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Fatores individuais que

afetam a ação
farmacológica
Profa. Dra. Marilia T. C. C. Patrão
Variação ou Variabilidade Individual
Diferenças na resposta a um fármaco, causadas por concentrações
diferentes nos locais de ação do fármaco ou por diferentes respostas a
uma mesma concentração do fármaco. Podem resultar em:

 ausência de eficácia;
 efeitos colaterais inesperados.

Os três principais tipos de variabilidade são:

 Farmacocinética;
 Farmacodinâmica;
Idiossincrásica.

As principais causas de variabilidade individual são:

Idade
Sexo
Peso e composição corpórea
Fatores genéticos (ex.: etnia)
Fatores imunológicos
Estados patológicos
atores que interferem nas ações dos fármaco
Fatores

Extrínsecos: Intrínsecos:
Constitucionais: Relacionados ao fármaco:
•Espécie animal •Formulação farmacêutica
•Etnia cápsulas, comprimidos ou drágeas

•Idade •Via de administração


biotransformação, barreira hematoencefálica
•Peso e composição corpórea
obesos possuem menos “água” •Condições de uso
•Sexo efeitos cumulativos, tolerância
diferenças na biotransformação
•Fatores Genéticos •Associação medicamentosa
diferentes densidades enzimáticas
•Fatores Imunológicos •Fatores físico-químicos:
lipossolubilidade, coeficiente de
partição óleo/água, tamanho e forma
Condicionais:
molecular, carga elétrica.
•Estados patológicos
•Estado psicológico – efeito placebo
atores que interferem nas ações dos fármaco
Efeitos da Etnia
Ex.: chineses x caucasianos no metabolismo do álcool (deficiência
de aldeído desicrogenase)

Ex.2: Sensibilidade ao propranolol

- Fatores genéticos + Fatores ambientais

+ sensíveis aos efeitos - sensíveis aos efeitos


do propranolol do propranolol

Porém…Metabolismo
do propranolol é mais
rápido!
Efeitos da Etnia
Ex.: chineses x caucasianos no metabolismo do álcool (deficiência
de aldeído desicrogenase)

Ex.2: Sensibilidade ao propranolol

- Fatores genéticos + Fatores ambientais

+ sensíveis aos efeitos - sensíveis aos efeitos


do propranolol do propranolol

Porém…Metabolismo
do propranolol é mais Variabilidade farmacodinâmica
rápido!
Efeitos da Idade
Eliminação de fármacos é menos eficiente em recém-nascidos e
em pessoas idosas  efeitos são mais prolongados nos extremos
da vida

Principais fatores envolvidos:

Fatores fisiológicos (ex.: reflexos cardiovasculares alterados)


Fatores patológicos (ex.: hipotermia)
Composição corpórea alterada (relação água/gordura)
Diferenças na excreção renal
Diferenças na taxa de biotransformação
 Diferenças na sensibilidade aos fármacos
Efeitos da Idade
Efeitos marcantes nos extremos da vida

Principais fatores envolvidos:

Fatores fisiológicos (ex.: reflexos cardiovasculares alterados)


Fatores patológicos (ex.: hipotermia)
Composição corpórea alterada (relação água/gordura)
Diferenças na excreção renal
Diferenças na taxa de biotransformação
Diferenças na sensibilidade aos fármacos
Efeitos da Idade
Efeitos marcantes nos extremos da vida

Principais fatores envolvidos:

Fatores fisiológicos (ex.: reflexos cardiovasculares alterados)


Fatores patológicos (ex.: hipotermia)
Composição corpórea alterada (relação água/gordura)
Diferenças na excreção renal
Diferenças na taxa de biotransformação
Diferenças na sensibilidade aos fármacos
Efeitos da Idade
Diferenças na excreção renal

Eliminação dos fármacos é menos eficiente nos


extremos da vida  aumento na meia-vida plasmática

Ritmo de filtração glomerular (RFG) em recém –


nascidos é reduzida, assim como função tubular 
meia-vida plasmática de alguns fármacos pode
aumentar consideravelmente.

