Hormônios das Ilhotas Pancreáticas

O Pâncreas endócrino é constituído por 700.000 a 1 milhão de pequenas ilhotas (1 a 1,5

% da massa pancreática).
– Ilhotas de Langerhans (2500 células)
Células: α (20 a 25%): GLUCAGON
β (60 a 70%): INSULINA e amilina
δ (10%): somatostatina
PP ou F: polipeptídio pancreático

Mecanismo de comunicação celular: junções abertas entre as células insulares vizinhas

(efeitos parácrinos) que permitem o fluxo de moléculas e de corrente elétrica entre elas.
Fluxo sangüíneo: bem vascularizadas (10% do suprimento pancreático), pequenas
arteríolas penetram na porção central da arteríola e se ramificam em pequenos capilares que
convergem em vênulas e levam o sangue ao manto (ação parácrina da insulina nas células
α, delta e PP).
Inervação: Neurônios adrenérgicos, colinérgicos e peptidérgicos.
Glucagon e a insulina - reguladores rápidos e potentes do metabolismo.
Juntos eles coordenam o fluxo e o destino metabólico de glicose endógena, ácidos
graxos livres, aminoácidos e outros substratos de forma a assegurar que as necessidades
energéticas sejam atendidas no estado basal e durante o exercício. Cumprem estas ações
agindo sobre o fígado, na massa muscular e no tecido adiposo.
A localização estratégica das ilhotas pancreáticas permite que insulina e glucagon sejam
liberados em reposta ao influxo de nutrientes assim como aos secretagogos intestinais.
Os produtos do pâncreas exócrino também são liberados em resposta a estes estímulos,
e a proximidade entre os ácinos pancreáticos e as ilhotas pancreáticas permite que existam
efeitos locais sobre esta liberação.
Os hormônios insulares são secretados e lançados na veia pancreática e a seguir na veia
porta onde se juntam aos nutrientes após as refeições.
O fígado extrai quantidades variáveis de insulina e glucagon na sua passagem por esse
órgão, modulando a disponibilidade de hormônios para outros tecidos. Insulina e glucagon
são secretados freqüentemente e agem de modo recíproco, quando um deles é necessário o
outro não costuma ser, sendo a relação de suas concentrações mais importante que suas
concentrações reais. Glicemia jejum normal 60 a 99 mg/dl, mesmo após uma refeição os
valores não excedem a 140 mg/dl em pessoas normais. A regulação da glicemia está
intimamente relacionada à Insulina e Glucagon.

Insulina
• Insulina: isolada 1922 Banting e Best.
• Formada por 2 cadeias peptídicas retas (cadeias A e B)
• Cadeia A contém 21 AA e a cadeia B 30 AA unidos por 2 pontes de dissulfeto
• Síntese:
Ribossomo: pré-pró-insulina
Retículo Endoplasmático: pró-insulina
Complexo Golgi: insulina/peptídeo C
Secreção de Insulina

A secreção de insulina é governada por uma relação de feedback com o suprimento

de nutrientes exógenos. Quando o suprimento de substratos é abundante, a resposta consiste
na secreção de insulina. A insulina estimula o uso desses nutrientes e inibe a mobilização
de substratos endógenos análogos. Quando o suprimento de nutrientes é baixo ou ausente, a
secreção de insulina é amortecida e a mobilização de combustíveis endógenos é aumentada.
A glicose é o estimulante da insulina de maior importância nos seres humanos. A relação
entre a insulina plasmática e glicose plasmática é sigmóidea. Virtualmente nenhuma
insulina é secretada abaixo do limiar plasmático de glicose de cerca de 50 mg/dl.
Resposta secretória submáxima da insulina ocorre para o nível plasmático de 150 mg/dl;
resposta máxima com níveis de 300 mg/dl. Tanto in vivo quanto in vitro a secreção de
insulina exibe uma resposta bifásica a um estímulo contínuo de glicose. Dentro de segundos
após a exposição à glicose, é liberado um pulso imediato de insulina, que atinge sua
intensidade máxima em 1 minuto e a seguir retorna aos valores basais. Após 10 min de
estimulação contínua, começa a segunda fase da secreção (os níveis de insulina sobem mais
lentamente e alcança um segundo platô que pode ser mantido por muitas horas em
indivíduos normais).
Esta resposta bifásica pode resultar:
– inibição da produção de insulina por possível feedback (alguma substância formada)
– grânulos com diferentes sensibilidade à glicose
– estimulação da síntese de insulina pela glicose que facilita a fase secretória
subseqüente.
A glicose administrada por via oral induz a uma maior resposta da insulina do que
quando a glicose plasmática sofre elevações comparáveis em virtude da administração
venosa. Esta resposta é explicada por 1 ou mais hormônios gastrintestinais que são
liberados em resposta a uma refeição, e que são capazes de potencializar a secreção de
insulina pela glicose.

