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CORTICOSTERÓIDES - CONCEITOS BÁSICOS

E APLICAÇÕES CLÍNICAS

DURVAL DAMIANI1
NUVARTE SETIAN 2
VAÊ DICHTCHEKENIAN 1

Os corticosteróides de modo geral, e em par- transformando na córtex definitiva. Durante a vida


ticular, os glicocorticóides, constituem-se em um fetal, a córtex supra-renal é maior que o próprio
grupo de drogas muito usadas em medicina clí- rim, possibilitando-nos falar de uma supra-renal
nica, nem sempre, porém, com indicações preci- fetal, bastante diferente anatômica e fisiológica-
sas. Em virtude de seu amplo espectro de ativida- mente, da supra-renal da criança ou do adulto.
de e por serem os mais potentes antiinflamatórios A porção medular da adrenal tern origem nas sim-
existentes, encontram uso praticamente em todas patogonias que migram da crista neural.
as especialidades, No entanto, é justamente esse As glândulas adrenais têm forma piramidal,
"amplo espectro" de atividade que os torna ca- aspecto convoluto, pesam cinco gramas cada e
pazes de provocar efeitos colaterais, que não pou- situam-se no pólo superior dos rins. A irrigação
pam praticamente nenhum tecido do organismo arterial é suprida pela aorta, artérias frénicas e
humano. artérias renais e sua drenagem venosa é feita por
Essa revisão tem por objetivo fornecer co- uma rede que confluí numa calibrosa veia que
nhecimentos básicos para o uso seguro e funda- se dirige para as veias cava ou renal.
mentado dos glicocorticóides.
Histología
CONSIDERAÇÕES BÁSICAS Histológicamente, a córtex da supra-renal é
constituída por uma camada mais externa, a zona
Anatomia e embriología da supra-renal glomerulosa, responsável pela produção de mine-
ralocorticóides, outra mais central e a mais impor-
Entre a quarta e a sexta semanas da vida tante, por ser responsável pela produção de corti-
intra-uterina, células do mesoderma celômico da sol, a zona fasciculada e uma porção mais interna,
parede abdominal posterior, próximas à porção a zona reticularis, produtora de hormônios se-
anterior do mesonefro, condensam-se e vão se xuais 9.
constituir na adrenal fetal. Por volta da décima
semana de vida intra-uterina, pequenas células A produção do cortisol, protótipo dos glico-
basófilas rodeiam esse grupo de células e vão se corticóides, é controlada pelo hipotálamo e hipó-
fise que mantêm seus níveis nas estreitas faixas
de variação observadas durante o dia.

Instituto da Criança "Prof. Pedro de Alcantara" do Hospital das Clínicas


da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Unidade de Glândulas acessórias
Endocrinología & Distúrbios do Crescimento.
1 Assistente.
2 Professor Livre-Docente de Pediatria e Chefe da Unidade.
No seu caminho de migração embriológica,
Aceito para publicação em 3 de julho de 1984. desde a crista genital até sua posição final no
pólo superior do rim, a supra-renal pode deixar
restos glandulares que mantêm sua atividade se-
cretora, constituindo-seem verdadeiras glândulas
acessórias, no ligamento largo do útero, cordão
espermático e junto aos testículos.

