Quais características eletrofisiológicas são

desejáveis em uma droga desenvolvida suprimir
a recorrência de fibrilação atrial?

Alexander Burashnikov PhD and Charles Antzelevitch, PhD

Masonic Medical Research Laboratory, Utica, NY

ABSTRACT:

A efetividade das drogas antiarritmicas (DAA), atualmente disponíveis para o controle do ritmo
da fibrilação atrial, está distante do ideal e a administração de DAA é geralmente dificultada
pelo risco de próarritmia e/ou toxicidade extracardíaca. A inibição de canais iônicos permanece
a principal estratégia de supressão da FA. Experimentos clínicos indicam que bloqueadores de
canais multi-iônicos são, geralmente, mais efetivos no controle do ritmo da FA em comparação
com bloqueador de canais iônicos seletivos. Estudos recentes sugerem que a inibição
simultânea de canais iônicos de sódio e potássio podem, em alguns casos, resultarem em
efeitos atriais seletivos úteis na supressão da FA, que são associados com risco relativamente
baixo ou sem risco de indução de arritmias ventriculares. A efetividade do uso da eletricidade
pode ser reduzida, de maneira importante, por remodelamento estrutural, comumente
associado ao desenvolvimento da FA. Esta revisão discute nosso conhecimento atual das
vantagens e desvantagens da inibição dos canais de sódio e potássio para o controle do ritmo
na FA.

1.0 Background

Fibrilação atria (FA) é um problema clínico de importância, associado ao aumento da mobidade

e mortalidade. Progressos significantes no tratamento não farnacológico da FA na última
década (principalmente devido ao uso de técnicas de ablação por cateter) reduziram o uso de
drogas antiarrítmicas (DAA) para o controle do ritmo na FA. No entanto, o uso de DAA
permanece a primeira linha no controle do ritmo dos pacientes com FA na atualidade e espera-
se que permaneça como a principal opção no futuro. As DAAs disponíveis usadas clinicamente
agem, principalmente, via inibição de canais iônicos (principalmente sódio e potássio). DAAs
em investigação incluem aquelas que 1) inibem primariamente canais iônicos, 2)
reduzem/previnem o desenvolvimento de substratos estruturais arritmogênicos (chamados de
terapia “contra a corrente”), 3) melhorar condução através de gap junctions 4) normalizar a
homeostase do cálcio intracelular. Estratégias atuais para o desenvolvimento de novos
bloqueadores de canais iônicos para FA incluem 1) a criação de agentes átrio específicos ou
seletivos (desenvolvidos para reduzir o potencial pró arrítmicos das DAAs nos ventrículos) e
2)melhorar as moléculas já provadas serem efetivas como agentes anti-FA (Ex> dronedarona é
um derivado da amiodarona). Alvos átrio-específicos são aqueles presentes exclusivamentes
ou quase exclusivamentes no átrio, como a corrente ultra rápida retificadora tardia do potássio
(IKur), a corrente retificadora de entrada de potássio acetilcolina-regulada (IK-ACh), e a
constitutivamente ativa (CA) IK-ACh. Nos referimos a alvos atrial seletivo ou predominante
àqueles presentes em ambas câmaras do coração, mas cuja inibição produz efeitos maiores
nos átrios vs. os ventrículos. Apesar da FA poder ocorrer em pessoas com doenças cardíacas
indetectáveis (chamadas de FA idiopática), esta arritmia é, normalmente, associada com
anormalidades elétricas (ex. encurtamento da repolarização) e estruturais (fibrose, dilatação,
hipertrofia etc). Estas anormalidades estruturais desenvolvem-se devido a hipertensão,
insuficiência cardíaca, doença arterial coronariana, envelhecimento, a própria FA (chamado

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fenômeno “FA provoca FA”). As anormalidades elétricas e estruturais podem modificar

significativamente a segurança e eficácia anti-FA das DAAs. Esta revisão descreve de maneira
breve as vantagens e limitações do uso de bloqueadores de canais iônicos no controle do ritmo
da FA.

Canais de sódio como alvos primários

Existem canais INa precoces e INa tardios na maioria das células cardíacas. INa precoces entram
nas células durante a fase 0 e INa tardios durante as fases 2 e 3 do potencial de ação. A
amplitude e integral das INa precoces são muito maiores que aquelas das INa tardias, sob
condições normais. Enquanto as propriedades antiarrítmicas da inibição das INa precoces foram
bem avaliadas nas últimas décadas, o potencial antiarrítmico da redução das INa tardias tem
recebido progressivamente mais atenção nos últimos anos. DAAs que bloqueiam INa precoces
como mecanismo de ação primário são geralmente classificados como Classe IA, IB e IC,
baseados em suas propriedades cinéticas de dissociação dos canais de sódio e seus efeitos
sobre a duração do potencial de ação (DPA) no miocárdio ventricular. Agentes de classe IB,
como lidocaína e mexiletine reduzem a DPA e têm rápida cinética de dissociação dos canais
de sódio (τ < 1 seg). Agentes da classe IA, como procainamida, quinidina e disopiramida,
prolongam a DPA (principalmente devido ao bloqueio das IKr) e tem cinética de dissociação
intermediária (τ > 1 mas < 12 seg). Agentes da classe IC, como proprafenona ou flecainamida,
geralmente produzem pouco ou nenhum efeito na DPA ventricular e manifestam cinética de
dissociação dos canais de sódio reduzida (τ > 12 seg). Sabe-se que esta classificação tem um
número importante de limitações. Mesmo assim, a classificação de Vaughan Williams
permanece em uso devido a sua simplicidade prática. Dados recentes argumentam para uma
nova classificação de bloqueadores de INa ou uma atualização na classificação de Vaughan
Williams, que inclua “INa tardios” e “seletividade atrial” como fatores importantes.

Inibição de INa precoces

Agentes das classes IC e IA, mas não IB, são efetivos em terminar FA paroxística e previnindo
sua recorrência. FA persistente, no entanto, são, geralmente, resistente aos bloqueadores INa.
O uso de bloqueadores INa em pacientes com FA foi significativamente reduzido após 1989,
quando o estudo “Cardiac Arrhythmias Supression Trail (CAST) demonstrou que bloqueadores
INa potentes (agentes de classe IC) aumentavem a mortalidade em pacientes com doença
cardíaca estrutural. A maioria dos pacientes com FA tem doença cardíaca estrutural e os
agentes da classe IC são contraindicados por causa do risco, bem conhecido, de desenvolver
taquicardia ventricular polimórfica.

Agentes da classe IB, como a lidocaína ou mexiletine, são seletivos para canais de sódio, mas
não são muito efetivos contra a FA, porque são bloqueadores INa puros, com rápida cinética de
dissociação e atuam reduzindo o DPA. Todos os agentes anti-FA da classe I clinicamente
efetivos inibem canais de corrente multi iônicos (como IKr, IKs, Ito etc) e têm cinética de
dissociação relativamente reduzida (ex. Flecainamida ou proprafenona - classe IC – e quinidina
– classe IA). Não é muito claro se o bloqueio “puro”de INa, independente da cinética de
dissociação, é capaz de suprimir FA clínica em concentrações terapêuticas de bloqueadores
INa. Deve-se lembrar que enquanto a pilsicainida é tida como sendo um bloqueador de canal de
sódio puro com cinética lenta e mostra-se efetiva na supressão da FA, este agente também
inibe IKr e, ocasionalmente, produz síndrome do QT longo.

