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1.1. – Definição
A nutrição consiste no conjunto de fenómenos físicos, químicos, físico-químicos e fisiológicos que se
passam no interior do organismo e mediante os quais este recebe e utiliza os materiais fornecidos pelos
alimentos, que lhe são necessários para a formação e manutenção da sua matéria viva e para a realização
das actividades próprias quer da vida vegetativa quer da vida da relação e do trabalho.
1.4. – Dieta
1.4.1. – Definição
Dieta consiste na quantidade de alimentos consumidos normalmente ou que se deseja administrar com um
fim determinado, neste caso geralmente destinada a prevenir doenças ou a actuar como terapêutica activa
ou adjuvante em doentes ou em convalescentes. O termo dieta pode significar a quantidade de alimentos
que são ingeridos por uma pessoa ou aplicar-se à quantidade de nutrientes dos alimentos relacionados
com as necessidades individuais.
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Cálculo das necessidades energéticas
O consumo de energia depende de vários factores nomeadamente:
Metabolismo Basal (BMR ou REE) – energia que o organismo necessita de consumir para o
funcionamento dos órgãos e sistemas de órgãos;
Acção dinâmica específica dos alimentos (SDA) – é a energia que o organismo gasta para se
metabolizar. Representa cerca de 10% do metabolismo basal;
Actividade física;
Temperatura ambiente – importante em países com grandes amplitudes térmicas.
Cálculo da actividade
A fórmula mais simples de calcular é:
Actividade ligeira – 20% do metabolismo basal;
Actividade moderada – 30% do metabolismo basal;
Actividade intensa – 40% do metabolismo basal.
1.5. – Calorimetria
A calorimetria é a ciência que se ocupa pela produção de calor pelos seres vivos. Lavoisier dizia “o
oxigénio é a fonte de toda a combustão”, e é o oxigénio o princípio básico da calorimetria. O organismo
converte alimentos em calor, sendo ele que determina a quantidade de calor consumida. Existem dois
tipos de calorimetria:
Calorimetria directa – relativa à produção de calor e energia. É a mais exacta, sendo mais difícil de
determinar a quantidade de calor produzida pelo indivíduo.
Calorimetria indirecta – relativa ao consumo de gases. Encontra-se relacionada com a libertação de
dióxido de carbono e consumo de oxigénio, sendo possível determinar a energia consumida através da
fórmula
Ec =4 ,83×V g .
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CAPÍTULO 2 – VITAMINAS
2.2. – Definição
As vitaminas são nutrientes orgânicos que se necessitam em pequenas quantidades para diversas funções
bioquímicas e que, em geral, não se conseguem sintetizar no organismo, pelo que se recebem pelos
alimentos.
As vitaminas são solúveis em água ou em lípidos, propriedade que é utilizada para a sua classificação.
As vitaminas hidrossolúveis, moléculas hidrofílicas e polares, foram designadas como vitaminas do
complexo B (excepto a vitamina C), e as vitaminas lipossolúveis, moléculas hidrofóbicas e apolares,
receberam designações alfabéticas (D,E,K,...).
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A ausência ou deficiência relativa de vitaminas na dieta conduz a estados característicos por defeito ou
doença. A deficiência de uma única vitamina é rara, uma vez que as dietas pobres normalmente
conduzem estados deficientes múltiplos, mas os síndromas definidos são característicos de deficiências de
vitaminas específicas.
Entre as vitaminas hidrossolúveis conhecem-se as seguintes doenças:
Béri-béri (deficiência de tiamina)
Queilose; glositis; seborreia; fotofobre (deficiência de riboflavina)
Pelagra (deficiência de niacina)
Neuritis periférica (deficiência de piridoxina)
Anemia megaloblástica; acidúria metilmalónica; anemia ferniciosa (deficiência de cobalamina)
Anemia megaloblástica (deficiência de ácido fólico)
Escorbuto (deficiência de ácido ascórbico)
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Devido à sua solubilidade na água, o excesso destas vitaminas é excretado na urina, pelo que raramente se
acumulam em concentrações tóxicas. O seu armazenamento é limitado (excepto a vitamina B12) e, em
consequência, devem-se receber com regularidade.
As vitaminas do complexo B são todas coenzimas e elaboradas por vegetais, com excepção da vitamina
B12 que não é armazenada no organismo. As vitaminas do complexo B podem ser libertadoras de
energia na medida que a riboflavina faz parte do FAD; a niacotinamida do NAD; a piridoxina é cofactor
de várias reacções e o ácido pantoténico é o acetil CoA. Existem vitaminas do complexo B que são
vitaminas hematopoiéticas (vitaminas que intervêm na formação das células sanguíneas) nomeadamente
o ácido fólico e a vitamina B12.
FONTES
A tiamina é produzida pelas plantas; pão de cevada; arroz; milho. É universal nas plantas, podendo-se
encontrar em animais. Os cereais não refinados e a carne são boas fontes.
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ABSORÇÃO
A tiamina é facilmente absorvida por transporte simples (difusão), não é armazenada e é excretada pela
urina.
DOENÇAS RELACIONADAS COM A TIAMINA
Na deficiência de tiamina suspendem-se as reacções que dela dependem ou que ficam limitadas de forma
importante, causando a acumulação de substratos tais como piruvato; pentoses; derivados -
cetocarboxilatos dos aminoácidos ramificados leucina, isoleucina e valina.
O défice de tiamina provoca Béri-béri, que é uma doença resultante de dietas ricas em hidratos de
carbono/pobres em tiamina tais como arroz descascado; açucar; farinha branca. Os sintomas desta doença
são neuropatias, esgotamentos; anorexia que levam a edemas; degeneração cardio-vascular, neurológica e
muscular.
A Encefalopatia de Wernicke é um estado que se relaciona com deficiência de tiamina. Encontar-se
frequentemente em alcoólicos crónicos que consomem poucos alimentos. Alguns peixes crus possuem
uma enzima termolábil – tiaminase – que destrói a tiamina.
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Todos estes sistemas enzimáticos são afectados perante o défice de riboflavina. Sendo coenzimas, as
flavoproteínas passan por uma redução reversível do anel de isoaloxacina para originar as formas
FONTES
A riboflavina é sintetizada em vegetais e microorganismos, mas não em mamíferos. Levedura, fígado e
rim são boas fontes desta vitamina.
ABSORÇÃO
A riboflavina é absorvida por transporte passivo no intestino por uma sequência de fosforilação para
formar riboflavina fosfato ou FMN e desfosforilação na mucosa intestinal.
FONTES
A niacina é produzida pelas plantas a partir do triptofano, utilizando grandes quantidades de vitamina B6.
Encontra-se em cereais e grão não refinados; leite e vegetais.
ABSORÇÃO
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A riboflavina é absorvida no intestino e excretada na urina. Ao ser absorvida necessita de uma sequência
de fosforilação.
+ +
A via alternativa de NAD consiste na conversão de triptofano em NAD , em que cada 60 mg de
triptofano origina 1 mg de niacina.
DOENÇAS RELACIONADAS COM A NIACINA
O excesso dietético de leucina pode causar a deficiência de niacina por inibição da quilonato-
+
fosforribosil-transferase, enzima chave na conversão de triptofano em NAD . O fosfato de piridoxal
+
(forma activa da vitamina B6) intervém como cofactor na via de síntese de NAD a partir do
triptofano, logo o seu défice poderá provocar um défice de niacina.
Outros estados que conduzem a sintomas de pelagra são a administração de determinados fármacos tais
como a isontacida; o síndroma do carcinoma maligno onde o metabolismo do triptofano se desvia para a
produção de serotonina; e a doença de Hartrup, onde há alteração na absorção de triptofano.
O ácido nicotínico foi utilizado para a terapêutica relativa à redução de colesterol plasmático, o que se
traduz a um bloqueio de FFA no tecido adiposo, que reduz a formação das lipoprotéinas VLDL; IDL e
LDL, transportadoras de colesterol.
FONTES
O ácido pantoténico encontra-se em cereais, legumes e tecidos animais.
ABSORÇÃO
O ácido pantoténico é absorvido no intestino e fosforilado pelo ATP, primariamente a ácido
fosfopantoténico e depois em CoA.
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DOENÇAS RELACIONADAS COM O ÁCIDO PANTOTÉNICO
A deficiência de ácido pantoténico é rara devido à sua ampla distribuição nos alimentos, sendo
particularmente abundante em tecidos animais, cereais integrais e legumes.
O síndroma do pé queimante atribui-se à deficiência de pantotenato em prisioneiros de guerra, e
acompanha a uma redução na capacidade de acetilação.
2.3.5. – Vitamina B6
A vitamina B6 é constituída por três derivados de piridina estreitamente relacionados: piridoxina;
piridoxal; piridoxamina e os seus fosfatos correspondentes. São percursores do fosfato de piridoxal que é
a forma activa e a principal transportadora plasmática da vitamina B6, .
Todas as formas de vitamina B6 são absorvidas no intestino, havendo, durante a digestão, uma certa
hidrólise de ésteres de fosfato. A maioria dos tecidos possui uma enzima – piridoxal cinase – responsável
que catalisa a fosforilação ATP-dependente das formas desfosforiladas da vitamina aos seus ésteres e
fosfatos respectivos. Apesar do fosfato de piridoxal ser a principal forma activa desta vitamina, também o
fosfato de piridoxamina pode actuar como coenzima activa.
O fosfato de piridoxal é uma coenzima de várias enzimas intervenientes no metabolismo de aminoácidos,
nomeadamente reacções de transaminação (tranferência de um grupo amina de um aminoácido para um
cetoácido que se transforma no aminoácido correspondente) e descarboxilação.
O fosfato de piridoxal forma uma base de Schiff entre o seu grupo aldeído e o radical amino de um
-aminoácido, facilitando as trocas das três ligações remanescentes do carbono -amino para permitir a
transaminação; descarboxilação ou a actividade da aldolase respectivamente.
O fosfato de piridoxal actua na glicogenólise, visto que é uma coenzima integrante no mecanismo de
acção da fosforilase (enzima responsável pela degradação do glicogénio). Nesta reacção também se
forma uma base de Schiff inicial com um grupo -amino de um resíduo de lisina da enzima que
permanece intacta através da fosforólise da ligação glicosídica 1→4 para formar glucose-1-fosfato.
A fosforilase muscular utiliza 70-80% da vitamina B6 corporal total.
Resumidamente, as funções da vitamina B6 são:
Síntese do heme (activa a glicina);
Síntese do NAD e triptofano;
Síntese dos aminoácidos e o seu catabolismo para a produção de neurotransmissores;
Síntese de esfingolípidos tais como a mielina.
FONTES
A vitamina B6 encontra-se em vegetais; grãos; sementes; leite; ovos; fígado; peixe; carne e ovos.
ABSORÇÃO
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A vitamina B6 é facilmente absorvida no intestino e fosforilada. No citoplasma, apenas o fosfato de
piridoxal e o fosfato de piridoxamina são activos.
2.3.6. – Biotina
A biotina é uma vitamina que não necessita de ser fosforilada para se tornar activa. A biotina consiste
num derivado imidazólico distruibuído em vários alimentos naturais. A biotina é uma coenzima da
carboxilase, funcionando como um componente de enzimas multi-subunitárias específicas responsáveis
que é a carboxibiotina (enzima). Este passo requer o consumo de HCO−3 ; ATP; Mg 2+ e acetil-CoA
(como efector alostérico). Deste modo, o grupo carboxilo activado é transferido para o substrato da
reacção, como, por exemplo, o piruvato.
A biotina participa em reacções de carboxilação, sendo coenzima de enzimas tais como:
Piruvato-carboxilase;
Acetil-CoA-carboxilase;
Propionil-CoA-carboxilase.
FONTES
Grande percentagem de biotina é obtida por via sintética de bactérias intestinais, podendo existir também
em múltiplas fontes alimentares tais como soja; gema e tomate.
ABSORÇÃO
A biotina é absorvida e excretada por transporte passivo.
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DOENÇAS RELACIONADAS COM A BIOTINA
O consumo de ovos crus pode causar a deficiência de biotina visto que a clara de ovo contém uma
proteína termolábil (sensível ao calor) - avidina – que se combina de forma consistente com a biotina,
impedindo a sua absorção e desencadeando a sua deficiência. Os sintomas incluem depressão;
alucinações; dores musculares e dermatites.