Regulação da Secreção de Insulina

Estimulantes da liberação de insulina
– Glicose, manose
– Leucina
– Estímulo vagal
– Sulfoniluréias
Amplificadores da liberação de insulina pela glicose
– Hormônios entéricos: Glucagon-like peptide (enteroglucagon), GIP, CCK, secretina,
gastrina
– Amplificadores neurais: estímulo beta-adrenérgico
– Aminoácidos: arginina
Inibidores da liberação de insulina
– Neural: estímulo alfa-adrenérgico
– Humoral: somatostatina
– Drogas: diazóxido, fenitoína, vinblastina e colchicina

O pâncreas humano secreta cerca de 40 a 60 unidades de insulina por dia em adultos

normais. Basal 10µU/mL.
 A prática de exercícios prolongados e jejum leva a queda dos níveis plasmáticos de
insulina. Os níveis plasmáticos de insulina aumentam de 3 a 10 vezes, após refeição típica.
Pós-prandial 100 µU/mL (aumento 8 a 10 min após a ingesta e pico 30 a 45 min, seguido
de declínio da glicemia 90 a 120 minutos). Ciclos intrínsecos de 15 min, surtos estimulados
pelas refeições, ciclo de maior amplitude (glicose - feedback)
O fígado remove quase 50% da insulina presente na veia porta (1º passagem pelo
fígado), reduzindo sua extração em resposta à glicose e às refeições.
Insulina circula sem estar ligada a nenhuma proteína carreadora, meia vida plasmática de 5
a 8 minutos. A insulina é metabolizada sobretudo no rim e fígado por enzimas que abrem as
ligações dissulfeto e separam as cadeias A e B, sendo pouquíssima a insulina inalterada na
urina. A degradação da insulina também ocorre em associação com ser receptor da
membrana plasmática, após a internalização pelas células alvo.

Hiperplasia das Células Beta

O aumento do número de células beta também pode dar origem a maior secreção de
insulina. Vários hormônios , direta ou indiretamente, causam hiperplasia das células beta
(pelo antagonismo a ação da insulina e aumento da necessidade dos tecidos periféricos).
– GH
– Cortisol
– T3 e T4
– Estradiol
– Progesterona
– Lactogênio placentário

Peptídeo C

Peptídeo C co-liberado com a insulina exibe flutuações semelhantes, e apesar de ser

liberado junto com a insulina em quantidades equimolares, seus níveis plasmáticos
periféricos são mais altos do que a insulina (5x).
Esta diferença é causada pela menor velocidade de depuração metabólica do
peptídeo C, não é extraído pelo fígado. Fornece informação mais precisa da função das
célula beta do que a insulina em algumas circunstâncias. A pró-insulina exibe alguma
atividade biológica da insulina (5 a 10%).
Dados recentes sobre o peptídeo C estabelecem que ele seja um hormônio peptídico
ativo com efeitos fisiológicos potencialmente importantes, separados da insulina. Liga-se
nas membranas celulares (proteína G) e estimula a ATPase Na+-K+ e a produção de óxido
nítrico. Existem evidências de que a reposição de peptídeo C em animais com DM 1
acarreta melhora da função renal (hiperfiltração e redução da microalbuminúria).

