m). H – detalhe de porção da sépala, em secção transversal: face abaxial (ab); face adaxial (ad); clorênquima (cl);
cloroplastídio (clo); cutícula estriada (cu); endoderme (end); epiderme (ep); estômato (es); gota lipídica (gl); núcleo (nu); xilema (x). I – detalhe de porção
da face adaxial da epiderme da pétala, em vista frontal: célula fundamental da epiderme (cfe); estrias epicuticulares (ese); gota lipídica (gl); núcleo (nu). J –
detalhe de porção da face abaxial da epiderme da pétala, em vista frontal: célula fundamental da epiderme (cfe); estômato (es); estrias epicuticulares (ese);
gota lipídica (gl). L – esquema geral da pétala, em secção transversal: face abaxial (ab); face adaxial (ad); epiderme (ep); feixe vascular (fv); mesofilo (m).
M – detalhe de porção da pétala, na região da nervura principal, em secção transversal: face abaxial (ab); face adaxial (ad); clorênquima (cl); cloroplastídio
(clo); cutícula estriada (cu); epiderme (ep); floema (f); feixe vascular (fv); gota lipídica (gl); parênquima (p); xilema (x).
1276 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

s
Figura 3 – Aspectos microscópicos de Sambucus australis Cham. & Schltdl.
______________

Complemento da legenda da Figura 3. As réguas correspondem em A, B1, B2 c e em B3 a B5 a 100 mm; em B2 a e b a 400 mm.

A – detalhe de tricomas ocorrentes em brácteas, sépalas e pétalas: A1 = tricoma tector unicelular; A2 = tricomas tectores pluricelulares; A3 = tricomas
glandulares. B – detalhes do pó. B1 = porções de epiderme (a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, l): fragmentos de epiderme em vista frontal (a, b, c, d, e) e em vista lateral
(f), porções de tricomas tectores (g, h), porções de tricomas glandulares com cabeça pluricelular (i, j), células-guarda isoladas (l); célula fundamental da
epiderme (cfe); estômato (es); estrias epicuticulares (ese); gota lipídica (gl); grão de pólen (gp); núcleo (nu); tricoma tector (tt). B2 = fragmentos da antera:
porção convexa (a), porção côncava (b), fragmento da camada fibrosa de antera (c); grão de pólen (gp). B3 = porção de elemento traqueal com espessamento
helicoidal. B4 = grãos de pólen: isolados (a), agrupados (b).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1277

Remover a placa e secar em ar quente. Nebulizar com


SACAROSE solução de timol a 0,5% (p/v) em mistura de etanol e ácido
Saccharum sulfúrico (95:5). Aquecer a placa a 130 °C por 10 minutos.
A mancha principal obtida com a Solução (1) corresponde
em posição, cor e tamanho àquela obtida com a Solução
OH (2). O cromatograma da Solução (3) deve apresentar quatro
manchas claramente separadas entre si.
HO HO OH
O O B. Diluir 1 mL da solução obtida em Aspecto da solução
para 100 mL com água. A 5 mL dessa solução, adicionar 2
HO O OH mL de solução de hidróxido de sódio 2 M recém-preparada
e 0,15 mL de solução de sulfato cúprico a 10% (p/v) em
OH OH água. A solução resultante é azul e límpida, permanecendo
inalterada sob aquecimento. À solução quente, adicionar 4
mL de solução de ácido clorídrico SR, aquecer até fervura
C12H22O11; 342,30 e adicionar 4 mL da solução de hidróxido de sódio 2 M.
sacarose; 07854 Forma-se imediatamente precipitado de coloração laranja.
β-D-Fructofuranosil-α-D-glicopiranosídeo
[57-50-1]
ENSAIOS DE PUREZA
Açúcar obtido de Saccharum officinarum Linné (Fam. Aspecto da solução. Dissolver 150 g da amostra em água
Gramineae), Beta vulgaris Linné (Fam. Chenopodianeae) destilada livre de dióxido de carbono e completar o volume
e outras fontes. para 300 mL. A solução obtida é límpida (5.2.25), inodora
e não é mais corada que a Solução padrão de cor SC F
DESCRIÇÃO diluída em água na proporção 1:4 (5.2.12).

Características físicas. Pó cristalino ou massa cristalina Alcalinidade. A 10 mL da solução obtida em Aspecto da


branca ou incolor, inodora e doce. solução, adicionar 0,3 mL de fenolftaleína SI. A solução é
incolor. No máximo 0,3 mL de hidróxido de sódio 0,01 M
Solubilidade. Muito solúvel em água, facilmente solúvel são necessários para que ocorra viragem do indicador para
em etanol a 70% (v/v), insolúvel em clorofórmio e em éter róseo.
etílico.
Dextrinas. A 2 mL da solução obtida em Aspecto da
Constantes físico-químicas. solução, adicionar 8 mL de água, 0,05 mL de ácido
clorídrico 2 M e 0,05 mL de solução de iodo 0,1 M. A

s
Poder rotatório específico (5.2.8): Não menos que +65,9°, solução permanece amarela.
em relação à substância dessecada a 105 °C por 2 horas.
Determinar em solução aquosa a 26% (p/v). Glicose e açúcar invertido. Dissolver 20 g da amostra
em água, completar o volume para 100 mL e filtrar, se
necessário. Transferir 50 mL do líquido límpido para
IDENTIFICAÇÃO
béquer de 250 mL, adicionar 50 mL de tartarato cúprico
A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em alcalino SR, cobrir o béquer com vidro de relógio e
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel G, como aquecer a mistura de modo que ferva em aproximadamente
suporte, e mistura de água, metanol, ácido acético glacial e 4 minutos. Continuar a fervura por exatamente 2 minutos.
cloreto de etileno (10:15:25:50), como fase móvel. Aplicar, Adicionar de uma vez 100 mL de água fria recentemente
separadamente, à placa, 2 μL de cada uma das soluções fervida e, imediatamente, recolher o precipitado de óxido
descritas a seguir, secando cada ponto de aplicação. cuproso em funil tarado, com placa filtrante de poro médio.
Lavar o resíduo do filtro com água quente, seguida de 10
Solução (1): dissolver 10 mg da amostra em mistura de mL de etanol e, finalmente, de 10 mL de éter etílico. Secar
água e metanol (2:3). Completar o volume para 20 mL com a 105 °C por 1 hora. O peso de óxido cuproso é de no
a mesma mistura de solventes. máximo 0,112 g.
Solução (2): dissolver 10 mg de sacarose SQR em mistura Substâncias coloridas. Filtrar 100 mL da solução obtida em
de água e metanol (2:3). Completar o volume para 20 mL Aspecto da solução, utilizando placa de vidro com poro médio
com a mesma mistura de solventes. de 1 μm e diâmetro de 24 mm. O filtro não se cora de azul. A
100 mL da solução obtida em Aspecto da solução, contida em
Solução (3): dissolver 10 mg de glicose SQR, lactose
tubo de ensaio, adicionar 1 mL de ácido hipofosforoso diluído.
SQR, frutose SQR e de sacarose SQR em mistura de água
Tampar o tubo. Nenhum odor desagradável é percebido
e metanol (2:3) e completar para 20 mL com a mesma
dentro de 1 hora. Quando examinada sob luz ultravioleta (365
mistura de solventes.
nm), a solução obtida em Aspecto da solução não apresenta
Desenvolver o cromatograma até que a frente da fase fluorescência mais intensa que a solução de referência
móvel ascenda 17 cm acima da linha de aplicação. contendo 0,4 ppm de sulfato de quinina em ácido sulfúrico
0,005 M.
1278 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Bário. A 10 mL da solução obtida em Aspecto da solução, hidratado)]. Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo,
adicionar 1 mL de ácido sulfúrico 4 M. Após 1 hora, 110,0% da quantidade declarada de dextrose anidra (C6H12O6)
qualquer opalescência desenvolvida na solução não é mais ou dextrose monoidratada (C6H12O6.H2O). Pode conter sabor
intensa que a da solução obtida em Aspecto da solução característico.
diluída em água destilada na proporção de 10:1.

Sulfitos. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria IDENTIFICAÇÃO


de absorção no visível (5.2.14). Dissolver 5 g da amostra
A. Responde às reações do íon sódio (5.3.1.1).
em 40 mL de água, adicionar 2 mL de hidróxido de sódio M
e completar para 50 mL com água, utilizar como Solução B. Responde às reações do íon potássio (5.3.1.1).
amostra. Separadamente, dissolver 76 mg de metabissulfito
sódico e completar para 50 mL com água; pipetar 5 mL C. Responde às reações do íon cloreto (5.3.1.1).
dessa solução e completar com água para 100 mL. Pipetar
3 mL dessa solução e completar com água para 100 mL, e D. Responde às reações do íon bicarbonato, se estiver
utilizar essa solução como padrão. Separadamente, pipetar presente (5.3.1.1).
10 mL da Solução amostra e Solução padrão, adicionar E. Responde às reações do íon citrato, se este estiver
1 mL de ácido clorídrico 3 M, 2 mL de fucsina descorada presente (5.3.1.1). Utilizar três a cinco gotas da solução
SR e 2 mL de solução de formaldeído, deixar em repouso reconstituída conforme indicado no rótulo e 20 mL de
por 30 minutos. Preparar branco em paralelo utilizando anidrido acético-piridina SR.
10 mL de água e os mesmos reagentes nas mesmas
quantidades. Medir as absorvâncias das soluções em 583 F. Adicionar algumas gotas da solução reconstituída
nm. A absorvância da Solução amostra não é superior a da conforme indicado no rótulo em 5 mL de tartarato cúprico
Solução padrão. No máximo 0,0015% (15 ppm) de SO2. alcalino SR a quente. Produz-se grande quantidade de
Se a Solução padrão não exibir coloração de vermelho precipitado vermelho de óxido cuproso.
púrpura a azul púrpura, o resultado do teste é inválido.
G. Quando aquecida, a mistura funde-se, expande-se e
Metais pesados (5.3.2.3). No máximo 0,0005% (5 ppm). carboniza-se, produzindo odor de açúcar queimado.
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Dissolver 5 g da amostra em
5 mL de água, adicionar 2 mL de ácido sulfúrico, evaporar ENSAIOS DE PUREZA
até a secura e incinerar até peso constante. No máximo
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g de
0,02%.
amostra. Dessecar em estufa, a 50 °C, até peso constante.
No máximo 1%.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

s
Em recipientes herméticos. DOSEAMENTO
Dextrose
ROTULAGEM
Pesar, exatamente, porção da amostra equivalente a cerca
Observar a legislação vigente de 20 g de dextrose, transferir para balão volumétrico de
100 mL e completar o volume com água. Transferir 50
mL dessa solução para balão volumétrico de 100 mL.
CATEGORIA
Adicionar 0,2 mL de hidróxido de amônio 6 M e completar
Agente de revestimento; diluente para cápsulas e o volume com água. Se a solução estiver turva, filtrar em
comprimidos; excipiente para xaropes. papel filtro. Se não for suficiente, adicionar carvão ativado
mesh ASTM (20-35) 0,5-0,75 mm, filtrar novamente em
papel filtro e, finalmente, filtrar através de membrana de
SAIS PARA REIDRATAÇÃO ORAL 0,45 μm. Determinar o ângulo de rotação (5.2.8) a 25 °C.
Calcular a quantidade, em gramas, de dextrose anidra
(C6H12O6) na amostra, considerando 52,7° como poder
Sais para reidratação oral constituem-se em uma mistura rotatório específico a 25 °C. Quando o rótulo indicar
seca de cloreto de sódio, bicarbonato de sódio e dextrose dextrose monoidratada (C6H12O6.H2O), considerar 47,9°
anidra. Alternativamente o bicarbonato de sódio pode ser como poder rotatório específico a 25 °C.
substituído pelo citrato de sódio (anidro ou di-hidratado).
Pode conter dextrose monoidratada no lugar de dextrose Sódio
anidra, desde que o bicarbonato de sódio ou o citrato de
Proceder conforme descrito em Espectrometria de
sódio estejam empacotados separadamente acompanhando
absorção atômica (5.2.13.1.1), utilizar o Método I.
o conteúdo principal. Contém, no mínimo, 90,0% e, no
Empregar as seguintes condições: chama ar-acetileno,
máximo, 110,0% de sódio (Na+), potássio (K+), cloreto (Cl),
comprimento de onda 589,6 nm. Dissolver quantidade
e bicarbonato (HCO3-) ou citrato (C6H5O73-), em relação à
exatamente pesada da amostra equivalente a cerca de
quantidade indicada de cloreto de sódio, cloreto de potássio,
25 mg de sódio em 50 mL de água. Diluir, em seguida,
e bicarbonato de sódio [ou citrato de sódio (anidro ou di-
por um fator de 500 vezes com água. Preparar a solução
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1279

estoque de padrão de sódio a 1 g/L, em água, utilizando EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


cloreto de sódio (NaCl) grau analítico. Construir a curva
analítica com as soluções de padrão de sódio nas seguintes Em recipientes bem fechados e evitar a exposição a
concentrações: 0,25 mg/L, 0,5 mg/L, 1,0 mg/L, 2,0 mg/L temperaturas superiores a 30 °C. Os componentes
e 2,5 mg/L. Preparar as soluções de padrão por diluição bicarbonato de sódio ou citrato de sódio podem ser omitidos
sequencial em água. Adicionar às soluções de referência e da mistura e embalados separadamente, acompanhando o
soluções amostra quantidade equivalente a 0,5% (v/v) de conteúdo principal.
uma solução de cloreto de césio a 10 g/L (CsCl).

Potássio
ROTULAGEM
Observar a legislação vigente.
Proceder conforme descrito em Espectrometria de
absorção atômica (5.2.13.1.1), utilizar o Método I.
Empregar as seguintes condições: chama ar-acetileno,
comprimento de onda 769,9 nm. Dissolver quantidade SALGUEIRO BRANCO
exatamente pesada da amostra equivalente a cerca de 25 Salicis cortex
mg de potássio em 50 mL de água. Diluir, em seguida,
por um fator de 500 vezes com água. Preparar a solução
Salix alba L. - SALICACEAE
estoque de padrão de potássio a 1 g/L, em água, utilizando
cloreto de potássio (KCl) grau analítico. Construir a A droga vegetal é constituída pelas cascas dos ramos jovens,
curva analítica com as soluções de padrão de potássio nas secas, inteiras ou fragmentadas, contendo, no mínimo, 1,5
seguintes concentrações: 0,25 mg/L, 0,5 mg/L, 1,0 mg/L, % de derivados de salicina expressos em salicina.
2,0 mg/L e 2,5 mg/L. Preparar as soluções de padrão por
diluição sequencial em água. Adicionar às soluções de
padrão e soluções amostra quantidade equivalente a 0,5% CARACTERÍSTICAS
(v/v) de uma solução de cloreto de césio a 10 g/L (CsCl). Características organolépticas. A casca seca é inodora,
Bicarbonato (se presente) de sabor adstringente e marcadamente amargo.

Dissolver quantidade exatamente pesada da amostra


DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA
equivalente a cerca de 0,1 g de bicarbonato (HCO3-)
(considerar que cada miligrama de bicarbonato de sódio A casca, obtida de ramos com dois a três anos, apresenta-se
equivale a 0,726 mg de HCO3-) em 100 mL de água. em fragmentos irregulares coriáceos, flexíveis, alongados
Adicionar três gotas de alaranjado de metila SI e titular com e levemente acanalados, de comprimento, largura e
ácido clorídrico 0,1 M SV. Cada mL de ácido clorídrico 0,1 espessura variados. A superfície externa é reluzente-

s
M SV equivale a 6,101 mg de bicarbonato (HCO3-). lustrosa, lisa ou estriada longitudinalmente nas cascas
jovens, castanho-escura. A superfície interna é finamente
Cloreto
estriada longitudinalmente, fibrosa, parda. A fratura é curta
Dissolver quantidade exatamente pesada da amostra na porção exterior e fibrosa na porção interior.
equivalente a cerca de 55 mg de cloreto (Cl-) (considerar
que cada miligrama de cloreto de potássio e cloreto de DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA
sódio equivale, respectivamente, a 0,476 mg e 0,607 mg de
Cl-), transferir para béquer de 250 mL, adicionar 100 mL de Em vista frontal, a casca tem coloração castanho-escura
água e 10 mL de ácido nítrico M. Agitar até a solubilização e em algumas porções, amarelada. As células do súber
e titular com nitrato de prata 0,1 M, determinando o apresentam diferentes formas, geralmente poligonais, de
ponto final potenciometricamente, utilizando eletrodo paredes retilíneas e muitas vezes alongadas. O colênquima
prata-cloreto de prata. Cada mL de nitrato de prata 0,1 M possui células achatadas e de paredes espessadas. Em
equivale a 3,545 mg de cloreto. secção transversal, o córtex possui cutícula extremamente
espessada e a porção externa da casaca pode apresentar
Citrato (se presente) diferentes organizações estruturais: 1) primeira camada
Dissolver quantidade exatamente pesada da amostra, epidérmica, uniestratificada, com células quadrangulares
equivalente a 0,1 g de citrato (C6H5O73-), em 80 mL de pequenas, de paredes espessas, seguida por cinco a seis
ácido acético anidro. Aquecer até cerca de 50 °C, esfriar, camadas de colênquima tabular, de células alongadas,
diluir para 100 mL com ácido acético anidro e logo em dispostas tangencialmente, de paredes espessas e com
seguida deixar em repouso por 10 minutos. Titular cloroplastídios, seguido por parênquima com células
potenciometricamente 20 mL dessa solução com ácido de variadas formas e de paredes espessas; 2) camada
perclórico 0,1 M SV. Cada mL de ácido perclórico 0,1 M epidérmica externa, com as mesmas características da
SV equivale a 6,303 mg de citrato (C6H5O73-). Cada mg de descrita anteriormente, seguida pelo colênquima formado
citrato de sódio equivale a 0,643 mg de citrato (C6H5O73-). por células pequenas, arredondadas e de paredes espessas,
seguido por parênquima com células também arredondadas
e de paredes espessas; 3) revestimento externo formado
por periderme, abrangendo diferente número de camadas,
seguidas por parênquima com células arredondadas e
1280 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

de paredes espessas. O parênquima cortical externo é IDENTIFICAÇÃO


sempre formado por várias camadas de células, mais
comumente quadrangulares a retangulares, ou poligonais a Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada
arredondadas, de paredes espessadas, com poucos espaços delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, com
intercelulares, muitos cloroplastídios e muitos cristais espessura de 250 mm, como fase estacionária e mistura
de oxalato de cálcio do tipo drusas, raros monocristais de acetato de etila, metanol e água (77:13:10) como fase
e cristais prismáticos. Agrupamentos de células pétreas móvel. Aplicar, separadamente, em forma de banda, 10
são pouco comuns neste tecido, raras são essas células mL de cada uma das Soluções (1), (2) e (3), preparadas
isoladas e as contendo compostos fenólicos. O parênquima recentemente, como descrito a seguir.
cortical interno possui células de diferentes formas,
Solução (1): aquecer 0,5 g da amostra pulverizada (500
maiores espaços intercelulares e menor quantidade de
mm), com 10 mL de metanol, em banho-maria, sob refluxo,
cristais e de cloroplastídios. Mais internamente, as células
a aproximadamente, 50 °C por 10 minutos. Esfriar e filtrar.
mostram maior irregularidade de forma, maiores espaços
intercelulares, paredes muito espessadas, pontoadas e Solução (2): adicionar a 5 mL da Solução (1), 1 mL da
mais retilíneas. Agrupamentos geralmente circulares, de solução de carbonato de sódio anidro 50 mg/mL. Aquecer
fibras lignificadas são abundantes e estão distribuídos em banho-maria a, aproximadamente 60 °C, sob refluxo,
aleatoriamente neste parênquima onde, muito raramente, por 10 minutos. Esfriar e filtrar.
ocorrem agrupamentos de células pétreas. O câmbio
é formado por poucas camadas celulares, com células Solução (3): dissolver 2 mg de salicina SQR em 1 mL de
de pequenas dimensões e achatadas tangencialmente, metanol.
tanto as fusiformes quanto as radiais. O tecido adjacente
internamente ao câmbio, contém grande quantidade de Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
grãos de amido. Raios parenquimáticos são formados por secar ao ar. Em seguida, nebulizar a placa com solução de
células de diferentes formas, alongadas verticalmente, de ácido sulfúrico 5% (v/v) em metanol e deixar em estufa entre
paredes espessas e contendo cloroplastídios. Entre esses 100 ºC e 105 ºC, durante 10 a 15 minutos. O cromatograma
raios, ocorrem células parenquimáticas de forma irregular, obtido com a Solução (3) apresenta, no terço médio, uma
de paredes espessadas, sem cloroplastídios e de maior mancha violeta-avermelhada correspondente a salicina
volume do que aquelas distribuídas junto ao câmbio. Células (Rf aproximadamente 0,40). No cromatograma obtido
floemáticas pequenas, ricas em compostos fenólicos, são com a Solução (1), a mancha de salicina aparece com uma
acompanhadas por agrupamentos de fibras lignificadas, intensidade fraca à média. No cromatograma obtido com
alinhados horizontalmente e por células parenquimáticas, a Solução (2) a mancha correspondente a salicina aparece
de paredes espessas, com cloroplastídios e dispostas mais intensa e, sobre ela aparece uma mancha (salicortina)
tangencialmente. Idioblastos contendo compostos fenólicos e, às vezes, duas manchas fracas (tremulacina), de cor
são comuns junto ao câmbio interno. Este tecido delimita violeta-avermelhada. Nos cromatogramas das Soluções
(1) e (2) podem aparecer outras manchas de cores azul,

s
internamente a casca e é formado por células de paredes
delgadas e reduzido número de camadas. Geralmente é de amarelo e marrom.
difícil observação devido suas características e sua posição
limítrofe. Em secção longitudinal, as características do ENSAIOS DE PUREZA
súber e da região cortical externa são similares às descritas
para a secção transversal. A região cortical interna mostra Material estranho (5.4.2.2). No máximo 3% de ramos
raios parenquimáticos muitas vezes alargados, fibras e com diâmetro superior a 10 mm. No máximo 2% de outros
células parenquimáticas de paredes espessas. materiais estranhos.

Água (5.4.2.3). No máximo 11%.


DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ
Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 10%.
O pó atende a todas as exigências estabelecidas para a
espécie, menos os caracteres macroscópicos. Examinar ao
DOSEAMENTO
microscópio utilizando hidrato de cloral a 50% (p/v). São
característicos: coloração castanho-pálida; fragmentos de Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
súber, em vista frontal; fragmentos de parênquima, com de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
células de paredes espessadas, em vista frontal; fibras de detector ultravioleta a 270 nm; pré-coluna empacotada
isoladas ou porções de seus agrupamentos, em secção com sílica octadecilsilanizada, coluna de 150 mm de
longitudinal; fragmentos de parênquima cortical com comprimento e 3,9 mm de diâmetro interno, empacotada
células de forma poligonal e de paredes espessas, com com sílica octadecilsilanizada (4 mm), mantida a
cristais do tipo drusas, em secção transversal; porção de temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel de 1 mL/
fibras associadas a idioblastos cristalíferos, em secção minuto.
longitudinal; fragmentos de parênquima com células de
paredes espessadas, com distribuição radial e com porções Fase móvel: mistura de acetonitrila, água e ácido
de câmbio; fragmentos de câmbio, em secção transversal; trifluoracético (3:97:0,05).
cristais de oxalato de cálcio dos tipos monocristais, cristais
prismáticos e drusas, isolados. Solução amostra: pesar exatamente, cerca de 0,3 g da
droga seca e moída (355 mm) juntar 25 mL de metanol e
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1281

aquecer sob refluxo, durante 30 minutos. Esfriar e filtrar. móvel, de modo a obter concentrações de 0,40 mg/mL,
Retomar o resíduo com 25 mL de metanol e tratar como 0,45 mg/mL, 0,50 mg/mL, 0,55 mg/mL e 0,60 mg/mL.
descrito anteriormente. Reunir os filtrados e evaporar
sob vácuo até secura. Retomar o resíduo com 2 mL de Procedimento: injetar, separadamente, 10 mL das Soluções
metanol, adicionar 2 mL de hidróxido de sódio 0,1 M e para curva analítica e da Solução amostra. Registrar os
aquecer em banho-maria, sob refluxo, durante 1 hora a 60 cromatogramas e medir as áreas sob os picos. O tempo de
°C, aproximadamente, com agitação frequente. Esfriar, retenção é de aproximadamente 6 minutos para a salicina.
adicionar 0,25 mL de ácido clorídrico M e completar a 5 Calcular o teor de salicina na amostra a partir da equação
mL com uma mistura de metanol e água (50:50). da reta obtida com a curva analítica. O resultado é expresso
pela média das determinações em gramas de salicina por
Solução padrão: dissolver 10 mg de salicina em 10 mL de 100 gramas da droga (%), considerando o teor de água.
acetonitrila.

Soluções para curva analítica: diluir alíquotas de 40, 45, EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
50, 55 e 60 mL da Solução padrão a 100 mL com Fase
Em recipiente de vidro bem fechado, ao abrigo da luz,
calor e umidade.

s
1282 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Figura 1 – Aspectos macroscópicos e microscópicos da Salix alba L.


______________

Legenda da Figura 1. As escalas correspondem em A e B a 5 mm, em C a I a 100 mm.

A – aspecto geral de porção da superfície externa da casca, em vista frontal. B – aspecto geral de porção da superfície interna da casca, em vista frontal. C
– detalhe do súber, na região de coloração marrom, em vista frontal. D – detalhe do súber, na região de coloração amarelada, em vista frontal. E – porção
de colênquima em secção transversal; cloroplastídio (clo). F – detalhe de porção do parênquima, mostrando idioblastos cristalíferos com monocristais,
cristais prismáticos e drusas, e com compostos fenólicos, em secção transversal; idioblasto contendo compostos fenólicos (icf); cloroplastídio (clo);
idioblasto cristalífero (ic). G – detalhe de porção do parênquima, mostrando agrupamento de células pétreas, em secção transversal; cloroplastídio
(clo); célula pétrea (cp); idioblasto cristalífero (ic); pontoação (pto). H – detalhe de porção do cortéx, em secção longitudinal; cloroplastídio (clo); fibra
(fb); idioblasto cristalífero (ic); parênquima (p). I – detalhe de porção do córtex, mostrando o parênquima e células pétreas em secção longitudinal;
cloroplastídio (clo); célula pétrea (cp); idioblasto cristalífero (ic); parênquima (p); pontoação (pto).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1283

s
Figura 2 – Aspectos microscópicos da casca e do pó da Salix alba L.
______________

Legenda da Figura 2. As escalas correspondem em A, B e D (a - h) a 100 mm, em C e D (i) a 200 mm.

A – detalhe de porção externa do córtex, em secção transversal; cloroplastídio (clo); colênquima (co); cutícula (cu); epiderme (ep); espaço intercelular
(ei); idioblasto cristalífero (ic); fibra (fb); parênquima cortical externo (pce); parênquima cortical interno (pci). B – detalhe de porção do córtex, mostrando
revestimento formado por periderme, em secção transversal; cutícula (cu); cloroplastídio (clo); idioblasto cristalífero (ic); parênquima cortical externo (pce);
periderme (pe). C – detalhe do córtex, em secção transversal; câmbio (ca); câmbio interno (cat); cloroplastídio (clo); colênquima (co); célula pétrea (cp);
cutícula (cu); epiderme (ep); espaço intercelular (ei); floema (f); fibra (fb); grãos de amido (ga); idioblasto cristalífero (ic); idioblasto contendo compostos
fenólicos (icf); parênquima (p); parênquima cortical externo (pce); parênquima cortical interno (pci); pontoação (pto); raio parenquimático (rp). D – detalhes
do pó. porção do súber, em vista frontal (a); porção de parênquima, em vista frontal(b); porção de parênquima, mostrando idioblastos cristalíferos, em
secção transversal (c); porção de parêquima e de câmbio, em secção longitudinal (d); porção de fibras asssociadas a idioblastos cristalíferos, em secção
longitudinal (e); porção do câmbio, em secção transversal (f); porção de fibras agrupadas, em secção longitudinal (g); cristais de oxalato de cálcio, isolados
(h); fibra isolada, em secção longitudinal. (i); cloroplastídio (clo); idioblasto cristalífero (ic); câmbio (ca); parênquima (p); fibra (fb); idioblasto cristalífero
(ic); pontoação (pto).
1284 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

nervura principal e é formado por células mais curtas do


SENE que aquelas voltadas para a face adaxial. No bordo da
Sennae folium lâmina ocorre colênquima subepidérmico uniestratificado
ou parênquima paliçádico, seguidos por vários idioblastos
cristalíferos contendo monocristais prismáticos, além de
Senna alexandrina P.Miller – FABACEAE
feixes de menor desenvolvimento com grande quantidade
A droga vegetal é constituída dos folíolos de fibras. O feixe principal é colateral e apresenta floema
dessecados contendo, no mínimo, 2,5% de derivados bem desenvolvido e procâmbio geralmente descontínuo,
hidroxiantracênicos expressos em senosídeo B, e 0,6% de formado por duas camadas celulares; os tecidos condutores
senosídeo B (C42H38O20; 862,74) e 0,5% de senosídeo A são acompanhados externamente por fibras e por idioblastos
(C42H38O20; 862,74). Não deve ser utilizada antes de um cristalíferos contendo monocristais prismáticos; junto à
ano após a colheita. face abaxial ocorre uma a quatro camadas de colênquima
anelar, seguido por um clorênquima pouco desenvolvido,
com células de pequenas dimensões, paredes pouco
CARACTERÍSTICAS espessas e poucos cloroplastídios, e por um parênquima
de células poligonais, com paredes espessas e pequenos
Características organolépticas. A droga possui odor
espaços intercelulares. Gotas lipídicas, em pequena
peculiar, sabor amargo e adstringente.
quantidade, ocorrem em todos os tecidos. O peciólulo, em
vista frontal, apresenta cutícula lisa, epiderme com células
DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA de diferentes formas, estômatos em menor densidade
e tricomas em maior quantidade que os da lâmina. Em
Folíolos inteiros, lanceolados, de ápice agudo, obtuso, secção transversal, a cutícula é espessa, a epiderme é
raro retuso ou retuso-mucronado e base aguda a obtusa, uniestratificada, com células poligonais pequenas, seguida
assimétrica, margem levemente revoluta, cartáceos, de uma ou duas camadas de colênquima anelar, parênquima
quebradiços, verde acinzentados a verde acastanhados, cortical formado por células poligonais de paredes
com face abaxial mais clara, de 0,6 cm a 5,0 cm de espessas e poucos cloroplastídios e grande quantidade
comprimento e 0,2 cm a 1,0 cm de largura; lâmina pilosa em de idioblastos contendo drusas; endoderme com grande
ambas as faces; tricomas tectores cônicos, geniculados, em quantidade de grãos de amido; sistema vascular formado
maior quantidade na face abaxial; venação camptódroma- por dois pequenos feixes colaterais na região das costelas e
broquidódroma, as nervuras de maior ordem chegando geralmente um único feixe colateral bem desenvolvido na
até a margem e a nervura principal proeminente na face região central, com procâmbio visível e envolto por bainha
abaxial. Peciólulo curto, normalmente curvo para a face fechada de fibras, ou vários feixes distribuídos em forma
abaxial, com até 0,1 cm de comprimento e até 0,1 cm de anel aberto para a face adaxial e todos envoltos por
de largura; face adaxial cilíndrica ou côncava, com duas bainha de fibras, a qual apresenta externamente idioblastos
costelas laterais, face abaxial convexa; tricomas iguais aos

s
cristalíferos, contendo monocristais prismáticos de grande
da lâmina, antrorsos. volume. Gotas lipídicas ocorrem em todos os tecidos, em
maior quantidade nos vasculares.
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA
Folíolo com lâmina de simetria isobilateral, anfiestomática, DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ
com estômatos paracíticos, anisocíticos ou anomocíticos. O pó atende a todas as exigências estabelecidas para
Em vista frontal, a cutícula é lisa e a epiderme apresenta a espécie, menos os caracteres macroscópicos. São
células poligonais de paredes anticlinais espessas e características: coloração verde-acinzentada a verde-
retilíneas, além de células epidérmicas com distribuição amarelada; porções de tricomas tectores, em vista lateral;
radial em torno da base dos tricomas tectores, que são fragmentos de epiderme com estômatos, em vista frontal;
unicelulares, cônicos, geniculados, com cutícula verrucosa. fragmentos da epiderme com estômatos e com tricomas,
Em secção transversal, a cutícula é espessa e a epiderme em vista frontal; porções de epiderme mostrando a região
uniestratificada, com células de diferentes formas e de de inserção do tricoma, em vista frontal; fragmentos da
paredes periclinais espessas, e com raros idioblastos epiderme sobre região da nervura principal, com estômatos,
cristalíferos contendo monocristais prismáticos e os em vista frontal e com cristais do tipo drusas, visíveis por
estômatos são localizados pouco abaixo das demais células transparência; fragmentos da epiderme do peciólulo, em
epidérmicas; o parênquima paliçádico é uniestratificado; vista frontal; células epidérmicas, em secção transversal;
aquele voltado para a face adaxial é contínuo e formado idioblastos cristalíferos e agrupamentos de fibras, em
por células bastante alongadas, ricas em cloroplastídios secção longitudinal; porções de elementos traqueais,
e grãos de amido; algumas destas células apresentam em secção longitudinal; porções do mesofilo, conforme
mucilagem, as quais incham e coram com adição de azul descrito, em secção transversal; porção dos parênquimas de
de metileno; o parênquima esponjoso possui células de assimilação em secção transversal e do feixe vascular, em
formas variadas, espaços intercelulares pequenos, poucos secção longitudinal; porção de feixe vascular, em secção
cloroplastídios, muitos idioblastos contendo grandes longitudinal; cristais dos tipos monocristais prismáticos e
drusas e os feixes secundários são similares ao principal drusas isolados. As seguintes estruturas, se presentes no
e distribuem-se nesse tecido; o parênquima paliçádico pó, caracterizam presença de impureza correspondente
voltado para a face abaxial é interrompido na região da à raque: fragmento de porção de feixes vasculares e
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1285

de parênquima em secção longitudinal; fragmentos de (40:40:30:1) como fase móvel. Aplicar, separadamente, em
elementos traqueais, com espessamento reticulado, em forma de banda, 10 mL da Solução (1) e 10 mL da Solução
secção longitudinal; porção isolada de elemento traqueal, (2), recentemente preparadas, descritas a seguir.
com espessamento helicoidal, em secção transversal;
porção de xilema, em secção transversal. Solução (1): adicionar a 0,5 g da droga moída 5 mL de
mistura de etanol e água (1:1). Aquecer à ebulição. Filtrar.

DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA DAS IMPUREZAS Solução (2): dissolver separadamente 2,5 mg de senosídeo
A e 2,5 mg de senosídeo B em 1 mL de metanol e 1 mL de
A raque, se presente como impureza, mede de 2,5 cm água, aquecer ligeiramente, se necessário.
a 13,0 cm de comprimento e até 0,1 cm de largura, é
cilíndrica ou côncava na face adaxial, com duas costelas Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
bem desenvolvidas, e convexa na face abaxial; cicatrizes secar ao ar. Nebulizar com ácido nítrico a 25% e aquecer
da inserção dos folíolos bem definidas. por 10 minutos a 120 °C. Deixar esfriar e nebulizar a
placa com solução de hidróxido de potássio a 5% (p/v)
até o aparecimento de manchas. O cromatograma obtido
DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DAS IMPUREZAS com a Solução (2) apresenta, duas manchas de coloração
A raque, se presente como impureza, apresenta, em vista castanho avermelhada referentes ao senosídeo B (Rf
frontal, epiderme com células alongadas ou poligonais, aproximadamente 0,2) e senosídeo A (Rf aproximadamente
de paredes retilíneas, estômatos e tricomas iguais aos da 0,4). O cromatograma obtido com a Solução (1) apresenta
lâmina. Em secção transversal, a cutícula é espessa e rugosa, manchas similares em posição e coloração às manchas
a epiderme é uniestratificada, o colênquima é semelhante obtidas no cromatograma da Solução (2). O cromatograma
ao do peciólulo, o parêquima cortical é formado por apresenta ainda duas outras manchas de cor castanho
células de forma e volume variável, de paredes espessas, purpúrea pálida, imediatamente acima das primeiras,
com espaços intercelulares evidentes, cloroplastídios e correspondentes ao senosídeo C (Rf aproximadamente 0,5)
idioblastos contendo drusas e, em sua porção voltada e senosídeo D (Rf aproximadamente 0,45).
para a face adaxial, apresenta grande quantidade de grãos
de amido; endoderme rica em grãos de amido; sistema ENSAIOS DE PUREZA
vascular central formado por três a oito feixes colaterais e o
conjunto envolto por bainha contínua de fibras de pequeno Material estranho (5.4.2.2). No máximo 2,0%,
calibre e, externamente a estas, ocorrem idioblastos correspondente às raques foliares.
contendo monocristais prismáticos, iguais aos da lâmina;
um feixe vascular menor ocorre em cada uma das costelas, Água (5.4.2.3). No máximo 10,0%.
com calota de fibras externa ao floema; o parênquima Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 12,0%.
medular é formado por poucas células de forma poligonal

s
e com paredes espessas, possui poucos grãos de amido
e cloroplastídios, além de idioblastos contendo grandes DOSEAMENTO
drusas. Em estágio de desenvolvimento secundário, o
Derivados hidroxiantracênicos
câmbio tem três a quatro camadas, o floema e a bainha
de fibras são bem desenvolvidos e o anel xilemático pode Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
não ser contínuo. Gotas lipídicas ocorrem no floema, no absorção no visível (5.2.14).
parênquima cortical, na endoderme e no xilema.
Para a extração, pesar, exatamente, cerca de 0,15 g da
droga pulverizada (180 mm) em balão de fundo redondo
IDENTIFICAÇÃO com boca esmerilhada, adicionar 30 mL de água, misturar
A. A 25 mg da droga pulverizada (180 mm) adicionar 50 mL e pesar o conjunto. Aquecer em manta de aquecimento,
de água e 5 mL de ácido nítrico. Aquecer em banho-maria sob refluxo, durante 15 minutos. Deixar esfriar, pesar e
por 15 minutos, deixar esfriar e agitar com 40 mL de éter restabelecer o peso inicial com água e filtrar desprezando
etílico. Dessecar a fase etérea com sulfato de sódio anidro. os 10 mL iniciais. Transferir 10 mL do filtrado para um
Transferir 5 mL para cápsula de porcelana, evaporar em funil de separação de 50 mL, adicionar uma gota de
banho-maria até secura, esfriar e alcalinizar com hidróxido ácido clorídrico 2 M e lavar com três porções de 5 mL de
de amônio. Desenvolve-se coloração avermelhada. clorofórmio. Rejeitar a fase clorofórmica. Centrifugar a
fase aquosa durante 10 minutos a 2000 rpm. Transferir 4
B. Mediante microssublimação, obtem-se, inicialmente, mL do líquido sobrenadante para balão de fundo redondo
gotículas amarelas, às quais tomam aspecto cristalino. com boca esmerilhada. Ajustar o pH da solução para 7,0
Quando adicionado hidróxido de potássio etanólico a 8,0 com cerca de 80 mL de solução de carbonato de
a 5% (p/v) a esse sublimado, produz coloração róseo sódio a 5% (p/v). Adicionar 8 mL de solução de cloreto
avermelhada. férrico a 10,5% (p/v). Misturar e aquecer, sob refluxo,
em banho-maria durante 20 minutos. Adicionar 0,4 mL
C. Proceder conforme descrito em Cromatografia em de ácido clorídrico concentrado e manter o aquecimento
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, com por 20 minutos, agitar frequentemente, até dissolução do
espessura de 250 µm, como suporte, e a mistura de acetato precipitado. Resfriar a solução e transferir para funil de
de etila, álcool n-propílico, água e ácido acético glacial
1286 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

separação de 50 mL, e extrair com 10 mL e duas vezes de 7 Gradiente da Fase móvel: adotar o sistema de gradiente
mL de éter etílico, previamente utilizado para lavar o balão descrito na tabela a seguir:
de fundo redondo. Reunir os extratos etéreos e lavar com
duas vezes de 10 mL de água. Transferir a camada etérea Tempo Eluente A Eluente B
para balão volumétrico de 25 mL e completar o volume Eluição
(minutos) (%) (%)
com éter etílico. 0 – 12 86 14 isocrática
Solução amostra: evaporar 5 mL da solução etérea, em 12 – 19 86 → 77 14 → 23 gradiente linear
banho-maria, até resíduo. Ressuspender o resíduo com 19 – 28 77 → 70 23 → 30 gradiente linear
5 mL de acetato de magnésio a 0,5% (p/v) em metanol. 28 – 31 70 → 0 30 → 100 gradiente linear
Filtrar se necessário. 31 – 33 0 100 isocrática

Medir a absorvância da Solução amostra em 515 nm Solução amostra: pesar exatamente, cerca de 0,2 g da
imediatamente após o seu preparo, utilizar metanol droga seca e moída (180 mm) e colocar em tubo de
para ajuste do zero. Calcular o teor de derivados centrífuga. Adicionar 5 mL de solução de bicarbonato de
hidroxiantracênicos, calculado como senosídeo B, sódio 0,05% (p/v) e levar ao banho de ultrassom durante 10
utilizando 240 nm como valor de absorvância específica, minutos. Centrifugar por 20 minutos a 2000 rpm. Separar
segundo a expressão: o sobrenadante transferindo-o para balão volumétrico de 5
mL e completar o volume. Filtrar o sobrenadante através
de membrana. Diluir 50 mL da solução resultante em 150
mL de água.
em que Solução padrão estoque: dissolver 10 mg da mistura de
senosídeo A SQR e senosídeo B SQR em 10 mL de metanol.
SB = derivados hidroxiantracênicos;
A = absorvância da Solução amostra; Soluções para curva analítica: diluir uma alíquota de 2,5
m = massa da amostra considerando a determinação de mL da Solução padrão estoque, em balão volumétrico
água. de 25 mL de modo a obter solução a 50 mg/mL. Diluir
alíquotas de 2 mL, 2,5 mL, 3 mL, 3,5 mL, 4 mL e 4,5 mL
Senosídeo B e senosídeo A em balão volumétrico de 5 mL, com metanol, de modo a
obter concentrações de 20 mg/mL, 25 mg/mL, 30 mg/mL,
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido 35 mg/mL, 40 mg/mL e 45 mg/mL.
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 270 nm; pré-coluna empacotada Procedimento: injetar, separadamente, 10 mL das Soluções
com sílica octadecilsilanizada, coluna de 150 mm de para curva analítica e da Solução amostra. Registrar os
comprimento e 3,9 mm de diâmetro interno, empacotada cromatogramas e medir as áreas sob os picos. O tempo

s
com sílica octadecilsilanizada (4 mm), fluxo da Fase móvel de retenção é de aproximadamente 18,0 minutos para o
de 0,9 mL/minuto. senosídeo B e 20,7 minutos para o senosídeo A. Calcular
o teor de senosídeo B e senosídeo A na amostra a partir da
Eluente A: mistura de água e ácido trifluoracético equação da reta obtida com a curva analítica. O resultado
(100:0,08). é expresso pela média das determinações em gramas de
senosídeo B e senosídeo A por 100 gramas da droga (%),
Eluente B: acetonitrila.
considerando o teor de água.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Em recipiente de vidro bem fechado, ao abrigo da luz e
calor.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1287

s
Figura 1 – Aspectos macroscópicos e microscópicos em Senna alexandrina P.Miller.
_____________

Complemento da legenda da Figura 1. As escalas correspondem em A (a, b e d) a 5 mm; em A (c) a 4 mm; em B a 1 mm; em C, D, E, F e G a 100 µm.

A – aspecto geral de diferentes formas de folíolos; a – face adaxial de folíolo com ápice agudo: lâmina foliar (lf); b – face abaxial do mesmo folíolo:
peciólulo (pll); c – face abaxial de folíolo com ápice retuso: base foliar assimétrica (bfa); d – face abaxial de folíolo com ápice retuso-mucronado. B –
detalhe parcial da venação do folíolo na região da nervura principal até a margem: margem (mg); nervura principal (np). C – detalhe da epiderme voltada
para a face adaxial, na região intercostal, em vista frontal: tricoma tector (tt); estômato (es); célula fundamental (cfe). D – detalhe da epiderme voltada
para a face adaxial, na região da nervura principal, em vista frontal: célula fundamental (cfe). E – detalhe da epiderme voltada para a face abaxial, na
região intercostal e na região da nervura principal, em vista frontal: base do tricoma (bt); célula fundamental (cfe); estômato (es); região intercostal
(ri); região da nervura principal (rnp); tricoma tector (tt). F – detalhe da região da nervura principal, em secção transversal: face adaxial (ad); cutícula
(cu); epiderme (ep); parênquima paliçádico (pp); célula contendo mucilagem (cm); fibra (fb); idioblasto cristalífero (ic); xilema (x); floema (f); feixe
vascular (fv); gota lipídica (gl); clorênquima (cl); parênquima (p); colênquima (co); cloroplastídio (clo); face abaxial (ab); parênquima esponjoso (pj).
G – detalhe da região intercostal e do bordo, em secção transversal: face adaxial (ad); cutícula (cu); epiderme (ep); tricoma tector (tt); gota lipídica (gl);
idioblasto cristalífero (ic); floema (f); fibra (fb); parênquima esponjoso (pj); cloroplastídeo (clo); grão de amido (ga); feixe vascular (fv); estômato (es);
face abaxial (ab); xilema (x); parênquima paliçádico (pp); célula contendo mucilagem (cm).
1288 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Figura 2 – Aspectos microscópicos e da microscopia do pó em Senna alexandrina P.Miller.


_____________

Complemento da legenda da Figura 2. As escalas correspondem em A, B, D, F (a – i) e G (a – m) a 100 µm; em C e E a 400 µm.

A – detalhe da epiderme do peciólulo voltada para a face adaxial, em vista frontal: base do tricoma (bt); estômato (es); célula fundamental da epiderme
(cfe). B – detalhe da epiderme do peciólulo voltada para a face abaxial, em vista frontal: célula fundamental da epiderme (cfe); tricoma tector (tt).
C – representação esquemática do peciólulo, em secção transversal: face adaxial (ad); parênquima cortical (pc); tricoma tector (tt); cutícula (cu);
epiderme (ep); floema (f); xilema (x); endoderme (end); fibra (fb); colênquima (co); córtex (cx); face abaxial (ab). D – detalhe do peciólulo, em secção
transversal, conforme destacado em C: pontoação (pto); xilema (x); floema (f); fibra (fb); idioblasto cristalífero (ic); grão de amido (ga); endoderme
(end); cloroplastídio (clo); parênquima cortical (pc); gota lipídica (gl); epiderme (ep); face abaxial (ab); cutícula (cu); colênquima (co); córtex (cx).
E – representação esquemática da impureza, correspondente à raque, em secção transversal: face adaxial (ad); feixe vascular (fv); costela (CST);
parênquima medular (pm); córtex (cx); parênquima cortical (pc); floema (f); xilema (x); fibra (fb); endoderme (end); colênquima (co); epiderme (ep);
cutícula (cu); face abaxial (ab). F (a – f) – detalhes do pó das impurezas correspondentes à raque (a – detalhe de porção da epiderme com tricoma tector,
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1289

em vista frontal): tricoma tector (tt); célula fundamental da epiderme (cfe); estômato (es); idioblasto cristalífero (ic); parênquima cortical (pc); elemento
traqueal, com espessamento helicoidal, em secção longitudinal (eh); fibra (fb); parênquima medular (pm). G – detalhes do pó do folíolo; a – detalhe
de porção de epiderme da lâmina, sob a região da nervura principal, em vista frontal: estômato (es), célula fundamental da epiderme (cfe); b – detalhe
de porção epiderme da lâmina, com estômatos e tricoma tector, em vista frontal: tricoma tector (tt), estômato (es), célula fundamental da epiderme
(cfe); c – detalhe de porção da epiderme do peciólulo, voltada para a face abaxial, em vista frontal: célula fundamental da epiderme (cfe); d – detalhe
de porção da epiderme da lâmina, mostrando base do tricoma tector, em vista frontal: célula fundamental da epiderme (cfe), base do tricoma (bt);
e – detalhe de porção da epiderme da lâmina, em secção transversal: cutícula (cu); f – detalhe de porção da região intercostal, em secção transversal:
face adaxial (ad), cutícula (cu), epiderme (ep), parênquima paliçádico (pp), elemento traqueal, com espessamento helicoidal, em secção longitudinal
(eh); parênquima esponjoso (pj), idioblasto cristalífero (ic), gota lipídica (gl), cloroplastídeo (clo), face abaxial (ab); g – detalhe de fragmento de
epiderme mostrando porção de nervura, estômatos e idioblastos cristalíferos, por transparência, em vista frontal: célula fundamental da epiderme (cfe),
porção de nervura (pn), idioblasto cristalífero (ic), estômato (es); h – detalhe de porção de elemento traqueal, com espessamento helicoidal, em secção
longitudinal, isolado; i – detalhe de porção de elementos traqueais agrupados, com espessamento helicoidal, em secção longitudinal; j – detalhe de
porção agrupamento de fibras associadas a idioblastos cristalíferos, em seçção longitudinal : fibra (fb), idioblasto cristalífero (ic); l – porções de tricomas
tectores isolados, em vista lateral; m – detalhe de cristais isolados do tipo drusas e monocristais prismáticos.

SORO ANTIBOTRÓPICO Veneno de referência: mistura homogênea de venenos


PENTAVALENTE que representam a distribuição geográfica da espécie
Immunoserum bothropicum B. jararaca. Deve ser liofilizado e mantido a -20 °C. O
veneno é padronizado pela determinação da Dose Letal
50% (DL50).
O soro antibotrópico pentavalente é uma solução que
contém imunoglobulinas específicas purificadas, obtidas a Determinação da DL50 de veneno: reconstituir a preparação
partir de plasma de animais hiperimunizados com antígeno liofilizada de veneno para determinada concentração
do gênero Bothrops, composto por venenos das serpentes peso por volume, com solução fisiológica a 0,85% (p/v).
Bothrops jararaca, Bothrops jararacussu, Bothrops Efetuar diluições em progressão geométrica com o mesmo
moojeni, Bothrops alternatus, Bothrops neuwiedi. Cumpre diluente, utilizando fator de diluição constante, não
as especificações e testes prescritos na monografia Soros superior a 1,5, e igualando os volumes finais. Inocular, por
hiperimunes para uso humano. Contém em cada mililitro via intraperitoneal, volume de 0,5 mL por camundongo de
imunoglobulinas suficientes para neutralizar 5 mg de cada diluição em grupos de, no mínimo, 10 camundongos
veneno de referência de B. jararaca. albinos suíços de 18 g a 22 g. Observar os animais até 48
horas após a inoculação e registrar o número de mortos em
IDENTIFICAÇÃO
cada diluição. Calcular a DL50 utilizando método estatístico
A. Proceder conforme descrito no teste A. de Identificação comprovado. A faixa de resposta (porcentagem de mortes)

s
da monografia Soros hiperimunes para uso humano, deve estar entre a maior e a menor diluição utilizada,
utilizando como antígeno veneno de B. jararaca. formando a curva de regressão que deve apresentar relação
linear. Os limites de confiança não devem ser amplos,
B. Atende aos requisitos descritos em Doseamento. indicando melhor precisão do ensaio quanto menores forem
os seus limites. Expressar o resultado em microgramas de
veneno por 0,5 mL.
CARACTERÍSTICAS
Determinação da potência do soro: efetuar diluições
Proceder conforme descrito em Características da
progressivas da amostra em solução fisiológica a 0,85%
monografia Soros hiperimunes para uso humano.
(p/v), utilizando fator de diluição constante, não superior
a 1,5, de maneira que o volume final após a mistura com a
ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS dose desafio de veneno seja idêntico em todos os tubos de
ensaio. Reconstituir e diluir o Veneno de referência com
Proceder conforme descrito em Ensaios físico-químicos da solução fisiológica a 0,85% (p/v) e adicionar em cada tubo
monografia Soros hiperimunes para uso humano. volume constante, de modo que cada dose a ser inoculada por
animal contenha 5 DL50. Homogeneizar e incubar a mistura
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA a 37 °C por 60 minutos. Inocular, por via intraperitoneal,
volume de 0,5 mL por camundongo, de cada mistura, em
Proceder conforme descrito em Testes de segurança grupos de pelo menos oito camundongos albinos suíços
biológica da monografia Soros hiperimunes para uso de 18 g a 22 g. Observar os animais até 48 horas após a
humano. inoculação e registrar o número de vivos em cada mistura.
Calcular a Dose Efetiva 50% (DE50) em microlitros,
utilizando método estatístico comprovado. A faixa de
DOSEAMENTO
resposta produzida (porcentagem de sobrevivência) deve
O ensaio de potência da amostra tem como objetivo estar entre a maior e a menor diluição utilizada, formando
determinar a dose neutralizante necessária (Dose Efetiva a curva de regressão que deve apresentar relação linear.
50%) para proteger animais suscetíveis contra os efeitos Os limites de confiança não devem ser amplos, indicando
letais de uma dose fixa de Veneno de referência. melhor precisão do ensaio quanto menores forem os seus
1290 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

limites. Calcular a potência em miligramas por mililitro, TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA


segundo a expressão:
Proceder conforme descrito em Testes de segurança
biológica da monografia Soros hiperimunes para uso
humano.
em que
DOSEAMENTO
Tv = número de DL50 utilizadas por camundongo na dose
teste de veneno. Fração botrópica

O título da potência é expresso em miligramas de veneno Determinar a potência conforme descrito em Doseamento
neutralizados por 1 mL da amostra. Poderá haver um da monografia Soro antibotrópico pentavalente.
coeficiente de variação igual a 10% em virtude da variação
Fração crotálica
inerente aos testes com animais de laboratório. Deste modo
a potência mínima poderá variar até 4,5 mg/mL. Determinar a potência conforme descrito em Doseamento
da monografia Soro anticrotálico.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Cumpre o estabelecido na monografia Soros hiperimunes
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
para uso humano. Cumpre o estabelecido na monografia Soros hiperimunes
para uso humano.
ROTULAGEM
Observar a legislação vigente.
ROTULAGEM
Observar a legislação vigente.

SORO ANTIBOTRÓPICO
PENTAVALENTE E ANTICROTÁLICO SORO ANTIBOTRÓPICO
Immunoserum bothropicum-crotalicum PENTAVALENTE E ANTILAQUÉTICO
Immunoserum bothropicum-laqueticum
O soro antibotrópico pentavalente e anticrotálico é
uma solução que contém imunoglobulinas específicas O soro antibotrópico pentavalente e laquético é uma solução
purificadas, obtidas a partir de plasma de animais que contém imunoglobulinas específicas purificadas,

s
hiperimunizados com venenos de Bothrops jararaca, obtidas a partir de plasma de animais hiperimunizados
Bothrops jararacussu, Bothrops moojeni, Bothrops com venenos de Bothrops jararaca, Bothrops jararacussu,
alternatus, Bothrops neuwiedi e Crotalus durissus. Cumpre Bothrops moojeni, Bothrops alternatus, Bothrops neuwiedi
as especificações e testes prescritos na monografia Soros e Lachesis muta. Cumpre com as especificações e testes
hiperimunes para uso humano. Contém em cada mililitro, prescritos na monografia de Soros hiperimunes para uso
imunoglobulinas suficientes para neutralizar 5 mg e 1,5 humano. Contém em cada mililitro imunoglobulinas
mg de venenos de referência de B. jararaca e C. durissus suficientes para neutralizar 5 mg e 3 mg de venenos de
terrificus, respectivamente. referência de B. jararaca e L. muta, respectivamente.

IDENTIFICAÇÃO IDENTIFICAÇÃO
A. Proceder conforme descrito no teste A. de Identificação A. Proceder conforme descrito no teste A. de Identificação
da monografia Soros hiperimunes para uso humano, na monografia de Soros hiperimunes para uso humano,
utilizando como antígenos venenos de B. jararaca e C. utilizando como antígenos venenos de B. jararaca e L.
durissus terrificus. muta.
B. Atende aos requisitos descritos em Doseamento. B. Atende aos requisitos descritos em Doseamento.

CARACTERÍSTICAS CARACTERÍSTICAS
Proceder conforme descrito em Características da Proceder conforme descrito em Características na
monografia Soros hiperimunes para uso humano. monografia de Soros hiperimunes para uso humano.

ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS


Proceder conforme descrito em Ensaios físico-químicos da Proceder conforme descrito em Ensaios físico-químicos na
monografia Soros hiperimunes para uso humano. monografia de Soros hiperimunes para uso humano.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1291

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA suficientes para neutralizar, no mínimo, 5 mg, 3 mg e 1,5


mg de venenos de referência de B. jararaca, L. muta e C.
Proceder conforme descrito em Testes de segurança durissus terrificus, respectivamente.
biológica na monografia de Soros hiperimunes para uso
humano.
IDENTIFICAÇÃO
DOSEAMENTO A. Proceder conforme descrito no teste A. de Identificação
na monografia de Soros hiperimunes para uso humano,
Fração botrópica utilizando como antígenos venenos de B. jararaca, L. muta
e C. durissus terrificus.
Determinar a potência conforme descrito na monografia de
Soro antibotrópico pentavalente. B. Atende aos requisitos descritos em Doseamento.
Fração laquética
CARACTERÍSTICAS
O ensaio de potência da amostra tem como objetivo
determinar a dose neutralizante necessária (Dose Efetiva Cumpre as Características descritas na monografia de
50%) para proteger animais suscetíveis contra os efeitos Soros hiperimunes para uso humano.
letais de dose fixa de veneno de referência.

Veneno de referência: mistura homogênea de venenos ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS


que representam a distribuição geográfica da espécie L.
Cumpre os Ensaios físico-químicos descritos na monografia
muta. Deve ser liofilizado e mantido a -20 °C. O veneno é
de Soros hiperimunes para uso humano.
padronizado pela determinação da Dose Letal 50% (DL50).

Determinação da DL50 de veneno: proceder conforme TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA


descrito em Determinação da DL50 de veneno na
monografia de Soro antibotrópico pentavalente. Cumpre os Testes de segurança biológica descritos na
monografia de Soros hiperimunes para uso humano.
Determinação da potência do soro: proceder conforme
descrito em Doseamento na monografia de Soro
antibotrópico pentavalente. DOSEAMENTO
Poderá haver um coeficiente de variação igual a 10% em Fração botrópica
virtude da variação inerente aos testes com animais de
laboratório. Deste modo a potência mínima para fração Proceder conforme descrito em Doseamento na monografia
de Soro antibotrópico pentavalente.

s
laquética poderá variar até 2,7 mg/mL.
Fração crotálica
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Proceder conforme descrito em Doseamento na monografia
Cumpre o estabelecido na monografia de Soros hiperimunes de Soro anticrotálico.
para uso humano.
Fração laquética
ROTULAGEM
Proceder conforme descrito em Doseamento na monografia
Observar a legislação vigente. de Soro antibotrópico pentavalente e antilaquético.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
SORO ANTIBOTRÓPICO
PENTAVALENTE, ANTICROTÁLICO E Cumpre o estabelecido na monografia de Soros hiperimunes
para uso humano.
ANTILAQUÉTICO
Immunoserum bothropicum-laqueticum-
crotalicum ROTULAGEM
Observar a legislação vigente.
O soro antibotrópico pentavalente anticrotálico e
antilaquético é uma solução que contém imunoglobulinas
específicas purificadas, obtidas a partir de plasma de animais SORO ANTIBOTULÍNICO TRIVALENTE
hiperimunizados com venenos de Bothrops jararaca, Immunoserum botulinicum
Bothrops jararacussu, Bothrops moojeni, Bothrops
alternatus, Bothrops neuwiedi, Lachesis muta e Crotalus
durissus. Cumpre com as especificações e controles O soro antibotulínico trivalente é uma solução que contém
prescritos na monografia de Soros hiperimunes para uso imunoglobulinas purificadas, obtidas a partir de plasma de
humano. Contém, em cada mililitro, imunoglobulinas animais hiperimunizados contra toxinas tipo A, tipo B e
tipo E produzidas pelo Clostridium botulinum. Cumpre as
1292 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

especificações e testes prescritos na monografia de Soros


hiperimunes para uso humano. Contém, em cada mililitro, variáveis da amostra. Igualar os volumes para 5 mL com
no mínimo, 375 UI, 275 UI e 425 UI de antitoxina para o mesmo diluente. Homogeneizar e incubar à temperatura
cada um dos tipos A, B e E, respectivamente. ambiente ou a 22 °C ± 2 °C por 60 minutos. Inocular em
cada camundongo albino suíço ou NIH de 18 g a 22 g, por
IDENTIFICAÇÃO via intraperitonial, um volume de 0,5 mL em grupos de, no
mínimo, 8 camundongos por mistura. Observar os animais
A. Proceder conforme descrito no teste A. de Identificação até 96 horas após a inoculação e registrar o número de
da monografia de Soros hiperimunes para uso humano, mortos. Nas mesmas condições descritas e paralelamente,
utilizando como antígenos as toxinas tipos A, B e E realizar a prova com a Antitoxina botulínica de referência,
produzidas pelo C. botulinum. com o objetivo de se verificar a validade da prova e
estabelecer correlação no cálculo do título. Calcular a
B. Atende aos requisitos descritos em Doseamento. potência do soro em teste, em UI/mL, considerando a
menor diluição que determina a morte de todos os animais
CARACTERÍSTICAS durante o período de observação, utilizando a seguinte
equação:
Proceder conforme descrito em Características da A
monografia de Soros hiperimunes para uso humano. Potência = ×C
B
em que
ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS
A = o inverso da menor diluição (ou maior volume) do soro
Proceder conforme descrito em Ensaios físico-químicos da que mata todos os animais;
monografia de Soros hiperimunes para uso humano. B = o volume utilizado de soro diluído que mata todos os
animais;
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA C = número total de doses contidas no volume final de cada
mistura pelo título L+/10.
Proceder conforme descrito em Testes de segurança
biológica da monografia de Soros hiperimunes para uso
humano. EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Cumpre o estabelecido na monografia de Soros hiperimunes
DOSEAMENTO para uso humano.

O ensaio de potência da amostra tem como objetivo


ROTULAGEM

s
determinar a dose neutralizante necessária para proteger
os animais utilizados na prova, contra os efeitos letais Observar a legislação vigente.
de uma dose teste de cada um dos tipos de toxinas de
referência. A dose do soro em teste é comparada com a
dose da Antitoxina botulínica de referência necessária para
SORO ANTICROTÁLICO
conferir a mesma proteção.
Immunoserum crotalicum
Antitoxinas botulínicas de referência: os padrões
internacionais de referência das antitoxinas dos tipos A,
O soro anticrotálico é uma solução que contém
B ou E são distribuídos aos laboratórios de produção e
imunoglobulinas específicas purificadas, obtidas a partir
controle em ampolas que contêm soro equino hiperimune
de plasma de animais hiperimunizados com veneno de
liofilizado, que especificamente neutraliza a toxina
Crotalus durissus. Cumpre com as especificações e testes
botulínica do tipo a que se refere. A equivalência do padrão
prescritos na monografia de Soros hiperimunes para uso
internacional em unidades internacionais é estabelecida
humano. Contém, em cada mililitro, imunoglobulinas
periodicamente pela Organização Mundial da Saúde.
suficientes para neutralizar 1,5 mg de veneno de referência
Determinação da dose teste de toxina (L+/10): proceder de C. durissus terrificus.
conforme descrito em Determinação da dose teste de
toxina (L+/10) da monografia de Soro antitetânico ou IDENTIFICAÇÃO
extrapolando os valores para L+ ou L+/100. As misturas
(toxina+antitoxina) são incubadas à temperatura ambiente A. Proceder conforme descrito no teste A. de Identificação
ou a 22 °C ± 2 °C por 60 minutos. da monografia de Soros hiperimunes para uso humano,
utilizando como antígeno veneno de C. durissus terrificus.
Determinação da potência do soro: diluir a toxina de
referência para uma dose de L+/10, com solução de B. Atende aos requisitos descritos em Doseamento.
gelatina fosfatada (0,2% de gelatina dissolvida em tampão
fosfato pH 6,5 e autoclavada a 120 °C durante 15 minutos).
A uma série de tubos de ensaio, distribuir um volume
constante de toxina botulínica diluída. Adicionar volumes
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1293

CARACTERÍSTICAS
CARACTERÍSTICAS
Proceder conforme descrito em Características da
monografia de Soros hiperimunes para uso humano. Proceder conforme descritos em Características da
monografia Soros hiperimunes para uso humano.
ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS
ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS
Proceder conforme descrito em Ensaios físico-químicos da
monografia de Soros hiperimunes para uso humano. Proceder conforme descrito em Ensaios físico-químicos da
monografia Soros hiperimunes para uso humano.
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Proceder conforme descrito em Testes de segurança
biológica da monografia de Soros hiperimunes para uso Proceder conforme descrito em Testes de segurança
humano. biológica da monografia Soros hiperimunes para uso
humano.
DOSEAMENTO
DOSEAMENTO
Proceder conforme descrito em Doseamento da monografia
de Soro antibotrópico pentavalente. Preparar o Veneno de O ensaio de potência da amostra tem como objetivo
referência como descrito a seguir. determinar a dose neutralizante necessária para proteger os
animais utilizados na prova, contra os efeitos letais de uma
Veneno de referência: mistura homogênea de venenos
dose teste da Toxina diftérica de referência. A dose do soro
que representam a distribuição geográfica da espécie C.
em teste é comparada com a dose da Antitoxina diftérica
durissus terrificus. Deve ser liofilizado e mantido a -20 °C.
de referência necessária para conferir a mesma proteção.
O veneno é padronizado pela determinação da Dose Letal
50% (DL50). Antitoxina diftérica de referência: o padrão internacional
de referência da antitoxina diftérica é distribuído aos
Poderá haver um coeficiente de variação igual a 10% em
laboratórios de produção e controle em ampolas que contêm
virtude da variação inerente aos testes com animais de
soro equino hiperimune liofilizado, que especificamente
laboratório. Deste modo a potência mínima para fração
neutraliza a toxina diftérica. A equivalência do padrão
crotálica poderá variar até 1,35 mg/mL.
internacional em unidades internacionais é estabelecida
periodicamente pela Organização Mundial da Saúde.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

s
Toxina diftérica de referência: é preparada a partir de
Cumpre o estabelecido na monografia de Soros hiperimunes filtrados estéreis de sobrenadantes de cultivos líquidos
para uso humano. de C. diphtheriae. O filtrado deve ser concentrado,
purificado por métodos físicos ou químicos e liofilizado.
Após a reconstitução da toxina, adicionar solução salina
ROTULAGEM glicerinada e armazenar a -20 °C.
Observar a legislação vigente.
Determinação da dose teste de toxina (L+): diluir a
Antitoxina diftérica de referência para 10 UI/mL, com
solução fisiológica a 0,85% (p/v). Diluir a Toxina diftérica
SORO ANTIDIFTÉRICO de referência para concentração conhecida, com solução
Immunoserum diphthericum fisiológica contendo peptona a 1% (p/v). Em uma série
de tubos de ensaio, adicionar volumes variáveis de toxina
e volume constante da Antitoxina diftérica de referência
O soro antidiftérico é uma solução que contém
diluída. Igualar os volumes com solução fisiológica
imunoglobulinas purificadas, obtidas a partir de plasma de
peptonada a 1% (p/v). Homogeneizar e incubar a 37 ºC por
animais hiperimunizados contra a toxina produzida pelo
60 minutos. Inocular cada cobaia de 230 g a 250 g, por via
Corynebacterium diphtheriae. Cumpre as especificações
subcutânea, com volume que contenha 1 UI de Antitoxina
e testes prescritos na monografia Soros hiperimunes para
diftérica de referência em grupos de, no mínimo, quatro
uso humano. Contém em cada mililitro, no mínimo, 1000
cobaias por mistura. Observar os animais até 96 horas
UI de antitoxina.
e registrar o número de mortos em cada diluição. O L+
(limite morte) ou dose teste da toxina é a menor quantidade
IDENTIFICAÇÃO de toxina, que, quando combinada com 1 UI de Antitoxina
diftérica de referência, provoca a morte dos animais no
A. Proceder conforme descrito no teste A. de Identificação período de observação estipulado.
da monografia Soros hiperimunes para uso humano,
utilizando como antígeno a toxina do C. diphtheriae. Determinação da potência do soro: diluir a Toxina diftérica
de referência com solução fisiológica tamponada contendo
B. Atende aos requisitos descritos em Doseamento.
1294 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

peptona a 1% (p/v) para uma dose de 10 L+. Em uma CARACTERÍSTICAS


série de tubos de ensaio, distribuir volumes variáveis da
amostra. Adicionar 1 mL da Toxina diftérica de referência Proceder conforme descrito em Características da
diluída. Igualar os volumes para 10 mL com o mesmo monografia de Soros hiperimunes para uso humano.
diluente. Homogeneizar e incubar as misturas a 37 ºC por
60 minutos. Inocular uma dose de 2 mL em cada uma das ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS
cobaias de 230 g a 250 g, por via subcutânea, em grupos
de, no mínimo, quatro cobaias por mistura. Observar Proceder conforme descrito em Ensaios físico-químicos da
os animais até 96 horas após a inoculação e registrar o monografia de Soros hiperimunes para uso humano.
número de mortos. Nas mesmas condições descritas e,
paralelamente, realizar a prova com a Antitoxina diftérica
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
de referência, com o objetivo de verificar a validade
da prova e estabelecer correlação no cálculo do título. Proceder conforme descrito em Testes de segurança
Calcular a potência do soro em teste, considerando a menor biológica da monografia de Soros hiperimunes para uso
diluição que determina a morte de todos os animais durante humano.
o período de observação, segundo a expressão:

DOSEAMENTO
Proceder conforme descrito em Doseamento da monografia
em que de Soro antibotrópico pentavalente. Preparar o Veneno de
referência como descrito a seguir.
A = o inverso da menor diluição (ou maior volume) do soro
que mata todos os animais; Veneno de referência: mistura homogênea de venenos que
B = volume utilizado de soro diluído que mata todos os representam a distribuição geográfica da espécie Micrurus
animais; frontalis. Deve ser liofilizado e mantido a -20 °C. O veneno
é padronizado pela determinação da Dose Letal 50%
C = número total de doses contidas no volume final de cada
(DL50).
mistura pelo título L+.
Poderá haver um coeficiente de variação igual a 10% em
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO virtude da variação inerente aos testes com animais de
laboratório. Deste modo a potência mínima para a fração
Cumpre o estabelecido na monografia Soros hiperimunes elapídica poderá variar até 1,35 mg/mL.
para uso humano.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

s
ROTULAGEM
Cumpre o estabelecido na monografia de Soros hiperimunes
Observar a legislação vigente. para uso humano.

ROTULAGEM
SORO ANTIELAPÍDICO BIVALENTE
Immunoserum elapidicum Observar a legislação vigente.

O soro antielapídico bivalente é uma solução que contém


SORO ANTIESCORPIÔNICO
imunoglobulinas específicas purificadas, obtidas a partir
de plasma de animais hiperimunizados com veneno de
Immunoserum escorpionicum
Micrurus frontalis e Micrurus corallinus. Cumpre as
especificações e testes descritos na monografia de Soros O soro antiescorpiônico é uma solução que contém
hiperimunes para uso humano. Contém, em cada mililitro, imunoglobulinas específicas purificadas, obtidas a partir
imunoglobulinas suficientes para neutralizar 1,5 mg de de plasma de animais hiperimunizados com antígeno
veneno de referência de M. frontalis. do gênero Tityus serrulatus. Cumpre as especificações e
testes prescritos na monografia de Soros hiperimunes para
IDENTIFICAÇÃO uso humano. Contém em cada mililitro imunoglobulinas
suficientes para neutralizar 1 mg de veneno de referência
A. Proceder conforme descrito no teste A. de Identificação de Tityus serrulatus.
da monografia de Soros hiperimunes para uso humano,
utilizando como antígeno veneno de M. frontalis.
IDENTIFICAÇÃO
B. Atende aos requisitos descritos em Doseamento.
A. Proceder conforme descrito no teste A. de Identificação
da monografia Soros hiperimunes para uso humano.
Utilizar como antígeno veneno de T. serrulatus.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1295

B. Atende aos requisitos descritos em Doseamento.


SORO ANTILONÔMICO
Immunoserum lonomicum
CARACTERÍSTICAS
Proceder conforme descrito em Características da O soro antilonômico é uma solução que contém
monografia Soros hiperimunes para uso humano. imunoglobulinas específicas purificadas, obtidas a partir
de plasma de animais hiperimunizados com extrato de
ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS Lonomia obliqua walker. Cumpre as especificações e
controles prescritos na monografia de Soros hiperimunes
Proceder conforme descrito em Ensaios físico-químicos da para uso humano. Contém, em cada mililitro,
monografia Soros hiperimunes para uso humano. imunoglobulinas suficientes para neutralizar 0,35 mg de
veneno de referência de L. obliqua.
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
IDENTIFICAÇÃO
Proceder conforme descrito em Testes de segurança
biológica da monografia Soros hiperimunes para uso A. Proceder conforme descrito no teste A. de Identificação
humano. da monografia Soros hiperimunes para uso humano,
utilizando como antígeno veneno do extrato das cerdas de
Lonomia obliqua walker.
DOSEAMENTO
B. Atende aos requisitos descritos em Doseamento.
O ensaio de potência da amostra tem como objetivo
determinar a dose neutralizante necessária (Dose Efetiva
50%) para proteger animais suscetíveis contra os efeitos CARACTERÍSTICAS
letais de uma dose fixa de Veneno de referência.
Proceder conforme descrito em Características da
Veneno de referência: mistura homogênea de venenos que monografia Soros hiperimunes para uso humano.
representam a distribuição geográfica da espécie Tityus
serrulatus. Deve ser liofilizado e mantido a -20 °C. O ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS
veneno é padronizado pela determinação da Dose Letal
50% (DL50). Proceder conforme descrito em Ensaios físico-químicos da
monografia Soros hiperimunes para uso humano.
Determinação da DL50 de veneno: proceder conforme
descrito em Determinação da DL50 de veneno da
monografia Soro antibotrópico (pentavalente). TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA

Determinação da potência do soro: proceder conforme


descrito em Determinação da potência do soro da
monografia Soro antibotrópico (pentavalente).

Poderá haver um coeficiente de variação igual a 10%


Proceder conforme descrito em Testes de segurança
biológica da monografia Soros hiperimunes para uso
humano. s
DOSEAMENTO
em virtude da variação inerente aos testes com animais
de laboratório. Deste modo a potência mínima da fração O ensaio de potência tem como objetivo determinar a
escorpiônica poderá variar até 0,9 mg/mL. dose neutralizante necessária (Dose Efetiva 50%) para
proteger os animais suscetíveis contra a incoagulabilidade
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO sanguínea provocada por uma dose fixa de veneno de L.
obliqua.
Cumpre o estabelecido na monografia Soros hiperimunes
para uso humano. Veneno de referência: veneno extraído de L. obliqua por
maceração das cerdas com solução salina tamponada.
Após a centrifugação do extrato, o sobrenadante contendo
ROTULAGEM o veneno é distribuído em frascos e deve ser mantido a -20
°C. O veneno é padronizado pela determinação da Dose de
Observar a legislação vigente.
Incoagulabilidade 50% (DI50).

Determinação da DI50 do veneno: efetuar diluições


do Veneno de referência com solução fisiológica a
0,85% (p/v), utilizando fator de diluição constante de
1:1 a 1:5, e igualando os volumes finais com o mesmo
diluente. Inocular, por via intraperitoneal, 0,5 mL por
camundongo, de cada diluição, em grupos de, no mínimo,
seis camundongos BALB/c, machos, de 18 g a 22 g.
1296 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Observar os animais por duas horas após a inoculação e EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


coletar, com o auxílio de pipeta Pasteur, aproximadamente,
300 mL de sangue por punção do plexo rectro-orbital. Cumpre o estabelecido na monografia Soros hiperimunes
Transferir para tubo de ensaio e determinar o tempo de para uso humano.
coagulação por observação visual. O tempo máximo de
coagulação é de dois minutos. As amostras de sangue que ROTULAGEM
não formam coágulo no intervalo de tempo estipulado são
consideradas como incoaguláveis. Registrar o número de Observar a legislação vigente.
animais nos quais ocorre coagulação sanguínea e o total
de animais sangrados. Calcular a DI50 utilizando métodos
estatísticos comprovados (Probitos, Spearmen & Karber, SORO ANTILOXOSCÉLICO
transformação angular ou logitos). A faixa de resposta TRIVALENTE
(porcentagem de incoaguláveis) deve estar entre a maior Immunoserum loxoscelicum
e a menor diluição utilizada na amostra teste, formando
a curva de regressão que deve apresentar relação linear.
Os limites de confiança não devem ser amplos, indicando O soro antiloxoscélico é uma solução que contém
melhor precisão do ensaio quanto menor forem os seus imunoglobulinas específicas purificadas, obtidas a partir
limites. Expressar o resultado em microgramas de veneno de plasma de animais hiperimunizados com antígeno do
por 0,5 mL. gênero Loxosceles, composto por venenos das aranhas
Loxosceles gaucho, Loxosceles intermedia e Loxosceles
Determinação da potência do soro: efetuar diluições laeta. Cumpre as especificações e controles prescritos
progressivas da amostra em solução fisiológica a 0,85% na monografia de Soros hiperimunes para uso humano.
(p/v), utilizando fator de diluição constante de 1:1 a Cada mililitro contém imunoglobulinas suficientes para
1:5, de maneira que o volume final após a mistura com neutralizar 15 doses mínimas necrosantes (DMN) de
a dose desafio de 3 DI50 do Veneno de referência seja veneno de referência de L. intermedia.
idêntico em todos os tubos de ensaio. Homogeneizar e
incubar a mistura a 37 ºC por 60 minutos. Inocular, por via
intraperitoneal, 0,5 mL por camundongo, de cada mistura, IDENTIFICAÇÃO
em grupos de pelo menos seis camundongos BALB/c,
A. Proceder conforme descrito no teste A. de Identificação
machos, de 18 g a 22 g. Observar os animais até duas horas
da monografia de Soros hiperimunes para uso humano,
após a inoculação e, com o auxílio de uma pipeta Pasteur,
utilizando como antígeno veneno de L. intermedia.
coletar aproximadamente 300 mL de sangue por punção do
complexo rectro-orbital. Transferir para tubo de ensaio e B. Atende aos requisitos descritos em Doseamento.
determinar o tempo de coagulação por observação visual.

s
As amostras de sangue que formam coágulo no intervalo
de até dois minutos são consideradas como coaguláveis. CARACTERÍSTICAS
Registrar o número de animais nos quais ocorre coagulação Cumpre as Características descritas na monografia de
sanguínea e o total de animais sangrados. Calcular a Dose Soros hiperimunes para uso humano.
Efetiva 50% (DE50) em microlitros, utilizando método
estatístico comprovado. A faixa de resposta (porcentagem
de coaguláveis) deve estar entre a maior e a menor diluição ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS
utilizada na amostra teste formando a curva de regressão
Cumpre os Ensaios físico-químicos descritos na monografia
que deve apresentar relação linear. Os limites de confiança
de Soros hiperimunes para uso humano.
não devem ser amplos, indicando melhor precisão do ensaio
quanto menor forem seus limites. Calcular a potência, em
miligramas por mililitro, segundo a expressão: TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Cumpre os Testes de segurança biológica descritos na
monografia de Soros hiperimunes para uso humano.

em que DOSEAMENTO
Tv = número de DI50 utilizada por camundongo na dose O ensaio de potência tem como objetivo determinar a dose
teste de veneno. neutralizante necessária para proteger animais suscetíveis
contra os efeitos dermonecróticos de uma Dose Mínima
O título da potência é expresso em miligramas de veneno
Necrosante (DMN) do Veneno de referência.
neutralizados por mL da amostra. Poderá haver um
coeficiente de variação igual a 10% em virtude da variação Veneno de referência: veneno extraído de L. intermedia, o
inerente aos testes com animais de laboratório. Deste modo qual deve ser liofilizado ou cristalizado e mantido a -20 °C.
a potência mínima poderá variar até 0,32 mg/mL. O veneno é padronizado pela determinação da DMN, que
é a menor quantidade de veneno capaz de provocar, em até
72 horas, uma necrose de aproximadamente um centímetro
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1297

de diâmetro, por injeção intradérmica na face interna da


orelha de coelho. SORO ANTIRRÁBICO

Determinação da DMN de veneno: reconstituir a preparação


liofilizada ou cristalizada de veneno para determinada O soro antirrábico é uma solução que contém
concentração (p/v) com solução fisiológica a 0,85% (p/v). imunoglobulinas específicas purificadas, obtidas a partir de
Efetuar diluições em progressão geométrica com o mesmo plasma de animais hiperimunizados contra o vírus rábico.
diluente, iniciando com uma dose de 3 mg de veneno e Na imunização dos animais são utilizadas cepas de vírus
utilizando fator de diluição constante, não superior a 1,5. fixo inativado ou não, replicadas em cultivo de células
Inocular, em dois coelhos albinos de 1,8 kg a 2,3 kg, por distintas daquelas utilizadas na preparação da vacina raiva
via intradérmica, um volume de 0,1 mL de cada diluição de uso humano. Cumpre as especificações e controles
na face interna das duas orelhas de cada coelho. Observar prescritos na monografia de Soros hiperimunes para uso
os animais até 72 horas após a inoculação, registrar o humano. Contém em cada mililitro, no mínimo, 200 UI.
aparecimento de dermonecrose e medir as lesões. A DMN
é calculada segundo a expressão: IDENTIFICAÇÃO
( A+ B) Os métodos de Doseamento podem ser utilizados.
DMN =
2
em que CARACTERÍSTICAS
DMN = Dose Mínima Necrótica (cm); Proceder conforme descrito em Características da
A = média entre os diâmetros máximos nos quatro monografia Soros hiperimunes para uso humano.
pontos inoculados;
B = média entre os diâmetros mínimos nos quatro ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS
pontos inoculados.
Proceder conforme descrito em Ensaios físico-químicos da
O resultado é expresso pela menor quantidade em mg de monografia Soros hiperimunes para uso humano.
veneno capaz de provocar uma lesão dermonecrótica de
aproximadamente 1 cm de diâmetro.
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Determinação da potência do soro: efetuar diluições da
Proceder conforme descrito em Testes de segurança
amostra em solução fisiológica a 0,85% (p/v), de forma
biológica da monografia Soros hiperimunes para uso
a determinar a maior diluição que neutraliza 1 DMN do
humano.
Veneno de referência, utilizando um fator de diluição
constante, não superior a 1,5. Reconstituir e diluir o Veneno

s
de referência com solução fisiológica a 0,85% (p/v), de DOSEAMENTO
modo que cada dose de 0,1 mL a ser inoculada por animal
contenha 1 DMN. Injetar, por via intradérmica, a dose de Método de soroneutralização em camundongos
0,1 mL desta diluição do Veneno de referência na face
O ensaio de potência da amostra tem como objetivo
interna de uma das orelhas de cada um de três coelhos. Em
determinar a dose neutralizante necessária (Dose Efetiva
seguida, administrar 1 mL de soro diluído na veia marginal
50%) para proteger camundongos contra os efeitos letais
da orelha oposta àquela em que foi inoculado o veneno.
de uma dose desafio de vírus rábico. Para avaliação
Em paralelo, realizar um controle do veneno através da
comparativa da potência da amostra, utiliza-se soro
inoculação de 1 DMN por orelha em, no mínimo, mais um
equino liofilizado de referência, aferido em unidades
coelho. Observar os animais até 72 horas após a inoculação
internacionais, pelo soro padrão internacional distribuído
quanto ao aparecimento de dermonecrose. Registrar a
pela Organização Mundial da Saúde.
maior diluição do soro que não provoca necrose.
Vírus desafio: cepa CVS (challenge virus standard), de
O título da potência é expresso em DMN de veneno
Dose Letal 50% (DL50) conhecida.
neutralizado por mililitro do soro.
Determinação da DL50: efetuar diluições decimais seriais de
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO vírus com solução de água destilada contendo 2% (v/v) de
soro normal de origem animal ou 0,75% (p/v) de albumina
Cumpre o estabelecido na monografia de Soros hiperimunes bovina. Homogeneizar e inocular, por via intracerebral,
para uso humano. um volume de 30 mL de cada diluição em grupos de, no
mínimo, 10 camundongos albinos suíços de 10 g a 15 g.
Observar os animais durante 14 dias. Calcular a DL50 por
ROTULAGEM
método estatisticamente comprovado, utilizando o número
Observar a legislação vigente. em cada grupo que morrer ou desenvolver sintomas de
raiva entre o 5° e 14° dias. A faixa de resposta produzida
(porcentagem de mortes) deve estar entre a maior e a menor
diluição utilizada, formando a curva de regressão que deve
apresentar uma relação linear.
1298 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

teste e de referência. Incubar a microplaca com as misturas


Determinação da potência do soro: efetuar diluições de soro e vírus em estufa com 5% de CO2 a 37 °C durante
seriais da amostra, com o mesmo diluente descrito na 90 minutos. Em seguida, adicionar a cada orifício 100
Determinação da DL50, utilizando fator de diluição µL de uma suspensão contendo 3,7 x 104 células BHK21
constante, não superior a 2, até que seja atingida diluição em meio Eagle MEM com 2,5% de soro fetal bovino.
em que, supostamente, não haja neutralização. Transferir Em dois orifícios colocar apenas o meio de cultura e as
para tubos de ensaio um volume constante de cada uma das células para controle das mesmas. Incubar novamente a
quatro últimas diluições. Preparar diluição de Vírus desafio microplaca a 37 °C em estufa com 5% de CO2 durante 22
para que contenha 100 DL50 a 500 DL50 iniciais, utilizar o horas. Lavar as células com solução salina tamponada com
mesmo diluente. Adicionar em cada um dos quatro tubos fosfatos pH 8,0 e fixá-las com acetona a 80% resfriada a
já contendo soro, o mesmo volume da diluição de desafio, -20 °C por 15 minutos. Adicionar uma imunoglobulina
de maneira que sejam obtidas diluições dobradas de vírus antinucleocapsídeo rábico conjugada com isotiocianato de
que contenha 50 DL50 a 250 DL50 da amostra em teste. fluoresceína e manter a 37 °C durante 30 minutos. Lavar as
Homogeneizar as misturas. Proceder de maneira idêntica placas 2 vezes em solução salina tamponada com fosfato
para o soro de referência. Paralelamente, para determinar pH 8,0. Observar 8 campos em cada orifício da microplaca
o número real de DL50 utilizado como desafio, preparar em microscópio de fluorescência invertido com aumento
quatro diluições decimais sucessivas com o mesmo de 200 vezes. Considerar positivo o campo que contenha
diluente, a partir da diluição utilizada como desafio. um ou mais focos fluorescentes.
Distribuir um volume constante de diluente em cada um
Calcular as Doses Efetivas 50% (DE50) da amostra e do
de quatro tubos de ensaio e transferir para os mesmos,
soro de referência, assim como a DL50 do vírus desafio, por
iniciando pela diluição desafio, o mesmo volume de
método estatisticamente comprovado. A faixa de resposta
cada uma das diluições seriadas de vírus. Homogeneizar,
produzida (porcentagem de focos fluorescentes) deve estar
obtendo diluições dobradas do vírus desafio. Incubar as
entre a maior e a menor diluição utilizada na amostra teste e
misturas de soros mais vírus e vírus mais diluente em
padrão, formando a curva de regressão que deve apresentar
banho-maria a 37 ± 0,5 °C, durante 90 minutos. Inocular,
uma relação linear e a análise estatística demonstre uma
por via intracerebral, um volume de 30 mL de cada mistura
inclinação significativa das linhas dose/resposta e sem
em grupos de, pelo menos, oito camundongos albinos
desvios significativos de linearidade e paralelismo. A
suíços de 10 g a 15 g. Observar os animais de cada grupo
potência é determinada segundo a expressão:
durante 14 dias e registrar os números de animais que
morrerem ou apresentarem sintomas de raiva no período
de 5 a 14 dias após o desafio.

Calcular as Doses Efetivas 50% (DE50) da amostra e do


soro de referência, assim como a DL50 do vírus desafio, por

s
método estatisticamente comprovado. A faixa de resposta
produzida (porcentagem de sobrevivência) deve estar entre A potência estimada deve ser de, no mínimo, 200 UI/mL e
a maior e a menor diluição utilizada na amostra teste e os limites de confiança não devem estar abaixo de 80% ou
padrão, formando a curva de regressão que deve apresentar acima de 125% da atividade determinada.
uma relação linear. A potência é determinada segundo a
expressão: EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Cumpre o estabelecido na monografia Soros hiperimunes
para uso humano.

A potência estimada deve ser de, no mínimo, 200 UI/mL e ROTULAGEM


os limites de confiança não devem estar abaixo de 25% ou
acima de 400% da atividade determinada. Observar a legislação vigente.

Método de soroneutralização de vírus rábico em células


BHK21 SORO ANTITETÂNICO
Pré-diluir os soros de referência e amostra teste para a Immunoserum tetanicum ad usum humanum
concentração aproximada de 1 UI/mL e fazer diluições
em série na razão 2, usando meio Eagle-MEM com 2,5%
O soro antitetânico é uma solução que contém
de soro fetal bovino. Colocar 50 µL de cada uma dessas
imunoglobulinas purificadas, obtidas a partir de plasma
diluições em microplaca de poliestireno de 96 orifícios e
de animais hiperimunizados contra a toxina produzida
adicionar o mesmo volume de uma diluição de vírus fixo
pelo Clostridium tetani. Cumpre as especificações e testes
CVS-11 em células BHK21, de forma a obter de 30 a 300
prescritos na monografia de Soros hiperimunes para uso
doses formadoras de focos fluorescentes 50% (DFF50)
humano. Contém em cada mililitro, no mínimo, 1000 UI
após a mistura com os soros. Na mesma placa fazer uma
de antitoxina.
titulação do vírus CVS-11 com 4 diluições seriadas na base
10, sendo a primeira igual à diluição adicionada aos soros
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1299

inoculação e registrar o número de mortes por mistura. O


IDENTIFICAÇÃO L+/10 (limite morte por 10) ou dose teste da toxina é a
menor quantidade de toxina que, quando combinada com
A. Proceder conforme descrito no teste A. de Identificação 0,1 UI de antitoxina de referência, provoca a morte dos
da monografia de Soros hiperimunes para uso humano, animais no período de observação estipulado.
utilizando como antígeno a toxina de C. tetani.
Determinação da potência do soro: diluir a Toxina tetânica
B. Atende aos requisitos descritos em Doseamento. de referência com solução fisiológica tamponada contendo
peptona a 1% (p/v) para uma dose de 10 L+/10. A uma
série de tubos de ensaio, distribuir volumes variáveis da
CARACTERÍSTICAS
amostra. Adicionar 1 mL da toxina tetânica de referência
Proceder conforme descrito em Características da diluída. Igualar os volumes para 2 mL com o mesmo
monografia de Soros hiperimunes para uso humano. diluente. Homogeneizar e incubar as misturas a 37 °C por
60 minutos. Inocular em cada camundongo albino suíço
de 17 g a 22 g, por via subcutânea, um volume de 0,2 mL
ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS em grupos de, no mínimo, 10 camundongos por mistura.
Proceder conforme descrito em Ensaios físico-químicos da Observar os animais até 96 horas após a inoculação e
monografia de Soros hiperimunes para uso humano. registrar o número de mortos. Nas mesmas condições
descritas e paralelamente, realizar a prova com a Antitoxina
tetânica de referência, com o objetivo de se verificar a
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA validade da prova e estabelecer correlação no cálculo do
título. Calcular a potência do soro em teste, em UI/mL,
Proceder conforme descrito em Testes de segurança considerando a menor diluição que determina a morte
biológica da monografia de Soros hiperimunes para uso de todos os animais durante o período de observação,
humano. utilizando a seguinte equação:

DOSEAMENTO
A
Potência = ×C
B
O ensaio de potência da amostra tem como objetivo
em que
determinar a dose neutralizante necessária para proteger os
animais utilizados na prova, contra os efeitos letais de uma A = o inverso da menor diluição (ou maior volume) do soro
dose teste da Toxina tetânica de referência. A dose do soro que mata todos os animais;
em teste é comparada com a dose da Antitoxina tetânica
B = o volume utilizado de soro diluído que mata todos os
de referência necessária para conferir a mesma proteção.
animais;

s
Antitoxina tetânica de referência: o padrão internacional C = número total de doses contidas no volume final de cada
de referência da antitoxina tetânica é distribuído aos mistura pelo título L+/10.
laboratórios de produção e controle em ampolas que contêm
soro equino hiperimune liofilizado, que especificamente
neutraliza a toxina tetânica. A equivalência do padrão
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
internacional em unidades internacionais é estabelecida Cumpre o estabelecido na monografia de Soros hiperimunes
periodicamente pela Organização Mundial da Saúde. para uso humano.
Toxina tetânica de referência: é preparada a partir de
filtrados estéreis de sobrenadantes de cultivos líquidos de ROTULAGEM
C. tetani incubados durante cinco a sete dias. O filtrado
deve ser concentrado, purificado por métodos físicos ou Observar a legislação vigente.
químicos e liofilizado. Após a reconstituição, adicionar
solução salina glicerinada e armazenar a -20 °C.
SOROS HIPERIMUNES PARA USO
Determinação da dose teste de toxina (L+/10): diluir HUMANO
a antitoxina de referência para 1 UI/mL, com solução
Immunosera ad usum humanum
fisiológica a 0,85% (p/v). Diluir a toxina para uma
determinada concentração, em solução fisiológica
contendo peptona a 1% (p/v). Em uma série de tubos Os soros hiperimunes são preparações contendo
de ensaio, adicionar volumes variáveis de toxina e um imunoglobulinas purificadas, de origem animal, que
volume constante da antitoxina de referência diluída. neutralizam especificamente toxinas bacterianas, bactérias,
Igualar os volumes com o mesmo diluente da toxina. vírus ou componentes tóxicos do veneno de uma ou
Homogeneizar e incubar a 37 °C por 60 minutos. Inocular mais espécies de animais peçonhentos. Um conservante
em cada camundongo albino suíço de 17 g a 22 g, por via adequado pode ser adicionado e o produto final é
subcutânea, um volume que contenha 0,1 UI de antitoxina apresentado sob forma líquida ou liofilizada. O produto
de referência em grupos de, no mínimo, 10 camundongos líquido é límpido, incolor ou ligeiramente amarelado, não
por mistura. Observar os animais até 96 horas após a apresentando grumos ou partículas. O soro liofilizado
1300 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

consiste de pó branco ou ligeiramente amarelado que, uma ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS


vez reconstituído, apresenta as mesmas características das
preparações líquidas. Cloreto de sódio. Em erlenmeyer de 50 mL, adicionar 10
mL da amostra diluída a 10% (v/v) em água bidestilada.
As imunoglobulinas purificadas são obtidas por tratamento Adicionar, com agitação, três gotas de difenilcarbazona-
enzimático e precipitação fracionada, ou por outros azul de bromofenol SR e, posteriormente, algumas gotas de
procedimentos químicos ou físicos, de plasmas de animais ácido nítrico 0,20 M SV, até que a solução fique amarelo-
sadios imunizados com os antígenos específicos. Durante o esverdeada. Efetuar ensaio em branco. Titular com nitrato
processo de imunização, os animais não devem ser tratados de mercúrio(II) 0,01 M SV, até o ponto de viragem, em
com penicilina ou estreptomicina. que uma coloração violeta indica o ponto final. Cada mL
de nitrato de mercúrio (II) 0,01 M SV equivale a 0,585 ng
Para assegurar a qualidade do produto nas diversas fases de de cloreto de sódio. É facultado ao produtor a utilização do
processamento, devem ser realizados testes de esterilidade, resultado obtido no produto antes do envase. Entre 0,70%
pH, proteínas, atividade ou potência por métodos in vitro (p/v) e 0,90% (p/v).
ou in vivo.
Fenol. No máximo 0,35% (p/v).
Antes do envase, amostras do produto são submetidas às
determinações que seguem. Empregar um dos métodos descritos a seguir.
Cloreto de sódio. 0,70% (p/v) a 0,90% (p/v). A. Diluir a amostra de modo que a concentração de fenol
esteja entre 5 ppm e 30 ppm. Adicionar 5 mL de tampão
Fenol. No máximo 0,35% (p/v). borato pH 9,0, 5 mL de 4-aminoantipirina a 0,10% (p/v) e
Nitrogênio e proteínas. No máximo 0,30% (p/v) de 5 mL de ferricianeto de potássio a 5% (p/v). Em paralelo,
nitrogênio não protéico. No máximo 15% (p/v) de preparar branco e uma curva de calibração de fenol com
proteínas. concentrações variando de 5 ppm a 30 ppm. Proceder às
leituras das absorvâncias (5.2.14) da amostra, dos padrões
Potência. É determinada de acordo com os procedimentos e do branco a um comprimento de onda de 546 nm, 10
indicados nas monografias respectivas. minutos após o término da reação. Utilizar a leitura dos
padrões para fazer a curva analítica e determinar a
Sólidos totais. No máximo 20%. concentração de fenol na amostra por interpolação gráfica
ou regressão linear. É facultado ao produtor a utilização do
Sulfato de amônio. No máximo 0,20% (p/v).
resultado obtido no produto antes do envase.
A preparação é distribuída assepticamente em ampolas ou
B. Adicionar 1 mL da amostra em um balão volumétrico e
frascos-ampola. A liofilização do produto quando requerida
completar o volume para 200 mL com água destilada. Desta
deve assegurar concentração de água não superior a 3% do
solução, tomar 5 mL e transferir para um balão volumétrico

s
produto final.
de 25 mL. Adicionar 3 mL de tampão borato pH 9,0, 2,5
mL 4-aminoantipirina a 0,15% (p/v) e 0,5 mL de ferricianeto
IDENTIFICAÇÃO de potássio a 5% (p/v). Agitar e completar o volume com
água destilada. Em paralelo, preparar o branco e uma curva
A. Baseada na reação in vitro de antígeno-anticorpo por de calibração de fenol com concentrações variando de 0,6
Imunodifusão duplo radial (Ouchterlony). Preparar gel de µg a 3,9 µg de fenol por mililitro. Proceder as leituras das
ágar a 1% (p/v) e distribuir em lâmina para microscópio, de absorvâncias (5.2.14) da amostra, dos padrões e do branco
modo que resulte em fina camada. Colocar em estufa a 37 a um comprimento de onda de 495 nm, de 20 a 40 minutos
°C, sem secar. Adicionar 4 mL de ágar na lâmina e colocar após o término da reação. Utilizar a leitura dos padrões para
à temperatura de 2 °C a 8 °C em câmara úmida por uma fazer uma curva analítica e determinar a concentração de
hora. Fazer orifícios no gel, mantendo a mesma distância fenol na amostra por interpolação gráfica ou regressão linear.
entre o orifício central e os periféricos. Preencher o orifício
central com solução do antígeno específico e os periféricos Nitrogênio protéico e proteínas. Proceder conforme
com a amostra a testar, em diluições variáveis. Preencher descrito em Determinação de nitrogênio pelo método
um dos orifícios com soro normal equino para controle Kjeldahl (5.3.3.2). No máximo 0,3% (p/v) de nitrogênio
negativo. Incubar a 37 °C por 24 horas em câmara úmida não protéico e 15% (p/v) de proteínas. Para determinar
e realizar a leitura em lâmpada para contraste. Observar a concentração de proteínas, multiplicar o resultado de
a presença de linha de precipitação, reação de identidade nitrogênio protéico por 6,25. É facultado ao produtor a
entre os componentes analisados. utilização do resultado obtido no produto antes do envase.

B. Atende aos requisitos descritos em Doseamento. Sólidos totais. Em pesa-filtro previamente tarado, pesar
exatamente 1 g da amostra em duplicata e colocar na capela
de exaustão sobre placa de aquecimento, até a evaporação
CARACTERÍSTICAS
do líquido. Transferir o pesa-filtro com a amostra para estufa
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste. a 105 °C e deixar por 1 hora. Transferir a amostra dessecada
para dessecador, deixar por 30 minutos e pesar. Repetir o
pH (5.2.19). 6,0 a 7,0 procedimento de dessecação até peso constante. Calcular a
porcentagem de sólidos totais segundo a expressão:
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1301

% de sólidos totais = B× 100 C ROTULAGEM

em que Observar a legislação vigente.

B = diferença entre o pesa-filtro dessecado e o pesa-filtro


vazio; SULFADIAZINA
C = peso da amostra. Sulfadiazinum
É facultado ao produtor a utilização do resultado obtido no
produto antes do envase. No máximo 20%.
O O N
Sulfato de amônio. Diluir a amostra a 1% (v/v) com
água bidestilada e transferir 10 mL da solução para tubo S
N N
de Nessler. Transferir 1 mL de solução estoque de sulfato H
de amônio a 0,6% (p/v) para balão volumétrico de 100
mL e completar o volume com água bidestilada. Diluir a H2N
solução em proporções 1:2, 1:3, 1:4 e transferir 10 mL de
cada diluição para três tubos de Nessler. Adicionar 1 mL C10H10N4O2S; 250,28
de reagente de Nessler a cada um dos tubos contendo a sulfadiazina; 08116
amostra e os padrões e comparar a cor. A intensidade da 4-Amino-N-2-pirimidinil-benzenossulfonamida
cor da amostra é igual ou menor que a da solução padrão [68-35-9]
diluída 1:3. É facultado ao produtor a utilização do
resultado obtido no produto antes do envase. No máximo
Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de
0,2% (p/v).
C10H10N4O2S, em relação à substância dessecada.
Umidade residual. É determinada quando o produto é
apresentado sob a forma liofilizada. Transferir 80 mg DESCRIÇÃO
da amostra para um pesa-filtro previamente dessecado e
tarado. Manter por três horas em atmosfera de pentóxido Características físicas. Pó branco ou branco-amarelado,
de fósforo anidro, sob pressão não superior a 5 mm de inodoro. Escurece lentamente pela exposição à luz.
mercúrio, à temperatura de 60 °C. O pesa-filtro contendo a
amostra é resfriado por 20 minutos em dessecador contendo Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, muito
sílica-gel e imediatamente pesado. A etapa de aquecimento pouco solúvel em etanol e acetona, insolúvel em
e resfriamento é repetida até a obtenção de peso constante. clorofórmio. Facilmente solúvel em soluções diluídas de
O valor da umidade residual é a média do porcentual de hidróxidos alcalinos e solúvel em ácido clorídrico 3 M.
perda de peso, no mínimo, de três avaliações da amostra. O

s
Constantes físico-químicas.
método volumétrico para determinação de água (5.2.20.1)
também pode ser utilizado. No máximo 3%. Faixa de fusão (5.2.2): 252 ºC a 256 ºC, com decomposição.

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA IDENTIFICAÇÃO


Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste. Utilizar somente A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
o método de filtração por membrana, que deve ter amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo
porosidade nominal não maior que 0,45 mm. de potássio, apresenta máximos de absorção somente
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
Pirogênios (5.5.2.1). Cumpre o teste. Injetar 1 mL/kg e não intensidades relativas daqueles observados no espectro de
reutilizar os animais utilizados no teste. sulfadiazina SQR, preparado de maneira idêntica.

B. A mancha principal do cromatograma da Solução (1),


DOSEAMENTO
obtida em Substâncias relacionadas, corresponde em
Para a determinação da potência, proceder conforme posição, cor e intensidade àquela obtida com a Solução (2).
descrito na monografia específica. É facultado ao produtor
C. Dissolver 50 mg da amostra em 2 mL de ácido
a utilização do resultado obtido no produto antes do envase.
clorídrico SR com aquecimento. Resfriar em banho de gelo
e adicionar 2 mL de nitrito de sódio SR. Diluir com 2 mL
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO de água gelada e adicionar 1 mL de 2-naftol SR. Produz-se
precipitado alaranjado.
A temperatura e o prazo de validade são os indicados
pelo fabricante do soro, tendo como base evidências D. Aquecer, com cuidado, à chama direta ou em banho
experimentais, aprovadas pela autoridade do controle de areia, 50 mg da amostra em tubo de ensaio seco.
nacional. Desenvolve-se coloração castanho-avermelhada, e os
vapores que se desprendem não modificam o papel de
acetato de chumbo umedecido.
1302 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

E. Aquecer 1 g da amostra, brandamente, em tubo de Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da


ensaio, sobre chama fraca, até que sublime. Com bastão amostra. Dessecar em estufa a 105 ºC, por 2 horas. No
de vidro, recolher alguns miligramas do sublimado e máximo 0,5%.
misturar em tubo de ensaio com 1 mL de resorcinol a 5%
(p/v) em etanol a 90% (v/v). Adicionar 1 mL de ácido Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
sulfúrico e agitar. Produz-se imediatamente coloração No máximo 0,1%.
vermelha escura. Diluir a mistura, cuidadosamente, com
25 mL de água gelada e adicionar excesso de amônia 6 M. DOSEAMENTO
Desenvolve-se coloração azul ou azul-avermelhada.
Empregar um dos métodos descritos a seguir.
ENSAIOS DE PUREZA A. Proceder conforme descrito em Titulações por
diazotação (5.3.3.1), Método 2. Cada mL de nitrito de
Aspecto da solução. Dissolver 1 g da amostra em mistura
sódio 0,1 M SV equivale a 25,028 mg de C10H10N4O2S.
de 5 mL de hidróxido de sódio SR e 20 mL de água. A
solução obtida é límpida (5.2.25). B. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
absorção no ultravioleta (5.2.14). Dissolver quantidade
Acidez. Aquecer 1 g da amostra com 50 mL de água
exatamente pesada da amostra em hidróxido de sódio 0,1 M,
isenta de dióxido de carbono a 70 ºC durante 5 minutos.
e diluir com o mesmo solvente até concentração de 0,001%
Resfriar rapidamente a 20 ºC e filtrar. No máximo 0,2 mL
(p/v). Preparar solução padrão na mesma concentração,
de hidróxido de sódio 0,1 M é gasto para neutralizar 25 mL
utilizando o mesmo solvente. Medir as absorvâncias das
do filtrado, utilizando fenolftaleína SI como indicador.
soluções em 254 nm, utilizando hidróxido de sódio 0,1
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em M para ajuste do zero. Calcular o teor de C10H10N4O2S na
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando amostra a partir das leituras obtidas.
sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de clorofórmio,
C. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
metanol e hidróxido de amônio (30:12:1), como fase
absorção no visível (5.2.14). Pesar, exatamente, cerca de
móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 20 μL de cada uma
0,5 g da amostra e transferir para balão volumétrico de
das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.
200 mL com auxílio de 30 mL de hidróxido de sódio 0,1
Solução (1): solução a 100 μg/mL da amostra em mistura M. Agitar até dissolução, completar o volume com água e
de tolueno e dimetilformamida (2:1). homogeneizar. Realizar diluições sucessivas em água até
concentração de 0,005% (p/v). Preparar solução padrão
Solução (2): solução a 100 μg/mL de sulfadiazina SQR em a 0,25% (p/v) em mistura de água e hidróxido de sódio
mistura de tolueno e dimetilformamida (2:1). 0,1 M (85:15). Realizar diluições sucessivas em água até
concentração de 0,005% (p/v). Transferir 2 mL da Solução
Solução (3): solução a 2 μg/mL de sulfanilamida em

s
padrão e da Solução amostra para balões volumétricos de
mistura de tolueno e dimetilformamida (2:1). 25 mL. Adicionar, a cada balão, 1 mL de ácido clorídrico 2
M e 1 mL de nitrito de sódio a 0,1% (p/v). Agitar e deixar
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa e deixar
em repouso por 2 minutos. Adicionar 1 mL de sulfamato
secar ao ar. Nebulizar com ácido clorídrico 1 M em metanol
de amônio a 0,5% (p/v), agitar e deixar em repouso por
e, em seguida, com nitrito de sódio a 1% (p/v) em etanol
2 minutos. Adicionar 1 mL de dicloridrato de N-(1-naftil)
a 90% (v/v). Aguardar de 3 a 5 minutos e nebulizar com
etilenodiamina SR, agitar e deixar em repouso por 10
dicloridrato de N-(1-naftil)etilenodiamina a 0,5% (p/v) em
minutos. Completar os volumes com água. Preparar branco
etanol a 90% (v/v). Qualquer mancha secundária obtida
em paralelo. Medir as absorvâncias das soluções em 540
no cromatograma com a Solução (1), diferente da mancha
nm, utilizando o branco para ajuste do zero. Calcular o teor
principal, não é mais intensa que aquela obtida com a
de C10H10N4O2S na amostra a partir das leituras obtidas.
Solução (3) (2,0%).

Arsênio (5.3.2.5). Proceder conforme descrito em Método EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


visual. No máximo 0,0002% (2 ppm).
Em recipientes opacos, bem fechados, protegidos da luz.
Cloretos (5.3.2.1). Ferver 1 g em mistura de 10 mL de
ácido nítrico SR e 5 mL de água destilada. Prosseguir
conforme descrito em Ensaio limite para cloretos. No ROTULAGEM
máximo 0,035% (350 ppm).
Observar a legislação vigente.
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. No
máximo 0,002% (20 ppm).
CLASSE TERAPÊUTICA
Sulfatos (5.3.2.2). Dissolver 1 g da amostra, com
Antisséptico.
aquecimento, em mistura de 10 mL de ácido clorídrico SR
e 5 mL de água. Prosseguir conforme descrito em Ensaio
limite para sulfatos. No máximo 0,12% (1200 ppm).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1303

absorvâncias das soluções em 254 nm (5.2.14), utilizando


SULFADIAZINA COMPRIMIDOS solução de hidróxido de sódio 0,1 M para ajuste do zero.
Calcular a quantidade de C10H10N4O2S dissolvida no
Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 105,0% da meio, comparando as leituras obtidas com a da solução
quantidade declarada de C10H10N4O2S. de sulfadiazina SQR na concentração de 0,0005 % (p/v)
preparada no mesmo solvente.

IDENTIFICAÇÃO Tolerância: não menos que 70% (Q) da quantidade


declarada de C10H10N4O2S se dissolvem em 90 minutos.
A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Utilizar quantidade
de pó equivalente a 0,5 g de sulfadiazina e triturar em gral
com 5 mL de clorofórmio. Filtrar e descartar o filtrado. ENSAIOS DE PUREZA
Triturar o resíduo com 10 mL de hidróxido de amônio 6 Substâncias relacionadas. Proceder como descrito em
M por cinco minutos, adicionar 10 mL de água e filtrar. Substâncias relacionadas na monografia de Sulfadiazina.
Aquecer o filtrado até eliminar toda amônia e resfriar. Preparar a Solução (1) utilizando o resíduo obtido no teste
Adicionar ácido acético 6 M até reação distintamente A. de Identificação.
ácida. Forma-se precipitado de sulfadiazina. Filtrar e lavar
o precipitado com água fria. Secar o resíduo a 105 °C por Água (5.2.20.1). No máximo 3%.
uma hora. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14)
do resíduo, disperso em brometo de potássio, apresenta
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
máximo de absorção somente nos mesmos comprimentos
de onda e com as mesmas intensidades relativas, que os Contagem do número total de micro-organismos
observados com sulfadiazina SQR. mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
de 200 a 400 nm, de solução a 0,001% (p/v) do resíduo Cumpre o teste.
obtido no teste A. de Identificação em etanol, exibe
máximos e mínimos somente nos comprimentos de onda
de solução similar de sulfadiazina SQR. DOSEAMENTO

C. A mancha principal obtida com a Solução (1), obtida em Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
Substâncias relacionadas corresponde em posição, cor e de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
intensidade àquela obtida com a Solução (2). de detector de ultravioleta a 257 nm; coluna de 300 mm de
comprimento e 4,0 mm de diâmetro interno, empacotada
D. Dissolver 50 mg do resíduo obtido no teste A. de com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano,
Identificação em 2 mL de ácido clorídrico a 10% (p/v), mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel de

s
com aquecimento. Resfriar em banho de gelo e adicionar 1,0 mL/minuto.
2 mL de nitrito de sódio a 10% (p/v). Diluir com 10 mL
de água gelada e adicionar 2 mL de 2-naftol SR. Forma-se Fase móvel: mistura de água, acetonitrila e ácido acético
precipitado alaranjado. glacial (87:12:1).

Solução amostra: pesar e pulverizar não menos que 20


CARACTERÍSTICAS comprimidos. Transferir quantidade do pó, exatamente
pesada, equivalente a 0,1 g de sulfadiazina para balão
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. volumétrico de 100 mL, adicionar 75 mL de hidróxido
de sódio 0,025 M, deixar em ultrassom por 10 minutos,
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
completar o volume com o mesmo solvente, misturar e
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste. filtrar.

Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste. Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada,
de sulfadiazina SQR em solução de hidróxido de sódio
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste. 0,025 M, de modo a obter solução em torno de 1 mg/mL.
Proceder conforme descrito no método A. de Doseamento.
Injetar replicatas de 10 µL da Solução padrão. O fator de
cauda não é maior que 1,5. O desvio padrão relativo das áreas
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5) de replicatas dos picos registrados não deve ser maior que
Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,1 M, 900 mL 2,0%.

Aparelhagem: pás, 75 rpm Procedimento: injetar, separadamente, 10 µL da Solução


padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
Tempo: 90 minutos e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de
C10H10N4O2S nos comprimidos a partir das respostas
Procedimento: após o teste, retirar alíquotas do meio obtidas com a Solução padrão e a Solução amostra.
de dissolução, filtrar. Diluir em solução de hidróxido
de sódio 0,1 M até concentração adequada. Medir as
1304 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
D. Dissolver 0,1 g da amostra em 2 mL de ácido clorídrico 2
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz. M. A solução obtida responde à reação de amina aromática
primária (5.3.1.1).
ROTULAGEM
Observar a legislação vigente. ENSAIOS DE PUREZA
Alcalinidade. Adicionar 25 mL de água a 1,25 g de amostra
finamente pulverizada. Aquecer a 70 ºC por 5 minutos.
SULFAMETOXAZOL Resfriar em água gelada por cerca de 15 minutos e filtrar. A
Sulfamethoxazolum 20 mL do filtrado, adicionar 0,1 mL de azul de bromotimol
SI. Não mais que 0,3 mL de hidróxido de sódio 0,1 M é
necessário para mudar a cor do indicador.
O O N O
CH3 Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em
S Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
N sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de amônia, água,
H
nitrometano e dioxana (3:5:40:50), como fase móvel.
H2N Aplicar, separadamente, à placa, 5 µL de cada uma das
soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.
C10H11N3O3S; 253,28
sulfametoxazol; 08134 Solução (1): transferir 0,1 g da amostra para balão
4-Amino-N-(5-metil-3-isoxazolil)benzenossulfonamida volumétrico de 5 mL. Dissolver em mistura de amônia
[723-46-6] e metanol (2:48) e completar o volume com o mesmo
solvente.
Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 101,0% de Solução (2): diluir 1 mL da Solução (1) para 5 mL em
C10H11N3O3S, em relação à substância dessecada. mistura de amônia e metanol (2:48).

Solução (3): transferir 20 mg de sulfametoxazol SQR para


DESCRIÇÃO
balão volumétrico de 5 mL, dissolver em 3 mL de mistura
Características físicas. Pó cristalino branco ou quase de amônia e metanol (2:48) e completar o volume com o
branco. mesmo solvente.

Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, facilmente Solução (4): diluir 1,25 mL da Solução (2) para 50 mL em

s
solúvel em acetona, ligeiramente solúvel em etanol, pouco mistura de amônia e metanol (2:48).
solúvel em éter etílico. Facilmente solúvel em soluções
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, secar a
diluídas de hidróxido de sódio.
105 ºC. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). Qualquer
Constantes físico-químicas. mancha obtida no cromatograma da Solução (1), diferente
da mancha principal não deve ser mais intensa que a
Faixa de fusão (5.2.2): 168 ºC a 172 ºC. mancha obtida no cromatograma da Solução (4) (0,5%).

Sulfanilamida e Ácido sulfanílico. Proceder conforme


IDENTIFICAÇÃO descrito em Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1),
utilizando sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
etanol, n-heptano, clorofórmio e ácido acético glacial
amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta
(25:25:25:7), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
placa, 10 µL das Soluções (1) e (3) e 25 µL da Solução (2),
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
recentemente preparadas, descritas a seguir.
observados no espectro de sulfametoxazol SQR, preparado
de maneira idêntica. Solução (1): transferir 0,1 g de sulfametoxazol SQR para
balão volumétrico de 10 mL. Dissolver em 0,1 mL de
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
hidróxido de amônio e completar o volume com metanol.
de 200 nm a 400 nm, de solução da amostra a 0,001% (p/v)
preparada com hidróxido de sódio 0,1 M, exibe máximos e Solução (2): dissolver 20 mg de sulfanilamida SQR e 20
mínimos idênticos aos observados no espectro de solução mg de ácido sulfanílico em 10 mL de hidróxido de amônio
similar de sulfametoxazol SQR. A leitura de absorvância e completar o volume para balão volumétrico de 100
da amostra em 257 nm não difere em mais que 2% de mL com metanol. Transferir 2 mL da solução para balão
absorvância do sulfametoxazol SQR. volumétrico de 50 mL, adicionar 10 mL de hidróxido de
amônio e completar o volume com metanol.
C. A mancha principal do cromatograma da Solução (2),
obtida em Substâncias relacionadas, corresponde em
posição, cor e intensidade àquela obtida com a Solução (3).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1305

Solução (3): transferir 0,1 g da amostra para balão peso constante. O espectro de absorção no infravermelho
volumétrico de 10 mL. Dissolver em 0,1 mL de hidróxido (5.2.14) do resíduo, previamente dessecado, disperso em
de amônio e completar o volume com metanol. brometo de potássio, apresenta máximos de absorção
somente nos mesmos comprimentos de onda e com as
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, secar ao mesmas intensidades relativas daqueles observados no
ar. Pulverizar a placa com reagente de Erlich modificado. espectro de sulfametoxazol SQR.
Os fatores de retenção (Rf) são: 0,7 para o sulfametoxazol,
0,5 para a sulfanilamida e 0,1 para o ácido sulfanílico. B. Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Transferir
A Solução (3) não deve apresentar mancha superior a quantidade do pó equivalente a 50 mg de trimetoprima
0,2% para sulfanilamida e ácido sulfanílico, obtida no para funil de separação, adicionar 30 mL de hidróxido de
cromatograma da Solução (2). sódio 0,1 M e agitar. Extrair com quatro porções de 50 mL
de clorofórmio, lavando cada extrato com duas porções de
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da 10 mL de hidróxido de sódio 0,1 M e com 10 mL de água.
amostra. Dessecar em estufa, a 105 ºC, por 4 horas, até Agitar com 5 mg de sulfato de sódio anidro, filtrar e secar
peso constante. No máximo 0,5%. a 105 °C, até peso constante. O espectro de absorção no
infravermelho (5.2.14) do resíduo, previamente dessecado,
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
disperso em brometo de potássio, apresenta máximos de
No máximo 0,1%.
absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e
com as mesmas intensidades relativas daqueles observados
DOSEAMENTO no espectro de trimetoprima SQR.
Proceder conforme descrito em Titulações por diazotação C. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
(5.3.3.1), Método 2. Dissolver, exatamente, cerca de 0,5 g camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel G, como
da amostra em mistura de 20 mL de ácido acético glacial suporte, e mistura de clorofórmio, álcool isopropílico
e 40 mL de água e adicionar 15 mL de ácido clorídrico. e dietilamina (60:50:10), como fase móvel. Aplicar,
Resfriar a 15 ºC. Titular imediatamente com nitrito de sódio separadamente, à placa, 20 µL de cada uma das soluções,
0,1 M SV. Determinar o ponto final potenciometricamente. recentemente preparadas, descritas a seguir.
Cada mL de nitrito de sódio 0,1 M SV equivale a 25,330
mg de C10H11N3O3S. Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir
quantidade do pó equivalente a 4 mg de trimetoprima
para balão volumétrico de 10 mL, adicionar 8 mL de
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO metanol. Deixar em ultrassom por 15 minutos e agitar
mecanicamente por 15 minutos. Completar volume com
Em recipientes herméticos.
metanol. Homogeneizar e filtrar.

s
ROTULAGEM Solução (2): preparar solução a 0,4 mg/mL de trimetoprima
SQR em metanol.
Observar a legislação vigente.
Solução (3): preparar solução a 2 mg/mL de sulfametoxazol
SQR em metanol.
CLASSE TERAPÊUTICA
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar
Antibacteriano ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). As manchas
referentes ao sulfametoxazol e trimetropima obtidas com
a Solução (1) correspondem em posição, cor e intensidade
SULFAMETOXAZOL E TRIMETOPRIMA àquelas obtidas com a Solução (2) e a Solução (3).
COMPRIMIDOS
D. Os tempos de retenção dos picos principais do
cromatograma da Solução amostra, obtida no método C.
Contém, no mínimo, 93,0% e, no máximo, 107,0% da de Doseamento, correspondem àqueles dos picos principais
quantidade declarada de sulfametoxazol (C10H11N3O3S) e da Solução padrão.
trimetoprima (C14H18N4O3).
CARACTERÍSTICAS
IDENTIFICAÇÃO
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
A. Filtrar a camada aquosa reservada no método A. de
Doseamento. Adicionar, gota a gota, quantidade suficiente Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
de ácido clorídrico 2 M para acidificar e extrair com 50 Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.
mL de éter etílico. Lavar a camada etérea com 10 mL de
água, misturar com 5 g de sulfato de sódio anidro, filtrar Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.
e evaporar o filtrado até secura. Dissolver o resíduo em
volume mínimo de carbonato de sódio anidro a 5% (p/v), Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
adicionar, gota a gota, ácido clorídrico M até precipitação e Proceder conforme descrito no método C. de Doseamento.
filtrar. Lavar o precipitado com água e secar a 105 °C, até
1306 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5) de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 250 mm de


comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,1 M, 900 mL com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
µm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel
Aparelhagem: pás, 75 rpm de 2,0 mL/minuto.
Tempo: 60 minutos Fase móvel: misturar 1400 mL de água, 400 mL de
acetonitrila e 2 mL de trietilamina em balão volumétrico
Procedimento: após o teste, utilizar alíquota do meio de
de 2000 mL. Ajustar o pH para 5,9 ± 0,1 com hidróxido de
dissolução como Solução amostra e proceder conforme
sódio 0,2 M ou ácido acético glacial. Completar o volume
descrito no método C. de Doseamento, realizando
com água.
diluições, se necessário.
Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.
Tolerância: não menos que 70% (Q) da quantidade
Transferir quantidade do pó equivalente a 0,16 g de
declarada de sulfametoxazol (C10H11N3O3S) e trimetoprima
sulfametoxazol e 32 mg de trimetoprima para balão
(C14H18N4O3) se dissolvem em 60 minutos.
volumétrico de 100 mL. Adicionar 70 mL de metanol.
Deixar em ultrassom por 15 minutos. Completar o volume
ENSAIOS DE PUREZA com o mesmo solvente e filtrar. Transferir 5 mL do filtrado
para balão volumétrico de 50 mL e completar o volume
Água (5.2.20.1). No máximo 3,0%. com a Fase móvel. Homogeneizar.

Solução padrão: preparar uma solução de modo a obter


TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA concentração de sulfametoxazol SQR a 1,6 mg/mL e de
Contagem do número total de micro-organismos trimetoprima SQR a 0,32 mg/mL em metanol. Transferir
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste. 5 mL dessa solução para balão volumétrico de 50 mL e
completar o volume com a Fase móvel, obtendo solução
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3). contendo sulfametoxazol a 160 µg/mL e trimetoprima a 32
Cumpre o teste. µg/mL.

Injetar replicatas de 20 µL da Solução padrão. Os tempos


DOSEAMENTO de retenção relativos são de 1,0 para trimetoprima e
1,8 para sulfametoxazol. A resolução entre os picos de
Empregar um dos métodos descritos a seguir.
sulfametoxazol e trimetoprima não é menor que 5. O
A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos
absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar e pulverizar 20 registrados não é maior que 2,0%.
comprimidos. Transferir quantidade do pó equivalente a

s
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL da Solução
50 mg de trimetoprima para balão volumétrico de 25 mL,
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
dissolver em hidróxido de sódio 0,1 M e completar o volume
e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade
com o mesmo solvente. Transferir, quantitativamente, a
de sulfametoxazol (C10H11N3O3S) e de trimetoprima
solução para funil de separação, extrair com quatro porções
(C14H18N4O3) nos comprimidos a partir das respostas
de 50 mL de clorofórmio, lavando cada extrato com
obtidas com a Solução padrão e a Solução amostra.
20 mL de hidróxido de sódio 0,1 M. Reservar a camada
aquosa para o teste A. de Identificação. Reunir os extratos
clorofórmicos e extrair com quatro porções de 60 mL de EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
ácido acético M. Reunir os extratos ácidos, lavá-los com 5
mL de clorofórmio e diluir o extrato aquoso para 250 mL Em recipientes bem fechados, protegido da luz.
com ácido acético M. Transferir 10 mL dessa solução para
balão volumétrico de 100 mL, adicionar 10 mL de ácido ROTULAGEM
acético M e completar o volume com água. Preparar solução
padrão de trimetoprima SQR a 0,002% (p/v) utilizando Observar a legislação vigente.
ácido acético 0,1 M como solvente. Medir as absorvâncias
das soluções resultantes em 271 nm, utilizando ácido
acético 0,1 M para ajuste do zero. Calcular a quantidade SULFAMETOXIPIRIDAZINA
de trimetoprima (C14H18N4O3) nos comprimidos a partir Sulfamethoxypyridazinum
das leituras obtidas. Alternativamente, realizar os cálculos
considerando A (1%, 1 cm) = 204, em 271 nm.
N OCH3
B. Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Dissolver O O N
quantidade de pó equivalente a 0,5 g de sulfametoxazol e S
proceder conforme descrito em Doseamento na monografia N
de Sulfametoxazol. H
C. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido H2N
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido C11H12N4O3S; 280,30
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1307

sulfametoxipiridazina; 08136 CLASSE TERAPÊUTICA


4-Amino-N-(6-metoxi-3-piridazinil)-benzenossulfonamida
[80-35-3] Antibacteriano.

Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 101,0% de


C11H12N4O3S, em relação à substância dessecada. SULFANILAMIDA
Sulfanilamidum
DESCRIÇÃO
O O
Características físicas. Pó cristalino, branco a branco-
amarelado, inodoro ou quase inodoro, sabor, a princípio, S
insípido, passando a amargo. NH2

Solubilidade. Muito solúvel em água, solúvel em acetona, H2N


pouco solúvel em etanol. Facilmente solúvel em soluções
diluídas de ácidos minerais e hidróxidos alcalinos. C6H8N2O2S; 172,20
sulfanilamida; 08141
Constantes físico-químicas.
4-Aminobenzenossulfonamida
Faixa de fusão (5.2.2): 182ºC a 183ºC. [63-74-1]

Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 101,0% de


IDENTIFICAÇÃO
C6H8N2O2S, em relação à substância dessecada.
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo DESCRIÇÃO
de potássio, apresenta máximos de absorção somente
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas Características físicas. Pó cristalino, branco ou branco
intensidades relativas daqueles observados no espectro de amarelado.
sulfametoxipiridazina SQR, preparado de maneira idêntica.
Solubilidade. Pouco solúvel em água, facilmente solúvel
B. Responde à reação de amina aromática primária em acetona, ligeiramente solúvel em etanol, praticamente
(5.3.1.1). insolúvel em cloreto de metileno. Solúvel em soluções de
hidróxidos alcalinos.
ENSAIOS DE PUREZA Constantes físico-químicas.

s
Acidez. Aquecer 1 g da amostra em 50 mL de água Faixa de fusão (5.2.2): 164,5 ºC a 166 ºC.
isenta de dióxido de carbono em torno de 70 ºC por cinco
minutos, resfriar a 20 ºC e filtrar. A tomada de 25 mL do
filtrado requer para neutralização, no máximo, 0,35 mL de IDENTIFICAÇÃO
hidróxido de sódio 0,1 M.
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo
amostra. Dessecar em estufa a 105 ºC até peso constante. de potássio, apresenta máximos de absorção somente
No máximo 0,5%. nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
intensidades relativas daqueles observados no espectro de
sulfanilamida SQR, preparado de maneira idêntica.
DOSEAMENTO
B. Dissolver 5 mg da amostra em 10 mL de ácido clorídrico
Proceder conforme descrito em Titulações por diazotação 0,1 M. A solução, sem acidificação, responde às reações
(5.3.3.1), Método 2. Cada mL de nitrito de sódio 0,1 M SV para amina aromática primária (5.3.1.1).
equivale a 28,03 mg de C11H12N4O3S.

ENSAIOS DE PUREZA
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Acidez. Aquecer a cerca de 70 oC, durante 5 minutos, 1
Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz. g da amostra em 50 mL de água destilada, recentemente
fervida. Resfriar em banho de gelo por 15 minutos e filtrar.
ROTULAGEM Adicionar 0,1 mL de azul de bromotimol SI em 20 mL do
filtrado. No máximo 0,1 mL de hidróxido de sódio 0,02 M
Observar a legislação vigente. é gasto para neutralizar a amostra.

Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método I. No máximo


0,001% (10 ppm).
1308 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da Solubilidade. Muito solúvel em água, facilmente solúvel
amostra. Dessecar em estufa a 105 ºC. No máximo 0,5%. em etanol e em glicerina e praticamente insolúvel em éter
etílico e clorofórmio.
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
No máximo 0,1%.
IDENTIFICAÇÃO
DOSEAMENTO Os testes de identificação C., D., e E. podem ser omitidos
se forem realizados os testes A., B., e F. O teste de
Proceder conforme descrito em Titulações por diazotação identificação A. pode ser omitido se forem realizados os
(5.3.3.1), Método 2. Cada mL de nitrito de sódio 0,1 M SV testes B., C., D., E. e F.
equivale a 17,22 mg de C6H8N2O2S.
A. Dissolver 50 mg da amostra em 25 mL de ácido
clorídrico 0,01 M, adicionar 2 mL de hidróxido de sódio M
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
e extrair com duas porções de 10 mL de éter etílico. Secar o
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz. extrato etéreo com sulfato de sódio anidro, filtrar, lavar com
5 mL de éter etílico e evaporar o filtrado em temperatura
ambiente. Secar o resíduo sob sílica-gel, utilizando pressão
ROTULAGEM reduzida. Paralelamente, realizar o mesmo procedimento
utilizando 50 mg de sulfato de atropina SQR. O espectro
Observar a legislação vigente.
de absorção no infravermelho (5.2.14) do resíduo, disperso
em brometo de potássio, apresenta máximo de absorção
CLASSE TERAPÊUTICA somente nos mesmos comprimentos de onda e com as
mesmas intensidades relativas daqueles observados no
Antibacteriano. espectro de sulfato de atropina SQR.

B. Proceder conforme descrito em Substâncias


SULFATO DE ATROPINA relacionadas. A mancha principal obtida com a Solução (1)
Atropini sulfas corresponde em cor, tamanho e intensidade àquela obtida
com a Solução (4).

H3C
N
C. A 1 mg da amostra, adicionar 0,2 mL de ácido nítrico o
fumegante e evaporar até secura em banho-maria.
OH Dissolver o resíduo em 2 mL de acetona e adicionar 0,1
mL de solução de hidróxido de potássio a 3% (p/v) em
. HHSO
2 2SO
O 4 4
e enantiômer metanol. Produz-se coloração violeta.

s D. Dissolver aproximadamente 25 mg da amostra em 5 mL


O
2 de água, acidificar com ácido clorídrico 2 M e adicionar
1 mL de iodobismutato de potássio aquo-acético. Forma-
se, imediatamente, precipitado alaranjado ou vermelho-
(C17H23NO3)2.H2SO4; 676,82 alaranjado.
(C17H23NO3)2.H2SO4.H2O; 694,83
E. A 1 mL de solução aquosa a 5% (p/v) da amostra,
sulfato de atropina; 00935
adicionar 1 mL de água e 0,5 mL de solução de iodo 0,1 M.
Sulfato do éster (3-endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-
Forma-se precipitado pardo.
ílico do ácido α-(hidroximetil)benzenoacético (1:2)
[55-48-1] F. A solução aquosa a 5% (p/v) responde às reações do íon
Sulfato do éster (3-endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct- sulfato (5.3.1.1).
3-ílico do ácido α-(hidroximetil)benzenoacético hidratado
(1:2:1)
[5908-99-6] ENSAIOS DE PUREZA
pH (5.2.19). 4,5 a 6,2. Determinar em solução a 2% (p/v).
Contém, no mínimo, 98,5% e, no máximo, 101,0% de
(C17H23NO3)2.H2SO4, em relação à substância anidra. Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
sílica-gel G, como suporte, e mistura de acetona, água e
DESCRIÇÃO
solução concentrada de amônio (90:7:3), como fase móvel.
Características físicas. Cristais incolores ou pó cristalino Aplicar, separadamente, à placa, 10 µL de cada uma das
branco, inodoro, eflorescente ao ar seco, lentamente soluções descritas a seguir:
alterado pela luz. Funde em temperatura não inferior a
Solução (1): solução a 2% (p/v) da amostra em metanol.
187 °C, determinada imediatamente após dessecação da
amostra a 120 °C por 4 horas. Solução (2): solução a 0,02% (p/v) da amostra em metanol.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1309

Solução (3): solução a 0,01% (p/v) da amostra em metanol. A. Utilizar volume da amostra equivalente a 10 mg de
sulfato de atropina, adicionar 4 mL de hidróxido de sódio M
Solução (4): solução a 2% (p/v) de sulfato de atropina SQR e extrair com duas porções de 10 mL de éter etílico. Secar o
em metanol. extrato etéreo com sulfato de sódio anidro, filtrar, lavar com
5 mL de éter etílico e evaporar o filtrado em temperatura
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, secar a
ambiente. Secar o resíduo sob sílica-gel, utilizando pressão
temperatura de 100 °C a 105 °C, por 15 minutos. Deixar
reduzida. Paralelamente, realizar o mesmo procedimento
esfriar e nebulizar com iodobismutato de potássio diluído
utilizando 50 mg de sulfato de atropina SQR. O espectro
SR até aparecimento das manchas. Nenhuma mancha
de absorção no infravermelho (5.2.14) do resíduo, disperso
secundária obtida no cromatograma com a Solução (1) é
em brometo de potássio, apresenta máximo de absorção
mais intensa que a mancha obtida coma Solução (2) e não
somente nos mesmos comprimentos de onda e com as
mais que uma mancha é mais intensa do que aquela obtida
mesmas intensidades relativas daqueles observados no
com a Solução (3).
espectro de sulfato de atropina SQR.
Apoatropina. Preparar solução a 0,1% (p/v) em ácido
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
clorídrico 0,01 M. Medir a absorvância em 245 nm (5.2.14),
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel G, como
utilizando o mesmo solvente para ajuste do zero. O valor
suporte, e mistura de clorofórmio, acetona e dietilamina
da absorvância é de, no máximo, 0,4 (0,5%).
(50:40:10), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à
Hiosciamina. Dissolver 1,25 g, exatamente pesados, em placa, 5 mL de cada uma das soluções descritas a seguir.
água, para volume final de 25 mL. Determinar o ângulo de
Solução amostra: evaporar um volume da solução injetável
rotação (5.2.8) da solução, a 25 °C. A rotação observada, em
contendo o equivalente a 5 mg de sulfato de atropina, até
graus, multiplicada por 200 e dividida pelo comprimento
secura, em banho-maria. Triturar o resíduo com 1 mL de
(em mm) do tubo polarimétrico usado, está entre – 0,60°
etanol, deixar em repouso e utilizar o sobrenadante.
e + 0,05°.
Solução padrão: solução de sulfato de atropina SQR a
Água (5.2.20.1). No máximo 4,0%.
0,5% (p/v) em etanol.
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, secar a
substância. No máximo 0,2%.
105ºC durante 20 minutos. Deixar esfriar e nebulizar com
iodobismutato de potássio diluído SR. A mancha obtida
DOSEAMENTO no cromatograma com a Solução amostra corresponde em
tamanho, cor e posição à mancha obtida no cromatograma
Proceder conforme descrito em Titulações em meio não com a Solução padrão.
aquoso (5.3.3.5.). Dissolver cerca de 1 g da amostra dessecada,
exatamente pesada, em 50 mL de ácido acético glacial e titular C. Evaporar até a secura volume da solução injetável

s
com ácido perclórico 0,1 M SV, determinar o ponto final equivalente a 1 mg de sulfato de atropina. Adicionar ao
potenciometricamente. Realizar ensaio em branco e fazer as resíduo 0,2 mL de ácido nítrico fumegante e evaporar até
correções necessárias. Cada mL de ácido perclórico 0,1 M SV a secura em banho-maria. Forma-se resíduo amarelo. Após
equivale a 67,682 mg de (C17H23NO3)2.H2SO4. esfriar, adicionar 2 mL de acetona e 0,2 mL de solução de
hidróxido de potássio a 3% (p/v) em metanol. Desenvolve-
se coloração violeta.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
D. Responde às reações do íon sulfato (5.3.1.1).
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.

ROTULAGEM CARACTERÍSTICAS
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.
Observar a legislação vigente.
pH (5.2.19). 3,0 a 6,5.
CLASSE TERAPÊUTICA
Midriático e adjuvante de anestésicos gerais.
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste.

SULFATO DE ATROPINA SOLUÇÃO Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 55,6 UE/


INJETÁVEL mg de sulfato de atropina.

DOSEAMENTO
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
quantidade declarada de (C17H23NO3)2.H2SO4.H2O. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
IDENTIFICAÇÃO de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 300 mm de
1310 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

comprimento e 3,9 mm de diâmetro interno, empacotada DESCRIÇÃO


com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
mm ou 10 mm), mantida a temperatura ambiente; fluxo de Características físicas. Pó fino, branco, denso ou cristais.
Fase móvel de 2 mL/minuto. Apresenta polimorfismo.

Tampão acetato: dissolver o equivalente a 6,8 g de acetato Solubilidade. Praticamente insolúvel em água e em
de sódio em água, adicionar 2,9 mL de ácido acético glacial solventes orgânicos. Levemente solúvel em ácidos e em
e completar o volume com água para 1000 mL. soluções alcalinas.

Fase móvel: transferir 5,1 g de hidrogenossulfato de


tetrabutilamônio para balão volumétrico de 1000 mL,
IDENTIFICAÇÃO
adicionar 50 mL de acetonitrila e completar o volume com A. Misturar 0,5 g da amostra, 2 g de carbonato de sódio
Tampão acetato. Ajustar o pH para 5,5 ± 0,1 com hidróxido anidro e 2 g de carbonato de potássio anidro. Aquecer a
de sódio 5 M. mistura em cadinho até completa fusão. Acrescentar água
quente e filtrar. Acidificar o filtrado com ácido clorídrico.
Solução amostra: transferir o volume da amostra
Responde as reações do íon sulfato (5.3.1.1).
equivalente a cerca de 2 mg de sulfato de atropina para
balão volumétrico de 25 mL, completar o volume com B. Lavar o resíduo obtido no teste A. de Identificação com
água e homogeneizar. água. Dissolver em ácido acético 5 M. Responde as reações
do íon bário (5.3.1.1).
Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada
de sulfato de atropina SQR e diluir com água de modo de
obter concentração equivalente a 80 mg/mL de sulfato de ENSAIOS DE PUREZA
atropina.
pH (5.2.19). 3,5 a 10,0. Determinar em suspensão aquosa
Solução de resolução: diluir um volume de solução aquosa da amostra a 10% (p/p).
de ácido p-hidroxibenzoico 2,5 mg/mL com quatro volumes
da Solução padrão. Metais pesados (5.3.2.3). Aquecer à ebulição 8,33 g da
amostra com 50 mL de ácido acético 4% (v/v) por 10
Injetar 100 mL da Solução de resolução. O tempo de minutos. Diluir para 50 mL com água e filtrar. Utilizar
retenção do ácido p-hidroxibenzoico é cerca de 1,6 vezes 12 mL do filtrado. Preparar a solução padrão utilizando a
superior ao do sulfato de atropina. A resolução entre os solução de chumbo (2 ppm de Pb). No máximo 0,001%
picos do ácido p-hidroxibenzoico e do sulfato de atropina (10 ppm).
não é inferior a 2,2. Injetar replicadas de 100 mL da Solução
amostra. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas Sulfetos. Em erlenmeyer de 500 mL adicionar 10 g da
dos picos obtidos não é superior a 1,5% amostra e 100 mL de ácido clorídrico 0,5 M. Fixar um

s
papel de filtro na parte superior do erlenmeyer. Umedecer
Procedimento: injetar separadamente, 100 mL das Soluções a área central do papel de filtro com 0,15 mL de acetato de
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas chumbo SR. Ferver brandamente a mistura por 10 minutos.
sob os picos. Calcular a quantidade de (C17H23NO3)2.H2SO4. Qualquer escurecimento produzido no papel de filtro não é
H2O na solução injetável a partir das respostas obtidas para as mais intenso que aquele produzido pelo padrão contendo 5
Soluções padrão e amostra. μg de sulfeto em 100 mL de ácido clorídrico 0,5 M e tratado
de maneira similar. No máximo 0,00005% (0,5 ppm).
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Substâncias solúveis em ácido. Resfriar a mistura obtida
em Sulfetos e adicionar água até restituir o volume inicial.
Em recipientes bem fechados.
Filtrar em papel de filtro previamente lavado com mistura
de 10 mL de ácido clorídrico 0,5 M e 90 mL de água. Se
ROTULAGEM necessário, filtrar novamente as primeiras porções até obter
um filtrado claro. Evaporar 50 mL do filtrado até secura,
Observar a legislação vigente. em banho-maria, e adicionar duas gotas de ácido clorídrico
e 10 mL de água quente. Filtrar novamente em papel de
filtro, preparado como descrito acima e lavar o papel de
SULFATO DE BÁRIO filtro com 10 mL de água quente, recolhendo o filtrado em
Barii sulfas recipiente tarado. Evaporar o filtrado juntamente com as
lavagens até secura, em banho-maria. Secar o resíduo em
estufa a 105 ºC, por 1 hora. No máximo 0,3% (15 mg).
BaSO4; 233,39
sulfato de bário; 08162 Sais de bário solúveis. Adicionar 10 mL de água ao
Sal de bário do ácido sulfúrico (1:1) resíduo obtido em Substâncias solúveis em ácido. Filtrar
[7727-43-7] em papel de filtro previamente lavado com 100 mL
de ácido clorídrico 0,5 M e adicionar 0,5 mL de ácido
Contém, no mínimo, 97,5% e, no máximo, 100,5% de sulfúrico M. Qualquer turbidez desenvolvida dentro de
BaSO4. 30 minutos não é mais intensa que aquela produzida pelo
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1311

padrão contendo 50 μg de bário em 10 mL de água e 0,5


SULFATO DE CÁLCIO
mL de ácido sulfúrico M tratada de maneira similar. No Calcii sulfas
máximo 0,001% (10 ppm).
CaSO4; 136,14
DOSEAMENTO CaSO4.2H2O; 172,17
sulfato de cálcio; 08164
Pesar, exatamente, cerca de 0,6 g da amostra em cadinho sulfato de cálcio di-hidratado; 08165
de platina previamente tarado. Adicionar 10 g de carbonato Sal de cálcio do ácido sulfúrico (1:1)
de sódio anidro e homogeneizar. Fundir até a obtenção [7778-18-9]
de líquido viscoso claro e aquecer por mais 30 minutos. Sal de cálcio do ácido sulfúrico hidratado (1:1:2)
Resfriar, colocar o cadinho em béquer de 500 mL, [10101-41-4]
adicionar 250 mL de água, agitar e aquecer o conjunto para
remover o sólido fundido. Recolher o cadinho e lavar com O sulfato de cálcio é anidro ou di-hidratado. Contém, no
água, coletando as águas de lavagem no béquer. Lavar o mínimo, 98,0% e, no máximo, 101,0 % de CaSO4, em
interior do cadinho com 2 mL de ácido acético 5 M e, em relação à substância dessecada.
seguida, lavar com água, coletando novamente as porções
no béquer. Continuar a aquecer o béquer, sob agitação, até
que o sólido fundido se desintegre. Resfriar em banho de DESCRIÇÃO
gelo. Deixar em repouso até decantação do sólido. Filtrar
Características físicas. Pó fino, branco ou quase branco.
o sobrenadante em papel de filtro (Whatman nº. 40 ou
equivalente), evitando que o precipitado passe para o papel Solubilidade. Muito pouco solúvel em água, praticamente
de filtro. Lavar o precipitado com duas porções de 10 mL insolúvel em etanol.
de solução resfriada de carbonato de sódio anidro a 2%
(p/v), agitar e aguardar a decantação do sólido. Filtrar o
sobrenadante, utilizando o mesmo papel de filtro, sem IDENTIFICAÇÃO
transferir o precipitado. Lavar o papel de filtro com 5
A. Responde às reações do íon sulfato (5.3.1.1).
porções de 1 mL ácido clorídrico SR e, em seguida, lavar
com água, recolhendo o filtrado no béquer contendo o B. Responde às reações do íon cálcio (5.3.1.1).
precipitado de carbonato de bário. Adicionar ao béquer
100 mL de água, 5 mL ácido clorídrico, 10 mL de acetato
de amônio a 40% (p/v), 25 mL de dicromato de potássio ENSAIOS DE PUREZA
a 10% (p/v) e 10 g de ureia. Cobrir o béquer com vidro Acidez ou alcalinidade. Agitar durante 5 minutos 1,5 g da
de relógio e aquecer a 85 ºC por, no mínimo, 16 horas. amostra com 15 mL de água isenta de dióxido de carbono.

s
Filtrar ainda quente, utilizando funil de vidro sinterizado Deixar em repouso durante 5 minutos e filtrar. A 10 mL do
de porosidade fina e previamente tarado. Transferir todo filtrado acrescentar 0,1 mL de fenolftaleína SI e 0,25 mL
o precipitado, com auxílio de um bastão de vidro com a de hidróxido de sódio 0,01 M. Desenvolve-se coloração
ponta emborrachada. Lavar o precipitado com dicromato vermelha. Acrescentar 0,30 mL de ácido clorídrico 0,01
de potássio a 0,5% (p/v) e, em seguida, lavar com 20 mL M. A solução torna-se incolor. Acrescentar 0,2 mL de
de água. Secar a 105 ºC por 2 horas, resfriar e pesar. A vermelho de metila SI. Desenvolve-se coloração laranja-
massa de cromato de bário obtida multiplicada por 0,9213 avermelhada.
equivale à massa de BaSO4.
Arsênio (5.3.2.5). Dissolver, aquecendo a 50 °C durante
5 minutos, 1 g da amostra em 50 mL de ácido clorídrico
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
a 10% (v/v). Resfriar e proceder conforme descrito em
Em recipientes bem fechados. Método visual utilizando 5 mL dessa solução. No máximo
0,001% (10 ppm).

ROTULAGEM Ferro (5.3.2.4). Utilizar Método I. Dissolver 0,1 g da


amostra em 8 mL de ácido clorídrico 3 M. Utilizar 1 mL de
Observar a legislação vigente. Solução padrão de ferro (10 ppm Fe). No máximo 0,01%
(100 ppm).
CLASSE TERAPÊUTICA
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método I. Misturar 2 g
Agente diagnóstico para meio de contraste. da amostra com 20 mL de água, adicionar 25 mL de ácido
clorídrico 3 M, e aquecer à ebulição para total dissolução
da amostra. Resfriar e adicionar hidróxido de amônio até
pH 7,0. Filtrar, reduzir o volume do filtrado a 25 mL e
filtrar novamente, se necessário, para obter solução. No
máximo 0,001% (10 ppm)
1312 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Perda por dessecação (5.2.10). Determinar em Poder rotatório específico (5.2.8): -32° a -30°, em relação
temperatura mínima de 250 °C, até peso constante. Para a à substância dessecada. Determinar em solução a 5% (p/v)
forma diidratada a perda está compreendida entre 19,0% e em água.
23,0 %. Para a forma anidra, no máximo 1,5%.
IDENTIFICAÇÃO
DOSEAMENTO
O teste de identificação A. pode ser omitido se forem
Pesar, exatamente, cerca de 0,15 g da amostra e dissolver realizados os testes B., C. e D.
em 120 mL de água. Proceder conforme descrito em
Titulações complexométricas (5.3.3.4) para Cálcio, A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
utilizando edetato dissódico 0,1 M SV. Cada mL de edetato amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta
dissódico 0,1 M SV equivale a 13,614 mg de CaSO4. máximos de absorção nos mesmos comprimidos de onda
e com as mesmas intensidades relativas observadas em
espectro de sulfato de efedrina SQR, preparado de maneira
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO idêntica.
Em recipientes bem fechados. B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
de 200 a 400 nm, de uma solução a 0,1% (p/v) em água,
ROTULAGEM exibe máximos e mínimos idênticos aos observados no
espectro de solução similar de sulfato de efedrina SQR.
Observar legislação vigente.
C. Dissolver 10 mg em 1 mL de água, adicionar 0,1 mL
de sulfato cúprico SR e 1 mL de hidróxido de sódio a 20%
CATEGORIA (p/v). Produz coloração vermelho-púrpura. Adicionar 1
mL de éter etílico e agitar bem. A camada etérea torna-se
Adjuvante.
púrpura e a da água torna-se azul.

D. Responde às reações do íon sulfato (5.3.1.1).


SULFATO DE EFEDRINA
Ephedrini sulfas
ENSAIOS DE PUREZA
Acidez ou alcalinidade. Dissolver 1 g em 20 mL de água
destilada e adicionar 1 gota de vermelho de metila SI. Se a
solução ficar vermelha ou rosa, deve mudar para amarela
pela adição de, no máximo, 0,2 mL de hidróxido de sódio

s
0,02 M. Se ficar amarela deve mudar para vermelha pela
adição de, no máximo, 0,1 mL de ácido sulfúrico 0,04 M.

Cloretos. No máximo 0,15%.

Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g de


(C10H15NO)2.H2SO4; 428,54 amostra. Dessecar em estufa a 105 °C, por 3 horas. No
sulfato de efedrina; 03311 máximo 2,0%.
Sulfato de (αR)-α-[(1S)-1-(metilamino)etil]
benzenometanol (1:2) Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da
[134-72-5] substância. No máximo 0,1%.

Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 101,0% de DOSEAMENTO


(C10H15NO)2.H2SO4, em relação a substância dessecada.
Proceder conforme descrito em Titulações em meio não
aquoso (5.3.3.5). Transferir cerca de 0,3 g da amostra,
DESCRIÇÃO exatamente pesada, para um funil de separação e
Características físico-químicas. Pó fino ou cristais dissolver em 10 mL de água, adicionar 3 g de cloreto de
brancos, inodoro e escurece quando exposto à luz. sódio e 5 mL de hidróxido de sódio M. Extrair com quatro
Temperatura de fusão (5.2.2): cerca de 245 °C, com porções de 25 mL de clorofórmio. Agitar os extratos
decomposição. clorofórmicos reunidos com 10 mL de solução saturada
de cloreto de sódio e filtrar através de algodão embebido
Solubilidade. Muito solúvel em água e pouco solúvel em com clorofórmio. Extrair a camada aquosa com 10 mL de
etanol. clorofórmio e reunir ao extrato clorofórmico. Adicionar
vermelho de metila SI e titular com ácido perclórico 0,1
Constantes físico-químicas. M SV. Preparar um branco para a correção necessária.
Cada mL de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 21,426
mg de (C10H15NO)2.H2SO4.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1313

EMBALAGEM E ARMAZENAGEM EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


Em recipientes bem fechados. Em recipientes bem fechados.

ROTULAGEM ROTULAGEM
Observar a legislação vigente. Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA
SULFATO DE ESTREPTOMICINA PÓ
Adrenérgico (broncodilatador). PARA SOLUÇÃO INJETÁVEL

SULFATO DE EFEDRINA SOLUÇÃO Sulfato de estreptomicina pó para solução injetável é o pó


estéril de sulfato de estreptomicina para ser reconstituído
INJETÁVEL em água para injeção. Contém, no mínimo 90,0% e, no
máximo 115,0% da quantidade declarada de C12H39N7O12.
Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 105,0% da
quantidade declarada de (C10H15NO)2.H2SO4.
IDENTIFICAÇÃO
IDENTIFICAÇÃO A. Dissolver 10 mg do pó em 5 mL de água, adicionar 1
mL de hidróxido de sódio M e aquecer em banho-maria
A. Misturar 1 mL da amostra com 5 mL de etanol, e por 5 minutos. Esfriar, adicionar 2 mL de uma solução de
evaporar em banho-maria. O espectro de absorção no sulfato férrico amoniacal a 2% (p/v) em ácido sulfúrico 0,5
infravermelho (5.2.14) do resíduo, disperso em brometo M. Produz-se coloração violeta.
de potássio, apresenta máximos de absorção nos mesmos
comprimentos de onda e com as mesmas intensidades B. Dissolver 0,1 g do pó da amostra em 2 mL de água,
relativas observadas no espectro de sulfato de efedrina adicionar 1 mL de uma solução de 1-naftol a 10% (p/v) em
SQR, preparado de maneira idêntica. etanol e 2 mL de solução aquosa de hipoclorito de sódio a
2% (p/v). Produz-se coloração avermelhada.
B. Responde às reações do íon sulfato (5.3.1.1).
C. Responde às reações do íon sulfato (5.3.1.1).
CARACTERÍSTICAS
CARACTERÍSTICAS

s
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.
pH (5.2.19). 5,0 a 8,0. Determinar após reconstituição com
pH (5.2.19). 4,5 a 7,0. diluente.

Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.


TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste.

Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 1,7 UE/ ENSAIOS DE PUREZA


mg de sulfato de efedrina.
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 100 mg da
amostra. Dessecar em estufa a 60 °C, sob pressão reduzida
DOSEAMENTO
(não excedendo 5 mmHg), por três horas. No máximo
Transferir quantitativamente o equivalente a 250 mg de 5,0%.
sulfato de efedrina para um funil de separação. Adicionar
10 mL de água, 3 g de cloreto de sódio, 5 mL de hidróxido TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
de sódio M e extrair com quatro porções de 25 mL de
clorofórmio. Reunir os extratos clorofórmicos e agitar Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste. Empregar o
com 10 mL da solução saturada de cloreto de sódio e filtrar método de filtração por membrana.
através de algodão embebido com clorofórmio. Separar
as fases e adicionar 10 mL de clorofórmio à fase aquosa. Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). Contém, no máximo,
Reunir os extratos clorofórmicos, adicionar vermelho 0,25 UE/mg de estreptomicina.
de metila SI e titular com ácido perclórico 0,1 M SV em
dioxano. Realizar ensaio em branco e fazer as correções DOSEAMENTO
necessárias. Cada mL de ácido perclórico 0,1 M SV
equivale a 21,426 mg de (C10H15NO)2.H2SO4. Empregar um dos métodos descritos a seguir.
1314 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Nota: para realização dos testes a seguir, utilizar


amostragem mínima de 10 frascos. SULFATO DE INDINAVIR
Indinaviri sulfas
A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
absorção no visível (5.2.14). Preparar solução amostra e
solução padrão a 0,2% (p/v) em água. Transferir 5 mL de
cada solução para balões volumétricos de 25 mL. Adicionar
a cada balão 1 mL de hidróxido de sódio M e aquecer por
4 minutos em banho-maria fervente. Resfriar em água
gelada até a temperatura ambiente. Adicionar, a cada
balão, 2 mL de solução de sulfato férrico amoniacal a 2%
(p/v) em ácido sulfúrico 0,5 M. Completar o volume com
água, homogeneizar e deixar em repouso por 10 minutos.
Preparar o branco em paralelo, adicionando 5 mL de água
em balão volumétrico de 25 mL e proceder conforme
C36H47N5O4.H2SO4; 711,87
descrito anteriormente a partir de “Adicionar a cada balão
sulfato de indinavir; 04883
1 mL...”. Medir as absorvâncias em 520 nm (5.2.14),
Sulfato de 2,3,5-tridesoxi-N-[(1S,2R)-2,3-diidro-2-
utilizando branco para ajuste do zero. Calcular a potência
hidroxi-1H-inden-1-il]-5-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletil)amino]
em µg/mL de estreptomicina C12H39N7O12 na amostra, a
carbonil]-4-(3-piridinilmetil)-1-piperazinil]-2-(fenilmetil)-
partir das leituras obtidas e da potência do padrão.
D-eritro-pentonamida (1:1)
B. Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico [157810-81-6]
por difusão em ágar (5.5.3.3.1), após reconstituir o
conteúdo dos frascos conforme indicado pelo produtor. Contém, no mínimo, 98,5% e, no máximo, 101,5% de
C36H47N5O4.H2SO4 e, no mínimo, 13,2% e, no máximo,
Micro-organismo: Bacillus subtilis ATCC 6633 14,4% de sulfato, em relação à substância anidra e livre
de etanol.
Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada,
de sulfato de estreptomicina SQR em Tampão fosfato de
potássio 0,1 M, estéril, pH 8,0 (Solução 2) de modo a obter DESCRIÇÃO
solução a 1 mg/mL. Diluir sucessivamente com a Tampão
fosfato de potássio 0,1 M, estéril, pH 8,0 (Solução 2) de Características físicas. Pó amorfo, branco ou quase branco.
modo a obter soluções na faixa de concentração adequada
Solubilidade. Facilmente solúvel em água, solúvel em
à curva analítica.
metanol, muito pouco solúvel em acetonitrila e hexano.
Solução amostra: pesar quantidade equivalente da amostra

s
Constantes físico-químicas.
e diluir, sucessivamente, com a Tampão fosfato de potássio
0,1 M, estéril, pH 8,0 (Solução 2) de forma a obter solução Faixa de fusão (5.2.2): 150 ºC a 154 ºC, com decomposição.
contendo 1 mg/mL de base. Diluir com a Tampão fosfato
de potássio 0,1 M, estéril, pH 8,0 (Solução 2) de modo a Poder rotatório específico (5.2.8): entre +122° e +129°, em
obter soluções nas faixas de concentrações 2,0 µg/mL, 1,0 solução aquosa a 1% (p/v), em relação à substância anidra
µg/mL e 05 µg/mL. e livre de etanol. Realizar a leitura a 25 °C no comprimento
de onda de 365 nm.
Procedimento: adicionar 20 mL de meio base número 5
em cada placa, esperar solidificar, adicionar 5 mL de
inóculo número 5 e proceder conforme descrito em Ensaio IDENTIFICAÇÃO
microbiológico por difusão em ágar (5.5.3.3.1). Calcular
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
a quantidade, em mg de estreptomicina (C12H39N7O12) no
amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta
pó para solução injetável, a partir da potência do padrão e
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
das respostas obtidas para a Solução padrão e a Solução
amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Em recipientes hermeticamente fechados, protegidos da
umidade e à temperatura ambiente.

ROTULAGEM
Observar a legislação vigente.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1315

Gradiente da fase móvel: adotar o sistema de gradiente


de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles descrito na tabela a seguir:
observados no espectro de sulfato de indinavir SQR.

B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa Tempo Eluente A Eluente B


Eluição
de 200 nm a 400 nm, de solução da amostra a 0,004% (p/v) (minutos) (%) (%)
em ácido clorídrico 0,1 M, exibe máximos em 210 nm e 0 – 40 80 → 30 20 → 70 gradiente linear
260 nm, idênticos aos observados no espectro de solução 40 – 45 30 70 isocrática
similar de sulfato de indinavir SQR. 45 – 47 30 → 80 70 → 20 gradiente linear
47 – 52 80 20 isocrática
C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento, Solução teste: transferir, exatamente, cerca de 50 mg da
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão. amostra para balão volumétrico de 100 mL e dissolver em
70 mL de Diluente. Completar o volume com o mesmo
D. A solução da amostra a 0,5% (p/v) responde às reações
solvente. Homogeneizar, obtendo solução a 500 μg/mL.
do íon sulfato (5.3.1.1).
Solução padrão: preparar solução de sulfato de indinavir
ENSAIOS DE PUREZA SQR a 500 μg/mL em Diluente.

Conteúdo de etanol. Proceder conforme descrito em Injetar replicatas de 20 μL da Solução padrão. A eficiência
Cromatografia a gás (5.2.17.5). Utilizar cromatógrafo a da coluna não é menor que 4000 pratos teóricos/metro.
gás provido de detector de ionização de chama; coluna O fator de retenção para o pico relativo ao indinavir está
cromatográfica de 30 m de comprimento e 0,25 mm de compreendido entre 3 e 6. O fator de cauda não é maior
diâmetro interno, preenchida com polietilenoglicol, com que 2,0.
espessura do filme de 0,25 μm; temperatura da coluna de Procedimento: injetar 20 μL da Solução teste, registrar
45 ºC, temperatura do injetor de 260 ºC e temperatura do os cromatogramas e medir as áreas sob os picos. Não
detector de 280 ºC; utilizar nitrogênio como gás de arraste; considerar os picos relativos aos solventes. A área de
fluxo do gás de arraste de 10 mL/minuto. Ao final de cada qualquer pico individual, exceto a do pico principal, não é
corrida a temperatura da coluna é aumentada para 230 ºC e superior a 0,1% da área total dos picos obtidos. A soma das
mantida por 18 minutos. áreas de todos os picos, exceto a do pico principal, não é
Solução amostra: transferir, exatamente, cerca de 0,2 g superior a 0,5% da área total dos picos obtidos.
da amostra para balão volumétrico de 10 mL, dissolver Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método I. No máximo
em dimetilsulfóxido e completar o volume com o mesmo 0,001% (10 ppm).
solvente. Homogeneizar.
Água (5.2.20.1). No máximo 1,5%.

s
Solução padrão: transferir, exatamente, cerca de 6,5
mL de etanol absoluto para balão volumétrico de Cinzas sulfatadas (5.2.10). No máximo 0,1%.
100 mL, completar o volume com dimetilsulfóxido e
homogeneizar. Transferir 5 mL da solução resultante para
balão volumétrico de 25 mL e completar o volume com DOSEAMENTO
dimetilsulfóxido. Homogeneizar. Sulfato
Procedimento: injetar, separadamente, 1 μL da Solução Pesar, exatamente, cerca de 0,5 g da amostra, transferir para
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas béquer e dissolver em 60 mL de mistura de metanol e água
e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de (50:50). Utilizar eletrodo específico para chumbo e eletrodo
etanol na amostra a partir das respostas obtidas com a de referência adequado. Titular com nitrato de chumbo 0,1
Solução padrão e a Solução amostra. Entre 5,0% e 8,0%. M SV determinando o ponto final potenciometricamente.
Pureza cromatográfica. Proceder conforme descrito Cada mL de nitrato de chumbo 0,1 M SV equivale a 9,604
em Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4), mg de sulfato.
utilizando cromatógrafo provido de detector ultravioleta Sulfato de indinavir
a 220 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4,6 mm
de diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
ligada a grupo octadecilsilano (5 μm), mantida à temperatura de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
ambiente; fluxo da fase móvel de 1 mL/minuto. de detector ultravioleta a 260 nm; coluna de 250 mm de
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
Eluente A: dissolver 0,54 g de fosfato de potássio com sílica quimicamente ligada a grupo octilsilano (5 μm),
monobásico e 2,79 g de fosfato de potássio dibásico em mantida a 40 ºC; fluxo da fase móvel de 1 mL/minuto.
2000 mL de água.
Tampão fosfato de dibutilamônio: dissolver 3 g de ácido
Eluente B: acetonitrila. fosfórico e 1,7 mL de dibutilamina em 900 mL de água.
Diluente: mistura do Eluente A e Eluente B (50:50). Ajustar o pH em (6,5 ± 0,05) com hidróxido de sódio M.
1316 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Fase móvel: mistura de Tampão fosfato de dibutilamônio e B. Responde às reações do íon sulfato (5.3.1.1).
acetonitrila (55:45).

Solução amostra: transferir, exatamente, cerca de 58 mg da ENSAIOS DE PUREZA


amostra para balão volumétrico de 100 mL, adicionar 70
Aspecto da solução. Dissolver 5 g da amostra em água e
mL de Fase móvel. Agitar mecanicamente por 15 minutos
diluir para 50 mL com o mesmo solvente. A solução obtida
e deixar em ultrassom por 15 minutos. Completar o volume
é límpida (5.2.25) e incolor (5.2.12).
com Fase móvel. Homogeneizar.
Acidez ou alcalinidade. A 10 mL da solução obtida em
Solução padrão: preparar solução de sulfato de indinavir
Aspecto da solução adicionar uma gota de vermelho de
SQR a 0,58 mg/mL em Fase móvel, equivalente a 0,5 mg
fenol SI. Não mais que 0,2 mL de ácido clorídrico 0,01 M
de indinavir por mililitro.
ou hidróxido de sódio 0,01 M é necessário para mudar a cor
Injetar replicatas de 10 μL da Solução padrão. A eficiência do indicador.
da coluna não é menor que 4000 pratos teóricos/metro.
Arsênio (5.3.2.5). Determinar em 15 mL da solução
O fator de cauda não é maior que 2,0. O desvio padrão
obtida em Aspecto da solução. Proceder conforme descrito
relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não é
em Método espectrofotométrico, Método I. No máximo
maior que 1,0%.
0,0002% (2 ppm).
Procedimento: injetar, separadamente, 10 μL da Solução
Cloretos (5.3.2.1). Determinar em 1,2 g da amostra. No
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas e
máximo 0,03% (300 ppm).
medir as áreas sob os picos. Calcular o teor de C36H47N5O4.
H2SO4 na amostra a partir das respostas obtidas com a Solução Ferro (5.3.2.4). Determinar em 5 mL da solução obtida
padrão e a Solução amostra. em Aspecto da solução. Proceder conforme descrito em
Método I utilizando 10 mL de Solução padrão de ferro (1
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO ppm Fe). No máximo 0,002% (20 ppm).

Em recipientes herméticos, protegido da luz. Metais pesados (5.3.2.3). No máximo 0,001% (10 ppm).

Perda por dessecação (5.2.9). Pesar, exatamente, cerca


ROTULAGEM de 1 g da amostra e transferir para cadinho previamente
calcinado, esfriado em dessecador e tarado. Dessecar em
Observar a legislação vigente. estufa a 105 ºC, por 2 horas, e então incinerar em mufla a
400 ºC, até peso constante. Entre 48,0% e 52,0%.
CLASSE TERAPÊUTICA

s
DOSEAMENTO
Antirretroviral.
Proceder conforme descrito em Titulações complexométricas
(5.3.3.4) para Magnésio. Pesar, exatamente, cerca de 0,45
SULFATO DE MAGNÉSIO g da amostra. Cada mL de edetato dissódico 0,1 M SV
HEPTAIDRATADO equivale a 12,036 mg de MgSO4.
Magnesii sulfas heptahydricus
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
MgSO4.7H2O; 246,47 Em recipientes bem fechados.
sulfato de magnésio heptaidratado; 08168
Sal de magnésio do ácido sulfúrico hidratado (1:1:7)
[10034-99-8] ROTULAGEM
Observar a legislação vigente.
Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 100,5% de
MgSO4, em relação à substância dessecada. CLASSE TERAPEUTICA

Laxante osmótico; utilizado em terapia eletrolítica


DESCRIÇÃO
Características físicas. Pó branco, cristalino, ou cristais
incolores brilhantes, de sabor amargo e salino.

Solubilidade. Facilmente solúvel em água, muito solúvel


em água quente, praticamente insolúvel em etanol.

IDENTIFICAÇÃO
A. Responde às reações do íon magnésio (5.3.1.1).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1317

preparada em água, exibe máximo de absorção em 285


SULFATO DE MORFINA nm idêntico ao espectro de solução similar de sulfato de
Morphini sulfas morfina SQR.

C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma


da Solução amostra obtida no método B. de Doseamento,
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.

D. Em cápsula de porcelana, adicionar a 1 mg da amostra,


0,5 mL de solução de formaldeído. Desenvolve-se
coloração púrpura que se torna violeta.

