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Médico explica os riscos do paracetamol e diz que não sabe por

que remédio continua no mercado


Veja a entrevista em vídeo

Da Redação

Pesquisa divulgada pela revista científica New Scientist alerta sobre os riscos que o
paracetamol traz para a saúde depois que foi divulgado que o analgésico se tornou a
principal causa de insuficiência hepática nos Estados Unidos. O estudo mostra que a
proporção de problemas no fígado causados pelo medicamento chegou a 51% do total em
2003. Em 1998, esta proporção era de 28%.

Os cientistas americanos responsáveis pelo estudo chegaram à conclusão de que 20


comprimidos de paracetamol por dia são suficientes para causar insuficiência hepática e
levar à morte - a dose máxima recomendada é de oito.

Em entrevista ao UOL News, o toxicologista Anthony Wong, do Centro de Assistência


Toxicológica do Hospital das Clínicas, deu uma aula sobre o que se deve e o que não se
deve fazer no uso do paracetamol, admitiu não saber por que o remédio ainda continua no
mercado e explicou que a dosagem perigosa varia de pessoa para pessoa.

"A quantidade de comprimidos é altamente variável. Só aqui no Brasil tem comprimido de


750mg. Na Inglaterra só tem de 500mg e de 360mg. Nos Estados Unidos existem
comprimidos de até 1g, mas isso ainda é muito restrito. Nos Estados Unidos, inclusive, já há
restrições, com advertência de caixa preta, para que as pessoas não tomem paracetamol
com bebida alcoólica. Se tomar mais de 3 doses de bebida alcoólica não pode tomar
paracetamol."

Ainda sobre a dosagem, lembrou: "20 comprimidos é uma dose média, mas há pessoas que
já tiveram falência hepática tomando 8 comprimidos de 500mg, que dá 4g. É importante
salientar que a máxima diária são 4g de paracetamol, desde que não tenha álcool, problema
hepático ou o paciente não esteja tomando um outro remédio."

Nada de paracetamol na ressaca


Ele contou que a velha prática de tomar um comprimido com paracetamol em dias de
ressaca para combater a dor de cabeça deve ser completamente abolida da vida das
pessoas. "É uma boa advertência para essa época de natal e ano novo. Não se pode tomar
um porre e depois tomar paracetamol, pois pode causar lesão hepática fulminante mesmo
em doses menores do que 20 comprimidos. Também não pode tomar aspirina, porque ela
aumenta o sangramento gástrico."

Para Anthony Wong, a pesquisa vem numa boa hora. "É importante e muito bem-vindo o
alerta, porque os americanos e principalmente os brasileiros tomam remédios como se
fossem 'M&Ms'. Não pode." Ele contou que nos Estados Unidos, além da morte causada por
falência hepática, o paracetamol é a principal causa de morte por intoxicação de todos os
remédios que existem no país."

"Então por quer ainda está no mercado?", perguntou a jornalista. "Nos Estados Unidos tem
um forte trabalho de marketing em cima do FDA. Já na Europa há muitas restrições. Na
Inglaterra, por exemplo, só se pode comprar uma caixa por mês."

Segundo o médico, febre muito alta, jejum prolongado ou vômito prolongado em crianças ou
adultos são muito perigosos. "Isso esfolia a pessoa de radicais que são necessários para
neutralizar o paracetamol."

O efeito no fígado
Segundo o médico, o efeito do paracetamol no fígado é tardio. "Depois de 12 horas a pessoa
começa a sentir náuseas. Depois de 24 horas começa a ter dor de cabeça muito forte por
causa da lesão do fígado. E aí não adianta dar nada, porque o antídoto só funciona, na
melhor das hipóteses, antes de 24 horas. Depois disso é muito tarde."

Ele contou que há 3 anos saiu na Pediatrics um estudo alertando para esse efeito, dizendo
que uma criança que tomou paracetamol e está vomitando poderia estar com overdose de
paracetamol. "E tanto é verdade que muitos centros já aplicam um antídoto quando uma
criança que tomou paracetamol é atendida e a mãe não sabe dizer qual foi a dose. Depois
fazem a dosagem. Se for baixa, suspendem o antídoto."

O paracetamol e a febre
Anthony Wong lembrou que vários antigripais contêm paracetamol. Lillian pediu para o
médico citar alguns nomes-fantasia para que as pessoas pudessem saber de que remédio
estão falando. Citou como alguns exemplos Tylenol, Naldecon, Cheracap, Cedrin e Dimetap.
"Quase todos os antigripais têm paracetamol e muito facilmente causam overdose."

O especialista explicou que não se deve nunca começar um tratamento de gripe com
aspirina. "Motivo: existe uma doença chamada Síndrome de Reye, que causa a destruição
fulminante do fígado se a pessoa tomar aspirina e tiver propensão genética de destruição
maciça no fígado." Ele contou que essa advertência sobre o uso da aspirina foi feita no fim
da década de 70, começo da década de 80.

"Quando saiu essa advertência, a incidência de Reye nos Estados Unidos era mais ou
menos de mil casos por ano. Praticamente 95% das pessoas morriam. No Brasil não era
muito menor. Depois da advertência, o número de casos caiu para 25 ao ano. Isso
demonstra que existe uma associação causal com uso da aspirina."

Alternativas
O médico deu algumas alternativas ao paracetamol. "Tenho uma certa preferência pela
dipirona (novalgina), mas o ibuprofeno (advil para adulto e alivium para criança), que está
entrando agora no mercado, é bastante seguro." Wong lembrou que nem a aspirina nem o
paracetamol podem ser ingeridos em casos de dengue. O primeiro porque causa
sangramento e o segundo porque ataca o fígado.

Sobre reação anafilática, Wong explicou que independe do medicamento. "Pode acontecer
com qualquer remédio, desde dipirona, pinicilina (o mais comum de causar alergia), ácido
acetilsalicílico, até picada de abelha. A dica é: evite ao máximo tomar remédio. Se precisar,
tome com cautela, com cuidado, mesmo que seja a 1/10 de vez que estiver tomando aquele
remédio."