Bloqueadores de canais multi iônicos, que inibem INa, com cinética rápida e, também,
bloqueiam IKr, têm mostrado supressão efetiva da FA em ambos meios clínicos e experimental
(Ex. ranolazina e amiodarona). Agentes com este perfil eletrofisiológico reduzem os parâmetros
de canais sódio-dependentes na forma atrial-seletivo ou predominante (Fig 1 e 2). Em
concentrações que produzem pouca ou nenhuma inibição nos INa de ventrículos caninos,

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ranolazina e amiodarona crônica produzem bloqueio potente dos INa precoces do átrio canino,
e, logo, agem suprimindo, de forma eficaz, a FA mediada por acetilcolina, assim como pós-
despolarizações precoces (PDP) e tardias (PDT) cálcio-dependentes em preparações de tecido
pulmonar. Ações antiarrítmicas da ranolazina também têm sido descritas em casos clínicos de
FA.

Enquanto o mecanismo anti-FA do uso crônico da amiodarona é complexo, em um modelo-

ACh canino de FA, aparenta-se ser, amplamente, devido ao bloqueio do canal de sódio. Nem
todos od bloqueadores INa são atrial-seletivos. Em contraste com a ranolazina e amiodarona
crônica, a propafenona causa inibição dos parâmetros mediados pelos canais de sódio em
ambos átrio e ventrículo do coração canino. Dados disponíveis indicam que a cinética de
dissociação das drogas nos canais de sódio, determinam, amplamente, o grau no qual elas são
atrial-seletivas, de maneira que bloqueadores INa rápidos, mas não os lentos, tendem a ser
atrial-seletivos. O entendimento atual dos mecanismos de seletividade atrial dos bloqueadores
INa assim como as potenciais aplicações do bloqueio INa atrial-seletivos para o controle de ritmo
na FA, são discutidos com mais detalhes em revisões recentes.

Bloquadores de canal multi-iônicos com propriedades de bloqueio INa potentes, recentemente

desenvolvidos, incluem AZD7009, vernakalant e dronedarona. AZD7009 reduz a excitabilidade
(ex. Limiar de axcitação diastólica) e a velocidade de condução preferencialmente nos átrios de
cães in vivo; sua efetividade no manejo da FA é devido, principalmente, ao prolongamento
seletivo atrial do período refratário efetivo (PRE). Diferenças nos efeitos atrioventriculares do
vernakalant e da dronedarona nos parâmetros dos canais sódio-dependentes ainda não foram
estudados. No entanto, o vernakalant, como a ranolizina e a amiodarona, bloqueia INa com
cinética rápida. Dronedarona é um análogo da amiodarona, apresentando perfil de bloqueio de
canal iônico similar ao seu predecessor. O grau no qual a efetividade clínica destes
bloqueadores de canais multi-iônicos depende da sua potência em deprimir os parâmetros dos
canais sódio dependentes permanece sem elucidação, mas é provável ser o pivô nos casos do
AZD7009 e vernakalant.

Os bloqueadores INa não são conhecidos por induzir FA de novo, mas podem, raramente,
induzir flutter atrial de novo. Em contrapartida, bloqueadores INa potentes podem ter efeito
próarrtimico ventricular. Os mecanismos responsáveis por esta proteção dos atrios pelos
bloqueadores INa induzindo FA não são bem conhecidos.

Inibição de INa tardios:

Não foi demonstrado que inibição dos INa tardios possam exercer ações antiarrítmicas no
miocárdio ventricular, sob condições de repolarização ventricular prolongada, incluindo a
síndrome do QT longo e insuficiência cardíaca, nas quais a contribuição dos INa tardios é
aumentada. Estas ações antiarrítmicas são associadas com 1) normalização da repolarização,
2) dispersão reduzida da repolarização e 3) supressão da atividade das PDP e PDT cálcio-
dependentes. A supressão das PDP/PDT é devido a redução do carregamento de cálcio
intracelular, secundário à redução dos níveis de cálcio intracelular.

FA é comumente associada com a abrevição da repolarização atrial. Sob essas condições,

espera-se que o bloqueio específico dos INa tardios leve ao encurtamento da DPA, o que pode
levar a promoção da FA, mais do que a supressão. A integral do influxo de sódio é muito menor
pelos INa tardios vs INa precoces, sob condições normais. Com o encurtamento da DPA, espera-
se que esta diferença aumente. Como consequência, inibição específica dos INa tardios podem
não afetar, significativamente, a concentração de sódio intracelular (em comparação com a
inibição dos INa precoces).

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A contribuição dos INa tardios ca geração da FA permanece fracamente compreendida.

Prolongamento da DPA, secundária a um aumento no INa tardio, pode promover carregamento
de sódio, via troca sódio-cálcio, e carregamento de cálcio, levando a geração de atividade
deflagrada, que podem iniciar FA. DPA atrial prolongado pode ocorrer em um grande número
de doenças associadas à ocorrência de FA, como insuficiência cardíaca congestiva, dilatação
atrial, hipertensão e síndrome do QT longo. Como a DPA atrial é relativamente curto durante a
FA, a conversão da FA por um bloqueador INa tardio específico pode não ser efetiva. A
prevalência de arritmias atriais com QT longo congênito é relativamente baixa (<2% de todos
os pacientes com QT longo congênito identificados em screening genético; a maioria associado
com LQT1). A prevalência de FA em pacientes com síndrome do QT longo adquirida é incerta,
mas não há relatos de bloqueadores IKr induzindo FA de novo, em contraste com sua abilidade
em induzir torsades de pointes nos ventrículos.

Embora a ranazolina seja um potente bloqueador de INa precoce no ventrículo, suas ações anti-
FA no átrio são atribuidas, primariamente, a sua inibição dos INa precoces. Efeitos antiarrítmicos
potentes da ranazolina, em preparações de veia pulmonar (suprimindo taquicardia dependente
de PDP e PDT e de cálcio intracelular), se devem, principalmente, ao bloqueio de INa rápidos.
De fato, a DPA nas veias pulmonares, particularmente na presença de acetilcolina e/ou
isoproterenol é muito curta, tanto que a contribuição dos INa tardios no carregamento de cálcio
intracelular aparenta ser menor em relação à contribuição dos INa precoces.

O IC50 dos bloqueadores de INa para inibir os INa tardios é, de maneira geral, menor que em
relação aos INa precoces. Desta maneira, é possível que com alguns agentes a inibição dos INa
tardios seja, consideravelmente, mais potente que a inibição dos INa precoces, e que isto
contribua em suas ações anti-FA. Até os dias de hoje, há muito pouca informação a respeito do
papel dos INa tardios na geração da FA, e menos ainda, sobre potenciais efeitos farmacológicos
desta inibição na FA.