Após 1 semana, função renal já é semelhante a de


adultos (exceção: prematuros)

RFG começa a declinar aos 20 anos de idade (queda


chega a 50% aos 75 anos)
Variação Farmacocinética:
Efeito da idade nas meias-vidas plasmáticas de
várias drogas
Efeitos da Idade
Efeitos marcantes nos extremos da vida

Principais fatores envolvidos:

Fatores fisiológicos (ex.: reflexos cardiovasculares alterados)


Fatores patológicos (ex.: hipotermia)
Composição corpórea alterada (relação água/gordura)
Diferenças na excreção renal
Diferenças na taxa de biotransformação
Diferenças na sensibilidade aos fármacos
Efeitos da Idade
Diferenças na biotransformação

Recém-nascidos têm baixa atividade de uma série de


enzimas microssomais, como por exemplo oxidase
microssomal, glicorunil transferase, acetil transferase
hepática, esterases plasmáticas  falta de atividade de
conjugação  aumento da meia vida plasmática

Ex.: Síndrome do bebê cinzento (cloranfenicol)

Idosos: atividade de enzimas microssomais diminui,


além de o volume de distribuição (relação
água/gordura) ser alterada  aumento da meia vida
plasmatica

Ex: Diazepam x esquecimento de fatos recentes


Variação Farmacocinética:
Efeito da idade nas meias-vidas plasmáticas de
várias drogas
Efeitos da Idade
Efeitos marcantes nos extremos da vida

Principais fatores envolvidos:

Fatores fisiológicos (ex.: reflexos cardiovasculares alterados)


Fatores patológicos (ex.: hipotermia)
Composição corpórea alterada (relação água/gordura)
Diferenças na excreção renal
Diferenças na taxa de biotransformação
Diferenças na sensibilidade aos fármacos
Variação Farmacodinâmica:
Efeitos da Idade
Diferenças na sensibilidade aos fármacos

A mesma
concentração
plasmática pode
causar efeitos
diferentes em
Efeitos da Gravidez

Alterações fisiológicas podem alterar eliminação do


fármaco na mãe e no feto.

 concentração plasmática de albumina é menor

 débito cardíaco está aumentado

 barreira placentária: fármacos que atravessam


são lentamente eliminados
Variação Farmacocinética
Efeitos da Gravidez
Fatores Genéticos

Estudos em gêmeos idênticos  Muito da variabilidade


individual é geneticamente determinada

Farmacogenética: estuda o papel da herança na


variabilidade
de resposta a fármacos.

Resposta pode variar de reações adversas,


potencialmente letais, a igualmente séria falta de
eficácia terapêutica.

Infuência em aspectos farmacocinéticos e


farmacodinâmicos
Fatores Genéticos

Estudos em gêmeos idênticos  Muito da variabilidade


individual é geneticamente determinada

Farmacogenética: estuda o papel da herança na


variabilidade
de resposta a fármacos.

Resposta pode variar de reações adversas,


potencialmente letais, a igualmente séria falta de
eficácia terapêutica.

Infuência em aspectos farmacocinéticos e


farmacodinâmicos
Fatores Genéticos

Principais modificações: polimorfismos de uma única


base, inserções, deleções e repetições de
microssatélites e o splicing de RNA.

Primeiros estudos de farmacogenômica: não haviam


ferramentas para investigação em nível molecular 
observação de pacientes

Fenotipagem: determinação do índice metabólico do


paciente
(qt de fármaco excretado/qt de fármaco administrado)
Divisão em metabolizadores lentos, metabolizadores
intermediários, metaboliadores extensivos e
metabolizadores ultra-rápidos (classificação pode mudar de
acordo com o gene estudado)
Fatores Genéticos
Fenotipagem

Variação genética da enzima N-acetiltransferase 2 (NAT2). Concentrações


plasmáticas de isoniazida em 267 indivíduos 6h após a administração de
uma dose oral idêntica. A distribuição bimodal da frequência em
acetiladores rápidos e lentos resulta de polimorfismos posteriormente
identificados no gene NAT2.
Fatores Genéticos

Com o advento de ferramentas moleculares, foi possível


correlacionar dados de fenotipagem com características
do DNA dos pacientes.

Ex.: Variações polimórficas do gene da citocromo P450 2D6


(CYP2D6) – metabolizadores ultra rápidos mostraram ter múltiplas
cópias do gene em questão!