O paracetamol e a estatina
A jornalista Lillian Witte Fibe perguntou a ele se é perigoso misturar o paracetamol com a
estatina, que é usada para o controle do colesterol. "Ainda não foi demonstrada uma
associação entre os dois. Parece que atuam em lugares diferentes dentro da célula hepática.
Sabemos que alguns antibióticos, como a rifampicina, usada para tuberculose, e também
alguns antibióticos da linha do cipro podem se associar ao paracetamol e provocar uma
lesão de fígado."

http://noticias.uol.com.br/uolnews/saude/entrevistas/2005/12/08/ult2748u82.jhtm
Paracetamol

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES - PARACETAMOL

Comprimidos revestidos: embalagens contendo 20 e 200 unidades.

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO - PARACETAMOL

Cada comprimido revestido contém:


Paracetamol .................... 750,0 mg
Excipientes q.s.p. .................... 1 comprimido
(hidroximetilpropilcelulose, polietilenoglicol, crospovidona, dióxido de silídio
coloidal, estearato de magnésio)

INFORMAÇÕES AO PACIENTE - PARACETAMOL

·· Ação esperada do medicamento: Paracetamol é utilizado como


analgésico e antipirético, ou seja, no combate à dor e à febre. Sua ação
analgésica se faz sentir cerca de 30 minutos após a administração e se prolonga
por 4 a 6 horas. ·· Cuidados de armazenamento: Conservar o produto em
temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da luz e umidade.
·· Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação, o que pode ser
verificado na embalagem do produto. Não use o medicamento se o prazo de
validade estiver vencido.
Gravidez e lactação: Embora seja permitido o uso de Paracetamol durante a
gravidez, sua administração deve ser restrita aos casos necessários e por curto
período. Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento
ou após o seu término. Informe também se está amamentando.
· Cuidados de administração: Siga a orientação do seu médico, respeitando
sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. No caso de persistência
dos sintomas, procure orientação médica.
· Interrupção do tratamento: Não interromper o tratamento sem o
conhecimento do seu médico.
· Reações adversas: Informe seu médico o aparecimento de reações
desagradáveis.

"TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS."

·· Ingestão concomitante com outras substâncias: Evite ingerir o


medicamento juntamente com alimentos, pois sua absorção ficará mais lenta.
Evite também ingerir álcool durante o tratamento, pois o uso de paracetamol
com álcool é tóxico para o fígado.

·· Contra- indicações e Precauções: Pacientes alérgicos ao ácido


acetilsalicílico (aspirina) devem ter cuidado ao usar o paracetamol.
Caso surja durante o uso de Paracetamol qualquer reação inesperada, o
tratamento deve ser descontinuado e seu médico deve ser informado.
Siga rigorosamente a dose recomendada. No caso de ingestão acidental de dose
excessiva ou suspeita de que isto tenha ocorrido, procure imediatamente um
serviço médico de urgência.
Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do
início, ou durante o tratamento.

"NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO, PODE SER


PERIGOSO PARA A SAÚDE."

INFORMAÇÕES TÉCNICAS - PARACETAMOL

MODO DE AÇÃO - PARACETAMOL

Analgésico: O mecanismo de ação analgésica não está totalmente determinado.


O paracetamol pode atuar predominantemente inibindo a síntese de
prostaglandinas ao nível do Sistema Nervoso Central e em menor grau
bloqueando a geração do impulso doloroso ao nível periférico. A ação periférica
pode ser decorrente também da inibição da síntese de prostaglandinas ou da
inibição da síntese ou da ação de outras substâncias que sensibilizam os
nociceptores ante estímulos mecânicos ou químicos.Antipirético: O
paracetamol provavelmente produz a antipirese atuando ao nível central sobre o
centro hipotalâmico regulador da temperatura para produzir uma vasodilatação
periférica que dá lugar a um aumento do fluxo de sangue na pele, de sudorese e
da perda de calor. A ação ao nível central provavelmente está relacionada com a
inibição da síntese de prostaglandinas no hipotálamo.

FARMACOCINÉTICA - PARACETAMOL

Absorção: após a administração oral, a absorção do paracetamol no trato


gastrointestinal é rápida e praticamente total. A administração de paracetamol
conjuntamente com alimentos retarda a absorção do fármaco.
Distribuição: o paracetamol atravessa a barreira hematoencefálica e
placentária. É encontrado no leite materno em concentrações de 10- 15 mcg/ml,
após uma a duas horas da ingestão de uma dose de 650 mg de paracetamol. Vd
= 1 l/kg.
Ligação a proteínas: não é significativa em concentrações plasmáticas abaixo
de 60mcg/ml; pode apresentar níveis moderados (20- 50%) em concentrações
tóxicas.
Biotransformação: o paracetamol é metabolizado principalmente no fígado
(90- 95%), por conjugação com ácido glucurônico, ácido sulfúrico e cisteína.
Meia- vida: a meia-vida sérica da fase terminal em humanos é de 1 a 4 horas;
não é alterada em casos de insuficiência renal, mas pode ser prolongada na
superdosagem aguda. A meia-vida sérica é ligeiramente mais longa em neonatos,
em hepatopatas e no idoso. A meia-vida do paracetamol no leite materno é de
1,35 a 3,5 horas.
Início da ação: cerca de 30 minutos após a ingestão oral.
Tempo para atingir a concentração máxima: o pico das concentrações
plasmáticas ocorre entre 0,5 e 2 horas após administração.
Concentração terapêutica: 10- 20 mcg/ml.
Duração da ação: 4 a 6 horas.
Eliminação: cerca de 90% de uma dose terapêutica são excretados na urina em
24 horas. Do material excretado, 1 a 4% é o paracetamol inalterado, 20- 30%
são metabólitos conjugados com sulfato e 40-60% metabólitos conjugados com
ácido glucurônico.

INDICAÇÕES - PARACETAMOL

Como analgésico- antipirético. O paracetamol está indicado para aliviar dores


leves ou moderadas e para reduzir a febre. Só proporciona alívio sintomático;
quando for necessário, deve-se administrar uma terapia adicional para tratar a
causa da dor ou da febre. O paracetamol pode ser utilizado quando a terapia
com ácido acetilsalicílico não for aconselhável ou for contra- indicada, por
exemplo, em pacientes que recebem anticoagulantes ou uricosúricos, hemofílicos
ou pacientes com outros problemas hemorrágicos e naqueles com enfermidade
do trato gastrointestinal superior ou com intolerância ou hipersensibilidade ao
ácido acetilsalicílico.

CONTRA-INDICAÇÕES - PARACETAMOL

Pacientes reconhecidamente hipersensíveis ao paracetamol ou aos outros


componentes da fórmula.