Correntes retificadoras tardias de ativação rápida do potassio (Ikr)

Em concordância com a classificação de Vaughan Williams, DAAs que prolongam a

repolarização cardíaca são, geralmente, designadas como agentes antiarrítmicos de classe III
(ex.: dofetilide, sotalol, ibutilida). O mecanismo primário de ação destes agentes é a inibição
das IKr. Amiodarona, embora iniba canais de potássio, sódio e cálcio, é considerada um agente
classe III.

O bloqueio das IKr é o único método comprovado clinicamente que pode efetivamente suprimir
a FA. A inibição seletiva da outra corrente de potássio ou sódio não tem, geralmente, sucesso
clínico. De fato, todas as DAAs anti-FA clinicamente efetivas, inibem as IKr (agentes classes I
ou III). A eficácia dos bloquadores IKr específicos em terminar FA paroxística é, geralmente,
menor quando comparada com bloqueadores INa. Em contraste, o término de FA persistente
apresenta, geralmente, mais sucesso com bloqueadores IKr quando comparados com
bloqueadores INa. Alguns dados indicam que a dofetilida pode ser mais eficiente em manter o
ritmo sinusal em pacientes com FA persistente do que em FA paroxística.

Bloqueadores IKr seletivos (E-4031, sotalol, d-sotalol, dl-sotalol, dofetilida, WAY-123,398,

ibutilida, MK499 e almokalant), preferencialmente, prolongam a DPA e o PRE atrial vs.
ventricular em frequências cardíacas normais (Fig. 3). Em estimulação/frequência cardíaca
baixas, no entanto, ventrículos, e não átrios, comumente desenvolvem prolongamento da DPA
exacerbada, pós-despolarizações precoces e torsades de pointes, em resposta à redução das
IKr. Os mecanismos destas diferenças frequência atrioventricular-dependentes em resposta ao
bloqueio IKr permanece desconhecido. O prolongamento predominantemente atrial da DPA é
mais provável que contribua para a depressão atrial-seletiva dos parâmetros dependentes dos
canais de sódio (fig. 1). A redução ou eliminação preferencial do intervalo diastólico durante o

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qual a maior parte da recuperação do bloqueio do canal de sódio ocorre, contribui para o efeito
atrial-seletivo dos bloqueadores IKr (para revisão detalhada veja 5,18).

A principal limitação dos bloqueadores IKr potentes é o risco de indução de taquicardia

ventricular polimórfica (Torsades de Pointes). Outra aparente limitação é que a aparente
habilidade dos bloqueadores IKr de prolongar a DPA/PRE é significativamente reduzida em
átrios remodelados com DPA curtos. De modo interessante, bloquadores IKr seletivos (como
dofetilida) podem terminar AF clinicamente persistente com sucesso, e prevenir sua
recorrência.

Os bloqueadores IKr aparentemente não produzem FA de novo, em contraste com suas ações
próarrítmicas nos ventrículos (como discutido acima). Assim como nos bloqueadores INa, os
mecanismos que protegem o átrio da próarritmia induzida pelo bloqueio IKr não são conhecidos
e o conhecimento destes mecanismos pode ser útil no desenvolvimento de novas DAAs.

Correntes retificadoras tardias de ativação ultrarrápida do potassio (Ikur)

Faz mais de uma década desde que Wang et al descreveram, pela primeira vez, a IKur, uma
corrente exclusiva dos átrios, que é transportada por canais Kv 1.5, decodificados pelo gene
KCNA5. O bloqueio seletivo da IKur exerce efeito no átrio, mas não nos ventrículos, fazendo
disto um alvo atrativo no manuseio câmara-específico das arritmias atriais. Entre os alvos atrial-
específicos, a IKur é a mais investigada e, no presente momento, considerada por muitos, o alvo
mais promissor. Dados disponíveis, no entanto, levantaram dúvidas quanto a eficácia anti-FA
do bloqueio específico da IKur.

Alguns agentes têm mostrado capacidade de bloquear IKur, incluindo AVE0118, AVE1231,
S9947, ISQ-1, DPO-1, vernakalant, AZD7009, NIP141, NIP-142, acacetin. Estes agentes têm
mostrado prolongar seletivamente o PRE atrial e, então, efetivamente terminar a FA e/ou
prevenir sua indução. Todos estes agentes, em concentrações que efetivamente suprimem a
FA, potencialmente bloqueiam outras correntes assim como a IKur (ex.: INa é inibida pelo
vernakalant e pelo AZD7009). Não está muito claro a IKur ou a INa possuem o papel mais
importante na produção do prolongamento atrial-seletivo do PRE e a supressão da FA.
Perceba que a IC50 do AZD7009 para inibir a INa e a IKur é 4.2 e 27 µM, respectivamente,
apontando para uma contribuição muito maior da inibição da INa no prolongamento atrial-
seletivo do PRE e da eficácia anti-FA do AZD7009. Um doa mais investigados bloqueadores
IKur, o AVE0118, inibe Ito, IK-Ach e INa. Alguns outros bloqueadores IKur, como a ISQ-1 e a TAEA,
reduzem a velocidade de condução no átrio, mas não nos ventrículos, sugerindo uma abilidade
em bloquear INa, de maneira atrial-seletiva. Importante, os efeitos da maioria dos bloqueadores
IKur sobre a INa ou parâmetros mediados pela INa, ou não foram estudados, ou foram estudados
sob condições que não irão desmascarar sua seletividade atrial. (ex.: em miócitos ventriculares
com frequências de estimulação baixas).

Não se sabe muito se a resposta farmacológica do átrio “saudável” ou “remodelado”

(mostrando morfologia AP em plateau ou triangular, respectivamente) em bloquear a IKur é
muito diferente (fig. 4). O bloqueio da IKur em átrio saudável prolonga apenas a fase de
repolarização precoce, mas reduz a fase de repolarização tardia (APD70 ou APD90) e o período
refratário efetivo (PRE). Em contraste, no átrio remodelado, uma redução da IKur prolonga a
APD70-90. Parece que a abilidade de vários bloqueadores IKur (como o vernakalant, AZD7009,
AVE0118) em inibir INa precoces pode contribuir de maneira importante ou determinar o
prolongamento atrial-seletivo do PRE. O prolongamento atrial-seletivo do PRE, induzido pelo
AVE0118 em preparações de átrio canino saudável é devido a inibição atrial-específica de INa
precoces. Interessante, mutações de perda de funções no KCNA5, o gene que codifica a
proteína de canal Kv 1.5 foi associado com FA familiar, sugerindo que a redução na IKur pode
predispor o desenvolvimento da FA. Apoiando esta hipótese, o bloqueio de IKur com 10-50µM

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de 4-AP mostrou promover a indução de FA não sustentada em preparações atriais saudáveis

caninas com perfusão atrial, secundário ao desenvolvimento de uma redução do APD90 e do
PRE.

