P. 1
Claudio Fontes Souza - Doutorado 2007

Claudio Fontes Souza - Doutorado 2007

|Views: 4.795|Likes:
Publicado porCláudio Fontes

More info:

Published by: Cláudio Fontes on May 12, 2011
Direitos Autorais:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

06/13/2015

pdf

text

original

Entre os vários mecanismos que controlam a plasticidade neuronal, temos aqueles
relacionados aos fatores de crescimento neuronal, também conhecidos como fatores
neurotróficos. Fatores neurotróficos são, portanto, substâncias que regulam o
desenvolvimento e a viabilidade neuronal, a formação ou regressão da arborização dendrítica
ou axonal e o padrão de atividade sináptica tanto no sistema nervoso central como periférico.
Inicialmente, os fatores neurotróficos foram considerados substâncias que regulavam o
crescimento e a diferenciação neuronal durante o desenvolvimento embrionário, mas hoje se
sabe que esses fatores têm também uma função vital na plasticidade de neurônios adultos
(REICHARDT, 2006).

A existência desses fatores é conhecida há mais de 70 anos. Entre 1930 e 1940,
pesquisadores como Viktor Hamburger, Rita Levi-Montalcini e Giusepe Levi, a partir de
estudos em embriões de galinha, mostraram que manipulações em um tecido alvo afetavam os
seus padrões de inervação (ver LUBA, 2001). Assim, foi mostrado que a retirada de um órgão
alvo causava diminuição da inervação e o transplante de um órgão alvo adicional causava
aumento da inervação ao tecido. Os pesquisadores concluíram que haveria alguma substância
liberada pelo tecido alvo, que favoreceria a sobrevivência neuronal. Dessa forma, surgiu a
hipótese neurotrófica, a qual postulava que durante o processo de desenvolvimento, a
manutenção e a sobrevivência de um neurônio dependiam em grande parte de fatores
liberados por células que se situavam ao seu redor, ou seja, das células alvo a serem
inervadas. Portanto, esses fatores promoveriam um balanço entre o tamanho do órgão alvo e o
número de neurônios que o inervaria. Posteriormente, Rita Levi-Montalcini e Stanley Cohen,
conseguiram isolar uma proteína essencial à sobrevivência dos neurônios, tanto durante o
desenvolvimento embrionário quanto no indivíduo adulto e que recebeu o nome de fator de
crescimento neuronal (nerve growth factor - NGF) (HUANG & REICHARDT, 2001; LUBA,
2001).

Os estudos avançaram e foi visto que o NGF não era o único fator trófico existente,
tendo sido descoberto logo em seguida, o BDNF (“brain-derived neurotrophic factor”) cuja
purificação e caracterização revelaram uma substância com alto grau de semelhança ao NGF
(TATAGIBA et al., 1997; BIBEL & BARDE, 2000; NICHOLLS et al., 2001). Enquanto o

Introdução

19

NGF tinha uma importante ação no sistema nervoso periférico, o BDNF exercia suas
principais funções no sistema nervoso central (BIBEL & BARDE, 2000).
Hoje são conhecidos inúmeros fatores tróficos. Um grupo muito importante é
composto pelas neurotrofinas, que são proteínas descendentes de um gene ancestral comum e
que possuem estrutura bastante semelhante. As principais neurotrofinas são o NGF, o BDNF,
as neurotrofinas NT3, NT4/5, NT6 e NT7. Com exceção das duas últimas que só são
encontradas em peixes, todas as outras são encontradas em mamíferos. As neurotrofinas são
secretadas constitutiva ou transientemente e geralmente de modo dependente da atividade
neuronal (HUANG & REICHARDT, 2001; BOYD & GORDON, 2002; CARLSON et al.,
2006).