PRECAUÇÕES - PARACETAMOL

Ocorrendo reação de hipersensibilidade ao paracetamol, a administração do


medicamento deve ser suspensa. Gravidez: Não se tem descrito problemas em
humanos. Embora não tenham sido realizados estudos controlados, demonstrou-
se que o paracetamol atravessa a placenta. É admitido seu uso durante a
gravidez; entretanto, deve ser sempre considerado o risco potencial de qualquer
medicamento causar dano ao feto. Seu uso deve ser restrito aos casos
necessários e deve ser por curto período.
Sensibilidade Cruzada e/ou Problemas Associados: Os pacientes com
intolerância ao ácido acetilsalicílico podem não apresentá- la em relação ao
paracetamol; no entanto, tem sido descritas ligeiras reações
broncoespasmódicas com paracetamol em alguns asmáticos sensíveis ao ácido
acetilsalicílico (menos de 5% dos ensaiados).
Problemas Médicos: A relação risco/benefício da terapêutica com paracetamol
deve ser avaliada nas seguintes situações clínicas: alcoolismo, enfermidade
hepática, hepatite viral (aumenta o risco de hepatotoxicidade), disfunção renal
severa (o uso prolongado de doses elevadas pode aumentar o risco de
aparecimento de efeitos renais adversos).
Pacientes Diabéticos: Deve haver cautela na interpretação dos resultados
laboratorias de glicemia, pois o uso de Paracetamol interfere com alguns testes
laboratoriais para determinação da glicose gerando valores falsamente
diminuídos.

INTERAÇÕES COM MEDICAMENTOS OU ALIMENTOS -


PARACETAMOL

Alimentos: A administração de paracetamol conjuntamente com alimentos


retarda sua absorção.
Barbitúricos, carbamazepina, hidantoína, rifampicina e sulfimpirazona: a
hepatotoxicidade potencial do paracetamol pode ser aumentada por grandes
doses ou administração prolongada destes fármacos.
Álcool: A hepatoxicidade potencial do paracetamol pode ser aumentada com a
ingestão crônica e excessiva de álcool.
Medicamentos hepatotóxicos, indutores de enzimas hepáticas: o risco de
hepatotoxicidade com doses tóxicas únicas ou com o uso prolongado de doses
elevadas do paracetamol pode aumentar nos pacientes que se utilizam dessas
substâncias.
Anticoagulantes derivados da cumarina ou da indandiona: a administração
simultânea crônica de doses elevadas de paracetamol pode aumentar o efeito
do anticoagulante, possivelmente devido à diminuição da síntese hepática dos
fatores que favorecem a coagulação.
Analgésicos antiinflamatórios não- esteróides, ácido acetilsalicílico ou
outros salicilatos: não se recomenda o uso prolongado e simultâneo do
paracetamol com salicilatos, uma vez que estudos recentes demonstraram que
a administração crônica de doses elevadas de ambos analgésicos (1,35 gramas
ao dia, ou ingestão cumulativa de 1 kg anualmente, por 3 anos ou mais) aumenta
significativamente o risco de aparecimento de nefropatia, necrose papilar renal,
enfermidade renal terminal e câncer de rim ou de bexiga produzidos por
analgésicos. Também recomenda-se que a dose combinada de paracetamol e
salicilato quando utilizada em curto período de tempo, não exceda a dose
recomendada para o paracetamol ou para o salicilato quando administrados
separadamente. O uso simultâneo e prolongado de paracetamol com outros
analgésicos antiinflamatórios não-esteroides pode aumentar o risco de se
produzir efeitos renais adversos.
Diflunisal: o uso concomitante pode aumentar a concentração plasmática de
paracetamol em 50%, aumentando o risco de hepatotoxicidade induzida pelo
paracetamol.

INTERFERÊNCIA EM EXAMES LABORATORIAIS - PARACETAMOL

Determinação de glicose no sangue: o paracetamol pode interferir com os


sistemas de medida da glicemia em fitas reagentes diminuindo em até 20% os
valores médios de glicose; quando a glicemia é realizada pelo método da glicose
oxidase/peroxidase, podem aparecer valores falsamente diminuídos, porém
provavelmente isto não ocorra com o método da hexoquinase/glicose- 6-fosfato
desidrogenase (G6PD); Provas da função pancreática mediante a
bentiromida: a administração de paracetamol antes de se realizar as provas
com bentiromida pode invalidar os resultados, porque o paracetamol também se
metaboliza a uma arilamina e, desta maneira, aumenta a quantidade aparente de
ácido p- aminobenzóico (PABA) recuperada; recomenda-se interromper o
tratamento com paracetamol pelo menos 3 dias antes da administração de
bentiromida;
Determinações de ácido úrico sérico: quando se utiliza o método do
fosfotungstato para a determinação do ácido úrico, podem aparecer valores
falsamente aumentados;
Determinações do ácido 5- hidroxiindolacético (5-HIAA) na urina: as
provas qualitativas diagnósticas de detecção que utilizam nitrosonaftol como
reativo, podem produzir resultados falsamente positivos; as provas quantitativas
não apresentam resultados alterados;
Tempo de protrombina, concentrações séricas de bilirrubina, de láctico-
desidrogenase e transaminases: quando são ingeridas doses tóxicas de
paracetamol (doses superiores a 8g) ou com o uso prolongado de doses mais
baixas (3 a 5g/dia), podem aparecer valores aumentados, indicando
hepatotoxicidade, especialmente em pacientes alcóolicos crônicos, naqueles que
tomam outros indutores das enzimas hepáticas ou naqueles com uma
enfermidade hepática pré-existente.

REAÇÕES ADVERSAS - PARACETAMOL

O paracetamol pode provocar reações adversas nos diferentes sistemas


orgânicos, porém a mais temida reação é a hepatotoxicidade. Embora de
incidência extremamente rara, há relatos de êxito letal devido a fenômenos
hepatotóxicos provocados pelo paracetamol.
Pode ocorrer reação de hipersensibilidade, sendo descritos casos de erupções
cutâneas, urticária, eritema pigmentar fixo, broncoespasmo, angioedema e
choque anafilático.
Outras reações de incidência rara:

discrasias sangüíneas (agranulocitose, anemia hemolítica, neutropenia,


leucopenia, pancitopenia e trombocitopenia ); - PARACETAMOL

hepatite (aparecimento de cor amarela nos olhos e pele); -


PARACETAMOL

hipoglicemia; - PARACETAMOL

icterícia; - PARACETAMOL

lesões eritematosas na pele e febre; - PARACETAMOL

hematúria ou urina turva, micção dificultosa ou dolorosa,


diminuição brusca da quantidade de urina. -
PARACETAMOL

Em pacientes com comprometimento metabólico, ou mais susceptíveis, pode


ocorrer acidúria piroglutâmica.