Há relatos de que a densidade da IKur reduz-se em taxas de ativação rápidas, o que indica que
a relativa contribuição da IKur para a repolarização atrial durante a FA pode não ser crucial e,
então, o bloqueio desta corrente sozinho pode não ser suficiente para efetivamente terminar a
FA. A densidade da IKur mostrou não estar reduzida em células isoladas de átrios com FA
crônica, em alguns, mas não todos os estudos (para revisão ver 80).

IK(Ach) convencional e IK(Ach) ativa (CA- IK-Ach)

Alvos atriais específicos para o tratamento da FA incluem IK-Ach e CA- IK-Ach. Este não necessita
de receptores muscarínicos ou acetilcolina para a ativação. Um componente vagal pode
contribuir de maneira importante para o início da FA paroxística, de maneira que é esperado
que o bloqueio da atividade parassimpática pode ser benéfico para esses pacientes. Em átrios
isolados de humanos, com FA crônica, há relatos da Ach-ativada IK-Ach estar aumentada ou
diminuída (para revisão ver 80).

Sob condições normais, a IK-Ach é ativada pelos receptores muscarínicos em reposta à liberação
do neurotransmissor acetilcolina (Ach) in vivo ou pela adição de Ach em solução in vitro, com
as consequências diretas sendo a abreviação da repolarização atrial e promoção de FA. Em
contraste, no átrio, a estimulação do sistema parassimpático ou Ach produz pouco ou nenhum
efeito direto nos parâmetros ventriculares eletrofisiológicos devido a ausência de canais IK-Ach
subjacentes e seus respectivos receptores.

CA- IK-Ach é pouco presente em átrios saudáveis não fibrilantes humanos ou caninos e é
significativamente aumentado em átrios de pacientes com FA crônica e átrios remodelados por
taquicardia caninos. Foi relatado o aumento da CA- IK-Ach em pacientes com FA crônica,
somados a função anormal da proteína C kinase. É mais provável que a IK-ACh contribua na
redução da DPA atrial e manutenção da FA. O bloqueio das correntes IK-Ach com tertiapin
prolonga a DPA atrial e suprime a FA em modelos experimental. Embora recentemente foi
sugerido a CA- IK-Ach como novo alvo atrial e patologia específico para o tratamento da FA, não
há nenhum bloqueador IK-Ach seletivo disponível até o momento e a viabilidade de uma
abordagem CA- IK-Ach atrial seletiva não foi determinada, ainda. O desenvolvimento de
bloqueadores IK-Ach clinicamente seguros deve levar em conta a presença de canais IK-Ach e
receptores em outros órgãos além do coração.

Bloqueio multicanais para um efetivo e seguro controle da FA:

Como discutido acima, com exceção dos bloqueadores IKr seletivos (como a dofetilida),
produzindo ações anti-FA através da inibição de um único tipo de canal (IKr), todas as outras
DAAs anti-FA clinicamente efetivas, inibem múltiplos canais iônicos. Agentes da classe IA e IC
podem potencialmente inibir a IKr assim como a INa. A mais efetiva DAA para a manutenção do
ritmo sinusal, a amiodarona, bloqueia uma ampla variedade de canais iônicos de potássio,
sódio e cálcio, assim como receptores β-adrenérgicos. Diversos derivados da amiodarona
(dronedarona, SSR149744C e ATI2042) têm perfil farmacológico similar a amiodarona. O mais
proeminente destes derivados é a dronedarona, que recentemente foi aprovada pelo FDA para
a manutenção do ritmo sinusal em pacientes com FA. Outras DAAs clinicamente testadas em
estágios avançadas (como a vernakalant, AZD7009, tedisamil, azimilide etc) também inibem
múltiplos canais iônicos (canais de sódio, potássio e cálico). Deste modo, embora a promessa
de um bloqueador de canais iônicos seletivo para o manejo da FA seja atrativa, em teoria, a
experiência clínica e evidência experimental sugerem que drogas “sujas” agindo sobre

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múltiplas correntes iônicas são, geralmente, melhores quando se considera a eficácia anti-FA e
segurança.

Entre os novos bloqueadores multi-canais iônicos, AZD7009, um bloqueador INa, IKr e IKur,
parece ser o mais efetivo para término da FA. As taxas de reversão da FA de ≤30 dias de
duração com o AZD7009 é comparável a cardioversão elétrica (82% vs. 83%,
respectivamente). Em outro estudo, a eficácia do AZD7009 em terminar a FA ou flutter atrial,
em humanos, foi de até 70% em pacientes com duração de FA, média, de 43 dias (2-90 dias) e
de até 52% em pacientes com FA com duração > 1 semana. O vernakalant, que inibe INa, IKur e
IKr, parece ser menos eficaz, pois a taxa de sucesso da cardioversão da FA paroxística (<7
dias de duração) e da FA de longa duração (>7 dias) com o vernakalant é de 51% e 8%,
respectivamente. A eficácia anti-FA da dronedarona em manter o ritmo sinusal parece ser
menor quando comparada com a amiodadrona (estudado no DIONYSOS trial; espera-se que
os detalhes deste estudo sejam publicados em breve). De acordo com um estudo recente, a
dronedarona reduz de maneira significante a taxa de morte e hospitalização devido a eventos
cardiovasculares em pacienes com FA. A contribuição precisa das ações anti-FA da
dronedarona em reduzir morte e hospitalização permanece sem explicação.

O perfil de segurança de alguns agentes anti-FA bloquadores de INa e IKr (classe IC e III) é
relativamente pobre, limitando, de maneira importante, sua utilidade clínica. Isto é
particularmente verdade em bloqueadores potentes de IKr e INa. Contudo, apesar do bloqueio
potente das IKr e INa, alguns agentes anti-FA (ex.: amidarona e ranolazina) produzem pouca ou
nenhuma proarritmia ventricular, mesmo em corações com alterações estruturais. Estudos
recentes identificaram propriedades de bloqueio de canais iônicos destas drogas que podem
contribuir para sua segurança relativa. Ranolazina e amiodarona apresentam cinética
relativamente rápida em sua interação com o canal de sódio (dissociação τ=0.2-1.6 seg).
Dados clínicos indicam que agentes com relativamente “lenta” (τ ≥6 seg), mas não “rápida”
cinética de dissociação de canais de sódio são capazes de induzir fibrilação e taquicardia
ventriculares em corações com alterações estruturais. Isto é consistente com observações
experimentais que boqueadores INa “rápidos” mas não “lentos” tendem a ser atrial-seletivos. O
baixo potencial próarritmico e a eficácia antiarrítmica dos bloqueadores INa “rápidos” (como
ranolazina e amiodarona) no ventrículo parecem ser mais relacionados com suas habilidades
em bloquear significativamente INa tardios. Uma inibição balanceada da IKr de saída e da INa de
entrada previne o desenvolvimento de uma dispersão exagerada da repolarização, assim
como, a indução de PDPs, evitando ambos, substrato e estimulação, para o desenvolvimento
de Torsades de Pointes. A inibição da INa tardia apresenta um papel primordial na supressão de
arritmias ventriculares em uma variedade de condições patológicas como a síndrome do QT
longo, isquemia aguda e insuficiência cardíaca. Acredita-se que agentes que se dissociam,
lentamente, dos canais de sódio sejam próarritmicos, particularmente em corações com
alterações estruturais, devido ao seu potente efeito em lentificar a condução e produzir
bloqueio ventricular, criando, deste modo, substrato para reentrada.