A supra-renal fetal
Ao lado do peculiar padrão de desenvolvi-
mento anatômico citado, a supra-renal fetal é ab-
solutamente ativa quanto à produção de hormô-
nios esteróides, tanto pela córtex definitiva quanto
pela zona fetal. Assim, a glândula de um feto com
poucas semanas de vida é capaz de produzir enzi-
mas necessárias para promover ações metabóli-
cas a partir do colesterol 2 .
Os mecanismos reguladores da produção dos
hormônios da adrenal do feto são controvertidos,
havendo duas hipóteses principais: a primeira dá
ao hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) o papel níveis encontrados precedendo o pico de secre-
de comando, ou seja, a glândula supra-renal é ção seriam inadequados para produzir os níveis
controlada pelo ACTH secretado na porção ante- séricos encontrados 3 .
rior da pituitaria sob estímulo do fator liberador A segunda hipótese destaca a atuação da
hipotalâmico (CRF). Por sua vez, centros corticais gonadotrofia coriônica (HGC), com sua atividade
mais altos regulam a secreção hipotalâmica do tipo LH (luteotrófica) principalmente na primeira
CRF 8 . É o cortisol o hormônio responsável pela metade da gestação, sendo substituída na segun-
retroinibição negativa, tanto em nível de hipófise da metade da gravidez pelo próprio LH hipofisário
quanto de hipotálamo (Fig. 1). Através desse me- fetal estimulado agora pelo estrógeno placentário.
canismo de retroinibição, os níveis de cortisol são As vias metabólicas seguidas pela supra-renal
mantidos em faixas estreitas, seguindo um ritmo fetal durante a esteroidogênese são as mesmas
circadiano onde o máximo de produção é atin- do adulto, sob o aspecto qualitativo, havendo con-
gida às oito horas da manhã (para uma pessoa tudo, diferenças quantitativas de acordo com a ida-
normal em termos de vigília e sono) e o mínimo de da criança e do adolescente.
a zero hora (Fig. 2). Parece, no entanto, que outros Assim, a zona fetal apresenta deficiência re-
fatores, além do ACTH, seriam responsáveis pelo lativa da enzima três beta-hidroxiesteróide desi-
ritmo circadiano de secreção do cortisol, pois os drogenase, o que redundaria numa menor pro-
dução de cortisol por unidade de superfície cor-
pórea e, conseqüentemente, aumento da produção
do ACTH hipofisário, resultando numa hipertrofia
adrenal e aumento da esteroidogênese, buscando
um equilíbrio final 2 .
Dessa forma, durante a gestação, ocorre uma
transferência placentería do cortisol bidirecional-
mente, sendo porém menor a concentração fetal
do cortisol ligado à globulina, e comparável às
concentrações do cortisol livre, ativo dos dois
lados da placenta.
Quanto à produção de andrógenos, alguns
aspectos são interessantes. Assim, estudos histo-
lógicos revelaram afinidade da zona fetal e tumo-
res adrenais virilizantes pelo mesmo corante. Em
fetos de nove a vinte e uma semanas de vida já
foram identificados hormônios da linhagem andro-
gênica como androstenodiona, deidroepiandroste-
rona (DHEA) e 11 beta hidróxi delta 4. Já o cortisol
foi identificado a partir da 16? semanas. Quanto aos
hormônios retentores de sódio, encontrou-se um
produto semelhante à aldosterona em todas as
idades fetais.
Biossíntese dos glicocorticóides mais prolongada, de cerca de quatro horas quan-
do usadas por via intramuscular. O acetato de
A biossíntese dos glicocorticóides é estimu- hidrocortisona, utilizado dessa forma, apresenta
lada pelo ACTH que ativa a 20, 22 desmelase, um certo efeito de depósito, podendo, após quatro
responsável pela transformação do colesterol em a seis doses, ser utilizado a cada 24 horas, sem
pregnenolona (Fig. 3). prejuízo da ação.
A produção diária do cortisol é de cerca de
Para uso por via oral, a prednisona é a droga
15mg/m 216 .
de escolha, por apresentar boa absorção e não
apresentar alguns efeitos colaterais, como aumen-
to do apetite (comum com dexametasona) ou qua-
dros semelhantes à dermatomiosite (comum com
triamcinolona). A prednisona é a droga de escolha
para esquemas em dias alternados, já que sua
vida média, mais curta que a da dexametasona,
libera o eixo rapidamente no dia em que não se
administra a droga.
Em uso tópico, as preparações contêm hidro-
cortisona, triamcinolona e betametasona. São
absorvidas pela pele e, se usadas em áreas exten-
sas e/ou inflamadas, podem atingir níveis séricos
de supressão do eixo 7 .