POSOLOGIA - PARACETAMOL

Adultos e crianças acima de 12 anos:


Ingerir 1 comprimido revestido 3 a 4 vezes ao dia. Não exceder o total de 5
comprimidos revestidos num intervalo de 24 horas.

SUPERDOSAGEM - PARACETAMOL
Em casos de suspeita de ingestão de doses elevadas de paracetamol, deve- se
procurar imediatamente um serviço médico de urgência. Os sinais e sintomas
iniciais que se seguem à ingestão de uma dose maciça, possivelmente
hepatotóxica, de paracetamol são: náuseas, vômitos, dor ou sensibilidade à dor
na área abdominal superior ou "inchaço" da área abdominal, sudorese intensa e
mal-estar geral. Hipotensão arterial, arritmia cardíaca, icterícia, insuficiência
hepática e renal são também observadas. Os sinais clínicos e laboratoriais de
toxicidade hepática podem não estar presentes até 48 a 72 horas após a ingestão
da dose maciça.
Tratamento: o estômago deve ser imediatamente esvaziado, seja por lavagem
gástrica ou por indução ao vômito com xarope de ipeca. Deve- se providenciar
nos centros com metodologia e aparelhagem adequadas, a determinação dos
níveis plasmáticos de paracetamol. As provas de função hepática devem ser
realizadas inicialmente e repetidas a cada 24 horas até normalização.
Independentemente da dose maciça de paracetamol referida, deve-se
administrar imediatamente o antídoto considerado eficaz, a N-acetilcisteína a
20%, desde que não tenha decorrido mais de 16 horas da ingestão. A N-
acetilcisteína deve ser administrada por via oral, na dose de ataque de 140mg/kg
de peso, seguida a cada 4 horas por uma dose de manutenção de 70 mg/kg de
peso, até um máximo de 17 doses, conforme a evolução do caso. A N-
acetilcisteína a 20% deve ser administrada após diluição a 5% em água, suco ou
refrigerante, preparada no momento da administração. Além da administração da
N-acetilcisteína, o paciente deve ser acompanhado com medidas gerais de
suporte, incluindo manutenção do equilíbrio hidroeletrolítico, correção de
hipoglicemia, administração de vitamina K, quando necessário e outras. Após a
recuperação do paciente, não permanecem seqüelas hepáticas, anatômicas ou
funcionais.

PACIENTES IDOSOS - PARACETAMOL

Não há informações específicas com relação ao uso de Paracetamol em


pacientes idosos. Entretanto, esses pacientes são mais susceptíveis a
apresentarem insuficiência renal e hepática relacionada a idade, devendo ser o
tratamento monitorado pelo médico.
"SIGA CORRETAMENTE O MODO DE USAR. NÃO DESAPARECENDO OS SINTOMAS
PROCURE ORIENTAÇÃO MÉDICA."

PARACETAMOL - Laboratório

MEDLEY
Rua Macedo Costa, 55
Campinas/SP - CEP: 13080-180
Tel: (19 )744-8324
Fax: (019) 744-8227
Site: http://www.medley.com.br/

Órgãos Envolvidos

Fígado, Gastrointestinal
Paracetamol, a dose faz a diferença

Acetaminofeno (N-acetil-p-aminofenol), também conhecido como


paracetamol, um analgésico popular e largamente utilizado que é frequentemente
descrito como um fármaco associado a ingestões tóxicas.

A acetanilida é uma substância parente deste grupo de fármacos. Foi


introduzida na medicina em1886 com o nome de antifibrina por Cahn and Hepp que
descobriram acidentalmente a sua acção anti pirética. No entanto, provou-se que a
acetanilida é excessivamente tóxica.

Na procura de compostos menos tóxicos, o p-aminofenol foi experimentado,


acreditando-se que o organismo oxida a acetanilida a p-aminofenol. A toxicidade não
era menor, o que levou a que vários derivados químicos do p-aminofenol fossem
testados. Dentro dos experimentados, o derivado mais satisfatório foi a fenacetina
(acetofenetidina).

A fenacetina foi introduzida na terapêutica em 1887 sendo extensivamente


usada em misturas analgésicas antes de esta ter estado implicada em casos de
nefrotoxicidade provocada por sobredosagens. Esta nunca mais foi usada nos EUA.

O acetaminofeno foi primariamente usado em Medicina por Von


Mering em 1893. No entanto, ganhou popularidade apenas desde
1949 após ter sido reconhecido como sendo o principal metabolito
tanto da acetanilida como da fenacetina.
Fig.1: Principais derivados do p-aminofenol e suas
interrelações

Os efeitos tóxicos podem ocorrer quando os fármacos são usados de forma


errónea.

Existem vários tipos de toxicidade:

1-efeitos tóxicos directos e previsíveis devido a alterações ou inibições do


metabolismo. Ocorrem após overdoses;

2-efeitos tóxicos podem ocorrer após doses terapêuticas repetidas numa base
metabólica, farmacológica e talvez imunológica;

3-efeitos tóxicos directos mas imprevisíveis que ocorrem após doses terapêuticas
únicas e devido ao metabolismo idiossincrático ou a respostas farmacodinâmicas;
4-efeitos tóxicos devidos a outros fármacos ou substâncias que interferem com a
disposição ou a resposta farmacológica em questão;

Elevadas doses de um xenobiótico podem rapidamente depletar os


mecanismos de defesa celular. Elevadas doses podem também conduzir à saturação
das principais vias de biotransformação não tóxicas.Vias secundárias, nas quais se
formam intermediários reactivos, podem agora tornar-se activas.

Perante determinadas condições algumas vias de destoxificação podem ficar


comprometidas e, doses não tóxicas do xenobiótico podem agora resultar em danos
celulares.

Caracterização do acetaminofeno

Quimicamente, o acetaminofeno é um composto p-aminofenólico.

Os derivados p-aminofenólicos são compostos de síntese derivados da anilina


(paracetamol e fenacetina), que se distinguem pelos seus efeitos tóxicos.