E. Responde às reações do íon sulfato (5.3.1.1).

F. Responde às reações de alcaloide (5.3.1.1).

ENSAIOS DE PUREZA

(C17H19NO3)2.H2SO4; 668,75 Aspecto da solução. A solução a 2% (p/v) da amostra em


(C17H19NO3)2.H2SO4.5H2O; 758,83 água é clara.
sulfato de morfina; 06114
Acidez. A 10 mL da solução descrita em Aspecto da
sulfato de morfina pentaidratada; 09532
solução, adicionar 0,05 mL de vermelho de metila SI. São
Sulfato de (5α,6α)-7,8-dideidro-4,5-epoxi-17-metil-
necessários não mais que 0,2 mL de hidróxido de sódio
morfinano-3,6-diol (1:2)
0,02 M para desenvolver coloração amarela.
[64-31-3]
Sulfato de (5α,6α)-7,8-dideidro-4,5-epoxi-17-metil- Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em
morfinano-3,6-diol hidratado (1:2:5) Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
[6211-15-0] sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de amônia,
acetona, etanol, água e tolueno (2,5:32,5:24,5:10,5:35)
Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo 102,0% de como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa 10 mL de
(C17H19NO3)2.H2SO4, em relação a substância anidra. cada uma das soluções recentemente preparadas descritas
a seguir.
DESCRIÇÃO Solução (1): Solução a 20 mg/mL da amostra em mistura
de água e etanol (1:1).
Características físicas. Pó cristalino branco, inodoro.

s
Solução (2): Dissolver 25 mg de fosfato de codeína em 5
Solubilidade. Facilmente solúvel em água, ligeiramente
mL da Solução (1), diluir 0,2 mL para 10 mL em mistura
solúvel em etanol, muito pouco solúvel em tolueno, insolúvel
de água e etanol (1:1).
em clorofórmio e éter etílico.
Solução (3): Diluir 0,1 mL da Solução (1) em 20 mL em
Constantes físico-químicas.
mistura de água e etanol (1:1).
Poder rotatório específico (5.2.8): -107° a -110°, em
Solução (4): Diluir 2 mL da Solução (3) em 5 mL em
relação à substância anidra. Determinar em solução a 2%
mistura de água e etanol (1:1).
(p/v) em água.
Solução (5): Diluir 2 mL da Solução (3) em 10 mL em
IDENTIFICAÇÃO mistura de água e etanol (1:1).

O teste de identificação A. pode ser omitido se forem Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
realizados os testes B., C., D., e E. Os testes de identificação secar ao ar. Nebulizar com iodobismutato de potássio
B., C. e D. podem ser omitidos se forem realizados os SR e deixar secar ao ar por 15 minutos. Nebulizar com
testes A. e E. peróxido de hidrogênio 3% (p/v) SR. Qualquer mancha
secundária obtida no cromatograma com a Solução (1),
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da não é mais intensa que a aquela obtida com a Solução
amostra dessecada a 145 °C por uma hora, e dispersa (2) (0,5%). Qualquer mancha secundária obtida com a
em brometo de potássio, apresenta máximo de absorção Solução (1) não pode ser mais intensa do que a obtida
somente nos mesmos comprimentos de onda e com as com a Solução (3) (0,5%) e não mais que duas manchas
mesmas intensidades relativas daqueles observados no podem ser mais intensas do que a obtida com a Solução
espectro de sulfato de morfina SQR, preparado de maneira (4) (0,2%). O teste não é válido a não ser que a mancha
idêntica. obtida no cromatograma com a Solução (2) mostre duas
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
de 250 nm a 300 nm, da solução amostra a 0,01% (p/v)
1318 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

manchas claramente separadas e que a mancha obtida no


SULFATO DE MORFINA COMPRIMIDOS
cromatograma com a Solução (5) seja claramente visível.
Contém, no mínimo, 92,5% e, no máximo 107,5% da
Água (5.2.20.1). Determinar em 0,2 g da amostra. Entre quantidade declarada de (C17H19NO3)2.H2SO4.5H2O.
10,4% e 13,4%.

Cinzas Sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g de amostra. IDENTIFICAÇÃO


No máximo 0,1%. A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Pesar o equivalente
a 20 mg de sulfato de morfina, adicionar 5 mL de água e
DOSEAMENTO agitar. Filtrar, e adicionar ao filtrado 0,05 mL de cloreto
férrico SR. Desenvolve-se coloração azul.
Empregar um dos métodos descritos a seguir.
B. Pesar e pulverizar os comprimidos. Pesar o equivalente
A. Proceder conforme descrito em Titulação em meio não a 10 mg de sulfato de morfina e adicionar 10 mL de
aquoso (5.3.4.5). Pesar, exatamente, cerca de 0,5 g da água. Filtrar, e adicionar a 5 mL do filtrado, 0,15 mL de
amostra, dissolver em 120 mL de anidrido acético. Titular ferricianeto de potássio a 1% (p/v) e 0,05 mL de cloreto
com ácido perclórico 0,1 M SV, determinando o ponto final férrico SR. Desenvolve-se imediatamente coloração verde
potenciometricamente. Cada mL de ácido perclórico 0,1 M que muda rapidamente para azul.
SV equivale a 66,880 mg de (C17H19NO3)2.H2SO4.
C. O triturado dos comprimidos deve responder as reações
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido do íon sulfato (5.3.1.1).
de alta eficiência (5.2.17.4), utilizando cromatógrafo
provido de detector ultravioleta a 284 nm; coluna de 300
mm e 3,9 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica CARACTERÍSTICAS
quimicamente ligada a grupo octadecilsilano; fluxo da Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
Fase móvel 1,5 mL/minuto.
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
Fase móvel: dissolver, exatamente, cerca de 0,73 g de
heptanossulfonato de sódio e, 720 mL de água. Adicionar Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.
280 mL de metanol e 10 mL de ácido acético glacial.
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.
Solução amostra: dissolver quantidade, exatamente
pesada, da amostra na Fase móvel, de modo a se obter Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
solução contendo 0,24 mg/mL. Proceder conforme descrito no método B. de Doseamento.

s
Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada,
de sulfato de morfina SQR na Fase móvel, de modo a se
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)
obter solução contendo 0,24 mg/mL. Meio de dissolução: tampão fosfato pH 6,5, 900 mL
Os tempos de retenção relativos são cerca de 1,0 minuto Aparelhagem: pás, 50 rpm
para o sulfato de morfina. O desvio padrão relativo para as
áreas de replicatas dos picos registrados não é maior que Tempo: 45 minutos
2,0%.
Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de
Procedimento: injetar, separadamente, 25 mL da Solução dissolução e filtrar. Proceder como descrito no método B. de
amostra e da Solução padrão, registrar os cromatogramas Doseamento, salvo que o volume de injeção deverá ser de
e medir a área média dos picos. Calcular o teor de 200 mL. Calcular a quantidade de (C17H19NO3)2.H2SO4.5H2O
(C17H19NO3)2.H2SO4 na solução amostra a partir das dissolvida no meio, comparando os cromatogramas obtidos
respostas obtidas para a Solução padrão e a Solução com o da solução de sulfato de morfina SQR, na concentração
amostra. de 0,0033% (p/v), preparada no mesmo solvente.

Tolerância: não menos que 70% (Q) da quantidade


EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO declarada de (C17H19NO3)2.H2SO4.5H2O se dissolvem em
45 minutos.
Em recipientes protegidos da luz.

ENSAIOS DE PUREZA
ROTULAGEM
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em
Observar a legislação vigente.
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de etanol a 70%
CLASSE TERAPÊUTICA (v/v), tolueno, acetona, amônia 13,5 M (35:35:32,5:2,5)
como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa 50 mL de
Analgésico opióide.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1319

cada uma das soluções recentemente preparadas descritas Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada
a seguir. de sulfato de morfina SQR na Fase móvel, de modo a se
obter solução contendo 0,3 mg/mL.
Solução (1): pesar o equivalente a 25 mg de sulfato de
morfina a fim de obter uma solução a 1 mg/mL da amostra O tempo de retenção é cerca de 6 minutos para o sulfato
em etanol. de morfina. O desvio padrão relativo para as áreas de
replicatas dos picos registrados não é maior que 2,0 %.
Solução (2): dissolver quantidade suficiente de sulfato de
codeína SQR na Solução (1) a fim de obter uma solução de
sulfato de codeína a 1 mg/mL. Retirar uma alíquota desta EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
solução e dissolver em etanol, a fim de obter uma solução
Em recipientes protegidos da luz.
de sulfato de codeína a 0,005 mg/mL.

Solução (3): transferir uma alíquota de 2 mL da Solução ROTULAGEM


(2) e diluir em 5 mL de etanol.
Observar a legislação vigente.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
secar ao ar. Nebulizar com iodeto de potássio e subnitrato
de bismuto SR e deixar secar ao ar por 15 minutos. SULFATO DE MORFINA SOLUÇÃO
Nebulizar com peróxido de hidrogênio a 3% (p/v). A
mancha correspondente à codeína e à morfina apresenta INJETÁVEL
coloração cinza azulada e rosa respectivamente. Qualquer
mancha secundária obtida no cromatograma com a Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo 110,0% da
Solução (1), não é mais intensa que a aquela da codeína quantidade declarada de (C17H19NO3)2.H2SO4.5H2O.
obtida com a Solução (2) (0,5%). Qualquer outra mancha
secundária obtida não é mais intensa do que aquela obtida
com a Solução (2) (0,5%) e não mais que duas manchas IDENTIFICAÇÃO
são mais intensas do que a obtida com a Solução (3)
A. Proceder conforme descrito em Cromatografia
(0,2%). O teste não é valido a não ser que a mancha obtida
em camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel
no cromatograma com a Solução (2) mostre duas manchas
GF254, como suporte, e mistura de acetona, metanol e
claramente separadas.
hidróxido de amônio (50:50:1) como fase móvel. Aplicar,
separadamente, à placa 20 mL de cada uma das soluções
DOSEAMENTO recentemente preparadas descritas a seguir.

Empregar um dos métodos descritos a seguir. Solução (1): dissolver quantidade exatamente pesada da

s
amostra em mistura de metanol e água (1:1), de modo a se
A. Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Transferir obter solução a 0,05% (p/v).
quantidade de pó equivalente a 0,1 g de sulfato de morfina
para 25 mL de água e 5 mL de hidróxido de sódio M. Solução (2): dissolver quantidade exatamente pesada de
Adicionar 1 g de sulfato de amônio e agitar mecanicamente sulfato de morfina SQR em mistura de metanol e água
até completa dissolução. Se necessário deixar em ultrassom (1:1), de modo a se obter solução a 0,05% (p/v).
por 10 minutos. Adicionar 20 mL de etanol e extrair com
quantidades sucessivas de 40, 20, 20, e 20 mL de uma Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
mistura de clorofórmio e etanol (3:1). Lavar cada extrato secar ao ar. Examinar sob a luz ultravioleta de baixo
com os mesmos 5 mL de água, filtrar e evaporar o solvente comprimento de onda (254 nm). A mancha principal
do filtrado. Dissolver o resíduo obtido em 10 mL de ácido obtida com a Solução (1) corresponde em posição, cor e
clorídrico 0,05 M SV, ferver, resfriar e adicionar 15 mL de intensidade àquela obtida com a Solução (2).
água. Titular o excesso de ácido clorídrico com hidróxido
B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
de sódio 0,05 M SV, utilizando vermelho de metila SI,
da Solução amostra obtida no método de Doseamento,
como indicador. Cada mL de ácido clorídrico 0,05 M SV
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.
equivale a 18,970 mg de (C17H19NO3)2.H2SO4.5H2O.
C. Evaporar até a secura, em banho-maria, um volume
B. Proceder conforme descrito no método B. de
equivalente a 5 mg de sulfato de morfina. Dissolver o
Doseamento da monografia Sulfato de morfina. Preparar as
resíduo assim obtido em 5 mL de água e adicionar 0,15
soluções como descrito a seguir.
mL de ferricianeto de potássio a 1% (p/v) e 0,05 mL de
Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos. cloreto férrico SR. Desenvolve-se cloração cinza azulada,
Dissolver quantidade exatamente pesada de sulfato de que muda rapidamente para azul.
morfina na Fase móvel, de modo a se obter solução
D. Responde às reações do íon sulfato (5.3.1.1).
contendo 0,3 mg/mL.

CARACTERÍSTICAS
1320 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

ROTULAGEM
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.
Observar a legislação vigente.
pH (5.2.19). 2,5 a 6,5.

SULFATO DE NEOMICINA
ENSAIO DE PUREZA
Neomycini sulfas
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito no
teste de Substâncias relacionadas da monografia de Sulfato
de morfina comprimidos. Aplicar, separadamente, à placa
10 mL de cada uma das soluções recentemente preparadas
descritas a seguir.

Solução (1): diluir o volume da solução injetável em


mistura de etanol e água (1:1) de modo a se obter uma
solução de sulfato de morfina a 1% (p/v).

Solução (2): dissolver quantidade suficiente de sulfato


de codeína SQR na Solução (1), obtendo uma solução
de sulfato de codeína a 10 mg/mL. Retirar uma alíquota
desta solução e dissolver em mistura de etanol e água (1:1)
obtendo uma solução de sulfato de codeína a 0,05 mg/mL. C23H46N6O13.xH2SO4; 614,64 (base)
sulfato de neomicina; 06284
Solução (3): retirar uma alíquota de 2 mL da Solução (2) e Sulfato de neomicina
diluir em 5 mL de mistura de etanol e água (1:1). [1405-10-3]
O teste só é válido, se o cromatograma obtido com
a Solução (2) apresentar duas manchas nitidamente Sulfato de neomicina é uma mistura de sulfatos de
separadas. Desconsiderar qualquer mancha que possua substâncias produzidas por Streptomyces fradiae sendo
fator de retenção (Rf) menor que 0,1. o seu principal componente o sulfato de 2-desoxi-4-O-
(2,6-diamino-2,6-didesoxi-α-D-glicopiranosil)-5-O-[3-
O-(2,6-diamino-2,6-didesoxi-β-L-idopiranosil)-β-D-
TESTE DE SEGURANÇA BIOLÓGICA ribofuranosil]-D-estreptamina (neomicina B). Apresenta
potência de, no mínimo, 0,6 mg/mg de neomicina, em
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste. Utilizar o método relação à substância dessecada
de inoculação direta ou filtração em membrana.

s
Pirogênio (5.5.2.1). Cumpre o teste. DESCRIÇÃO
Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). Cumpre o teste. No Características físicas. Pó cristalino, branco amarelado,
máximo 14,29 EU/mg de sulfato de morfina. higroscópico.

Solubilidade. Muito solúvel em água, muito pouco solúvel


DOSEAMENTO em etanol, praticamente insolúvel em acetona, clorofórmio
e éter etílico.
Proceder conforme descrito no método B. de Doseamento
da monografia de Sulfato de morfina. Preparar as soluções Constantes físico-químicas.
como descrito a seguir.
Poder rotatório específico (5.2.8): +53,5º a +59,0º, em
Solução amostra: transferir volume da solução injetável relação à substância dessecada. Determinar em solução
equivalente a 25 mg de sulfato de morfina para balão aquosa a 10% (p/v).
volumétrico de 100 mL, utilizando Fase móvel como
solvente, para obter uma concentração final de 0,25 mg/
mL. IDENTIFICAÇÃO

Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
de sulfato de morfina SQR na Fase móvel, de modo a obter camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel H, como
uma solução com concentração final de 0,25 mg/mL. suporte, e mistura de metanol, hidróxido de amônio,
clorofórmio e água (6:3:2:1), como fase móvel. Aplicar,
separadamente, à placa, 5 μL de uma das soluções,
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO recentemente preparadas, descritas a seguir.
Em recipientes de vidro tipo I, em local fresco e protegido Solução (1): preparar solução a 20 mg/mL da amostra em
da luz. Evitar congelamento. água.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1321

Solução (2): preparar solução a 20 mg/mL de sulfato de Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
neomicina SQR em água. secar entre 100 ºC e 105 ºC por 10 minutos e nebulizar
com ninidrina etanólica acética SR. Aquecer entre 100 ºC
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, secar ao e 105 ºC por 15 minutos. A mancha principal obtida com
ar quente. Nebulizar a placa com ninidrina a 1% (p/v) em a Solução (1) corresponde em posição, cor e intensidade
1-butanol e aquecer a 105 ºC por dois minutos. A mancha àquela obtida com a Solução (4). A mancha com Rf
principal obtida com a Solução (1) corresponde em posição, menor (impureza neomicina C) do que a mancha principal
cor e intensidade àquela obtida com a Solução (2). não é mais intensa que aquela obtida com a Solução (2)
(15%), mas é mais intensa que a mancha principal obtida
B. A Solução (1) obtida no método A. de Identificação a 5%
com a Solução (3) (3%). O teste somente é válido se o
(p/v) em água responde às reações do íon sulfato (5.3.1.1).
cromatograma obtido com Solução (4) apresentar mancha
com Rf menor que o da mancha principal.
ENSAIOS DE PUREZA
Sulfato. Dissolver, exatamente, cerca de 0,25 g de amostra
pH (5.2.19). 5,0 a 7,5. Determinar em solução aquosa a em 100 mL de água e ajustar para pH 11,0 com solução
1% (p/v). concentrada de amônia. Adicionar 10 mL de cloreto de
bário 0,1 M SV e aproximadamente 0,5 mg de púrpura de
Substâncias relacionadas 1. Proceder conforme descrito ftaleína. Titular com edetato dissódico 0,1 M SV. Adicionar
em Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), 50 mL de etanol quando a coloração começar a mudar e
utilizando sílica-gel G, como suporte, e mistura de cloreto continuar a titulação até a coloração violeta-azulada
de metileno, hidróxido de amônio e metanol (10:20:20), desaparecer. Efetuar ensaio em branco e fazer correções
como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 5 μL de necessárias. Cada mL de cloreto de bário 0,1 M SV equivale
cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a 9,606 mg de sulfato (SO4). Contém, no mínimo 27% e,
a seguir. no máximo, 31% de sulfato (SO4), em relação à substância
Solução (1): preparar solução a 25 mg/mL da amostra em dessecada.
água. Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 0,1 g
Solução (2): preparar solução a 0,5 mg/mL de neamina da amostra. Dessecar em estufa a vácuo a 60 °C, à uma
SQR em água. pressão que não exceda 5 mm de mercúrio, durante três
horas. No máximo 8,0%.
Solução (3): misturar a 0,5 mL da Solução (1) com 0,5 mL
da Solução (2). Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1,0 g da
amostra. No máximo 1%.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
secar entre 100 ºC e 105 ºC por 10 minutos. Nebulizar com
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA

s
solução de cloreto estanoso e ninidrina e aquecer a 100
ºC por 15 minutos. Nebulizar novamente com a mesma Sulfato de neomicina estéril, a amostra cumpre com os
solução e aquecer a 110 ºC por 15 minutos. Qualquer testes de Esterilidade e Endotoxinas bacterianas. Sulfato
mancha correspondente à neamina obtida na cromatografia de neomicina a ser esterilizada durante o processo de
com a Solução (1) não é mais intensa que aquela obtida preparação de formas farmacêuticas parenterais, a amostra
com a Solução (2) (2%). O teste somente é válido se o cumpre o teste de Endotoxinas bacterianas.
cromatograma obtido com a Solução (3) apresentar duas
manchas principais bem definidas. Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste. Empregar método
de filtração por membrana.
Substâncias relacionadas 2. Proceder conforme descrito
em Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 1,30 UE/
utilizando sílica-gel G, como suporte, e mistura de metanol mg de neomicina.
e cloreto de sódio 20% (p/v) (20:80), como fase móvel.
Aplicar, separadamente, à placa, 5 μL de cada uma das DOSEAMENTO
soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.
Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico por
Solução (1): preparar solução a 8 mg/mL da amostra em difusão em ágar (5.5.3.3.1), utilizando cilindros.
água.
Micro-organismo: Staphylococcus epidermidis ATCC
Solução (2): preparar solução a 1,2 mg/mL de sulfato de 12228 ou Staphylococcus aureus ATCC 6538P.
framicetina SQR em água.
Meios de cultura: solução fisiológica estéril para
Solução (3): misturar 5 mL da Solução (2) com 25 mL de padronização de inóculo e meio de cultura número 11 para
água. camada base e para preparação do inóculo.
Solução (4): preparar solução a 8 mg/mL de sulfato de Solução amostra: pesar, exatamente, o equivalente a 25
neomicina SQR em água. mg de neomicina e transferir para balão volumétrico de
25 mL com auxílio de Tampão fosfato de potássio 0,1 M,
estéril, pH 8,0 (Solução 2). Completar o volume com o
1322 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

mesmo solvente e homogeneizar. Diluir, sucessivamente, Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 100,5% de
até concentração de 0,5 μg/mL, 1 μg/mL e 2 μg/mL, (C10H15NO)2.H2SO4, em relação à substância dessecada.
utilizando a solução 2 como diluente, quando utilizar
o micro-organismo Staphylococcus epidermidis ATCC
DESCRIÇÃO
12228 ou até concentração de 5 µg/mL, 10 µg/mL e 20 µg/
mL, utilizando Solução 2 como diluente, quando utilizar Características físicas. Pó cristalino branco.
o micro-organismo Staphylococcus aureus ATCC 6538P.
Solubilidade. Ligeiramente solúvel em água, facilmente
Solução padrão: pesar, exatamente, o equivalente a 25 mg solúvel em etanol e éter etílico.
de neomicina SQR e transferir para balão volumétrico de
25 mL com auxílio da Solução 2. Completar o volume com Constantes físico-químicas.
o mesmo solvente e homogeneizar. Diluir, sucessivamente,
até concentrações de 0,5 μg/mL, 1 μg/mL e 2 μg/mL, Faixa de fusão (5.2.2). 174 ºC a 179 ºC.
utilizando a Solução 2 como diluente, quando utilizar Poder rotatório específico (5.2.8). +56,0º a +59,0º, em
o micro-organismo Staphylococcus epidermidis ATCC relação à substância dessecada. Determinar em solução a
12228 ou até concentração de 5 µg/mL, 10 µg/mL e 20 µg/ 5 % (p/v) em água.
mL, utilizando Solução 2 como diluente quando utilizar o
micro-organismo Staphylococcus aureus ATCC 6538P.
IDENTIFICAÇÃO
Procedimento: adicionar 20 mL de meio de cultura número
11 em cada placa, esperar solidificar, adicionar 5 mL de A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
inóculo a 1% e proceder conforme descrito em Ensaio amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo
microbiológico por difusão em ágar (5.5.3.3.1). Calcular de potássio, apresenta máximos de absorção somente
o teor em μg de neomicina na amostra a partir da potência nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
do padrão e das respostas obtidas para a Solução padrão e intensidades relativas daqueles observados no espectro
com a Solução amostra. de sulfato de pseudoefedrina SQR, preparado de maneira
idêntica.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
de 200 a 400 nm, de solução a 0,05% (p/v) em água, exibe
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz. Quando máximo em 257 nm, calculado como substância dessecada
a substância é destinada à produção de parenterais, o não diferindo em mais de 3%.
rótulo deve indicar se o produto é estéril ou se deve ser
esterilizado durante o processo. C. Responde às reações do íon sulfato (5.3.1.1).

s
ROTULAGEM ENSAIOS DE PUREZA
Observar a legislação vigente. pH (5.2.19). 5,0 a 6,5. Determinar em solução aquosa a
5% (p/v).
CLASSE TERAPÊUTICA Metais pesados (5.3.2.3). Tratar uma solução de 1 g da
mostra em 20 mL de etanol a 50% (v/v) com 5 mL de
Antibiótico.
solução de hidróxido de sódio a 5% (p/v) e cinco gotas de
sulfeto de sódio SR. Utilizar Solução padrão de chumbo
(10 ppm Pb) no preparo do padrão. No máximo 0,001%
SULFATO DE PSEUDOEFEDRINA (10 ppm).
Pseudoephedrini sulfas
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 2 g da
amostra, e estufa a 105 ºC, sob pressão reduzida, por 2
horas. No máximo 2,0%.

Cinzas sulfatadas (5.2.10). No máximo 0,1%.

DOSEAMENTO
Dissolver 0,15 g da amostra em 50 mL de ácido acético
glacial e titular com ácido perclórico 0,1 M SV. Determinar
o ponto final potenciometricamente. Realizar ensaio em
(C10H15NO)2.H2SO4; 428,54
branco e fazer os ajustes necessários. Cada mL de ácido
sulfato de pseudoefedrina; 07522
perclórico 0,1 M SV equivale a 42,854 mg de sulfato de
Sulfato de (αS)-α-[(1S)-1-(metilamino)etil]-
pseudoefedrina (C10H15NO)2.H2SO4.
benzenometanol (1:2)
[7460-12-0]
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1323

Em recipientes bem fechados, protegidos da luz. 3% (p/v), 10 mL de ferricianeto de potássio a 2% (p/v) e


10 mL de clorofórmio. Agitar e deixar separar as camadas.
A camada clorofórmica desenvolve coloração vermelho-
ROTULAGEM
alaranjada.
Observar a legislação vigente.
D. Dissolver quantidade da amostra equivalente a 4 mg de
salbutamol em 10 mL de água e filtrar. O filtrado obtido
CLASSE TERAPÊUTICA responde às reações do íon sulfato (5.3.1.1).

Descongestionante.
ENSAIOS DE PUREZA
Aspecto da solução. A solução a 1% (p/v) em água isenta
SULFATO DE SALBUTAMOL de dióxido de carbono é límpida (5.2.25).
Salbutamoli sulfas
Acidez ou alcalinidade. Transferir 0,25 g da amostra
para balão volumétrico de 25 mL e completar o volume
com água livre de dióxido de carbono. Adicionar a 10
mL dessa solução, 0,15 mL de vermelho de metila SI e
0,2 mL de hidróxido de sódio 0,01 M. A solução torna-se
amarela. Não mais que 0,4 mL de ácido clorídrico 0,01 M
é necessário para mudar a cor para vermelho.

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito


em Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1),
(C13H21NO3)2.H2SO4; 576,70 utilizando sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de
sulfato de salbutamol; 07867 metilisobutilcetona, álcool isopropílico, acetato de etila,
Sulfato de α1-[[(1,1-dimetiletil)amino]metil]-4-hidroxi- água e hidróxido de amônio (50:45:35:18:3), como fase
1,3-benzenodimetanol (1:2) móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 50 μL de cada uma
[51022-70-9] das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.

Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 101,0% de Solução (1): dissolver quantidade exatamente pesada da
(C13H21NO3)2.H2SO4, em relação à substância anidra. amostra em metanol e diluir com o mesmo solvente, de
modo a obter solução a 20 mg/mL.
DESCRIÇÃO
Solução (2): dissolver quantidade exatamente pesada de
Características físicas. Pó cristalino, branco ou quase sulfato de salbutamol SQR em metanol e diluir com o

s
branco. mesmo solvente, de modo a obter solução a 0,1 mg/mL.
Solubilidade. Facilmente solúvel em água, pouco solúvel Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
em etanol, éter etílico e clorofórmio. secar ao ar. Expor aos vapores de iodo. Qualquer mancha
secundária obtida no cromatograma com a Solução (1),
Constantes físico-químicas. diferente da mancha principal, não é mais intensa que
Faixa de fusão (5.2.2): 157 °C a 158 °C. aquela obtida com a solução (2) (0,5%) e a soma das
intensidades de todas as manchas secundárias presentes
não é maior que 2,0%.
IDENTIFICAÇÃO
Água (5.2.20.1). No máximo 0,5%.
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g de amostra.
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos No máximo 0,1%.
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
observados no espectro de sulfato de salbutamol SQR, DOSEAMENTO
preparado de maneira idêntica.
Proceder conforme descrito em Titulações em meio não
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa aquoso (5.3.3.5). Pesar, exatamente, cerca de 0,9 g da
de 230 nm a 400 nm, de solução da amostra a 0,008% (p/v) amostra, transferir para erlenmeyer de 250 mL e dissolver
em ácido clorídrico 0,1 M, exibe máximo de absorção em em 50 mL de ácido acético glacial. Adicionar duas gotas de
aproximadamente 276 nm. A absorvância em 276 nm é de azul de oracet B SI e titular com ácido perclórico 0,1 M SV.
0,44 a 0,51. Realizar ensaio em branco e fazer as correções necessárias.
C. Dissolver 10 mg da amostra em 50 mL de tetraborato Cada mL de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 57,670
sódico a 2% (p/v). Adicionar 1 mL de 4-aminoantipirina a mg de (C13H21NO3)2.H2SO4.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
1324 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz. de N,N-dimetil-p-fenilenodiamina a 0,1% (p/v) e 4 mL


de ferricianeto de potássio a 8% (p/v). Agitar e deixar em
repouso por 20 minutos, na ausência de luz. Extrair com 2
ROTULAGEM
porções de 10 mL de clorofórmio, recolher os extratos em
Observar a legislação vigente. balão volumétrico de 25 mL e completar o volume com o
mesmo solvente. Homogeneizar. Preparar solução padrão
na mesma concentração, utilizando o mesmo procedimento.
CLASSE TERAPÊUTICA Medir as absorvâncias das soluções resultantes em 605
nm, utilizando clorofórmio para ajuste do zero. Calcular
Antiasmático.
a quantidade de salbutamol (C13H21NO3) na solução oral a
partir das leituras obtidas.
SULFATO DE SALBUTAMOL SOLUÇÃO B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
ORAL de alta eficiência (5.2.17.4). Proceder conforme descrito
em Doseamento na monografia de Sulfato de salbutamol
comprimidos. Preparar Solução amostra como descrito a
Contém sulfato de salbutamol equivalente a, no mínimo, seguir.
90,0% e, no máximo, 110,0% da quantidade declarada de
salbutamol (C13H21NO3). Contêm agentes conservantes e Solução amostra: transferir volume da solução oral
edulcorantes. A solução oral pode conter açúcar. equivalente a 6 mg de salbutamol para balão volumétrico de
200 mL. Adicionar 150 mL de Diluente. Agitar. Completar
o volume com o mesmo solvente, obtendo solução a 30 µg
IDENTIFICAÇÃO de salbutamol por mililitro. Homogeneizar e filtrar.
A. O espectro de absorção no visível (5.2.14), na faixa de
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL das Soluções
400 nm a 800 nm, da solução amostra obtida no método
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as
A. de Doseamento, exibe máximo em 605 nm, idêntico ao
áreas sob os picos. Calcular a quantidade de salbutamol
observado no espectro da solução padrão.
(C13H21NO3) na solução oral a partir das respostas obtidas
B. Utilizar volume da solução oral equivalente a 4 mg de para a Solução padrão e Solução amostra.
salbutamol. Dissolver em 10 mL de água e filtrar. O filtrado
responde às reações do íon sulfato (5.3.1.1). EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
C. A um volume da solução oral equivalente a 10 mg de Em recipientes bem fechados, ao abrigo da luz.
salbutamol adicionar 50 mL de tetraborato sódico a 2%
(p/v) em água. Prosseguir conforme descrito no teste C.
de Identificação da monografia de Sulfato de salbutamol. ROTULAGEM

s CARACTERÍSTICAS
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.
Observar a legislação vigente.

SULFATO DE SÓDIO
pH (5.2.19). 3,3 a 5,0. Natrii sulfas

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA Na2SO4; 142,04


Na2SO4.10H2O; 322,19
Contagem do número total de micro-organismos sulfato de sódio; 08173
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste. Sal de sódio do ácido sulfúrico (2:1)
[7757-82-6]
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Sal de sódio do ácido sulfúrico hidratado (2:1:10)
Cumpre o teste.
[7727-73-3]

DOSEAMENTO Contém, no mínimo 98,5% e, no máximo, 101% de


Na2SO4, calculado na base anidra.
Empregar um dos métodos descritos a seguir.

A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria DESCRIÇÃO


de absorção no visível (5.2.14). Proteger as soluções da
luz. Transferir volume da solução oral equivalente a 8 Características físicas. Pó cristalino branco ou cristais
mg de salbutamol para balão volumétrico de 100 mL. transparentes incolores; sabor salino levemente amargo.
Adicionar 70 mL de água. Deixar em ultrassom por 5 Higroscópico.
minutos e completar o volume com o mesmo solvente.
Homogeneizar. Transferir 2 mL dessa solução para funil de Solubilidade. Facilmente solúvel em água
separação de 250 mL contendo 80 mL de água. Adicionar
4 mL de bicarbonato de sódio a 5% (p/v), 4 mL de sulfato
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1325

IDENTIFICAÇÃO Contém, no mínimo, 86,0% e, no máximo, 90,0% de


FeSO4.
A. Uma solução 1:20 responde ao teste para o íon sulfato
(5.3.1.1).
DESCRIÇÃO
B. Uma solução 1:20 responde ao teste para o íon sódio
(5.3.1.1). Características físicas. Pó branco a amarelo-acinzentado.

Solubilidade. Solúvel em água, insolúvel em etanol.


ENSAIOS DE PUREZA
Acidez ou alcalinidade. A 10 mL de uma solução contendo IDENTIFICAÇÃO
1 g em 20 mL de água, adicionar uma gota de azul de
A. Responde às reações do íon ferroso (5.3.1.1).
bromotimol SI. São necessários, no máximo, 0,5 mL de
ácido clorídrico 0,01 M ou 0,5 mL de hidróxido de sódio B. Responde às reações do íon sulfato (5.3.1.1).
0,01 M para mudar a cor da solução.

Cloreto (5.3.2.1). No máximo 0,02% (200 ppm). ENSAIOS DE PUREZA


Metais pesados (5.3.2.3). Dissolver 2 g em 10 mL de água, Substâncias insolúveis. Dissolver 2 g da amostra em 20
adicionar 2 mL de ácido clorídrico 0,1 M e completar o mL de ácido sulfúrico a 1% (v/v), aquecer até ebulição e
volume para 25 mL. No máximo 0,001% (10 ppm). deixar em banho-maria, em béquer coberto, por 1 hora.
Filtrar e lavar com ácido sulfúrico a 1% (v/v). Secar o filtro
Perda por dessecação (5.2.9). Dessecar a 105 °C por 4 a 105 ºC. No máximo 1 mg de resíduo (0,05%).
horas. Para a forma decaidratada, a perda está compreendida
entre 51% e 57 %. Para a forma anidra, no máximo 0,5%. Íon férrico. Dissolver, em erlenmeyer com tampa, 5 g
da amostra em mistura de ácido clorídrico e água livre
de dióxido de carbono (1:10) e adicionar 3 g de iodeto de
DOSEAMENTO
potássio. Tampar o frasco e deixar em repouso, protegido da
Pesar o equivalente a 0,4 g da amostra anidra ou dessecada luz, por 5 minutos. Titular o iodo liberado com tiossulfato
e dissolver em 200 mL de água e adicionar 1 mL de ácido de sódio 0,1 M SV, utilizando 0,5 mL de amido SI como
clorídrico. Aquecer até ebulição e, gradualmente, adicionar indicador, adicionado próximo ao final da titulação.
pequenas porções, com agitação constante, de uma solução Preparar ensaio em branco omitindo a adição da amostra.
em excesso de cloreto de bário (cerca de 8 mL). Aquecer A diferença entre as titulações representa a quantidade
a mistura em banho-maria por 1 hora. Deixar decantar, de iodo liberado pelo íon férrico. No máximo 4,5 mL de
filtrar o precipitado e lavar com água até que as águas de tiossulfato de sódio 0,1 M SV são gastos (0,5%).
lavagem estejam livres de cloretos. Secar, calcinar e pesar.

s
Cobre. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria
A massa de sulfato de bário obtida multiplicado por 0,6086
de absorção atômica (5.2.13.1), utilizar o Método II.
representa o equivalente de Na2SO4.
Transferir 2 g da amostra para balão volumétrico de 100
mL, dissolver em ácido nítrico a 5% (v/v) e completar o
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO volume com o mesmo solvente. Paralelamente, transferir
0,393 g de sulfato cúprico pentaidratado para balão
Em recipientes herméticos, com temperatura não superior volumétrico de 100 mL, dissolver em água e completar o
a 30 °C. volume com o mesmo solvente, obtendo solução padrão de
cobre (1000 ppm Cu). Diluir essa solução em ácido nítrico
ROTULAGEM a 5% (v/v), de modo a obter as soluções padrão. Medir
as absorvâncias das soluções em 324,7 nm. No máximo
Observar a legislação vigente. 0,005% (50 ppm).

Manganês. Dissolver 1 g da amostra em 40 mL de


CLASSE TERAPÊUTICA água, adicionar 10 mL de ácido nítrico e ferver até que
cesse a liberação de fumaça vermelha. Adicionar 0,5 g
Laxante.
de peroxidissulfato de amônio e ferver por 10 minutos.
Eliminar qualquer coloração rósea, eventualmente
formada, adicionando, gota a gota, sulfito de sódio a 5%
SULFATO FERROSO (p/v). Aquecer à ebulição até desaparecimento do odor de
Ferrosi sulfas dióxido de enxofre. Adicionar 10 mL de água, 5 mL de
ácido fosfórico e 0,5 g de periodato de sódio, aquecer à
FeSO4; 151,91 ebulição por 1 minuto e esfriar à temperatura ambiente.
sulfato ferroso; 08176 A solução obtida não é mais intensamente colorida do
Sal de ferro (2+) do ácido sulfúrico (1:1) que a solução padrão preparada nas mesmas condições,
[7720-78-7] utilizando 1 mL de permanganato de potássio 0,02 M SV e
as mesmas quantidades de reagentes.
1326 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Sulfato básico. Dissolver 2 g da amostra em mistura de 7,5 IDENTIFICAÇÃO


mL de água livre de dióxido de carbono e 0,5 mL de ácido
sulfúrico 0,5 M. A preparação é levemente turva. A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Agitar a quantidade
do pó equivalente a 0,1 g de ferro elementar com 20 mL de
Zinco. A 5 mL da solução teste obtida em Metais pesados, água e filtrar. Responde às reações do íon ferroso (5.3.1.1).
adicionar 1 mL de ferrocianeto de potássio SR, diluir para
13 mL, com água, e deixar em repouso por 5 minutos. B. Pesar e pulverizar os comprimidos. Agitar a quantidade
Qualquer turbidez produzida não é mais intensa que aquela do pó equivalente a 0,1 g de ferro elementar com 20 mL de
obtida pela mistura de 10 mL de solução padrão de zinco ácido clorídrico SR e filtrar. Responde às reações do íon
(10 ppm Zn), 2 mL de ácido clorídrico 7 M e 1 mL de sulfato. (5.3.1.1).
ferrocianeto de potássio SR. No máximo 0,05% (500 ppm).

Arsênio (5.3.2.5). Dissolver 1 g da amostra em 10 mL de


CARACTERÍSTICAS
água e 15 mL de ácido clorídrico-estanho SR. Destilar 20 Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
mL dessa solução. Ao destilado, adicionar 0,15 mL de água
de bromo SR, remover o excesso de bromo com 0,15 mL Teste de desintegração (5.1.4). Cumpre o teste.
de cloreto de estanho(II) SR e diluir para 75 mL, com água.
Utilizar 25 mL da solução obtida e proceder conforme Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
descrito em Método visual. No máximo 0,0003% (3 ppm).
DOSEAMENTO
Metais pesados (5.3.2.3). Dissolver 1 g da amostra em 10
mL de ácido clorídrico 7 M, adicionar 2 mL de peróxido Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Transferir uma
de hidrogênio concentrado e ferver até que o volume quantidade de pó equivalente a 0,5 g de sulfato ferroso
seja reduzido para 5 mL. Deixar esfriar, diluir com ácido para um béquer contendo uma mistura de 20 mL de ácido
clorídrico 7 M para 20 mL e extrair com três porções de sulfúrico M e 80 mL de água recentemente fervida e
20 mL de mistura de metilisobutilcetona, recentemente resfriada. Filtrar imediatamente a solução. Lavar o filtro e
destilada, e ácido clorídrico 7 M (100:1). Deixar em o precipitado com pequenas porções da mistura. Reunir o
repouso, separar a fase aquosa e evaporar até metade do filtrado e as águas de lavagem, adicionar ortofenantrolina
volume. Deixar esfriar e diluir para 25 mL, com água, SI e titular imediatamente com sulfato cérico 0,1 M SV.
obtendo a solução teste. Neutralizar 7,5 mL da solução teste Cada mL de sulfato cérico 0,1 M equivale a 27,80 mg de
com amônia SR e diluir para 15 mL com água. Utilizar 12 sulfato ferroso heptaidratado (FeSO4.7H2O).
mL desta solução e proceder conforme descrito em Método
I. No máximo 0,005% (50 ppm).
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
DOSEAMENTO Em recipientes bem fechados.

s
Dissolver, exatamente, cerca de 0,5 g da amostra em
mistura de água e ácido sulfúrico M (30:20). Titular com ROTULAGEM
sulfato cérico amoniacal 0,1 M SV, utilizar ferroína SI
Observar a legislação vigente. No rótulo devem estar
como indicador. Cada mL de sulfato cérico amoniacal 0,1
especificadas as quantidades de sulfato ferroso (FeSO4) e
M SV equivale a 15,190 mg de FeSO4.
de ferro elementar (Fe) por comprimido.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
SULFATO FERROSO HEPTAIDRATADO
Em recipientes bem fechados. Ferrosi sulfas heptahydricus

ROTULAGEM FeSO4.7H2O; 278,01


Fe; 55,85
Observar a legislação vigente. sulfato ferroso heptaidratado; 08177
Sal de ferro (2+) do ácido sulfúrico heptaidratado (1:1:7)
CLASSE TERAPÊUTICA [7782-63-0]

Antianêmico. Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 105,0% de


FeSO4.7H2O.

SULFATO FERROSO COMPRIMIDOS


DESCRIÇÃO
Características físicas. Pó cristalino verde claro ou
Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 110,0% da
cristais verde-azulados, inodoros, de sabor adstringente,
quantidade especificada de FeSO4.7H2O. Os comprimidos
florescentes ao ar seco. Oxida-se rapidamente em contato
devem ser revestidos.
com ar úmido, formando sulfato férrico básico amarelo-
amarronzado.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1327
Solubilidade. Facilmente solúvel em água, praticamente e esfriar à temperatura ambiente. A solução obtida não é
insolúvel em etanol. mais intensamente colorida do que padrão preparado nas
mesmas condições, utilizando 1 mL de permanganato de
potássio 0,02 M SV e as mesmas quantidades de reagentes
IDENTIFICAÇÃO
(0,1%).
A. A solução obtida em Aspecto da solução responde às
Zinco. Dissolver 1 g da amostra em 10 mL de ácido
reações do íon ferroso (5.3.1.1).
clorídrico SR, adicionar 2 mL de peróxido de hidrogênio
B. A solução obtida em Aspecto da solução responde às concentrado e aquecer à ebulição até reduzir o volume para
reações do íon sulfato (5.3.1.1). 5 mL. Esfriar, diluir para 20 mL com ácido clorídrico SR,
transferir para funil de separação e agitar por 3 minutos
com três porções de 20 mL de metilisobutilcetona saturada
ENSAIOS DE PUREZA com ácido clorídrico (preparada agitando 100 mL de
metilisobutilcetona recém destilada com 1 mL de ácido
Aspecto da solução. Dissolver 2,5 g da amostra em água
clorídrico SR). Deixar em repouso, separar a camada aquosa
isenta de dióxido de carbono, adicionar 0,5 mL de ácido
e reduzir seu volume à metade em banho-maria. Esfriar,
sulfúrico M e diluir para 50 mL com água. A preparação
transferir quantitativamente para balão volumétrico de 25
obtida não é mais opalescente que a Suspensão de
mL e completar o volume com água. A 5 mL desta solução,
referência II (5.2.25).
adicionar 1 mL de ferrocianeto de potássio SR e diluir para
pH (5.2.19). 3,0 a 4,0. Determinar em solução da amostra a 13 mL com água. Depois de 5 minutos, qualquer turbidez
5% (p/v) em água isenta de dióxido de carbono. desenvolvida não é mais intensa do que aquela produzida
pela mistura de 10 mL de solução padrão de zinco (10 ppm
Arsênio (5.3.2.5). Transferir 1 g da amostra para balão de Zn), 2 mL de ácido clorídrico SR e 1 mL de ferrocianeto de
fundo redondo de 100 mL provido de sistema de destilação. potássio SR. No máximo 0,05% (500 ppm).
Adicionar 40 mL de ácido sulfúrico 4,5 M, 2 mL de
brometo de potássio a 30% (p/v) e conectar imediatamente Metais pesados (5.3.2.3). Dissolver 2 g da amostra em
o balão ao sistema de destilação. Adicionar pérolas de mistura de 1 mL de ácido sulfúrico SR e 40 mL de água.
vidro, aquecer o balão em chama branda até dissolução Adicionar 0,05 g de cloridrato de hidroxilamina, aquecer
da amostra e destilar até se obter 25 mL de destilado. à ebulição por 1 minuto. Resfriar à temperatura ambiente,
Transferir o destilado para frasco gerador de arsina e lavar transferir quantitativamente para balão volumétrico de
o condensador e demais partes do sistema de destilação 50 mL com auxílio de água e completar o volume com o
com pequenas porções de água, acrescentando as águas mesmo solvente (Solução A). Transferir 30 mL da Solução
de lavagem ao frasco gerador de arsina. Agitar o frasco A para tubo de Nessler de 50 mL e ajustar o pH entre 3,0
com movimentos circulares, adicionar água de bromo SR e 4,0 com hidróxido de amônio 6 M ou ácido acético M.
até obter coloração ligeiramente amarelada e diluir com Adicionar 2 mL de tampão acetato pH 3,5, diluir com água

s
água a 35 mL. Proceder conforme descrito em Método para 40 mL e homogeneizar. Para o preparo do padrão,
espectrofotométrico, Método I. No máximo 0,0003% (3 transferir 15 mL da Solução A para tubo de Nessler de 50
ppm). mL, diluir para 25 mL com água, ajustar o pH entre 3,0
e 4,0 com hidróxido de amônio 6 M ou ácido acético M,
Cloretos (5.3.2.1). Determinar em 1,2 g da amostra, adicionar 2 mL de tampão acetato pH 3,5, 3 mL de Solução
utilizando 1 mL de ácido clorídrico padrão (HCl 0,01 M padrão de chumbo (10 ppm Pb), diluir para 40 mL com
SV), para o preparo do padrão. No máximo 0,03% (300 água e homogeneizar. Adicionar ao padrão e à amostra 10
ppm). mL de sulfeto de hidrogênio SR, completar os volumes com
água e homogeneizar. Deixar em repouso por 2 minutos.
Íon férrico. Transferir 5 g da amostra para erlenmeyer com
Observar os tubos de cima para baixo, sobre fundo branco.
tampa e dissolver com mistura de 10 mL de ácido clorídrico
Qualquer coloração castanha desenvolvida na preparação
e 100 mL de água isenta de dióxido de carbono. Adicionar
amostra não é mais intensa que a desenvolvida na
3 g de iodeto de potássio, tampar e deixar em repouso ao
preparação padrão. No máximo 0,005% (50 ppm).
abrigo da luz por 5 minutos. Titular o iodo liberado com
tiossulfato de sódio 0,1 M SV utilizando, como indicador,
0,5 mL de amido SI, adicionado próximo ao ponto final. DOSEAMENTO
Realizar ensaio em branco e fazer as correções necessárias.
No máximo 4,5 mL de tiossulfato de sódio 0,1 M SV são Dissolver, exatamente, cerca de 0,5 g da amostra em
gastos na titulação (0,5%). mistura de 25 mL de ácido sulfúrico M e 25 mL de água
isenta de dióxido de carbono. Adicionar 2 gotas de ferroína
Manganês. Dissolver 1 g da amostra em 40 mL de água, SI e titular imediatamente com sulfato cérico amoniacal
adicionar 10 mL de ácido nítrico e aquecer à ebulição 0,1 M SV até viragem de laranja-avermelhado para verde
até o desprendimento de vapores vermelhos. Adicionar pálido. Cada mL de sulfato cérico amoniacal 0,1 M SV
0,5 g de peroxidissulfato de amônio e aquecer à ebulição equivale a 27,801 mg de sulfato ferroso heptaidratado
por 10 minutos. Eliminar qualquer coloração rósea (FeSO4.7H2O) e a 5,585 mg de ferro elementar (Fe).
que eventualmente se forme adicionando, gota a gota,
solução de sulfito de sódio a 5% (p/v). Aquecer à ebulição
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
até desaparecimento do odor de dióxido de enxofre.
Adicionar 10 mL de água, 5 mL de ácido fosfórico e 0,5 Em recipientes bem fechados.
g de periodato de sódio, aquecer à ebulição por 1 minuto
1328 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

ROTULAGEM
SULFETO DE SELÊNIO
Observar a legislação vigente.
Selenii disulfidum

CLASSE TERAPÊUTICA
SeS2; 143,09
Antianêmico. Se; 78,96
sulfeto de selênio; 08182
Sulfeto de selênio
SULFATO FERROSO SOLUÇÃO ORAL [7488-56-4]

Contém, no mínimo, 52,0% e, no máximo, 55,5% de


Contém sulfato ferroso heptaidratado equivalente a, no
selênio (Se).
mínimo, 94,0% e, no máximo, 106,0% da quantidade
declarada de ferro elementar (Fe).
DESCRIÇÃO
IDENTIFICAÇÃO Características físicas. Pó laranja ou castanho-
avermelhado.
A. Responde às reações do íon ferroso (5.3.1.1).
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água e
B. Responde às reações do íon sulfato (5.3.1.1).
praticamente insolúvel em solventes orgânicos.

CARACTERÍSTICAS IDENTIFICAÇÃO
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.
A. Ferver 50 mg de amostra com 5 mL de ácido nítrico
pH (5.2.19). 1,8 a 5,3. por 30 minutos. Diluir a 50 mL com água e filtrar. Para
cada 5 mL do filtrado adicionar 10 mL de água e 5 g de
ureia. Aquecer até fervura, deixar esfriar e adicionar 2
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA mL de solução de iodeto de potássio a 0,8% (p/v). Uma
coloração amarela é produzida e escurece rapidamente
Contagem do número total de micro-organismos
(presença se selênio). Esta solução é utilizada para o teste
mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
B. de Identificação.
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
B. Deixar a solução obtida no teste A. de Identificação em
Cumpre o teste.
repouso por 10 minutos e filtrar. O filtrado obtido responde

s
às reações do íon sulfato (5.3.1.1).
DOSEAMENTO
Transferir volume, exatamente medido, da solução oral ENSAIOS DE PUREZA
equivalente a cerca de 0,125 g de ferro elementar (Fe) para
Compostos de selênio solúveis. Proceder conforme
erlenmeyer, adicionar 80 mL de água isenta de dióxido de
descrito em Espectrofotometria de absorção no visível
carbono e 20 mL de ácido sulfúrico M. Adicionar duas gotas
(5.2.14).
de ferroína SI e titular imediatamente com sulfato cérico
amoniacal 0,1 M SV até viragem de laranja-avermelhado Solução amostra: pesar 10 g de amostra, adicionar 100
para verde-pálido. Cada mL de sulfato cérico amoniacal mL de água e mexer. Deixar sob agitação constante por
0,1 M SV equivale a 5,585 mg de ferro elementar (Fe). uma hora e filtrar. Para cada 10 mL do filtrado adicionar
2 mL de ácido fórmico, completar para 50 mL com água e
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO ajustar, com ácido fórmico, o pH em 2,5 ± 0,5. Adicionar
2 mL de 3,3’-tetraidrocloreto de diaminobenzidina SR.
Em recipientes bem fechados. Proteger da luz. Deixar em repouso por 45 minutos e ajustar, com amônia
6 M, o pH entre 6,5 ± 0,5. Agitar a solução por um minuto
com 10 mL de tolueno e permitir a separação das fases.
ROTULAGEM Descartar a fase aquosa.
Observar a legislação vigente. No rótulo devem
Solução padrão: utilizar 10 mL de uma solução de ácido
estar especificadas as quantidades de sulfato ferroso
selenioso contendo 0,5 µg/mL de selênio. Proceder
heptaidratado (FeSO4.7H2O) e de ferro elementar (Fe) por
conforme a preparação da solução amostra a partir da
mililitro da solução oral.
adição de 2 mL de ácido fórmico.

Determinar as absorvâncias da Solução padrão e da


Solução amostra em 420 nm. Utilizar branco com a mesma
composição da solução amostra. A absorvância da Solução
amostra não é maior que a da Solução padrão. No máximo
0,0005% (5 ppm).
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1329
DOSEAMENTO Aspecto da solução. Dissolver 10 g da amostra em 25
mL de água e adicionar cuidadosamente 15 mL de ácido
Pesar, exatamente, cerca de 100 mg da amostra, adicionar clorídrico. Aquecer até fervura. Resfriar e completar o
25 mL de ácido nítrico fumegante e aquecer em banho- volume para 100 mL com água. A preparação obtida é
maria por uma hora. Deixar esfriar, transferir para um límpida (5.2.25) e incolor (5.2.12).
balão volumétrico de 250 mL contendo 100 mL de água e
completar para o volume de 250 mL com água. Transferir Selênio. A 3 g de amostra adicionar 10 mL de solução de
50 mL da solução, adicionar 25 mL de água e 10 g de ureia formaldeído e, cuidadosamente, 2 mL de ácido clorídrico.
e aquecer até fervura. Deixar esfriar, adicionar 3 mL de Aquecer em banho-maria por 20 minutos. Caso desenvolva-
amido SI, 10 mL de solução de iodeto de potássio a 10% se coloração rósea, esta não deve ser mais intensa que a
(p/v) e titular imediatamente com solução volumétrica de de uma solução padrão preparada, simultaneamente e nas
tiossulfato de sódio 0,1 M SV. Realizar prova em branco. mesmas condições, com 1 g da amostra adicionada de
Cada mL de tiossulfato de sódio 0,1 M equivale a 1,974 0,2 mL de solução padrão de selênio (100 ppm Se). No
mg de Se. máximo 0,001% (10 ppm).

Tiossulfatos. Dissolver 2 g da amostra com 100 mL de


EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO água. Adicionar 10 mL de solução de formaldeído e 10 mL
de ácido acético. Aguardar 5 minutos. Adicionar 0,5 mL de
Em recipientes bem fechados.
amido SI e titular com iodo 0,05 M SV. Realizar ensaio em
branco. A diferença entre os volumes gastos nas titulações
ROTULAGEM não é maior que 0,15 mL.

Observar a legislação vigente. Zinco. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria


de absorção atômica (5.2.13.1), utilizar o Método I. No
máximo 0,0025% (25 ppm).
CLASSE TERAPÊUTICA
Solução amostra: diluir 2 mL da solução obtida em Aspecto
Antifúngico. da solução a 10 mL com água.

Soluções de referência: preparar as soluções de referência


SULFITO DE SÓDIO utilizando solução padrão de zinco (100 ppm Zn), diluindo
Natrii sulfis com água, quando necessário.

Medir a absorvância em 213,9 nm utilizando lâmpada de


Na2SO3; 126,04 cátodo-oco como fonte de radiação e chama de ar-acetileno.
sulfito de sódio; 08187
Sal de sódio do ácido sulfuroso (2:1) Ferro (5.3.2.4). Utilizar o Método I. Determinar em

s
[7757-83-7] 10 mL da solução obtida em Aspecto da solução.
Proceder conforme descrito em Ensaio limite para ferro,
empregando 10 mL de Solução padrão de ferro (1 ppm de
Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 100,5% de
Fe). No máximo 0,001% (10 ppm).
Na2SO3.
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método I. Transferir
DESCRIÇÃO 20 mL da solução obtida em Aspecto da solução para tubo
de Nessler de 50 mL. Completar o volume a 25 mL com
Características físicas. Pó branco e inodoro. água e proceder conforme descrito em Ensaio limite para
metais pesados. No máximo 0,001% (10 ppm).
Solubilidade. Facilmente solúvel em água e muito pouco
solúvel em etanol.
DOSEAMENTO
IDENTIFICAÇÃO Pesar, exatamente, cerca de 0,25 g da amostra e transferir
para erlenmeyer contendo 50 mL de iodo 0,05 M SV. Agitar
A. A solução a 5% (p/v) responde às reações do íon sódio até completa dissolução. Titular o excesso de iodo com
(5.3.1.1). tiossulfato de sódio 0,1 M SV, utilizando 1 mL de amido
SI, como indicador. Realizar ensaio em branco. Cada mL
B. A solução a 0,9% (p/v) responde às reações do íon
de iodo 0,05 M SV equivale a 6,302 mg de Na2SO3.
sulfito (5.3.1.1).

C. Dissolver 5 g da amostra em água e completar o volume


para 100 mL com o mesmo solvente. A uma alíquota de 5
mL adicionar 0,5 mL de iodo 0,05 M. A solução resultante
é incolor e responde às reações do íon sulfato (5.3.1.1).

ENSAIOS DE PUREZA
1330 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Em recipientes bem fechados.

ROTULAGEM
Observar a legislação vigente.

CATEGORIA
Antioxidante.

s
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1331

Arsênio (5.3.2.5). Utilizar o Método II. Dissolver 0,1


TARTARATO DE ANTIMÔNIO E g de amostra em 5 mL de ácido clorídrico. Adicionar 10
POTÁSSIO mL de uma solução recém preparada de 20 g de cloreto
estanoso em 30 mL de ácido clorídrico. Transferir para
um tubo de comparação de coloração e deixar em repouso
por 30 minutos. A superfície branca formada não é mais
intensa do que a produzida quando é utilizada uma solução
equivalente contendo 15 µg de arsênio. No máximo
0,015% (150 ppm).

