ANGIOGÊNESE

ANGIOGÊNESE
 ANGIOGÊNESE
HISTÓRICO
! Clark & Clark, 1932 – Em feridas, vasos neo-formados provêm
de vasos pré-existentes
! Algire & Chalkeley, 1945 – em tumores, os vasos neo-formados
provêm do hospedeiro
! Wood, 1961 – implantes de células tumorais em sub-cutâneo de
coelhos: novos capilares a partir da 18a. Hora
! Folkman, 1970 – conceito de dormência tumoral e TAF
! Cavallo, 1972 – Incorporação de H3-thy nas células endoteliais
de capilares quando o implante tumoral atinge 2 mm.
FORMAÇÃO DE VASOS
SANGÜÍNEOS

! Vasculogênese

! Angiogênese
VASCULOGÊNESE/ANGIOGÊNESE

bfgf
Deficiência
em VEGF-R2
Local
Migração

Deficiência
em VEGF-R1
VASCULOGÊNESE/ANGIOGÊNESE

VEGF – produzido por células endodérmicas

receptores são expressos por células
mesodérmicas
VEGF-R2 – embriões sem este receptor apresentam
defeitos em ambas linhagens
VEGF-R1 – quando falta, há produção de
angioblastos, mas estes não conseguem se
reunir formando vasos
VEGF – ausência de uma cópia do gene – morte do
embrião in utero
VASCULOGÊNESE/ANGIOGÊNESE

1. QUAIS SÃO OS SINAIS QUE INDUZEM A

EXPRESSÃO DE RECEPTORES PARA
vegf E SEUS LIGANTES?
2. SE HÁ UM HEMANGIOBLASTO
BIPOTENTE, O QUE DETERMINA A
LINHAGEM DE SUA DIFERENCIAÇÃO?
VASCULOGÊNESE/ANGIOGÊNESE
Maturação e remodelação
Fatôres intra e extraluminais

Interações:
célula endotelial-célula endotelial
célula endotelial-matriz extracelular
célula endotelial pericitos/smc
Fibronectina, α5 αv integrinas, TGF-β,
β, fator t.
Remodelação: FATORES CIRCULATÓRIOS
força da pressão; HIPEROXIA;
PLASMINOGÊNIO
ANGIOGÊNESE
REGULAÇÃO
Demanda metabólica
Hipóxia – estimula VEGF
no adulto
Células endoteliais são quiescentes
ANGIOGÊNESE
! Fisiológicas
ciclo ovariano
reparação de feridas
! Patológicas
tumores
artrite reumatóide
psoríase
etc.
ANGIOGÊNESE
cascata angiogênica
! Degradação da membrana basal
! Migração da célula endotelial
! Proliferação da célula endotelial
! Maturação
! Recrutamento de pericitos

! Fatôres de crescimento e seus

receptores e ligantes
! Células vasculares
! Moléculas da matriz extracelular
ANGIOGÊNESE tumoral
! Crescimento tumoral e metástases
requerem vascularização
Folkman, 1970-1975 até o presente
Gullino, Gimbrone, Cavallo, 1970

!“interruptor” genético – regula

a angiogênese em tumores
ANGIOGÊNESE
ANGIOGÊNESE
 ANGIOGÊNESE
! Quando se dá a ativação do processo
angiogênico?
! O processo de angiogênese é inevitável
quando o tumor atinge um diâmetro maior?
! O controle do “interruptor” angiogênico é
uma propriedade que a célula tumoral
adquire – quando?
ANGIOGÊNESE
 ANGIOGÊNESE