A ausência da enzima holocarboxilase sintetase, que adere a biotina ao resíduo de lisina das apoenzimas
de carboxilases, também poderá provocar sintomas de deficiência da biotina, incluindo a acumulação de
substratos das enzimas (que dependem desta coenzima) e que se podem encontrar na urina. Tais
substratos poderão ser o lactato; -metilcrotonato; -hiroxipropionato, e o -hidroxibutirato.
R-CH 3 (metilcobalamina)
As formas activas desta vitamina são a metilcobalamina e a desoxiadenosilcobalamina. A cobalamina e
a hidroxicobalamina são apenas formas de transição. Os grupos CN ou OH ligados ao átomo de cobalto
devem ser substituídos por um radical metil ou por um resíduo adenosil para constituit duas coenzimas
activas: a metilcobalamina e a 5-desoxiadenosilcobalamina. Depois do seu transporte pelo sangue, a
cobalamina livre entra para o citosol das células como hidroxicobalamina.
A vitamina B12 sofre um conjunto de processos tais como:
Após a sua ingestão, a vitamina B12 chega à cavidade gástrica onde se liga ao factor R, formando um
complexo que a protege da acção da acidez gástrica;
No estômago, produz-se, para além de ácido clorídrico, o factor intrínseco de Castle (FI), que
intervém no processo de absorção desta vitamina, protegendo-a da acção das bactérias da flora
intestinal;
A secreção pancreática é rica, entre outras coisas, em protease R que permite separar o factor R da
vitamina B12, que posteriormente, a nível duodenal, liga-se ao factor intrínseco;
No íleon terminal encontram-se receptores que reconhecem a associação vit.B12-FI, permitindo a
absorção da vitamina;
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Após ser absorvida, liga-se à transcobalamina II, que a transporta até ao fígado onde é armazenada;
A vitamina B12 é utilizada nas células para reacções mitocondriais e citoplasmáticas.
Todas estas reacções serão abordadas mais pormenorizadamente neste capítulo.
FONTES
A vitamina B12 é exclusivamente sintetizada por microorganismos, sendo obtida nos produtos animais e
sendo armazenada no fígado. É sintetizada comercialmente sob a forma de cianocobalamina.
ABSORÇÃO
A vitamina B12 pode ser absorvida segundo dois mecanismos nomeadamente:
Transporte passivo que decorre ao longo da mucosa intestinal, mas só é válido quando há quantidades
consideráveis de vitamina B12 no lúmen intestinal, ou seja, apenas 1% da vitamina B12 é absorvida desta
maneira;
Em concentrações fisiológicas normais, a vitamina B12, ao chegar à cavidade gástrica, liga-se ao
factor R (proteína produzida pelas glândulas salivares), formando um complexo que a protege da acidez
gástrica, e ao sair do estômago e, ao nível da 2ª porção do duodeno, através da protease R, a vitamina
B12 separa-se do factor R e combina-se com o factor intrínseco (glicoproteína sintetizada pelas células
occípticas), factor esse que se combina com 2 moléculas de vitamina B12, formando um complexo que a
protege da degradação por parte das enzimas intestinais e da acção das bactérias intestinais, sendo o
complexo reconhecido por receptores específicos situados na porção terminal do íleon. A vitamina B12 é
libertada deste complexo pelo “Realising Factor” presente na célula intestinal, penetrando no enterócito
por difusão facilitada, abandonando o factor intrínseco que fica no lúmen intestinal. Embora a separação
deste complexo seja rápida, a absorção desta vitamina é lenta, demorando algumas horas até passar para
a veia porta. Após a separação do factor intrínseco, a vitamina B12 combina-se com a transcobalamina
II, que transporta a vitamina até às células do fígado, separando-se dela (através da acção de lisossomas)
dentro das células, permitindo a retenção da vitamina nas células hepáticas. Nas células hepáticas, a
vitamina B12 é armazenada no citoplasma associando-se à transcobalamina I.
No citosol converte-se em metilcobalamina ou entra nas mitocôndrias para formar
5´- desoxiadenosilcobalamina. Esta coenzima (5´-desoxiadenosilcobalamina) participa na conversão de
metilmalonil-CoA a succinil-CoA (reacção importante na via metabólica porque transforma o propionato
num composto do ciclo de Krebs). Esta é uma reacção crítica do ciclo de Krebs na via de conversão de
propionato num composto do ciclo do ácido cítrico, logo tem importância no processo de
neoglucogénese. É muito importante nos ruminantes já que o propionato é o produto principal da
fermentação microbiana nos ruminantes.
A metilcobalamina (forma citosólica da cobalamina) é uma coenzima que intervém na conversão
combinada de homocisteína a metionina e metiltetrahidrofolato a tetrahidrofolato. Nesta reacção, o grupo
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metilo unido à cobalamina é transferido para a homocisteína para formar metionina, depois, a cobalamina
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N-5-metil-tetrahidrofólico (tetrahidrofolato). Os derivados do folato fornecidos pela dieta são
degradados por enzimas específicas da bordadura em escova, nomeadamente a conjugase, que degrada os
derivados de folato a folato de monoglutamilo, que reduz-se a tetrahidrofolato através da enzima folato
redutase, que utiliza o NADPH como dador de equivalentes redutores. É provável que os poliglutamatos
de tetrahidrofolato sejam coenzimas funcionais dos tecidos (principalmente fígado e medula óssea- onde
são sintetizados os eritrócitos). Já no organismo, o ácido fólico é imediatamente reduzido a ácido
dihidrofólico após sofrer uma dupla redução, e depois é novamente reduzido a ácido tetrahidrofólico em
duas reacções catalisadas pela folato redutase e pela dihidrofolato redutase.
FONTES
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O folato encontra-se em alimentos tais como soja, verduras (onde existe na forma de conjugado
poliglutâmico), fígado (onde existe na forma de conjugado pentaglutamilo), sendo ingerido na forma de
sais de folato.
ABSORÇÃO
O folato é absorvido a nível no intestino delgado, no jejuno proximal, sendo armazenado no fígado (os
processos de absorção já foram anteriormente descritos). É eliminado exclusivamente pela bílis e fezes.
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O ácido fólico possui uma função essencial que é o transporte de corpos em C1 , nomeadamente grupos
Portanto, o ácido fólico é essencial para o transporte de corpos em C1 , nomeadamente grupos metil.
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
Os blastos – glóbulos vermelhos de grandes dimensões – são resultado da deficiência da síntese de DNA
(os eritrócitos não sofrerem tantas divisões quanto deveriam, formando-se eritroblastos). Para a conversão
de 2´desoxiuridilato a 2´desoxitimidilato, que é essencial para a síntese de DNA, sem ele não pode
ocorrer essa síntese. Para que possa ocorrer esta conversão é necessário que haja
5 10
N −N −metil−tetrahidrofolato . Para tal, tem que haver uma conversão de tetrahidrofolato em
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N −N −metil−tetrahidrofolato .
É comum haver o défice simultâneo de cobalamina e ácido fólico. A lesão bioquímica resulta na
maturação megaloblástica das células ósseas e causa ainda anormalidades estruturais e funcionais na
rápida proliferação de células epiteliais da mucosa intestinal. O défice acentuado de uma vitamina pode
levar à má absorção de outra.
ANEMIA PERNICIOSA
A causa mais comum de deficiência de vitamina B12 é a anemia perniciosa, onde a secreção do factor
intrínseco cessa até ao atrofio da mucosa gástrica. Por vezes, o estômago produz factor intrínseco anormal
ou mesmo nenhum, o que leva igualmente à deficiência de cobalamina. Esta anemia resulta da produção
de anticorpos anti-FI, havendo défice de folatos.
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de vitamina C. A estrutura da vitamina C é o próprio ácido ascórbico cuja principal função consiste em
doar equivalentes redutores, oxidando-se a ácido desidroascórbico, que por si mesmo pode actuar como
fonte da vitamina.
O ácido ascórbico é um agente redutor com um potencial de hidrogénio + 0,08 V, o que lhe permite
reduzir compostos como o oxigénio molecular, nitrato e citocromos a e c. Os mecanismos de acção de
muitas das actividades do ácido ascórbico são, entre muitos:
Hidroxilação da prolina na síntese de colagénio;
Na degradação da tirosina, a oxidação de p-hidroxifenilpiruvato a homogentisato requer vitamina C,
que pode conservar o estado reduzido do cobre, necessário para a actividade máxima. O passo
seguinte catalisa-se pela homogentisato dioxigenase, que é uma enzima que requer ferro (na forma
ferrosa) e vitamina C;
Na síntese de adrenalina a partir de tirosina, no passo de dopamina -hidroxilase;
Na formação de ácido biliar durante o processo inicial de 7--hidroxilase;
É necessário no córtex supra renal, nomeadamente nos momentos de estimulação da glândula pela
hormona suprarenocorticotrópica, através da síntese de várias espécies redutoras;
Na absorção de ferro, o que eleva consideravelmente a concentração de vitamina C no organismo;
Pode actuar como anti-oxidante hidrossolúvel geral, podendo inibir a formação de nitrosaminas
durante a digestão;
Ajuda a vitamina A e E na oxidação porque também serve de Scavanger na captação de radicais
livres;
Ao entrar na formação do tetrahidrofolato tem uma acção anti-oxidante e também na formação de
histamina, assim como na fagocitose.
FONTES
A vitamina C encontra-se em alimentos tais como verduras e citrinos.
ABSORÇÃO
O ácido ascórbico é absorvido em quase todas as porções do intestino delgado, de uma forma rápida,
distribuindo-se mais ou menos por todo o organismo, mas concentra-se mais na supra-renal, nalguns
locais do metabolismo da tirosina, visto que vai ser cofactor de muitas das reacções.
Temos como exemplo a síntese de quase todas as hormonas do córtex suprarenal tais como o cortisol e a
aldosterona.
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2.4. – Vitaminas Lipossolúveis
As vitaminas lipossolúveis são moléculas hidrofóbicas, apolares, que derivam do isopreno. A sua
absorção depende da absorção dos lípidos. Uma vez no sangue, são transportadas através de lipoproteínas
ou proteínas transportadoras específicas. As vitaminas lipossolúveis têm funções variadas tais como:
Vitamina A – visão;
Vitamina D – metabolismo fosfo-cálcio;
Vitamina E – anti-oxidante;
Vitamina K – coagulação sanguínea.
A ingestão excessiva de vitaminas lipossolúveis pode levar a uma intoxicação.
2.4.1. – Vitamina A
A vitamina A é um conjunto de moléculas que apresentam várias formas: retinol, ácido retinóico e
retinal. São todos isómeros funcionais, mas a forma mais comum é o retinol.
O retinol é um poli-isoprenóide que contém um anel ciclo-hexeno e uma função alcóol. O retinal e o
ácido retinóico apresentam a mesma forma, diferindo apenas no grupo funcional. A vitamina A tem como
principais funções:
Visão;
Reprodução;
Secreção de muco;
Crescimento;
Diferenciação epitelial.
O -caroteno é uma pró-vitamina A existente nos vegetais, sendo um pigmento amarelo-alaranjado,
constituído por duas moléculas de retinal unidas na extremidade aldeído das suas cadeias carbonadas.
Sendo a principal fonte da vitamina, no tubo digestivo é submetido à acção da dioxigenase, activada
pelos sais biliares, que utiliza oxigénio, clivando a molécula -caroteno em duas moléculas de retinal
unidas por uma ponte. No tubo digestivo temos ainda uma redutase (que converte 90%-95% do retinal
em retinol) e uma oxidase (que converte 5%-10% do retinal a ácido retinóico).
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A vitamina A é portanto praticamente absorvida sob a forma de retinol. O retinol é depois transportado
passivamente para o intestino delgado, sendo esterificado sob a forma de lípido, nomeadamente em ácido
palmítico (ácido gordo insaturado), sendo armazenada sob a forma de ésteres de retinol (retinol + ácido
palmítico).
Sempre que é necessário retinol, no fígado, os ésteres de retinol são dissolvidos na gordura da dieta e
dispersam-se em gotas de bílis, e hidrolizam-se no lúmen intestinal, seguidos de absorção directa no
epitélio intestinal (o retinol é transportado até ao fígado através dos quilomicrons). O retinol resultante
liga-se à ABP (“Aporetinol Blind Protease”), uma albumina que o
transporta a uma célula-alvo. Na célula-alvo, que pode utilizar os três tipos de vitamina A, o retinol pode
ser convertido a ácido retinóico (reacção irreversível) ou a retinal (pela retinaldeído redutase que utiliza
NADPH).