Chumbo (5.3.2.12). No máximo 0,002% (20 ppm).

Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 2 g de


amostra. Dessecar em estufa, a 105 °C até peso constante.
No máximo 2,7%.

C8H4K2O12Sb2; 613,83 DOSEAMENTO


C8H4K2O12Sb2.3H2O; 667,87
tartarato de antimônio e potássio; 00352 Pesar, exatamente, cerca de 0,5 g da amostra e dissolver em
bis[μ-[(2R,3R)-2,3-Di(hidroxi-κO)butanodioato(4-)- 50 mL de água. Adicionar 5 g de tartarato sódio e potássio,
κO1:κO4]]di-antimonato(2-) de potássio (1:2) 2 g de borato de sódio, 3 mL de amido iodetado SI e titular
[11071-15-1] imediatamente com iodo 0,1 M SV até o aparecimento de
bis[μ-[(2R,3R)-2,3-Di(hidroxi-κO)butanodioato(4-)- coloração azul persistente. Cada mL de iodo 0,1 M SV
κO1:κO4]]di-antimonato(2-) de potássio hidratado (1:2:3) equivale a 16,70 mg de C8H4K2O12Sb2.3H2O
[28300-74-5]
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 103,0% de
C8H4K2O12Sb2.3H2O. Em recipientes bem fechados.

DESCRIÇÃO ROTULAGEM
Características físicas. Pó branco ou incolor, cristalino. Observar a legislação vigente.
Solubilidade. Facilmente solúvel em água.
CLASSE TERAPÊUTICA
IDENTIFICAÇÃO Antiparasitário
A. Dissolver uma pequena quantidade de um sal de tartarato
em duas gotas de periodato de sódio a 5% (p/v). Adicionar
TARTARATO DE ANTIMÔNIO E SÓDIO
uma gota de ácido sulfúrico 0,5 M e após 5 minutos,
adicionar algumas gotas de ácido sulfuroso, seguido de

t
algumas gotas de fucsina descorada SR. Ocorre formação
de coloração rosa em 15 minutos.

B. Quando aquecido à incandescência, ocorre a queima


com liberação de odor de açúcar queimado, levando à um
resíduo escuro. Quando este resíduo é levado à chama, esta
apresenta coloração violeta.

C. Dissolver 1 g de amostra em 20 mL de água. Acidificar


a solução com ácido clorídrico e adicionar sulfeto de
hidrogênio SR. Ocorre formação de um precipitado
alaranjado, solúvel em hidróxido de sódio 0,05 M.

C8H4Na2O12Sb2; 581,61
ENSAIOS DE PUREZA tartarato de antimônio e sódio; 09845
Acidez ou alcalinidade. Dissolver 1 g de amostra em 50 bis[μ-[(2R,3R)-2,3-Di(hidroxi-κO)butanodioato(4-)-
mL de água livre de compostos orgânicos e titular com κO1:κO4]]di-antimonato(2-) de sódio (1:2)
ácido clorídrico 0,01 M ou com hidróxido de sódio 0,01 M [34521-09-0]
em pH 4,5. Não é necessário mais que 2 mL.
Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 101,0% de
C8H4Na2O12Sb2 em relação à substância dessecada.
1332 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

DESCRIÇÃO IDENTIFICAÇÃO
Características físicas. Pó branco ou incolor, cristalino. A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir quantidade
de pó equivalente a 40 mg de tartarato de metoprolol para
Solubilidade. Facilmente solúvel em água. funil de separação. Adicionar 25 mL de água e 4 mL de
hidróxido de amônio diluído (1:3). Extrair com 20 mL de
IDENTIFICAÇÃO clorofórmio, filtrando o extrato clorofórmio obtido através
de sulfato de sódio anidro previamente umedecido com
A. Dissolver uma pequena quantidade de um sal de tartarato clorofórmio. Evaporar o clorofórmio até secura, congelar o
em duas gotas de periodato de sódio a 5% (p/v). Adicionar resíduo a -18 °C por 30 minutos e deixar atingir a temperatura
uma gota de ácido sulfúrico 0,5 M e após 5 minutos, ambiente. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14)
adicionar algumas gotas de ácido sulfuroso, seguido de do resíduo, disperso em brometo de potássio, apresenta
algumas gotas de fucsina descorada SR. Ocorre formação máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
de coloração rosa em 15 minutos. de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
observados no espectro de tartarato de metoprolol SQR,
B. Responde às reações do íon antimônio (5.3.1.1). preparado de maneira idêntica.
C. Responde às reações do íon sódio (5.3.1.1). B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14) da
solução amostra obtida no método A. de Doseamento,
ENSAIOS DE PUREZA exibe máximos e mínimos idênticos aos observados no
espectro da solução de tartarato de metoprolol SQR.
Acidez ou alcalinidade. Dissolver 1 g de amostra em 50
mL de água livre de dióxido de carbono e titular com ácido
clorídrico 0,01 M ou com hidróxido de sódio 0,01 M em CARACTERÍSTICAS
pH 4,5. Não é necessário mais que 2 mL. Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
Arsênio (5.3.2.5). Pesar 0,375 g de amostra e prosseguir Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
conforme descrito em Ensaio limite para arsênio, Método
II. No máximo 0,0008% (8 ppm). Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste.
Chumbo (5.3.2.12). No máximo 0,002% (20 ppm). Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 2 g de Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
amostra. Dessecar em estufa, a 105 °C até peso constante.
No máximo 6%.
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5)

DOSEAMENTO Meio de dissolução: fluido gástrico simulado (sem enzima),


900 mL
Pesar, exatamente, cerca de 0,5 g da amostra e dissolver
em 50 mL de água. Adicionar 5 g de tartarato de sódio e Aparelhagem: cestas, 100 rpm
potássio, 2 g de borato de sódio, 3 mL de amido iodetado
Tempo: 30 minutos
SI e titular imediatamente com iodo 0,1 M SV até o

t
aparecimento de coloração azul persistente. Cada mL de Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de
iodo 0,1 M SV equivale a 14,54 mg de C8H4Na2O12Sb2. dissolução, filtrar e diluir no Meio de dissolução até
concentração adequada. Medir as absorvâncias em 275
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO nm (5.2.14), utilizando o Meio de dissolução para ajuste
do zero. Calcular a quantidade de (C15H25NO3)2.C4H6O6
Em recipientes bem fechados. dissolvida no meio, comparando as leituras obtidas com a
da solução de tartarato de metoprolol SQR na concentração
de 0,01% (p/v), preparada no meio de dissolução.
ROTULAGEM
Tolerância: não menos que 75% (Q) da quantidade
Observar a legislação vigente.
declarada de (C15H25NO3)2.C4H6O6 se dissolvem em 30
minutos.
CLASSE TERAPÊUTICA
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
TARTARATO DE METOPROLOL Contagem do número total de micro-organismos
COMPRIMIDOS mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.

Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).


Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 105,0% da Cumpre o teste.
quantidade declarada de (C15H25NO3)2.C4H6O6.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1333

DOSEAMENTO
TARTARATO DE POTÁSSIO E SÓDIO
Empregar um dos métodos descritos a seguir. Kalii natrii tartras
A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar e pulverizar 20
comprimidos. Transferir quantidade do pó equivalente a
75 mg de tartarato de metoprolol para balão volumétrico
de 200 mL e adicionar 150 mL de etanol absoluto.
Homogeneizar e deixar em banho de ultrassom por 15
minutos. Completar o volume com etanol absoluto, C4H4KNaO6; 210,16
homogeneizar e filtrar. Transferir 20 mL do filtrado para C4H4KNaO6.4H2O; 282,22
balão volumétrico de 50 mL, completar o volume com tartarato de potássio e sódio; 09846
etanol absoluto e homogeneizar. Preparar solução padrão Sal de sódio e potássio do ácido (2R,3R)-2,3-
nas mesmas condições. Medir as absorvâncias das soluções diidroxibutanodióico (1:1:1)
em 274 nm, utilizando etanol absoluto para ajuste do [304-59-6]
zero. Calcular a quantidade de (C15H25NO3)2.C4H6O6 nos Sal de sódio e potássio do ácido (2R,3R)-2,3-
comprimidos, a partir das leituras obtidas. diidroxibutanodióico hidratado (1:1:1:4)
[6381-59-5]
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 250 mm de Contém no mínimo, 99,0% e no máximo 102,0% de
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada C4H4KNaO6 calculado na base anidra.
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (3
µm a 10 µm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da DESCRIÇÃO
Fase móvel de 1,0 mL/minuto.
Características físicas. Pó cristalino branco ou incolor,
Fase móvel: dissolver 961 mg de 1-pentanossulfonato de cristais transparentes.
sódio monoidratado e 82 mg de acetato de sódio anidro
em uma mistura de 550 mL de metanol e 470 mL de água, Solubilidade. Muito solúvel em água, praticamente
adicionar 0,57 mL de ácido acético glacial e homogeneizar. insolúvel em etanol.

Diluente: preparar uma mistura de metanol e ácido


clorídrico 0,1 M (1:1). IDENTIFICAÇÃO

Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos. A. Em 10 mL de uma solução a 5% (p/v), adicionar 10 mL


Transferir quantidade do pó equivalente a 50 mg de tartarato de ácido acético 6 M. Um precipitado branco cristalino se
de metoprolol para balão volumétrico de 50 mL, adicionar forma dentro de 15 minutos.
30 mL de Diluente e deixar em ultrassom por 30 minutos. B. Responde ás reações do íon tartarato (5.3.1.1).
Completar o volume com o Diluente, homogeneizar e
filtrar. Diluir até a concentração de 0,5 mg/mL, utilizando C. Responde ás reações do íon potássio (5.3.1.1).
Fase móvel como solvente.
D. Responde ás reações do íon sódio (5.3.1.1).

t
Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada
de tartarato de metoprolol SQR em Diluente, de modo a
obter solução a 1 mg/mL. Diluir até a concentração de 0,5 ENSAIOS DE PUREZA
mg/mL, utilizando Fase móvel como solvente. Acidez ou alcalinidade. Dissolver 5 g da amostra em 100
Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL das Soluções mL de água. A 5 mL dessa solução adicionar 0,1 mL de
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas fenolftaleína SI. São necessários no máximo, 0,5 mL de
sob os picos. Calcular a quantidade de (C15H25NO3)2.C4H6O6 ácido clorídrico 0,01 M ou de hidróxido de sódio 0,01 M
nos comprimidos a partir das respostas obtidas para as Soluções para mudar a cor do indicador.
padrão e amostra. Amônia (5.3.2.6). Em 5 mL da solução obtida no ensaio
Acidez ou alcalinidade realizar Ensaio limite para amônia.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO No máximo 0,004% (40 ppm).

Em recipientes bem fechados, protegidos da luz. Bário e oxalatos. A 5 mL da solução obtida no ensaio
Acidez ou alcalinidade, adicionar 3 mL da sulfato de
cálcio SR. Deixar em repouso por 5 minutos. Qualquer
ROTULAGEM opalescência na preparação não é mais intensa que a obtida
com a mistura de 3 mL de sulfato de cálcio SR e 5 mL de
Observar a legislação vigente.
água destilada.
1334 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Cálcio (5.3.2.7). Determinar em 0,5 g da amostra. No Contém, no mínimo, 85% de C16H9N4Na3O9S2.


máximo 0,02% (200 ppm).

Cloretos (5.3.2.1). No máximo 0,01% (100 ppm). DESCRIÇÃO

Sulfatos (5.3.2.2). Determinar em 4,8 g da amostra. Características físicas. Pó fino, laranja, brilhante e
Utilizar 0,5 mL de ácido sulfúrico padrão. No máximo higroscópico. Solução aquosa amarelada.
0,005% (50 ppm).
Solubilidade. Solúvel em água, metanol e glicerol. Pouco
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. No solúvel em etanol. Insolúvel em éter etílico, acetona, óleo
máximo 0,001% (10 ppm) mineral e gorduras.

Água (5.2.20.1). Entre 21,0% e 27,0%


IDENTIFICAÇÃO

DOSEAMENTO O espectro de absorção no ultravioleta e visível (5.2.14),


na faixa de 200 nm a 700 nm, de solução a 0,001% (p/v)
Pesar exatamente, cerca de 2 g da amostra em um cadinho em acetato de amônio 0,02 M (pH 5,6), exibe máximos em
de porcelana tarado e levar a ignição lentamente no inicio 426 nm, 257 nm e 203 nm e mínimos em 311 nm e 221 nm,
até o sal ser carbonizado, protegendo o sal carbonizado da idênticos aos observados no espectro de solução similar de
chama o tempo inteiro. Resfriar o cadinho colocá-lo em tartrazina SQR.
um béquer de vidro e quebrar a massa carbonizada com
um bastão de vidro. Sem remover o bastão de vidro ou
o cadinho, adicionar 50 mL de água e 50 mL de ácido ENSAIOS DE PUREZA
sulfúrico 0,25 M SV, cobrir o béquer e ferver a solução por Corantes subsidiários. Proceder conforme descrito em
30 minutos. Filtrar e lavar com água quente até a última Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
lavagem ser neutra ao papel tornassol. Resfriar o filtrado sílica-gel G, como suporte, e mistura de 1-butanol, etanol,
e as lavagens. Titular o excesso do ácido com hidróxido água, hidróxido de amônio (50:25:25:10), como fase
de sódio 0,5 M SV usando como indicador uma mistura móvel. Aplicar, separadamente a placa, 2 µL de cada uma
de 10 mL de vermelho de metila SI e 10 mL de cloreto das soluções recentemente preparadas como descrito a
de metiltionínio SR1. Efetuar prova em branco. Cada mL seguir:
de ácido sulfúrico 0,25 M SV equivale a 52,54 mg de
C4H4KNaO6. Solução (1): 0,25 g de amostra em 10 mL de hidróxido de
sódio 0,5 M.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Solução (2): 0,05 g de tartrazina padrão em 10 mL de
hidróxido de sódio 0,5 M.
Em recipientes fechados
Solução (3): diluir a Solução (2) de modo a obter uma
ROTULAGEM solução a 0,05 mg/mL, com o mesmo diluente.

Observar a legislação vigente Solução (4): diluir a Solução (1) de modo a obter uma
solução a 0,25 mg/mL, com o mesmo diluente.

t
CATEGORIA Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
secar ao ar. Examinar sob luz ambiente e luz ultravioleta
Catártico. (254 nm). A mancha principal obtida com a Solução (1)
corresponde em posição, cor e intensidade aquela obtida
com a Solução (2). As manchas secundárias obtidas com
TARTRAZINA a Solução (1) não devem ser mais intensas do que aquelas
obtidas com a Solução (3) e a Solução (4).(1%).

Alternativamente pode ser empregada mistura de 1-butanol,


água, ácido acético glacial (20:12:5) como fase móvel. Em
lugar de sílica-gel G pode ser usado papel cromatográfico,
utilizando-se as condições anteriormente descritas e
observando as manchas também por transparência.

Chumbo, cobre, estanho, zinco. Proceder conforme


C16H9N4Na3O9S2; 534,36 descrito em Espectrofotometria de absorção atômica
CI 19140 (5.2.13). Pesar 2 g da amostra, usar cadinho de sílica
Sal sódico do ácido 4,5-diidro-5-oxo-1-(4-sulfofenil)-4-[2- e queimar, brandamente, sobre tela de amianto (± 350
(4-sulfofenil)diazenil]-1H-pirazol-3-carboxílico (3:1) °C); levá-lo à mufla durante 12 horas, sem ultrapassar
[1934-21-0] a temperatura de 450 °C. Remover o cadinho e resfriar.
Misturar o resíduo com cerca de 2 mL de água e adicionar
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1335

duas gotas de nitrato de magnésio a 50% (p/v). Secar sobre Arsênio (5.3.2.5). Utilizar o Método I. Determinar em 1 g
chapa elétrica e retornar à mufla durante 3 a 4 horas, ou até da amostra. No máximo, 0,0001% (1 ppm).
que o resíduo esteja branco, ou amarelado. Em seguida,
resfriar, gotejar 1 a 2 mL de ácido nítrico e 1 mL de água Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. Determinar
e aquecer sobre chapa elétrica até quase secar. Dissolver em 0,5 g da amostra. No máximo, 0,004% (40 ppm).
os nitratos metálicos com 5 mL de água. Se necessário,
centrifugar. Levar ao espectrofotômetro de absorção DOSEAMENTO
atômica, calibrado previamente e realizar a leitura da
concentração de cada um dos metais. No máximo 0,001% Efetuar as diluições como descrito em Identificação, e ler a
(10 ppm) de chumbo, 0,002% (20 ppm) de cobre, 0,025% absorvância no pico máximo em cerca de 426 nm (5.2.14).
(250 ppm) de estanho e 0,005% (50 ppm) de zinco. Calcular o teor do corante pela expressão:

Cloretos e sulfatos. Pesar 0,5 g da amostra, dissolver


em 200 mL de água, acidificar com 8 mL de ácido nítrico A × 100
a 25% (v/v) e titular com nitrato de prata 0,1 M SV em = % de tartrazina na amostra em 519 nm
536,6 × p
potenciômetro com eletrodo combinado de prata. Cada mL
de nitrato de prata 0,1 M SV equivale a 5,85 mg de NaCl.
em que
Pesar 0,5 g da amostra e dissolver com 100 mL de água
em banho-maria. Adicionar 35 g de cloreto de sódio, p = peso da amostra em gramas na diluição efetuada.
isentos de sulfatos e agitar bem. Transferir para balão
volumétrico de 200 mL e completar o volume com solução Alternativamente pode-se considerar A(1%, 1 cm) = 536,6
saturada de cloreto de sódio. Homogeneizar. Após 1 hora, em 426 nm.
filtrar por papel de filtro e transferir alíquota de 100 mL
do filtrado para béquer de 600 mL, diluir até 300 mL com EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
água e acidificar com ácido clorídrico SR, adicionando
leve excesso. Aquecer à fervura e gotejar, com agitação, Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
25 mL de cloreto de bário a 12% (p/v), ou até que não
ocorra mais precipitação. Deixar em repouso durante
ROTULAGEM
quatro horas. Separar o sulfato de bário por filtração, lavar
com água quente, secar o papel com o resíduo, transferir Observar a legislação vigente.
para cadinho seco, previamente pesado e calcinar em mufla
a 500 °C durante 1 hora. Resfriar em dessecador e pesar.
Calcular o teor de sulfatos pela expressão: CATEGORIA
Corante.
N × 0 ,6085 × 100
= % sulfatos
p TECIDO DE GAZE HIDRÓFILA
em que
PURIFICADA
N = gramas de sulfato de bário;

t
p = gramas da amostra usados na precipitação. Tecido 100% algodão, simples, de baixa densidade de
No máximo, 6% de cloretos e sulfatos. fios por centímetro, tipo tela, alvejado (isento de amido,
dextrina, corantes corretivos, azulantes ópticos, álcalis e
Substâncias insolúveis em água. Dissolver 5 g da amostra ácidos), inodoro e insípido.
em 200 mL de água quente (80-90 °C) com agitação.
Resfriar à temperatura ambiente. Filtrar por placa filtrante, A gaze hidrófila purificada é um tecido branco de várias
previamente seca e pesada. Lavar com água fria até que as contagens de fios e pesos, em vários comprimentos e
águas de lavagem se tornem incolores. Secar o filtro com larguras. Na Tabela 1 há designação, para cada tipo
o resíduo em estufa a 120 °C durante quatro horas e pesar. comercial, o número de fios e a respectiva gramatura.
No máximo, 0,5%.
1336 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Tabela 1 - Tipos comerciais de gazes com respectivos números de fios e gramatura.

Número mínimo Número mínimo Número mínimo


Variação em
Tipo de gaze de fios de urdume de fios de trama de fios por 100 Gramatura (g/m²)
porcentagem (%)
por 10 cm por 10 cm cm³ de área
I 158 138 296 73,0 ±6
II 138 138 276 66,5 ±6
III 118 79 197 38,5 ±6
IV 89 69 158 31,0 ±6
V 79 59 138 26,8 ±6
VI 74 54 128 25,2 ±6
VII 74 34 108 21,3 ±6
VIII 69 29 98 19,3 ±6
IX 59 29 88 16,6 ±6

CARACTERÍSTICAS em gramas por metro quadrado. A gramatura cumpre a


especificação indicada na tabela em Tabela 1.
Condicionar a amostra por, no mínimo, 4 horas em atmosfera
padrão de umidade relativa 65% ± 2%, a 20 ± 2 °C, antes de Poder absorvente. Preencher com água à temperatura
realizar os testes de Contagem de fios, Gramatura e Poder aproximada de 20 °C em um recipiente de 11 a 12 cm
absorvente. Remover a amostra de suas embalagens antes de diâmetro. Dobrar, com uma pinça, um quadrado da
de submetê-la à atmosfera condicionante. Se a amostra amostra com cerca de 1 g e alisar a superfície. Depositar
estiver na forma de rolos, cortar a quantidade necessária cuidadosamente o quadrado da amostra sobre a superfície
para a realização dos testes, excluindo os primeiros e os da água. Determinar com um cronômetro o tempo
últimos dois metros, quando a quantidade total de amostra necessário para a submersão total da amostra. O tempo de
disponível assim permitir. imersão, expresso pela média dos tempos registrados no
decurso de três ensaios, não deve exceder 10 segundos.
Contagem de fios. Coletar amostra com no mínimo 50
cm de comprimento e largura igual à do tecido. Colocar
a amostra, sem rugas e sem tensão, sobre uma superfície ENSAIOS DE PUREZA
plana. Começar a contar no espaço entre dois fios. Não
Substâncias solúveis em água. Transferir, exatamente,
efetuar a contagem na área das ourelas. Colocar a escala
cerca de 20 g da amostra para um béquer de 1000 mL
sobre a amostra e contar o número de fios compreendidos
contendo 500 mL de água purificada. Aquecer à ebulição,
em 5 cm. Contar no sentido do urdume, ao longo da largura
durante 15 minutos, adicionando água fervente para
da amostra. A contagem deve ser realizada em cinco partes
conservar o volume inicial. Filtrar a quente através de
diferentes da amostra. Contar no sentido da trama, ao
um funil, espremendo a amostra retida com um pistilo, de
longo do comprimento da amostra. A contagem deve ser
modo a retirar toda a água. Lavar com duas porções de
realizada em cinco partes diferentes da amostra. Dividir o
200 mL de água fervente, pressionando a gaze após cada
número de fios de cada medida por 5 cm, para determinar
lavagem. Coletar o filtrado em balão volumétrico de 1000
o número de fios por centímetro.
mL e completar o volume com água. Transferir 400 mL

t
Calcular a média aritmética das cinco contagens efetuadas do extrato para cápsula de porcelana previamente tarada e
em cada sentido. A média, multiplicada por 10, deve estar evaporar até resíduo em banho-maria.
dentro do intervalo de variação da Tabela 1.
Resíduo após dessecação: Secar o resíduo obtido em
Comprimento. Desdobrar ou desenrolar a amostra, Substâncias solúveis em água em estufa a 105 °C até peso
estender sem esticar e medir o comprimento ao longo da constante. Calcular a porcentagem de resíduo em relação à
linha central, utilizando régua graduada. Deve apresentar massa de amostra inicial. Deve ser no máximo 0,25% do
no mínimo 98% do comprimento declarado. peso inicial.

Largura. Retirar amostra com no mínimo 50 cm de Resíduo após incineração: Incinerar o resíduo obtido em
comprimento, na largura total do tecido e a 1 metro das Resíduo após dessecação em mufla a 600 °C até peso
pontas dos rolos. Medir a largura com o auxílio de régua constante. Calcular a porcentagem de resíduo em relação
graduada, em pelo menos três pontos a intervalos iguais e à massa de amostra inicial. Deve ser no máximo 0,075%
não superiores a 10 cm, distribuídos ao longo da amostra. do peso inicial.
A média das três medidas não deve apresentar diferença
Acidez ou alcalinidade. Cortar a amostra de 10 g de tecido
superior a 1,6 mm da largura escrita no rótulo.
com tolerância de ± 0,1 g. Ferver, moderadamente 250 mL
Gramatura. Cortar três corpos de prova da amostra com de água purificada em um béquer. Imergir a amostra, cobrir
área igual a 100 cm2. Pesar cada corpo de prova em balança o béquer com placa de Petri ou vidro de relógio e ferver
com precisão de 0,001 g. Calcular a média das massas por mais 5 minutos. Mantendo o béquer e o conteúdo
obtidas e multiplicar por 100 para expressar o resultado cobertos, esfriar até a temperatura ambiente. Remover a
amostra com pinça ou tenaz e espremer todo o excesso
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1337

de líquido no béquer. Determinar o pH do extrato aquoso


potenciometricamente (5.2.19). O valor do pH deve situar- TERCONAZOL
se entre 5,0 e 8,0. Terconazolum

Dextrina ou amido. Gotejar sobre a amostra duas a três


gotas de iodo SR. A coloração da solução no tecido, após Cl
30 segundos, permanece amarelada. Alteração para tons N
esverdeados indica resíduos de dextrina, coloração azul ou N N
violeta indica a presença de amido.

Determinação de cinzas sulfatadas (5.2.10). Pesar, O O Cl e enantiômero


exatamente, cerca de 5 g da amostra e transferir para
cadinho previamente tarado. Umedecer com 0,5 mL de O
ácido sulfúrico M e calcinar, cuidadosamente, sob chama
direta, até enegrecimento da amostra. Resfriar, adicionar ao
resíduo três a cinco gotas de ácido sulfúrico M, e aquecer N
lentamente até que não haja mais liberação de fumaça
branca. Incinerar a 800 °C até peso constante. O resíduo N CH3
deve ser no máximo 0,2% do peso inicial.
CH3
Substâncias gordurosas. Pesar, exatamente, cerca de 10 g
da amostra e adaptá-la ao extrator Soxhlet. Pesar um balão
C26H31Cl2N5O3; 532,46
de fundo chato de 250 mL contendo pérolas de vidro ou
terconazol; 08417
pedaços de porcelana e adicionar ao mesmo 180 mL de
rel-1-[4-[[(2R,4S)-2-(2,4-Diclorofenil)-2-(1H-1,2,4-
éter etílico. Adaptar o balão ao extrator Soxhlet e à manta
triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-4-(1-
aquecedora com regulagem de temperatura e aquecer
metiletil)-piperazina
o conjunto por 5 horas, mantendo, no mínimo, quatro
[67915-31-5]
refluxos por hora (o extrato etéreo não deve apresentar
vestígios de coloração azul, verde ou parda). Remover
a manta aquecedora após o período de extração e deixar Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 101,0% de
resfriar o conjunto, de modo que fiquem no balão alguns C26H31Cl2N5O3, em relação à substância dessecada.
mililitros de éter etílico. Desconectar o extrator do balão
e evaporar o éter utilizando um fluxo leve de nitrogênio DESCRIÇÃO
pelo interior do balão, com cuidado, sempre no interior da
capela de exaustão. Secar o balão em estufa a 105 °C até Características físicas. Pó branco ou quase branco.
peso constante. Deve ser no máximo 0,7%. Apresenta polimorfismo.

Corantes corretivos. Transferir 10 g da amostra para Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, facilmente
percolador. Proceder lentamente à extração com etanol solúvel em cloreto de metileno, solúvel em acetona,
até a obtenção de 50 mL de extrato alcoólico. O percolato, parcialmente solúvel em etanol.
observado sobre fundo branco, em coluna de 20 cm de
altura, pode apresentar leve coloração amarela, mas não Constantes físico-químicas.

t
coloração verde ou azul. Poder rotatório específico (5.2.8): -0,10° a +0,10°, em
relação à substância dessecada. Determinar em solução a
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA 10% (p/v) em cloreto de metileno.

Esterilidade (5.5.3.2.1). Gaze declarada estéril cumpre o


teste. IDENTIFICAÇÃO
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
EMBALAGEM E ACONDICIONAMENTO amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
Em embalagens bem fechadas. Gaze declarada estéril é de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
embalada de modo a manter a esterilidade até que seja observados no espectro de terconazol SQR, preparado
aberta para o uso. de maneira idêntica. Se o espectro obtido apresentar
diferenças, dissolver a amostra e o padrão, separadamente,
em um volume mínimo de acetona. Deixar evaporar até a
ROTULAGEM.
secura e realizar novo espectro com os resíduos.
Observar a legislação vigente.
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel G,
como suporte, e mistura de acetato de amônio SR,
dioxana e metanol (20:40:40), como fase móvel. Aplicar,
1338 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

separadamente, à placa, 5 mL de cada uma das soluções, com área menor que 0,2 vezes a área sob o pico principal,
recentemente preparadas, descritas a seguir. obtido no cromatograma com a Solução (2).

Solução (1): dissolver 30 mg da amostra em metanol e Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
diluir a 5 mL com o mesmo solvente. amostra. Dessecar em estufa entre 100 ºC e 105 °C, até
peso constante. No máximo 0,5%.
Solução (2): dissolver 30 mg de terconazol SQR em
metanol e diluir a 5 mL com o mesmo solvente. Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
No máximo 0,1%.
Solução (3): dissolver 30 mg de terconazol SQR e 30 mg
de cetoconazol SQR em metanol e diluir a 5 mL com o
mesmo solvente. DOSEAMENTO

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar A. Proceder conforme descrito em Titulação em meio não
secar ao ar e aquecer por 15 minutos. Expor ao vapor de aquoso (5.3.3.5). Dissolver, exatamente, cerca de 0,15 g
iodo até que as manchas apareçam. A mancha principal da amostra em 70 mL de mistura de ácido acético glacial e
obtida com a Solução (1) corresponde em posição, cor metil-etil-cetona (9:1). Titular com ácido perclórico 0,1 M
e intensidade àquela obtida com a Solução (2). O teste SV, determinando o ponto final potenciometricamente, no
somente será válido se o cromatograma obtido com segundo ponto de inflexão. Cada mL de ácido perclórico
a Solução (3) apresentar duas manchas nitidamente 0,1 M SV equivale a 17,749 mg de C26H31Cl2N5O3.
separadas.
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
C. A 30 mg da amostra, em cadinho de porcelana, de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
acrescentar 0,3 g de carbonato de sódio anidro. Aquecer de detector ultravioleta a 220 nm; coluna de 125 mm de
ao rubro por 10 minutos. Deixar esfriar. Extrair o resíduo comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
com 5 mL de ácido nítrico SR e filtrar. Para 1 mL do com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano
filtrado adicionar 1 mL de água. Responde às reações do desativado (5 mm), mantida a temperatura ambiente; fluxo
íon cloreto (5.3.1.1). da Fase móvel de 2 mL/minuto.

Eluente A: solução de hidrogenossulfato de tetrabutilamônio


ENSAIOS DE PUREZA a 3,4 mg/mL.

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito Eluente B: acetonitrila.


no método B. de Doseamento. Preparar a Solução (1), a
Solução (2) e a Solução (3) como descrito a seguir. Gradiente da Fase móvel: adotar o sistema de gradiente
descrito na tabela a seguir:
Solução (1): dissolver, exatamente, cerca de 0,1 g da
amostra em metanol e diluir a 10 mL com o mesmo Tempo Eluente A Eluente B
solvente. Eluição
(minutos) (%) (%)
Solução (2): transferir 1 mL da Solução (1) para balão 0 – 10 95 → 50 5 → 50 Gradiente linear
volumétrico de 100 mL e completar o volume com metanol. 10 – 15 50 50 Isocrática
Transferir 2,5 mL dessa solução para balão volumétrico de 15 – 20 95 5 Estabilização

t
10 mL e completar o volume com metanol.
Solução amostra: dissolver, exatamente, quantidade da
Solução (3): dissolver 2,5 mg de terconazol SQR e 2 mg amostra em metanol de modo a obter solução a cerca de
de cetoconazol SQR em metanol e diluir a 100 mL com o 0,5 mg/mL. Transferir 5 mL dessa solução para balão
mesmo solvente. volumétrico de 50 mL e completar o volume com metanol,
obtendo solução a 50 µg/mL.
Injetar 20 mL da Solução (3). O tempo de retenção é cerca
de 6 minutos para o cetoconazol e 7,5 minutos para o Solução padrão: dissolver, exatamente, quantidade de
terconazol. A resolução entre os picos de cetoconazol e de terconazol SQR em metanol de modo a obter solução a
terconazol não deve ser menor que 10. Realizar os ajustes cerca de 0,5 mg/mL. Transferir 5 mL dessa solução para
necessários. balão volumétrico de 50 mL e completar o volume com
metanol, obtendo solução a 50 µg/mL.
Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL de metanol
como branco, 20 mL da Solução (1) e 20 mL da Solução Solução de resolução: dissolver 2,5 mg de terconazol SQR
(2). A área de qualquer pico, obtido no cromatograma com e 2 mg de cetoconazol SQR em metanol e diluir a 100 mL
a Solução (1), com exceção do pico principal, não é maior com o mesmo solvente.
do que a área sob o pico principal, obtido no cromatograma
com a Solução (2) (0,25%). A soma das áreas de todos os Injetar replicatas de 20 μL da Solução de resolução. O
picos, exceto do pico principal, obtidos no cromatograma tempo de retenção é cerca de 6 minutos para o cetoconazol
com a Solução (1), não é maior que o dobro da área sob o e 7,5 minutos para o terconazol. O desvio padrão relativo
pico principal, obtido no cromatograma com a Solução (2) das áreas de replicatas dos picos registrados não é maior do
(0,5%). Desprezar qualquer pico obtido com o branco ou que 2,0%. A resolução entre os picos de cetoconazol e de
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1339

terconazol não deve ser menor que 10. Realizar os ajustes solução padrão na mesma concentração, utilizando o
necessários mesmo solvente. Medir as absorvâncias das soluções
resultantes em 226,6 nm, utilizando ácido clorídrico 0,1 M
Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL das Soluções para ajuste do zero. Calcular a quantidade de C26H31Cl2N5O3
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as no creme, a partir das leituras obtidas.
áreas sob os picos. Calcular o teor de C26H31Cl2N5O3 na
amostra a partir das respostas obtidas com as Soluções B. Por Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4).
padrão e amostra. Proceder conforme descrito no método B. de Doseamento
da monografia de Terconazol. Preparar a Solução amostra
como descrito a seguir.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Solução amostra: transferir, exatamente, quantidade de
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
creme equivalente a cerca de 40 mg de terconazol para
balão volumétrico de 100 mL e adicionar 60 mL de ácido
ROTULAGEM clorídrico 0,1 M. Agitar por 30 minutos para dispersar o
creme, completar o volume com metanol e homogeneizar.
Observar a legislação vigente. Filtrar, desprezando os primeiros 5 mL. Transferir 25 mL
do filtrado para balão volumétrico de 50 mL e completar
CLASSE TERAPÊUTICA o volume com metanol, obtendo solução com 200 µg/mL.
Transferir 15 mL dessa solução para balão volumétrico
Antifúngico. de 50 mL e completar o volume com metanol, obtendo
solução a 60 µg/mL.

TERCONAZOL CREME Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL da Solução


padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 120,0% da C26H31Cl2N5O3 no creme a partir das respostas obtidas com
quantidade declarada de C26H31Cl2N5O3. a Solução padrão e a Solução amostra.

IDENTIFICAÇÃO EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


A. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
de 200 nm a 400 nm, da Solução amostra obtida no método
A. de Doseamento, exibe máximo de absorção em 226,6
ROTULAGEM
nm, idêntico ao observado no espectro da Solução padrão.
Observar a legislação vigente.
B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento,
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.
TIABENDAZOL
Tiabendazolum
CARACTERÍSTICAS

t
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. N N
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA N S
Contagem do número total de micro-organismos H
mesófilos aeróbicos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.

Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3). C10H7N3S; 201,25


Cumpre o teste. tiabendazol; 08493
2-(4-Tiazolil)-1H-benzimidazol
[148-79-8]
DOSEAMENTO
A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 101,0% de
absorção no ultravioleta (5.2.14). Transferir, exatamente, C10H7N3S, em relação à substância anidra.
quantidade do creme equivalente a cerca de 14 mg de
terconazol para balão volumétrico de 100 mL e adicionar
DESCRIÇÃO
60 mL de ácido clorídrico 0,1 M. Agitar por 30 minutos
para dispersar o creme e completar o volume com o mesmo Características físicas. Pó cristalino, branco ou quase
solvente. Filtrar. Diluir, sucessivamente, com o mesmo branco.
solvente, até concentração de 0,0014% (p/v). Preparar
1340 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar


Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, pouco secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm).
solúvel em clorofórmio, etanol e éter etílico. Solúvel em Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma
ácidos minerais diluídos. com a Solução (1), diferente da mancha principal, não é
mais intensa que aquela obtida com a Solução (4) (1%), e
Constantes físico-químicas. apenas uma mancha é mais intensa que aquela obtida no
cromatograma com a Solução (5) (0,4%).
Faixa de fusão (5.2.2): 296 ºC a 303 ºC.
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. No
IDENTIFICAÇÃO máximo 0,001% (10 ppm).

A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da Água (5.2.20.1). No máximo 0,5%.


amostra, dessecada a 105 ºC até peso constante, dispersa Cinzas sulfatadas (5.2.10). No máximo 0,1%.
em brometo de potássio apresenta máximos de absorção
somente nos mesmos comprimentos de onda e com as
mesmas intensidades relativas daqueles observados no DOSEAMENTO
espectro do tiabendazol SQR, preparado de maneira
Proceder conforme descrito em Titulações em meio não
idêntica.
aquoso (5.3.3.5). Dissolver, exatamente, cerca de 0,15
B. Pesar 25 mg da amostra, dissolver em ácido clorídrico g da amostra em 30 mL ácido acético glacial. Titular
0,1 M e diluir, sucessivamente, no mesmo solvente até com ácido perclórico 0,1 M SV, determinando o ponto
concentração de 0,0005% (p/v). O espectro de absorção no final potenciometricamente ou utilizando cloreto de
ultravioleta (5.2.14) da solução obtida, na faixa de 200 nm metilrosanilínio SI até mudança de cor de azul para azul-
a 400 nm, exibe máximo de absorção em 302 nm, idêntico esverdeado. Realizar ensaio em branco e fazer as correções
ao observado no espectro de solução similar de tiabendazol necessárias. Cada mL de ácido perclórico 0,1 M SV
SQR. equivale a 20,130 mg de C10H7N3S.

C. A mancha principal do cromatograma da Solução (2),


obtida em Substâncias relacionadas, corresponde em EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
posição, cor e intensidade, àquela obtida com a Solução (3). Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
D. Dissolver 10 mg da amostra em 5 mL de ácido clorídrico
M, adicionar 5 mg de cloridrato de p-fenilenodiamina e ROTULAGEM
agitar até dissolução. Adicionar cerca de 0,1 g de zinco em
pó, misturar e deixar em repouso por 2 minutos. Adicionar Observar a legislação vigente.
5 mL de sulfato férrico amoniacal SR recém-preparado.
Desenvolve-se coloração azul ou azul-violeta. CLASSE TERAPÊUTICA
Anti-helmíntico.
ENSAIOS DE PUREZA
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando TIABENDAZOL COMPRIMIDOS

t
sílica-gel HF254, como suporte, e mistura de água, acetona,
ácido acético glacial e tolueno (2,5:10:25:62,5), como fase Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 20 μL de cada uma quantidade declarada de C10H7N3S.
das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): transferir 0,1 g da amostra para balão IDENTIFICAÇÃO


volumétrico de 10 mL. Dissolver em metanol e completar
A. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
o volume com o mesmo solvente.
de 200 nm a 400 nm, da solução amostra obtida no método
Solução (2): transferir 1 mL da Solução (1) para balão B. de Doseamento, exibe máximo em 302 nm, idêntico ao
volumétrico de 10 mL e completar o volume com metanol. observado no espectro da solução padrão. A diferença entre
as absorvâncias não deve ser maior que 3,0%.
Solução (3): transferir 25 mg de tiabendazol SQR para
balão volumétrico de 25 mL. Dissolver em metanol e B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
completar o volume com o mesmo solvente. da Solução amostra, obtida no método C. de Doseamento,
corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.
Solução (4): transferir 1 mL da Solução (2) para balão
volumétrico de 10 mL e completar o volume com metanol. C. Pesar e pulverizar os comprimidos. Utilizar quantidade
do pó equivalente a 20 mg de tiabendazol. Adicionar 5
Solução (5): transferir 1 mL da Solução (2) para balão mL de ácido clorídrico M, 5 mg de cloridrato de dimetil-
volumétrico de 25 mL e completar o volume com metanol. p-fenilenodiamina e agitar. Adicionar 0,1 g de zinco em
pó, misturar, aguardar por 2 minutos e adicionar 10 mL de
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1341

e aquecer em banho-maria, por 30 minutos. Esperar esfriar


sulfato férrico amoniacal SR recém-preparado. Produz-se à temperatura ambiente e completar o volume com água.
coloração azul intensa ou violeta. Homogeneizar e filtrar, descartando os primeiros 20 mL
do filtrado.

CARACTERÍSTICAS Solução padrão: dissolver quantidade de tiabendazol SQR,


exatamente pesada, em ácido clorídrico 0,1 M e realizar
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste. diluições quantitativas, se necessário, até obter solução
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste. a 2 mg/mL. Transferir 5 mL dessa solução para balão
volumétrico de 50 mL, completar o volume com água,
Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste. obtendo solução a 0,2 mg/mL. Homogeneizar.

Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste. A eficiência da coluna não deve ser menor que 960 pratos
teóricos. O fator de cauda para o pico do tiabendazol não
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste. é maior que 2,0. O desvio padrão relativo das áreas de
Proceder conforme descrito no método B. de Doseamento. replicatas dos picos registrados não deve ser maior que
2,0%.
DOSEAMENTO Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL das Soluções
Empregar um dos métodos descritos a seguir. amostra e padrão, registrar os cromatogramas e medir as
áreas sob os picos. Calcular a quantidade de C10H7N3S nos
A. Proceder conforme descrito Titulações em meio não comprimidos a partir das respostas obtidas para as Soluções
aquoso (5.3.3.5). Pesar e pulverizar 20 comprimidos. padrão e amostra.
Utilizar quantidade do pó equivalente a 0,15 g de
tiabendazol e proceder conforme descrito em Doseamento
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
da monografia de Tiabendazol.
Manter em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
B. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar e pulverizar 20
comprimidos. Transferir quantidade do pó equivalente a ROTULAGEM
0,1 g de tiabendazol para balão volumétrico de 100 mL.
Adicionar 75 mL de ácido clorídrico 0,1 M, aquecer em Observar a legislação vigente.
banho-maria, por 15 minutos, agitando ocasionalmente,
esfriar, completar o volume para 100 mL com ácido
clorídrico 0,1 M e filtrar. Transferir 10 mL do filtrado TIABENDAZOL POMADA
para balão volumétrico de 100 mL e completar o volume
com ácido clorídrico 0,1 M. Dessa solução, pipetar 5 mL,
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
transferir para balão volumétrico de 100 mL e completar o
quantidade declarada de C10H7N3S.
volume com o mesmo solvente, obtendo solução a 0,0005%
(p/v). Preparar solução padrão de mesma concentração,
utilizando o mesmo solvente. Medir as absorvâncias das IDENTIFICAÇÃO
soluções em 302 nm, utilizando ácido clorídrico 0,1 M

t
para ajuste do zero. Calcular a quantidade de C10H7N3S nos A. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14) na
comprimidos a partir das leituras obtidas. faixa de 200 nm a 400 nm, da solução amostra obtida
em Doseamento, exibe máximo de absorção em 302 nm,
C. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido idêntico ao observado no espectro da solução padrão.
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 300 mm de B. Dispensar quantidade da pomada equivalente a 10 mg de
comprimento e 4,0 mm de diâmetro interno, empacotada tiabendazol em 5 mL de ácido clorídrico M, adicionar 5 mg
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano de cloridrato de dimetil-p-fenilenodiamina e homogeneizar.
(5 mm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase Adicionar 0,1 g de zinco em pó, agitar e deixar em repouso
móvel de 2 mL/minuto. por 2 minutos. Adicionar 5 mL de sulfato férrico amoniacal
SR. Desenvolve-se coloração azul intensa ou azul-violeta.
Tampão fosfato pH 3,5: dissolver 13,8 g de fosfato de sódio
monobásico em 2000 mL de água. Ajustar o pH da solução
CARACTERÍSTICAS
com ácido fosfórico para 3,5 ± 0,05.
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
Fase móvel: mistura de Tampão fosfato pH 3,5 e metanol
(54:46).
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.
Transferir quantidade do pó equivalente a 0,2 g de Contagem de micro-organismos viáveis totais
tiabendazol, para um balão volumétrico de 1000 mL, (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
adicionar 100 mL de ácido clorídrico 0,1 M, homogeneizar
1342 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Pesquisa e identificação de patógenos (5.5.3.1.3). CARACTERÍSTICAS


Cumpre o teste.
Aspecto. Esvaziar completamente o conteúdo da
quantidade de frascos determinada na tabela 1 em
DOSEAMENTO Determinação de volume (5.1.2), previamente agitados,
em provetas correspondentes, limpas e secas, providas de
Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
tampa. Observar imediatamente sob condições adequadas
absorção no ultravioleta (5.2.14). Pesar quantidade da
de visibilidade. O conteúdo deve escorrer com fluidez,
pomada equivalente a 50 mg de tiabendazol e transferir,
a suspensão deve se apresentar homogênea, viscosa,
quantitativamente, para funil de separação de 250 mL de
livre de grumos e partículas estranhas. Após 24 horas de
capacidade com auxílio de 50 mL de éter etílico. Agitar
repouso pode apresentar ligeira sedimentação que deve
para dissolver a pomada e extrair com quatro porções de
ressuspender após agitação.
40 mL de ácido clorídrico 0,1 M. Reunir o extrato aquoso
em balão volumétrico de 250 mL e aquecer levemente para Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.
eliminar resíduos de éter etílico. Resfriar e completar o
volume com ácido clorídrico 0,1 M. Transferir 5 mL desta pH (5.2.19). 3,4 a 4,2. Determinar na suspensão oral
solução para balão volumétrico de 200 mL e completar reconstituída conforme indicado no rótulo.
o volume com ácido clorídrico 0,1 M, de modo a obter
concentração de 0,0005% (p/v). Preparar solução padrão
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
na mesma concentração, utilizando o mesmo solvente.
Medir as absorvâncias das soluções em 302 nm, utilizando Contagem do número total de micro-organismos
o ácido clorídrico 0,1 M para ajuste do zero. Calcular a mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
quantidade de C10H7N3S na pomada, a partir das leituras
obtidas. Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Cumpre o teste.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
DOSEAMENTO
Em recipientes perfeitamente fechados e ao abrigo do calor
excessivo. Empregar um dos métodos descritos a seguir.

A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de


ROTULAGEM absorção no ultravioleta (5.2.14). Transferir volume da
suspensão oral equivalente a 0,25 g de tiabendazol para
Observar a legislação vigente. balão volumétrico de 100 mL, adicionar 75 mL de ácido
clorídrico 0,1 M. Aquecer em banho-maria por 15 minutos,
agitando ocasionalmente. Esfriar à temperatura ambiente.
TIABENDAZOL SUSPENSÃO ORAL Completar o volume com ácido clorídrico 0,1 M e filtrar.
Diluir, sucessivamente em ácido clorídrico 0,1 M, até
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da concentração de 0,0005% (p/v). Preparar solução padrão
quantidade declarada de C10H7N3S. na mesma concentração, utilizando o mesmo solvente.
Medir as absorvâncias das soluções resultantes em 302
nm, utilizando ácido clorídrico 0,1 M para ajuste do zero.

t
IDENTIFICAÇÃO Calcular a quantidade de C10H7N3S na suspensão oral a
partir das leituras obtidas.
A. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14) na faixa de
200 nm a 400 nm, da solução amostra, obtida no método A. de B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
Doseamento, exibe máximo de absorção em 302 nm, idêntico de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
ao observado no espectro de tiabendazol SQR. de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 300 mm de
comprimento e 4 mm de diâmetro interno, empacotada
B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento, µm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel
corresponde àquele do pico principal do cromatograma da de 2,0 mL/minuto.
Solução padrão.
Tampão fosfato pH 3,1: dissolver 13,8 g de fosfato de sódio
C. Transferir para tubo de ensaio, volume de suspensão monobásico monoidratado em 2000 mL de água. Ajustar o
oral equivalente a 50 mg de tiabendazol, adicionar 10 mL pH da solução com ácido fosfórico em 3,10 ± 0,05.
de ácido clorídrico M e agitar energicamente. Transferir
5 mL para tubo de ensaio, adicionar 5 mg de cloridrato Fase móvel: mistura Tampão fosfato pH 3,1 e metanol
de dimetil p-fenilenodiamina e agitar. Adicionar 0,1 g de (65:35).
zinco em pó e agitar. Deixar em repouso por 2 minutos.
Adicionar 5 mL de sulfato férrico amoniacal SR. Produz-se Solução amostra: transferir volume da suspensão oral
coloração azul intensa ou azul-violeta. equivalente a 500 mg de tiabendazol para balão volumétrico
de 250 mL, completar o volume com ácido clorídrico 0,1
M e homogeneizar. Transferir 5 mL dessa solução para
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1343

balão volumétrico de 50 mL, completar o volume com de amido SI e titular com tiossulfato de sódio 0,1 M SV.
água, obtendo solução a 0,2 mg/mL. Homogeneizar. Cada mL de tiossulfato de sódio 0,1 M SV equivale a 12,69
mg de iodo (I).
Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada
de tiabendazol SQR em ácido clorídrico 0,1 M para obter Iodeto de sódio ou iodeto de potássio. Transferir 5 mL
solução a 2 mg/mL. Transferir 5 mL desta solução para da tintura de iodo forte para erlenmeyer contendo 30 mL
balão volumétrico de 50 mL e completar o volume com de água e adicionar 10 mL de ácido clorídrico. Titular com
água, obtendo solução a 0,2 mg/mL. Homogeneizar. iodato de potássio 0,05 M SV até coloração marrom clara.
Adicionar 5 mL de clorofórmio e continuar a titulação,
Injetar replicatas de 20 μL da Solução padrão. A eficiência agitando vigorosamente até a descoloração da camada
da coluna não é menor que 960 pratos teóricos. O fator clorofórmica. Do volume de iodato de potássio 0,05 M SV
de cauda para o pico do tiabendazol não é superior a 2,0. gasto, subtrair metade do volume de tiossulfato de sódio
O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos 0,1 M SV gasto no ensaio de doseamento para iodo. Cada
registradas não deve ser maior que 2,0%. ml de iodato de potássio 0,05 M SV remanescente equivale
a 16,6 mg de iodeto de potássio (KI) ou a 15,0 mg de iodeto
Procedimento: injetar, separadamente, 20 μL das Soluções
de sódio (NaI).
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as
áreas sob os picos. Calcular a quantidade de C10H7N3S
na suspensão oral a partir das respostas obtidas com as EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Soluções padrão e amostra.
Em recipientes bem fechados, protegidos do calor.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
ROTULAGEM
Em recipientes perfeitamente fechados e ao abrigo do calor
excessivo. Observar a legislação vigente.

ROTULAGEM TINTURA DE IODO FRACA


Observar a legislação vigente.
Tintura de iodo fraca é constituída de 2 g de iodo, na
presença de 2,4 g de iodeto de sódio em 100 mL de etanol
TINTURA DE IODO FORTE a 50% (v/v). Contém, no mínimo, 1,8 g e, no máximo, 2,2
g de iodo em 100 mL de solução. O iodeto de sódio pode
ser substituído pelo iodeto de potássio e a composição é de,
Tintura de iodo é constituída de 6,5 g de iodo, na presença
no mínimo, 1,35 g em 100 mL de solução.
de iodeto de sódio e etanol diluído. Contém, no mínimo,
5,85 g e, no máximo, 7,15 g de iodo em 100 mL de solução.
O iodeto de sódio pode ser substituído pelo iodeto de IDENTIFICAÇÃO
potássio e a composição é de, no mínimo, 2,25 g de iodeto
em 100 mL de solução. A. Adicionar uma gota de amostra a uma solução de amido
a 0,2% (p/v). Uma cor azul é produzida.

t
IDENTIFICAÇÃO B. Evaporar 3 mL da amostra em banho-maria até secura.
O resíduo responde à reação 1 para íon sódio (5.3.1.1) e às
A. Adicionar uma gota de amostra a uma solução de amido reações para iodeto (5.3.1.1).
a 0,2% (p/v). Uma cor azul é produzida.
ENSAIO DE PUREZA
B. Evaporar cerca de 3 mL da amostra em banho-maria
até secura. O resíduo responde a reação 1 do íon sódio Álcool (5.3.3.8). Proceder conforme descrito em
(5.3.1.1). Determinação do Álcool. Entre 44% e 50%.

C. O resíduo obtido no teste B. de Identificação responde DOSEAMENTO


às reações do íon iodeto (5.3.1.1.).
Iodo. Transferir 5 mL da tintura de iodo fraca para
erlenmeyer contendo 20 mL de água. Adicionar três gotas
ENSAIO DE PUREZA de amido SI e titular com tiossulfato de sódio 0,1 M SV.
Cada mL de tiossulfato de sódio 0,1 M SV equivale a 12,69
Álcool (5.3.3.8). Proceder conforme descrito em
mg de iodo (I).
Determinação do Álcool. Entre 82% e 88,5% (v/v).
Iodeto de sódio ou iodeto de potássio. Transferir 5 mL
DOSEAMENTO da tintura de iodo fraca para erlenmeyer contendo 30 mL
de água e adicionar 10 mL de ácido clorídrico. Titular com
Iodo. Transferir 5 mL da tintura de iodo forte para iodato de potássio 0,05 M SV até coloração marrom clara.
erlenmeyer contendo 20 mL de água. Adicionar três gotas Adicionar 5 mL de clorofórmio e continuar a titulação,
1344 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

agitando vigorosamente até a descoloração da camada comprimentos de onda observados no espectro de solução
clorofórmica. Do volume de iodato de potássio 0,05 M similar de tolmetina sódica SQR.
SV gasto, subtrair o volume de tiossulfato de sódio 0,1 M
SV gasto no ensaio de doseamento para iodo. Cada mL C. Pesar 1 g de amostra e dissolver em 20 mL de água.
de iodato de potássio 0,05 M SV remanescente equivale a Responde às reações do íon sódio (5.3.1.1).
15,0 mg de iodeto de sódio (NaI) ou a 16,6 mg de iodeto
de potássio (KI). ENSAIOS DE PUREZA
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
Em recipientes bem fechados, protegidos do calor.
placa coberta com, aproximadamente, 0,25 mm de sílica-
gel, como suporte, e mistura de clorofórmio e ácido acético
ROTULAGEM glacial (95:5) como fase móvel. Aplicar, separadamente,
à placa, 20 µL de cada uma das soluções, recentemente
Observar a legislação vigente. preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): dissolver 0,125 g de amostra em 10 mL de


TOLMETINA SÓDICA metanol (12,5 mg/mL).
Tolmetinum natricum Solução (2): dissolver quantidade, exatamente pesada, de
tolmetina sódica SQR em metanol, de modo a obter uma
O CH3 solução com concentração 12,5 mg/mL. Diluir uma porção
dessa solução, quantitativamente, em metanol, para obter
N uma solução com concentração de 62,5 µg/mL.
COONa
Desenvolver o cromatograma até o solvente atingir 3/4
do comprimento da placa. Remover a placa, deixar secar
H3C
ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). A mancha
principal obtida no cromatograma com a Solução (1)
C15H14NNaO3; 279,27 corresponde à obtida no cromatograma com a Solução (2).
C15H14NNaO3.2H2O; 315,30 Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com
tolmetina sódica; 08743 a Solução (1), diferente da mancha principal, não é mais
Sal de sódio do ácido 1-metil-5-(4-metilbenzoil)-1H- intensa que aquela obtida com a Solução (2) (2%).
pirrol-2-acético (1:1)
[35711-34-3] Impurezas orgânicas voláteis. Proceder conforme
Sal de sódio do ácido 1-metil-5-(4-metilbenzoil)-1H- descrito em Cromatografia a gás (5.2.17.5). Utilizar
pirrol-2-acético hidratado (1:1:2) cromatógrafo provido de detector de ionização de chamas,
[64490-92-2] utilizando mistura de nitrogênio, ar sintético e hidrogênio
(1:1:10) como gases auxiliares à chama do detector, coluna
Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de capilar de 30 m de comprimento e 0,53 mm de diâmetro
C15H14NNaO3 em relação à substância dessecada. interno, preenchida com fase estacionária ligada a 5% de
fenilpolisiloxano e 95% a metilpolisiloxano, com espessura

t
DESCRIÇÃO do filme de 5 µm; temperatura da coluna de 35 °C a 260 °C
(35 °C mantida durante 5 minutos, aumentada a 175 °C a
Características físicas. Pó cristalino levemente amarelado 8°C por minuto, aumentada a 260 °C a 35 °C e mantida a
ou laranja. esta temperatura por pelo menos 16 minutos), temperatura
do injetor a 70 °C e temperatura do detector a 260 °C;
Solubilidade. Facilmente solúvel em água e em metanol. utilizar hélio como gás de arraste; fluxo do gás de arraste
Pouco solúvel em etanol e muito pouco solúvel em de 1 mL/minuto.
clorofórmio.
Solução amostra: dissolver em 50 mL de água, livre de
compostos orgânicos, exatamente, cerca de 1 g da amostra.
IDENTIFICAÇÃO
Solução padrão: preparar uma solução, em água livre de
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
compostos orgânicos, contendo em cada mililitro, 10 µg de
amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta
cloreto de metileno, 1 µg de clorofórmio, 2 µg de benzeno,
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
2 µg de dioxana e 2 µg de tricloroetileno.
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
observados no espectro de tolmetina sódica SQR, preparado Injetar, separadamente, 1 µL da Solução amostra e
de maneira idêntica. da Solução padrão no cromatógrafo a gás. Obter os
cromatogramas e medir a área sob os picos. Identificar,
B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
baseado no tempo de retenção, qualquer pico presente
de 200 nm a 400 nm, de solução a 10 µg/mL (p/v) em
no cromatograma da solução amostra. A presença e a
tampão fosfato M/15 pH 7,0, exibe máximos nos mesmos
identificação dos picos no cromatograma devem ser
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1345

estabelecidas comparando os cromatogramas da Solução em meios de cultura adequados. O limite de floculação (Lf/
amostra e Solução padrão. Limites: benzeno 2 ppm, mL) é avaliado, utilizando a técnica de Ramon.
clorofórmio 50 ppm, dioxana 100 ppm, cloreto de metileno
500 ppm e tricloroetileno 80 ppm. Cumpre o teste. A anatoxina purificada é preparada a partir de uma
coleta individual ou da mistura de coletas individuais de
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar Método III. Utilizar 1 g anatoxina e, após processo de filtração esterilizante, um
de amostra. No máximo 0,002% (20 ppm). agente conservante pode ser adicionado. Não é permitido
o uso de fenol, pois ele afeta as propriedades antigênicas
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g de do produto. A anatoxina purificada é avaliada quanto à
amostra. Dessecar em estufa à vácuo, a 60 °C por 4 horas. concentração de antígeno (Lf/mL), esterilidade e aos testes
Entre 10,4% e 12,4%. que se seguem.