Farmacologicamente, o paracetamol vai ser utilizado devido às suas


acções/funções:

Analgésica (é capaz de controlar a dor reumatismal) A analgesia pode ocorrer


a dois níveis:

1. A nível periférico- capacidade de modular os receptores(efeito ligeiro do


paracetamol).A acção analgésica é fraca.

2. A nível central- (espinal medula e tronco cerebral) o efeito do paracetamol na


transmissão nociceptiva; mesmo em caso de inflamação, mantém-se.

Antipirética (deve-se à molécula de anilina ,que é uma amina aromática muito


tóxica, que apenas serve para a introdução de radicais na estrutura, de forma a
diminuir a toxicidade do composto base). È devido a esta acção que o
paracetamol é usado como terapia de primeira linha na antipirese.
Anti-inflamatória (fraca ou inexistente).Uma reacção infamatória designa os
eventos que ocorrem nos tecidos em resposta a um organismo patogénico
invasor. Consiste em reacções imunologicamente específicas e em reacções
inatas sem base imunológica (vasculares e celulares) que inibem as enzimas
do hipotálamo. O acetaminofeno não é capaz de inibir a COX quando existem
peróxidos (H2X2) e radicais livres em concentrações elevadas. É de notar que,
nos locais de inflamação normalmente existem grandes concentrações de
peróxidos produzidos pelos leucócitos. Quando há peróxidos e radicais livres
indicadores de inflamação (mensageiros pós-inflamatórios) a COX fica
activada e produz prostaglandinas. Há fármacos que competem com eles
impedindo que a COX se aperceba da inflamação.

Ao contrário de outros AINE’s (como o AAS), o paracetamol:

- não interfere com a agregação plaquetária ;

- não interfere com a acção dos anticoagulantes orais;

- não tem acções metabólicas apreciáveis;

- não modifica o equilíbrio ácido-base;

- não modifica a eliminação do ácido úrico;

- não está associado ao síndrome de Reye’s em crianças;

O paracetamol é bem e rapidamente absorvido por via oral e liga-se a


proteínas plasmáticas.

Conce
ntraçã
Volume
Pico o no
Disponi Clearance de
Excreção Ligação no máxi pico
bilidade (ml.min-1 distribui T1/2 (h)
urinária plasma (%) mo máxim
oral .Kg-1) ção
(h) o
(L/Kg)
(µ g/m
l)
88+/-15 3+/-1 <20 50+/-1.4 a) 0.95+/- 2.0+/-0.4 0.33 20 d)
0.12 a) a 1.4
↔ ↔Recém- (50% de ↓ doentes ↔ c)
crianças nascidos e intoxicações hepáticos ↔idosos,
crianças agudas) doentes RD,Obes
.crianças
b)
recém
↔idosos e hepáticos
nascidos,
crianças, b) ,LTh,
doentes
HTh,
hepáticos
crianças
b)
obes,HTh,P
reg
↓HTh,Pr
eg

Tabela 1

Os valores referidos na tabela 1, reportam-se a um modelo de cinética linear, para


doses menores do que dois; o fármaco apresenta concentrações cinéticas
dependentes, abaixo desta dose.

a) assumindo o peso corporal como 70 Kg, variando entre 65 a 72 Kg;

b) o acetaminofeno, induz dano hepático ou hepatite viral aguda;

c) velocidade de absorção, mas não extensivamente, depende do


esvaziamento gástrico; é mais lenta após a ingestão de comida, tal como,
nalguns estados de doença e, co-tratamento com fármacos que causam
gastroparesis;

d) concentração média é de 20 mg/Kg, dose oral, a toxicidade hepática, está


associada com níveis maiores que 300 µ g/ml, 4 h após uma overdose;
Farmacocinética e metabolismo

O acetaminofeno é rapidamente e quase completamente


absorvido a partir do tracto GI. O acetaminofeno tem uma distribuição
relativamente uniforme ao longo da maior parte dos fluidos corporais.

Biotransformação do paracetamol

O acetaminofeno não inibe a activação dos neutrófilos tal como o


fazem os outros AINE`S.

Doses terapêuticas únicas ou repetidas de acetaminofeno não


têm efeitos nos sistemas respiratório e cardiovascular. Não provoca
variações no equilíbrio ácido-base daí que não leve a irritação gástrica,
erosão ou sangramento, que podem ocorrer pela administração de
salicilatos. Tb não tem efeitos sobre as plaquetas, tempo de
coagulação ou na excreção de ácido úrico.

Vai ser quase completamente metabolizado no organismo pelas


enzimas microssomais hepáticas (o paracetamol é o substrato para a
isoenzima CYPIA2-cit. P450).

Durante a permanência do paracetamol no organismo este vai


ser biotransformado/metabolizado, ou seja, a sua molécula vai sofrer a
acção de enzimas que pertencem a sistemas enzimáticos que mantêm
o metabolismo normal do organismo, que modificam a sua estrutura e
consequentemente as suas características físico-químicas e
farmacológicas, podendo resultar moléculas mais simples ou mais
complexas.

Os metabolitos são mais hidrossolúveis do que os fármacos que


lhes deram origem porque contêm em regra mais grupos funcionais
hidrofílicos, ou porque apresentam fracções da molécula relativamente
pouco lipofóbicas. Estes tendem a estar, em regra, mais ionizados a
pH’s fisiológicos formando sais hidrossolúveis (havendo excepções),
para tornar os metabolitos mais facilmente excretáveis do que os
fármacos originais que, por sua vez são demasiado lipofilicos para
serem absorvidos.

A biotransformação nem sempre implica a perda total ou parcial


da actividade farmacodinâmica; também pode originar metabolitos
activos, tóxicos ou inactivos.

A biotransformação dos fármacos faz-se frequentemente por


várias reacções químicas simultâneas ou sucessivas, dependendo a
formação dos metabolitos das reacções enzima/substracto existentes
no momento.

Fig.1

Após doses terapêuticas 90% a 100% do fármaco pode ser


recuperado na urina durante o 1º dia, primariamente após conjugação
hepática com o ácido glucurónico (+/-60%), ácido sulfúrico (+/-35%)
ou cisteína (+/-3%). Pequenas quantidades dos metabolitos
hidroxilados e acetilados também podem ser detectados.

As crianças têm menor capacidade de glucuronidação do


fármaco, do que os adultos.