O ácido retinóico, uma vez formado, não pode ser reconvertido retinol ou a retinal. Desempenha um
papel importante em:
Na síntese de glicoproteínas intracelulares. A sua forma fosforilada liga-se a transportadores de
oligossacáridos através das membranas ou oligossacáridos que são utilizados na síntese de
glicoproteínas. A CRABP (“Celular Retinoic Acid Blinding Protein”) permite a mobilização do ácido
retinóico para o núcleo, de modo a permitir a síntese de glicoproteínas;
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O retinal desempenha um papel importante na visão. Após o retinol ser convertido a retinal, esta é
armazenada nas células dos cones de bastonetes da retina. O retinal possui dois isómeros:
o all-trans-retinal e o 11-cis-retinal. O 11-cis-retinal combina-se com um pigmento – opsina -,
formando-se a rodopsina (pigmento predominante nos bastonetes). A rodopsina decompõe-se
rapidamente, sob a acção da luz solar, em opsina e all-trans-retinal. A rodopsina, quando se decompõe,
2+
forma 30 componentes (cascata de fototransdução), tendo como função a abertura de canais de Ca e
excitar as terminações nervosas ópticas, formando um impulso que cria um estímulo no nervo óptico
transmitindo a sensação de cor/luz, permitindo uma certa visualização no escuro.
Existem vários tipos de rodopsinas com vários tipos de absorções. As rodopsinas activas, sob a acção da
luz solar, ganham diferentes conformações.
FONTES
A vitamina A encontra-se em alimentos tais como vegetais, nomeadamente cenoura, entre outros.
Encontra-se também em alimentos animais sob a forma de ésteres de retinol.
ABSORÇÃO
A absorção é feita a nível do lúmen intestinal, sendo armazenada no fígado sob a forma de ésteres de
retinol. O esquema abaixo representado mostra, numa visão geral, o processo de absorção da vitamina A.
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DOENÇAS RELACIONADAS COM A VITAMINA A
O défice de vitamina A provoca cegueira nocturna, que ocorre quando as reservas hepáticas estão quase
esgotadas. A destruição dos tecidos celulares – xeroftalmia - provoca cegueira. Pode levar à disfunção de
diversos mecanismos celulares. Uma maior deplecção conduz à queratinização dos tecidos epiteliais do
olho, pulmões e vias gastrointestinais, acoplada a uma redução da secreção de mucosa. O défice desta
vitamina resulta de uma dieta pobre em vegetais.
2.4.2. – Vitamina D
A vitamina D é uma pró-hormona esteróide. É obtida por fotólise ultravioleta ou por ingestão (sob a
forma de ergocalciferol). A vitamina D forma-se a partir de pró-vitaminas nomeadamente ergosterol e 7-
desidrocolesterol, mediante a acção da luz solar. Estas duas pró-vitaminas diferem no facto de o
ergosterol possuir uma cadeia lateral insaturada e um grupo metilo extra. Os raios u.v. da luz solar
nas plantas, o ergocalciferol (vitamina D2 ). Ambas as vitaminas possuem igual potência, dando ambas
origem a calcitriol ( 1,25(OH )2 −D3 ). A vitamina D deveria ser considerada uma hormona, visto que
actua como tal. Possui funções tais como:
Regulação do metabolismo fosfo-cálcio;
Regulação da PTH;
Regulação da osteocalcémia.
FONTES
A vitamina D encontra-se em alimentos tais como salmão; sardinha; fígado;gema de ovo; leite; manteiga.
ABSORÇÃO
A maioria da vitmamina D é produzida na lâmina de Malpighi na epiderme, a partir de 7-
dehidrocolesterol, por acção da luz solar. Um transportador específico (proteína ligante da vitamina que é
normalmente uma globulina –globulina ABG) transporta a pré-vitamina da pele ou do intestino (onde é
absorvida nas micelas), para o fígado, onde é hidroxilada na posição 25 (reacção que ocorre no retículo
O 25-OH-
D3 pode também ser hidroxilado na posição 24, por uma enzima que o converte a
21
24,25-dihidro-
D3 (forma pouco activa que pode ser convertida a calcitriol).
2.4.3. – Vitamina E
É representada por uma família de tocóis substituídos, nomeadamente (5,7,8); (5,8); (7,8); delta
(1,8); eta (7) e zeta (5,7). As formas mais frequentes são as , nomeadamente o -tocoferol
(ou 5,7,8-trimetiltocol). O tocoferol provém do grego, da junção de palavras “tokos” (nascimento) com
“pheneir” (conceber). Nos animais superiores, esta vitamina é essencial para a fertilidade. Esta vitamina
possui uma elevada afinidade para as membranas biológicas, nomeadamente membranas das
mitocôndrias, retículo endoplasmático e membrana plasmática.
Desempenha duas importantes funções:
Antioxidante – a vitamina E é o mais importante anti-oxidante natural, defendendo o organismo
contra a peroxidação dos ácidos gordos poliinsaturados contidos nos fosfolípidos das membranas
citoplasmáticas e sub-celulares. Os tocoferóis actuam como anti-oxidantes, interrompendo reacções
de cadeias com radicais livres, como resultado da sua capacidade para transferir um hidrogénio
fenólico a um radical peróxilo livre de um ácido gordo poliinsaturado peroxidado:
a pressões parciais de O2 mais elevadas, como por exemplo as membranas dos eritrócitos e as células
da árvores respiratória;
22
Metabolismo do selénio – a glutatião peroxidase, da qual faz parte o selénio, proporciona uma
segunda linha de defesa contra peróxidos, antes que se possam propagar em reacções em cadeia,
lesionando membranas e outros componentes celulares. Assim, o tocoferol e o selénio reduzem o
requerimento de um e de outro ou reforçam, cada um, as acções do outro contra peróxidos de lípidos.
O selénio é ainda necessário para a função pancreática normal, que por sua vez é necessária para a
digestão e absorção de lípidos, incluindo a vitamina E. De forma inversa, a vitamina E reduz as
necessidades de selénio, ao impedir a sua perda corporal ou por conservação da sua forma activa.
A vitamina é também desempenha outras funções tais como na estabilização da CoA (na respiração
celular); no aumento da síntese do heme (aumentando a actividade da Ala-sintetase e da Ala-desidratase)
e intervém em diversas reacções servindo como coenzima.
FONTES
A vitamina E encontra-se principalmente no arroz e em oleaginosas.
ABSORÇÃO
A vitamina E é absorvida por difusão passiva no duodeno/jejuno, na dependência da absorção de lípidos,
e é armazenada no tecido adiposo.
Esta vitamina é transportada no sangue por lipoprotéinas, primeiro por incorporação nos quilomicrons,
que distribuem a vitamina aos tecidos que contêm lipoproteínas lipase ; para o fígado em quilomicrons
remanescentes e ainda para a segregação, a partir do fígado, de lipoproteínas de muito baixa densidade
(VLDL).
2.4.4. – Vitamina K
A vitamina K é representada por um conjunto de moléculas que pertencem à classe das naftoquinonas
K
nomeadamente filoquinona ( K 1 ) e menaquinona ( K 2 ),menadiona ( 3 ).
23
A vitamina K é armazenada no fígado temporariamente. Bioquimicamente, no fígado, induz a
carboxilação (é coenzima de várias reacções), tendo especial afinidade para o ácido glutâmico,
carboxilando a -carboxil-glutamato, um aminoácido fundamental para a carboxilação de várias proteínas
existentes em circulação nomeadamente factores de coagulação (I; VII; IX; X), factores que são K-
dependentes e ricos em ácido glutâmico. O factor II (pró-trombina) contém 10 resíduos de ácido
glutâmico, o que permite a quelação do cálcio numa interacção proteína-cálcio-fosfolípido específica.
A vitamina entra no fígado sob a forma de quinona, sendo convertida a hidroxiquinona (forma activa),
que se diferencoa-se em epóxido (facilmente convertido a quinona), sendo um ciclo durável durante 2-3
ciclos.
FONTES
A filoquinona ( K 1 ) encontra-se presente nos vegetais tais como oleaginosas e verduras; a menaquinona
K
( K 2 ) encontra-se em alimentos animais e é sintetizada pelas bactérias do intestino, e menadiona ( 3
) é uma vitamina de síntese.
ABSORÇÃO
A absorção de vitamina K requer a absorção de lípidos. Os derivados da vitamina K naturais absorvem-se
apenas na presença de sais biliares, tal como os lípidos, sendo distribuídos na circulação via linfática em
quilomicrons. A menadiona (
K 3 ) é absorvida na ausência de sais biliares, passando directamente à veia
porta hepática. Embora inicialmente se acumule no fígado, a concentração hepática da vitamina K declina
com rapidez, sendo o seu armazenamento limitado. No retículo endoplasmático hepático existe o ciclo da
vitamina K, onde o produto resultante da carboxilação – 2,3 epóxido – é convertido pela
2,3 – epoxiredutase na forma quinona, utilizando um redutor ditiol. A redução da quinonaa
hidroxiquinona por NADPH completa o ciclo, regenerando a forma activa da vitamina (ver figura acima).
24
É comum nos lactantes recém-nascidos, que são vulneráveis ao défice da vitamina, visto que a placenta
não permite a passagem da vitamina ao feto com eficiência, e o intestino infantil é estéril ao nascimento.
O défice de vitamina K pode dever-se à má absorção de lípidos, a qual se pode acompanhar a disfunção
pancreática; doença biliar; atrofia da mucosa intestinal; entre outros.
CAPÍTULO 3 – DIGESTÃO
3.1. – Definição
A Digestão é o processo pelo qual os alimentos ingeridos sob a forma de largos polímeros, são
transformados em unidades estruturais, de forma a que possam ser absorvidos para a corrente sanguínea.
25
triturados e homogeneizados na cavidade oral, deglutidos, formando o bolo alimentar que é transportado
até ao esófago, que por sua vez conduz os alimentos até ao estômago. É sobretudo do estômago que se dá
a digestão proteica, sendo o órgão onde os alimentos são liquefeitos. Tem uma capacidade de 1-1,5 l. a
principal função do estômago é a produção de ácido clorídrico e proteases. No tubo digestivo temos
aindaa outros órgãos, cada um com uma função específica:
- pâncreas – produz a amilase pancreática; lipase pancreática; pró-peptidase e bicarbonato;
- vesícula biliar – concentração e armazenamento da bílis;
- fígado – produz sais biliares;
- intestino delgado – digestão dos alimentos e absorção de nutrientes e electrólitos;
- intestino grosso – absorção de água e electrólitos.
O suco gástrico é essencialmente constituído HCl; água; mucinas; sais orgânicos e enzimas digestivas.
De todos os estímulos, a histamina é o mais importante. Os três estímulos são cinérgicos, actuando
conjuntamente na célula parietal. A produção de histamina é potenciada pelos outros dois estímulos
(acetilcolina e gastrina), o que faz com que a histamina seja produzida em maior quantidade, sendo,
portanto, mais importante para a célula parietal. Existem mecanismo de feedback (neste caso feedback
negativo), isto é, a produção de HCl faz com que o ph diminua muito rapidamente, estimulando as células
do antro – células D- a produzir somatostatina, que iria inibir a produção de gastrina nas células G locais,
diminuindo a produção de HCl.
O HCl possui várias funções tais como:
É responsável pela esterilização dos alimentos e evita a colonização gástrica por bactérias;
Possui um papel fundamental na digestão proteica;
27
Possui um papel fundamental na absorção de diversos componentes tais como o ferro e vitamina B12;
Actua sob o pepsinogénio.
MECANISMO DE TRANSDUÇÃO
Histamina
Acetilcolina e Gastrina
28
A histamina utiliza um segundo mensageiro. A histamina possui uma estrutura peptídica com três
subunidades.
A acetilcolina actua a nível dos receptores M3, que podem ser de dois tipos:
Receptores M3 de baixa afinidade – fazem com que se abram os canais da membrana, permitindo a
entrada de cálcio para dentro da célula;
Receptores M3 de alta afinidade – levam à mobilização das proteínas G, e, consequentemente, a
activação da fosfolipase C que, a partir do fosfatidilinositol trifosfato, produz dois tipos de
mensageiros – 1,2-diacilglicerol e inositol 1,4,5-trifostato. O inositol trifosfato entra no retículo
endoplasmático, através de receptores específicos, induzindo a abertura dos canais de cálcio do
retículo. O cálcio irá activar a calmodulina cinase que irá fosforilar a bomba de protões.
A gastrina comporta-se da mesma maneira que a acetilcolina, sendo a única diferença o tipo de receptores
(na gastrina temos receptores G ).
As três hormonas – histamina, acetilcolina e gastrina – acaba todas no mesmo processo que é a
fosforilação da bomba de protões.