Ações da Insulina

Os efeitos da insulina são de longo alcance, envolvem muitos órgãos e vias

intracelulares e são metabolicamente importantes.
Ações da insulina sobre as células:
– tendo atingido a célula-alvo à insulina combina-se a um receptor glicoprotéico de
membrana
 – esse tetrâmero contém uma subunidade alfa ligada por ponte dissulfeto a uma
subunidade beta, que atravessa a membrana plasmática e reside no citoplasma.
Após a fixação da insulina a seu receptor, ocorre mudança na sua conformação,
acarretando a internalização por endocitose.
O hormônio é degradado, o receptor é degradado, armazenado ou reciclado novamente
para a membrana plasmática.
A insulina realiza a regulação para baixo do seu receptor (down-regulation).
Múltiplos eventos ocorrem em várias localizações, incluindo a membrana, núcleo e
citoplasma:
– Atividade de tirosina cinase do receptor (porção intracitoplasmática da subunidade
beta), ativada pela ligação da insulina na subunidade alfa
– A tirosina cinase ativada fosforila as tirosinas em um ou dois substratos de receptores
de insulina (IRS -1 e IRS-2) que funcionam como local de ativação de outras
proteínas cinases (fosfatidilinositol-3-cinase -> PI-3-cinase; que gera
fosfatidilinositol-3-4 e 3,4,5 fosfatos, que estimulam a translocação de
transportadores de glicose para a membrana plasmática).

Transportadores de Glicose

A oxidação de glicose é a maior fonte de energia para muitas células do corpo e

essencial para o funcionamento do cérebro.
Como as membranas celulares são impermeáveis à glicose (hidrofílica),
transportadores são necessários para a passagem da glicose pela membrana celular.
No intestino e rim existem transportadores que gastam energia para esse transporte,
nas outras células existem transportadores que facilitam a difusão.
Pelo menos 5 transportadores de glicose têm sido descritos, com diferentes afinidades
pela glicose.
• GLUT 1, GLUT 2, GLUT 3, GLUT 4 e GLUT 5.
• GLUT 1: presente em todos os tecidos, possui alta afinidade pela glicose, é capaz de
transportar glicose mesmo em concentrações baixas da mesma.
– É um importante componente da barreira hemato-encefálica, hemácias.
• GLUT2: possui pequena afinidade pela glicose e parece ser responsável pelo transporte
de glicose apenas quando a glicemia é elevada (células hepáticas e pancreáticas).
• GLUT 3: encontrado em todos os tecidos, maior transportador na superfície neuronal,
tem alta afinidade pela glicose e é responsável pelo transporte de glicose do fluído
cérebro-espinhal para as células nervosas.
O consumo global de glicose pelo SNC independe da insulina.
• GLUT4: células adiposas e musculares, permanecem no compartimento intracelular e
somente são expostos após sinal da insulina (translocação para a membrana celular).
• GLUT 5: presente na borda em escova das células intestinais, transportadores de
FRUTOSE.
Células intestinais:
• SGLT-1 borda em escova e GLUT2 na membrana basolateral - Glicose e Galactose
• GLUT5 borda em escova e GLUT2 na membrana basolateral - Frutose
Células tubulares:
• SGLT-1 e GLUT2 na membrana basolateral
 A insulina é o hormônio da abundância. Quando o fluxo de nutrientes ultrapassa as
necessidades energéticas concomitantes a insulina induz a armazenamento eficaz do
excesso de nutrientes, ao mesmo tempo que suprime a mobilização dos substratos
endógenos. Os nutrientes armazenados podem se tornar disponíveis, durante os períodos de
jejum para fornecimento de glicose ao SNC. Principais alvos da insulina: fígado, músculo e
tecido adiposo.
Ações sobre as células: ativa o transportador GLUT-4 no músculo e tecido adiposo;
facilita o transporte de Potássio, Magnésio, Fosfato e Aminoácidos e orienta a distribuição
destas substâncias. Ações sobre os combustíveis: oxidação e armazenamento de glicose
(glicogênio) e inibição da produção de glicose (gliconeogênese). No fígado os níveis
extracelulares de glicose equilibram-se rapidamente com os níveis intracelulares por meio
do transportador GLUT-2. Tecido adiposo: armazenamento de gordura, bloqueia a
mobilização e utilização dos ácidos graxos.
Metabolismo protéico: seqüestro de aminoácidos e proteínas em todos os tecidos alvo
(ação anabolizante).

