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A Influência do Oxigénio na História Natural

do Cancro

Rui P Rodrigues

Unidade de Radioterapia
Hospital CUF Descobertas

http://rt.no.sapo.pt
Objectivos

‡ Perceber a influência da oxigenação dos tecidos nos resultados do


tratamento das neoplasias malignas

‡ Actuar sobre os factores que podem influenciar a oxigenação tumoral

‡ Melhorar os resultados obtidos com o tratamento


Hipóxia tumoral
O oxigénio molecular (O2) é o factor biológico mais importante influenciando o efeito das
radiações ionizantes

1º relato 1920's

Reconhecimento 1936
Mottram JC. Factors of importance in radiosensitivity of tumors. Br J Radiol 1936;9:606

Generalização 1950's
Read J. The effect of ionizing radiation on the broad beam root: the dependence of the x-ray sensitivity on dissolved
oxigen. Br J Radiol 1952;25:89

Gray LH, Coger AD, Ebert M et al. The concentration of oxigen dissolved in tissues at the time of irradiation as a factor
in radiotherapy. Br J Radiol 1953;26:638
Hipóxia tumoral
Para uma morte celular equivalente, sob condições de hipóxia são necessárias
doses superiores de radiação.

OER (oxygen enhancement ratio /índice de amplificação do oxigénio)

Razão entre a dose necessária para uma morte celular equivalente na ausência de
oxigénio, relativamente à dose necessária na sua presença

OER=2.5-3.5
Efeito oxigénio

‡ O IAO (OER) varia habitualmente


entre 2.5 e 3.0 mmHg
‡ Metade da sensibilidade máxima
ocorre para tensões de oxigénio de ~
3 mm Hg
‡ Para valores de pO2 acima de ~ 20
mm Hg são observados efeitos
próximos dos da oxigenação máxima

IAO=Indice de Amplificação do Oxigénio


OER=Oxygen Enhancement Ratio
Hipóxia tumoral
Conceitos básicos

O oxigénio deve estar presente durante a irradiação.

A hipóxia tem um efeito radioprotector.

Julga-se que o oxigénio favorece a persistência dos radicais livres de


oxigénio.

Os compostos sulfidrílicos têm um efeito inverso.


Efeito oxigénio

‡ Para irradiação µparcialmente


ionizante¶ ~ 2/3 das lesões induzidas
são mediadas por radicais livres que
podem ser µfixados¶ pelo oxigénio

Hall, 1998
Hipóxia tumoral
Demonstração da presença de zonas hipóxicas em tumores humanos

Thomlinson RH, Gray LH. The histological structure of some human lung cancers and possible implications
for radiotherapy. Br J Cancer 1955;9:539

Cálculos sobre a difusão do O2:

até 100am - boa oxigenação

de 100 a 150am - hipóxia (radioresistência)

após 150am - anóxia e necrose


Hipóxia tumoral
Demonstração clínica
Apenas nos últimos 7 anos foi possível demonstrar a nível clínico uma relação clara entre
hipóxia e radioresistência (micro-elétrodos).
Observação

Tensões de oxigénio (distribuições de


frequência de pO2) no tecido mamário
normal e em tumores da mama

Vaupel and Hoeckel, 1999


Hipóxia tumoral
Fisiopatologia da oxigenação tumoral

Oxigenação tumoral = distribuição intratumoral das


pressões parciais de O2

Fornecimento de O2 transporte pela corrente sanguínea


fluxo difusional a partir dos capilares
Consumo de O2 actividade metabólica

(Disponibilidade de O2) (outras moléculas)

Vaupel P, Kelleher DK, Thews D. Modulation of tumor oxigenation.


Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42:843-848
Hipóxia tumoral
Factores de variação no fornecimento de oxigénio

Anomalias na microcirculação tumoral

Microvascularização heterogénea
Grande variabilidade na disponibilidade de O2 (intra e intertumoral)
Variações instantâneas no estado de oxigenação: stress oxidativo
Situações marginais podem ser agravadas pela presença de anemia

Deterioração na geometria da difusão

A oxigenação tissular é pior nos tumores que nos tecidos normais


Nos tumores a oxigenação não é regulada pelas necesidades metabólicas (neovasos
incompletos/inervação ausente ou insuficiente)
Microvascularização heterogénea

Ë  

Variabilidade na disponibilidade de O2 intra e
intertumoral
Modelo morfológico
Stress Oxidativo
Resistência à terapêutica e outras modificações

Resposta celular ao stress hipóxico:

Alterações na regulação da expressão genética

Evolução de mecanismos favoráveis a sobrevivência celular (durante reoxigenação)

Contribuição para processos que favoreçem a progressão tumoral

Hipóxia transitória e recorrente:

Pressão fisiológica selectiva contra a sobrevivência de células tumorais


que expressem o gene p53 wild-type

Favorecimento da oncogénese pelo enriquecimento relativo da população tumoral


com células contendo o p53 mutante
Hipóxia tumoral e progressão neoplásica
Giaccia et al., 1999
Impacto clínico

Efeito do nível de hemoglobina


no controlo loco-regional de
tumores de cabeça e pescoço

Overgaard et al, 1989


Hb e Cancro de cabeça e pescoço

T1 - T2 Carcinoma da glote (n = 109)


Fein, D.A. et al - JCO 13:2077-2085, 1995

Controlo Local Sobrevivência

Hb < 13 g/dL 66 % 46 %

Hb > 13 g/dL 95 % 88 %

p = .0018 p < .001


Impacto clínico

Efeito do nível de
hemoglobina no controlo
loco-regional de tumores de
cabeça e pescoço

Lee et al, 1998


Impacto clínico

Probabilidade de sobrevivência global e


sobrevivência livre de doença para
doentes com cancro avançados do colo
uterino, tratadas com intenção curativa,
em função da oxigenação tumoral

Hoeckel et al, 1996


Hipóxia tumoral
Disseminação metastática

‡ A exposição a períodos de hipóxia de células tumorais in vitro pode aumentar as


metástases em ratos
Young et al., 1988

‡ Um maior número de metástases pode ocorrer em ratos com tumores primários


hipóxicos
De Jaeger et al., 2001

‡ A probabilidade de metastização a distância em sarcomas de tecidos moles duplica


para tumores com valores medianos de pO2 < 10 mm Hg relativamente aos com
medianas de pO2 > 10 mm Hg
Brizel et al., 1999
Impacto clínico

Sobrevivência nos sarcomas


de tecidos moles, em função
da oxigenação tumoral

Brizel, 1999
Impacto clínico

Influência do tabaco durante o


tratamento nos resultados da
radioterapia nos tumores de
cabeça e pescoço

Overgaard e Horsman, 1996


Hipóxia tumoral
Resistência à terapêutica e outras modificações

Redução da eficácia terapêutica

Aumento da malignidade/potencial metastático

Siemann WD. The tumor microenvironement: A double-edged sword.


Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 4:697-699.
Oxigenação tumoral
???

Se a hipóxia tem um impacto negativo no resultado do

tratamento, que medidas devem ser tomadas para

minimizar esse impacto ?


Estratégias

‡ Corrigir os factores que se sabe estarem associados com uma


oxigenação deficiente

‡ Aumentar a oxigenação para além dos valores normais (!?)

‡ µApontar¶ directamente às células tumorais hipóxicas


(hipertermia)
Fraccionamento
Depois de uma fracção de radiação as células sobreviventes são maioritariamente as da
fracção hipóxica.

M Redução no nº total de células do tumor (relativamente à área vascular disponível)

M Redução da distância entre as células hipóxicas e os vasos (pela morte preferencial das células oxigenadas
mais próximas)

M Incremento µaparente¶ na distância de difusão do O2 (+ O2 disponível por redução no consumo devido à morte
das células proximais)

M Redução da pressão intratumoral ('recanalização')

Após algum tempo a proporção de células hipóxicas retoma os valores pré-irradiação (redução
no nº de células hipóxicas) ± REOXIGENAÇÃO
Os 4 R¶s do fraccionamento