29
A partir da disponibilidade de água, esta, por protólise, pode ser decomposta nos seus constituintes – iões
− −
OH e protões H
+
. O ião OH combina-se rapidamente com o dióxido de carbono proveniente
do metabolismo celular, e, por acção da anidrase carbónica, forma-se o ião bicarbonato que é transportado
por difusão facilitada tipo antiporte, juntamente com o cloro (que entra na célula).
A membrana apical possui uma bomba que possui duas subunidades – A e B. A subunidade A é a
dominante e funcional, enquanto que a subunidade B serve para conferir estequiometria e estabilidade ao
conjunto que está ligado à membrana. O objectivo desta estrutura proteica (bomoba) é fazer com que o
protão produzido no interior da célula seja lançado no lúmen, em troca com o potássio que entra no
interior da célula. Esta bomba protónica apresenta um grande consumo de energia, tornando-se activa
quando a subunidade A é fosforilada. Esta bomba cria um gradiente electroquímico que é aproveitado
pelo cloro para sair da célula – condutância de força geradora. Já em pleno estômago, o cloro junta-se
+
com o protão ( H ), dando origem ao ácido clorídrico. Este é responsável pelo ph gástrico (entre 1 e 3).
MECANISMOS DE DEFESA
Para proteger as células gástricas da nocividade do ácido clorídrico, as células gástricas desenvolveram
mecanismos de defesa à sua superfície, formando uma barreira alcalina contra a acção do ácido clorídrico,
impedindo assim a destruição das células.
1º mecanismo
Nas glândulas epigástricas existem um conjunto de células produtoras de bicarbonato.
30
2º mecanismo
Existem glicoproteínas produzidas por células secretoras de muco, ou seja, à superfície das células do
estômago, existe uma barreira alcalina constituída por muco e bicarbonato, impedindo o contacto directo
entre o ácido clorídrico e as células.
3º mecanismo
Produção, a partir dos fosfolípidos das membranas das células gástricas, de ácido araquidónico (ácido
gordo poliinsaturado), que mediante um conjunto de pequenas transformações enzimáticas, produz um
composto – prostaglandina E2 - que é um composto fundamental para as células gástricas (visto que
estimula não só a produção de muco e bicarbonato, mas também estimula o turnover celular;
vascularização; e o aporte de oxigénio às células gástricas).
Todas as enzimas do pâncreas encontram-se inactivas (sob a forma de zimogénios). A activação inicial é
feita por uma enzima produzida pelas células de Brummer – quinase intestinal – que, ao fosforilar o
tripsinogénio leva à sua fragmentação, transformando-o em tripsina. Estas duas enzimas também sofrem
fenónemos de autocatálise. A tripsina irá activar as restantes enzimas do pâncreas. As enzimas
pancreáticas encontram-se revestidas por glicoproteínas que as protege da acção de proteases e de
detergentes (neste caso ácidos biliares).
ENZIMAS DO PÂNCREAS
ENZIMA ACÇÃO PRODUTOS
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Carboxipeptidase B Exopeptidase: cliva as extremidades carboxil Oligopéptidos
quando se trata da arginina e da lisina
Na membrana do duodeno, existe uma especialização – bordadura em escova – que é rica em enzimas
importantes na digestão das proteínas. A essas enzimas damos o nome de peptidases da bordadura em
escova, sendo as mais importantes as amino-oligopeptidases, que clivam aminoácidos amino-terminal
dos oligopéptidos, dando origem a aminoácidos e pequenos péptidos (dipéptidos). As acções das enzimas
da bordadura em escova dão origem fundamentalmente a três produtos: aminoácidos, dipéptidos e
tripéptidos. Estas são as formas que o organismo absorve, tendo o organismo mais afinidade para
absorver dipéptidos, depois os aminoácidos e finalmente os tripéptidos. Os tripéptidos são degradados
quer no interior, quer no exterior da célula, enquanto que os tetrapéptidos são degradados fora da célula.
O transporte dos aminoácidos é feito normalmente por transporte facilitado, sendo, de um modo geral,
sódio dependente (a energia para o transporte dos aminoácidos deriva directamente do gradiente
electroquímico de sódio e indirectamente do ATP), em que engloba um sistema da membrana da
bordadura em escova e da membrana basolateral. No sistema da membrana da bordadura em escova
existem vários sistemas (aminoácidos básicos e ácidos) e na membrana basolateral existem quatro tipos
de transporte (L, A, ASC, N).
O transportador possui especial afinidade para os dipéptidos especialmente quando:
os aminoácidos estão na forma péptida;
existem aminoácidos neutros nos péptidos;
33
existem aminoácidos de cadeia longa nos péptidos.
TRANSPORTE SUBSTRATO
FACILITADO
Membrana da bordadura em escova
Aminoácidos neutros
NBB Aminoácidos neutros
PHE Fenilalanina e metionina
IMINO Iminoácidos e prolina
-alanina
Aminoácidos básicos
Lisina, cisteína, aminoácidos básicos
Aminoácidos ácidos
X Glutamato, aspartato
Membrana Basolateral
L Selectivo
A Selectivo
ASC Aminoácidos neutros, alanina, serina,
cisteína
N Glutamina, histidina, asparagina
Os aminoácidos são então absorvidos a nível do intestino, no jejuno, e passam para o sistema porta,
entrando em circulação, sendo o destino o fígado, onde vão ser filtrados (visto que o fígado é um local de
síntese e degradação). No fígado, os aminoácidos podem ter vários destinos:
Serem glucogénicos (percursores da glicose na neoglucogénese);
Servirem de percursores do glicogénio (na glicogénese);
Entrarem no ciclo de Krebs;
Serem cetogénicos (fornecedores de acetil CoA).
Alguns aminoácidos vão para os músculos onde sofrem transaminação (transferência de um grupo amina
de um aminoácido para o -cetoácido correspondente, através de uma transaminase que utiliza piridoxal
fosfato como cofactor). Há aminoácidos que não são transaminados, nomeadamente a lisina, treonina e
aminoácidos cíclicos (prolina e hidroxiprolina). É um processo reversível. O -cetoácido fornece o grupo
amino ao glutamato, que se transforma em glutamina, que é um transportador de amónia. No fígado, a
glutamina liberta o grupo amina, que é posteriormente hidrolisada pela glutaminase em glutamato e
amónia. A amónia entra posteriormente no ciclo da ureia, sendo utilizada para a síntese da mesma (forma
de excreção do amoníaco, que é tóxico). A ureia formada é transportada até aos rins, sendo excretada na
urina. Os aminoácidos ingeridos em excesso não são armazenados, sendo degradados.
34
Amido - formado pela amilopectina (que contém ligações glicosídicas -1,4 e -1,6) e pela amilose
(que contém ligações glicosídicas -1,4);
Sacarose – formada por glucose e frutose (ligadas por uma ligação -1,2 osídica);
Maltose – formada por duas moléculas de glicose (ligação -1,4);
Lactose – formada por uma glicose e uma galactose (ligação -1,4);
Glucose;
Galactose;
Frutose.
Os monossacáridos (glicose, frutose e galactose) não necessitam de ser hidrolisados para serem
absorvidos. Os dissacáridos e os polissacáridos necessitam de ser hidrolisados para serem absorvidos,
nomeadamente pelas dissacaridades e amilase pancreática, respectivamente.
A digestão dos glícidos inicia-se na cavidade bucal pela acção da -amilase produzida pelas glândulas
parótidas. A -amilase salivar é uma endossacaridase que actua essencialmente em polímeros de glicose
tais como o amido, que constituído pela amilose (que possui ligações lineares -1,4) e pela amilopectina
(que possui ligações lineares -1,4 e ramificadas -1,6). A acção desta enzima é restrita devido ao tempo
de contacto com o alimento e à sua entrada no estômago (onde desce o ph óptimo desta enzima). Só cliva
ligações -1,4, sendo os produtos resultantes maltose (dissacárido); maltotriose (trissacárido) e
oligossacáridos de cadeia ramificada (-1,6) tais como os -dextrinos.
No estômago, a amilase salivar é inactivada, não ocorrendo qualquer reacção neste local. A digestão dos
glícidos prossegue no jejuno, onde vai ocorrer a hidrólise final dos dissacáridos e polissacáridos em
monossacáridos, através de enzimas localizadas na superfície das pequenas células epiteliais do intestino.
35
As oligossacaridases são exossacaridases que removem monossacáridos na extremidade não redutora do
oligossacárido. As -glicosidases possuem uma capacidade normalmente muito maior que a necessária,
já a -galactosidase (lactase) possui uma acção limitante. Temos também a -amilase pancreática que
possui especial afinidade para as ligações ramificadas -1,6, clivando-as. É uma isoenzima da amilase
salivar, sendo mais específica, pois é produzida em maior quantidade; possui mais tempo de contacto com
os alimentos; quebra igualmente ligações -1,4 mas também -1,6.
Os dissacáridos, oligossacáridos e polissacáridos que não são hidrolisados pela - amilase ou por outras
enzimas presentes à superfície do epitélio intestinal, não podem ser absorvidos, portanto, alcançam a
porção inferior do intestino, que, a partir da parte final do íleon, contêm bactérias. As bactérias podem
utilizar muitos dos hidratos de carbono restantes, visto possuirem muitas sacaridases. Os monossacáridos
resultantes da acção das enzimas bacterianas são predominantemente metabolizados anaerobicamente
pelas próprias bactérias, resultando em produtos de degradação nomeadamente ácidos gordos de cadeia
curta, lactato, hidrogénio, metanoe dióxido de carbono. Todos estes compostos podem levar à secreção de
fluídos; aumento da motilidade intestinal e cólicas devido ao aumento da pressão osmótica intraluminal e
distenção do intestino ou por um efeito irritante directo resultante dos produtos de degradação das
bactérias. As ligações glicosídicas da galactose encontram-se na configuração , e só podem ser
hidrolisadas por enzimas bacterianas. O açucar mais simples desta família é a rafinose. A trealose
necessita de uma dissacaridase específica – trealase.
Os monossacáridos são absorvidos por um transporte mediado por um transportador. A maioria dos
monossacáridos resultantes da digestão dos glúcidos são a glucose, galactose e fructose. A absorção
destes monossacáridos é um processo mediado por um transportador. Há pelo menos dois tipos de
transportadores de monossacáridos que transportam-nos do lúmem para a célula:
36
são definidos pela sua boa solubilidade em solventes orgânicos e a sua pouca/nenhuma solubildade em
soluções aquosas. Devido a este facto, eles tendem-se a agregar-se, não sendo facilmente absorvíveis.
Este problema é superado através de:
Aumento na área de interfase fase aquosafase lipídica;
Solubilização dos lípidos através de detergentes (sais biliares).
A digestão lipídica pode ser resumida nas seguintes fases:
Hidrólise dos triacilgliceróis em ácidos gordos e monoacilgliceróis;
Solubilização pelos ácidos biliares e transporte do lúmen intestinal para a superfície celular;
Captação de ácidos gordos livres e monoacilgliceróis para dentro da célula e resíntese dos
triacilgliceróis;
Empacotamento dos triacilgliceróis sintetizados de novo em glóbulos especiais ricos em lípidos –
quilomicra;
Exocitose dos quilomicra para as células e a sua libertação na linfa.
Inicialmente, os lípidos sofrem a acção da lipase lingual (produzida pelas glândulas salivares de Ebner).
A lipase lingual possui especial afinidade para a posição 3 dos triglicéridos de cadeia curta, tendo uma
acção limitada, devido ao curto tempo de contacto com os alimentos.
No estômago, temos a lipase gástrica, que tem especial afinidade para a posição 1 dos triglicéridos, é
responsável pela formação de uma fraca emulsão, formada por fosfolípidos da alimentação. Quando saem
do estômago, forma-se uma interfase azeiteágua no duodeno, formando uma emulsão (solubilização
das gorduras envolvidas por uma camada de sais biliares).
A lipase pancreática é uma enzima específica para ésteres na posição do glicerol, preferindo posições
1,3 de triglicéridos de cadeia longa (com mais de 10 carbonos). Os produtos resultantes são ácidos gordos
e monoglicéridos. A forma purificada da lipase é fortemente inibida pelos ácidos biliares, que se
encontram no duodeno durante a digestão lipídica. Este problema é superado através da colipase
(produzida equimolarmente em relação à lipase), sendo responsável pela correcta colocação espacial da
lipase assim como pela sua activação. A colipase é secretada pelo pâncreas como uma pró-colipase, sendo
necessário clivar um decapéptido localizado na posição N-terminal para se tornar activa. O suco
pancreático secreta também em esterase menos específica que actua sob ésteres de colesterol e
monoglicéridos. Esta esterase – fosfolipase A 2 - necessita de sais biliares; tripsina e cálcio para se
tornar activa. A lipase pancreática cliva ligações do tipo 1,3 enquanto que a fosfolipase A2 cliva
ligações tipo 2, sendo os fosfolípidos absorvidos passivamente. A colesterol esterase cliva o colesterol
em ácido gordo e glicerol.