Espera-se que uma combinação de bloqueadores INa atrial-seletivo e IKur atrial-específicos,

exerça um efeito mais potente, que a abordagem separada, para o manejo da FA. Em átrios
remodelados, o prolongamento da DPA secundário ao bloqueio IKur pode promover a acúmulo
de bloqueio INa, preferencialmente nos átrios, pela redução do intervalo diastólico no átrio, mas
não nos ventrículos, contribuindo, então, para os efeitos anti-FA desses agentes. De modo
interessante, enquanto a habilidade de bloquear a IKr sozinha e prolongar a DPA e suprimir a
FA, é siginicativamente reduzida em átrios remodelados de cabras, a inibição adicional das
IKur/Ito restaura sua efetividade, indicando um sinergismo desta associação de drogas.

Limitações da abordagem de bloqueio de canal iônico para o controle do ritmo na FA:

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Nem todos os tipo de FA podem ser terminadas/prevenidas de maneira eficaz, com o bloqueio
de canal iônico, particularmente a longo prazo. Vem se tornando cada vez mais claro que a
instalação e manutenção de alguns tipos de FA (principalmente a FA persistente) pode ser,
primeiramente, devido ao remodelamento da estrutura atrial e que ações anti-FA efetivas
podem ser alcançadas pela prevenção ou reversão do substrato estrutural de FA e/ou afetando
os fatores que causam estes substratos estruturais. Esta estratégia anti-FA é, geralmente,
chamada de “terapia contra a corrente”. O remodelamento estrutural é composto de várias
alterações patológicas (como fibrose intersticial, proliferação de fibroblastos, dilatação,
hipertrofia, acúmulo patológico, distribuição anormal ou redistribuição de colágeno) e podem
ser mediadas por diversos fatores interrelacionados (como distensão, estresse oxidativo,
inflamação, isquemia). A terapia contra a corrente precisa ser considerada como uma
importante adição a terapia elétrica e bloqueador de canal iônico em pacientes com FA.

Conclusões:

A experiência clínica indica que os bloqueadores de canais multi-iônicos têm uma melhor
relação risco/benefício no controle da FA que qualquer bloqueador de canal iônico seletivo.
Agentes com inibição combinada de INa precoce (como alvo principal, com cinética
relativamente rápida), de INa tardia, IKr e IKur parecem ser mais atrial-seletivo e efetivos em
suprimir a FA, sem exercer efeito próarrítmico nos ventrículos. Uma importante limitação na
abordagem do bloqueio de canal iônico para o tratamento da FA é que os fatores não elétricos
(amplo remodelamento estrutural) podem determinar, primariamente, a geração de alguns tipos
de FA, fato que torna a “terapia contra a corrente” necessária para o manejo farmacológico ser
efetivo.

Referências:

1. Fuster V, Ryden LE, Cannom DS et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial
fibrillation--executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force
on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee
to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation). J Am Coll Cardiol 2006; 48:854-
906
2. Calkins H, Brugada J, Packer DL et al. HRS/EHRA/ECAS expert Consensus Statement on catheter and surgical
ablation of atrial fibrillation: recommendations for personnel, policy, procedures and follow-up. A report of the Heart
Rhythm Society (HRS) Task Force on catheter and surgical ablation of atrial fibrillation. Heart Rhythm 2007; 4:816-61
3. Savelieva I, Camm J Anti-arrhythmic drug therapy for atrial fibrillation: current anti-arrhythmic drugs, investigational
agents, and innovative approaches. Europace 2008; 10:647-65
4. Ehrlich JR, Nattel S Novel approaches for pharmacological management of atrial fibrillation. Drugs 2009; 69:757-74
5. Burashnikov A, Antzelevitch C Atrial-selective sodium channel block for the treatment of atrial fibrillation. Expert Opin
Emerg Drugs 2009; 14:233-49
6. Wijffels MC, Kirchhof CJ, Dorland R et al. Atrial fibrillation begets atrial fibrillation. A study in awake chronically
instrumented goats. Circulation 1995; 92:1954-68
7. Antzelevitch C Electrical heterogeneity, cardiac arrhythmias, and the sodium channel. Circ Res 2000; 87:964-5
8. Hale SL, Shryock JC, Belardinelli L et al. Late sodium current inhibition as a new cardioprotective approach. J Mol
Cell Cardiol 2008; 44:954-67
9. Vaughan Williams EM A classification of antiarrhythmic actions reassessed after a decade of new drugs. J Clin
Pharmacol 1984; 24:129-47
10. CAST Investigators Preliminary report: Effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial of
arrhythmia suppression after myocardial infarction. N Engl J Med 1989; 321:406-12
11. Kumagai K, Nakashima H, Tojo H et al. Pilsicainide for atrial fibrillation. Drugs 2006; 66:2067-73
12. Wu LM, Orikabe M, Hirano Y et al. Effects of Na+ channel blocker, pilsicainide, on HERG current expressed in HEK-
293 cells. J Cardiovasc Pharmacol 2003; 42:410-8
13. Burashnikov A, Di Diego JM, Zygmunt AC et al. Atrium-selective sodium channel block as a strategy for suppression
of atrial fibrillation: differences in sodium channel inactivation between atria and ventricles and the role of ranolazine.
Circulation 2007; 116:1449-57

