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INTRODUCCIÓN
En la actualidad la cirrosis hepática es una de las diez causas más frecuentes de
muerte en el mundo occidental. Siendo en nuestro país es uno de los principales
problemas de salud, ya que es la sexta causa de mortalidad general y la tercera en
hombres de 15 a 64 años de edad.Además constituye una de las 10 principales causas
de hospitalización en las instituciones de salud,con una elevada tasa de
mortalidad (20.3 defunciones por 100 000 habitantes).Las causas principales de cirrosis
hepática son la infección por hepatitis C y el alcoholismo prolongado. Otras causas de
cirrosis pueden ser la inflamación autoinmunitaria del hígado, trastornos en el sistema
biliar (cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante primaria), hepatitis B, algunos
medicamentos, trastornos metabólicos de hierro y cobre
(hemocromatosis y enfermedad de Wilson), y esteatosis hepática no alcohólica (EHNA)
y esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). Las manifestaciones clínicas se atribuyen a la
disfunción hepatocelular progresiva e hipertensión portal, y conforme progresa la
enfermedad, los pacientes cursan con episodios cada vez más frecuentes de sangrado
de tubo digestivo y de encefalopatía, complicaciones graves que los llevan a la muerte.
Esta es una enfermedad hasta el momento irreversible, debido a esto y su alta
frecuencia es sumamente importante encontrar alternativas de tratamiento. Estas
alternativas se han buscado mediante la biología molecular que es una disciplina
científica que tiene como objetivo el estudio de los procesos que se desarrollan en los
seres vivos desde un punto de vista molecular. Ha permitido el avance en el
conocimiento de la patogenia, el desarrollo de novedosas estrategias terapéuticas, el
mejoramiento de ratamientos farmacológicos y la implementación de métodos
diagnósticos precisos.

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Î UÉ ES LA CIRROSIS HEPÁTICA?
Es un término histológico empleado para describir la presencia de fibrosis y nódulos
regenerativos en el hígado. Suproceso patogénico es la fibrosis progresiva en
consecuencia del depósito de tejido conectivo, el cual es una respuesta
cicatrizalanormal a la lesión hepática producida por agentes químicos o infecciosos.
Este proceso de cicatrización es producto de la infiltración de fibroblastos en el
parénquima hepático. Por lo cual se le ha considerado un proceso irreversible. En la
actualidad se ha estudiado más a fondo el proceso de fibrogénesis, y en base a
estudios del tejido conectivo del hígado normal así como del hígado cirrótico. En el
hígado normal las colágenas tipo I y III se encuentran alrededor de los espacios porta
y de las venas centrales, mientras que la colágena tipo IV se encuentra alrededor de
los espacios de Disse. En la cirrosis, las colágenas I y III se depositan en los lobulillos
hepáticos y crean septos irregulares que cortan y rodean el lobulillo hepático, formando
nódulos de regeneración. La distorsión de la arquitectura irreversible es la causa de la
alteración de la circulación arterial y venosa intrahepática. El depósito de colágena tipo
IV en el espacio de Disse provocapérdida de las fenestraciones en las células
endoteliales sinusoidales, limitando el intercambio entre los hepatocitos y el
plasmaproduciendo insuficiencia. El exceso de colágena producido en la cirrosis es
producto de las células hepáticas ³estelares´ o células de Ito. Estas células,
comprenden alrededor del 5%-10% de las células en un hígado normal y rodean los
espacios de Disse además son almacenes de vitamina A (aproximadamente el 80%) y
algunos otros lípidos, por lo que también se conocen como células almacenadoras de
grasa. Durante el proceso cirrótico las células de Ito se transforman en células de tipo
miofibroblástico que son capaces de producir colágena y citocinasproinflamatorias que
alteran el microambiente hepatocelular. Actualmente se considera que las células de Ito
ocupan el papel central en el proceso fibrogénico hepático y por ello son el blanco
principal a atacar. En la etapa temprana de activación o iniciación, se produce un
cambio rápido tanto de la expresión génica como del fenotipo de las células estelares,
lo que hace que las células sean muy sensibles a diferentes citocinas y a estímulos
locales. En la fase de perpetuación, se activa la sensibilidad a múltiples factores de
crecimiento como el PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas) y el TGF-Beta

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1 (factor transformante de crecimiento). También se inicia una remodelación acelerada
de la matriz extracelular, con degradación de algunas formas de colágena y depósito
de otras. El depósito de colágena fibrilar altera la arquitectura y función hepatocelular, y
estimula la proliferación de las células de Ito. Se secretan proteasas, particularmente
las metaloproteinasas-2 que degradan algunas formas de colágena y secretan dos
inhibidores tisulares de proteasas, lo que conduce a recambio de tipos moleculares de
colágena. Estos inhibidores son antagonistas de las metaloproteinasas, y facilitanel
depósito de tejido cicatrizal. La producción irregular y masiva de citocinas por las
células de Ito, hepatocitos, células Kupffer y por las células endoteliales amplifican el
proceso inflamatorio, incrementando el daño hepático y el depósito de colágena. En
casos de daño hepático agudo, las células de Ito activadas inicialmente entran en un
estado latente al regenerarse el parénquima hepático, por lo que no se produce
fibrosis. En la lesión hepática continúa, permanecen activadas permitiendo el depósito
progresivo de bandas de tejido conectivo intersticial, altera la función hepática. Esto
explica porqué la cirrosis es progresiva.A continuación se hablara de como todos estos
conocimientos han ayudado al desarrollo de distintos métodos diagnósticos
terapéuticos basándose en la biología molecular