A secreção biliar é rica em água; colesterol; ácidos biliares; bilirrubina; ácidos gordos esterificados ou
não e produtos de excreção. O grande objectivo da vesícula biliar é concentrar e acumular a bílis.
ÁCIDOS BILIARES
37
Os ácidos biliares são detergentes biológicos sintetizados pelas células hepáticas e secretados como
conjugados da glicina ou taurina com a bílis no duodeno. Os ácidos biliares são sintetizados a partir do
colesterol, podendo ser modificados pelas bactérias intestinais. Os ácidos biliares primários são o ácido
cólico (3,7,12) e o ácido desoxicólico (3,7). No duodeno, os ácidos biliares sofrem a acção das enzimas
bacterianas, que removem o grupo OH na posição 7, formando-se ácido desoxicólico (3,12) (a partir do
ácido cólico) e ácido litocólico (3) (produzido, em menor quantidade, a partir do ácido desoxicólico). Os
ácidos biliares primários e secundários são reabsorvidos pelo intestino para o sangue portal, sendo
secretados novamente na bílis. No fígado, os ácidos biliares são conjugados com a taurina ou glicina,
através de ligações oligopeptídicas.
Biossíntese de bilirrubina
A heme-oxigenase, na presença de NADPH e O2 , cliva a ponte -meteno do heme que liga os dois
resíduos pirrólicos. O carbono -meteno é convertido a monóxido de carbono (cuja pequena porção é
excretada no trato respiratório). A heme-oxigenase utiliza então o heme como substrato, com a
participação possível do ferro no mecanismo de clivagem. Desta reacção resulta o tetrapirrol
biliverdina IX que é reduzida a bilirrubina IX pela bilirrubina redutase. A bilirrubina provém não só
dos glóbulos vermelhos mas também dos citocromos, sendo um modo de turnover dos glóbulos
vermelhos. A bilirrubina é pouco solúvel em soluções aquosas e em valores de ph fisiológico. É
transportada no plasma ligada à albumina sérica (a bilirrubina pode ser tóxica quando incorporada nas
membranas biológicas). A bilirrubina é então transportada para o fígado onde, nos hepatócitos, liga-se a
várias proteínas citosólicas como a ligandina. As cadeias laterais propionil da bilirrubina são conjugadas,
formando um diglucuronídeo. Nesta reacção utiliza-se a uridina difosfoglucuronato (derivado da
oxidação da uridina difosfoglicose). A uridina difosfoglucuronato fornece o glucuronato para a
bilirrubina. Na bílis, o diglucuronídeo é a principal forma de bilirrubina excretada, sendo muito mais
hidrossolúvel que a bilirrubina livre.
A bilirrubina diglucuronídeo tem uma fraca absorção a nível do intestino. Os resíduos glucuronídicos são
libertados no íleon terminal e no intestino grosso por hidrolases bacterianas. A bilirrubina livre resultante
é reduzida a tetrapirróis – uribilinogénios – que podem ser oxidados a uribilinas, que são excretadas nas
fezes. Uma pequena fracção do uribilinogénio pode ser reabsorvida no íleon terminal e no intestino
grosso, para serem removidas pelas células hepáticas e novamente secretados na bílis.
A bilirrubina conjugada pode ser facilmente acoplada a sais de diazónio (reacção de Van den Berg). A
bilirrubina não conjugada é ligada não covalentemente à albumina, não reagindo até ser libertada pela
adição de um solvente orgânico como o etanol. A bilirrubina não conjugada liga-se fortemente à
albumina, não ocorrendo a sua livre difusão no plasma (evitando a elevação de bilirrubina na urina).
A bilirrubina conjugada é relativamente hidrossolúvel, e o seu aumento pode causar uma concentração
urinária alta. O fígado é caracterizado pela sua capacidade de conjugar e mobilizar a bilirrubina, que pode
sofrer três processos:
38
Captação de bilirrubina pelas células parenquimatosas hepáticas – a bilirrubina é pouco solúvel na
água e no plasma, estando neste associada à albumina. A albumina possui um local de baixa afinidade
e outro de alta afinidade para a bilirrubina. No fígado é separada da bilirrubina, sendo esta captada por
transportadores presentes à superfície dos hepatócitos, sendo transportada para o interior das células
por difusão facilitada;
Conjugação da bilirrubina no retículo endoplasmático liso – através da adição de grupos polares à
bilirrubina, o fígado converte-a numa forma hidrossolúvel, a bilirrubina diglucuronídeo (bilirrubina
conjugada) podendo ser secretada na bílis (ver esquema de reacções).
Secreção da bilirrubina na bílis – a secreção de bilirrubina na bílis ocorre por transporte activo,
sendo uma etapa limitante. O seu transporte é induzido por xenobióticos. Cerca de 97% da bilirrubina
secretada na bílis encontra-se conjugada.
Quando a bilirrubina conjugada atinge a porção terminal do íleon e do intestino grosso, os glucuronídeos
são removidos por enzimas bacterianas específicas (-glucuronidases) e o pigmento é reduzido pela flora
fecal a um grupo de compostos tetrapirrólicos incolores – urobilinogénios. Como já foi referido, na
porção terminal do íleon e do intestino grosso, uma pequena fracção dos urobilinogénios são reabsorvidos
e excertados de novo na bílis, constituindo o ciclo intra-hepático do urobilinogénio. Normalmente, a
maior parte dos uribilinogénios são oxidados a urobilinas que são excretadas nas fezes.
Circulação entero-hepática – a reabsorção dos ácidos biliares é necessária para conservar o seu pool. A
maioria da captação ocorre por difusão passiva ao longo do intestino. No final do íleon existe um sistema
co-transporte de Na+ - ácido biliar para uma recaptação (para concentrar a bílis). Assim, após uma
refeição, há a libertação de ácidos biliares (a colecistoquinina e a secretina levam à contracção da
vesícula biliar e ao relaxamento do esfíngter de bioni) no lúmen do intestino delgado, passam com o
quimo ao longo do lúmen do intestino, são reabsorvidos pelo epitélio na porção terminal do intestino
delgado para o sangue portal, e finalmente são extraídos do sangue portal pelas células do parênquima
hepático.
A síntese de ácidos biliares a partir do colesterol pode ser resumida nas seguintes fases:
Isomerização em
C3 ;
39
Os ácidos biliares tendem a formar agregados – micelas – estando em equilíbrio com os ácidos livres em
solução. Um sistema de anéis fundidos formam a porção hidrofílica (que está em contacto com a água), e
os iões carboxilato e sulfonato e grupos OH formam a porção hidrofóbica. As micelas de ácidos biliares
são responsáveis pela solubilização dos fosfolípidos e ácidos gordos. Durante a digestão dos triglicéridos;
ácidos gordos livres e monoglicéridos, os ácidos biliares são libertados na superfície das gotículas da
emulsão de gordura. Portanto, os produtos de hidrólise dos triglicéridos são continuamente transferidos
das gotículas de emulsão para as micelas. As micelas dos ácidos biliares são o principal “veículo” para a
deslocação de lípidos do lúmen intestinal para a superficíe celular (onde ocorre absorção). A absorção
eficiente dos lípidos depende da presença de ácidos biliares em quantidade suficiente para solubilizar os
lípidos ingeridos e hidrolisados em micelas.
Os lípidos são absorvidos passivamente através da membrana plasmática. O destino dos ácidos gordos
depende do comprimento da sua cadeia:
Ácidos gordos de cadeia média (6-10 carbonos) – passam do intestino para o sangue porta sem
qualquer modificação;
Ácidos gordos de cadeia longa (mais de 12 carbonos) – ligam-se a uma proteína esfecífica – FABP
(“Fat Acid Blinding Protein”)- sendo transportados para o retículo endoplasmático onde são
convertidos novamente em triglicéridos. O glicerol que intervém nesta síntese de novo é o
2-monoacilglicerol que foi adsorvido (podendo provir da glicose). Os triglicéridos recém-sintetizados
formam glóbulos lipídicos, aos quais são adsorvidos fosfolípidos activados e apolipoproteínas. Os
glóbulos lipídicos migram para dentro de vesículas delimitadas por membrana, através do complexo
de Golgi para a membrana basolateral. Finalmente, são libertados no espaço intercelular por fusão das
vesículas com a membrana basolateral. A esses glóbulos lipídicos damos o nome de quilomicra
(plural de quilomícron). As apolipoproteínas podem ser de vários tipos (A,B,C,D,E,...), sendo as B
responsáveis pela libertação dos quilomicra pelos enterócitos. Os quilomicra são libertados nos
linfáticos, sendo depois drenados para as grandes veias.
40
CAPÍTULO 4 – HORMONAS
41
de três níveis – é o exemplo dos eixos hormonais no organismo humano. Há uma transferência
endócrina (que possuem substâncias que levam a informação). As glândulas endócrinas são várias,
nomeadamente o hipotálamo; hipófise; tiróide; paratiróide; supra-renal; pâncreas; ovários e testículos.
A glândula alvo C, na figura, realiza um feedback negativo de modo a permitir a manutenção da sua
concentração dentro dos seus valores normais. O que diferencia a glândula alvo é a existência de
receptores, que permite a ligação à hormona, desencadeando uma acção.
comunicação endócrina – é assegurado por hormonas, que entram em circulação, indo actuar numa
glândula alvo.
42
das hormonas proteicas. As hormonas esteróides possuem transportadores que as transportam na
circulação. Os principais transportadores são:
- CBG (“Corticosteroid Binding Globulin”) – possui uma elevada afinidade para o cortisol e baixa para a
aldoesterona;
- SHBG (“Sex Hormone Binding Globulin”) – liga-se aos androgéneos. A testosterona aumenta os
níveis desta globulina, ao contrário do 17-estradiol;
– ABP (“Androgen Binding Protein”).
Ao chegarem às células, as hormonas desligam-se do seu transportador; difundem-se através da
membrana (visto serem lipossolúveis); exercem a sua acção através de receptores nucleares (para as
hormonas tiroideias) e receptores citoplasmáticos (que permitem a expressão da hormona, protegem-na
do catabolismo celular e transportam-na até ao núcleo). Antes de chegar ao núcleo, o receptor desliga-se
da hormona, e esta entra no núcleo através dos poros nucleares, indo actuar na cromatina a nível dos
genes, na HRE (elemento de resposta hormonal), sendo esta sequência genómica que se liga à hormona.
Forma-se o RNAm; tradução do elemento e formação das proteínas
Hormonas proteicas
As hormonas proteicas possuem um receptor ao nível da membrana celular, que tem por objectivo
transmitir a mensagem.
Sistema da adenilciclase - As hormonas proteicas necessitam de um transdutor – Proteína G – um
efector e um 2ºmensageiro. A proteína G é uma proteína com 3 subunidades (, , ), e possui GTP
associado à subunidade . A proteína G, transdutor do receptor da membrana, ao receber a mensagem
sofre uma mudança conformacional, libertando-se a subunidade das restantes, subunidade essa que
irá interagir com a adenilciclase, activando ou inibindo o seu centro catalítico, de modo a que o ATP
é convertido em
AMP c . O GDP é regenerado, voltando a proteína para o seu estado original. A
43
Norepinefrina/Epinefrina Receptor
44
(hormona inibidora de PRL Neurohormonas
prolactina); dopamina e GAP
Hormonas Proteicas
hGH
A hormona do crescimento consiste numa estrutura proteica, semelhante ao da pró-insulina, com um
resíduo triptofano, 190 aminoácidos duas pontes dissulfito intercatenárias e um peso molecular de 22000
Da. É sintetizada nos somatotropos. É a que é produzida em maior quantidade. Possui inúmeras funções,
nomeadamente:
Crescimento e diferenciação celular ;
Metabolismo intermediário (acções directas):
- efeito antagónico da insulina – a hormona do crecimento promove a hiperglicémia (que é devido
à diminuição da utilização periférica de glucose e um aumento da neoglucogénese), podendo
levar ao aparecimento de diabetes mellitus;
- lipólise – estimula a lipólise no tecido adiposo, aumentando a concentração de ácidos gordos e
glicerol. Em caso de hipoinsulinémia, poderá ocorrer um aumento da cetogénese;
- síntese proteica – promove a entrada de aminoácidos nas células musculares assim como a síntese
proteica, o que leva a uma diminuição dos níveis plasmáticos e urinários de aminoácidos e ureia;
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Metabolismo ósseo e mineral (acção indirecta) – no fígado, a hGH induz a produção de
somatomedinas (IGFs) que entram em circulação, exercendo a sua acção no metabolismo ósseo e
mineral. Leva à retenção de cálcio e fosfato, assim como o crescimento das cartilagens de conjugação
e deposição de sulfato das mesmas.