Uma pequena porção de acetaminofeno é metabolizado pelo


cit.P450, ocorrendo hidroxilação para formar NAPQI (N-acetil-
benzoquinoneimina), um intermediário altamente reactivo. Este
metabolito normalmente reage com grupos sulfidrilo da glutationa. No
entanto, após a ingestão de longas doses de acetaminofeno, o
metabolito é formado em quantidades suficientes para depletar a
glutationa hepática.

Fig.2 ACETAMINOFENO
Um exemplo de um intermediário reactivo tóxico, é um metabolito do
acetaminofeno, que é muito reactivo e que se liga a nucleófilos tais
como a glutationa.

Quando a glutationa celular é depletada o metabolito liga-se a


macromoléculas celulares, mecanismo pelo qual o acetaminofeno mata
as células do fígado.

O acetaminofeno é mais tóxico, quando as enzimas do citocromo


P450 estão aumentadas, tal como após a exposição ao etanol ou ao
fenobarbital, uma vez que estes são responsáveis pela produção de
metabolitos tóxicos.

A biotransformação dos fármacos pode ter lugar em diversos órgãos:


rim, intestino (incluindo a via biliar) e pulmão.

O fígado, é o órgão mais importante, devido à sua diversidade


enzimática e, tem importância quantitativa resultante da sua massa,
retículo endoplasmático e, citosol.

As reacções de biotrasformação podem ser:

Reacções de fase I- funcionalização (não energéticas, não


sintéticas); implicam alteração ou exposição de grupos funcionais;
dependem das enzimas microssomais (ex. oxidações, reduções e
hidrólises).

Reacções de fase II- conjugação (energéticas); formação de


conjugados com grupos funcionais expostos; têm lugar na fracção
solúvel da célula .

Reacções de fase III- simplificação .


A maioria das reacções de biotransformação, envolvem reacções de:

• Oxidação

• Redução

• Hidrólise

• Conjugação

A biotransformação tem como função transformar o xenobiótico


(composto estranho ao nosso organismo) em compostos inactivos que
vão ser eliminados.

A eliminação pode ocorrer por três vias principais:

• Via renal (o que consegue passar pelos poros do glomérulo


renal)

• Via fecal (que inclui a via biliar )

• Via pulmonar

Mas, há outras vias de eliminação como por exemplo, através das


glândulas sudoríparas, lacrimais, mamárias, ...

O ideal seria, que quando administrássemos um fármaco ele


actuasse no local certo, com uma concentração certa e, que aí
exercesse a função desejada, sendo depois eliminado sem afectar mais
nada. Mas, isto não acontece.

Quando um xenobiótico entra no nosso organismo, ninguém sabe o


que lhe vai acontecer, tudo depende das enzimas que ele vai encontrar
pelo caminho e, que o vão metabolizar. Há vários processos que o
organismo usa para metabolizar os xenobióticos, mas não há garantia
de que todos nós o façamos da mesma forma. Há uma grande
variação metabólica na população.
De uma maneira geral e, para doses terapêuticas, são em regra
fármacos bem tolerados (não dão origem a compostos muito reactivos
e praticamente não têm efeitos tóxicos)

Mecanismos de toxicidade

O Paracetamol tem duas vias principais de metabolização


(conjugação com ác. glucorónico e com ác. sulfúrico), para doses
terapêuticas e de uma maneira geral, praticamente não se formam
compostos muito reactivos visto que, a percentagem hidroxilada é
muito baixa. Mas, quando ocorre overdose e outros casos específicos
como, por exemplo, por indução do cit.P450 , o organismo deixa de ter
capacidade para metabolizar o paracetamol, pelas duas vias principais
e, entra em acção o cit.P450 que vai desidrogenar o paracetamol a
NAPQI.O nosso organismo vai reagir de forma a eliminar este
composto (NAPQI), fazendo-o reagir com a glutationa à conjugação,
como via principal.

A glutationa é um péptido com 3 aminoácidos : ác. glutâmico,


glicina e cisteína (local activoàgrupo sulfidrilo), é endógena. É
sintetizada no fígado (onde se encontra em maior percentagem) e,
distribuída a todas as partes do corpo (distribuição ubíqua). É uma
molécula muito benéfica para o organismo durante o metabolismo.
Intervém na síntese de DNA. Os seus níveis podem variar de pessoa
para pessoa e, de estado fisiológico para estado fisiológico,
dependendo da: alimentação, desporto...

A glutationa reage com o NAPQI, originando um conjugado que


normalmente sofre reacção de fase III (simplificação) que é eliminado
na urina. Esse conjugado designa-se de ác. mercaptúrico. Quando
aparece na urina, é sinal de que houve formação de compostos
reactivos (NAPQI) que depois reagiram com a glutationa .

Em caso de overdose ou perante alguma deficiência na síntese de glutationa, esta


esgota-se e, o organismo tem de produzir mais. Se a produção de glutationa não for
suficiente, acumula-se NAPQI .
O NAPQI aumenta a intensidade de depleção de glutatião e é aumentado pelos
indutores enzimáticos (álcool e fenobarbital). A ingestão crónica de glutatimida,
fenobarbital, e fenitoína pode levar a necrose hepática rápida e acentuada, induzida pelo
acetaminofeno, o que pode ser o resultado de uma conversão hepática aumentada do
acetaminofeno aos seus metabolitos tóxicos (toxicidade aguda do acetaminofeno por
drogas indutoras enzimáticas ).

É de notar que pacientes alcoólicos e o uso de fármacos indutores enzimáticos,


podem desenvolver toxicidade hepática após uma única dose elevada de acetaminofeno.

Após o uso crónico da droga, os pacientes pediátricos e alcoólicos, estão num


risco aumentado. A ingestão crónica de etanol é aditiva do efeito hepatotóxico do
acetaminofeno quando este é ingerido em grandes quantidades. No entanto, a ingestão
aguda de etanol, numa única ingestão concominante com o acetaminofeno é protector
(Rumack e tal 1981), o mesmo ocorre nas crianças (Rumack e tal 1984).???(43)

O efeito do etanol na toxicidade do acetaminofeno inclui mecanismos


de indução do CitP450 CYP2E1.

Quando estamos perante uma overdose de paracetamol, podemos recorrer à


terapia utilizando cisteína nas 12 a 15 horas seguintes, para levar à síntese de glutationa
intracelular e levar à recuperação.