‡ Reoxigenação
‡ Repopulação

‡ Redistribuição

‡ Reparação
Reoxigenação

‡ Processo pelo qual as células hipóxicas sobreviventes a uma dose de


radiação podem ter acesso ao oxigénio

‡ Teoricamente irá reduzir a relevância do componente hipóxico do tumor,


resultando num aumento progressivo da sensibilidade tumoral no
decurso de uma irradiação fraccionada
Reoxigenação
Estudos pré-clínicos

‡ Os padrões de reoxigenação variam muito entre diferentes tumores

‡ Muitos tumores reoxigenam mal:

‡ A fracção hipóxica na população celular sobrevivente é frequentemente


maior após a irradiação (?!)
Hipóxia em tumores de cabeça e pescoço

Observação Autores

A oxigenação dos tumores durante ‡ Gabalski et al., 1998


a um tratamento de radioterapia ‡ Stadler et al., 1998
fraccionada pode melhorar, piorar ‡ Brizel et al., 1999
ou manter-se inalterada ‡ Jund et al., 1999
‡ Lyng et al., 1999
Padrões de reoxigenação
observados em modelos tumorais
de laboratório tratados com
radiação.

Tannock and Hill, 1998.


Hipóxia tumoral
Reoxigenação

Os trabalhos publicados até ao momento não suportam a noção


de que haja uma melhoria contínua no estado de oxigenação
tumoral durante uma administração fraccionada de radioterapia
Hipóxia tumoral
Modulação do estado de oxigenação tumoral

Disponibilidade de O2 = O2 arterial x Perfusão

Melhorar a oxigenação tumoral

Melhorar a uniformidade na oxigenação tumoral

Aumentar a disponibilidade de O2

Reduzir o consumo de O2
Hipóxia tumoral
Modulação do estado de oxigenação tumoral

(+) Aumentar o conteúdo microvascular em O2

Hiperóxia normobárica O2 a 100% (ef. vasoconstritor arterial do O2)


Carbogénio (ef.vasodilatador do CO2)

Hiperóxia hiperbárica Aumenta o O2 dissolvido no sangue


Irradicação total da hipóxia se pressão > 4 bar
Muitos ensaios, poucos resultados positivos

Correcção da anemia Transfusões


rhEPO
O2 Hiperbárico

Com um nº reduzido de fracções aumenta a curabilidade.

Em esquemas convencionais não foi demonstrada vantagem.

O2HB + 10 fx é melhor que RT convencional (C&P)


(Henk JM, Kindler PB, Smith CW. Lancet 1977;2:101)

Controlo local Sobrevivência


RT + O2HB 60% 56%
RT convencional 40% 27%

Tecnicamente pesado criando dificuldades a uma localização precisa do feixe de tratamento -


ABANDONADO
Anemia
... altera a resposta tumoral à radioterapia ?

Sim: Revisões históricas / Princess Margaret Hospital

Efeito da anemia na recidiva em tumores do colo uterino (IIB ou III)


(Bush RS, Jenkin RP, Allt WE, et al. Br J Cancer 1978;37:302)

Controlo Transfundidos
Hb <12d/dL >12g/dL >12g/dL

Recidiva pélvica 10/20(50%) 11/48(23%) 11/67(16%)

... a anemia tem um efeito adverso na curabilidade pela radioterapia, possivelmente por aumentar o
componente hipóxico dos tumores ...
Hipóxia tumoral
Modulação do estado de oxigenação tumoral

(+) Aumentar o conteúdo microvascular em O2

Redução da [HbCO] CO: afinidade para a Hb 270x superior à do O2


HbCO: desvio esq. curva de dissociação da Hb
Fumadores: taxas de 15% de HbCO

Modificar afinidade Hb-O2 2.3-DPG; antilipidémicos (clofibrato)


Sucesso em sistemas experimentais
Nenhuma aplicação clínica positiva

Transporte artificial do O2 Perfluorocarbonetos


Hb sem estroma (HbA0)
Químicos libertadores de oxigénio
Tetraclorodecaóxido (experiências in vitro)
Hipóxia tumoral
Modulação do estado de oxigenação tumoral

(+) Melhorar a microcirculação

Drogas vasoactivas

Provavelmente os neovasos tumorais não são inervados e a sua musculatura não responde a estímulos
vasoactivos

A resposta a estes fármacos depende da quantidade de vasos originais do hospedeiro que permanecem no
interior do tumor