Passagem de hormônios da supra-renal


através da placenta
O cortisol tem passagem bidirecional através
da barreira placentária, mantendo-se uma relação
definitivamente superior do lado materno em fun-
ção dos níveis de transcortina, ou seja, da globu-
lina carregadora do corticosteróide. O inverso
Transporte do cortisol ocorre com a cortisona, cuja concentração é maior
na circulação fetal do que na materna. Seus níveis,
Ao entrar na corrente sangüínea, o cortisol no lado fetal são superiores aos do cortisol.
liga-se às proteínas plasmáticas, principalmente
albúmina, formando complexos não covalentes,
com força de ligação fraca. Além dessa ligação Distribuição aos tecidos
fraca com albúmina há proteínas que se ligam
mais especificamente ao cortisol, como é o caso O maior fator na distribuição do cortisol aos
da CBG que tem uma ligação mais firme. A con- tecidos é sua solubilidade; quanto menos polar,
centração de CBG, no entanto, é tão baixa em maior sua solubilidade no tecido gorduroso.
condições normais que, aos níveis de 15mg/100ml
de cortisol, seus sítios de ligação já estão satu- O metabolismo é principalmente hepático,
rados. Lembramos que é só a fração livre, não com a conversão final do esteróide a um composto
ligada a proteínas, que irá exercer sua ação em hidrossolúvel menos ativo, que será então elimi-
nível tecidual. nado na bile. Parte é reabsorvido no intestino for-
mando um ciclo entero-hepático de esteróides.
Absorção e vias de administração O rim e a mucosa intestinal também têm sis-
temas de conjugação mas exercem papel secun-
As preparações hidrossolúveis esterificadas dário quando comparados ao fígado. A quantida-
(succinato sódico de hidrocortisona, fosfato sódi- de livre eliminada na urina é insignificante.
co de hidrocortisona, succinato sódico de metil-
prednisolona, fosfato sódico de dexametasona)
alcançam níveis séricos máximos após 15-30 mi- Vida média e reciclagem
nutos e a vida média plasmática é de 90 minutos,
quando administrada por via endovenosa. Após administração endovenosa, o cortisol
começa a desaparecer rapidamente após 20-30
As preparações não esterificadas (acetato de minutos. Abaixo dos seis anos, a vida média é
hidrocortisona, prednisolona, metilprednisolona, aproximadamente 70 minutos e, no adolescente,
triamcilona) têm absorção mais leita e vida média 100 minutos.
Unidade feto-placentária Uma vez que o complexo receptor-hormônio
liga-se à cromatina, uma RNA polimerase liga-se
Existe uma integração funcional importante a uma região específica do DNA, chamado sítio
entre feto e placenta, no que diz respeito à produ- de iniciação e é sintetizado um RNA mensageiro
ção e metabolização de hormônios esteróides em que transporta o código responsável por uma sín-
geral e de estrógenos em particular. A matéria tese proteica em nível ribossomal. O efeito final
prima para fabricação desses esteróides pela pla- do hormônio esteróide dependerá, então, da sín-
centa provém de glândula supra-renal do feto que tese que foi iniciada naquela célula-alvo parti-
é capaz de produzir quantidades apreciáveis de cular13.
delta - 5 beta - OH esteróides, que são os pre-
cursos desses estrógenos. Enzimas como 17 alfa- Nesse contexto do mecanismo de ação do
hidroxilase, 17,20 liase e sulfoquinase são signi- cortisol, todos os seus efeitos podem ser deduzi-
ficativamente produzidas na supra-renal, com re- dos através de moléculas receptoras específicas;
sultado final de estimular a produção de DHEA-S. se não houver receptores, não haverá efeito.
Nessa produção, também participa a 16 alfa hidro- A magnitude da resposta celular vai depen-
xilase produzida não só pela supra-renal, mas der da concentração intracelular de receptores e
também pelo fígado do feto 22. essa concentração em um determinado tecido po-
Grande parte do estradiol produzido pela pla- de variar com a idade, com alterações no estado
centa retorna ao feto, é convertida em estriol por fisiológico do desenvolvimento e mesmo pela pre-
atuação de enzimas hepáticas e será detectado sença de outros hormônios. Outro fator que in-
em grande quantidade na urina fetal e mecônio. fluencia a resposta é a estabilidade do complexo
Ainda na placenta, pode ser produzida a pro- hormônio-receptor: se o complexo se dissocia
gesterona, que transferida ao feto dá lugar à 20 rapidamente, essas células devem ser banhadas
alfa hidróxi progesterona, que em parte volta à continuamente por altas concentrações hormonais
placenta, repetindo-se o ciclo. Admite-se que essa para que a resposta se mantenha e isso leva a
progesterona placentería seja o principal precur- variadas respostas teciduais frente a uma mesma
sor para que a adrenal fetal sintetize cortisol e dose do hormônio esteróide.
corticosterona.
Dose fisiológica e dose farmacológica
Terapia corticosteróide materna durante
a gravidez Alguns autores conceituam dose farmacoló-
gica em função dos efeitos colaterais provocados;
Uma vez que o corticóide cruza a barreira em função de fatos como este, o conceito é contes-
placentería, seria de esperar que, suspenso abrup- tado já que tais efeitos podem surgir mesmo com
tamente, no momento do parto, haveria um quadro doses pequenas, dependendo do tempo de uso
de insuficiência supra-renal, diante de ACTH fetal e da idade da criança.
inibido crónicamente. Contudo, não é o que se
tem registrado na literatura e os poucos casos são O conceito mais freqüentemente proposto se
considerados como exceção, não se tendo expli- baseia na dose empregada. Para tanto, deve-se sa-
cação para o fato 15. ber qual é a taxa de cortisol secretada pela criança
considerada. Essa taxa pode chegar a 25mg/dia,
Também se registra fissura palatina em fetos admitindo-se, para fins práticos, 15mg/m2/dia.
de animais que ingeriram crónicamente a cortiso-
na. Na espécie humana, tal fato não está definido. Se a absorção via oral fosse 100%, toda dose
de prednisolona superior a 6mg/dia deveria ser
Mecanismo e ação do cortisol considerada farmacológica. Considera-se como fi-
siológica a dose de prednisolona igual ou menor
Ao chegar às células-alvo, o cortisol atra- do que 6mg/m 2 /dia 2 .
vessa a membrana citoplasmática e liga-se a A potência relativa dos corticosteróides é
receptores citosólicos, isto é, proteínas, que apre- apresentada na tabela 1.
sentam alta afinidade à estrutura molecular do
cortisol. Esse processo faz que haja acúmulo do
hormônio no interior das células-alvo pois, en- Relação entre estrutura e atividade
quanto nas outras células o hormônio entra e sai dos corticosteróides
livremente, naquelas as proteínas receptoras des-
viam esse equilíbrio para o interior das células. Modificações na estrutura bioquímica do cor-
O passo seguinte é a entrada desse complexo tisol podem levar a alterações na potência bioló-
receptor-hormônio para o interior do núcleo, onde gica devido a mudanças na absorção, ligação
ligar-se-á a sítios aceptores nos cromossomos, proteica, taxa de transformação metabólica, ex-
mais especificamente à fração não histona do creção, habilidade de transporte de membranas
DNA12. e do próprio poder de ação no local desejado.
hidroxilação da posição 16 elimina o poder reten-
tor de sal 7 . A tabela 1 ilustra melhor o exposto
acima.