Atrasando o inicio da terapia com o antidoto por mais de 10h após a ingestão,
aumenta o risco de toxicidade. Nenhum beneficio é observado quando a terapia com o
antídoto é iniciada mais de 24h após a ingestão.
O antídoto N-acetilcisteína (NAC) aumenta a GSH hepática e destoxifica o
NAPQI mas, a sua eficácia além de 16 horas, é controversa. A hepatotoxicidade não é
normalmente evidente antes de 48 a 72 horas. O mecanismo da fase tardia, não é
conhecido.

Trabalhos recentes mostram que a activação de mediadores


inflamatórios, ocorre com toxicidade.

Antídotos obsoletos: cistamina (mercaptamina), dimercaprol e penicilamina.

Outros tratamentos: Vit.K, alopurinol, hemodiálise, hemoperfusão de carvão e


transplante de fígado ortóptica.

O perfil clínico da toxicidade de acetaminofeno, está dividido em 4 fases que


variam dos sintomas menores tal como a irritação gastrointestinal, até ao coma e, à morte.

O sistema citocromo P450 é constituido por isoenzimas, está


localizado no reticulo endoplasmático e move-se na membrana.
Catalisa reacções oxidativas como: hidroxilações, epoxidações e
oxidações.

Toxicidade associada ao Paracetamol

Inicialmente os sintomas de toxicidade não são específicos


(náuseas, vómitos) ou estão ausentes.

- Hepatoxicidade:

Mortes devidas a falha hepática, após uma overdose com


acetaminofeno, usualmente ocorrem, pelo menos, 3 a 4 dias após a
ingestão.

Concentrações pós-morten de acetaminofeno no sangue, podem


ser congruente com a ingestão de doses terapêuticas. O tratamento
médico de emergência, tal como a administração de fluidos, diuréticos
ou transfusões sanguíneas podem diluir ou remover agentes tóxicos.
Também a respiração mecânica, hemodiálise ou a hemoperfusão
podem reduzir significativamente as concentrações sanguíneas iniciais
letais de tóxicos.
A necrose hepática pode ser esperada após a absorção de 15,8g
de acetaminofeno que corresponde à quantidade de fármaco
necessária para depletar a glutationa existente num humano normal
de 70Kg. Outros factores podem alterar este perfil. A ingestão de
15,8g pode não produzir toxicidade se nem toda a dose for absorvida,
se o paciente tiver um inibidor da biotransformação, tal como o
piperonil-butóxido, ou se sofrer de anorexia nervosa. Por outro lado
,indutores de biotransformação (indutores da enzima microssomal) tal
como o fenobarbital, podem produzir mais de metabolito tóxico
(Peterson and Rumack,1977).

A hepatotoxicidade do acetaminofeno pode ser aumentada pelo consumo de


álcool etílico.

Apesar da segurança nas doses terapêuticas, overdoses com acetaminofeno


produzem uma necrose hepática centrilobular que pode ser fatal.

Algumas descobertas indicam que o metabolismo do acetaminofeno a NAPQI


pode não ser o único determinante de lise celular e morte. Descobriu-se que o stress
metabólico activa as células residentes levando a um aumento da síntese de óxido nítrico
(NO) e, superóxido que se combinam para formar peróxidonitrito que reage para formar
canais proteicos de nitrotirosina. O peróxido nitrito também apresenta uma actividade
semelhante à do radical hidroxilo. Põe-se a hipótese do peróxidonitrito gerado durante ou,
como resultado da activação metabólica do acetaminofeno ser o principal determinante
da hepatotoxicidade do acetaminofeno.

A activação de uma percentagem relativamente pequena de


paracetamol, a imina N-acetil-p-benzoquinona, pelo cit P450,
predominantemente CYP 2EI, foi descoberto como estando envolvida
no mecanismo de toxicidade hepática e provavelmente renal.

- Acidose metabólica

- Insuficiência renal – nefrotoxicidade:

Ratos de meia idade são mais susceptíveis à nefrotoxicidade do


acetaminofeno, um efeito que se pode dever em parte a modificações
relacionadas com a idade tais como: modificações na farmacocinética
e acumulação do fármaco no córtex renal (Tarloff e tal. 1989).

Decerto factores, para além do metabolismo do fármaco e da


sua farmacocinetica, parecem ter um importante papel na
nefrotoxicidade dependente da idade, uma vez que, as lesões renais
tubulares são mais severas nos ratos mais velhos, seguindo-se uma
alteração bioquímica (isquemia ou anóxia) que é independente da
disposição e da farmacocinética. (Goldstein e t al. 1988b). Assim, os
rins dos ratos mais velhos são intrinsecamente mais susceptíveis a
alterações tóxicas.

A falha renal nos chineses não é comum e, concluiu-se que este


facto pode estar relacionado com a baixa incidência de danos no
fígado, o que tem a ver com um alcoolismo menos crónico tal como
diferenças étnicas no metabolismo do acetaminofeno, resultando numa
redução inerente da susceptibilidade à toxicidade renal e hepática.

- Danos no miocárdio:

A terapia para a falha cardíaca fatal, devido a tóxicos do


miocárdio induzidos por uma overdose inespecífica e intencional pelo
acetaminofeno, inclui terapia com dextrose, neomicina, vitamina K,
cimetidina e lactose.

- Sinais neurológicos incluindo coma

- Alterações hematológicas incluindo trombocitopenia:

Metahemoglobinémia e anemia hemolítica (mais a


fenacetina)

Depressão medular (de uma ou mais linhas celulares)-


raramente.

- Hipersensibilidade como rash cutâneo e febre medicamentosa

- Pancreatite

- Genotoxicidade:

Três possiveis mecanismos do paracetamol provocar genotoxicidade:1- Inibição


da ribonucleótido redutase. 2- Aumento dos níveis de cálcio intranuclear e citosólico 3-
Danos causados pela NAPQI após deplecção da glutationa ( todos os mecanismos
envolvem doses despoletantes).

Durante os últimos anos muitos artigos demonstraram os efeitos genotóxicos do


paracetamol. Assim, uma avaliação cuidada dos efeitos genotóxicos demonstraram que o
uso de paracetamol é alarmante.