www.cardios.com.br
 

14. Burashnikov A, Di Diego JM, Sicouri S et al. Atrial-selective effects of chronic amiodarone in the management of
atrial fibrillation. Heart Rhythm 2008; 5:1735-42
15. Murdock DK, Overton N, Kersten M et al. The effect of ranolazine on maintaining sinus rhythm in patients with
resistant atrial fibrillation. Indian Pacing Electrophysiol J 2008; 8:175-81
16. Zimetbaum P Amiodarone for atrial fibrillation. N Engl J Med 2007; 356:935-41
17. Burashnikov A, Di Diego JM, Zygmunt AC et al. Atrial-selective sodium channel block as a strategy for suppression
of atrial fibrillation. Ann N Y Acad Sci 2008; 1123:105-12
18. Burashnikov A, Antzelevitch C Atrial-selective sodium channel blockers: do they exist? J Cardiovasc Pharmacol
2008; 52:121-8
19. Sicouri S, Glass A, Belardinelli L et al. Antiarrhythmic effects of ranolazine in canine pulmonary vein sleeve
preparations. Heart Rhythm 2008; 5:1019-26
20. Sicouri S, Belardinelli L, Carlsson L et al. Potent antiarrhythmic effects of chronic amiodarone in canine pulmonary
vein sleeve preparations. J Cardiovasc Electrophysiol 2009; 20:803-10
21. Scirica BM, Morrow DA, Hod H et al. Effect of ranolazine, an antianginal agent with novel electrophysiological
properties, on the incidence of arrhythmias in patients with non ST-segment elevation acute coronary syndrome: results
from the Metabolic Efficiency With Ranolazine for Less Ischemia in Non ST-Elevation Acute Coronary Syndrome
Thrombolysis in Myocardial Infarction 36 (MERLIN-TIMI 36) randomized controlled trial. Circulation 2007; 116:1647-52
22. Singh BN Amiodarone as paradigm for developing new drugs for atrial fibrillation. J Cardiovasc Pharmacol 2008;
52:300-5
23. Burashnikov A, Belardinelli L, Antzelevitch C Ranolazine and propafenone both suppress atrial fibrillation but
ranolazine unlike propafenone does it without prominent effects on ventricular myocardium. Heart Rhythm 2007;
4:S163
24. Carlsson L, Chartier D, Nattel S Characterization of the in vivo and in vitro electrophysiological effects of the novel
antiarrhythmic agent AZD7009 in atrial and ventricular tissue of the dog. J Cardiovasc Pharmacol 2006; 47:123-32
25. Fedida D Vernakalant (RSD1235): a novel, atrial-selective antifibrillatory agent. Expert Opin Investig Drugs 2007;
16:519-32
26. Lalevee N, Nargeot J, Barrere-Lemaire S et al. Effects of amiodarone and dronedarone on voltage-dependent
sodium current in human cardiomyocytes. J Cardiovasc Electrophysiol 2003; 14:885-90
27. Goldstein RN, Khrestian C, Carlsson L et al. Azd7009: a new antiarrhythmic drug with predominant effects on the
atria effectively terminates and prevents reinduction of atrial fibrillation and flutter in the sterile pericarditis model. J
Cardiovasc Electrophysiol 2004; 15:1444-50
28. Nabar A, Rodriguez LM, Timmermans C et al. Class IC antiarrhythmic drug induced atrial flutter:
electrocardiographic and electrophysiological findings and their importance for long term outcome after right atrial
isthmus ablation. Heart 2001; 85:424-9
29. Antzelevitch C, Belardinelli L, Wu L et al. Electrophysiologic properties and antiarrhythmic actions of a novel anti-
anginal agent. J Cardiovasc Pharmacol Therapeut 2004; 9 Suppl 1:S65-S83
30. Shryock JC, Belardinelli L Inhibition of late sodium current to reduce electrical and mechanical dysfunction of
ischaemic myocardium. Br J Pharmacol 2008; 153:1128-32
31. Undrovinas A, Maltsev VA Late sodium current is a new therapeutic target to improve contractility and rhythm in
failing heart. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem 2008; 6:348-59
32. Wu L, Shryock JC, Song Y et al. Antiarrhythmic effects of Ranolazine in a guinea pig in vitro model of long-QT
syndrome. J Pharmacol Exp Ther 2004; 310:599-605
33. Li D, Melnyk P, Feng J et al. Effects of experimental heart failure on atrial cellular and ionic electrophysiology.
Circulation 2000; 101:2631-8
34. Verheule S, Wilson E, Everett T et al. Alterations in atrial electrophysiology and tissue structure in a canine model of
chronic atrial dilatation due to mitral regurgitation. Circulation 2003; 107:2615-22
35. Roberts-Thomson KC, Stevenson I, Kistler PM et al. The role of chronic atrial stretch and atrial fibrillation on
posterior left atrial wall conduction. Heart Rhythm 2009; 6:1109-17
36. Kistler PM, Sanders P, Dodic M et al. Atrial electrical and structural abnormalities in an ovine model of chronic blood
pressure elevation after prenatal corticosteroid exposure: implications for development of atrial fibrillation. Eur Heart J
2006; 27:3045-56
37. Kirchhof P, Eckardt L, Franz MR et al. Prolonged atrial action potential durations and polymorphic atrial
tachyarrhythmias in patients with long QT syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol 2003; 14:1027-33

