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Anemias

Considera-se a presença de anemia se a concentração de hemoglobina e/ou o


hematócrito estiverem abaixo de 95% do intervalo mínimo de referência para a idade, sexo e
localização geográfica (altitude) do indivíduo. Isto significa que 2,5% dos indivíduos normais
serão classificados como portadores de anemia. Inversamente, um indivíduo cuja
hemoglobina esteja dentro dos intervalos de referência para sua idade e sexo e, no entanto,
significativamente abaixo de seus próprios valores de referência deve ser considerado
anêmico.
As causas de anemia se encontram divididas entre 3 categorias fisiopatológicas
principais: produção de eritrócitos deficiente, perda sanguínea ou destruição acelerada de
eritrócitos (hemólise), além da capacidade da medula de compensar essas perdas. A tabela
1 mostra a classificação das anemias pela patogênese. A presença de anemia pode ser um
sinal de uma doença de base cuja causa deve ser identificada, já que sua correção pode ser
de enorme importância para o indivíduo. Anemia dilucional com contagem total de eritrócitos
baixa ou aumentada pode ser observada na gestação, macroglobulinemia e
esplenomegalia.

Tabela 1 – Classificação das anemias pela patogênese


Causa Patogenia
Medular (defeito na produção) Anemias por falta de síntese de hemoglobina
Anemias por falta de síntese de nucleoproteínas
Anemias por falta de tecido hematopoiético
Anemias por falta de eritropoietina
Periférica Anemias de patogênese mista ou variável
Anemias por perda sanguínea aguda
Anemias por destruição acelerada de eritrócitos (hemólise)
Variações volêmicas Pseudo-anemias

A anemia também pode ser classificada com base na morfologia dos eritrócitos como
macrocítica, normocítica ou microcítica, uma abordagem útil para o diagnóstico diferencial. A
tabela 2 mostra a classificação das anemias de acordo com a morfologia. Tanto a
classificação fisiopatológica como morfológica deve ser compreendida. Algumas anemias
têm mais de um mecanismo patogênico e passam por mais de um estado morfológico, tais
como as anemias da perda sanguínea.

Tabela 2 – Classificação das anemias pela morfologia dos eritrócitos


Morfologia Anemia
Anemia macrocítica Anemia megaloblástica
Anemia por deficiência de ácido fólico
Anemia por deficiência de vitamina B12
Anemia do hepatopata
Anemia do alcoolista
Anemia aplástica
Anemia normocítica (normocrômica) Anemia ferropriva recente
Anemia da insuficiência renal
Anemia do hipotiroidismo
Anemia sideroblástica
Anemia de doença crônica
Esferocitose
Anemia microcítica (hipocrômica) Anemia ferropriva
Talassemias
Microesferocitose
Microovalocitose

Os sinais e sintomas clínicos da anemia resultam da diminuição da oferta de oxigênio


aos tecidos e, portanto, estão relacionados às concentrações diminuídas de hemoglobina e
do volume sanguíneo e são dependentes da velocidade dessas alterações. Fatores
modificadores são ajustes compensatórios no débito cardíaco, na freqüência respiratória e
na afinidade da hemoglobina pelo oxigênio. Quando a anemia se desenvolve lentamente em
um paciente que não esteja severamente doente, níveis de hemoglobina tão baixos quanto
6g/dl podem ser encontrados sem causar qualquer desconforto ou sinais físicos se o
paciente estiver em repouso.
Em geral, o paciente anêmico se queixa de cansaço fácil e dispnéia aos esforços e,
frequentemente, de tontura, vertigem, palpitação e cefaléia. Os achados físicos mais
comuns são palidez, pulso rápido, baixa pressão arterial, febre discreta, algum grau de
edema dependente e sopros sistólicos. Além destes sinais e sintomas gerais, certos
achados clínicos são específicos para cada tipo determinado de anemia.