LA BIOLOGÍA MOLECULAR EN LA CIRROSIS HEPÁTICA

Como se mencionóanteriormente la cirrosis hepática es una enfermedad progresivaque
puede conducir a graves alteraciones de la función metabólica y circulación sanguínea.
Actualmente no se dispone de ningún método terapéutico eficaz para limitar o revertir
este proceso, pero las investigaciones en el área de biología molecular han revelado la
posibilidad de encontrar tratamientos para este padecimiento usando como blancos
terapéuticos la supresión el agente lesivo, reducción del estrés oxidativo, suprimir la
respuesta inflamatoria, modular las citocinasproactivadoras de las células de Ito,
modular el depósito de matriz extracelular y drogas que induzcan la apoptosis de las
células estelares hepáticas activadas. IL-1; interleucina 1, IL-6; interleucina 6, TNF-Į;
factor Į de necrosis tumoral, iHSC; célula estelar hepática inactiva; aHSC; célula estela
hepática activa, PDGF; factor de crecimiento derivado de plaquetas, TGF-ß; factor ß de
crecimiento transformante, Į-SMA; Į actina de músculo liso, MEC; matriz extracelular.

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El desarrollo de estos métodos terapéuticos ha requerido la disponibilidad de sistemas
experimentales apropiados para estudios preclínicos y exámenes clínicos finales. Entre
estos métodos experimentales se encuentran modelos de cultivo celular, modelos
animales o ensayos de fibrosis en humanos. Estos métodos han permitido idear
estrategias terapéuticas, ya sean preventivasorientadas a inhibir la función fibrogénica
de las células de Ito con el fin de evitar la fibrosis consecutiva a la lesión hepática; otras
están encaminadas a promover la reabsorción de la colágena ya depositada en
hígados cirróticos. Dentro de las preventivas se encuentran un número importante de
agentes antiinflamatorios que eliminan los estímulos que activan las células de Ito. Los
esteroides pueden ayudar a tratar algunos padecimientos hepáticos aunque carecen de
actividad antifibrótica directa. Por otra parte, el tranilast y el captoprilhan mostrado una
actividad antifibrótica indirecta, reduciendo la acumulación de células cebadas y de
eosinófilos, favoreciendo la fibrogénesis indirectamente. Para evitar la transformación
de las células de Itoen miofibroblastos, se han usado diferentes antioxidantes,
principalmente el alfa-tocoferol (vitamina E), que puede suprimir la fibrogénesis en la
cirrosis experimental. Algunas citosinas como el interferón gamma y el factor de
crecimiento hepático se ha observado que inhiben la activación de las células de Ito en
modelosanimales; en humanos ha dado resultados favorables en casos de fibrosis
avanzada del hígado en pacientes con hepatitis C. Actualmente existen moléculas que
son capaces de inhibir las citocinas estimulantes de proliferación de las células ito
como el PDGF y el TGF-Alfa, que limitan la inhibición de la respuesta proliferativa,
fibrogénicay contráctil de las células de Ito. Algunos de estos productos ya se
encuentran en protocolos de fase clínica III en diferentes enfermedades fibrogénicas.
Los principales objetivos para la prevención de tejido cicatrizal es la inhibición de la
síntesis de colágena, la cual se ha logrado en modelos experimentales por medio de
inhibidores de la citocina TGF-Beta-1, que es la citocina con mayor actividad
fibrogénica. El obstáculo a este tratamiento es la falta de reabsorción de la colágena. Y
aunque se han desarrollado estrategias para la reabsorción de matriz extracelular estas
no han pasado de ser teóricas o experimentales. Una de ellas es el uso de un
antimetabolitomicótico conocido como gliotoxina que tiene la propiedad de inducir
apoptosis selectiva en las células de Ito, tanto in vitro como in vivo.Este producto es

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capaz de reducir la fibrosis hepática experimental, aunque cabe señalar que solo ha
sido probada en estudios con animales experimentales. La vía más prometedora es la
de inducción la degradación de la matriz extracelular depositada en los tractos fibrosos
mediante la estimulación de la síntesis de proteasas específicas capaces de degradar
la colágena como las metaloproteinasas o tiolproteinasas. Esto puede lograrse por
medio de citocinas específicas o por la modulación o inserción de los genes
codificadores de estas enzimas degradadoras de colágena. Existen algunos modelos
que demuestran que la hiperproducción de proteinasas es capaz de degradar la
colágena de la matriz extracelular depositada en el hígado y que la involución del
estado cirrótico es posible. También se ha encontrado que la inhibición de la síntesisde
las antiproteasas secretadas por las células estelares ylos hepatocitos, por medio de
los antagonistas del TGFBeta,permite la acción ilimitada de las colagenasas
endógenas facilitando la degradación del tejido conectivo. Debido a que estos estudios
se encuentran en fase experimental, no hay pruebas certeras de su efectividad.
Además a pesar de todos los avances logrados, estos tratamientos solo han logrado
aminorar los síntomas sin ser una cura definitiva.

CONCLUSIÓN
La cirrosis hepática se ha considerado como uno de los padecimientos mas frecuentes
en la población, lo que lo convierte en un problema de salud publica. El conocimiento
de éste y muchos otros padecimientos ha sido importante y representativo de los
grandes esfuerzos realizados en busca de una solución y/o métodos de prevención
efectivos que en un futuro cercano minimicen las consecuencias sociales y económicas
de esta enfermedad.Por lo cual se han buscado alternativas para su prevención o
tratamiento. Como sabemos la biología celular ha encontrado excelentes alternativas
para la cirrosis hepática, por lo menos en modelos experimentales. Aunque este
continua siendo un proceso irreversible no es de dudarse, dada la intensidad y rapidez
de los estudios biomoleculares que en pocos años se cuente con la terapéutica
específica para revertir la fibrosis y restituir la función hepática.

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BIBLIOGRAFÍA

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