www.cardios.com.br
 

38. Johnson JN, Tester DJ, Perry J et al. Prevalence of early-onset atrial fibrillation in congenital long QT syndrome.
Heart Rhythm 2008; 5:704-9
39. Antzelevitch C, Belardinelli L, Zygmunt AC et al. Electrophysiologic effects of ranolazine: a novel anti-anginal agent
with antiarrhythmic properties. Circulation 2004; 110:904-10
40. Naccarelli GV, Gonzalez MD Atrial fibrillation and the expanding role of catheter ablation: do antiarrhythmic drugs
have a future? J Cardiovasc Pharmacol 2008; 52:203-9
41. Banchs JE, Wolbrette DL, Samii SM et al. Efficacy and safety of dofetilide in patients with atrial fibrillation and atrial
flutter. J Interv Card Electrophysiol 2008;
42. Cotiga D, Arshad A, Aziz E et al. Acute conversion of persistent atrial fibrillation during dofetilide initiation. PACE
2007; 30:1527-30
43. Spinelli W, Parsons RW, Colatsky TJ Effects of WAY-123,398, a new Class-III antiarrhythmic agent, on cardiac
refractoriness and ventricular fibrillation threshold in anesthetized dogs - a comparison with UK-68798, e-4031, and DL-
Sotalol. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 20:913-22
44. Wiesfeld AC, De Langen CD, Crijns HJ et al. Rate-dependent effects of the class III antiarrhythmic drug almokalant
on refractoriness in the pig. J Cardiovasc Pharmacol 1996; 27:594-600
45. Baskin EP, Lynch JJ, Jr. Differential atrial versus ventricular activities of class III potassium channel blockers. J
Pharmacol Exp Ther 1998; 285:135-42
46. Stump GL, Wallace AA, Regan CP et al. In vivo antiarrhythmic and cardiac electrophysiologic effects of a novel
diphenylphosphine oxide IKur blocker (2-isopropyl-5-methylcyclohexyl) diphenylphosphine oxide. J Pharmacol Exp Ther
2005; 315:1362-7
47. Wang J, Feng J, Nattel S Class III antiarrhythmic drug action in experimental atrial fibrillation. Differences in reverse
use dependence and effectiveness between d-sotalol and the new antiarrhythmic drug ambasilide. Circulation 1994;
90:2032-40
48. Echt DS, Berte LE, Clusin WT et al. Prolongation of the human monophasic action potential by sotalol. Am J Cardiol
1982; 50:1082-6
49. Buchanan LV, LeMay RJ, Walters RR et al. Antiarrhythmic and electrophysiologic effects of intravenous ibutilide and
sotalol in the canine sterile pericarditis model. J Cardiovasc Electrophysiol 1996; 7:113-9
50. Antzelevitch C, Shimizu W, Yan GX et al. The M cell: its contribution to the ECG and to normal and abnormal
electrical function of the heart. J Cardiovasc Electrophysiol 1999; 10:1124-52
51. Burashnikov A, Antzelevitch C Late-phase 3 EAD. A unique mechanism contributing to initiation of atrial fibrillation.
PACE 2006; 29:290-5
52. Duytschaever M, Blaauw Y, Allessie M Consequences of atrial electrical remodeling for the anti-arrhythmic action of
class IC and class III drugs. Cardiovasc Res 2005; 67:69-76
53. Tse HF, Lau CP Electrophysiologic actions of dl-sotalol in patients with persistent atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol
2002; 40:2150-5
54. Wang ZG, Fermini B, Nattel S Sustained depolarization-induced outward current in human atrial myocytes:
+
Evidence for a novel delayed rectifier K current similar to Kv1.5 cloned channel currents. Circ Res 1993; 73:1061-76
55. Nattel S, Carlsson L. Innovative approaches in anti-arrhythmic drug therapy. Nat Rev Drug Discov 2006; 5:1034-49
56. Blaauw Y, Gogelein H, Tieleman RG et al. "Early" class III drugs for the treatment of atrial fibrillation: efficacy and
atrial selectivity of AVE0118 in remodeled atria of the goat. Circulation 2004; 110:1717-24
57. Knobloch K, Brendel J, Rosenstein B et al. Atrial-selective antiarrhythmic actions of novel Ikur vs. Ikr, Iks, and IKAch
class Ic drugs and beta blockers in pigs. Med Sci Monit 2004; 10:BR221-BR228
58. Wirth KJ, Brendel J, Steinmeyer K et al. In vitro and in vivo effects of the atrial selective antiarrhythmic compound
AVE1231. J Cardiovasc Pharmacol 2007; 49:197-206
59. Regan CP, Stump GL, Wallace AA et al. In vivo cardiac electrophysiologic and antiarrhythmic effects of an
isoquinoline IKur blocker, ISQ-1, in rat, dog, and nonhuman primate. J Cardiovasc Pharmacol 2007; 49:236-45
60. Dorian P, Pinter A, Mangat I et al. The effect of vernakalant (RSD1235), an investigational antiarrhythmic agent, on
atrial electrophysiology in humans. J Cardiovasc Pharmacol 2007; 50:35-40
61. Seki A, Hagiwara N, Kasanuki H Effects of NIP-141 on K currents in human atrial myocytes. J Cardiovasc
Pharmacol 2002; 39:29-38
62. Matsuda T, Takeda K, Ito M et al. Atria selective prolongation by NIP-142, an antiarrhythmic agent, of refractory
period and action potential duration in guinea pig myocardium. J Pharmacol Sci 2005; 98:33-40
63. Li GR, Wang HB, Qin GW et al. Acacetin, a natural flavone, selectively inhibits human atrial repolarization potassium
currents and prevents atrial fibrillation in dogs. Circulation 2008; 117:2449-57

www.cardios.com.br
 

64. Roy D, Pratt CM, Torp-Pedersen C et al. Vernakalant hydrochloride for rapid conversion of atrial fibrillation. A phase
3, randomized, placebo-controlled trial. Circulation 2008; 117:1518-25
65. Crijns HJ, Van G, I, Walfridsson H et al. Safe and effective conversion of persistent atrial fibrillation to sinus rhythm
by intravenous AZD7009. Heart Rhythm 2006; 3:1321-31
66. Persson F, Carlsson L, Duker G et al. Blocking characteristics of hERG, hNav1.5, and hKvLQT1/hminK after
administration of the novel anti-arrhythmic compound AZD7009. J Cardiovasc Electrophysiol 2005; 16:329-41
67. Persson F, Carlsson L, Duker G et al. Blocking characteristics of hKv1.5 and hKv4.3/hKChIP2.2 after administration
of the novel antiarrhythmic compound AZD7009. J Cardiovasc Pharmacol 2005; 46:7-17
+
68. Wirth KJ, Paehler T, Rosenstein B et al. Atrial effects of the novel K -channel-blocker AVE0118 in anesthetized pigs.
Cardiovasc Res 2003; 60:298-306
69. Burashnikov A, Barajas-Martinez H, Hu D et al. The atrial-selective potassium channel blocker AVE0118 prolongs
effective refractory period in canine atria by inhibiting sodium channels. Heart Rhythm 2009; 6:S98
70. Regan CP, Kiss L, Stump GL et al. Atrial antifibrillatory effects of structurally distinct IKur blockers 3-
[(dimethylamino)methyl]-6-methoxy-2-methyl-4-phenylisoquinolin-1(2H)-one and 2-phenyl-1,1-dipyridin-3-yl-2-pyrrolidin-
1-yl-ethanol in dogs with underlying heart failure. J Pharmacol Exp Ther 2008; 324:322-30
71. Wirth KJ, Brendel J, Steinmeyer K et al. In vitro and in vivo effects of the atrial selective antiarrhythmic compound
AVE1231. J Cardiovasc Pharmacol 2007; 49:197-206
72. Courtemanche M, Ramirez RJ, Nattel S Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical
remodeling: insights from a mathematical model. Cardiovasc Res 1999; 42:477-89
73. Wettwer E, Hala O, Christ T et al. Role of IKur in controlling action potential shape and contractility in the human
atrium: influence of chronic atrial fibrillation. Circulation 2004; 110:2299-306
74. Burashnikov A, Mannava S, Antzelevitch C Transmembrane action potential heterogeneity in the canine isolated
arterially-perfused atrium: effect of IKr and Ito/IKur block. Am J Physiol 2004; 286:H2393-H2400
75. Burashnikov A, Antzelevitch C Can inhibition of IKur promote atrial fibrillation? Heart Rhythm 2008; 5:1304-9
76. Olson TM, Alekseev AE, Liu XK et al. Kv1.5 channelopathy due to KCNA5 loss-of-function mutation causes human
atrial fibrillation. Hum Mol Genet 2006; 15:2185-91
77. Burashnikov A, Antzelevitch C IKUR block promotes atrial fibrillation in healthy canine atria. Heart Rhythm 2007;
4:S112
78. Feng J, Xu D, Wang Z et al. Ultrarapid delayed rectifier current inactivation in human atrial myocytes: properties and
consequences. Am J Physiol 1998; 275:H1717-H1725
79. Ehrlich JR, Ocholla H, Ziemek D et al. Characterization of human cardiac Kv1.5 inhibition by the novel atrial-
selective antiarrhythmic compound AVE1231. J Cardiovasc Pharmacol 2008; 51:380-7
80. Workman AJ, Kane KA, Rankin AC Cellular bases for human atrial fibrillation. Heart Rhythm 2008; 5:S1-S6
81. Ehrlich JR, Biliczki P, Hohnloser SH et al. Atrial-selective approaches for the treatment of atrial fibrillation. J Am Coll
Cardiol 2008; 51:787-92
82. Heidbuchel H, Callewaert G, Vereecke J et al. Membrane-bound nucleoside diphosphate kinase activity in atrial
cells of frog, guinea pig, and human. Circ Res 1992; 71:808-20
83. Ehrlich JR, Cha TJ, Zhang L et al. Characterization of a hyperpolarization-activated time-dependent potassium
current in canine cardiomyocytes from pulmonary vein myocardial sleeves and left atrium. J Physiol 2004; 557:583-97
84. Bettoni M, Zimmermann M Autonomic tone variations before the onset of paroxysmal atrial fibrillation. Circulation
2002; 105:2753-9
85. Pappone C, Santinelli V, Manguso F et al. Pulmonary vein denervation enhances long-term benefit after
circumferential ablation for paroxysmal atrial fibrillation. Circulation 2004; 109:327-34
86. Dobrev D, Friedrich A, Voigt N et al. The G protein-gated potassium current IK,ACh is constitutively active in patients
with chronic atrial fibrillation. Circulation 2005; 112:3697-706
87. Voigt N, Friedrich A, Bock M et al. Differential phosphorylation-dependent regulation of constitutively active and
muscarinic receptor-activated IK,ACh channels in patients with chronic atrial fibrillation. Cardiovasc Res 2007; 74:426-37
88. Cha TJ, Ehrlich JR, Chartier D et al. Kir3-based inward rectifier potassium current: potential role in atrial tachycardia
remodeling effects on atrial repolarization and arrhythmias. Circulation 2006; 113:1730-7
89. Hashimoto N, Yamashita T, Tsuruzoe N Tertiapin, a selective IK,ACh blocker, terminates atrial fibrillation with selective
atrial effective refractory period prolongation. Pharmacol Res 2006; 54:136-41
90. Ravens U. Potassium channels in atrial fibrillation: targets for atrial and pathology-specific therapy? Heart Rhythm
2008; 5:758-9