A anatoxina tetânica é obtida por destoxificação da toxina


DOSEAMENTO
tetânica concentrada, pela adição de agentes químicos
Proceder conforme descrito em Titulações em meio não em condições adequadas de pH e temperatura. O agente
aquoso (5.3.3.5). Pesar, exatamente, cerca de 0,3 g da químico mais utilizado é o formaldeído à temperatura de
amostra e dissolver, sob aquecimento, em 150 mL de ácido 35 °C. São realizados controles de pH, Lf/mL e toxicidade
acético glacial. Esfriar à temperatura ambiente e titular específica.
com ácido perclórico 0,1 M SV determinando o ponto final
potenciometricamente. Cada mL de ácido perclórico 0,1 M IDENTIFICAÇÃO
SV equivale a 27,93 mg de C15H14NNaO3. Realizar prova
em branco. A. Dissolver a amostra com citrato de sódio a pH 9,0
para se obter solução a 10% (p/v). Manter a 37 °C por,
aproximadamente, 16 horas e centrifugar. Utilizar o
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
líquido sobrenadante para a identificação. Outros métodos
Em recipientes bem fechados. adequados podem ser utilizados para separação do
adjuvante. Preparar gel de ágar a 1% (p/v) em solução
fisiológica tamponada e distribuir em lâmina para
ROTULAGEM microscópio, de modo que resulte em fina camada. Colocar
em estufa a 37 °C, sem secar. Adicionar volume de 4 mL
Observar a legislação vigente.
de ágar na lâmina e colocar à temperatura de 2 °C a 8 °C
em câmara úmida por uma hora. Fazer orifícios no gel,
CLASSE TERAPÊUTICA mantendo a mesma distância entre o orifício central e os
periféricos. Preencher o orifício central com antitoxina
Anti-inflamatório. tetânica de referência e os periféricos com a amostra em
diluições variáveis. Como controle positivo, preencher um
dos orifícios com toxoide tetânico fluido. Incubar a 37 °C
TOXOIDE TETÂNICO ADSORVIDO por 24 horas em câmara úmida e realizar a leitura em lâmpada
Toxoidum tetanicum adsorbatum para contraste. Observar a presença de linha de precipitação,
reação de identidade entre os componentes analisados.

t
O toxoide tetânico é anatoxina tetânica diluída em solução B. Determinar o limite de floculação (Lf/mL) pela técnica
salina tamponada e adsorvida pelo hidróxido de alumínio de Ramon.
ou fosfato de alumínio, podendo conter um conservante. É
uma suspensão opalescente, ligeiramente acastanhada, que C. Atende a um dos testes descritos em Doseamento.
não apresenta grumos ou partículas estranhas.

A preparação da toxina tetânica baseia-se no sistema de CARACTERÍSTICAS


lote semente, que é uma quantidade de ampolas contendo pH (5.2.19). 6,0 a 7,0.
Clostridium tetani liofilizado, de composição uniforme,
obtido a partir de uma cepa liofilizada de procedência Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.
conhecida. Os meios de cultura utilizados para as
preparações do lote semente e do inóculo de produção Limite de floculação - Técnica de Ramon. Distribuir
devem permitir o crescimento de C. tetani. O meio de em tubos de ensaio volumes variáveis de antitoxina
cultura para preparação da toxina tetânica não deve conter tetânica padronizada. Adicionar em cada tubo um volume
proteínas de origem animal e ser isenta de substâncias constante de 1 mL da amostra. Homogeneizar e colocar
capazes de induzir reações tóxicas e/ou alérgicas ao ser em banho-maria à temperatura de 45 °C a 50 °C. Observar
humano. A toxina tetânica é um filtrado tóxico obtido constantemente e anotar o primeiro tubo que apresenta
a partir do meio de cultura para preparação de toxina e floculação e o tempo necessário. Determinar o Lf/mL
coletado assepticamente em um único processo. Ao final do da amostra, multiplicando o volume de antitoxina de
cultivo e lise das células bacterianas, verifica-se a pureza da referência adicionada ao tubo pela sua concentração em Lf.
cultura por exame microscópico ou inoculação da amostra
Uma dose para uso humano não contém mais do que 25 Lf.
1346 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

cada animal, por punção cardíaca, e extrair o soro. Misturar


ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS volumes iguais dos soros de, no mínimo, quatro cobaias.

Alumínio. Proceder conforme descrito na monografia Controle L+/10/50 da toxina tetânica padronizada:
de Vacinas para uso humano. No máximo 1,25 mg/dose distribuir em uma série de tubos de ensaio, volumes
individual humana. É facultado ao produtor a utilização do constantes de antitoxina tetânica de referência, aferida por
resultado obtido no produto antes do envase. padrão internacional, de maneira que o volume a inocular
contenha 0,1 UI. Acrescentar volumes variáveis de toxina
Formaldeído residual. Proceder conforme descrito na tetânica padronizada e igualar os volumes de todos os
monografia de Vacinas para uso humano. No máximo 200 tubos com solução salina tamponada contendo 1% (p/v) de
ppm. É facultado ao produtor a utilização do resultado peptona. Homogeneizar e incubar a 37 ºC por 60 minutos.
obtido no produto antes do envase. Inocular um volume constante de cada diluição, por via
subcutânea, em cada um de dez camundongos albinos
Pureza antigênica. Determinar o teor de nitrogênio suíços de 17 a 22 g. Observar os animais período de 96
protéico (5.3.3.2) e expressar a concentração em mg/ horas após a inoculação.
mL. A pureza antigênica é determinada pela relação da
concentração antigênica em Lf/mL e a concentração de Titulação do soro: distribuir em uma série de tubos de ensaio,
nitrogênio protéico encontrada. O produto apresenta volumes variáveis do soro. Acrescentar volume constante
pureza antigênica de, no mínimo, 1000 Lf/mg de nitrogênio de toxina tetânica padronizada, de maneira que o volume
protéico. a inocular por animal contenha 1 L+/10/50 (limite morte).
Igualar os volumes de todos os tubos com solução salina
Timerosal. Proceder conforme descrito na monografia tamponada contendo 1% (p/v) de peptona. Homogeneizar
de Vacinas para uso humano. No máximo 200 ppm. É e incubar a 37 °C por 60 minutos. Inocular cada mistura,
facultado ao produtor a utilização do resultado obtido no por via subcutânea, no mínimo 10 camundongos albinos
produto antes do envase. suíços de 17 a 22 g. Observar os animais período de 96
horas após a inoculação e registrar o número de vivos em
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA cada mistura. Os valores das doses efetivas médias (DE50)
da amostra e da antitoxina de referência são determinados
Esterilidade (5.5.3.2.1). Proceder conforme descrito na mediante método estatístico comprovado que compreenda
monografia de Vacinas para uso humano. a transformação dos dados obtidos em regressão linear
(Probitos, Logit ou Transformações Angulares). Calcular a
Reversão de toxicidade. Diluir a amostra para 25 Lf/mL atividade imunogênica pela equação:
em solução fisiológica e distribuir em dois frascos. Manter
um dos frascos à temperatura de 4 °C a 8 °C e o outro a 37
°C, por seis semanas. Injetar o conteúdo de cada frasco, por
via subcutânea, em cinco cobaias de 250 a 350 g, sendo o
volume do inóculo de 5 mL por animal. Pesar os animais no em que
1º, 2º, 7º, 14º e 21º dia. Os animais não podem apresentar
AI = atividade imunogênica em UI/mL;
sinais de intoxicação tetânica e devem ganhar de peso.
A = DE50 da antitoxina de referência;
Toxicidade específica. Não diluir a anatoxina se não estiver B = DE50 da amostra;
concentrada. Diluir a amostra em solução fisiológica para

t
C = UI/mL da antitoxina de referência.
100 Lf/mL. Inocular 5 mL da diluição, por via subcutânea,
em cada uma de pelo menos cinco cobaias de 250 a 350 g. No mínimo 2 UI/mL ou 40 UI/dose individual humana. É
Observar os animais por 4 semanas. No mínimo 80% dos facultado ao produtor a utilização do resultado obtido no
animais inoculados têm que sobreviver durante o período produto antes do envase.
de observação, sem apresentar sinais de intoxicação
tetânica. B. Por Desafio em camundongos. Esta determinação
comprova a atividade imunogênica do produto, por
Toxicidade específica. Proceder conforme descrito comparação com um toxoide tetânico de referência aferido
anteriormente para anatoxina tetânica, sendo que a amostra por um padrão internacional. Separar nove grupos de, no
é diluída para 500 Lf/mL e cada cobaia é inoculada com mínimo, 20 camundongos de 11 a 14 g para a realização
volume de 1 mL. do ensaio e um grupo de 12 animais, sem inocular, para
controle da toxina de desafio. Efetuar quatro diluições
DOSEAMENTO da amostra com solução fisiológica, utilizando um fator
de diluição 2. Proceder da mesma forma com o toxoide
A. Por Determinação do título antitóxico em soros de tetânico de referência. Imunizar, por via subcutânea,
animais imunizados com um volume de 0,5 mL de cada diluição da amostra
por animal. Vinte e oito dias após a imunização, diluir a
Imunização e sangria dos animais: inocular 0,75 mL toxina tetânica padronizada em solução salina tamponada
(metade da dose total humana) da amostra, por via contendo 1% (p/v) de peptona, de modo a conter 200
subcutânea, em cada uma de seis cobaias de 450 a 550 g. DL50/mL (dose letal média) e inocular cada camundongo
Seis semanas após a inoculação, coletar 5 mL de sangue de imunizado, por via subcutânea, com um volume de 0,5 mL
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1347

da dose desafio de toxina padronizada. Observar os animais horas após a inoculação e registrar o número de mortos
até 96 horas após a inoculação e registrar o número de em cada diluição. Todos os animais de controle do
vivos em cada diluição. Paralelamente, como controle da desafio inoculados com a diluição 1:50 devem morrer e
dose desafio, efetuar diluições 1:50, 1:100 e 1:200 a partir nenhum dos animais inoculados com a diluição 1:200
da solução de toxina que contém 200 DL50/mL, utilizando deve morrer. Calcular as doses efetivas médias (DE50) da
o mesmo diluente. Inocular 0,5 mL de cada diluição, amostra e do toxoide de referência, utilizando um método
por via subcutânea, no grupo de 12 animais separados, de análise estatístico que compreenda a transformação
divididos em grupo de quatro animais. Observar os dos dados obtidos em regressão linear (Probitos,
animais até 96 horas após a inoculação e registrar o número Logit e transformações angulares). A faixa de resposta
de mortos em cada diluição. Todos os animais de controle (porcentagem de sobrevivência) deve estar compreendida
do desafio inoculados com a diluição 1:50 devem morrer entre 10% e 90%, formando a curva de regressão que deve
e nenhum dos animais inoculados com a diluição 1:200 apresentar uma relação linear. Os limites de confiança não
deve morrer. Calcular as doses efetivas médias (DE50) da devem ser amplos, indicando melhor precisão do ensaio
amostra em teste e do toxoide de referência, utilizando quanto menores forem seus limites. Calcular a atividade
um método de análise estatístico que compreenda a imunogênica equação:
transformação dos dados obtidos em regressão linear
(Probitos, Logit e transformações angulares). A faixa
de resposta (porcentagem de sobrevivência) A faixa de
em que
resposta produzida (porcentagem de sobrevivência) deve
estar entre a maior e a menor diluição utilizada na amostra AI = atividade imunogênica em UI/mL;
teste e padrão formando a curva de regressão que deve A = DE50 da antitoxina de referência;
apresentar uma relação linear. Os limites de confiança não
devem ser amplos, indicando melhor precisão do ensaio B = DE50 da amostra;
quanto menores forem seus limites. Calcular a atividade C = UI/mL da antitoxina de referência.
imunogênica pela equação:
No mínimo 40 UI/dose individual humana. É facultado ao
produtor a utilização do resultado obtido no produto antes
do envase.

em que
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
AI = atividade imunogênica em UI/mL;
Cumpre com o estabelecido na monografia de Vacinas
A = DE50 da antitoxina de referência; para uso humano.
B = DE50 da amostra;
C = UI/mL da antitoxina de referência.
ROTULAGEM
No mínimo 2 UI/mL ou 40 UI/dose individual humana. É
Observar a legislação vigente.
facultado ao produtor a utilização do resultado obtido no
produto antes do envase.

C. Por Desafio em cobaias. Esta determinação comprova TRETINOÍNA CREME

t
a atividade imunogênica do produto, por comparação
com um toxoide tetânico de referência aferido por um
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 120,0% da
padrão internacional. Separar oito grupos de, no mínimo,
quantidade declarada de C20H28O2.
16 cobaias de 250 a 350 g para a realização do ensaio e
um grupo de 12 animais, sem inocular, para controle da
toxina de desafio. Efetuar quatro diluições da amostra IDENTIFICAÇÃO
com solução fisiológica, utilizando um fator de diluição
2. Proceder da mesma forma com o toxoide tetânico de O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
referência. Imunizar, por via subcutânea, com um volume da Solução amostra, obtida no método de Doseamento,
de 1 mL de cada diluição da amostra por animal. Após 28 corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.
dias da imunização, diluir a toxina tetânica padronizada em
solução salina tamponada contendo 1% (p/v) de peptona, CARACTERÍSTICAS
de modo a conter 100 DL50/mL e inocular cada cobaia
imunizada, por via subcutânea, com um volume de 1 ml da Determinação de peso (5.1.1.). Cumpre o teste.
dose desafio de toxina padronizada. Observar os animais
até 96 horas após a inoculação e registrar o número de
DOSEAMENTO
vivos em cada diluição. Paralelamente, como controle da
dose desafio, efetuar diluições 1:50, 1:100 e 1:200 a partir Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido de
da solução de toxina que contém 100 DL50/mL, utilizando alta eficiência (5.2.17.4). Manter a amostra e suas soluções
o mesmo diluente. Inocular 1 mL de cada diluição, por via ao abrigo da luz direta. Utilizar cromatógrafo provido
subcutânea, no grupo de 12 animais separados, divididos de detector ultravioleta a 365 nm; coluna de 150 mm de
em grupo de quatro animais. Observar os animais até 96
1348 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

comprimento e 3,9 mm de diâmetro interno, empacotada Solução (1): dissolver uma quantidade de gel equivalente
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (4 mm), a cerca de 1,25 mg de tretinoína em metanol aquecido.
mantida a temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel de 1 mL/ Deixar esfriar a temperatura ambiente. Extrair com três
minuto. porções de 50 mL de hexano. Lavar o extrato com 20 mL
de água e filtrar com sulfato de sódio anidro. Evaporar o
Tampão fosfato: dissolver 1,38 g de fosfato de sódio filtrado até secura, em evaporador rotatório, não excedendo
monobásico em 1000 mL de água. Ajustar o pH para 3,0 a temperatura de 60 °C. Dissolver o resíduo em 5 mL de
com ácido fosfórico diluído. metanol.
Diluente: mistura de água e ácido fosfórico a 10% (v/v) Solução (2): solução a 0,25 mg/mL de tretinoína SQR em
(9:1). metanol.
Fase móvel: mistura de Tampão fosfato e tetraidrofurano Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar
(55:45). Realizar os ajustes necessários para que o tempo ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). A mancha
de retenção seja de 15 minutos. principal obtida com a Solução (1) corresponde em posição,
Solução amostra: transferir uma quantidade, exatamente cor e intensidade àquela obtida com a Solução (2).
pesada, de creme, equivalente a 1 mg de tretinoína para um B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa
balão volumétrico âmbar de 50 mL e adicionar 20 mL de de 300 a 450 nm, da solução amostra obtida no método
tetraidrofurano. Agitar para dispersar o creme, completar de Doseamento, exibe máximos e mínimos somente nos
o volume com o mesmo solvente. Homogeneizar e filtrar. mesmos comprimentos de onda, idênticos aos observados
Transferir 5 mL desta solução para um balão volumétrico no espectro da solução padrão.
âmbar de 25 mL e completar o volume com a mistura de
tetraidrofurano e Diluente (3:2). Homogeneizar e filtrar.
CARACTERÍSTICAS
Solução padrão: dissolver uma quantidade, exatamente
pesada, de tretinoína SQR em tetraidrofurano para obter Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
uma solução de concentração 0,4 mg/mL. Realizar
diluições sucessivas desta solução com uma mistura de ENSAIOS DE PUREZA
tetraidrofurano e Diluente (3:2), até obter uma solução de
concentração 4 mg/mL. Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito
em Cromatografia a líquido de alta eficiência (5.2.17.4).
Procedimento: injetar, separadamente, 25 mL das Soluções Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir 353 nm; coluna de 150 mm de comprimento e 4,6 mm de
as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de C20H28O2 diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente
no creme a partir das respostas obtidas para as Soluções ligada a grupo octadecilsilano (10 mm), mantida a
padrão e amostra. O desvio padrão relativo para injeções temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel de 1,4 mL/
em duplicatas deve ser, no máximo, 2,0%. minuto.

Fase móvel: solução de ácido acético glacial a 0,5% (v/v)


EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
em mistura de metanol e água (77:23).
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
Solução (1): utilizar a Solução (1) obtida no método A.

t
para Identificação.
ROTULAGEM
Solução (2): diluir 3 mL da Solução (1) com metanol para
Observar a legislação vigente.. 100 mL.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL das Soluções


TRETINOÍNA GEL (1) e (2), registrar os cromatogramas e medir as áreas
sob os picos. A soma das área sob os picos secundários
obtidos com a Solução (1) não é maior que a área sob o
o mínimo, 90,0% e, no máximo, 120,0% da quantidade pico principal obtido com a Solução (2).
declarada de C20H28O2.
DOSEAMENTO
IDENTIFICAÇÃO
Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em absorção no ultravioleta (5.2.14). Manter a amostra e suas
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel F254, como soluções ao abrigo da luz direta. Dissolver uma quantidade
suporte, e mistura de cicloexano e álcool isopropílico de gel equivalente a cerca de 0,5 mg de tretinoína em
(10:90), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, clorofórmio e completar o volume para 100 mL de
10 mL de cada uma das soluções recentemente preparadas, solução com o mesmo solvente. Preparar solução padrão
descritas a seguir. na mesma concentração, utilizando o mesmo solvente.
Medir as absorvâncias das soluções resultantes em 365 nm,
utilizando clorofórmio para o ajuste do zero. Calcular a
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1349

quantidade de C20H28O2 no gel a partir das leituras obtidas. a 0,002% (p/v). O espectro de absorção no ultravioleta
Alternativamente, realizar os cálculos considerando A (5.2.14), na faixa de 230 nm a 350 nm, da solução a 0,002%
(1%, 1 cm) = 1430, em 365 nm, em clorofórmio. (p/v), exibe máximo em 287 nm, idêntico ao observado
no espectro de solução similar de trimetoprima SQR. A
absorção máxima não deve diferir mais de 3%.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
da Solução teste, obtida no método B. de Substâncias
relacionadas, corresponde àquele do pico relativo à
ROTULAGEM trimetoprima da Solução de resolução.

Observar a legislação vigente.


ENSAIOS DE PUREZA
Substâncias relacionadas
TRIMETOPRIMA
Trimethoprimum A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254,
com suporte, e mistura de clorofórmio, metanol e hidróxido
de amônio 6 M (95:7,5:1), como fase móvel. Aplicar
separadamente, à placa, 10 μL de cada uma das soluções,
recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): transferir 0,2 g da amostra para balão


volumétrico de 10 mL, dissolver em mistura de clorofórmio
e metanol (9:1) e completar o volume com o mesmo
solvente.
C14H18N4O3; 290,32
trimetoprima; 08921 Solução (2): transferir 1 mL da Solução (1) para balão
5-[(3,4,5-Trimetoxifenil)metil]-2,4-pirimidinadiamina volumétrico de 10 mL e completar o volume com mistura
[738-70-5] de clorofórmio e metanol (9:1).

Solução (3): transferir 20 mg de trimetoprima SQR para


Contém, no mínimo, 98,5% e, no máximo, 101,0% de balão volumétrico de 10 mL, dissolver em mistura de
C14H18N4O3, em relação à substância dessecada. clorofórmio e metanol (9:1) e completar o volume com o
mesmo solvente.
DESCRIÇÃO Solução (4): transferir 1 mL da Solução (3) para balão
Características físicas. Pó cristalino, branco ou branco volumétrico de 10 mL e completar com mistura de
amarelado. Praticamente inodoro. Apresenta polimorfismo. clorofórmio e metanol (9:1). Transferir 1 mL dessa solução
para balão volumétrico de 10 mL e completar o volume
Solubilidade. Muito pouco solúvel em água, ligeiramente com o mesmo solvente, obtendo solução a 20 μg/mL.
solúvel em clorofórmio e metanol, pouco solúvel em

t
etanol e acetona e praticamente insolúvel em éter etílico e Desenvolver o cromatograma. Remover a placa e secar ao
tetracloreto de carbono. ar. Nebulizar com mistura de 1,9 g de cloreto férrico em
20 mL de água e 0,5 g do ferricianeto de potássio em 10
Constantes físico-químicas. mL de água. Qualquer mancha obtida no cromatograma
da Solução (1) além da mancha principal não deve ser
Faixa de fusão (5.2.2): 199 ºC a 203 ºC. mais intensa que a mancha obtida no cromatograma da
Solução (4) (0,1%) e a soma das intensidades das manchas
IDENTIFICAÇÃO secundárias obtidas no cromatograma da Solução (1)
corresponde a não mais que 0,5%.
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
amostra previamente dessecada, dispersa em brometo B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de potássio, apresenta máximos de absorção somente de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas de detector ultravioleta a 280 nm; coluna de 250 mm de
intensidades relativas daqueles observados no espectro de comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada
trimetoprima SQR, preparado de maneira idêntica. com sílica quimicamente ligada a octadecilsilano (5 µm),
mantida a temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel de
B. Transferir cerca de 0,1 g da amostra para balão 1,3 mL/minuto.
volumétrico de 100 mL e adicionar 25 mL de etanol. Deixar
em ultrassom por 10 minutos e completar o volume com Tampão perclorato pH 3,6: dissolver 1,405 g de perclorato
hidróxido de sódio 0,1 M. Transferir 2 mL dessa solução de sódio em 950 mL de água, ajustar o pH em 3,6 com
para balão volumétrico de 100 mL e completar o volume ácido fosfórico e diluir para 1000 mL com água.
com hidróxido de sódio 0,1 M, de modo a obter solução
1350 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Fase móvel: mistura de Tampão perclorato pH 3,6 e No máximo 0,1% de qualquer impureza individual. A
metanol (7:3). Fazer ajustes, se necessário. soma das porcentagens de todas as impurezas presentes
não é maior que 0,2%. Não considerar picos relativos ao
Solução teste: transferir, exatamente, cerca de 25 mg da solvente.
amostra para balão volumétrico de 25 mL com auxilio de
15 mL de Fase móvel. Deixar em ultrassom por 10 minutos Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
e completar o volume com o mesmo solvente. amostra. Dessecar em estufa a 105 ºC, por 4 horas ou até
peso constante. No máximo 0,5%.
Solução de resolução: dissolver quantidades, exatamente
pesadas, de trimetoprima SQR e de diaveridina em Fase Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
móvel e diluir com o mesmo solvente, de modo a obter No máximo 0,1%.
solução contendo, respectivamente, 10 µg/mL e 5 µg/mL
de cada substância.
DOSEAMENTO
Injetar replicatas de 20 µL da Solução de resolução. A
Proceder conforme descrito em Titulações em meio não
resolução entre os picos de diaveridina e trimetoprima
aquoso (5.3.3.5). Dissolver 0,3 g da amostra em 60 mL de
SQR não é menor que 2,5. O desvio padrão relativo das
ácido acético glacial. Titular com ácido perclórico 0,1 M
áreas de replicatas dos picos registrados não é maior que
SV. Determinar o ponto final potenciometricamente. Cada
2,0%.
mL de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 29,032 mg de
Procedimento: injetar 20 µL da Solução teste, registrar C14H18N4O3.
o cromatograma por, no mínimo, 11 vezes o tempo de
retenção do pico principal e medir as áreas sob os picos. EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Calcular a porcentagem de cada impureza na amostra
segundo a equação. Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.

100{Fri / [S(Fri) + Frt]}


ROTULAGEM
em que
Observar a legislação vigente.
F = fator de resposta relativo, que é igual a 0,5 para
qualquer pico com tempos de retenção relativo de 0,9; 2,3;
2,7 ou 10,3 em relação à trimetoprima; e é igual a 1,0 para CLASSE TERAPÊUTICA
quaisquer outros picos; Antibacteriano.
ri = área sob o pico de qualquer impureza individual obtido
na Solução teste;
rt = área sob o pico de trimetoprima obtido na Solução teste.

t
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1351

ENSAIOS DE PUREZA
UREIA
Ureum Resíduo insolúvel em etanol. Dissolver 5 g da amostra
em 50 mL de etanol levemente aquecido. Se algum resíduo
insolúvel for observado, filtrar a solução em papel de filtro
O tarado. Lavar o resíduo e o papel de filtro com 20 mL de
etanol levemente aquecido e dessecar em estufa a 105 ºC
H2N NH2 por 1 hora. No máximo 2 mg (0,04%).

Amônia (5.3.2.6). Dissolver 10 g da amostra em 50 mL


CH4N2O; 60,06 de água. Utilizar 0,1 mL da solução. No máximo 0,05%
ureia; 01711 (500 ppm).
Ureia
Cloretos (5.3.2.1). Determinar em 5 g da amostra. No
[57-13-6]
máximo 0,007% (70 ppm).
Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 100,5% de
Sulfatos (5.3.2.2). Determinar em 2 g da amostra. Utilizar
CH4N2O, em relação à substância dessecada.
0,4 mL de solução padrão de ácido sulfúrico 0,005 M. No
máximo 0,012% (120 ppm).
DESCRIÇÃO
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método I. Determinar
Características físicas. Pó branco, cristalino, ou cristais em 2 g da amostra. No máximo 0,001% (10 ppm).
transparentes, levemente higroscópicos. Praticamente
inodoro, mas pode gradualmente desenvolver odor de Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da
amônia após longo período de armazenamento. amostra, em estufa a 105 ºC, por 2 horas. No máximo 1,0%.

Solubilidade. Facilmente solúvel em água, solúvel em Cinzas Sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra.
etanol, praticamente insolúvel em clorofórmio e em éter No máximo 0,1%.
etílico.
DOSEAMENTO
Constantes físico-químicas.
Pesar, exatamente, cerca de 0,5 g da amostra, dissolver em
Faixa de fusão (5.2.2): 132 ºC a 135 ºC.
água e diluir para 200 mL com o mesmo solvente. Prosseguir
conforme descrito em Determinação de nitrogênio pelo
IDENTIFICAÇÃO método de Kjeldahl - semimicrodeterminação (5.3.3.2.2),
utilizando 2 mL da solução obtida. Cada mL de ácido
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da sulfúrico 0,005 M SV equivale a 0,303 mg de CH4N2O.
amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo
de potássio, apresenta máximos de absorção somente
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
intensidades relativas daqueles observados no espectro de
Em recipientes bem fechados.
ureia SQR, preparado de maneira idêntica.

B. Aquecer 0,5 g da amostra em tubo de ensaio. Ocorre ROTULAGEM


liquefação com liberação de amônia. Prosseguir o
aquecimento até turvação do líquido e resfriar. Dissolver Observar a legislação vigente.
a massa fundida em 10 mL de água, adicionar 1 mL de
hidróxido de sódio SR e uma gota de sulfato cúprico SR.
CLASSE TERAPÊUTICA
Desenvolve-se coloração violeta-avermelhada.

u
Queratolítico.
C. Dissolver 0,1 g da amostra em 1 mL de água e adicionar
1 mL de ácido nítrico SR. Produz-se precipitado branco
cristalino de nitrato de ureia.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1353

suspensão opalescente de coloração branca ou ligeiramente


VACINAS PARA USO HUMANO acastanhada e podem formar sedimento no fundo do
Vaccina ad usum humanum recipiente de envase.

As vacinas para uso humano são medicamentos, via de VACINAS VIRAIS


regra, de caráter profilático, capazes de induzir imunidade
específica diante de um agente infeccioso. Sua eficácia e As vacinas virais consistem em suspensão de vírus
segurança devem ser comprovadas por meio de estudos atenuados, inativados ou frações deles, podendo apresentar-
aprovados pela autoridade nacional de controle de se sob a forma liofilizada ou suspensão. Concentrações
qualidade. muito baixas de antibióticos podem estar presentes, exceto
estreptomicina, penicilina e seus derivados. O produto não
As vacinas podem ser constituídas por micro-organismos pode conter mais que 50 ng/dose de proteínas derivadas do
inativados, micro-organismos atenuados, substâncias soro de origem animal. Se albumina humana for utilizada,
por eles produzidas e frações antigênicas. Os métodos tem-se que demonstrar ausência de anticorpos para hepatite
empregados para preparação de vacinas dependem de cada B, hepatite C e HIV 1 e 2.
tipo de produto e devem obedecer normas de boas práticas
de fabricação de produtos farmacêuticos. A produção da vacina é baseada no sistema de lote
semente e a cepa de vírus utilizada deve demonstrar
Durante os processos de produção das vacinas algumas imunogenicidade adequada, bem como ser segura ao ser
substâncias, como estabilizantes, adjuvantes e conservantes, humano. A replicação da cepa viral vacinal é obtida em
podem ser adicionadas. No produto final concentrações sistema hospedeiro (animais, embriões de aves ou cultura
muito baixas de antibióticos são permitidas, com exceção de células) apropriado e as metodologias de produção estão
de estreptomicina e de penicilina e seus derivados. Se soro indicadas nas monografias de cada produto.
de origem animal for utilizado no processo de produção, o
produto final não pode ter mais que 50 ng/dose de proteínas No caso de utilização de cultura de células de mamíferos
derivadas do soro. Se albumina humana for usada, tem- para replicação do vírus vacinal separar para controle,
se que demonstrar ausência de anticorpos para hepatite B, 5% ou 500 mL, o que for maior em volume. Ao final da
hepatite C e HIV 1 e 2. produção da vacina, essas culturas de células não podem
apresentar efeito citopatogênico (ECP). Além disso,
alíquotas do meio de crescimento são inoculadas em meios
VACINAS BACTERIANAS de cultura apropriados, a fim de comprovar ausência de
As vacinas bacterianas são produzidas em meios líquidos micro-organismos contaminantes (fungos, bactérias e
ou sólidos, utilizando cepas adequadas e constituem micoplasmas). As células devem demonstrar, também,
bactérias inativadas, bactérias atenuadas (vivas) ou seus ausência de outros agentes contaminantes, principalmente
componentes antigênicos. Apresentam-se sob a forma de vírus provenientes da espécie animal, da qual a cultura de
um líquido incolor ou com diferentes graus de opacidade célula foi derivada, por meio de ensaio de hemadsorção
ou liofilizadas. com hemácias de cobaias e inoculação em culturas de
células, animais de laboratório e ovos embrionados.
Para preparação dessas vacinas, podem ser utilizadas
tanto a totalidade dos micro-organismos cultivados em Caso a cultura de célula utilizada seja de linhagem primária
meios de cultura adequados, quanto frações desses agentes de embrião de aves, além dos controles mencionados no
microbianos. As vacinas inativadas devem ser preparadas parágrafo anterior, as granjas fornecedoras dos ovos devem
por métodos físicos ou químicos, que não destruam sua demonstrar condições adequadas de produção em ambientes
capacidade antigênica, enquanto que vacinas de bactérias isentos de patógenos específicos. Regularmente, as aves são
vivas são produzidas com cepas atenuadas, capazes de monitoradas quanto a infecções causadas por retrovírus,
induzir imunidade diante de micro-organismo da mesma vírus de Newcastle, vírus parainfluenza, vírus da varíola,
espécie ou espécie antigenicamente relacionada. vírus da encefalomielite, vírus da laringotraqueíte, vírus
da reticuloendoteliose, vírus de Marek, adenovírus, vírus
influenza, micobactérias, Haemophilus paragallinarum,
TOXOIDES BACTERIANOS Salmonella gallinarum, Salmonella pullorum, Mycoplasma
gallisepticum, Mycoplasma synoviae dentre outros agentes
Os toxoides bacterianos são toxinas destoxificadas por patogênicos de aves.
tratamentos físico-químicos, que apesar de perderem sua
capacidade tóxica, mantêm a atividade imunogênica. A No caso da cultura de célula utilizada ser de linhagem

v
produção se baseia no sistema de lote semente de cepas primária de rim de coelho (Oryctolagus cuniculus),
de micro-organismos específicos, cultivados em meios de além dos controles mencionados no terceiro parágrafo,
cultura livres de substâncias que possam causar efeitos os coelhos devem ser criados em condições adequadas
tóxicos, alérgicos e outras reações indesejáveis ao ser de controle microbiológico e monitorados regularmente
humano. quanto a infecções causadas por fungos, bactérias e vírus,
como coccidiose, mixomatose, varíola, fibromatose,
Os toxoides podem ser apresentados sob a forma líquida ou herpesvírus, tuberculose, Nosema cuniculi, toxoplasmose,
liofilizada e, em ambos os casos, podem ser purificados ou dentre outras infecções causadas por micro-organismos
adsorvidos. Os adsorvidos se apresentam sob a forma de que ocorrem naturalmente em coelhos. Enquanto que, para
1354 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

utilização de cultura de células de linhagem primária de Tampão carbonato: dissolver 20 g de carbonato de amônio
rim de macaco, os animais têm que ser saudáveis e nunca em 20 mL de solução diluída de amônia (diluir 17,5 mL
terem sido utilizados para outras finalidades. Os animais de hidróxido de amônio a 10% (p/v) com 32,5 mL de água
antes de terem seus rins retirados, devem ser mantidos em bidestilada) e completar o volume para 100 mL com água
quarentena por período de não menos que seis semanas e bidestilada.
demonstrar estar livres de anticorpos para o vírus B (herpes
vírus) e para o vírus da imunodeficiência. Transferir para balão de Kjeldahl, 1 mL da amostra e
adicionar 2 mL de ácido nítrico. Digerir a mistura até que
Se são utilizadas células diplóides humanas ou células de a solução fique límpida. Transferir para balão volumétrico
linhagem contínua, elas têm que ser procedentes de um de 25 mL e completar o volume com Tampão acetato.
banco de células certificado pela autoridade do controle Transferir 2 mL desta solução para balão volumétrico de 50
nacional e demonstrar ausência de micro-organismos mL e adicionar 2 mL de solução recém-preparada de ácido
contaminantes, conforme descrito no terceiro parágrafo. tioglicólico a 1% (v/v). Deixar em repouso por 2 minutos,
Não podem ser tumorogênicas e são identificadas quanto adicionar 15 mL do reagente de aluminon e aquecer em
à espécie de origem. O número de passagens das células banho-maria (100 °C) por 15 minutos. Resfriar, adicionar
diplóides humanas não pode ultrapassar a dois terços de 10 mL de Tampão carbonato e completar o volume com
seu número máximo de passagem e seu cariótipo tem que água bidestilada. Preparar branco contendo água bidestilada
ser normal. Quando a vacina é produzida em células de no lugar da amostra. As leituras da amostra e dos padrões
linhagem contínua, o “pool” de vírus deve ser purificado são realizadas em espectrofotômetro no comprimento de
por um processo que comprove que no produto final o onda de 530 nm, utilizando o branco para ajuste do zero.
ADN residual é inferior a 100 pg por dose. Calcular a concentração de alumínio (III) na amostra, por
interpolação gráfica ou regressão linear. O resultado deve
O soro e a tripsina empregados no preparo da cultura ser expresso em mg de alumínio (III) por dose.
de célula devem ser isentos de micro-organismos
contaminantes (bactérias, fungos, micoplasmas e vírus). B. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria
Além disso, o soro deve ser procedente de rebanhos com de absorção atômica (5.2.13.1). Transferir para balão
certificados de ausência de encefalopatia espongiforme de Kjeldahl, 2 mL da amostra e adicionar 4 mL de ácido
bovina. nítrico. Digerir a mistura até que a solução fique límpida.
Transferir para balão volumétrico de 25 mL e completar
o volume com água bidestilada. Em paralelo, preparar
VACINAS COMBINADAS
branco contendo água bidestilada no lugar da amostra e
As vacinas combinadas constituem-se de mistura de dois curva de calibração de alumínio com as concentrações
ou mais antígenos diferentes e podem ser apresentadas sob de 20, 40, 60 e 80 ppm. Adicionar à amostra, às soluções
a forma liofilizada ou de suspensão. Estes imunobiológicos para a curva de calibração e ao branco, determinada
podem possuir em sua formulação, micro-organismos quantidade de supressor de ionização, de modo a
atenuados, micro-organismos inativados, substâncias conter no final concentração de 2000 ppm de potássio.
produzidas por eles e frações antigênicas. O processo Determinar a concentração de alumínio(III) da amostra em
de produção e controle da qualidade deve obedecer ao espectrofotômetro de absorção atômica no comprimento
mencionado na monografia específica de cada produto de onda de 309,3 nm, abertura da fenda 0,2 nm, corrente da
presente nesta vacina. lâmpada para alumínio de 10 mA e chama de óxido nitroso/
acetileno.

IDENTIFICAÇÃO Fenol. Diluir a amostra de modo que a concentração de


fenol esteja entre 5 e 30 ppm. Adicionar 5 mL de tampão
Proceder conforme descrito na monografia específica. borato pH 9,0, 5 mL da solução de 4-aminoantipirina a
0,1% (p/v) e 5 mL de solução aquosa de ferricianeto de
CARACTERÍSTICAS potássio a 5% (p/v). Em paralelo, preparar branco e curva
de calibração de fenol com concentrações variando de 5 a
Proceder conforme descrito na monografia específica. 30 ppm. Proceder às leituras das absorvâncias da amostra
e dos padrões no comprimento de onda de 546 nm, 10
minutos após o término da reação, utilizando o branco
ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS
para zerar o aparelho. Utilizar a leitura dos padrões para
Alumínio construir a curva de calibração. Determinar a concentração
de fenol na amostra por interpolação gráfica ou regressão

v
A. Proceder conforme descrito em Espectrometria de linear. É facultada ao produtor a utilização do resultado
absorção no visível (5.2.14). obtido no produto antes do envase.
Tampão acetato: dissolver 27,5 g de acetato de amônio em Formaldeído residual. Adicionar, a 1 mL da amostra,
50 mL de água bidestilada e adicionar 0,5 mL de ácido lentamente e com agitação, 3 mL de ácido tricloroacético
clorídrico a 25% (p/v). Completar o volume para 100 mL a 2,5% (v/v). Deixar em repouso por cinco minutos,
com água bidestilada. centrifugar a 2000 g por 10 minutos e transferir o
sobrenadante para tubo de ensaio. Em paralelo, preparar
curva de calibração de formaldeído com as concentrações
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1355

de 2,5, 5, 7,5, 10 mL/mL, sendo o volume de 4 mL/tubo. Umidade residual. Transferir para pesa-filtro previamente
Preparar branco contendo água bidestilada no lugar da dessecado e tarado, 80 mg da amostra. Manter a amostra
amostra. Adicionar 4 mL de reagente de Hantzach a cada por 3 horas em atmosfera de pentóxido de fósforo anidro,
um dos seis tubos de ensaio preparados anteriormente, sob pressão não superior a 5 mm de mercúrio, à temperatura
deixar em banho-maria a 58 °C por cinco minutos e resfriar. de 60 °C. O pesa-filtro é resfriado por 20 minutos em
Realizar, imediatamente, as leituras de absorvâncias da dessecador contendo sílica-gel e imediatamente pesado.
amostra e dos padrões, no comprimento de onda de 412 A etapa de aquecimento e resfriamento é repetida até
nm, utilizando o branco para zerar o aparelho. As leituras obtenção de peso constante. O valor da umidade residual
dos padrões são utilizadas para construção da curva é a média do percentual de perda de peso de, não menos,
de calibração. A concentração de formaldeído residual que três avaliações da amostra. O método volumétrico
na amostra é determinada por interpolação gráfica ou para Determinação de água (5.2.20.1), também, pode ser
regressão linear. utilizado.

Nitrogênio protéico (5.3.3.2). Cumpre o teste.


TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Timerosal
Endotoxinas bacterianas. Proceder conforme descrito na
A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de monografia específica.
absorção no visível (5.2.14). Após rigorosa homogeneização
da amostra, transferir 1 mL em duplicata para béqueres e Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste
adicionar 3 mL de água purificada (diluição 1:4), em seguida
Pirogênios. Proceder conforme descrito na monografia
tomar 1 mL desta solução e transferir para um tubo de
específica.
digestão. Adicionar 1 mL de água purificada e 2 mL de uma
mistura de igual volume de ácido sulfúrico padrão analítico e Toxicidade inespecífica. Proceder conforme descrito na
ácido nítrico padrão analítico. Levar a mistura à ebulição por monografia específica.
10 minutos. Resfriar. Adicionar 10 mL de água purificada
e 2 mL de cloridrato de hidroxilamina a 50% (p/v). Levar
novamente à ebulição por 1 minuto, resfriar e transferir o DOSEAMENTO
líquido para funil de separação filtrando através de algodão.
Proceder conforme descrito na monografia específica.
Lavar o tubo com 70 mL de água purificada e transferir
da mesma maneira para o funil de separação. Adicionar
10 mL da solução de ditizona (1:7), agitar vigorosamente TERMOESTABILIDADE
por 1 minuto. Deixar em repouso por 1 minuto, filtrar
em algodão e recolher a fase orgânica (clorofórmica) em Proceder conforme descrito na monografia específica.
erlenmeyer. Proceder imediatamente a leitura do filtrado em
espectrofotômetro a 490 nm. Preparo dos padrões e curva EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
de calibração: Preparar uma solução estoque de timerosal
(1200 µg/mL em timerosal ou 600 µg/mL em Mercúrio). A A temperatura e o prazo de validade são os indicados
partir desta solução, preparar as soluções padrão em balões pelo fabricante da vacina, tendo como base evidências
volumétricos de 100 mL. Estabelecer a curva de calibração experimentais aprovadas pela autoridade do controle
com concentrações de 6 µg Hg/mL a 24 µg Hg/mL. Após o nacional.
preparo das soluções padrão, proceder como descrito para
a amostra. O branco é preparado utilizando-se 2 mL de
ROTULAGEM
água purificada no lugar da amostra. Utilizar a leitura dos
padrões para fazer uma curva de calibração e determinar Observar a legislação vigente.
a concentração de timerosal na amostra por interpolação
gráfica ou regressão linear.

B. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de


VACINA ADSORVIDA DIFTERIA E
absorção atômica (5.2.13.1). Transferir, quantitativamente, TÉTANO ADULTO
1 mL da amostra para balão volumétrico de 50 mL, Vaccinum diphtheriae et tetani adsorbatum
adicionar 0,5 mL de ácido nítrico e completar o volume com
água bidestilada. Preparar branco com água bidestilada. A
A vacina é uma mistura de anatoxinas diftérica e tetânica
partir de solução estoque de 1000 ppm de Hg, preparar
diluídas em solução salina tamponada e adsorvidas pelo
um padrão intermediário de 1 ppm de Hg e deste retirar

v
hidróxido de alumínio ou fosfato de alumínio, podendo
alíquotas diferentes, de acordo com o intervalo de trabalho,
conter um conservante. É uma suspensão opalescente,
transferindo-as para as células de reação contendo solução
ligeiramente acastanhada, que não apresenta grumos ou
de permanganato de potássio. Determinar a absorvância a
partículas estranhas.
253,6 nm em espectrofotômetro de absorção atômica com
fonte de energia com lâmpada (6 mA) de catodo ôco de Componente diftérico: a anatoxina diftérica purificada
mercúrio, fenda H07 e nitrogênio como gás de arraste. cumpre as especificações de produção e controles descritos
na monografia de Vacina adsorvida difteria e tétano
infantil.
1356 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Componente tetânico: a anatoxina tetânica purificada B. No mínimo 2 UI/dose individual humana.


cumpre as especificações de produção e controles descritos
na monografia de Toxoide tetânico adsorvido. É facultada ao produtor a utilização do resultado obtido no
produto antes do envase.
A vacina é preparada pela diluição e adsorção, em
compostos de alumínio, de quantidades determinadas de Componente tetânico. Proceder conforme Doseamento,
anatoxina diftérica e anatoxina tetânica purificadas. Uma utilizando um dos métodos descritos na monografia de
dose para uso humano contém 2 Lf para o componente Toxoide tetânico adsorvido.
diftérico e no máximo 25 Lf para o componente tetânico. A. No mínimo 2 UI/mL.
O produto é envasado em recipientes adequados, rotulado B. No mínimo 40 UI/dose individual humana.
e submetido aos controles requeridos.
C. No mínimo 40 UI/dose individual humana.
IDENTIFICAÇÃO É facultada ao produtor a utilização do resultado obtido no
Cumpre a Identificação descrita na monografia de Vacina produto antes do envase.
adsorvida difteria e tétano infantil
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
CARACTERÍSTICAS Cumpre o estabelecido na monografia de Vacinas para uso
pH (5.2.19). 6,0 a 7,0. humano.

Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste. ROTULAGEM

ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS Observar a legislação vigente.

Alumínio. Proceder conforme descrito na monografia


de Vacinas para uso humano. No máximo 1,25 mg/dose VACINA ADSORVIDA DIFTERIA E
individual humana. É facultado ao produtor a utilização do TÉTANO INFANTIL 
resultado obtido no produto antes do envase. Vaccinum diphtheriae et tetani adsorbatum
Formaldeído residual. Proceder conforme descrito na
monografia de Vacinas para uso humano. No máximo 200 A vacina é uma mistura de anatoxinas diftérica e tetânica
ppm. É facultado ao produtor a utilização do resultado diluídas em solução salina tamponada e adsorvidas pelo
obtido no produto antes do envase. hidróxido de alumínio ou fosfato de alumínio, podendo
conter um conservante. É uma suspensão opalescente,
Timerosal. Proceder conforme descrito na monografia
ligeiramente acastanhada, que não apresenta grumos ou
de Vacinas para uso humano. No máximo 200 ppm. É
partículas estranhas.
facultado ao produtor a utilização do resultado obtido no
produto antes do envase. Componente diftérico: a preparação da toxina diftérica
baseia-se no sistema de lote semente, que é uma quantidade
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA de ampolas contendo Corynebacterium diphtheriae
liofilizado, de composição uniforme, obtido a partir de
Proceder conforme descrito em Testes de segurança cepa liofilizada de procedência conhecida. Os meios de
biológicas na monografia de Vacina adsorvida difteria e cultura utilizados para as preparações do lote-semente e do
tétano infantil. inóculo de produção devem permitir o crescimento de C.
diphtheriae. O meio de cultura para preparação da toxina
diftérica não deve conter proteínas de origem animal e ser
DOSEAMENTO
isento de substâncias capazes de induzir reações tóxicas e/
A atividade imunogênica da vacina é determinada para cada ou alérgicas ao ser humano. A toxina diftérica é um filtrado
um dos componentes individuais. Não existem padrões tóxico obtido a partir do meio de cultura para preparação
internacionais de referência para as vacinas combinadas e de toxina e coletado assepticamente em um único
a atividade de cada componente se expressa em unidades processo. Ao final do cultivo e lise das células bacterianas,
internacionais, mediante a comparação com padrões de verifica-se a pureza da cultura por exame microscópico ou

v
referência calibrados contra os padrões de referência dos inoculação da amostra em meios de cultura adequados. O
componentes individuais. limite de floculação (Lf) é avaliado utilizando a técnica de
Ramon, como descrito na monografia de Toxoide tetânico
Componente diftérico. Proceder conforme Doseamento, adsorvido. A purificação da toxina é realizada por métodos
utilizando um dos métodos descritos na monografia de físicos ou químicos e a amostra é submetida aos controles
Vacina adsorvida difteria e tétano infantil. de Lf/mL e pH.
A. No mínimo 0,5 UI/mL. A anatoxina diftérica é obtida por destoxificação da toxina
diftérica concentrada, pela adição de agentes químicos
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1357

em condições adequadas de pH e temperatura. O agente ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS


químico mais utilizado é o formaldeído à temperatura de
35 °C. São realizados controles de pH, Lf/mL e toxicidade Alumínio. Proceder conforme descrito na monografia
específica. de Vacinas para uso humano. No máximo 1,25 mg/dose
individual humana. É facultado ao produtor a utilização do
A anatoxina purificada é preparada a partir de coleta resultado obtido no produto antes do envase.
individual ou da mistura de coletas individuais de
anatoxinas que, após processo de filtração esterilizante, um Formaldeído residual. Proceder conforme descrito na
agente conservante pode ser adicionado. Não é permitido monografia de Vacinas para uso humano. No máximo 200
o uso de fenol, pois o mesmo afeta as propriedades ppm. É facultado ao produtor a utilização do resultado
antigênicas do produto. Amostras do produto são avaliadas obtido no produto antes do envase.
quanto à concentração de antígeno (Lf/mL), esterilidade e
Pureza antigênica. Determinar o teor de nitrogênio
aos controles que se seguem.
protéico (5.3.3.2) e expressar a concentração em mg/
A vacina antidifttérica e antitetânica para uso infantil é mL. A pureza antigênica é determinada pela relação da
preparada pela diluição e adsorção, em compostos de concentração antigênica em Lf/mL e a concentração de
alumínio, de quantidades determinadas de anatoxinas nitrogênio protéico encontrada. O produto apresenta pureza
diftérica e tetânica. Uma dose para uso humano não antigênica de, no mínimo, 1 500 Lf/mg de nitrogênio
contém mais do que 30 e 25 Lf, respectivamente, para os protéico.
componentes diftérico e tetânico.
Timerosal. Proceder conforme descrito na monografia
de Vacinas para uso humano. No máximo 200 ppm. É
IDENTIFICAÇÃO facultado ao produtor a utilização do resultado obtido no
produto antes do envase.
Componente diftérico

A. Dissolver a amostra com citrato de sódio a pH 9,0 TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA


para se obter uma solução a 10% (p/v). Manter a 37 °C
por aproximadamente 16 horas e centrifugar. Utilizar Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste.
o líquido sobrenadante para a identificação. Outros
Componente diftérico
métodos adequados podem ser utilizados para separação
do adjuvante. Preparar gel de ágar a 1% (p/v) em solução Reversão de toxicidade. Proceder conforme descrito na
fisiológica tamponada e distribuir em lâmina para monografia de Toxoide tetânico adsorvido. Os animais não
microscópio, de modo que resulte em fina camada. Colocar podem apresentar sinais de intoxicação diftérica e devem
em estufa a 37 °C, sem secar. Adicionar volume de 4 mL apresentar ganho de peso.
de ágar na lâmina e colocar à temperatura de 2 °C a 8 °C
em câmara úmida por uma hora. Fazer orifícios no gel, Toxicidade especifica
mantendo a mesma distância entre o orifício central e os
periféricos. Preencher o orifício central com antitoxina Prova subcutânea: diluir a amostra em solução fisiológica
diftérica de referência e os periféricos com a amostra em para 100 Lf/mL. Inocular 5 mL da diluição, por via
diluições variáveis. Como controle positivo, preencher um subcutânea, em cada uma de pelo menos cinco cobaias
dos orifícios com toxoide diftérico fluido. Incubar a 37 °C por de 250 a 350 g. Observar os animais por 4 semanas. No
24 horas em câmara úmida e realizar a leitura em lâmpada mínimo 80% dos animais inoculados devem sobreviver
para contraste. Observar a presença de linha de precipitação, durante o período de observação, sem apresentar sinais de
reação de identidade entre os componentes analisados. intoxicação diftérica.

B. Determinar o limite de floculação (Lf/mL) pela técnica Prova intradérmica: diluir a amostra em solução fisiológica
de Ramon. para 100 Lf/mL. Inocular 0,2 mL da diluição, por via
intradérmica, em uma cobaia previamente depilada. Como
C. Proceder conforme Doseamento. controle, inocular o mesmo volume de solução fisiológica
no mesmo animal. Após 48 horas de observação, não
Componente tetânico. Proceder conforme descrito em devem ser formados eritemas específicos nos locais de
Identificação na monografia de Toxoide tetânico adsorvido. inoculação.