Algumas patologias relacionadas com esta hormona são o nanismo, gigantismo e acromegalia.
Prolactina
Possui uma estrutura semelhante à da hGH. Possui 198 aminoácidos, um peso molecular de 23000 Da e
cerca de três pontes intercatenárias. É elaborada por células acidófilas da hipófise – lactotropos. A sua
principal função consiste na iniciação e manutenção da lactação na gravidez, contribuindo também para a
manutenção do corpo lúteo. O seu segundo mensageiro é desconhecido
Algumas patologias relacionadas com esta hormona são a menorreia, galactorreia, ginecomastia e
impotência.
Hormonas Glicoproteicas
São todas constituídas por quatro subunidades (duas e duas ), sendo as subunidades (que contêm
dois complexos oligossacáridos ligados à asparagina) comum a todas e as (que contêm uma ou duas
cadeias oligossacáridas ligadas à asparagina) específicas de cada uma. A subunidade é responsável pela
ligação ao receptor enquanto que a é responsável pela acção.
LH
Possui um peso molecular cerca de 25000 Da. Actua nas células do corpo lúteo (na mulher) e nas células
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FSH
Possui também peso molecular cerca de 25000 Da. Actua nas células foliculares do ovário e nas células
TSH
Possui peso molecular cerca de 30000 Da. Possui duas subunidades (uma e uma ), liga-se a um
ACTH
É um péptido, produzido no lóbulo intermédio. É constituída por 39 aminoácidos, possuindo um região
conservada nos primeiros 24 aminoácidos, essenciais para a sua actividade biológica. É responsável pela
regulação e crescimento do córtex supra-renal (através do aumento de RNAm e proteínas), assim como
aumenta a produção de esteróides (aumentando a conversão do colesterol a pregnenolona). A ACTH, ao
ser clivada, dá origem à -MSH (resíduos 1-13) e CLIP (péptido semelhante à corticotrofina; provém dos
resíduos 18-39).
-MSH
Intervém na dispersão da melanina nos anfíbios; na aprendizagem e comportamento sexual; no
crescimento e função das células testiculares de Sertoli.
-LPH
Intervém na lipólise e mobilização dos ácidos gordos. Possui 92 aminoácidos e quando é clivada dá
origem à -Endorfina; -LPH e -MSH. Encontra-se somente na hipófise, pois é percusora de outras
hormonas, nomeadamente a -Endorfina.
-Endorfina
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Possui um resíduo carboxil terminal com 31 aminoácidos da -LPH. Intervém em variados processos, tais
como a analgesia; comportamento (comer, emoção e aprendizagem); regulação da temperatura e pressão
sanguínea e contracção do trato muscular reprodutivo.
AMP c , sendo este o mediador dos efeitos da ADH. Um aumento dos níveis de cálcio no meio inibe a
acção da ADH, por inibição da adenilciclase, o que poderá levar a volumes excessivos de urina.
Ocitocina
É produzida perante estímulos dos mamilos (estímulos primários), distenção vaginal e uterina (estímulos
secundários). É também estimulado pela prolactina e estrogéneos, sendo inibida pela progesterona.
Esta hormona causa contracção do útero; estimula o desenvolvimento das glândulas mamárias. Os
derivados de progesterona são muito utilizados para inibir a lactação pós-parto. A ocitocina e a
neurofisina I são produzidas nos ovários, onde a ocitocina é inibidora da produção de esterogéneos.
48
A tiroglobulina é uma glicoproteína com duas subunidades com 115 resíduos de tirosina. É organificada
no colóide. Cerca de 70% do iodo na tiroglobina está na forma de percursores inactivos – MIT (monoiodo
a Tbg, libertando
T3 e T4 . A T4 em circulação é praticamente toda convertida em
T3 pela
49
Na tiróide ocorre ainda a oxidação do iodo, reacção catalisada por uma peroxidase, que contém um grupo
heme, ocorrendo na superfície luminal da célula folicular. A tiroperoxidase é uma proteína tetramérica,
tendo como agente oxidante o peróxido de hidrogénio (produzido por uma enzima NAPH dependente).
A iodação da tirosina consiste na reacção do iodo oxidado com os resíduos de tirosina na tiroglobulina. A
posição 3 do anel aromático é iodada primeiro, a posição 5, formando-se MIT e DIT, respectivamente. A
tirosina livre pode ser iodada mas não é incorporada em proteínas (visto que o RNA não reconhece).
A ligação de duas moléculas de DIT forma o T 4 , enquanto que uma molécula de MIT com uma de DIT
forma o
T 3 , ocorrendo estas reacções na tiroglobina. As hormonas tiroideias permanecem na
tiroglobulina, para posteriormente serem degradados (degradação essa estimulada pela TSH, que é inibida
pelo iodo).
Cerca de ½ de
T 3 e de T 4 encontram-se fora da tiróide, circulando ligadas à TBG (Tiroxin Bingin
Globulin) ou à TBPA (Tiroxin Binding Pré-Albumin). A TBG possui cerca de 100 vezes mais afinidade
para a
T 3 e T 4 que a TBPA, ligando-se a quase todos os T 3 e T 4 plasmáticos, sendo a pequena
fracção livre responsável pela actividade biológica. A TBG é sintetizada no fígado, sendo a sua síntese
aumentada com a produção de estrogéneos.
As hormonas tiroideias possuem variadas funções, nomeadamente:
Papel essencial no desenvolvimento do S.N.C.;
Actuam em múltiplos locais;
Possuem receptores em vários locais, tais como a membrana, citoplasma e núcleo;
Promovem o crescimento e diferenciação celular (aumentando a transcrição dos genes e síntese
proteica);
Induzem a termogénese (produção de calor);
Aumentam a taxa metabólica celular;
Estimulam a produção de ATP (através de receptores mitocondriais);
Aumentam a actividade das bombas ATPásicas
50
O córtex supra-renal possui três zonas histológicas:
Zona glomerular – onde são produzidos os mineralocorticóides (aldosterona);
Zona fascicular – onde são produzidos glicocorticóides (cortisol) e androgéneos (testosterona);
Zona reticular - onde são produzidos glicocorticóides (cortisol) e androgéneos (testosterona);
As hormonas do córtex supra-renal são hormonas esteróides que derivam do colesterol (que é um
ciclopentanoperidrofenantreno, ou seja, um composto com 27 carbonos). A hidroximetilbutunil CoA
redutase é estimulada pela ACTH, aumentando a síntese de colesterol (isto por intermédio de segundos
mensageiros) em que ocorre a hidrólise de ésteres de colesterol (ficando colesterol livre).
Os glicocorticóides são hormonas esteróides com 21 carbonos, cuja principal função é estimular a
gluconeogénese. O cortisol é o glicocorticóide predominante no homem, sendo sintetizado na zona
fascicular.
Os mineralocorticóides são hormonas esteróides também com 21 carbonos, cuja principal função é
promover a retenção de sódio e a excreção de potássio e hidrogénio nos rins. A aldosterona é o
mineralocorticóide predominante no homem, sendo sintetizada na zona glomerular.
Os androgéneos são hormonas esteróides com 19 carbonos. As zonas fascicular e reticular sintetizam
dehidroepiandrosterona (percursor androgénico) e androsteniona (fraco androgéneo).
Como já foi referido, as hormonas do córtex supra-renal são sintetizadas a partir do colesterol, que, na sua
maioria, se encontra esterificado. Quando o córtex é estimulado pela ACTH, dá-se a activação de uma
enzima – esterase – que remove o grupo éster do colesterol. O colesterol livre formado é transportado
para a mitocôndria, onde uma enzima – citocromo P450 – cliva a cadeia lateral do colesterol. A clivagem
carbono 21 livre. Essas hidroxilações são catalisadas por um complexo enzimático – desmolase ou
C20
Hormonas mineralocorticóides
Como sabemos, os mineralocorticóides são sintetizados na zona glomerular. Nesta zona não existe a
enzima 17-hidroxilase.
Aldosterona
Sequência de reacções de síntese da aldosterona:
Conversão da pregnenolona em progesterona através de duas enzimas – 3--ol-desidrogenase e
Δ 4 Δ 5 - isomerase;
Hormonas glicorticóides
Como já foi referido, os glicocorticóides são sintetizados nas zonas fascicular e reticular.
Cortisol
É sintetizado na zona fascicular.
Sequência de reacções de síntese de cortisol:
Hidroxilação da pregnenolona em 17-hidroxi-pregnenolona pela enzima 17-hidroxilase (enzima
fortemente estimulada pela ACTH);
52
Substituição do grupo álcool da 17-hidroxi-prenenolona pelo grupo cetona, convertendo-se em
17-hidroxi-progesterona (que é insolúvel em água devido à função cetona), reacção catalisada pela
enzima 3--ol-desidrogenase e
Δ4 Δ5 - isomerase (que pega a dupla ligação do anel B passando ao
anel A);
Hidroxilação da 17-hidroxi-progesterona em 11-desoxicortisol pela enzima 21-hidroxilase;
Hidroxilação do 11-hidroxicortisol em cortisol pela enzima 11-hidroxilase.
O cortisol é uma hormona esteróide, não solúvel no plasma, tendo uma proteína transportadora – CBG. A
CBG é produzida no fígado, sendo a sua síntese estimulada por estrogéneos. O cortisol tem uma semi-
vida longa, sendo metabolizado no fígado e eliminado na urina. O cortisol tem um ritmo circadiano, tendo
um “pico” matinal – 7-8 horas da manhã – e depois à meia-noite. No ponto de vista regulador, tem um
mecanismo de feedback que controla a produção de ACTH, esta actua no córtex supra-renal, estimulando
a produção de cortisol. Todo o mecanismo de feedback está sob influência do sistema límbico.
Os glicocorticóides possuem várias funções, nomeadamente:
A nível do metabolismo intermediário – aumentam a produção de glicose (aumentando a quantidade
de aminoácidos; velocidade da neoglucogénese); aumentam a deposição do glicogénio; promovem a
lipólise; promovem o metabolismo das proteínas e RNA;
A nível dos mecanismos de defesa imunológicos;
Função cardiovascular;
Metabolismo hidro-electrolítico;
Metabolismo do cálcio;
Crescimento e desenvolvimento do tecido conjuntivo, ósseo e muscular;
Resposta à agressão.
O cortisol é um anabólito central e catabólito periférico, ou seja, estimula a síntese de glicogénio
sintetase. Provoca hiperglicémia através da neoglucogénese.
Hormonas Androgénicas
O androgéneo predominante e mais importante no homem é a desidroepiandrosterona (DHEA).
Desidroepiandrosterona (DHEA)
A DHEA é sintetizada via pregnenolona, sendo uma pequena fracção sintetizada por uma via oxidativa.
Sequência de reacções de síntese de DHEA:
Hidroxilação da pregnenolona em 17-hidroxipregnenolona pela enzima 17-hidroxilase;
Remoção de uma cadeia lateral de dois átomos de carbono da 17-hidroxipregnenolona pela
17,20-liase (enzima presente na supra-renal e gónadas), formando-se a desidroepiandrosterona.
A produção de androgéneos aumenta quando há uma diminuição da síntese de glicocorticóides. A maior
parte da DHEA é rapidamente modificada pela adição de um grupo sulfato. Forma-se um composto
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inactivo – sulfato de DHEA. A DHEA sofre as acções das enzimas 3--ol-desidrogenase e
Δ4 Δ5 -
isomerase, convertendo-se em androsteniona, que possui uma acção mais potente. A androsteniona pode
ser reduzida a nível do carbono 17, resultando na formação de testosterona (produzida em pequenas
quantidades no córtex da supra-renal). Os androgéneos são excretados numa forma cetónica. O fígado
converte cerca de 50% da testosterona em androsterona e etiocolanolona (17-ceto compostos).