www.cardios.com.br
 

91. Singh BN. Amiodarone: a multifaceted antiarrhythmic drug. Curr Cardiol Rep 2006; 8:349-55
92. Geller JC, Egstrup K, Kulakowski P et al. Rapid conversion of persistent atrial fibrillation to sinus rhythm by
intravenous AZD7009. J Clin Pharmacol 2009; 49:312-22
93. Hohnloser SH, Crijns HJ, van EM et al. Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation. N Engl J
Med 2009; 360:668-78
94. Chaitman BR. Ranolazine for the treatment of chronic angina and potential use in other cardiovascular conditions.
Circulation 2006; 113:2462-72
95. Koren MJ, Crager MR, Sweeney M Long-term safety of a novel antianginal agent in patients with severe chronic
stable angina: the Ranolazine Open Label Experience (ROLE). J Am Coll Cardiol 2007; 49:1027-34
96. Kodama I, Kamiya K, Toyama J Amiodarone: ionic and cellular mechanisms of action of the most promising class III
agent. Am J Cardiol 1999; 84:20R-8R
97. Carmeliet E, Mubagwa K Antiarrhythmic drugs and cardiac ion channels: mechanisms of action. Prog Biophys Mol
Biol 1998; 70:1-72
98. Whalley DW, Wendt DJ, Grant AO Basic concepts in cellular cardiac electrophysiology: Part II: Block of ion channels
by antiarrhythmic drugs. PACE 1995; 18:1686-704
99. Maltsev VA, Sabbah HN, Undrovinas AI Late sodium current is a novel target for amiodarone: studies in failing
human myocardium. J Mol Cell Cardiol 2001; 33:923-32
100. Blaauw Y, Schotten U, van HA et al. Cardioversion of persistent atrial fibrillation by a combination of atrial specific
and non-specific class III drugs in the goat. Cardiovasc Res 2007; 75:89-98
101. Goette A, Bukowska A, Lendeckel U Non-ion channel blockers as anti-arrhythmic drugs (reversal of structural
remodeling). Curr Opin Pharmacol 2007; 7:219-24
102. Savelieva I, Camm J Statins and polyunsaturated fatty acids for treatment of atrial fibrillation. Nat Clin Pract
Cardiovasc Med 2008; 5:30-41
103. Nattel S, Burstein B, Dobrev D Atrial remodeling and atrial fibrillation: mechanisms and implications. Circ Arrhythm
Electrophysiol 2008; 1:62-73
104. Van Wagoner DR Oxidative stress and inflammation in atrial fibrillation: role in pathogenesis and
potential as a therapeutic target. J Cardiovasc Pharmacol 2008;52:306-313.

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Figura 1: Ranolazina produz inibição frequência-dependente da velocidade máxima de potencial de ação

(Vmáx) muito maior no átrio do que nos ventrículos. A: Mudanças normalizadas na Vmáx de preparações de
átrios e ventrículos estimuladas no comprimento de ciclo (CC) de 500ms. B: Ranolazina prolonga a
repolarização tardia no átrio, mas não nos ventrículos e a taxa de aceleração leva a eliminação do
intervalo diastólico, resultando em um potencial de início mais positivo no átrio e contribuindo para a
seletividade atrial da ranolazina. O interval diastólico permanece relativamente longo nos ventrículos.
*p<0,05 vs. controle. † p<0,05 vs. valores respectivos dos ventrículos e Purkinje (n=7-21). “Átrio”
representa a combinação dos dados da crista terminalis e do músculo pectíneo. “Ventrículos”
representam dados combinados de células epicárdicas e células-M, de preparações da margem do
ventrículo esquerdo.

Figura 2: Ação atrial-seletiva da ranolazina prolongando o período refratário efetivo (PRE) induzindo
refratariedade pós-repolarização (RPR). Ranolazina induz o prolongamento do PRE e o desenvolvimento
de (RPR, a diferença entre PRE e DPA no átrio e entre o PRE e a DPA nos ventrículos; PRE corresponde
à DPA no átrio e à DPA nos ventrículos). CC=500ms. C-controle. As setas no painel A ilustram a posição
no potencial de ação correspondendo ao final do PRE nos átrios e ventrículos e o efeito da ranolazina em
mudar o final do PRE no átrio mas não nos ventrículos. * p<0,05 vs. controle. †=p<0,05 vs. valores de
DPA no átrio e nos ventrículos (n=5-18).

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Figura 3: Prolongamento predominante da DPA

atrial pela inibição IKr. O bloqueador IKr seletivo E-
4031 (1µM) produz um prolongamento da DPA muito
maior em preparações de átrio canino vs.
ventriculares perfundidas por coronárias. Átrio –
músculo pectíneo; Ventrículos região celular M.
*p<0,05 vs. respectivo controle. †p<0,05 vs.
respectiva preparação ventricular. N=5-7

Figura 4: Bloqueio da IKur com 4-aminopiridina (4-AP, 50µM) encurta a DPA em preparações caninas de
átrio perfundidos por coronárias (músculos pectíneos) “saudáveis” (potencial de ação em platêau), mas a
prolonga em “agudamente remodeladas” (potencial de ação em formato trangular). Isquemia de fluxo
baixo foi usada para gerar o átrio agudamente remodelado”.

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