Variações polimórficas da tiopurina S-metiltransferase (TPMT) -


TPMT*1 é o alelo selvagem, associado com a alta atividade da
enzima TPMT e designado por TPMTH. O alelo TPMT*3A, associado
com a baixa atividade e designado por TPMTL, é o principal
responsável pelos efeitos tóxicos do fármaco. Homozigotos
TPMT*3A estão sob risco muito aumentado de mielossupressão
quando tratados com doses-padrão de tiopurinas!
tores Genéticos
notipagem + Ferramentas de Biologia Molecular

Farmacogenética da citocromo P450 2D6 (CYP2D6) e da tiopurina S-metiltransferase (TPMT).


(A) Distribuição da frequência da razão de debrisoquina pelo seu metabolito 4-
hidroxidebrisoquina em 1011 suecos. “Cutoff” sinaliza a demarcação entre metabolizadores
lentos (PMs) e intermediários (EMs). UMs, metabolizadores ultra-rápidos. (B) Distribuição da
frequência do nível de atividade eritrocitária da TPMT em 298 doadores de sangue europeus
selecionados aleatoriamente. TPMTL e TPMTH indicam baixa (Low) e alta (High) atividade e
correspondem aos alelos TPMT*3A e TPMT*1, respectivamente, identificados posteriormente.
Reações Idiossincrásicas

Reações nocivas, algumas fatais, que ocorrem em uma


minoria de
indivíduos.

Podem ocorrer com baixas doses

Fatores genéticos podem ser responsáveis

Ex.: Sensibilidade ao antimalárico primaquina:


deficiência na G6PD leva a hemólise em 5-10% de
indivíduos caribenhos.

G6PD é responsável por manter nível de glutationa na


hemácia reduzido  primaquina reduz conteúdo de
glutationa da hemácia!
Reações Idiossincrásicas

Reações nocivas, algumas fatais, que ocorrem em uma


minoria de
indivíduos.

Podem ocorrer com baixas doses

Fatores genéticos podem ser responsáveis

Ex.: Porfirias: ausência de uma enzima hepática


necessária para a síntese do heme  acúmulo de
precursores do heme contendo porfirina  ataques
neurológicos, distúrbios GI etc  fármacos indutores
enzimáticos podem precipitar essas crises (indução da
ALA sintase, que sintetiza porfirina)
Variações devidas a patologias
Alterações Farmacocinéticas:

• Absorção:
– Estase gástrica (p. ex., enxaqueca);
– má-absorção (p. ex., esteatorréia a partir de insuficiência
pancreática);
– edema da mucosa ileal (p.ex. falência cardíaca, síndrome
nefrótica).

• Distribuição:
– Ligação alterada à proteína plasmática (p. ex., da fenitoína na
falência renal crônica);
– Barreira hematoencefálica prejudicada (p. ex. à penicilina na
meningite).

• Metabolismo:
– Doença hepática crônica;
– Hipotermia.
Variações devidas a patologias
Alterações Farmacodinâmicas:

• Receptores (p. ex., miastenia gravis – acs anti rcpt nicotínicos -,


diabetes insipidus nefrogênico – rcpt anormais de ADH -,
hipercolesterolemia familiar – alterações no rcpt de LDL).

• Transdução de sinal (p. ex., pseudohipoparatireoidismo –


acoplamento prejudicado com AC -, puberdade precoce familiar –
mutação em GPCR, gerando rcpt constitutivamente ativo).

• Mecanismos desconhecidos (p. ex. sensibilidade aumentada à


petidina no
hipotireoidismo).
Dessensibilização e Taquifilaxia

Perda do efeito de uma substância, comumente observada


quando administrada de modo contínuo ou repetidamente.

Taquifilaxia: evento agudo


Dessensibilização: evento crônico

O tempo decorrido entre o início e a recuperação varia de


segundos a dias ou semanas, e existem muitos mecanismos
diferentes envolvidos.

• Os mecanismos incluem:
– Alteração nos receptores;
– Exaustão de mediadores;
– Aumento do metabolismo da substância;
– Mecanismos fisiológicos compensatórios;
– Extrusão da substância das células (responsável pela
resistência a agentes quimioterápicos).

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