Subseqüentemente, estudos demonstraram haver outras fontes de fatores neurotróficos
além de células alvo do neurônio. Após a lesão de nervos periféricos, macrófagos infiltrados
no nervo em resposta a inflamação liberam citocinas que induzem a síntese de NGF em
células de Schwann e em fibroblastos (KORSCHING, 1993). Também mastócitos podem
sintetizar e liberar neurotrofinas. E hoje já está bem demonstrado que a própria célula
neuronal também produz neurotrofinas (HUANG & REICHARDT, 2001).
O mecanismo de ação das neurotrofinas está relacionado à ativação de duas classes
distintas de receptores transmembranais: receptores Trk (tropomyosin-related kinase) que são
receptores da família tirosina-cinases, e o receptor p75NT, o qual pertence à família de
receptores para fatores de necrose tumoral (HUANG & REICHARDT, 2001). A grande
maioria das células expressa tanto receptores Trk como os p75NT, sendo que a resposta final
depende da presença ou não dos dois tipos de receptor. Quando estimulados em conjunto, as
respostas favorecem a sobrevivência e a manutenção neuronal. Entretanto, paradoxalmente a
ativação do receptor p75NT em células com deficiência ou ausência dos receptores Trk,
desencadeia indução de morte celular por apoptose (HUANG & REICHARDT, 2003).
Existem três tipos de receptores Tkrs: TrkA, TrkB e TrkC. As neurotrofinas ligam-se
com diferentes afinidades a esses receptores, sendo que o NGF tem uma maior afinidade pelo
receptor TrkA, o BDNF e a NT4/5 pelo TrkB e a NT3, pelo receptor TrkC. A localização e
distribuição desses receptores são variadas. No sistema nervoso central os receptores mais
encontrados são os do tipo TrkB, sendo que no sistema nervoso periférico predominam os
receptores TrkA (BIBEL & BARDE, 2000). Muito do que se sabe sobre as neurotrofinas foi
obtido em estudos com o sistema NGF/TrkA, provavelmente pelo fato de ser o sistema
nervoso periférico de mais fácil acesso e estudo.
Um aspecto interessante e importante da sinalização das neurotrofinas é seu transporte

Introdução

20

retrógrado, do terminal nervoso ao corpo celular. Esse processo envolve a internalização do
complexo ligante-receptor, sendo que o transporte axonal até o corpo celular ocorre
rapidamente e é dependente de energia e de microtúbulos, apesar de os mecanismos exatos
envolvidos ainda não estarem claros (BIBEL & BARDE, 2000; KANDEL et al., 2003).
As neurotrofinas têm como efeito final, a modulação da sobrevivência, proliferação
celular e da força sináptica, o que é conseguido tanto por ações sinápticas como nucleares. Na
região da sinapse as neurotrofinas interferem na disposição do citoesqueleto e na atividade de
várias proteínas, canais iônicos e receptores. Estudos com NGF mostraram, no terminal
nervoso, o controle do alongamento do cone axonal durante seu crescimento (HUANG &
REICHARDT, 2003). As neurotrofinas também são capazes de modular mecanismos pré-
sinápticos como número de vesículas de armazenamento, síntese e liberação de transmissores.
Estudos feitos com BDNF e seus receptores TrkB mostraram sua capacidade de aumentar a
quantidade de neurotransmissor liberado (BIBEL & BARDE, 2000). Geralmente, os efeitos das
neurotrofinas relacionados à sinapse ocorrem de maneira bastante rápida.
No núcleo, as neurotrofinas podem controlar a transcrição gênica, a expressão de
várias proteínas e a ativação ou repressão de genes responsáveis pelo desenvolvimento neural.
Essas ações nucleares levam a efeitos cujo desenvolvimento é mais lento. Parte, mas não
todos os efeitos relacionados ao núcleo, como modulação de transcrição gênica, são
dependentes do transporte retrógrado de neurotrofinas (RICCIO et al., 1997).
Existem muitas outras substâncias endógenas, além das neurotrofinas, que estão
reconhecidamente relacionadas ao desenvolvimento, crescimento e sobrevivência neuronal,
como o fator neurotrófico ciliar (CNTF), o fator neurotrófico derivado da glia (GDNF),
citocinas neuropoiéticas entre outros (TATAGIBA et al., 1997; HUANG & REICHARDT,
2001). As neurotrofinas, entretanto, são os fatores de crescimento neuronais mais importantes
e mais estudados.

Além de terem um papel muito importante em situações fisiológicas como durante o
desenvolvimento embrionário e na manutenção e viabilidade neuronal, assim como participar
de processos plásticos na fase adulta, os fatores de crescimento neuronal, principalmente as
neurotrofinas, também exercem um papel bastante importante em outras situações, como por
exemplo, na regeneração neuronal após uma lesão traumática ou patológica.

Introdução

21

You're Reading a Free Preview

Descarregar
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->