Estudos in vitro e in vivo indicam que os metabolitos reactivos


do paracetamol podem-se ligar irreversivelmente ao DNA causando
quebras na cadeia de DNA. O paracetamol inibe tanto a síntese do
DNA replicativo como a síntese do DNA reparador, in vitro e também
em experimentação animal. O paracetamol não causa mutações
genéticas nem nas bactérias nem nas células dos mamíferos. Por outro
lado o efeito co-mutagénico do paracetamol tem sido divulgado. Para
além disso, o paracetamol aumenta a frequência dos danos
cromossomais nas linhas celulares dos mamíferos e de linfócitos
humanos isolados de animais experimentais. Dois estudos
independentes mostraram um aumento dos danos cromossomais em
linfócitos de voluntários humanos após estes terem tomado doses
terapêuticas de paracetamol. No entanto um terceiro estudo foi
negativo. Os danos cromossomais induzidos pelo paracetamol parecem
ser causados pela inibição de uma ribonucleótido redutase. Isto indica
que pode existir um nível despoletante para o paracetamol induzir
danos cromossomais. Os efeitos genotóxicos do paracetamol têm, no
entanto, vindo a ser demonstrados tanto in vivo como in vitro, nas ou
perto das concentrações terapêuticas. Deste modo deve ser avaliado o
efeito benéfico da terapêutica com o paracetamol, tomando em
consideração não apenas o potencial de indução de danos agudos ou
crónicos nos órgãos, mas também os seus efeitos crónicos:

- Toxicidade nos recém nascidos

- Carcinogenicidade

- Efeitos de envelhecimento

- Efeitos hepáticos:

Pode ser severa e causar a morte, em caso de overdose. Em


laboratórios, a hepatoxicidade geralmente desenvolve-se 24 a 36h
após a ingestão.

- Gravidez:

O acetaminofeno atravessa a placenta e, as células do fígado


fetais são capazes de metabolizar o acetaminofeno causando um risco
de overdose no feto.

- Cardiovascular:

Com exposição ao tóxico. Provoca danos no miocárdio com


alterações no E.C.G. Não está esclarecido se o acetaminofeno é uma
toxina directa para o miocárdio ou, se esses efeitos são secundários a
alterações metabólicas ou cardiopulmunares induzidas pela severa
toxicidade do acetaminofeno.

- Respiratórios:

Com exposição ao tóxico pode-se desenvolver um edema


pulmonar não cardiogénico em pacientes com grandes quantidades de
APAP.

- Neurológicos:

Coma e acidose metabólicas após 3 a4h da ingestão são raras.


Todos os pacientes apresentam Í´veis plasmáticos de acetaminofeno
extremamente elevados (> 800 mcg/ml).

- Gastointestinal:

Com exposição ao tóxico; após ingestão, podem ocorrer logo


náuseas e vómitos que, podem ser revertidas 12 a 24h após o início
de dor abdominal e hepatotoxicidade. É comum ocorrer
hyperamylasemia contudo, os sinais clínicos de pancreatite podem não
ser óbvios. Um caso único de hemorragia dos anéis do esófago após
uma overdose surgiu associado a hepatotoxicidade severa.

- Hepático:

Com exposição ao tóxico; uma overdose aguda pode provocar uma


hepatoxicidade severa que pode ser debelada 4 dias após a ingestão.
As evidências laboratoriais de hepatotoxicidade são geralmente
observadas com 24 a 48h. As crianças não desenvolvem
hepatotoxicidade, a partir de uma overdose aguda, tão
frequentemente.

- Genito-urinário:

Com exposição ao tóxico; pode ocorrer dano renal transitório. Os


efeitos nefrotóxicos incluem necrose tubular aguda, dor lateral,
hematúria, proteinúria e efeitos sobre a hormona anti-diurética. Não
está clara a associação entre o uso terapêutico crónico de
acetaminofeno e o dano renal.

- Ácido-base:
Com exposição ao tóxico; a acidose metabólica e os altos níveis
sanguíneos de lactato podem ser vistos cedo (após 12h),
especialmente em overdoses severas. A acidose metabólica é comum
3 a 4 dias após a ingestão, em pacientes que desenvolvem falência
hepática.

- Fluido electrolítico:

Com exposição ao tóxico; casos de Hypophosphatemia foram


relatados com ou sem dano hepático em pacientes com overdose
aguda.

- Hematológicos:

Com exposição ao tóxico; casos de trombocitopenia são raros.


Pode ocorrer hemólise em pacientes com deficiência em G6PD após
uma overdose aguda de acetaminofeno.

- Endócrino:

Com exposição ao tóxico; a hiperglicémia é rara e pode


representar uma interferência no laboratório. Hipoglicémia pode
ocorrer 2 a 4 dias após overdose com falência hepática.

- Reprodução:

APAP atravessa a barreira placentária e fica em muito maior


quantidade no sangue fetal, em relação ao sangue materno. Após uma
overdose com APAP, numa grávida, deve-se começar mais cedo
possível o tratamento com N-acetilcisteína (NAC). A ingestão por uma
mãe de doses recomendadas de APAP não é um risco para o feto ou
lactentes.

- Outros:

Podem ocorrer interacções entre o acetaminofeno e a isoniazida,


interferão/vimblastina (em grande quantidade), anticonvulsivantes e
cafeína.
Anexos:

Nomes comerciais de medicamentos com Paracetamol existentes no mercado:

Panadol

Panasorbe

Anadin Paracetamol

Atralidon

Ben-u-ron

Efferalgan

Katagrip

Pantadolor

Paracetamol MG:

Paramolan

Parsel-G

Parsel-S

Suponen

Tylenol

Vimergol

Zaramol

Também há associações de Paracetamol com outros fármacos.

Bibliografia:

- Timbrell, John; Introduction of Toxicology; 3rd edition


- CHO, Blaschke, Insel, Loh; Annual Review of Pharmacology and Toxicology

- Casarett and Doull’s; Toxicology; The basic Science of poisons; Pergamon


Press; 4th edition

- Osswald, Walter; Guimarães, Serafim; Terapêutica Medicamentosa e suas


Bases Farmacológicas; 4ª edição

- Prontuário Terapêtico3

- http://toxnet.nlm.nih.gov/

- http://gateway.ovid.com/autologin.html

FARMACODINÂMICA

O Paracetamol apresenta atividade analgésica, inibindo,


predominantemente, a síntese de necessário, e outras. Após a
recuperação do paciente, não permanecem seqüelas hepáticas
prostaglandinas existentes no cérebro e, em menor extensão, pelo
bloqueio periférico da anatômicas ou funcionais. Como
antipirético age no centro hipotalâmico, que regula a temperatura,
produzindo vasodilatação periférica e aumento do fluxo
sangüíneo pela pele, diminuindo a temperatura pela sudorese e
perda do calor.