TERAPÊUTICA COM GLICOCORTICÓIDES

Princípios e considerações gerais


Ao se indicar terapêutica glicocorticóide é
importante, em primeiro lugar, haver um diagnós-
tico, já que a droga pode modificar a tal ponto o
quadro clínico inicial que se torna mesmo impos-
sível estabelecer diagnóstico após seu uso. Em
segundo lugar, verificar se não há outra droga
de menos efeitos colaterais como alternativa.
Nunca se deve fazer um "teste terapêutico" com
glicocorticóides 1.
As doses utilizadas deverão ser sempre as
menores que possibilitem uma máxima resposta
terapêutica e sempre que a doença permitir, intro-
duzir um esquema em dias alternados, o que mini-
miza os efeitos colaterais. A droga de escolha
para tal esquema é a prednisona, administrada em
tomada única, pela manhã20.
Pacientes que receberam glicocorticóides co-
mo substituição ou que tomaram doses supresso-
ras por mais de três meses, devem ser orientados
Assim, introdução de dupla ligação no anel A no sentido de, em presença de "stress", as doses
(Fig. 4) do cortisol (prednisolona e prednisona) pro- serem duplicadas ou triplicadas no primeiro
move aumento da atividade sobre o metabolismo caso e, até um ano após a suspensão da droga,
dos hidratos de carbono e diminuição do poder reintroduzidas nesse período, no segundo caso 10.
retentor de sal. A introdução do flúor na posição
9 alfa do anel B aumenta todas as atividades bio-
Como interromper a terapêutica glicocorticóide
lógicas dos glicocorticóides. A presença do oxi-
gênio na posição 11 é responsável pela ação anti- Quando usada por cinco dias ou menos, po-
inflamatória dos corticosteróides. A metilação ou derá ser suspensa abruptamente. Se a terapêutica
prolongar-se por mais de cinco dias, a suspensão
deverá ser mais cautelosa de acordo com o se-
guinte esquema (segundo Samuels):