Nos tres modelos de camundongos

transgênicos mostrou-se que o
“interruptor” é ativado nos estágios
iniciais do desenvolvimento do tumor
ANGIOGÊNESE
ANGIOGÊNESE
ANGIOGÊNESE
 ANGIOGÊNESE
controle do “interruptor”
! Folkman, 1970: ! β, PDGF, TGF-α
TGF-β α
TAF E HIPÓXIA
ESTIMULAM VEGF
! βFGF
! VEGF ! β
PDGF E TGF-β
! ANGIOPOIETINAS AGEM NA
MATURAÇÃO e
! OUTROS.....
REMODELAGEM
 ANGIOGÊNESE
MATRIZ EXTRACELULAR
! MOTILIDADE
E MIGRAÇÃO DAS
CÉLULAS ENDOTELIAIS
αVβ3- INTEGRINA
TROMBOSPONDINA-1
SPARC
TENASCINA C
PROTEASE
ANGIOGÊNESE
ANGIOGÊNESE
 ANGIOGÊNESE
TIE-2 – receptor tirosino-quinase da célula
endotelial
Camundongos sem o gene Tie-2 – ausência de
ramificação dos capilares e morte no 10o. dia
embrionário
TIE-2 – modulador da atividade do VEGF
Ligante de TIE-2 - angiopoietina
 ANGIOGÊNESE
aplicações clínicas
! QUANTIFICAÇÃO - ONCOLOGIA
! ESTIMULAÇÃO
GASTROENTEROLOGIA
CARDIOLOGIA
! INIBIÇÃO
ONCOLOGIA
ARTRITE REUMATÓIDE
NEOVASCULARIZAÇÃO OCULAR
 BIBLIOGRAFIA
FOLKMAN, J. – CLINICAL APPLICATIONS OF
RESEARCH ON ANGIOGENESIS
N. ENGL. J. MED. 1995; 333: 1757-1763.

RISAU,W. – MECHANISMS OF ANGIOGENESIS

NATURE 1997; 386: 671-674

ROBBINS – PATHOLOGIC BASIS OF DISEASE

6TH ED., 1999. PP. 104-106, 301-302
 OBJETIVOS
1. Mecanismos gerais de vasculogênese e de
angiogênese
2. Cascata angiogênica – processos gerais
3. Cascata angiogênica – papel do bFGF, VEGF e
seus receptores VEGF-R1 e VEGF-R2
4. Moléculas envolvidas na interação entre
crescimento tumoral, angiogênese e metástases
5. Aplicações clínicas do conhecimento sobre os
mecanismos de angiogênese em oncologia
 ANGIOGÊNESE - RAC
50 anos, masculino.
QD. – Dor de cabeça progressivamente mais intensa
desde há 6 meses.
HMA – Há 6 meses, mais ou menos, começou a
apresentar dor de cabeça, global, inicialmente de fraca
intensidade e que melhorava com analgésicos comuns;
há 15 dias, a dor se tornou constante e forte e mais
intensa pela manhã, além de responder pouco a
analgésicos. Ontem à tarde, teve uma crise convulsiva
generalizada, com perda de consciência.
 RAC
! O exame mostrou um paciente em bom estado geral,
com fácies sofredor. Pulso, PA e temperatura normais.
Exame físico geral – sem alterações
! Exame neurológico – sonolento, consciente, orientado
Discreta paresia em membro superior direito, com
reflexos diminuídos
Sem alterações sensitivas ou cerebelares
 RAC
! Tomografia de crânio – lesão expansiva em
substância branca do hemisfério cerebral
esquerdo; após injeção de contraste, não houve
captação do mesmo (realce)
! Cirurgia para retirada da lesão
 RAC

! Diagnóstico anátomo-patológico
ASTROCITOMA BENIGNO
! Evolução
Regressão dos sintomas e sinais neurológicos
Controles por imagem, a cada 6 meses, não
mostraram recidiva da lesão por 30 meses
 RAC
! 35 meses após a cirurgia, começou a notar certa
dificuldade para articular as palavras e diminuição da
força no braço direito. Um dia antes de procurar o
médico, teve dor de cabeça.
! Exame: consciente, orientado e com dificuldade
evidente de movimentar o braço direito; neste membro,
os reflexos estavam muito vivos. Notou-se, ainda,
discreto desvio da rima bucal para a esquerda.
 RAC
! Tomografia – recidiva do tumor; lesão de 3 cm
de diâmetro. Após contraste – captação nítida
em sua borda.
! Nova cirurgia para retirada do tumor. Ressecção
parcial.
 RAC
! Diagnóstico anátomo-patológico:
GLIOBLASTOMA MULTIFORME
! Tratamento: radioterapia
! EVOLUÇÃO: evoluiu bem por 5 meses, mantendo o
déficit no braço direito e rima bucal.
Novamente dor de cabeça que se seguiu rapidamente
de embaçamento de visão e confusão mental.
Internado, veio a falecer 42 meses após a primeira
cirurgia