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En genética se tiende a pensar en los genes individualmente. Pero en la mayoría de los casos los genes no actúan de esa
forma, sino que la acción conjunta de varios genes (su interacción) más la interacción de estos con el medio ambiente,
produce el fenotipo que nosotros vemos. A esto es lo que llamamos interacción génica.
Codominancia:
Aquí ambos alelos para un locus se expresan en el cigoto, los dos alelos codifican para productos funcionales.
Ejemplo: sistema sanguíneo de M y N que son codominantes. Se denotan de la forma Lm y Ln.
El aleo Lm codifica para un antígeno M y el alelo Ln codifica para un antígeno N.
Los glóbulos rojos con genotipo Lm Lm expresan en su membrana antígenos M. los glóbulos rojos con genotipo Ln Ln
presentan en su membrana antígenos N y el individuo con genotipo Lm Ln presentan glóbulos con antígenos M y N.
Por lo tanto necesitamos la acción conjunta de estos tres genes para tener el producto de esta vía metabólica. Esa
interacción es la más común y se da normalmente.
Un tipo de interacción que se estudia comúnmente es la epistasis, que es un tipo de interacción entre genes no alelos en
la cual un alelo de un locus impide la expresión de los alelos de otro locus. El alelo que impide la expresión de los alelos
de otro locus se llama epistático (el que bloquea). El que es bloqueado es hipostático.
Entonces, ej: tenemos locus A y locus B, cada uno con dos alelos. El locus A tiene un alelo A que codifica para una enzima
funcional y el alelo a codifica para una enzima no funcional. Para el locus B tenemos lo mismo.
Esta vía metabólica es una vía cortita para la producción de pigmento café.
La vía ocurre normal cuando tenemos un precursor incoloro que a través del gen A que codifica para la enzima funcional
A lo transforma en sustrato B que tiene pigmento amarillo, y este es transformado por un gen B que codifica para
enzima funcional y produce el pigmento café.
Si en el locus B está el alelo recesivo: Se para la vía metabólica y el producto será pigmento amarillo.
Si en el locus A se tiene el alelo recesivo (aa): no se cambia el precursor y queda el incoloro. Aún está el locus B pero
este no puede expresarse porque el paso previo de la vía no se dio, quedando el precursor incoloro igual.
En este caso se trata de una epistasis recesiva, del locus A. los genes hipostáticos son los alelos del gen B.
De modo que cualquiera sea el genotipo que tenga el locus B, va a expresar siempre el precursor incoloro porque se
bloqueó la vía metabólica con anterioridad.
Si hacemos un cruzamiento mendeliano AABB x aabb la F1 es café AaBb y en F2 se obtienen:
- Todos los que tengan al menos un genotipo A o B serán de color café (9)
- Los que sean Ab serán amarillos (3)
- Los que sean de genotipo aa serán incoloros (4).
La proporción fenotípica mendeliana cambia y será 9:3:4.1
1
Por lo tanto podemos decir que en las interacciones génicas pueden darse cambios en las proporciones mendelianas.
Otros:
Interacciones génicas en las cuales se puede tratar de uno o más locus pero en interacción con el ambiente. Uno de
estos es la pleiotropia: que significa un gen: varios caracteres, o un gen: varios fenotipos. Característico de los síndromes
genéticos.
Ejemplo: Fibrosis quística, cuyo gen presenta efectos pleiotrópicos.
Esta patología recesiva autosomica se produce por varias mutaciones, siendo la más frecuente una deleción de un
triplete que codifica para fenialanina en el exón 10 del gen. Al producirse esa deleción, la proteína que codifica es
anormal, falla en el plegamiento y tiene dificultades para unirse a la membrana plasmática (es un canal de cloro).
Entonces se altera el transporte de iones y agua lo que hace que haya un aumento de electrolitos en el sudor. Por las
dificultades que tiene esta falla en el canal, aumenta la viscosidad de las secreciones, y produce muchos problemas en
los individuos: enfermedad pulmonar obstructiva crónica, aplasia del conducto deferente, insuficiencia pancreática.
Muchos fenotipos asociados a un gen, corresponde a pleiotropía.