54
As células cromafins armazenam as hormonas em grânulos (as catecolaminas entram nos grânulos por
transporte dependente de ATP).Quando a medula supra-renal recebe um estímulo neuronal, desencadeia a
fusão dos grânulos com a membrana, libertando-se epinefrina e norepinefrina. Este processo de exocitose
depende das concentrações de cálcio, sendo estimulado por agentes colinérgicos e -adrenérgicos, e
inibido por agentes -adrenérgicos. É necessário um processo de reabsorção das catecolaminas, de modo
a haver a sua conservação, mas a medula supra-renal não possui um mecanismo de reabsorção e
armazenamento das catecolaminas. Por exemplo, a epinefrina libertada vai para o fígado e músculos
esqueléticos, onde vai ser metabolizada. As catecolaminas circulam associadas à albumina e possuem
uma semi-vida curta.
A epinefrina é uma catecolamina pouco excretável. A maioria das catecolaminas são rapidamente
metabolizadas, sofrendo a acção de enzimas tais como a catecol-O-metiltransferase (COMT) e
monoamino oxidase (MAO), sendo convertidas em formas inactivas.
A COMT é uma enzima presente no citosol, e catalisa uma reacção em que é adicionado um grupo metil
na posição 3 do anel benzóico. Esta enzima necessita de S-adenosilmetionina como fonte do grupo metil.
Desta reacção resulta normalmente ácido homovalínico, normetanefrina e metanifrina.
A MAO é uma oxirredutase, que intervém em reacções de desaminação de monoaminas. É abundante no
fígado, rins e intestino. Existem duas isoenzimas – MAO-A (responsável pela desaminação da serotonina,
epinefrina e norepinerfrina) e MAO-B (responsável pela desaminação da -feniletilalamina e
benzilamina). A dopamina e a tiramina são metabolizadas por ambas as enzimas.
As metanefrinas são metoxiderivados da epinefrina e norepinefrina, enquanto que o VMA (ácido vanil
mandélico) é um composto metilado e desaminado também derivado da epinefrina e da norepinefrina.
As catecolaminas actuam por meio de dois tipos de receptores adrenérgicos que são 1; 2; 1; 2. As
hormonas que se ligam a receptores 1 e 2 activam a adenilciclase, tendo como segundo mensageiro o
Insulina
Foi a primeira proteína a ser estudada. É uma proteína teramérica constituída por duas subunidades A
(cada cadeia A possui 21 aminoácidos) e duas subunidades B (cada cadeia B possui 30 aminoácidos),
55
ligadas por duas pontes dissulfito intercatenárias, que ligam
A 7 ao B 7 , e A 20 a B 19 . Existe uma
terceira ponte dissulfito, mas intracatenária, a nível dos resíduos 6 a 11 da cadeia A.
Existem regiões da insulina que se mantêm conservadas nomeadamente:
Posições das três pontes dissulfito;
Resíduos hidrofóbicos do C terminal da cadeia B (região envolvida no processo de dimerização da
insulina);
Regiões N e C terminal da cadeia A.
Síntese e Metabolismo
A insulina é sintetizada como uma pré-pró-insulina, com peso molecular cerca de 11500 Da. Existe uma
sequência líder,com 23 aminoácidos hidrofóbicos, responsável pela remoção da molécula das cisternas
do retículo endoplasmático. Isto resulta na formação de uma molécula – pró-insulina. A pró-insulina é
uma proteína de 9000 Da, é sintetizada pelo RER, havendo a remoção da sequência líder; formação das
pontes dissulfito e empacotamento. A molécula de pró-insulina é transportada para o aparelho de Golgi,
onde se inicia a proteólise e empacotamento no interior dos grânulos secretores. Cerca de 95% da pró-
insulina é convertida a insulina, resultando na produção, em quantidades equimolares, de insulina e
péptido C (sem actividade biológica), que são libertados por exocitose. As pró-insulinas variam de
tamanho, ocorrendo a variação na extremidade C-terminal. Pode formar hexâmeros com o zinco, e tem
menos 5% de actividade comparativamente à insulina. Alguma pró-insulina é libertada com a insulina,
tendo uma semi-vida maior que a da insulina.
O pâncreas secreta cerca de 40-50 unidades de insulina (15-20% de hormona armazenada). A secreção
requer o consumo de energia, envolvendo os microtúbulos das células B das ilhotas.
A insulina não possui transportador plasmático, possuindo uma semi-vida curta. Cerca de 50% de insulina
é removida pelo fígado. Existem duas enzimas-chave responsáveis pelo metabolismo da insulina – uma
protease e uma glutationa-insulina transhidrogenase hepática (enzima responsável pela redução das
pontes dissulfito, sendo as cadeias A e B rapidamente degradadas).
A diabetes mellitus e a hiperglicémia resultam de uma diminuição da entrada e de glicose nas células;
diminuição da utilização da glicose pelos vários tecidos; e aumento da produção de glicose no fígado.
A insulina não promove a difusão da glicose a nível hepático, mas tem uma acção indirecta no aumento
da sua entrada, convertendo a glicose a glicose-6-fosfato (fosforilação) pela glicoquinase (enzima
induzida pela insulina), o que permite manter os níveis de glicose, favorecendo a entrada por difusão
simples a favor do gradiente de concentração.
A insulina favorece também a entrada de aminoácidos nas células (pelo movimento de cálcio; potássio;
nucleósidos e fosfato inorgânico). A insulina possui um receptor glicoproteico com duas subunidades e
, ligadas por pontes dissulfito (entre 2 e 2), sendo subunidades glicosiladas, e a remoção de ácido e
galactose diminuem a ligação e acção com a insulina. A subunidade é extracelular ligando-se à insulina
através de uma cisteína, enquanto que a subunidade é transmembranária (tendo uma actividade de
56
tirosina quinase e um local autofosforilável). O receptor é sintetizado como um péptido de cadeia curta no
RER e glicosilado no aparelho de Golgi. Em casos de altos níveis de insulina, o número de receptores
diminui. O receptor ao ligar-se à insulina é autofosforilado (reacção da responsabilidade da subunidade ,
que tem a acção de uma proteína quinase).
Efeitos
A insulina intervém na utilização intracelular de glicose a vários níveis (glicólise; glucogénese;
lipogénese). Cerca de metade da glicose é convertida em energia através da glicólise (que decresce na
ausência de insulina), sendo o restante convertido em gordura ou glicogénio.
A insulina aumenta a glicólise a nível hepático pelo aumento da actividade e quantidade de enzimas-
chave (glicoquinase; fosfofrutoquinase; piruvato quinase), o que resulta no aumento da utilização de
glucose. A hormona diminui a actividade da enzima glicose-6-fosfatase hepática. A acção da insulina não
é mais que a retenção da glicose a nível hepático.
A insulina também estimula a lipogénese no tecido adiposo (através de acetil-CoA; NADPH; níveis
normais de Acetil-CoA-carboxilase; disponibilidade de glicerol).
A hormona intervém também no metabolismo lipídico, tendo um papel inibidor na lipólise no fígado,
prostaglandinas, vasopressina e
AMP c ); na tradução do RNAm (intervindo na actividade de certas
proteínas); e na expressão de certos genes (afectando processos nucleares específicos). Na proliferação
celular, a insulina interage com os factores de crescimento, principalmente IGF-I (tetradímero semelhante
à insulina) e IGF II (polipéptido com 260000 Da), tendo a insulina uma acção mais potente.
A insulina possui um efeito inibitório na neoglucogénese, inibindo vias que partem de percursores não
carbohidratados, e também a fosfoenolpiruvato carboxilase (responsável pela conversão de oxalato a
fosfoenolpiruvato).
A acção global da insulina consiste em diminuir a concentração de glucose sanguínea.
Regulação
A insulina é regulada por vários mecanismos:
Glicose – um aumento da glicose no sangue desencadeia a secreção de insulina. Neste caso, a glicose
liga-se a um receptor da membrana da célula B, que activa o mecanismo de libertação de insulina; ou
então metabólitos intracelulares ou velocidade do fluxo de um metabólco numa via (como a das
pentoses; ciclo da ureia ou glicólise) estão envolvidos neste mecanismo;
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Factores hormonais – nomeadamente agonistas -adrenérgicos (como a epinefrina) que inibem a
libertação de insulina (mesmo quando estimulada pela glicose); agonistas -adrenérgicos que
Patologia
O défice de insulina provoca a diabetes mellitus. Há uma diabete mellitus insulino-dependente (tipo I) e
diabete mellitus insulino-independente (tipo II).
Glucagon
Possui uma acção antagónica da insulina. É sintetizado principalmente nas células A dos ilhéus de
Langherans. É produzido na forma de pró-glucagon (peso molecular de 9000 Da). Após ser secretado,
circula no plasma na forma livre, tendo uma semi-vida curta (pois não possui transportador). É inactivo
no fígado, visto que existe uma enzima que remove dois aminoácidos na extremidade N-terminal. O nível
de glucagon é maior na veia porta.
A glicose intervém na secreção de glucagon, assim como aminoácidos; ácidos gordos; neurotransmissores
e hormonas gastrointestinais.
As principais acções do glucagon são:
Estimula a glicogenólise;
Estimula a lipólise;
Aumenta os níveis de
AMP C , estimulando a conversão de aminoácidos em glicose (intervindo na
acção de certas enzimas); aumentando a velocidade de transcrição do RNAm;
Aumenta a glicose plasmática;
Somatostatina
É também sintetizada como pró-hormona (com peso molecular 11500 Da) nas células D dos ilhéus de
Langherans. É primeiro clivado para um péptido de 28 aminoácidos e posteriormente para uma molécula
com 14 aminoácidos (e peso molecular 1640 Da). Tem um efeito inibitório na secreção da hGH; na
secreção de glucagon e o transporte de nutrientes na circulação.
Polipéptido Pancreático
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É um péptido com 32 aminoácidos (e peso molecular 4200 Da). A sua secreção aumenta após uma
refeição proteica; jejum; exercício e hipoglicémia, e diminui com a secreção de somatostatina e glicose
intravenosa.
CAPÍTULO 5 – LIPOPROTEÍNAS
(rever digestão dos lípidos)
Uma vez absorvidos, os lípidos são transportados por lipoproteínas. Os quilomicra transportam os lípidos
do intestino enquanto que as VLDL transportam lípidos do fígado, para serem oxidados noutros tecidos.
Uma lipoproteína não é mais que uma proteína conjugada com lípidos anfipáticos. Temos quatro grupos
principais de lipoproteínas que são:
Quilomicra – derivados da absorção intestinal de triglicéridos;
VLDL – derivados do fígado, de triglicéridos libertados;
LDL – representam o estádio final do catabolismo das VLDL;
HDL – encontram-se envolvidas no metabolismo das VLDL e quilomicra.
O triacilglicerol é predominante nos quilomicra e nas VLDL, enquanto que o colesterol e os fosfolípidos
são predominantes nas LDL e HDL. Uma lipoproteína possui duas porções funcionais:
59
Uma porção lipídica – constituída por lípidos apolares (triacilgliceróis e ésteres de colesterol),
circundados por lípidos polares (fosfolípidos e colesterol);
Uma porção proteica – constituída por apolipoproteína (representa cerca de 1% nos quilomicra),
sendo estas que caracterizam uma lipoproteína. A apolipoproteína das HDL é a Apo A; a das LDL e
VLDL é a Apo
B 100 ; enquanto que as dos quilomicra é a Apo B 48 (mais pequena que a Apo B 100 ,
Quilomicra
São responsáveis pelo transporte de triglicéridos. Os quilomicra formam-se no jejuno, sendo os seus
lípidos constituintes provenientes principalmente dos sais biliares e secreções intestinais. É constituído
pela lipoproteína
B 48 , que é sintetizada no RER, e à medida que se vai formando, vai
Estas por sua vez vai fornecer ao quilomicron ApoE e Apo C II (formando-se então o quilomicron
maduro). Caso o quilomicron não receber a Apo C II das HDL, ele vai directamente para o fígado (sem
ser metabolizado). Caso não receba a ApoE, o quilomicron fica em circulação com o seu turnover porque
não pode entrar na célula hepática.