Anemias por deficiente síntese de hemoglobina

O descompasso entre a síntese de hemoglobina e a proliferação eritróide origina


uma população microcítica por falta de conteúdo nos eritrócitos. A avassaladora maioria dos
casos decorre da falta de ferro e as causas mais raras são as talassemias e a anemia
sideroblástica. Microcitose é o denominador comum às anemias por deficiente síntese de
hemoglobina, mas diferenças sutis no hemograma e a dosagem de ferro e ferritina séricos
levam à classificação final da anemia.
A anemia ferropriva deve, habitualmente, ser diferenciada das outras anemias
microcíticas e hipocrômicas. Estas incluem os traços talassêmicos, anemias de longa
duração das doenças crônicas e as anemias sideroblásticas. O ferro sérico e a ferritina
sérica e medular estão diminuídos na deficiência de ferro e normais ou elevados em todas
as outras. No traço talassêmico, o ferro sérico está normal e a condição está presente em
outros membros da família. No traço talassêmico β , a HgbA2 e, frequentemente, a HgbF
estão aumentadas. Na deficiência de ferro, a HgbA2 está, frequentemente, diminuída. Na
anemia das doenças crônicas (infecções crônicas, artrite reumatóide ou neoplasia), apesar
de o ferro sérico estar baixo, tal como na deficiência de ferro, a capacidade total de ligação
de ferro está baixa ou normal. Nas anemias sideroblásticas, que incluem intoxicação crônica
por chumbo, o ferro sérico e a saturação percentual de ferro estão aumentados e
sideroblastos patológicos em anel estão presentes na medula.