Expresividad variable: otro concepto poblacional. Si todos los individuos tienen el mismo genotipo deberían expresar el
mismo fenotipo, sin embargo hay casos en que teniendo el mismo expresan otro parecido, gradientes en la exhibición
del fenotipo. Si hay expresividad, tiene que haber penetrancia.
Un ejemplo de esto es la polidactilia, la que consiste en tener dedos supernumerarios. La cantidad de dedos
supernumerarios puede variar. Esta enfermedad tiene penetrancia incompleta y expresividad variable.
Grupos sanguíneos
Sistemas genéticos que codifican para antígenos que se expresan en la membrana de los glóbulos rojos y que se llaman
antígenos de grupo sanguíneos. Pueden ser proteínas, glicoproteínas o glicolípidos. Se heredan en un 100%. Aparte del
sistema ABO y Rh (que son los clínicamente más importantes), hay distintos sistemas en distintos cromosomas
(independientes genéticamente) y cada sistema va a codificar distintos antígenos según corresponda.
La clasificación ABO de la sangre se basa en la existencia de dos antígenos en la membrana de glóbulos rojos y dos
anticuerpos en el plasma cuando el antígeno no está presente. Es el único sistema en donde hay anticuerpos de forma
natural sin exponerse al antígeno.
Según esos antígenos y anticuerpos se clasifican en cuatro grupos básicos: el nombre del grupo es dado por el antígeno
de la membrana:
*ojo que ahora veremos que el sistema O si tiene antígeno.
¿Cómo se hereda este sistema? En base a 3 alelos para un locus autosómico en el cromosoma 9. Estos alelos se llaman
IA, IB e i. también de acuerdo a la terminología molecular se les denomina ABO * A (para grupo de sangre A), etc.
El alelo IA es responsable de la presencia del antígeno A en la membrana del glóbulo rojo, IB responsable de grupo
sanguíneo B, e i es responsable de O. tenemos codominancia entre alelo IA e IB.
Tenemos 3 alelos para un locus autosómico. Cada vez que tenemos este caso se habla de que ese locus corresponde a
una serie alélica o sistema de alelos múltiples (todos aquellos locus donde hay más de una serie alélica).
Con estos 3 alelos puedo tener en la población 6 genotipos posibles.
Si estos antígenos de grupo sanguíneo son ricos en carbohidratos, podrán ser ellos el producto primario del gen? No.
Porque los genes codifican para proteínas, por lo tanto el antígeno de la membrana no corresponde al producto del gen.
Los productos primarios son enzimas transferasas cuya función es transferir monosacáridos específicos de un sustrato
a una molécula aceptora que corresponde el grupo sanguíneo en formación.
.
El grupo sanguíneo O tendrá en su membrana la molécula H, y este no se detecta en las pruebas sanguíneas por eso se
dice que grupo O no tiene antígenos A ni B. Todos tienen molécula H, porque no toda se transforma en antígeno.
Si el individuo es homocigoto recesivo para el gen H, tiene una enzima no funcional, por lo tanto no puede transformar
la molécula precursora en la molécula H. Y dado que esta es la molécula que necesitan los genotipos ABO para
transformarla en grupos sanguíneos, pese a tener las enzimas funcionales no las pueden usar, y se expresa el mismo
fenotipo llamado fenotipo Bombay: (no tiene antígeno A, B, H) este tipo de interacción es un epistasis simple recesivo de
locus H con respecto al locus ABO.
A nivel molecular, el precursor tiene un radical con parte lipidica y una secuencia de carbohidratos invariantes. Por
acción del gen H se adiciona una fucosa al monosacáridos terminal, y así estructurada conforma la molécula H. para que
se forme el antígeno A tiene que funcionar el gen IA que mediante su enzima A debe agregar un ACGAL2 al ultimo
monosacárido, formando la molécula de antígeno A.
a) b) c)
Imágenes: en a) se muestra la molécula precursora (gris) al adicionarle la fucosa(blanco) quedando como molécula H.
b) antígeno A al agregarle la ACGAL (blanco) a la molécula H (gris). C)Antígeno B al agregarle una galactosa (blanco) a
molécula H (gris).
2
Acetil galactosamina.
Los individuos de grupo AB tienen dos moléculas adicionadas. Tienen una molécula con acetilgalactosamina y otra
molécula con galactosa.