Toxicidade específica. Proceder a Prova subcutânea


CARACTERÍSTICAS conforme descrito anteriormente para anatoxina diftérica,

v
pH (5.2.19). 6,0 a 7,0. sendo que a amostra é diluída para 500 Lf/mL e cada cobaia
é inoculada com volume de 1 mL.
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.
Componente tetânico

Proceder conforme Testes de segurança biológica da


monografia de Toxoide tetânico adsorvido.
1358 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

DOSEAMENTO B. Por Desafio em cobaia. Comprovar a atividade


imunogênica do produto em teste por comparação com
A atividade imunogênica da vacina é determinada toxoide diftérico de referência. Separar oito grupos de,
para cada um dos componentes. Não existem padrões no mínimo, 16 cobaias de 250 a 350 g. Efetuar quatro
internacionais de referência para as vacinas combinadas e diluições da amostra em teste com solução de cloreto de
a atividade de cada componente se expressa em unidades sódio a 0,85% (p/v), utilizando fator de diluição 2. Proceder
internacionais, mediante a comparação com padrões de da mesma forma com o toxoide diftérico de referência.
referência calibrados contra os padrões de referência dos Inocular, por via subcutânea, volume de 1 mL por animal,
componentes. de cada diluição. Separar um grupo de 12 animais sem
inocular, para controle da toxina de desafio. Após 28 dias
Componente diftérico
da inoculação, diluir a toxina diftérica padronizada em
A. Por Determinação do título antitóxico em soros de solução salina tamponada contendo 1% (p/v) de peptona,
animais imunizados. de modo a conter 100 DL50/mL (dose letal 50%) e inocular
cada cobaia imunizada, por via subcutânea, com volume
Imunização e sangria dos animais: inocular 0,75 mL de 1 mL da dose desafio de toxina. Observar os animais
(metade da dose total humana) da amostra, por via até 96 horas após a inoculação e registrar o número de
subcutânea, em cada uma de seis cobaias de 450 a 550 g. vivos em cada diluição. Paralelamente, como controle da
Quatro semanas após a inoculação, coletar 5 mL de sangue dose desafio, efetuar diluição 1:100 a partir da solução
de cada animal, por punção cardíaca, e extrair o soro. de toxina que contém 100 DL50/mL, utilizando o mesmo
Misturar volumes iguais dos soros de, no mínimo, quatro diluente. Inocular 1 mL da diluição, por via subcutânea,
cobaias. em cada uma de cinco cobaias. Observar os animais
até 96 horas após a inoculação e registrar o número de
Controle L+/50 da toxina diftérica padronizada: distribuir mortos na diluição. Calcular as Doses Efetivas 50%
em uma série de tubos de ensaio, volumes constantes (DE50) da amostra em teste e do toxoide de referência,
de antitoxina diftérica de referência, aferida por padrão utilizando método de análise estatística que compreenda
internacional, de maneira que o volume a inocular contenha a transformação dos dados obtidos em regressão linear
1 UI. Acrescentar volumes variáveis de toxina diftérica (probitos, logitos e transformações angulares). A faixa de
padronizada e igualar os volumes de todos os tubos com resposta (porcentagem de sobrevivência) deve estar entre a
solução salina tamponada contendo 1% (p/v) de peptona. maior e a menor diluição utilizada na amostra teste e padrão
Homogeneizar e incubar a 37 °C por 60 minutos. Inocular formando a curva de regressão que deve apresentar relação
volume constante de cada diluição, por via subcutânea, em linear. Os limites de confiança não devem ser amplos,
cada uma de quatro cobaias de 250 a 350 g. Observar os indicando melhor precisão do ensaio quanto menores
animais por período de 96 horas após a inoculação. forem seus limites. Calcular a atividade imunogênica pela
Titulação do soro: distribuir em uma série de tubos de equação:
ensaio, volumes variáveis do soro. Acrescentar volume
constante de toxina diftérica padronizada, de maneira
que o volume a inocular por animal contenha 1 L+/50 em que
(limite morte). Igualar os volumes de todos os tubos com
solução salina tamponada contendo 1% (p/v) de peptona. AI = atividade imunogênica em UI/dose individual
Homogeneizar e incubar a 37 °C por 60 minutos. Inocular humana;
cada mistura, por via subcutânea, no mínimo quatro cobaias A = DE50 da amostra;
de 250 a 350 g. Observar os animais por período de 96 B = DE50 do toxoide de referência;
horas após a inoculação e registrar o número de vivos em
C = UI/dose individual humana do toxoide de referência.
cada mistura. Os valores das doses efetivas médias (DE50)
da amostra e da antitoxina de referência são determinados No mínimo 30 UI/dose individual humana. É facultado ao
mediante método estatístico comprovado que compreenda produtor a utilização do resultado obtido no produto antes
a transformação dos dados obtidos em regressão linear do envase.
(probitos, logitos ou transformações angulares). Calcular a
atividade imunogênica pela equação: Componente tetânico
A
A
I = ×C Proceder ao Doseamento, utilizando um dos métodos
B descritos na monografia de Toxoide tetânico adsorvido.
em que No mínimo 2 UI/mL (método A.). No mínimo 40 UI/dose

v
individual humana (método B.). No mínimo 40 UI/dose
AI = atividade imunogênica em UI/mL;
individual humana (método C.). É facultado ao produtor a
A = DE50 da amostra; utilização do resultado obtido no produto antes do envase.
B = DE50 da antitoxina de referência;
C = UI/mL da antitoxina de referência. EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
No mínimo 2 UI/mL. É facultado ao produtor a utilização Cumpre o estabelecido na monografia de Vacinas para uso
do resultado obtido no produto antes do envase. humano.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1359

ROTULAGEM tetânica e células inteiras mortas de B. pertussis. Uma dose


individual humana não pode conter mais do que 30 e 25 Lf,
Observar a legislação vigente. respectivamente, para os componentes diftérico e tetânico.

VACINA ADSORVIDA DIFTERIA, IDENTIFICAÇÃO


TÉTANO E PERTUSSIS Dissolver a amostra com citrato de sódio a pH 9,0
Vaccinum diphtheriae et tetani et pertussis para se obter solução a 10% (p/v). Manter a 37 °C por
adsorbatum aproximadamente 16 horas e centrifugar. Utilizar o líquido
sobrenadante para identificar cada um dos componentes,
diftérico ou tetânico. Ressuspender o precipitado para
A vacina é uma mistura de anatoxinas diftérica e tetânica e identificar o componente pertussis. Outros métodos
suspensão de células inteiras mortas de Bordetella pertussis, adequados podem ser utilizados para separação do
diluídas em solução salina tamponada e adsorvidas pelo adjuvante.
hidróxido de alumínio ou fosfato de alumínio, podendo
conter um conservante. É uma suspensão opalescente, Componente diftérico. Proceder conforme descrito em
ligeiramente acastanhada, que não apresenta grumos ou Identificação na monografia de Vacina adsorvida difteria
partículas estranhas. e tétano infantil.

Componente diftérico: a anatoxina diftérica purificada Componente tetânico. Proceder conforme descrito em
cumpre as especificações de produção e controles descritos Identificação na monografia de Toxoide tetânico adsorvido.
na monografia de Vacina adsorvida difteria e tétano
infantil. Componente pertussis

Componente tetânico: a anatoxina tetânica purificada A. Transferir 50 µL da amostra em lâmina de vidro e


cumpre com as especificações de produção e controles adicionar o mesmo volume do antisoro polivalente de
descritos na monografia de Toxoide tetânico adsorvido. B. pertussis. Homogeneizar a mistura com movimentos
circulares, por um minuto, e manter o material em repouso
Componente pertussis: a vacina pertussis é suspensão por três minutos. Observar a aglutinação da amostra, no
homogênea de células inteiras mortas de uma ou mais máximo por cinco minutos.
cepas de B. pertussis em solução fisiológica. As cepas
empregadas na preparação de vacinas são identificadas B. Prosseguir conforme Doseamento para o Componente
por registros históricos completos, incluindo sua origem, pertussis.
características de isolamento e todas as provas efetuadas
periodicamente para verificar as características das cepas. CARACTERÍSTICAS
As cepas devem ser liofilizadas na fase I contendo pelo
menos os aglutinógenos 1, 2 e 3 e mantidas à temperatura pH (5.2.19). 6,0 a 7,0.
máxima de 4 °C.
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste.
A produção da vacina se baseia no sistema de lote semente,
os quais devem ter as mesmas características do lote Fator promotor da linfocitose (LPF)
original. O meio de cultura utilizado no cultivo de B. São utilizados métodos apropriados, tais como a indução
pertussis deve permitir a manutenção dos aglutinógenos e da linfocitose em camundongos para observar o nível de
da atividade imunogênica. Esse meio não pode aumentar a fator ativo na vacina e provas da atividade sensibilizadora
toxicidade específica da cepa, deve ser livre de proteínas da histamina em camundongos.
de origem animal, assim como de substâncias capazes
de induzir reações tóxicas e/ou alérgicas ao ser humano. Presença de aglutinógeno
Ao final do cultivo, as bactérias são coletadas, lavadas
para remover substâncias derivadas do meio de cultura e Transferir 50 µL da amostra para três lâminas de vidro e
ressuspendidas em solução fisiológica isotônica. Amostras adicionar 50 µL de soro mono-específico de aglutinógenos
das coletas individuais são avaliadas quanto à opacidade 1, 2 e 3 sobre as amostras em cada uma das lâminas.
e pureza bacteriana. A suspensão pode ser inativada Homogeneizar por um minuto e deixar em repouso por
pelo aquecimento a 56 °C por tempo determinado ou três minutos. Observar a aglutinação da amostra nas três
destoxificada pela adição de agentes químicos, em lâminas, no máximo, por cinco minutos. A cepa de B.
condições adequadas de pH, temperatura e tempo pertussis deve apresentar aglutinação com os três soros

v
de tratamento. Amostras da suspensão são avaliadas monovalentes específicos.
quanto à inativação bacteriana, semeando em meio de
cultura apropriado, à pureza, identificação, esterilidade e ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS
submetidas aos controles que se seguem.
Alumínio. Proceder conforme descrito na monografia
A vacina adsorvida difteria, tétano e pertussis é preparada de Vacinas para uso humano. No máximo 1,25 mg/dose
pela diluição e adsorção, em compostos de alumínio, individual humana. É facultado ao produtor a utilização do
de quantidades determinadas de anatoxinas diftérica e resultado obtido no produto antes do envase.
1360 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Formaldeído residual. Proceder conforme descrito na 20 UOp/dose. Utilizar dois grupos com, pelo menos, 10
monografia de Vacinas para uso humano. No máximo 200 camundongos albinos suíços suscetíveis de 14 a 16 g.
ppm. É facultado ao produtor a utilização do resultado Imediatamente antes da inoculação, determinar o peso
obtido no produto antes do envase. total dos animais. Inocular 0,5 mL da amostra diluída,
por via intraperitoneal, em cada camundongo do primeiro
Opacidade. Realizar em período máximo de 15 dias após a grupo. Para o segundo grupo, proceder conforme descrito,
preparação da suspensão. Aferir com padrão turbidimétrico inoculando solução fisiológica contendo a mesma
distribuído pelo Instituto Nacional de Saúde dos Estados quantidade de agente conservante que o inóculo injetado
Unidos (N.I.H) ou equivalente aprovado pela autoridade nos animais do grupo de prova. Determinar o peso total de
nacional de controle. É atribuído a este padrão valor de 106 cada um dos grupos de camundongos no 3º e 7º dia após
unidades opacimétricas, quando examinado por fotometria, a inoculação. O produto é considerado atóxico se (a) no 3º
utilizando filtro verde, ao comprimento de onda de 530 dia o peso total do grupo não é menor que seu peso inicial;
nm. Tal grau de opacidade corresponde aproximadamente (b) no 7º dia a média de ganho de peso do grupo inoculado
a 109 bactérias/mL. Colocar 1 mL da amostra em tubo de com a amostra não é menor que 60% da média de ganho de
ensaio e adicionar solução salina fisiológica até opacidade peso do grupo controle negativo, e (c) não morrerem mais
semelhante ao padrão. Comparar visualmente a opacidade que 5% dos animais inoculados com a amostra.
contra a preparação de referência de opacidade. A unidade
de opacidade (UOp) é determinada pela equação:
DOSEAMENTO
A atividade imunogênica da vacina é determinada para cada
um dos componentes. Não existem padrões internacionais
de referência para as vacinas combinadas e a atividade de
Para o componente pertussis, a concentração de bactérias cada componente se expressa em unidades internacionais,
deve ser no máximo de 20 UOp/dose. mediante a comparação com padrões de referência aferidos
por padrões de referência dos componentes.
Timerosal. Proceder conforme descrito na monografia
de Vacinas para uso humano. No máximo 200 ppm. É Componente diftérico. Proceder conforme Doseamento,
facultado ao produtor a utilização do resultado obtido no utilizando um dos métodos descritos na monografia de
produto antes do envase. Vacina adsorvida difteria e tétano infantil.

A. No mínimo 0,5 UI/mL.


TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
B. No mínimo 2 UI/dose individual humana.
Esterilidade. Proceder conforme descrito na monografia
de Vacinas para uso humano. É facultada ao produtor a utilização do resultado obtido no
produto antes do envase.
Toxicidade (5.5.2.3). Pesar os animais individualmente.
O peso de cada animal tem que ser superior ao peso Componente tetânico. Proceder conforme Doseamento,
inicial, nenhum animal pode morrer ou apresentar utilizando um dos métodos descritos na monografia de
qualquer alteração no estado de saúde durante o período Toxoide tetânico adsorvido.
de observação. Se o produto não cumprir os requisitos,
realizar um reteste, utilizando o mesmo procedimento e A. No mínimo 2 UI/mL.
critérios do teste inicial.
B. No mínimo 40 UI/dose individual humana.
Componente diftérico
C. No mínimo 40 UI/dose individual humana.
Proceder conforme descrito em Testes de segurança
É facultada ao produtor a utilização do resultado obtido no
biológicas na monografia de Vacina adsorvida difteria e
produto antes do envase.
tétano infantil.
Componente pertussis. A atividade imunogênica é
Componente tetânico
determinada pela avaliação comparativa frente a vacina
Proceder conforme descrito em Testes de segurança de referência padronizada contra o padrão internacional
biológicas na monografia de Toxoide tetânco adsorvido. para a vacina antipertussis. Utilizar camundongos albinos
suíços suscetíveis de 12 a 16 g, procedentes de grupo
Componente pertussis homogêneo de linhagem padronizada. Os animais devem

v
ser preferencialmente do mesmo sexo. Quando de sexos
Detecção de toxina termolábil (toxina dermonecrótica). diferentes, deverão ser distribuídos equitativamente. Para
A inoculação subcutânea da amostra na zona nucal de cada diluição da amostra e da vacina de referência utilizar,
camundongos lactentes é o método mais sensível para no mínimo, 20 animais. Para controle da dose desafio,
detectar a toxina termolábil. A vacina pertussis não deve separar grupos de pelo menos 10 camundongos.
conter toxina termolábil biologicamente ativa.
Imunização dos animais: efetuar três diluições seriadas
Toxicidade específica. Diluir a amostra em solução da amostra e da vacina pertussis de referência em solução
fisiológica para concentração máxima correspondente a fisiológica tamponada, com fator de diluição 5, de modo
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1361

que as diluições assegurem, respectivamente, proteção ser repetido. O produto cumpre os requisitos se a média
de 70% a 80%, 40% a 50% 10% a 20%. Inocular, por geométrica dos resultados de dois, três ou quatro ensaios
via intraperitoneal, 0,5 mL das diluições em cada um válidos é no mínimo 4 UI/dose individual humana. É
dos camundongos de cada grupo de imunização. Manter facultada ao produtor a utilização do resultado obtido no
os animais dos grupos controle sem inocular. O intervalo produto antes do envase.
entre a imunização e o desafio é de 14 a 17 dias.

Desafio: reconstituir uma ou mais ampolas de um lote de B. EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


pertussis com solução aquosa contendo peptona de caseína
Cumpre o estabelecido na monografia de Vacinas para uso
a 1% (p/v) e cloreto de sódio a 0,6% (p/v), com pH 7,0 a 7,2.
humano.
Semear em tubos de ensaio e placas contendo meio
apropriado. Incubar a 35 °C por até 48 horas. Fazer um ROTULAGEM
repique do cultivo em placas e tubos com ágar Bordet-
Gengou ou outro apropriado e incubar a 35 °C por 24 horas. Observar a legislação vigente.
Fazer um segundo repique nas mesmas condições descritas
e incubar por 18 horas. Os cultivos obtidos nas placas são
utilizados para observar as colônias e identificá-las por VACINA BCG
soroaglutinação contra antissoro específico para a cepa. Vaccinum BCG
Alternativamente, alíquotas da suspensão para o desafio
podem ser congeladas e mantidas em nitrogênio líquido e,
após o descongelamento e diluição, podem ser utilizadas A vacina BCG liofilizada é uma vacina viva obtida a
diretamente como cultivo de desafio. Preparar suspensão, partir do cultivo do Bacilo de Calmette e Guérin, cepa
utilizando diluente adequado em que os micro-organismos atenuada de Mycobacterium bovis, de inocuidade e eficácia
se mantenham viáveis, de modo a conter 10 UOp/mL, por reconhecidas, para conferir proteção ao homem contra a
comparação com o 5º padrão internacional de opacidade. tuberculose. O liofilizado é massa bacilar dessecada, com
A suspensão é então ajustada de maneira que cada dose consistência de pó, de cor esbranquiçada ou amarelo pálido
desafio contenha 100 a 1000 DL50 (dose letal média) em que, quando reconstituída, se apresenta ligeiramente turva
30 mL. Inocular a dose desafio em cada camundongo e de aspecto homogêneo.
imunizado, por via intracerebral. Para se obter estimativa
da DL50, inocular diluições seriadas da dose desafio, por A produção da vacina é baseada no sistema de lote-
via intracerebral, em cada um dos grupos controle. Cultivar semente, não podendo ser realizados mais do que oito
diluição da dose desafio em meio Bordet-Gengou para subcultivos a partir da cepa original. A cepa selecionada
determinar o número de unidades formadoras de colônia deve conservar sua estabilidade e manter seu caráter
(UFC) contidas na mesma. O valor da dose efetiva média não-patogênico tanto para o homem quanto para animais
(DE50) da amostra em teste é determinado mediante método de experimentação. Essa vacina deve ser produzida por
de análise estatística comprovado, que compreenda a equipe em boas condições de saúde, que não trabalhe com
transformação dos dados obtidos em regressão linear agentes infecciosos e, em particular, com cepas virulentas
(probitos, logitos ou transformações angulares). O teste é de Mycobacterium tuberculosis. A bactéria é inoculada
válido se a DE50 da vacina está compreendida entre a maior e em meio de cultura apropriado, isento de substâncias que
a menor dose imunizante, o desvio padrão da DE50 está entre possam causar reações tóxicas e/ou alérgicas ao ser humano.
65% e 156%, a diluição de menor concentração do controle Os cultivos e o meio de cultura de cada recipiente são
da suspensão de desafio contém entre 10 e 50 UFC/30 examinados visualmente quanto ao aspecto, apresentando
mL, a dose de desafio está entre 100 e 1000 DL50,a DL50 véu bacteriano na superfície e meio de cultura límpido.
contém no máximo 300 unidades formadoras de colônias Os cultivos são transferidos para novo meio e, após
e as curvas de resposta às doses do produto e da vacina crescimento, são testados quanto à esterilidade e avaliados
pertussis de referência não diferem significativamente visualmente quanto à transparência do meio e aspecto do
quanto ao paralelismo e linearidade (p < 0,05). A atividade véu bacteriano. Após a filtração do véu bacteriano, este
imunogênica é calculada pela equação: é ressuspendido em meio apropriado e submetido aos
testes de respiração bacteriana, opacidade e esterilidade. A
suspensão bacteriana é diluída para o número apropriado de
doses e, antes de proceder ao envase, o produto é avaliado
quanto ao número de unidades formadoras de colônias e
em que esterilidade. O produto é envasado em ampolas ou frascos-

v
ampola de vidro âmbar classe farmacêutica, liofilizado,
AI = atividade imunogênica em UI/dose individual humana;
rotulado e submetido aos controles requeridos.
A = DE50 da amostra;
B = DE50 da vacina pertussis de referência;
IDENTIFICAÇÃO
C = UI/dose individual humana da vacina de referência.
Observar por microscopia esfregaço obtido após a
No mínimo 4 UI/dose individual humana e no máximo 18 reconstituição da vacina e corado pela técnica de Ziehl-
UI/dose individual humana. Se a atividade imunogênica Nielsen. São detectados somente bacilos álcool-ácido
determinada é não cumprir os requisitos, o teste pode
1362 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

resistentes. Como complemento, observar a morfologia como não podem ter sofrido tratamento que possa dar falso
das colônias semeadas no meio de Lowenstein-Jensen, negativo. Proceder conforme descrito para a vacina de
utilizado no Doseamento (unidades formadoras de referência, inoculando o mesmo animal no flanco direito.
colônias). As colônias são rugosas, predominantemente Observar os animais por quatro semanas e realizar leituras
espraiadas e não-pigmentadas. semanais do diâmetro das lesões encontradas nos pontos
de inoculação. Ao final do período de observação, calcular,
para cada diluição correspondente, a média das quatro
CARACTERÍSTICAS
leituras da vacina e da vacina de referência. A vacina
pH (5.2.19). 5,5 a 7,0. Determinar após a reconstituição da cumpre o requisito se a reação produzida pela amostra é
vacina com diluente apropriado. semelhante à da vacina de referência.

Homogeneidade. Utilizar a lâmina preparada na


Identificação para verificar a dispersão dos bacilos na
DOSEAMENTO
suspensão da vacina por escala de valores de acordo com a Número de unidades formadoras de colônias (UFC)
Tabela 1. No máximo grau cinco.
Reconstituir cinco ampolas da vacina com diluente
Tabela 1 – Grau do estado de agregação. recomendado, tendo o cuidado de adicioná-lo suavemente
para evitar a formação de espuma. Transferir o conteúdo
Grau Estado de Agregação das ampolas para um único tubo de ensaio, homogeneizar
0 Somente bacilos dispersos e proceder três diluições, de modo a obter número ótimo
1 Predominância de bacilos dispersos; alguns de colônias em torno de 40, desprezando as contagens
grumos pequenos superiores a 100. Inocular em meio Lowenstein-Jensen,
2 Predominância de bacilos dispersos; alguns utilizando cinco tubos para cada uma das duas diluições
grumos pequenos e médios mais concentradas e 10 tubos para a mais diluída. Vedar
3 Bacilos dispersos e grumos pequenos os tubos e incubar na posição vertical à temperatura de 37
4 Bacilos dispersos e grumos pequenos e médios °C, por quatro semanas. Analisar em paralelo uma amostra
5 Bacilos dispersos e grumos pequenos, médios e da vacina de referência. Os limites são 2 x 106 a 10 x 106
grandes UFC/mL.
6 Grumos médios e grandes
TERMOESTABILIDADE
ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS Incubar cinco ampolas da vacina à temperatura de 37 °C
Umidade residual. Proceder conforme descrito na por quatro semanas e proceder conforme Doseamento.
monografia de Vacinas para uso humano. No máximo 3%. Comparar os resultados obtidos com os das amostras
mantidas à temperatura de 2 °C a 8 °C. O número de UFC/
mL não pode ser inferior a 20% de UFC/mL da vacina
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA mantida entre 2 °C e 8 °C.
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Micobactérias virulentas. Reconstituir o conteúdo das
ampolas com o diluente recomendado, de forma a se obter Cumpre o estabelecido na monografia de Vacinas para uso
50 doses humanas. Inocular volume de 1 mL em cada humano.
uma de seis cobaias, pesando de 250 g a 400 g, por via
subcutânea, na região abdominal, do lado direito. Manter
ROTULAGEM
os animais em observação por 42 dias. Ao final do período,
pesar, sacrificar e necropsiar os animais. Examinar o local Observar a legislação vigente.
da inoculação, os gânglios regionais, inguinais, axilares,
mediastínicos, lombares, portal e demais órgãos, em
particular os pulmões, fígado, baço e rins. VACINA CAXUMBA ATENUADA 
Nenhuma cobaia pode apresentar evidência de tuberculose Vaccinum parotiditis vivum
progressiva e, pelo menos, 2/3 dos animais têm que
sobreviver ao final do período de observação, com ganho A vacina caxumba atenuada é constituída de vírus vivos

v
de peso. Repetir o teste se mais que 1/3 dos animais atenuados e apresentada sob a forma liofilizada. Após a
morrerem ou perderem peso. reconstituição com diluente apropriado, tem aspecto de
Reatividade cutânea. Reconstituir uma amostra e preparar suspensão homogênea transparente, podendo demonstrar
diluições 1:10 e 1:100, utilizando o diluente recomendado. coloração devido à presença de indicador de pH.
Inocular, por via intradérmica, 0,1 mL de cada uma das A produção da vacina é baseada no sistema de lote semente
diluições no flanco esquerdo de quatro cobaias albinas de e a cepa de vírus utilizada ou cinco lotes consecutivos da
mesmo sexo, com peso mínimo de 350 g cada. Os animais vacina não podem induzir neuropatogenia em macacos
têm que apresentar reação tuberculínica negativa, bem suscetíveis ao vírus da caxumba. Além disso, a cepa
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1363

viral tem que demonstrar imunogenicidade adequada (e) as diluições utilizadas no ensaio estejam entre 10% e
e segurança para o ser humano. A replicação do vírus é 90% das culturas de células inoculadas.
realizada em cultura de células suscetíveis e a suspensão
viral é identificada e controlada quanto à esterilidade. Após A potência da vacina é, no mínimo, 103,7 CCID50/dose.
a clarificação da suspensão viral por método adequado, para Caso não cumpra o requisito, repetir a determinação. A
remoção de resíduos celulares, são adicionadas algumas potência da vacina é a média geométrica dos dois ensaios
substâncias estabilizadoras, que comprovadamente não realizados.
alteram a eficácia e segurança do produto. Antes do envase
Pode ser empregado, também, o método de unidades
e liofilização, o produto é analisado quanto à esterilidade,
formadoras de “plaque” (UFP). O valor de potência para
concentração de vírus e de proteínas derivadas de soro
aprovação do produto tem que estar correlacionado com o
animal utilizado.
de CCID50.
A vacina é envasada em recipientes adequados, liofilizada,
rotulada e submetida aos controles requeridos. TERMOESTABILIDADE
Outras informações relativas aos critérios de produção e O teste é realizado em paralelo à Doseamento. Incubar
seus controles estão indicadas na monografia de Vacinas amostra da vacina a 37 °C, por sete dias, e analisar
para uso humano. conforme metodologia descrita para a potência do produto.
A vacina não pode perder mais que 1,0 log10 CCID50/dose,
IDENTIFICAÇÃO em relação ao título da vacina conservada em condições
adequadas de temperatura. Não pode, também, ter título
Reconstituir a vacina com diluente apropriado e adicionar inferior ao requisito de potência do produto.
igual volume de soro contendo anticorpos neutralizantes
para o vírus da caxumba. Incubar a 36 °C por uma hora.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Após a incubação, inocular a mistura em cultura de células
suscetíveis e manter à temperatura de 36 °C por 10 dias. Cumpre o estabelecido na monografia de Vacinas para uso
Utilizar como controle cultura de células inoculada com humano.
o vírus vacinal e outra não-inoculada, que apresentam, ao
final do teste, presença e ausência de efeito citopatogênico,
respectivamente. A ausência de ECP na cultura de células ROTULAGEM
identifica o vírus vacinal.
Observar a legislação vigente.

ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS
VACINA FEBRE AMARELA ATENUADA
Umidade residual. Proceder conforme descrito na Vaccinum febris flavae vivum
monografia de Vacinas para uso humano. No máximo 2%.

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA A vacina contra febre amarela é constituída de vírus vivos
atenuados e apresentada sob a forma liofilizada. Após a
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste reconstituição com diluente apropriado, tem aspecto de
suspensão homogênea, podendo demonstrar coloração
devido à presença de indicador de pH.
DOSEAMENTO
A produção da vacina é baseada no sistema de lote-
Proceder à determinação ao abrigo da luz direta. Diluir duas semente primário da estirpe 17D, do qual, por meio de
amostras da vacina e uma amostra da vacina de referência passagens em ovos embrionados de galinha SPF (livre
a intervalos de, no mínimo, 1,0 log10, em meio de cultura de micro-organismos contaminantes), se origina o lote-
adequado. Inocular cada diluição em, pelo menos, 10 semente secundário. Esse lote deve ser avaliado quanto
orifícios de microplaca contendo células Vero em suspensão à neurovirulência em macacos suscetíveis e não pode
e incubar à temperatura de 36 °C por 10 dias. Observar apresentar micro-organismos estranhos. Além disso, a
as culturas de células quanto à presença ou ausência de cepa viral tem que demonstrar imunogenicidade adequada
ECP e calcular o título da vacina por método estatístico e segurança para o ser humano.
comprovado. A potência da vacina é o valor da média
geométrica dos frascos analisados, expressa em CCID50 A replicação do vírus é realizada em ovos embrionados

v
(dose 50% infectante em cultura de célula) por dose. Para de galinha, livre de patógenos específicos, ou em cultura
a determinação ser considerada válida, é necessário que (a) de células suscetíveis. A suspensão viral é identificada e
ao final do ensaio o controle da cultura de células apresente controlada quanto à esterilidade. Após a clarificação da
monocamada inalterada; (b) a variação de potência entre suspensão viral por método adequado para remoção de
as duas amostras da vacina seja, no máximo, 0,5 log10 resíduos celulares, algumas substâncias estabilizadoras,
CCID50; (c) a variação do título da vacina de referência que, comprovadamente, não alteram a eficácia e segurança
seja, no máximo, 0,5 log10 CCID50 do seu título médio; (d) do produto, são adicionadas. Antes do envase e liofilização,
o ECP seja decrescente em relação às diluições crescentes; o produto é analisado quanto à esterilidade, concentração
1364 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

de vírus e nitrogênio protéico. Se a produção da vacina DOSEAMENTO


ocorrer em ovos embrionados, 2% e não menos que 20
ovos são separados para controle. Ao final da produção da Pelo menos dois frascos de vacina liofilizada e um de
vacina, estes ovos não-infectados com a cepa vacinal têm vacina referência são submetidos ao método de unidades
que demonstrar ausência de patógenos específicos para formadoras de “plaque” (UFP). Diluir a vacina aplicando-
aves. se fator 4 e inocular cada diluição em, pelo menos, três
orifícios em placa de seis orifícios contendo monocamada
O produto é envasado em recipientes adequados, liofilizado, de células Vero previamente semeadas. A concentração da
rotulado e submetido aos controles requeridos. linhagem celular pode variar de 150 000 a 300 000 células
por mL, conforme o dia de sua utilização. Após adsorção
Outras informações relativas aos critérios de produção e por período de 90 minutos à temperatura de 36 °C, em
seus controles estão indicadas na monografia de Vacinas ambiente de CO2 a 5%. Os inóculos são retirados e um
para uso humano. meio de cultura, contendo agarose ou carboximetilcelulose
em concentração adequada, é adicionado. As células são
IDENTIFICAÇÃO incubadas por cinco a sete dias, à temperatura de 36 °C, em
ambiente de CO2 a 5%. Após o período de incubação, retirar
A vacina, quando neutralizada com soro contendo o meio de crescimento, fixar as células com formaldeído e
anticorpo específico para o vírus da febre amarela, inibe corar com um corante vital.
a formação de unidades formadoras de “plaque” UFP em
células suscetíveis conforme descrito em Doseamento. A potência da vacina é calculada pela média do número
de plaques de, pelo menos, duas diluições e o resultado,
expresso em log10 UFP/dose. Para a determinação ser
ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICO considerada válida, é necessário que (a) o controle de
Umidade residual. Proceder conforme descrito na cultura de células apresente monocamada inalterada; (b) a
monografia de Vacinas para uso humano. No máximo 3%. variação de potência entre as duas amostras da vacina não
seja maior que 0,5 log10 UFP; (c) a potência da vacina de
referência não varie mais que 0,5 log10 UFP do seu título
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA médio; (d) o número de UFP seja decrescente em relação
às diluições crescentes.
Endotoxina bacteriana (5.5.2.2). Cumpre o teste. No
máximo 10 UE/mL. A potência em UFP/dose tem que ser equivalente a 1000
DL50 em camundongos. Caso a amostra não cumpra com
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste os requisitos, repetir a determinação. A potência da vacina
Ovoalbumina residual. Três frascos de um mesmo lote é a média geométrica das duas determinações realizadas.
de vacina liofilizada e ovoalbumina padrão são submetidos
ao método imunoenzimático ELISA. A curva padrão de TERMOESTABILIDADE
ovoalbumina é feita nas concentrações de 100 µg a 0,5
µg com diluições usando fator 2 e a vacina é diluída em O teste é realizado em paralelo ao Doseamento. Incubar,
tampão fosfato-salina PBS/T20 0,05%/NFDM (salina pelo menos, dois frascos de vacina por 14 dias a 36 °C
tampão fosfato com tween 20 e leite em pó desnatado). e analisar conforme descrito em Doseamento. A vacina
Inocular cada diluição iniciando em 1:10 e usar o fator não pode perder mais que 1,0 log10 UFP em relação ao
2 em dois orifícios da placa de 96 orifícios previamente título determinado na amostra conservada em condições
sensibilizada com soro anti-ovoalbumina (coelho) em adequadas de temperatura. Além disso, não apresentar
tampão carbonato-bicarbonato de sódio pH 9,6 e bloqueada título inferior ao especificado para a potência do produto.
com soro albumina bovina a 3% (p/v). A incubação é feita
por 30 minutos a 37 °C. As placas são lavadas com tampão EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
fosfato-salina PBS /T20 0,05% (salina tampão fosfato com
tween 20) e o soro anti-ovoalbumina (coelho) conjugado Cumpre o estabelecido na monografia de Vacinas para uso
a peroxidase em tampão fosfato-salina PBS /T20 0,05%/ humano.
NFDM é adicionado. É feita nova incubação por 30
minutos a 37 °C e nova lavagem. A reação é revelada com
o substrato para a peroxidase em tampão citrato-fosfato pH ROTULAGEM
5,0 e é paralisada com ácido sulfúrico 2 M. A leitura é feita Observar a legislação vigente.
em leitor de microplacas a um comprimento de onda de

v
450/630 nm.

O teor de ovoalbumina residual é calculado plotando VACINA POLIOMIELITE 1, 2 e 3


a média da absorvância contra o log da concentração ATENUADA
padrão usando valores lineares correspondentes a 50% do Vaccinum poliomyelitidis perorale typus I, II, III
“endpoint”.

A vacina é considerada satisfatória se o conteúdo de A vacina oral contra poliomielite consiste de mistura de
ovoalbumina residual for menor ou igual que 5 µg/dose. poliovírus atenuados tipos 1, 2 e 3. É apresentada como
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1365

suspensão aquosa homogênea transparente, podendo de cada diluição da vacina à mistura apropriada de soro
demonstrar coloração devido à presença de indicador de pH. antipoliovírus. Assim, para a determinação do poliovírus
tipo 1, adicionar as diluições da amostra à mistura de soros
A produção da vacina é baseada no sistema de lote semente antipólio tipos 2 e 3; para o poliovírus tipo 2, adicionar as
e a cepa de cada um dos sorotipos de vírus não pode ter diluições à mistura de soros antipólio tipos 1 e 3 e para o
mais de três subcultivos a partir do lote original, não poliovírus 3, adicionar as diluições da vacina à mistura de
podendo induzir neuropatogenia em macacos suscetíveis soros antipólio tipos 1 e 2. Para a determinação do vírus
aos três tipos de poliovírus. A cepa viral tem que demonstrar total, adicionar volumes iguais de cada diluição da vacina
imunogenicidade adequada e segurança para o ser humano. ao meio de cultura utilizado na diluição. Incubar por 1 a 3
horas à temperatura de 35 °C a 36 °C. Após a incubação,
A replicação de cada um dos três poliovírus é realizada
inocular cada diluição da vacina em, no mínimo, oito
em cultura de células suscetíveis e a suspensão viral é
orifícios de microplaca contendo a suspensão de células
identificada e controlada quanto à esterilidade. Após
Hep2C. Incubar as microplacas a 35 °C por sete dias.
clarificação da suspensão viral por método adequado
Observar a presença ou ausência de ECP nas culturas de
para remoção de resíduos celulares, algumas substâncias
células. Calcular o título de cada sorotipo pelo método um
estabilizadoras, que, comprovadamente, não alteram a
método estatístico comprovado.
eficácia do produto são adicionadas. Antes da formulação,
cada suspensão viral purificada é avaliada quanto à A potência da vacina é o valor da média geométrica
identificação, concentração viral, esterilidade, consistência dos frascos analisados, expressa em CCID50 (dose
da característica viral e neurovirulência em macacos 50% infectante em cultura de células) por dose. Para a
suscetíveis. Após a mistura, a vacina a granel trivalente é determinação ser considerada válida é necessário que (a)
submetida aos controles de concentração viral, esterilidade, o controle de cultura de células apresente monocamada
teor do estabilizador utilizado e pH. inalterada; (b) a variação de potência entre as duas
amostras da vacina não seja maior que 0,5 log10 CCID50
O produto é envasado em recipientes adequados, rotulado
para cada sorotipo; (c) a potência da vacina de referência
e submetido aos controles requeridos.
não varie mais que 0,5 log10 CCID50 do título médio de
Outras informações relativas aos critérios de produção e cada sorotipo; (d) o ECP seja decrescente em relação às
controles estão indicadas na monografia de Vacinas para diluições crescentes; (e) as diluições utilizadas no ensaio
uso humano. estejam entre 10% e 90% das culturas de células inoculadas.

A potência é de, no mínimo, 106 para o poliovírus tipo 1,


IDENTIFICAÇÃO 105 para o polivírus tipo 2 e 105,78 para o poliovírus tipo
3. O intervalo de confiança de 95% do ensaio não pode
Diluir a amostra, adicionar igual volume de mistura de diferir de um fator maior do que 100,5 do CCID50 estimado
soros antipoliovírus 1, 2, 3 e incubar a 37 °C durante 1 para cada tipo de vírus contido na vacina. Caso a amostra
hora. Após a incubação, inocular a mistura em células não cumpra os requisitos, repetir o teste para o(s) tipo(s)
suscetíveis e incubar à temperatura de 35 °C por 7 dias. de vírus em que a potência estiver abaixo do valor mínimo
Como controle, utilizar cultura de células inoculada especificado. A potência é a média das duas determinações
com a diluição da vacina e outra não inoculada que realizadas.
apresentam, respectivamente, presença e ausência de
efeito citopatogênico (ECP). A ausência de ECP na cultura
de células inoculada com a mistura de vacina e soros TERMOESTABILIDADE
antipoliovírus identifica os vírus vacinais.
O teste é realizado em paralelo à Doseamento. Incubar duas
amostras da vacina à temperatura de 37 °C por 48 horas e
CARACTERÍSTICAS determinar o conteúdo total de vírus (tipo 1 + tipo 2 + tipo
3), utilizando o método descrito em Doseamento. A vacina
Aspecto. Líquido móvel e coloração rósea ao avermelhado. não pode perder mais que 0,5 log10 CCID50 em relação ao
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste. título do vírus total determinado na amostra conservada em
condições adequadas de temperatura. Caso não cumpra o
pH (5.2.19). 6,0 a 7,0. requisito, repetir o teste. O título final é a média dos dois
ensaios realizados.
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste.

v
Cumpre o estabelecido na monografia de Vacinas para uso
humano.
DOSEAMENTO
Diluir em meio de cultura adequado duas amostras da vacina ROTULAGEM
a ser analisada e uma amostra da vacina de referência. O
intervalo entre as diluições é de, no mínimo, 0,5 log10, e as Observar a legislação vigente.
amostras são diluídas separadamente. Para a determinação
de cada tipo de poliovírus, adicionar volumes iguais
1366 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

DOSEAMENTO
VACINA POLIOMIELITE 1, 2 E 3
INATIVADA Utilizar método imunoenzimático de sensibilidade
Vaccinum poliomyelitidis inactivatum comprovada para avaliação da concentração do antígeno
D de cada um dos três sorotipos de poliovírus presentes na
vacina. Avaliar vacina de referência em paralelo.
A vacina poliomielite inativada é constituída de mistura
de poliovírus tipos 1, 2 e 3 inativados e apresentada como A potência é de, no mínimo, 40, 8 e 32 unidades de
um líquido transparente, podendo demonstrar coloração antígeno D por dose para os poliovírus tipos 1, 2 e 3,
devido à presença de indicador de pH. respectivamente.

A produção da vacina é baseada no sistema de lote semente


e cada um dos sorotipos presentes não pode ter mais de 10 EMBALAGEM E ARMAZENAGEM
subcultivos a partir do lote original. A replicação do vírus Cumpre o estabelecido na monografia de Vacinas para uso
é realizada em cultura de células suscetíveis e a suspensão humano.
viral é identificada e controlada quanto à esterilidade. Após
clarificação da suspensão viral por método adequado,
para remoção de resíduos celulares, cada suspensão viral ROTULAGEM
é concentrada e purificada. A suspensão de cada tipo
Observar a legislação vigente.
de vírus é identificada, avaliada quanto à esterilidade,
micoplasmas e concentração de vírus. A inativação de
cada suspensão viral é realizada separadamente, por um
método apropriado como a adição de agentes químicos em VACINA RAIVA (INATIVADA)
condições adequadas. O agente químico mais utilizado é o Vaccinum rabiei ad usum humanum
formaldeído. Antes da mistura dos três tipos de poliovírus
inativados e da adição de conservante e outras substâncias,
A vacina é uma suspensão inativada preparada a partir de
cada suspensão de vírus é avaliada quanto à efetividade
vírus rábico replicado em cultura de células e pode ser
da inativação. Após a mistura dos três poliovírus e
apresentada sob as formas liofilizada ou em suspensão.
antes do envase, são realizados controles de ausência de
A vacina liofilizada, após reconstituição com diluente
partículas infectivas em células suscetíveis, esterilidade e
apropriado, tem aspecto de suspensão homogênea
concentração de conservante.
transparente, podendo apresentar coloração devido à
A vacina é envasada em recipientes adequados, liofilizada, presença de indicador de pH.
rotulada e submetida aos controles requeridos.
A produção da vacina é baseada no sistema de lote semente
Outras informações relativas aos critérios de produção e de vírus que deve estar devidamente caracterizado. Os
controles estão indicadas na monografia de Vacinas para lotes são submetidos aos controles de identificação viral,
uso humano. esterilidade e potência infectiva. Além disso, é necessário
que a cepa viral demonstre imunogenicidade adequada para
o ser humano. A replicação do vírus é realizada em cultura
IDENTIFICAÇÃO de célula suscetível e controlada quanto a esterilidade,
identificação viral e potência infectiva. No processo de
Atende aos requisitos descritos em Doseamento.
produção, é preparada suspensão viral intermediária de
concentração conhecida e submetida à centrifugação,
ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS purificação e inativação viral por método validado em que,
usualmente, se emprega beta-propiolactona a 1:4000 ou
Nitrogênio protéico. Proceder conforme descrito em irradiação por ultravioleta. Após a inativação, o produto
Determinação de nitrogênio pelo método de Kjeldahl é concentrado e são realizados testes de esterilidade,
(5.3.3.2). No máximo 10 mg/dose. inativação viral e atividade imunogênica. A preparação
final deve ser isotonizada, podendo conter conservantes e
Formaldeído residual. Proceder conforme descrito na
indicador de pH. Antes do envase, o produto é submetido
monografia de Vacinas para uso humano. No máximo 200
aos controles de esterilidade, atividade imunogênica e
ppm. É facultado ao produtor a utilização do resultado
conservantes.
obtido no produto antes do envase.
A vacina é envasada em recipientes adequados, podendo ser
Albumina bovina. No máximo 50 ng por dose humana,

v
liofilizada, rotulada e submetida aos controles adequados.
determinado por Método imunoquímico (5.6).

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA IDENTIFICAÇÃO


A Determinação da atividade imunogênica pode ser
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste.
utilizada.
Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 5 UE por
dose.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1367

ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS das alíquotas, na proporção de 1:5, com suspensão a 20%


de cérebro de camundongos não infectado (SCN). Diluir a
Fenol. Ensaio aplicado quando o conservante estiver outra alíquota da mesma forma, mas em suspensão a 20%
presente. Proceder conforme descrito na monografia de de cérebro de camundongos infectado com vírus rábico
Vacinas para uso humano. No máximo 0,15% (1500 ppm). (SCI) e homogeneizar. Posicionar a lâmina de forma
É facultada ao produtor a utilização do resultado obtido no que sua identificação fique voltada para o lado esquerdo
produto antes do envase. do operador e depositar as misturas sobre as impressões,
utilizando pipetas Pasteur distintas. Cobrir a impressão da
Timerosal. Ensaio aplicado quando o conservante estiver
esquerda com a mistura “conjugado + SCN” e a da direita
presente. Proceder conforme descrito na monografia de
com a mistura “conjugado + SCI” e incubar em câmara-
Vacinas para uso humano. No máximo 0,015% (150 ppm).
úmida por 30 minutos a 37 °C. Após incubação, lavar
É facultado ao produtor a utilização do resultado obtido no
com tampão fosfato-salina PBS (com de pH 7,6 a 8,0) e
produto antes do envase.
deixar por 10 minutos em imersão no mesmo diluente.
Umidade residual. Ensaio aplicado ao produto liofilizado. Escorrer o diluente e lavar com água destilada para evitar
Proceder conforme descrito na monografia de Vacinas formação de cristais. Deixar secar e montar com glicerina
para uso humano. No máximo 3%. tamponada pH 8,5 a 9,0 para aumentar a intensidade
das fluorescências, colocando lamínula. Examinar em
microscópio de fluorescência, em aumento de 100 vezes.
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA Examinar primeiro a impressão controle negativo tratada
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste. com a mistura “conjugado + SCN”. A SCN é isenta de
vírus rábico, logo o conjugado permanece livre para reagir
Pirogênios (5.5.2.1). Cumpre o teste. Injetar em cada com o antígeno presente na impressão, havendo assim a
coelho uma dose humana da vacina diluída (1:10) em emissão de fluorescência. Dessa forma, o antígeno será
solução salina estéril e apirogênica. evidenciado como inclusões ou poeira fina de coloração
verde. Em seguida, observar a impressão controle positivo
Verificação da inativação viral. tratada com a mistura “conjugado + SCI”. O conjugado
é adsorvido pelo antígeno presente na SCI, não restando,
Empregar um dos métodos descritos a seguir.
portanto conjugado disponível para reagir com o antígeno
A. Inocular, por via intracerebral, 10 mL da amostra em, no rábico presente na impressão, não havendo a emissão de
mínimo, 20 camundongos lactentes (5 a 10 dias) e 30 mL em, fluorescência. O antígeno não será evidenciado nesta
no mínimo, 20 camundongos albinos suíços de 10 g a 15 g. impressão. Observar as impressões da lâmina controle
Observar os animais inoculados por 21 dias. Durante o negativo nesta mesma ordem. Não deve ser observada
período de observação os animais não podem apresentar fluorescência; após a verificação de que os controles estão
sintomas neurológicos ou morte. Se isto ocorrer, realizar satisfatórios, observar as impressões do material em teste;
o teste de Imunofluorescência direta no cérebro dos a presença do vírus rábico no material analisado, ou seja,
animais suspeitos. O teste cumpre com os requisitos se a positividade é constatada quando observa-se, na lâmina
nenhum dos animais inoculados apresentarem sintomas teste, fluorescência somente na impressão que recebeu a
clássicos de raiva. Caso seja verificada evolução de mistura “conjugado + SCN”, o que não é verificado na
sintomas neurológicos ou morte dos animais inoculados, a impressão onde foi depositada a mistura “conjugado +
confirmação da infecção rábica dependerá da positividade SCI”; a ausência do vírus rábico no material examinado, ou
detectada no ensaio de Imunofluorescência direta. seja, a negatividade é constatada quando não é observada
fluorescência.
Imunofluorescência direta: cortar o cérebro do
camundongo sob suspeita de raiva, de maneira que B. Método de verificação de inativação viral amplificado.
as secções centrais se voltem para cima. Preparar
Inocular quantidade equivalente de não menos que 25
impressões pareadas em lâmina de vidro para microscopia
doses de vacina raiva (inativada) em 5 culturas de células
devidamente identificada. Paralelamente, preparar em
do mesmo tipo utilizado na produção da vacina ou outra
lâminas devidamente identificadas, impressões para
cultura de células com sensibilidade semelhante ao vírus
controle utilizando camundongos sabidamente negativo
rábico. A proporção usada é de 3 cm2 de cultura por mililitro
e positivo para raiva, que, respectivamente, servirão de
de vacina. Após a adsorção do vírus é adicionado meio de
controles negativo e positivo. Deixar secar as lâminas
cultura em proporção não superior a 1:3 do volume da
por 30 minutos à temperatura de 20 °C a 25 °C e fixar
vacina utilizada. As culturas são observadas durante 21 dias
as impressões em acetona previamente resfriada a -20
e a detecção da presença de vírus rábico pode ser feita pela

v
°C, mantendo-as incubadas por duas a quatro horas a
inoculação em camundongos ou por imunofluorescência.
-20 °C. Deixar secar as lâminas à temperatura de 20 °C
a 25 °C. Proceder a coloração, circundando as impressões Por inoculação em camundongos, no 14º e no 21º dia
com substância que sirva para reter o conjugado durante de cultivo: 0,03 mL de uma mistura das amostras do
o período de incubação. Pode ser empregado esmalte. sobrenadante das culturas é inoculada, por via intracerebral,
Descongelar, no momento do uso, duas alíquotas de em 20 camundongos albino suíços de 12 a 15 g. Os animais
diluição de trabalho de conjugado para identificação do são observados por 14 dias e qualquer sintoma de raiva
vírus rábico (anticorpos contra o vírus rábico marcados deve ser confirmado por imunofluorescência.
geralmente com isotiocianato de fluoresceína) e diluir uma
1368 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Por imunofluorescência: as culturas são examinadas EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


no 21º dia após a inoculação e através do teste de
imunofluorescência é pesquisada a presença do vírus Cumpre com o estabelecido na monografia de Vacinas
rábico. para uso humano.

O teste é considerado satisfatório, se ao fim do período de


observação não for detectado a presença de vírus rábico ou
ROTULAGEM
o aparecimento de efeitos citopáticos nas culturas. Observar a legislação vigen

DETERMINAÇÃO DA ATIVIDADE
IMUNOGÊNICA VACINA RUBÉOLA ATENUADA
Vaccinum rubellae vivum
Método de desafio em camundongos: preparar, no mínimo,
três diluições da amostra e da vacina de referência em
salina tamponada fosfatada pH 7,6 e inocular, por via A vacina é constituída de vírus vivos atenuados e
intraperitoneal, 0,5 mL de cada diluição em, no mínimo, apresentada sob a forma liofilizada. Após reconstituição
16 camundongos albinos suíços de 10 g a 15 g. Reservar com diluente apropriado, tem aspecto de suspensão
30 animais não inoculados para o controle de título do homogênea transparente, podendo demonstrar coloração
vírus desafio. Realizar imunização de reforço inoculando devido à presença de indicador de pH.
as mesmas diluições em cada grupo de camundongos,
A produção da vacina é baseada no sistema de lote-semente
sete dias após a primeira imunização. Sete dias após
e a cepa de vírus utilizada ou cinco lotes consecutivos da
a segunda imunização, executar o desafio, inoculando
vacina, não podem induzir neuropatogenia em macacos
em cada camundongo volume de 30 mL, que contenha
suscetíveis ao vírus da rubéola. Além disso, a cepa
aproximadamente 50 DL50 de vírus rábico fixo da cepa CVS
viral tem que demonstrar imunogenicidade adequada
(challenge virus standard), por via intracerebral, de cada
e segurança para o ser humano. A replicação do vírus é
camundongo. Preparar duas diluições decimais a partir da
realizada em cultura de células suscetíveis e a suspensão
diluição de desafio e inocular 30 mL destas diluições e da
viral é identificada e controlada quanto à esterilidade. Após
diluição de desafio, por via intracerebral, nos três grupos
a clarificação da suspensão viral por método adequado
de 10 camundongos dos animais não imunizados. Observar
para remoção de resíduos celulares, algumas substâncias
os animais por 14 dias, registrando o número de vivos de
estabilizadoras, que, comprovadamente, não alteram a
cada mistura. Os animais mortos antes do quinto dia após
eficácia e segurança do produto, são adicionadas. Antes
a inoculação não devem ser considerados para o cálculo
do envase e liofilização, o produto é analisado quanto à
da atividade imunogênica. Calcular as doses efetivas
esterilidade, concentração de vírus e proteínas derivadas
50% (DE50) da amostra e da vacina de referência, assim
do soro animal utilizado no cultivo.
como a DL50 do vírus desafio, por método estatisticamente
comprovado. A faixa de resposta produzida (porcentagem O produto é envasado em recipientes adequados, liofilizado,
de sobrevivência) deve estar entre a maior e a menor rotulado e submetido aos controles requeridos.
diluição utilizada na amostra teste e padrão,, formando a
curva de regressão que deve apresentar relação linear. A Outras informações relativas a critérios de produção e seus
atividade imunogênica é determinada pela equação: controles estão indicadas na monografia de Vacinas para
uso humano.

IDENTIFICAÇÃO
AI= atividade imunogênica
Reconstituir a vacina com diluente apropriado e adicionar a
No mínimo 2,5 UI/dose individual humana. Quando se igual volume de soro contendo anticorpos neutralizantes para
refere o valor da atividade imunogênica (UI/mL), deve ser o vírus da rubéola. Incubar por 90 minutos à temperatura de
citado o número de DL50 real obtida na titulação do vírus 4 °C a 8 °C. Após a incubação, inocular a mistura da vacina
desafio, que é igual ao antilogaritmo da diferença entre a com o soro em cultura de células suscetíveis e manter por 12
DL50 calculada e a diluição da dose desafio utilizada. Os dias à temperatura de 32 °C a 33 °C. Como controle, uma
limites de confiança não devem estar abaixo de 25% ou cultura de células inoculada com o vírus vacinal e outra não-
acima de 400% da atividade determinada. A titulação da inoculada, respectivamente, tem que apresentar presença e
suspensão de desafio deve apresentar no mínimo 10 DL50. ausência de efeito citopatogênico (ECP). A ausência de ECP

v
A análise estatística deve demonstrar que não há desvios de na cultura de célula identifica o vírus vacinal.
linearidade e paralelismo das curvas dose-resposta.
ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS
TERMOESTABILIDADE
Umidade residual. Proceder conforme descrito na
Incubar a amostra à temperatura de 36 °C ± 1 °C por monografia de Vacinas para uso humano. No máximo 2%.
quatro semanas e proceder à Determinação da atividade
imunogênica. No mínimo 2,5 UI/dose individual humana.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1369

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA


Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste.
VACINA SARAMPO ATENUADA
Vaccinum morbillorum vivum

DOSEAMENTO
A vacina é constituída de vírus vivos atenuados e
Proceder ao abrigo da luz direta. Diluir em intervalos apresentada sob a forma liofilizada. Após reconstituição
de, no máximo, 1,0 log10 duas amostras da vacina a ser com diluente apropriado, tem aspecto de suspensão
analisada e uma amostra da vacina de referência em meio homogênea transparente, podendo demonstrar coloração
de cultura adequado. Inocular cada diluição em, pelo devido à presença de indicador de pH.
menos, 10 orifícios de microplaca contendo células RK-13
em suspensão e incubar à temperatura de 32 °C a 33 °C A produção da vacina é baseada no sistema de lote-semente
por 12 dias. Observar a presença ou ausência de ECP nas e a cepa de vírus utilizada, ou cinco lotes consecutivos da
culturas de células. Calcular o título da vacina por método vacina, não podem induzir neuropatogenia em macacos
estatístico comprovado. A potência da vacina é o valor suscetíveis ao vírus do sarampo. Além disso, a cepa
da média geométrica dos frascos analisados, expresso viral tem que demonstrar imunogenicidade adequada
em CCID50 (dose 50% infectante em cultura de célula) e segurança para o ser humano. A replicação do vírus é
por dose. Para a determinação ser considerada válida, é realizada em cultura de células suscetíveis e a suspensão de
necessário que (a) o controle de cultura de células apresente vírus é identificada e controlada quanto à esterilidade. Após
monocamada inalterada; (b) a variação de potência entre a clarificação da suspensão viral por método adequado
as duas amostras da vacina não seja maior que 0,5 log10 para remoção de resíduos celulares, algumas substâncias
CCID50; (c) a potência da vacina de referência não varie estabilizadoras, que comprovadamente não alteram a
mais que 0,5 log10 CCID50 do seu título médio; (d) o ECP eficácia e segurança do produto, são adicionadas. Antes
seja decrescente em relação às diluições crescentes; (e) as do envase e liofilização, o produto é analisado quanto à
diluições utilizadas no ensaio estejam entre 10% e 90% das esterilidade, concentração de vírus e de proteínas derivadas
culturas de células inoculadas. do soro animal.