A Apo C II vai servir de cofactor para a LPL (lipoproteína lipase) que vai actuar no quilomicron. A LPL
encontra-se no endotélio capilar, indo clivar a lipoproteína (neste caso o quilomicron), indo degradar os
triglicéridos libertados, formando-se ácidos gordos e glicerol. Os ácidos gordos ligam-se à albumina, indo
para tecidos extrahepáticos, enquanto que o glicerol vai servir como fonte de energia. Portanto, da acção
da LPL resulta a perda de cerca 90% dos triglicéridos dos quilomicra, e a perda da Apo C II (que
regressa às HDL). Forma-se portanto quilomicron remanescentes (com triglicéridos, colesterol, ApoE e
Apo
B 48 ), sendo mais rico em ésteres de colesterol e colesterol do que triglicéridos. Os quilomicra
60
remanescentes são captados pelo fígado através de um receptor que reconhece a ApoE, sendo os ésteres
de colesterol e triglicéridos hidrolizados e metabolizados, servindo para a formação das VLDL.
VLDL
fígado e entrando directamente na corrente sanguínea. Não vai para os linfáticos pois a Apo
B 100 é
suficientemente solúvel. No sangue, as VLDL vão amadurecer (VLDL maduras), recebendo ApoE e Apo
C II das HDL, sofrendo igualmente a acção das LPL que hidrolisa os triglicéridos em ácidos gordos
(que vão para os tecidos extrahepáticos) e glicerol (que fornece energia). Forma-se então as VLDL
IDL (VLDL remanescentes) – as IDL, através da ApoE, entra no fígado (visto ser reconhecida por
receptores hepáticos), havendo a hidrólise dos triglicéridos em colesterol e ácidos gordos que são
libertados;
LDL – formam-se quando as IDL libertam a ApoE e triglicéridos, podendo as LDL ter dois destinos,
ou metade (50%) vai para o fígado através de receptores LDL, ou então vão ser degradadas nos
tecidos extrahepáticos, em lisossomas.
Os receptores
B 100 existem não só no fígado mas também noutros tecidos, o que permite o turnover do
colesterol.
HDL
É a classe lipoproteica mais polimórfica. As HDL contêm menos lípidos e mais proteínas, sendo por isso
mais densas.
As HDL são sintetizadas e excretadas pelo fígado e intestino. As HDL nascentes contêm apenas Apo A I
e Apo A II , sendo a ApoE e a ApoC sintetizadas no fígado, e posteriormente transferidas à HDL quando
se encontra no plasma. A principal função das HDL é servirem de reserva de ApoC e ApoE, essenciais
para o metabolismo das VLDL e quilomicra. As HDL são portanto formadas por Apo A I ; Apo A II ;
Apo C II ; ApoE e fosfolípidos, sendo devido a estes que as HDL apresentam duas camadas discóides,
sendo também constituídas por colesterol livre. A Apo A I e a LCAT (“Lecitin Colesterol Acil
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Transferase”) ligam-se à HDL. A LCAT é activada pela Apo A I (que é cofactor). O papel da LCAT é,
perante uma catálise, transferir lecitina (fosfolípido) e ácidos gordos para o colesterol, esterificando-o
(havendo a formação de colesterol esterificado e lisolecitina). Os ésteres de colesterol são transferidos
para o interior hidrófobo da bicamada fosfolipídica, e a lisolecitina é transferida para a albumina
plasmática. Esta reacção vai-se continuando até se formar a HDL madura, que possui forma esférica e é
coberta por uma película superficial de lípidos. O colesterol esterificado pode ser transferido para os
quilomicra, VLDL e LDL, através da ApoD (transferase) que é outra componente da HDL. Logo, o
sistema LCAT está envolvido na remoção do excesso de colesterol não esterificado das lipoproteínas e
dos tecidos. O fígado e o intestino são os possíveis destinos finais das apolipoproteínas das HDL. A HDL
madura só possui ApoE, sendo captada pelo fígado via receptor.
CAPÍTULO 6 – HEMOSTASE
6.1. – Definição
A hemostase é um processo complexo pelo qual o organismo assegura, em permanência, à prevenção de
hemorragias espontâneas e a paragem das hemorragias resultantes de soluções de continuidade vascular.
O sistema da hemostase visa englobar duas funções:
Conter o extravasamento do sangue de um vaso;
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Visa não ser activado quando não há necessidade, ou seja, vive em equilíbrio dinâmico e quando não
existe nenhum estímulo não é activado, caso contrário será.
Este sistema é constituído por múltiplos e variados factores, sendo activado quando necessário. É
constituído por elementos activadores e elementos inibidores.
Depois de se dar uma vasoconstrição após a hemorragia (acto reflexo do sistema nervoso), a hemostase
possui três fases principais:
Hemostase primária;
Coagulação sanguínea (ou hemostase secundária);
Fibrinólise (ou hemostase terciária).
Estas três fases existem em sequência. O processo é dinâmico, coexistindo todas as fases, iniciando-se ao
mesmo tempo, tendo todas virtualmente o mesmo estímulo. As células endoteliais, substâncias libertadas
e tecido conjuntivo são essenciais na hemostase. Os principais factores que participam na hemostase são
os factores tecidulares; plaquetários e plasmáticos.
As plaquetas são células anucleadas, com citoesqueleto rico e possuem no seu interior múltiplos grânulos
com múltiplos componentes (miosina; actina; trombostenina; ADP; factor estabilizador da fibrina;
factor de crescimento). Tem uma duração média de vida cerca de 8-12 dias no sangue.
factor de Von Willebrand; fibrinogénio; factor Ia; tromboxano A 2 e ADP. Quando a plaqueta é
activada, liberta os grânulos, havendo dois mecanismos:
- Releasing 1 – são libertados todos os componentes dos grânulos;
- Releasing 2 – há uma desgranulação abundante de ADP .
quando
Agregação plaquetária – na vizinhança das plaquetas, as plaquetas vizinhas ligam-se às plaquetas
activadas através do tromboxano A 2 , principal responsável pela ligação das plaquetas aderidas às
plaquetas em circulação. A libertação de ADP faz com que todas as plaquetas que entram em contacto
com este, sofram uma mudança tal como a exposição à glicoproteína IIbIIIa. As plaquetas unem-se
umas às outras através do fibrinogénio, utilizando receptores IIbIIIa.
1º sinal – angonistas fortes tais como o colagénio, trombina, tromboxano A2 e PAF desencadeiam
uma transdução sinal e a libertação de grânulos;
2ºsinal – quando formada a monocamada plaquetária, para não haver a activação contínua plaquetária, as
células endoteliais libertam substâncias – sinais de inibição tais como PGI 2 , PGD 2 , EDRF. Isto
acontece quando existe uma policamada de células plaquetárias. As plaquetas circulantes possuem um
receptor que se liga à PGI 2 , devido ao aumento de AMP c no interior da plaqueta (inactivando assim
as plaquetas em circulação), indo parar a actividade plaquetária.
Tromboxano A2 - é produzido pela plaqueta quando ela é posta em contacto com substâncias
estimuladoras tais como o ADP, que é capaz de se ligar a um receptor plaquetário – receptor de agonistas
fracos (existem ainda receptores de agonistas fortes e receptores de inibidores) . Após agonistas fracos,
tais como o ADP, se ligarem aos seus receptores, há activação da fosfolipase A 2 , que cliva o ácido
araquidónico na posição 2, que reage com uma molécula de oxigénio (reacção catalisada por uma
Existem duas vias de coagulação sanguínea que terminam numa via final comum. Há uma via intrínseca
e uma via extrínseca.
Via intrínseca
Esta via é activada pela exposição do colagénio e por um complexo que se forma à superfície do vaso
lesionada, assim como pela pré-calicreína e quininogénio (de elevado peso molecular). Estes irão activar
o factor XII em XIIa. Forma-se calicreína (devido à própria activação do factor XIIa), e o factor XIIa irá
converter o factor XI em XIa.
A vitamina K, interveniente em carboxilações, é uma vitamina indispensável. Os factores K-dependentes,
nomeadamente II; VII; IX; X, possuem todos a extremidade N-terminal rica em ácido carboxiglutamato,
que vai ser carboxilado, formando-se -carboxiglutamato. À superfície da plaqueta, os fosfolípidos
plaquetários é onde se ligam os factores K-dependentes (sendo o inicío da reacção a activação do factor
IX, cuja extremidade com o ácido carboxiglutamato é clivada formando-se o factor XIa). Os factores
K-dependentes são unidos à superfície da plaqueta através do cálcio, sendo por isso que os factores
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possuem forte carga negativa, sendo por isso que têm que ser carboxilados (daí a importãncia da vitamina
K). A vitamina K é cofactor de uma enzima - -carboxiglutamase – que converte o ácido glutâmico em
-carboxiglutamato.
O factor IXa, através do factor VIIa (factor helper), vai posicionar correctamente o factor X, que, como é
uma molécula de grandes dimensões, necessita de ser clivado.
Via extrínseca
Esta via é activada por uma lipoproteína fosforilada que é exposta após uma lesão do vaso – factor
tecidual ou tromboplastina tecidual – que é formado por fosfolípidos das membranas dos tecidos e uma
enzima proteolítica. A activação do factor VII é feita através da fixação, à superfície, do factor tecidual,
que o vai converter em VIIa. Este último, através do mesmo factor tecidual, irá ajudar na formação do
factor Xa.
A via final comum inicia-se pelo factor Xa. Este converte o factor II em IIa (ou trombina). A trombina é
fixa à superfície da plaqueta por pontes de cálcio, necessitando de outro factor helper que é o Va. A
protrombina (factor II) não é clivada como os outros factores. É constituída por várias sequências,
nomeadamente uma cadeia N-terminal rica em N-carboxiglutamato.
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Na primeira clivagem, o N´ terminal da protrombina (que é uma α2 globulina formada no fígado)
perde-se, ficando-se com uma pré-trombina, que é posteriormente clivada na posição A, formando-se
então a trombina. É necessário cálcio para a formação desta.
O fibrinogénio é activado pela trombina, isto é, a trombina tem uma acção proteolítica no fibrinogénio,
removendo quatro péptidos de baixo peso molecular de cada molécula de fibrinogénio. O fibrinogénio
composto por uma cadeia lateral globular e duas cadeias laterais filamentosas. Possui seis cadeias do tipo
A, B, G; e carga negativa. A trombina vai remover péptidos da porção central do fibrinogénio,
removendo tirosina tirosulfato, transformando-se numa molécula com uma parte central negativa e uma
extremidade positiva.
Forma-se uma rede eléctrica pouco estável, com ligações cruzadas por um factor XIIIa (factor helper),
factor esse que se forma através da trombina. Ocorrem ligações cruzadas entre a glutamina e a lisina das
moléculas de fibrina, formando-se uma rede de fibrina, que envolve as plaquetas. Forma-se então o
coágulo. Nas fases iniciais, os monómeros de fibrina encontram-se unidos por ligações fracas, sendo o
coágulo resultante frágil. Para reforçar o coágulo, as plaquetas do coágulo libertam um factor
estabilizador da fibrina. Este factor necessita de ser activado, activação essa responsável pela trombina.
O factor é responsável pelo estabelecimento de ligações covalentes entre os monómeros de fibrina, assim
como ligações cruzadas, aumentando a força tridimensional da malha de fibrina. A transglutaminase é
responsável pela ligação entre os monómeros de fibrina.
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6.4. – Fibrinólise (hemostase terciária)
Consiste na destruição do coágulo, caso contrário, haveria uma formação contínua de coágulo, o que
provocaria um entupimento. Existe uma proteína – plasmina – que provém da clivagem do
plasminogénio. Este último é uma proteína que habitualmente se encontra dentro da rede de fibrina
(coágulo), que se diferencia em plasmina pr uma activador, e que destrói a fibrina, inibindo os factores de
coagulação V e XIII. A activação da plasmina é devida a células endoteliais. A plasmina é uma proteína
proteolítica semelhante à tripsina. A plasmina que entra em circulação é rapidamente inactivada pelo seu
inibidor – lipoproteína α 2 .
Existem factores endoteliais tais como a trombomodulina, que se liga à trombina, retardando a
coagulação, e o complexo trombomodulina-trombina levam à activação da proteína C (outro factor
anticoagulante), que é um factor que inibe os factores de coagulação Va e VIIIa. A proteína S é cofactor
da proteína C, que a torna activa, levando à inibição dos factores de coagulação já referidos. As proteínas
C e S também são K-dependentes, pois também possuem a extremidade N´ com ácido carboxiglutamato.
A antitrombina III (outro factor anticoagulante) tem como objectivo unir-se à trombina (visto que possui
uma elevada afinidade para esta) e inactivá-la. É capaz de inactivar todos os factores de coagulação
excepto o factor VII. Pode-se ligar a um outro anticoagulante – heparina. Esta associação aumenta cerca
de 10000 vezes a eficácia da antitrombina III na remoção da trombina.
Estes compostos são os principais inibidores da coagulação sanguínea, podendo existir também outros
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