Se, durante a suspensão do corticóide, o pa-


ciente apresentar sintomas da doença de base,
deve-se considerar:
a) se os sintomas forem leves, apenas obser-
var pois, na grande maioria, haverá desapareci-
mento em dois ou três dias;
b) se forem graves, deve-se abandonar o
esquema de retirada e aumentar-se a dose do
corticóide 18 - 19 .
O esquema gradual de retirada de corticóides B) In i bicão do crescimento — As doses que
visa à recuperação do eixo hipotálamo-hipófise-SR interferem no crescimento são variáveis de criança
que, em casos de uso em doses farmacológicas para criança e, dependendo do tempo de uso,
por mais de três meses, leva cerca de nove meses pode haver prejuízos irreversíveis na altura final,
para se recuperar 5 (Quadro 1). bem como retardo de idade óssea11.
C) Infecções virais — Os corticóides depri-
mem a imunidade celular facilitando a progressão
de infecções virais. De particular importância é a
varicela, que pode assumir formas muito graves,
com alta mortalidade. Em ministrações eletivas,
deve-se ter em mente o eventual contágio da
criança a ser tratada: em terapêutica esteróide
instituída há menos de cinco dias, a presença de
varicela exige a retirada imediata da droga; em
caso de ministração já superior a cinco dias quan-
do do aparecimento da varicela, recomenda-se
não diminuir a dose ou, em casos de alta gravi-
dade, até aumentá-la, tentando aproveitar alguns
efeitos benéficos dos glicocorticóides em doses
altas.
D) Infecções bacterianas — Nas doses habi-
tuais, os corticóides têm pouca interferência sobre
a imunidade humoral, não trazendo problemas em
Ações gerais
relação à infecção bacteriana.
A) Antiinflamatória e antialérgica — Os gli- E) úlcera péptica — Raramente ocorre em
cocorticóides têm a capacidade virtual de inibir crianças.
todos os componentes envolvidos no processo in-
flamatorio. Provocam neutrofilia, linfopenia, inibem F) Eleitos no sistema nervoso central —
a fagocitose dos macrófagos, antagonizam a ação Quadros convulsivos, simulando pseudotumor ce-
vasodilatadora das bradicininas e prostaglandina rebral e alterações do humor podem ocorrer com
E. Além disso, estabilizam as membranas, parti- altas doses por tempo prolongado.
cularmente a dos lisossomos, impedindo o extra-
vasamento de enzimas líticas no local da lesão 6 . G) Hipertensão — Principalmente em casos
de comprometimento renal ou vasculite generali-
B) Metabolismo de proteínas, hidratos de car- zada. A pressão arterial deve ser avaliada perio-
bono e lípides — Estimulam a neoglicogênese, dicamente em todo paciente sob corticoterapia.
inibem a captação de glicose pelos músculos, ati-
vam a lipólise provocando aumento dos ácidos H) Osteoporose e fratura vertebral — Mais
graxos livres e glicerol. Tais alterações provocam comum entre crianças maiores e adolescentes, no
hiperglicemia. sexo feminino. Fraturas de ossos longos também
são observadas com menor freqüência. Tal aco-
C) Eletrólitos e água — Todos os glicocorti- metimento ósseo deve-se à ação antianabólica
cóides promovem perda de potássio pelo rim e das doses farmacológicas utilizadas.
aumentam o "clearance" de água livre. A retenção
de sódio é promovida principalmente pelos glico- l) Miopatia — Principalmente com triamcino-
corticóides naturais (cortisol e cortisona) sendo lona e dexametasona. Desaparece com a substi-
inexistente ou de pequena magnitude com os sin- tuição da medicação por prednisona ou predniso-
téticos. Betametasona, triamcinolona e metilpred- lona.
nisolona promovem excreção de sódio.
J) Distúrbios hidreletrolíticos e acidobásicos
D) No sistema nervoso central — Aumentam — Hipopotassemia e alcalose metabólica. Reten-
a excitabilidade da córtex cerebral. ção de sódio principalmente com cortisona, hidro-
cortisona e mais raramente predisona. Perda de
Efeitos colaterais sódio pode ocorrer com betametasona, triamcino-
lona ou metil-prednisolona.
A) Características cushingóides — Disposi-
ção centrípeta do tecido gorduroso, com adipo- L) Outros distúrbios metabólicos — Alteração
sidade predominantemente fácio-escápulo-toráci- da tolerância a glicose ou diabetes melito em indi-
ca21. víduos predispostos14.
PRINCIPAIS INDICAÇÕES REFERÊNCIAS
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