Fenómenos de roubo/anti-roubo dependentes da localização em paralelo ou em série da circulação tumoral


relativamente à circulação local, podem explicar os resultados contraditórios de diferentes ensaios
Hipóxia tumoral
Modulação do estado de oxigenação tumoral

(+) Melhorar a microcirculação

Modificadores da viscosidade sanguínea

Efeitos no nº e deformibilidade dos eritrocitos circulantes


Redução da tendência para a agregação
Redução na viscosidade plasmática
Bloqueadores dos canais do cálcio (flunarizina)
Metilxantinas (pentoxifilina): sarcoma experimental no rato
modificações compensadas por redistrubuição
do fluxo sanguíneo intratumoral
(-) perfusão e (-) oxigenação (!?)
Hipóxia tumoral
Modulação do estado de oxigenação tumoral

(+) Melhorar a microcirculação

Hemodiluição sistémica: Isovolémica ou normovolémica


Manter hematócrito acima dos 30%
Hipertermia de baixa dose: Hiipertermia moderada ou de curta duração
Aumento temporário da perfusão
Melhoria da perfusão em certos tumores
Variações intratumorais marcadas
Redução da hipertensão Meios mecânicos, químicos, farmacológicos, outros (RT)
Intersticial: Melhoria (?) na perfusão >> melhor (??) oxigenação

Nicotinamida - melhora temporariamente a perfusão tumoral


- reduz de forma consistente as flutuações e interrupções
temporárias no fluxo sanguíneo intratumoral
- impede o desenvolvimento de hipóxia transitória
Hipóxia tumoral
Modulação do estado de oxigenação tumoral

(-) Reduzir a respiração celular

Modular o consumo de O2 parece ser mais eficaz na modificação da oxigenação dos tecidos do
que modificar a disponibilidade de O2

A anulação da hipóxia tumoral requer uma das condições

Redução em 30% no consumo de O2


Aumento na perfusão 4x
Aumento do pO2 arterial 11x

A redução no consumo de O2 induz o aumento aparente


na distância de difusão do O2 nos tecidos
(redução no consumo = maior quantidade disponível a distâncias maiores)
Hipóxia tumoral
Modulação do estado de oxigenação tumoral

(-) Reduzir a respiração celular

Inibidores mitocondriais Bloq.canais cálcio (verapamil); m-iodobenzilguanidina


Inibidores da sintese do colesterol (lovastatina): red. 33% consumo O2
Apesar da potência in vitro ou da eficácia in vivo nenhum dos agentes
melhorou significativamente a oxigenação em tumores sólidos.

Redução na temperatura A 25ºC há uma redução de 64% no consumo de O2


tumoral: Mas ... não são notáveis alterações no pO2 médio ou
na fracção dos 0-2.5mmHg
Uma redução significativa na fracção de pO2 mais baixo verifica-se
abaixo dos 15ºC, correspondendo a uma redução de 84%
no consumo de O2

Hiperglicemia aguda Reduz temporariamente o consumo tumoral de oxigénio


Radiosensibilizantes
Sensibilizantes das células hipóxicas

1960's - Início da pesquisa de compostos capazes de simular o efeito do oxigénio


(Adams GE, Dewetz DL. Biochem Biophys Res Commun 1963;12:473)

Princípio: Compostos de metabolização lenta


Capazes de atingir todas as áreas do tumor

... o oxigénio hiperbárico aumenta a difusão apenas marginalmente, enquanto


que sensibiliantes metabolizados lentamente podem de atingir todas as zonas
do tumor ...
Radiosensibilizantes
Sensibilizantes das células hipóxicas

Nitroimidazois(~1977): Substituição do oxigénio molecular


Citotóxicos s/ células hipóxicas
Sensibilização aos citostáticos

Chemical Modifiers Conference. Cambridge 1977

Tenth International Conference on Chemical Modifiers of Cancer Treatment. Clearwater,


Florida 1998
Hipóxia tumoral
Conclusão

Factor de prognóstico
Testemunha da agressividade tumoral

Factor predictivo
Verdadeiro parâmetro de radioresistência

Modulavel
Muitas hipóteses mas poucas soluções práticas