Glucagon

Polipeptídio único, estrutura linear de 29 aminoácidos. Sintetizado pré-pró-

glucagon. O princípio que mais importante que governa a secreção de glucagon é a
manutenção da glicemia, na vigência de maior demanda tecidual de glicose.
Secretado em resposta a hipoglicemia, age aumentando a glicemia. Existem
dúvidas em relação ao estímulo para a liberação do glucagon (efeitos diretos - glicose ou
mediados pela insulina ou a somatostatina). Apesar da glicose regular diretamente a
secreção de glucagon in vitro seu efeito é modulado pela insulina. Se a insulina estiver
ausente os níveis baixos de glicose estimulam muito mais o glucagon; a presença de
insulina potencializa o efeito supressivo dos altos níveis de glicose sobre a liberação de
glucagon. Glucagon também é estimulado por refeição protéica e certos AA (arginina e
alanina). Os ácidos graxos livres e glicose exercem efeitos supressivos sobre a liberação do
glucagon. Estresse (infecções, trauma, cirurgias) induz a liberação do glucagon via
simpático-receptores alfa, levando a hiperglicemia.
Outras substâncias que promovem a liberação do glucagon: catecolaminas, CCK,
gastrina, GIP, glicocorticóides.
O Glucagon circula sem estar ligada a nenhuma proteína carreadora, meia vida
plasmática de 6 minutos. O fígado remove quase 50% do glucagon presente na veia porta.
Glucagon é degradado no rim, com menos de 1% do glucagon filtrado pelo glomérulo
sendo excretado na urina.

Ações do Glucagon

Em quase todos os aspectos, as ações do glucagon são exatamente opostas às da

insulina. Promove a mobilização dos combustíveis, especialmente a glicose.
Enteroglucagon

• Glucagon: 29 aminoácidos sintetizado pelas células alfa (produção pancreática e os

outros peptídeos derivados de uma molécula precursora: peptídeo relacionado a
glicentina, GLP-1 , GLP-2); outros enteroglucagons existem no intestino - glicentina.
• Estímulo: carboidratos e gorduras intestinais.
• Encontrado nas células L intestinais.
• Ações: menos potentes que o glucagon pancreático na produção de glicose hepática.
Aumenta a secreção de insulina, inibe a secreção ácida gástrica, provável função trófica
intestinal.

Somatostatina

• Polipeptídio de 14 aminoácidos.
• Identificada inicialmente no hipotálamo, onde inibe a liberação do GH. Posteriormente
foi identificada em vários outros tecidos incluindo muitas áreas do cérebro, trato
gastrintestinal e pâncreas.
• No SNC e pâncreas a somatostatina de 14 aminoácidos predomina, mas 5 a 10% da
imunorreatividade no cérebro é devido ao peptídeo de 28 aminoácidos (somatostatina
28).
• No intestino delgado 70-75% S-28 predomina.
• As células D produzem exclusivamente somatostatina-14.
• A secreção de Somatostatina é estimulada pela ingesta de todas as formas de nutrientes
(glicose, arginina), por hormônios gastrintestinais, neurotransmissores beta adrenérgicos
e colinérgicos e pelo glucagon.
• Sua secreção é inibida pela insulina e neurotransmissores alfa-adrenérgicos.
• Atua inibindo a secreção de insulina e glucagon.
• Tem aparente função de modulação (parácrina) ou limitação das respostas de insulina e
glucagon a ingestão de alimentos.
• Atua prolongando o esvaziamento gástrico, diminui a produção de gastrina e de ácido
pelo estomago, diminui a produção exócrina pancreática e diminui o fluxo esplâncnico.

Polipeptídio Pancreático

• Produto das células PP.

• Secretado em resposta a ingesta de alimentos, via secretagogos gastrintestinais e por
estimulação colinérgica.
• Estimulado pela hipoglicemia e inibido pela administração de glicose.
• Sua ação mais conhecida é a inibição da secreção pancreática exócrina.
• PP: produz relaxamento da vesícula biliar.

Hormônios que estimulam a Lipase do tecido adiposo

• GH
• Cortisol
• Catecolaminas
• ACTH
• T3 e T4
• Insulina INIBE

Hormônios com Ações predominantemente Anabolizantes

• GH
• Insulina
• Testosterona e Estrogênio
• T3 e T4