Los genes del sistema ABO están secuenciados y se conocen perfectamente las secuencias entre ellos. Así la región
codificante de estos genes corresponde a 1065 pares de bases.
El alelo ABO * A (determina grupo A) codifica para una proteína de 353 aa.
Las diferencias con los otros grupos están dadas por cambios de 4 nucleótidos. En los nucleótidos 526, 703, 796 y 823.
En el caso de locus H, tenemos que la diferencia entre el alelo H y h es una sustitución de timina que cambia a guanina
en h, haciendo que cambie el aminoácido de leucina a arginina, provocando la inactivación de la enzima.
La compatibilidad se basa en que el receptor no reciba antígenos que no tiene. Lo más importante es que los glóbulos
rojos donantes no lleven antígenos que los receptores donantes no tienen.
Sistema Rh
Es el 2º sistema en importancia clínica después del grupo sanguíneo ABO.
Se requiere de compatibilidad entre dador y receptor para este sistema. Es responsable de la enfermedad hemolítica del
Recién nacido.
Los antígenos de grupo sanguíneo Rh son proteínas integrales de la membrana plasmática de los eritrocitos. Estas
proteínas Rh son indispensables para mantener la estructura de la membrana plasmática de estas células.
Ubicado en el cromosoma 1, codifica para proteínas integrales de membrana que son antígenos, que corresponden al
producto primario del gen.
Es muy importante este Rh porque los que no lo tienen sufren rupturas en la membrana. Por lo tanto alguna función
tiene que ayuda en la estabilidad de la membrana plasmática.
Hay otros antígenos asociados a Rh, por lo tanto hay más que Rh+ y Rh-.
Se hereda en base a dos loci que están fuertemente ligados en el brazo corto del cromosoma 1. Estos dos loci se
denominan el:
- locus RH D que tiene dos alelos D: dominante y d recesivo.
- Y el locus RH CE que tiene 4 alelos: CE, Ce, cE, ce. Todos ellos codominantes. En este caso las letras minúsculas
no indician recesividad.
Y ya que estamos hablando de cuatro alelos tenemos una serie alélica o sistema de alelos múltiples.
Estos dos loci están fuertemente ligados.
La condición Rh+/Rh- está dado por el locus D.
El locus D tiene alelos D y d. D codifica para proteína D o proteína RH que
corresponde al antígeno RH.
Si un individuo es Rh+ basta que tenga para el locus D un alelo D, por lo tanto va
a tener en su membrana antígeno RH.
Para el locus CE vamos a tener 4 proteínas que tienen los mismos nombres de
los alelos. Entonces el individuo va a presentar 2 de estas.
El RH- tiene una deleción total del locus D, por lo tanto no hay producto. A veces
puede encontrarse D no funcional, pero lo más frecuente es que esté ausente.
Por lo tanto los individuos RH- no tienen producto para locus D pero para locus CE tienen las 4 proteínas.
Ej: un individuo Rh+, tiene al menos un alelo D. De genotipo DdCEce. Dado que los genes se heredan ligados, cada
persona tiene 2 haplotipos. Este individuo tiene en un haplotipo DCE y en el otro dce. En el glóbulo rojo vamos a
encontrar entonces el antígeno D, el antígeno CE y el antígeno ce.
El genotipo de un individuo Rh- tiene que ser homocigoto dd. Este individuo para el locus CE puede tener cualquier de
los 4 alelos. En este caso digamos que tiene Ce y cE. En un haplotipo tenemos dCe y para el otro dcE. Encontrándose en
la membrana del glóbulo rojo solo antígenos dCe y dcE.
¿Qué anticuerpos tienen un individuo dd? ¡Ninguno! No hay anticuerpos naturales para sistema Rh, a menos que nos
hayamos puesto en contacto con el antígeno artificialmente. No se debiera encontrar anticuerpos para ningún genotipo
Rh. Se encuentran los antígenos solo en los glóbulos rojos.
La molécula está muy metida en la membrana y tiene una función transportadora (de amonio), tiene pequeños loops
hacia el medio extracelular. En el locus CE, la diferencia entre las 4 proteínas está dada por dos aminoácidos: el nº 103
(en segundo loop de la proteína) y nº 226 (en el cuarto loop)