A potência é de, no mínimo, 103 CCID50/dose. Caso O produto é envasado em recipientes adequados, liofilizado,
a amostra não cumpra os requisitos, repetir o teste. A rotulado e submetido aos controles requeridos.
potência é a média das duas determinações realizadas.
Outras informações relativas aos critérios de produção e
O método de unidades formadoras de “plaque” (UFP) seus controles estão indicadas na monografia de Vacinas
também pode ser empregado e seu valor de potência para para uso humano.
aprovação do produto tem que estar correlacionado com o
de CCID50. IDENTIFICAÇÃO
Reconstituir a vacina com diluente apropriado e adicionar
TERMOESTABILIDADE
igual volume de soro contendo anticorpos neutralizantes
O teste é realizado em paralelo ao Doseamento. Incubar para o vírus do sarampo. Incubar a 36 °C por uma hora.
amostra à temperatura de 37 °C por 7 dias e proceder Após a incubação, inocular a mistura em cultura de
conforme estabelecido no Doseamento. A vacina não células suscetíveis e manter à temperatura de 36 °C por
pode perder mais que 1,0 log10 CCID50, em relação ao sete dias. Utilizar como controles uma cultura de células
título determinado na amostra conservada em condições inoculada com o vírus vacinal e outra não inoculada que
adequadas. Além disso, não pode ter título inferior ao apresentam, ao final do teste, presença e ausência de efeito
preconizado para aprovação do Doseamento. Caso não citopatogênico (ECP), respectivamente. A ausência de ECP
cumpra o requisito, repetir o teste e o título final é a média na cultura de células identifica o vírus vacinal.
dos dois ensaios realizados.
ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Umidade residual. Proceder como descrito na monografia
Cumpre o estabelecido na monografia de Vacinas para uso de Vacinas para uso humano. No máximo 3%.
humano.
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA

v
ROTULAGEM
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste.
Observar a legislação vigente.
DOSEAMENTO
Proceder ao abrigo da luz direta. Diluir duas amostras
da vacina a ser analisada e uma amostra da vacina de
referência em intervalos de, no máximo, 1,0 log10 em
meio de cultura adequado. Inocular cada diluição em, pelo
1370 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

menos, 10 orifícios de microplaca contendo células Vero transparente, podendo demonstrar coloração devido à
em suspensão. Incubar por sete a nove dias a 36 °C ± 1 °C. presença de indicador de pH.
As culturas de células são observadas quanto à presença ou
ausência de ECP, e o título da vacina é calculado segundo Cada componente viral presente na vacina é produzido em
o método estimativo de Spearman & Karber. A potência separado, conforme descrito nas monografias específicas.
da vacina é o valor da média geométrica dos frascos
O produto é envasado em recipientes adequados, liofilizado,
analisados, expressa em CCID50 (dose 50% infectante em
rotulado e submetido aos controles requeridos.
cultura de célula) por dose.

Para a determinação ser considerada válida, é necessário IDENTIFICAÇÃO


que (a) ao final do ensaio o controle de cultura de células
apresente monocamada inalterada; (b) a variação de Reconstituir a vacina com diluente apropriado e adicionar
potência entre as duas amostras da vacina não seja maior igual volume mistura de soros contendo anticorpos
que 0,5 log10 CCID50; (c) a potência da vacina de referência neutralizantes para os vírus da caxumba, da rubéola e do
não varie mais que 0,5 log10 CCID50 do seu título médio; (d) sarampo. Manter por 90 minutos à temperatura de 4 °C a
o ECP seja decrescente em relação às diluições crescentes; 8 °C, inocular em cultura de células suscetíveis e manter
(e) as diluições utilizadas no ensaio estejam entre 10% e por 10 dias. Como controle do teste, cultura de células
90% das culturas de células inoculadas. inoculada com a vacina não-neutralizada com a mistura
de soros contendo anticorpos para os três tipos de vírus, e
A potência da vacina tem que ser, no mínimo, 103,7 CCID50/ outra não-inoculada, devem apresentar presença e ausência
dose para a cepa Biken Cam 70 e 103,0 CCID50/dose para de efeito citopatogênico, respectivamente. A ausência de
as demais cepas. Caso não cumpra os requisitos, repetir ECP na cultura de células inoculadas com a mistura da
a determinação da potência e o resultado é a média vacina mais anticorpos, identifica o produto.
geométrica dos dois ensaios realizados.

O método de unidades formadoras de “plaque” (UFP) ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS


pode ser, também, empregado e seu valor de potência para
aprovação do produto tem que estar correlacionado com o Umidade residual. Proceder conforme descrito na
de CCID50. monografia de Vacinas para uso humano. No máximo 2%.

TERMOESTABILIDADE TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA

O teste é realizado em paralelo ao Doseamento. Incubar Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste


uma amostra da vacina a 36 °C ± 1 °C, por sete dias, e
analisar conforme metodologia descrita para a Doseamento DOSEAMENTO
do produto. A vacina não pode perder mais que 1,0 log10
CCID50 em relação ao título determinado na amostra Proceder ao abrigo da luz direta. Diluir duas amostras
conservada em condições adequadas de temperatura. Não da vacina a ser analisada e uma amostra da vacina de
pode, também, apresentar título inferior ao especificado referência, em intervalos de, no máximo, 1,0 log10 em
para a potência do produto. meio de cultura adequado. Para titulação de cada tipo de
vírus, adicionar a cada diluição da vacina, igual volume
de antissoro específico heterólogo, conforme o esquema
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO seguinte:
Cumpre o estabelecido na monografia de Vacinas para uso
humano. Vírus a titular Soro
Caxumba antissarampo
ROTULAGEM Rubéola anticaxumba
Sarampo anticaxumba
Observar a legislação vigente.
Manter as misturas por 90 minutos à temperatura de 4 °C a
8 °C para a devida neutralização. Inocular cada diluição em
VACINA SARAMPO, CAXUMBA, 10 orifícios da microplaca contendo a suspensão de células
suscetíveis. Para titulação do vírus da caxumba e do vírus
RUBÉOLA* do sarampo, a inoculação é realizada em células Vero,

v
Vaccinum parotiditis et rubellae et morbillorum enquanto que, para a rubéola, em células RK-13. Incubar
vivum as microplacas contendo células Vero a 36 °C por 10 dias
e as microplacas contendo células RK-13 à temperatura
de 32 °C a 33 °C por 12 dias. Observar as culturas de
A vacina é constituída de mistura dos vírus vivos atenuados
células quanto à presença ou ausência de ECP e calcular
da caxumba, da rubéola e do sarampo e apresentada sob
os títulos de cada vírus presente na vacina, segundo um
a forma liofilizada. Após reconstituição com diluente
método estatístico comprovado. A potência de cada vírus
apropriado, tem aspecto de suspensão homogênea
é o valor da média geométrica dos frascos analisados,
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1371

expressa em CCID50 (dose 50% infectante em cultura de O produto é envasado em recipientes adequados, liofilizado,
célula) por dose. Para a determinação ser considerada rotulado e submetido aos controles requeridos.
válida, é necessário que (a) ao final do ensaio, o controle de
cultura de células apresente monocamada inalterada; (b) a
IDENTIFICAÇÃO
variação de potência entre as duas amostras da vacina seja,
no máximo, 0,5 log10 CCID50 para cada tipo de vírus; (c) a Reconstituir a vacina com diluente apropriado e adicionar
variação do título da vacina de referência seja, no máximo, igual volume de mistura de soros contendo anticorpos
0,5 log10 CCID50 do seu título médio para cada tipo de neutralizantes para os vírus da rubéola e do sarampo.
vírus; (d) o ECP seja decrescente em relação às diluições Manter por 90 minutos à temperatura de 4 °C a 8 °C.
crescentes; (e) as diluições utilizadas no ensaio estejam Inocular em cultura de células suscetíveis e manter por 10
entre 10% e 90% das culturas de células inoculadas. dias. Como controle do teste, cultura de células inoculada
com a vacina não neutralizada com a mistura de soros
A potência da vacina é, no mínimo, 103,7 CCID50/dose
contendo anticorpos para os dois tipos de vírus e outra não
para o vírus da caxumba e 103 CCID50/dose para os vírus
inoculada devem apresentar presença e ausência de efeito
do sarampo e da rubéola. Caso o produto não cumpra
citopatogênico (ECP), respectivamente. A ausência ECP
os requisitos de potência, o ensaio é repetido para o(s)
na cultura de células inoculadas com a mistura da vacina
tipo(s) de vírus em que não foi obtido o título limite para
mais anticorpos identifica o produto.
aprovação. A potência da vacina é a média geométrica dos
dois ensaios realizados.
ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS
O método de unidades formadoras de “plaque” (UFP)
também pode ser empregado, e o valor de potência para Umidade residual. Proceder conforme descrito na
aprovação do produto tem que estar correlacionado com o monografia de Vacinas para uso humano. No máximo 3%.
de CCID50.
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
TERMOESTABILIDADE
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste.
O teste é realizado em paralelo ao Doseamento. Incubar
uma amostra da vacina a 37 °C por sete dias e analisar
conforme metodologia descrita para a potência do produto.
DOSEAMENTO
A vacina não pode perder mais que 1,0 log10 CCID50/dose, Proceder ao abrigo da luz direta. Diluir duas amostras
em relação ao título determinado na amostra conservada em da vacina a ser analisada e uma amostra da vacina de
condições adequadas de temperatura, para cada tipo viral. referência, em intervalos de, no máximo, 1,0 log10 em meio
Além disso, não pode ter título inferior ao estabelecido de cultura adequado.
para aprovação do Doseamento. Caso não cumpra os
requisitos, repetir o teste e o título final é a média dos dois Inocular cada diluição em 10 orifícios da microplaca
testes realizados. contendo a suspensão de células suscetíveis. Para titulação
do vírus do sarampo a inoculação é realizada em células
Vero, enquanto que, para a rubéola, em células RK-13.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Incubar as microplacas contendo células Vero a 36 °C
Cumpre o estabelecido na monografia de Vacinas para uso por 10 dias e as microplacas contendo células RK-13 à
humano. temperatura de 32 °C a 33 °C por 12 dias. Observar as
culturas de células quanto à presença ou ausência de ECP
e calcular os títulos de cada vírus presente na vacina,
ROTULAGEM segundo um método estatístico comprovado.
Observar a legislação vigente. A potência de cada vírus é o valor da média geométrica
dos frascos analisados, expressa em CCID50 (dose
50% infectante em cultura de célula) por dose. Para a
VACINA SARAMPO, RUBÉOLA* determinação ser considerada válida, é necessário que (a)
Vaccinum rubellae et morbillorum vivum ao final do ensaio o controle de cultura de células apresente
monocamada inalterada; (b) a variação de potência entre as
duas amostras da vacina seja, no máximo, 0,5 log10 CCID50
A vacina é constituída de mistura dos vírus vivos atenuados para cada tipo de vírus; (c) a variação do título da vacina de

v
da rubéola e do sarampo e apresentada sob a forma referência seja, no máximo, 0,5 log10 CCID50 do seu título
liofilizada. Após reconstituição com diluente apropriado, médio para cada tipo de vírus; (d) o ECP seja decrescente
tem aspecto de suspensão homogênea transparente, em relação às diluições crescentes; (e) as diluições
podendo demonstrar coloração devido à presença de utilizadas no ensaio estejam entre 10% e 90% das culturas
indicador de pH. de células inoculadas.
Cada componente viral presente na vacina é produzido em A potência da vacina é, no mínimo, 103,7 CCID50/dose para
separado, conforme descrito nas monografias específicas. a cepa Biken Cam 70 e 103 CCID50/dose para as demais
cepas do vírus do sarampo e da rubéola. Caso o produto
1372 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

não cumpra os requisitos de potência, o ensaio é repetido Outras informações relativas aos critérios de produção e
para o(s) tipo(s) de vírus em que não foi obtido o título seus controles estão indicadas na monografia de Vacinas
limite para aprovação. A potência da vacina é a média para uso humano.
geométrica dos dois ensaios realizados.

O método de unidades formadoras de “plaque” (UFP) IDENTIFICAÇÃO


pode, também, ser empregado e o valor de potência para
A vacina, quando neutralizada com soro contendo
aprovação do produto tem que estar correlacionado com o
anticorpo específico para o vírus da varicela, inibe a
de CCID50.
formação de unidades formadoras de “plaque” (UFP) em
células suscetíveis conforme descrito em Doseamento.
TERMOESTABILIDADE
O teste é realizado em paralelo ao Doseamento. Incubar ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS
uma amostra da vacina à 37 °C por sete dias e analisar
Umidade residual. Proceder conforme descrito na
conforme metodologia descrita para a potência do produto.
monografia de Vacinas para uso humano. No máximo 3%.
A vacina não pode perder mais que 1,0 log10 CCID50/dose,
em relação ao título determinado na amostra conservada em
condições adequadas de temperatura, para cada tipo viral. TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Além disso, não pode ter título inferior ao estabelecido
para aprovação do Doseamento. Caso não cumpra os Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste
requisitos, repetir o teste. O título final é a média dos dois
testes realizados. DOSEAMENTO
Pelo menos dois frascos de vacina liofilizada e um de
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO vacina referência são submetidos ao método de unidades
Cumpre o estabelecido na monografia de Vacinas para uso formadoras de “plaque” (UFP). Diluir a vacina aplicando
humano. fator não maior que quatro e inocular cada diluição em,
pelo menos, três orifícios em placa contendo monocamada
de cultura de células diplóide humana suscetíveis. Após
ROTULAGEM adsorção por período em torno de 90 minutos à temperatura
de 37 °C, em ambiente de CO2 a 5%, os inóculos são
Observar a legislação vigente.
retirados e um meio de cultura, contendo agarose ou
carboximetilcelulose em concentração adequada, é
adicionado. As células são incubadas por cinco a sete dias,
VACINA VARICELA ATENUADA à temperatura de 37 °C, em ambiente de CO2 a 5%. Após o
Vaccinum varicellae vivum período de incubação, retirar o meio de crescimento, fixar
as células com formaldeído e corar com um corante vital.
A vacina é constituída de vírus vivos atenuados da A potência da vacina é calculada pela média do número
cepa OKA e apresentada sob a forma liofilizada. Após de plaques de, pelo menos, duas diluições e o resultado
reconstituição com diluente apropriado, tem aspecto de é expresso em log10 UFP/dose. Para a determinação ser
suspensão homogênea, transparente, podendo demonstrar considerada válida é necessário que (a) o controle de
coloração devido à presença de indicador de pH. cultura de células apresente monocamada inalterada; (b) a
A produção da vacina é baseada no sistema de lote-semente variação de potência entre as duas amostras da vacina não
e a cepa de vírus utilizada na produção não pode induzir seja maior que 0,5 log10 UFP; (c) a potência da vacina de
neuropatogenia em macacos suscetíveis ao vírus da varicela. referência não varie mais que 0,5 log10 UFP do seu título
Além disso, a cepa viral utilizada na produção tem que médio; (d) o número de UFP seja decrescente em relação
demonstrar imunogenicidade adequada e segurança para o às diluições crescentes.
ser humano. A replicação do vírus é realizada em cultura de A potência é de, no mínimo, 2 x 103 UFP/dose. Caso
células diplóide humana suscetíveis e a suspensão de vírus a amostra não cumpra com os requisitos repetir a
é identificada e controlada quanto à esterilidade. Após a determinação. A potência da vacina é a média geométrica
clarificação da suspensão viral por método adequado das duas determinações realizadas.
para remoção de resíduos celulares, algumas substâncias

v
estabilizadoras, que comprovadamente não alteram a
eficácia e segurança do produto, são adicionadas. Antes EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
do envase e liofilização, o produto é analisado quanto à
Cumpre o estabelecido na monografia de Vacinas para uso
esterilidade, concentração de vírus e de proteínas derivadas
humano.
do soro animal.

O produto é envasado em recipientes adequados, liofilizado, ROTULAGEM


rotulado e submetido aos controles requeridos.
Observar a legislação vigente.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1373
D. O filtrado utilizado no teste A. de Identificação
VARFARINA SÓDICA corresponde às reações de identificação do íon sódio
Warfarinum natricum (5.3.1.1).

E. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma


da Solução amostra, obtida no método B. de Doseamento,
O O corresponde àquele do pico principal da Solução padrão.

ENSAIOS DE PUREZA

ONa O Aspecto da solução. Dissolver 1 g em 20 mL de água. A


solução é límpida (5.2.25) e incolor (5.2.12).
CH3 pH (5.2.19). 7,2 a 8,6. Determinar em solução aquosa a
1% (p/v).

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em


C19H15NaO4; 330,31
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
varfarina sódica; 09101
sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de ácido acético
Sal de sódio de 4-hidroxi-3-(3-oxo-1-fenilbutil)-2H-1-
glacial, cloreto de metileno e cicloexano (20:50:50) como
benzopiran-2-ona (1:1)
fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 20 μL de cada
[129-06-6]
uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a
seguir.
Contém, no mínimo, 97,0% e, no máximo 102,0% de
C19H15NaO4, em relação à substância anidra. Solução (1): dissolver 0,20 g da amostra em acetona e
diluir para 10 mL com o mesmo solvente.
DESCRIÇÃO Solução (2): diluir 2 mL da Solução (1) em 10 mL de
acetona.
Características físicas. Pó cristalino branco e higroscópico.
Apresenta polimorfismo. Solução (3): diluir 1 mL da Solução (2) em 200 mL de
acetona.
Solubilidade. Facilmente solúvel em água e etanol, solúvel
em acetona, pouco solúvel em éter etílico e clorofórmio. Solução (4): dissolver 40 mg de varfarina SQR em acetona
e diluir para 10 mL com o mesmo solvente.
Constantes físico-químicas
Solução (5): transferir 10 mg de acenocumarol SQR e 1
Faixa de fusão (5.2.2): O precipitado obtido no teste A. de
mL da Solução (1) para balão volumétrico de 10 mL, diluir
Identificação, dessecado em estufa a 105 °C, funde entre
com acetona e completar o volume com o mesmo solvente.
159 °C a 163 °C.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
IDENTIFICAÇÃO secar ao ar. Examinar os cromatrogramas obtidos sob
luz ultravioleta (254 nm). Qualquer mancha obtida no
A. Dissolver cerca de 1 g de amostra em 25 mL de água. cromatograma com a Solução (1), com exceção da mancha
Adicionar 2 mL de ácido clorídrico e filtrar. Utilizar o principal, não pode ser mais intensa que a obtida no
filtrado para realizar o teste. O espectro de absorção do no cromatograma com a Solução (3) (0,1%). O teste não é
infravermelho (5.2.14) do resíduo de varfarina obtido no válido a não ser que o cromatograma obtido com a Solução
filtrado, disperso em óleo mineral apresenta máximo de (5) mostre duas manchas claramente separadas e que a
absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e mancha do cromatograma obtida com a Solução (3) seja
com as mesmas intensidades relativas daqueles observados claramente visível.
no espectro de varfarina SQR, preparado de maneira
idêntica. Água (5.2.20.1). Determinar em 1 g da amostra. No
máximo 4,0 %.
B. A mancha principal obtida no cromatograma da Solução
(2), no teste de Substâncias relacionadas, corresponde em Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. Dissolver
posição, cor e intensidade àquela obtido na Solução (4). 4 g da amostra em 45 mL de água. Adicionar 5 mL de ácido
acético glacial e agitar vigorosamente até o precipitado

v
C. Dissolver cerca de 1 g de amostra em 10 mL de água. aglomerar. Filtrar e determinar em 25 mL da solução
Adicionar 5 mL de ácido nítrico e filtrar. Adicionar ao obtida, utilizando ácido acético glacial para o ajuste do pH.
filtrado 2 mL de dicromato de potássio SR e agitar por 5 No máximo 0,001% (10 ppm).
minutos. Deixar em repouso por 20 minutos. A solução
obtida não apresenta coloração azul-esverdeada quando Cetonas Fenólicas. Pesar, exatamente, cerca de 1,25 g
comparada com o branco. da amostra, transferir para balão volumétrico de 10 mL
e dissolver com hidróxido de sódio 0,5 M. Completar o
volume com o mesmo solvente e homogeneizar. Deixar a
solução em repouso por 15 minutos. Medir a absorvância
1374 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

da solução resultante em 385 nm, utilizando hidróxido de


sódio 0,5 M para ajuste do zero. A absorvância em 385nm Procedimento: injetar, separadamente, 20 mL das Soluções
é de, no máximo, 0,20. amostra e padrão, registrar os cromatogramas e medir a
área média dos picos. Calcular o teor de C19H15NaO4 na
amostra a partir das respostas obtidas para as Soluções
DOSEAMENTO padrão e amostra.
A. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
absorção no ultravioleta (5.2.14). Transferir, exatamente, EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
cerca de 0,1 g da amostra para balão volumétrico de 100
mL, dissolver e completar o volume com hidróxido de Em recipientes protegidos da luz.
sódio 0,01 M. Diluir, sucessivamente, até concentração de
0,001 % (p/v). Preparar solução padrão de varfarina sódica ROTULAGEM
na mesma concentração, utilizando o mesmo solvente.
Medir as absorvâncias das soluções resultantes em 308 Observar a legislação vigente.
nm, utilizando hidróxido de sódio 0,01 M para ajuste do
zero. Calcular o teor de C19H15NaO4 na amostra a partir das CLASSE TERAPÊUTICA
leituras obtidas.
Anticoagulante.
B. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4), utilizando cromatógrafo
líquido provido de detector ultravioleta a 280 nm; coluna
VERMELHO PONCEAU 4R
de 250 mm e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada com
sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano; fluxo
da Fase móvel de 1,0 mL/minuto.

Tampão pH 7,4: Dissolver 6,8 g de fosfato de potássio


monobásico em 250 mL de água. Adicionar 160 mL de
hidróxido de sódio 0,2 M e completar o volume com água
até 1000 mL. Ajustar o pH para 7,4 com hidróxido de sódio
ou com ácido fosfórico.

Fase móvel: mistura de metanol, água e ácido acético


glacial (68:32:1).

Diluente: mistura de Tampão pH 7,4 e acetonitrila (85:15).

Solução amostra: dissolver quantidade exatamente pesada C20H11N2Na3O10S3; 604,47


da amostra com Diluente, para obter solução a 1 mg/mL. CI 16255
Diluir, sucessivamente, em Fase móvel, para obter solução Sal sódico do ácido 7-hidroxi-8-[2-(4-sulfo-1-naftalenil)
a 100 mg/mL. diazenil]-1,3-naftalenodissulfônico (3:1)
[2611-82-7]
Solução padrão: transferir 25 mg de varfarina SQR para
balão volumétrico de 25 mL, adicionar 15 mL de Tampão
pH 7,4 e deixar em ultrassom por 5 minutos, para obter Contém, no mínimo, 82% de C20H11N2Na3O10S3.
solução a 1 mg/mL. Completar o volume com Tampão pH
7,4. Diluir, sucessivamente, em Fase móvel, para obter DESCRIÇÃO
solução a 100 mg/mL.
Características físicas. Pó fino, vermelho, higroscópico.
Solução de resolução: transferir 0,1 g de propilparabeno Solução aquosa vermelha.
SQR para balão volumétrico de 100 mL, adicionar 50
mL de acetonitrila e deixar em ultrassom por 5 minutos. Solubilidade. Solúvel em água e em metanol, insolúvel em
Completar o volume com acetonitrila. Homogeneizar. etanol, acetona, éter etílico e em glicerol.
Transferir 2,5 mL dessa solução para balão volumétrico
de 25 mL, adicionar 2,5 mL da Solução padrão de 1 IDENTIFICAÇÃO
mg/mL e completar o volume com Fase móvel, obtendo
concentração de 100 µg/mL de propilparabeno e de O espectro de absorção no ultravioleta e visível (5.2.14),

v
varfarina, respectivamente. na faixa de 200 nm a 700 nm, de solução a 0,001% (p/v)
em acetato de amônio 0,02 M (pH 5,6), exibe máximos em
Injetar replicatas de 20 µL da Solução de resolução e 507 nm, 332 nm, 245 nm e 215 nm e mínimos em 375 nm,
registrar os cromatogramas. A resolução entre os picos 300 nm, e 238 nm, idênticos aos observados no espectro de
de propilparabeno e de varfarina não é maior que 2. O solução similar de ponceau 4R SQR.
desvio padrão relativo para as áreas de replicatas dos picos
registrados não é maior que 2,0 %.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1375

ENSAIOS DE PUREZA a 500 °C durante 1 hora. Resfriar em dessecador e pesar.


Calcular o teor de sulfatos pela expressão:
Corantes subsidiários. Proceder conforme descrito em
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando
sílica-gel G, como suporte, e mistura de 1-butanol, etanol, N × 0 ,6085 × 100 =
água e hidróxido de amônia (50:25:25:10), como fase % sulfatos
móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 2 µL de cada uma
p
em que
das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.
N = gramas de sulfato de bário;
Solução (1): solução a 10 mg/mL da amostra em água.
p = gramas da amostra usados na precipitação.
Solução (2): solução a 10 mg/mL de ponceau 4R padrão
em água. No máximo, 8% de cloretos e sulfatos.

Solução (3): diluir 1 mL da Solução (2) para 50 mL com Substâncias insolúveis em água. Dissolver 5 g da amostra
água. em 200 mL de água quente (80-90 °C) com agitação.
Resfriar à temperatura ambiente. Filtrar por placa filtrante,
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar previamente seca e pesada. Lavar com água fria até que as
secar ao ar. Examinar à luz ambiente e sob luz ultravioleta águas de lavagem se tornem incolores. Secar o filtro com
(254 nm). A mancha principal obtida com a Solução (1) o resíduo em estufa a 120 °C durante quatro horas e pesar.
corresponde em posição, cor e intensidade àquela obtida No máximo 0,2%.
com a Solução (2). Qualquer mancha secundária obtida
no cromatograma com a Solução (1), diferente da mancha Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. Determinar
principal, não é mais intensa que aquela obtida com a em 0,5 g da amostra. No máximo 0,004% (40 ppm).
Solução (3) (2%). Arsênio (5.3.2.5). Utilizar o Método I. Determinar em 1 g
Chumbo, cobre, estanho, zinco. Proceder conforme descrito da amostra. No máximo 0,0001% (1 ppm).
em Espectrofotometria de absorção atômica (5.2.13). Pesar Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 0,5 g da
2 g da amostra em cadinho de sílica e queimar brandamente amostra. Dessecar em estufa a 120 ºC por 4 horas ou a 135 ºC
sobre tela de amianto (± 350 °C); levá-lo à mufla durante 12 por 3 horas. No máximo 10%.
horas, sem ultrapassar a temperatura de 450 °C. Remover
o cadinho e resfriar. Misturar o resíduo com cerca de 2
mL de água e adicionar duas gotas de nitrato de magnésio DOSEAMENTO
a 50% (p/v). Secar sobre chapa elétrica e retornar à mufla
Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de
durante 3 a 4 horas, ou até que o resíduo esteja branco ou
absorção no visível (5.2.14). Preparar solução amostra
amarelado. Em seguida, resfriar, gotejar 1 a 2 mL de ácido
conforme descrito em Identificação. Preparar solução
nítrico e 1 mL de água e aquecer sobre chapa elétrica até
padrão na mesma concentração, utilizando o mesmo
quase secar. Dissolver os nitratos metálicos com 5 mL de
solvente. Medir as absorvâncias das soluções resultantes
água. Se necessário, centrifugar. Levar ao espectrofotômetro
em 507 nm, utilizando acetato de amônio 0,02 M (pH 5,6)
de absorção atômica, previamente calibrado, para leitura da
para ajuste do zero. Calcular o teor de C20H11N2Na3O10S3
concentração de cada um dos metais. No máximo 0,001%
na amostra a partir das leituras obtidas. Alternativamente,
(10 ppm) de chumbo, 0,002% (20 ppm) de cobre, 0,025%
realizar os cálculos considerando A(1%, 1 cm) = 442,5, em
(250 ppm) de estanho e 0,005% (50 ppm) de zinco.
507 nm, em acetato de amônio 0,02 M (pH 5,6).
Cloretos e sulfatos. Pesar 0,5 g da amostra, dissolver
em 200 mL de água, acidificar com 8 mL de ácido nítrico EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
a 25% (v/v) e titular com nitrato de prata 0,1 M SV em
potenciômetro com eletrodo combinado de prata. Cada mL Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
de nitrato de prata 0,1 M SV equivale a 5,85 mg de NaCl.

Pesar 0,5 g da amostra e dissolver com 100 mL de água ROTULAGEM


em banho-maria. Adicionar 35 g de cloreto de sódio,
Observar a legislação vigente.
isentos de sulfatos e agitar bem. Transferir para balão
volumétrico de 200 mL e completar o volume com solução
saturada de cloreto de sódio. Homogeneizar. Após 1 hora, CATEGORIA
filtrar por papel de filtro e transferir alíquota de 100 mL

v
do filtrado para béquer de 600 mL, diluir até 300 mL com Corante.
água e acidificar com ácido clorídrico SR, adicionando
leve excesso. Aquecer à fervura e gotejar, com agitação,
25 mL de cloreto de bário a 12% (p/v), ou até que não VERMELHO PONCEAU 4R LACA DE
ocorra mais precipitação. Deixar em repouso durante ALUMÍNIO
quatro horas. Separar o sulfato de bário por filtração, lavar
com água quente, secar o papel com o resíduo, transferir
para cadinho seco, previamente pesado e calcinar em mufla Corante constituído principalmente do sal sódico do
ácido 7-hidroxi-8-[2-(4-sulfo-1-naftalenil)diazenil]-1,3-
1376 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

nítrico a 25% (v/v) e titular com nitrato de prata 0,1 M SV


naftalenodissulfônico (3:1) - vermelho ponceau 4R - sobre em potenciômetro com eletrodo combinado de prata. Cada
substrato de alumina. Contém, no mínimo, 95% e, no mL de nitrato de prata 0,1 M SV equivale a 5,85 mg de
máximo, 105% do teor de corante declarado no rótulo. NaCl.

DESCRICÃO Medir outros 50 mL do filtrado, diluir a 300 mL com


água, acidificar com ácido clorídrico SR e mais 1 mL de
Características físicas. Pó fino, avermelhado. Higroscópico. excesso. Aquecer à fervura e gotejar, com agitação, 25 mL
de cloreto de bário a 12% (p/v). Deixar em repouso por
Solubilidade. Praticamente insolúvel em água e em quatro horas. Separar o sulfato de bário por filtração, lavar
etanol. Solúvel em hidróxido de sódio M, porém o corante com água quente, secar o papel com o resíduo, transferir
decompõe-se lentamente neste pH alcalino. para cadinho seco, previamente pesado e calcinar em mufla
a 500 °C durante 1 hora. Resfriar em dessecador e pesar.
IDENTIFICACÃO Calcular o teor de sulfatos pela expressão:

A. O espectro de absorção no ultravioleta e visível (5.2.14),


N × 0 ,6085 × 100
= % sulfatos
na faixa de 200 nm a 700 nm, de solução a 0,001% (p/v) p
em acetato de amônio 0,02 M (pH 5,6), exibe máximos em em que
507 nm, 332 nm, 245 nm e 215 nm e mínimos em 375 nm,
300 nm, e 238 nm, idênticos aos observados no espectro de N = gramas de sulfato de bário;
solução similar de ponceau 4R SQR. p = gramas da amostra usados na precipitação;
B. Transferir 0,15 g da amostra para béquer de 60 mL No máximo, 2% de cloretos e sulfatos.
e dissolver com cerca de 20 mL de ácido acético a 30%
(p/v) a quente, até que fique apenas opalescente. Esfriar Perda por dessecação (5.2.9). Pesar cerca de 0,5 g.
e dividir a solução em dois tubos de ensaio. A um deles Dessecar a amostra a 120 °C por 4 horas ou a 135 °C por 3
adicionar 2 mL de solução de morina a 3 mg/mL em etanol, horas. No máximo 20%.
recém preparada. Observar a fluorescência verde que se
desenvolve sob luz ultravioleta (254 nm), comparando Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 0,1 g da
com o tubo sem reativo. amostra. Deve conter entre 40 e 55%.

ENSAIOS DE PURIZA DOSEAMENTO

Corantes subsidiários. Proceder conforme descrito em Efetuar as diluições como descrito no método A. em
Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando Identificação, e ler a absorvância no pico máximo em
sílica-gel G, como suporte, e mistura de 1-butanol, etanol, cerca de 507 nm (5.2.14). Calcular o teor do corante pela
água e hidróxido de amônio (50:25:25:10), como fase expressão:
móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 2 µL de cada uma
das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.
A × 100
= % de vermelho ponceau 4R na amostra em
Solução (1): 0,25 g da amostra em 10 mL de hidróxido de 442,5 × p 507 nm
sódio 0,5 M.

Solução (2): 0,05 g de Ponceau 4R padrão em 10 mL de


hidróxido de sódio 0,5 M. em que
Solução (3): diluir a Solução (2) de modo a obter solução a p = peso da amostra em gramas na diluição efetuada.
1,0 mg/mL com o mesmo diluente.

Solução (4): diluir a Solução (1) de modo a obter solução a EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
0,5 mg/mL, com o mesmo diluente.
Em recipientes perfeitamente fechados, protegidos da luz.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar
secar ao ar. Examinar sob luz ambiente e luz ultravioleta
ROTULAGEM
(254 nm). A mancha principal obtida com a Solução (1)

v
corresponde em posição, cor e intensidade aquela obtida Observar a legislação vigente.
com a Solução (2). As manchas secundárias obtidas com
a Solução (1) não devem ser mais intensas do que aquelas
obtidas com a Solução (3) e a Solução (4) (2%). CATEGORIA

Cloretos e sulfatos. Pesar 10 g da amostra, agitar com 250 Corante.


mL de água, deixando em contato por 30 minutos. Filtrar.
Medir 50 mL do filtrado, equivalente a 2 g da amostra,
diluir para 200 mL com água, acidificar com 8 mL de ácido
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1377

Solução (2): dissolver em metanol 20 mg de timina SQR,


ZIDOVUDINA 20 mg da impureza A (1-[(2R,5S)-5-hidroximetil-2,5-
Zidovudinum diidro-2-furil]-5-metilpirimidino-2,4(1H, 3H)-diona), 20
mg de trifenilmetanol, adicionar 1 mL da Solução (1) e
H diluir para 100 mL com metanol.
O N O
HO Solução (3): diluir 5 mL da Solução (2) para 10 mL com
O metanol.
N
CH3 Desenvolver o cromatograma. Aguardar a ascensão do
solvente até 12 cm acima da linha de aplicação. Remover
a placa, deixar secar ao ar por cinco minutos e examinar
N3
sob luz ultravioleta (254 nm). No cromatograma obtido
C10H13N5O4; 267,24 com a Solução (1), a mancha correspondente à impureza
zidovudina; 09256 A não é mais intensa do que a mancha correspondente
3’-Azido-3’-desoxitimidina obtida no cromatograma com a Solução (3) (0,5%) e
[30516-87-1] qualquer mancha, com exceção da principal e as manchas
correspondentes às impurezas de zidovudina e timina
Contém, no mínimo, 97,0% e, no máximo, 102,0% de não são mais intensas do que a mancha correspondente
C10H13N5O4, em relação à substância dessecada. à zidovudina no cromatograma obtido com a Solução
(3) (0,5%). Nebulizar a placa com solução de vanilina a
1% (p/v) em ácido sulfúrico. No cromatograma obtido
DESCRIÇÃO com Solução (1), qualquer mancha correspondente ao
trifenilmetanol não é mais intensa do que a mancha
Características físico-químicas. Pó cristalino e
correspondente no cromatograma obtido com a Solução
acastanhado. Apresenta polimorfismo. Temperatura de
(3) (0,5%). O teste é válido se o cromatograma obtido
fusão (5.2.2): em torno de 124 °C.
com a Solução (2) apresentar quatro manchas claramente
Solubilidade. Ligeiramente solúvel em água, solúvel em separadas, correspondentes à timina SQR, à impureza A,
etanol. à zidovudina e ao trifenilmetanol, em ordem crescente de
fator de retenção (Rf).
Constantes físico-químicas.
Substâncias relacionadas 2. Proceder conforme descrito
Poder rotatório específico (5.2.8): +60,5° a +63,0°, a 25 em Doseamento. Preparar as soluções como descrito
°C, em relação à substância dessecada. Determinar em abaixo:
solução a 1% (p/v) em etanol.
Solução teste: dissolver quantidade exatamente pesada da
amostra em Fase móvel para obter solução a 1 mg/mL.
IDENTIFICAÇÃO
Solução teste diluída: transferir 0,25 mL da Solução teste
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) para balão volumétrico de 50 mL e completar o volume
da amostra, dispersa em cloreto de potássio, apresenta com Fase móvel.
máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles Solução de timina: dissolver quantidade exatamente pesada
observados no espectro de zidovudina SQR, preparado de de timina SQR em metanol para obter solução a 0,2 mg/
maneira idêntica. mL. Transferir 5 mL dessa solução para balão volumétrico
de 50 mL e completar o volume com Fase móvel, obtendo
solução a 20 µg/mL.
ENSAIOS DE PUREZA
Solução da impureza B: dissolver quantidade exatamente
Aspecto da solução. Dissolver 0,5 g em 50 mL de água, pesada da impureza B (1-(3-cloro-2,3-didesoxi-b-D-
aquecendo se necessário. A solução não é mais corada que ribofuranosil)-5-metilpirimidino-2,4(1H,3H)-diona) em
a mistura de 1 mL da Solução padrão de cor SC G (5.2.12) Fase móvel para obter solução a 0,1 mg/mL. Transferir
com 7 mL de água. 5 mL dessa solução para balão volumétrico de 50 mL e
Substâncias relacionadas 1. Proceder conforme descrito completar o volume com Fase móvel.
em Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), Injetar replicatas, de 10 µL da Solução de resolução
utilizando sílica-gel GF254, como suporte e mistura de descrita em Doseamento. O fator de cauda não deve ser
metanol e cloreto de metileno (10:90), como fase móvel. maior que 1,5 para o pico de zidovudina e para o pico da
Aplicar, separadamente, à placa, 10 mL de cada uma das impureza B. A resolução entre zidovudina e a impureza B
soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir. não deve ser menor que 1,4. O desvio padrão relativo das
Solução (1): dissolver 0,2 mg de amostra em metanol e áreas de replicatas dos picos registrados não é maior que
diluir para 10 mL com o mesmo solvente. 2,0%.

z
1378 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Procedimento: injetar, separadamente, 10 µL de cada umas DOSEAMENTO


das soluções descritas acima. Registrar os cromatogramas
por 1,5 vezes o tempo de retenção do pico principal Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
obtido com a Solução teste. As substâncias são eluídas de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
na seguinte sequência: tiamina, zidovudina e impureza B. de detector ultravioleta, a 265 nm; coluna cromatográfica
No cromatograma obtido com a Solução teste, a área de de 250 mm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno,
qualquer pico correspondente à timina não é maior que a empacotada com sílica quimicamente ligada a grupo
área sob o pico no cromatograma obtido com a Solução octadecilsilano (5 µm); fluxo da Fase móvel de 1,2 mL/
de timina (2,0%). A área de qualquer pico correspondente minuto.
a impureza B obtido com a Solução teste não é maior que
Fase móvel: mistura de metanol e água (20:80).
a área sob o pico correspondente no cromatograma obtido
com a Solução da impureza B (1,0%). A área de qualquer Solução amostra: dissolver quantidade exatamente pesada
outro pico obtido com a Solução teste, com exceção da amostra em Fase móvel para obter solução a 1 mg/mL.
do pico principal, não é maior que a área sob o pico do Transferir 10 mL dessa solução para balão volumétrico de
cromatograma obtido com a Solução teste diluída (0,5%). 50 mL e completar o volume com Fase móvel, obtendo
A soma das áreas de todos os picos, com exceção do pico solução a 0,2 mg/mL.
principal, obtidos com a Solução teste, não é maior do
que seis vezes a área sob o pico obtida com Solução teste Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada
diluída (3,0%). Desprezar qualquer pico com área menor de zidovudina SQR em Fase móvel para obter solução a
do que 10% da área sob o pico obtido no cromatograma da 0,2 mg/mL.
Solução teste diluída.
Solução de resolução: transferir 5 mg da impureza B
Metais pesados (5.3.2.3). Determinar em 1 g da amostra. (1-(3-cloro-2,3-didesoxi-b-D-ribofuranosil)-5-metilpirimidino-
Transferir para cadinho de sílica e misturar com 0,5 g de 2,4(1H,3H)-diona) para balão volumétrico de 50 mL, adicionar
óxido de magnésio. Incinerar até vermelho escuro sobre 25 mL da Solução padrão e completar o volume com Fase
chama. Prosseguir até obter massa homogênea branca móvel.
ou cinzenta. Se após 30 minutos de ignição a cor se
mantiver, esfriar, misturar a massa no cadinho com bastão Injetar replicatas, de 10 µL da Solução de resolução. O
de vidro, repetindo, em seguida, a incineração. Incinerar fator de cauda não deve ser maior que 1,5 para o pico de
em mufla a 500-600 °C por aproximadamente 1 hora. O zidovudina e para o pico da impureza B. A resolução entre
resíduo obtido é dissolvido com duas vezes 5 mL de ácido zidovudina e a impureza B não deve ser menor que 1,4.
clorídrico 0,2 M, acrescentando 0,1 mL de fenolftaleína SI. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos
Adicionar hidróxido de amônio 6 M até que se desenvolva registrados não é maior que 2,0%.
cor rósea. Esfriar. Descorar a solução com ácido acético Procedimento: injetar, separadamente, 10 µL das Soluções
glacial e acrescentar mais 0,5 mL do ácido. Se necessário, padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir
filtrar e diluir a solução com água para volume de 20 mL. as áreas sob os picos. Calcular o teor de C10H13N5O4 na
Transferir 12 mL da solução obtida para tubo de Nessler, amostra, a partir das respostas obtidas para as Soluções
adicionar 2 mL de tampão acetato pH 3,5 e homogeneizar padrão e amostra.
imediatamente.

Preparação padrão: misturar 2 mL de Solução padrão de EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO


chumbo (10 ppm Pb) a 0,5 g de óxido de magnésio em
cadinho de sílica. Em seguida, secar a mistura em estufa Armazenar em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
a 105 °C, incinerando logo após. Prosseguir a técnica do
preparo da amostra a partir de “O resíduo assim obtido é ROTULAGEM
dissolvido...”. A 10 mL da solução obtida adicionar 2 mL
da solução da amostra. Observar a legislação vigente.
Procedimento: em cada um dos tubos referentes à amostra
a ao padrão adicionar 1,2 mL de tioacetamida SR. A cor CLASSE TERAPÊUTICA
marrom que se desenvolve na amostra não deve ser mais
Antirretroviral.
intensa do que a obtida com o padrão. No máximo 0,002%
(20 ppm).

Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da ZIDOVUDINA CÁPSULAS


amostra. Dessecar em estufa entre 100 °C e 105 °C, até
peso constante. No máximo 1 %.
Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra. quantidade declarada de C10H13N5O4.
No máximo 0,25%.
IDENTIFICAÇÃO

z A. Pesar as cápsulas, remover o conteúdo e pesá-las


novamente. Homogeneizar o conteúdo das cápsulas.
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1379

Transferir quantidade do pó equivalente a 0,3 g de zidovudina Procedimento: injetar, separadamente, 10 µL das Soluções
para balão volumétrico de 200 mL. Adicionar 50 mL de (1) e (2), registrar os cromatogramas e medir as áreas sob
mistura de metanol e água (75:25), deixar em ultrassom por 5 os picos. Calcular a quantidade, em miligramas, de timina
minutos e completar o volume com metanol. Deixar decantar na amostra a partir da equação.
e diluir o sobrenadante, sucessivamente, com mistura de
r r 
metanol e água (75:25) até concentração de 0,0015% (p/v). 1000 × C ×  1 2 
O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14) da solução  T 
obtida, na faixa de 200 nm a 400 nm, exibe máximos e
mínimos somente nos mesmos comprimentos de onda de Em que:
solução similar de zidovudina SQR.
C = concentração, em mg/mL, de timina na Solução (2);
B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
da Solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde r1 e r2 = respostas dos picos referentes à timina obtidos nas
àquele do pico principal da Solução padrão. Soluções (1) e (2), respectivas;

T = quantidade de zidovudina, em miligramas, na massa


CARACTERÍSTICAS de pó utilizada para o preparo da Solução (1), conforme
determinado em Doseamento.
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
No máximo 3,0%.
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste.

Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste. TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA


Procedimento para uniformidade de conteúdo. Proceder Contagem do número total de micro-organismos
conforme descrito em Doseamento. Preparar a Solução mesófilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
amostra como descrito a seguir.
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3).
Solução amostra: pesar individualmente cada cápsula, Cumpre o teste.
transferir o conteúdo para balão volumétrico de 100 mL e
pesar novamente. Adicionar 30 mL de mistura de metanol
e água (75:25). Deixar em ultrassom por 20 minutos e DOSEAMENTO
completar o volume com o mesmo solvente. Filtrar. Diluir Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
com o mesmo solvente até concentração de 0,1 mg/mL. de alta eficiência (5.2.17.4). Proceder conforme descrito
em Doseamento na monografia de Zidovudina. Preparar
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5) Soluções padrão e amostra como descrito a seguir.

Meio de dissolução: água, 900 mL Solução amostra: pesar 20 cápsulas, remover o conteúdo
e pesá-las novamente. Homogeneizar o conteúdo das
Aparelhagem: pás, 50 rpm cápsulas. Transferir quantidade do pó equivalente a 100
mg de zidovudina para balão volumétrico de 100 mL e
Tempo: 45 minutos
adicionar 30 mL de mistura de metanol e água (75:25).
Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de Deixar em ultrassom por 20 minutos e completar o volume
dissolução, filtrar e diluir, se necessário, em mistura de com o mesmo solvente. Filtrar. Transferir 10 mL do filtrado
metanol e água (75:25) até concentração adequada e para balão volumétrico de 100 mL e completar o volume
proceder conforme descrito em Doseamento. Calcular a com o mesmo solvente.
quantidade de C10H13N5O4 dissolvida no meio a partir das
Solução padrão: dissolver 10 mg de timina em metanol e
respostas obtidas com as Soluções padrão e amostra.
transferir para balão volumétrico de 50 mL quantitativamente
Tolerância: não menos que 75% (Q) da quantidade e completar o volume com mesmo solvente. Transferir 1
declarada de C10H13N5O4 se dissolvem em 45 minutos. mL desta solução e 10 mg de zidovudina SQR para balão
volumétrico de 100 mL, dissolver em 25 mL de mistura
de metanol e água (75:25) e completar o volume com o
ENSAIOS DE PUREZA mesmo solvente. Homogeneizar.
Limite de timina. Proceder conforme descrito em Injetar replicatas de 10 µL da Solução padrão. Os tempos
Doseamento. Preparar as Soluções (1) e (2) como descrito de retenção relativos são cerca de 0,2 para a timina e 1,0
a seguir. para a zidovudina. A resolução entre os picos de zidovudina
e timina não é menor que 5,0. O fator de cauda para o
Solução (1): utilizar a Solução amostra obtida em
pico da zidovudina não é maior que 2,0. O desvio padrão
Doseamento.
relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não é
Solução (2): utilizar a Solução padrão obtida em maior que 2%.

z
Doseamento.
Procedimento: injetar separadamente, 10 µL das Soluções
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as
1380 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

áreas sob os picos. Calcular a quantidade de C10H13N5O4 Procedimento: injetar, separadamente, 10 µL das Soluções
nas cápsulas a partir das respostas obtidas com as Soluções (1) e (2), registrar os cromatogramas e medir as áreas sob
padrão e amostra. os picos. Calcular a quantidade, em miligramas, de timina
na amostra a partir da equação.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.

Em que:
ROTULAGEM
C = concentração, em mg/mL, de timina na Solução (2);
Observar a legislação vigente.
r1 e r2 = respostas dos picos referentes à timina obtidos nas
Soluções (1) e (2), respectivamente;
ZIDOVUDINA SOLUÇÃO INJETÁVEL Q = quantidade de zidovudina, em miligramas, no volume
de solução injetável utilizado no preparo da Solução (1).

Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da No máximo 1,0%.


quantidade declarada de C10H13N5O4.
DOSEAMENTO
IDENTIFICAÇÃO
Proceder conforme descrito em Doseamento na monografia
A. Transferir volume da solução injetável equivalente de Zidovudina. Preparar as Soluções padrão e amostra
a 20 mg de zidovudina para balão volumétrico de 200 como descrito a seguir.
mL e completar o volume com mistura de metanol e
Solução padrão: dissolver 10 mg de timina SQR em
água (75:25). Transferir 15 mL desta solução para balão
metanol e diluir para 50 mL com o mesmo solvente.
volumétrico de 100 mL e completar o volume com o
Transferir 1 mL desta solução e 10 mg de zidovudina SQR
mesmo solvente. Homogeneizar. O espectro de absorção
para balão volumétrico de 100 mL, dissolver em 25 mL de
no ultravioleta (5.2.14), na faixa de 200 nm a 400 nm, da
mistura de metanol e água (75:25) e completar o volume
solução obtida exibe máximos e mínimos somente nos
com o mesmo solvente. Homogeneizar.
mesmos comprimentos de onda da solução similar de
zidovudina SQR. Solução amostra: transferir, exatamente, volume da solução
injetável equivalente a cerca de 25 mg de zidovudina para
B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma
balão volumétrico de 250 mL e completar o volume com
da Solução amostra, obtida em Doseamento corresponde
Fase móvel. Homogeneizar.
àquele do pico principal da Solução padrão.
Procedimento: injetar, separadamente, 10 µL das Soluções
CARACTERÍSTICAS padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as
áreas sob os picos. Calcular a quantidade de C10H13N5O4
Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste. na solução injetável a partir das repostas obtidas com as
Soluções padrão e amostra.
pH (5.2.19). 3,0 a 4,0. Determinar em mistura de volume
da solução injetável contendo 0,15 g de zidovudina e 5 mL
de cloreto de potássio 0,12 M. EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste. ROTULAGEM

Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No máximo 1,0 UE/ Observar a legislação vigente.


mg de zidovudina.

ZIDOVUDINA SOLUÇÃO ORAL


ENSAIOS DE PUREZA
Limite de timina. Proceder conforme descrito em Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
Doseamento. Preparar as Soluções (1) e (2) como descrito quantidade declarada de C10H13N5O4.
a seguir.

Solução (1): utilizar a Solução amostra obtida em IDENTIFICAÇÃO


Doseamento.
A. Proceder como descrito em Cromatografia em camada

z
Solução (2): utilizar a Solução padrão obtida em delgada (5.2.17.1). Utilizar sílica-gel GF254 como suporte,
Doseamento. e mistura de ácido butílico, n-heptano, acetona e hidróxido
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1381

de amônio (40:30:30:10) como Fase móvel. Aplicar Solução amostra: transferir volume de zidovudina
separadamente, em forma de banda, 5 µL de cada uma das solução oral equivalente a 0,1 g de zidovudina para balão
soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir. volumétrico de 100 mL e completar o volume com Fase
móvel. Homogeneizar. Transferir 5 mL desta solução para
Solução (1): solução a 5 mg/mL da amostra em mistura de balão volumétrico de 50 mL e completar o volume com
metanol e água (75:25). Fase móvel. Homogeneizar.
Solução (2): solução a 5 mg/mL de zidovudina SQR em Solução padrão estoque: solução a 1 mg/mL de zidovudina
mistura de metanol e água (75:25). SQR em Fase móvel.
Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar Solução padrão de timina: transferir exatamente cerca
secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). A de 20 mg de timina para balão volumétrico de 200 mL.
mancha principal obtida com a Solução (1) corresponde Acrescentar 150 mL de Fase móvel e deixar em ultrassom
em posição e intensidade àquela obtida com a Solução (2). por 10 minutos. Completar o volume com Fase móvel.
B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma Homogeneizar.
da Solução amostra obtida em Doseamento corresponde Solução padrão: transferir 10 mL de Solução padrão
àquele do pico obtido com a Solução padrão. estoque e 2 mL de Solução padrão de timina para balão
volumétrico de 100 mL e completar o volume com Fase
CARACTERÍSTICAS móvel. Homogeneizar.

Determinação de volume (5.1.2). Cumpre o teste. Injetar replicatas de 10 mL da Solução padrão. Os tempos
de retenção relativos são cerca de 0,12 para timina e 1,0
pH (5.2.19). 3,0 a 4,0. Determinar em volume da solução para zidovudina. A resolução entre os picos de timina e de
oral contendo 0,15 g de zidovudina acrescido de 5 mL de zidovudina não é menor que 4,0. O fator de cauda para o
cloreto de potássio 0,12 M. pico da zidovudina não é maior que 2,0. O desvio padrão
relativo das áreas de replicatas sob os picos registrados não
deve ser maior que 2,0%.
TESTE DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Procedimento: injetar separadamente, 10 mL da Solução
Contagem do número total de micro-organismos
padrão e da Solução amostra, registrar os cromatogramas
mesófilos aeróbicos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.
e medir as áreas sob os picos. Calcular a quantidade de
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3). zidovudina (C10H13N5O4) na solução oral a partir das
Cumpre o teste. respostas obtidas com a Solução padrão e a Solução
amostra.

ENSAIOS DE PUREZA
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Limite de timina. Proceder como descrito em Doseamento.
Preparar as Soluções (1) e (2) como descrito a seguir. Em recipientes bem fechados.

Solução (1): utilizar a Solução amostra obtida em


Doseamento. ROLTULAGEM

Solução (2): utilizar a Solução padrão de timina obtida em Observar a legislação vigente.
Doseamento.

Procedimento: injetar separadamente, 10 mL das Soluções ZIDOVUDINA E LAMIVUDINA


(1) e (2), registrar os cromatogramas e medir as áreas sob COMPRIMIDOS
os picos. A área relativa ao pico de timina obtido com a
Solução (1) não é superior a 3% da área relativa ao pico de
timina obtido com a Solução (2). Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da
quantidade declarada de zidovudina (C10H13N5O4) e
lamivudina (C8H11N3O3S).
DOSEAMENTO
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido IDENTIFICAÇÃO
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 240 nm; coluna de 125 mm de Os tempos de retenção dos picos principais do cromatograma
comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada com da Solução amostra, obtida no Doseamento, correspondem
sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 mm), àqueles dos picos principais da Solução padrão.
mantida à temperatura ambiente; fluxo da Fase móvel de
1 mL/minuto.
CARACTERÍSTICAS

z
Fase móvel: mistura de acetato de sódio 0,04 M, metanol,
Determinação de peso (5.1.1). Cumpre o teste.
acetonitrila e ácido acético glacial (900:90:10:2).
Teste de dureza (5.1.3.1). Cumpre o teste.
1382 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

Teste de friabilidade (5.1.3.2). Cumpre o teste. áreas sob os picos. Calcular a quantidade de zidovudina e
lamivudina nos comprimidos a partir das respostas obtidas
Teste de desintegração (5.1.4.1). Cumpre o teste. com as Soluções padrão e amostra.
Uniformidade de doses unitárias (5.1.6). Cumpre o teste.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
TESTE DE DISSOLUÇÃO (5.1.5) Em recipientes bem fechados.
Meio de dissolução: água, 900 mL
ROTULAGEM
Aparelhagem: pás, 50 rpm
Observar a legislação vigente.
Tempo: 60 minutos

Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de


dissolução e diluir, se necessário, com Fase móvel até
concentração adequada. Proceder conforme descrito em
Doseamento.

Tolerância: não menos que 80% (Q) da quantidade


declarada de zidovudina (C10H13N5O4) e lamivudina
(C8H11N3O3S) se dissolvem em 60 minutos.

DOSEAMENTO
Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido
de detector ultravioleta a 270 nm; coluna de 125 mm de
comprimento e 4 mm de diâmetro interno, empacotada
com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5
mm), mantida à temperatura ambiente, fluxo da Fase móvel
de 1 mL/minuto.

Fase móvel: mistura de tampão acetato de amônio 0,1 M,


metanol e ácido acético glacial (65:35:0,1).

Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos.


Transferir quantidade do pó equivalente a 75 mg
de zidovudina e 37,5 mg de lamivudina para balão
volumétrico de 100 mL. Adicionar 70 mL de água e deixar
em ultrassom por 30 minutos. Completar o volume com o
mesmo solvente, homogeneizar e filtrar. Transferir 1 mL
do filtrado para balão volumétrico de 25 mL e completar o
volume com Fase móvel, obtendo uma solução a 30 mg/mL
de zidovudina e 15 mg/mL lamivudina.

Solução padrão estoque: pesar, exatamente, cerca de 75 mg


de zidovudina SQR e 37,5 mg de lamivudina SQR e transferir
para balão volumétrico de 100 mL com auxílio de 70 mL de
água. Deixar em ultrassom por 15 minutos e completar o
volume com o mesmo solvente, obtendo uma solução de
0,75 mg/mL de zidovudina e 0,375 mg/mL de lamivudina.

Solução padrão: transferir 1 mL da Solução padrão


estoque para balão volumétrico de 25 mL e completar
com Fase móvel, obtendo solução padrão de 30 mg/mL de
zidovudina e 15 mg/mL lamivudina.

Injetar replicatas de 20 mL da Solução padrão. Os tempos


de retenção relativos são cerca de 1,0 para lamivudina e
1,8 para zidovudina. O desvio padrão relativo das áreas de
replicatas dos picos registrados não deve ser maior que 2%.

z
Procedimento: injetar separadamente, 20 mL das Soluções
padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as

Você também pode gostar