1. Anemia ferropriva

Quando a perda de ferro excede a ingesta por um tempo suficientemente longo para
depletar os estoques corporais do mesmo, a quantidade de ferro disponível é insuficiente
para a produção normal de hemoglobina. Quando adiantada, a deficiência de ferro é
caracterizada por uma anemia microcítica e hipocrômica.
A deficiência de ferro acontece apenas quando existe uma necessidade aumentada
do mesmo (durante as fases de crescimento rápido na infância ou durante a gestação) ou
quando uma perda excessiva de ferro reduz as reservas corporais (seguida a sangramentos
repetidos, menstruação excessiva, gestações múltiplas e parasitoses).
A deficiência de ferro é, provavelmente, a causa mais comum de anemia entre os 6 e
24 meses de idade. É causada por quantidades insuficientes de ferro na dieta para
corresponder às necessidades do crescimento rápido. Após os 4 a 6 primeiros meses de
idade, os estoques de ferro presentes ao nascimento foram exauridos e a criança depende,
exclusivamente, do ferro proveniente da dieta. O leite materno é pobre em ferro e um bebê
recebendo leite e carboidratos sem suplementação de alimentos contendo ferro estará
sujeito a desenvolver uma anemia ferropriva, a assim chamada anemia do leite da infância.
Uma absorção deficiente de ferro e uma anemia ferropriva resultante ocorrem após
gastrectomia total ou mesmo gastrectomia subtotal. Outras causas de má absorção de ferro
são raras.
Se um homem adulto não tivesse qualquer ingesta ou absorção de ferro, seus
estoques corporais de 1000mg de ferro iriam durar por 3 ou 4 anos antes de até mesmo
começar a se tornar deficiente em ferro. Portanto, quase todos os casos de anemia
ferropriva em homens adultos são devidos a perda sanguínea crônica.
A seqüência de eventos no desenvolvimento da deficiência de ferro é, habitualmente,
a seguinte: quando a perda sanguínea excede a absorção, aparece um balanço negativo de
ferro. O ferro é mobilizado dos estoques, o ferro armazenado diminui, a ferritina plasmática
diminui, a absorção de ferro aumenta e a capacidade de ligação plasmática (transferrina)
aumenta. Este estágio é conhecido como depleção de ferro. Após a depleção dos estoques
de ferro, a concentração plasmática de ferro diminui, a saturação da transferrina cai para
menos de 15% e a porcentagem de sideroblastos diminui na medula óssea. Como resultado
da falta de ferro para a síntese do heme, a protoporfirina dos eritrócitos aumenta. Este
segundo estágio é conhecido como eritropoiese deficiente em ferro. A anemia pode, ainda,
não estar presente. O terceiro estágio é conhecido como anemia ferropriva. Além das
anormalidades mencionadas acima, a anemia é detectável. Inicialmente, a anemia é
normocítica e normocrômica. Gradualmente ela se torna microcítica e, finalmente,
microcítica e hipocrômica.
Os achados clínicos podem ser devidos a causa de base para a perda sanguínea por
si, as manifestações gerais de anemia ou a deficiência de ferro. Aquelas que são,
provavelmente, atribuíveis à perda de ferro tecidual incluem parestesias, tais como
amortecimento e formigamento, atrofia do epitélio da língua com sensação de queimação ou
dor, fissuras ou úlceras nos cantos da boca (queilite angular), gastrite crônica (que leva a
uma diminuição das secreções gástricas), pica (vontade de comer substâncias estranhas,
como terra, barro, tijolo, telha ou gelo), unhas côncavas ou em formato de colher
(coiloníquia) e dificuldade de deglutir devido a teias de tecido ou estreitamentos parciais na
junção do esôfago e hipofaringe. A esplenomegalia pode ocorrer, mas é incomum.
Na anemia ferropriva em estágio inicial, o esfregaço mostra, frequentemente,
eritrócitos normocíticos e normocrômicos. Em estágios mais tardios, o quadro é de
microcitose, anisocitose, poiquilocitose (incluindo eritrócitos elípticos e alongados) e graus
variados de hipocromia. Os reticulócitos estão, usualmente, diminuídos em números
absolutos, exceto após a terapia com ferro. O VGM é baixo, a hemoglobina e o hematócrito
estão, relativamente, mais baixos do que a contagem eritrocitária. A fragilidade osmótica
pode estar diminuída, pois os eritrócitos estão mais delgados que o normal. A contagem de
leucócitos é normal ou discretamente diminuída. O número de plaquetas pode estar
aumentado, se a deficiência de ferro for devida a perda sanguínea ou dieta inadequada,
mas tende a diminuir em anemia severa. O nível de ferro sérico está diminuído, a
capacidade total de ligação de ferro (TIBC – transferrina) está aumentada, a saturação da
transferrina está diminuída e a ferritina sérica está diminuída.
O primeiro princípio da terapia da anemia ferropriva deve ser a identificação e a
correção da causa de base. Ferro na forma ferrosa deve ser administrado oralmente, na
dose de 200mg/dia, em 3 doses entre as refeições. Este regime de tratamento fornece 20 a
40mg de ferro absorvido por dia, o que, juntamente com o ferro produzido pelo turnover dos
eritrócitos senescentes, é suficiente para aumentar a produção para 2 a 3 vezes o normal. O
monitoramento da taxa de hemoglobina é a melhor maneira de controle. A hemoglobina
deve subir 0,1 a 0,2g/dl após o quinto dia e 2g/dl a cada 3 semanas. Após o retorno dos
níveis de hemoglobina aos valores normais, a terapia com ferro deve ser continuada por,
pelo menos, 2 meses para que os estoques de ferro sejam refeitos.

2. Talassemias

As talassemias compreendem um grupo heterogêneo de desordens hereditárias da


síntese de hemoglobina que ocorrem, predominantemente, em pessoas do Mediterrâneo,
África e Ásia. A característica comum destas desordens é uma produção prejudicada das
cadeias polipeptídicas de hemoglobina, isto é, a taxa de síntese é diminuída, mas a cadeia
formada é, na maioria das vezes, estruturalmente normal. Nas talassemias β , a produção
de cadeias β está diminuída, as talassemias α , δ β , δ e γ δ β têm síntese diminuída
das respectivas cadeias polipeptídicas. Estas várias condições constituem as assim
chamadas síndromes talassêmicas.
Nas talassemias β , existe uma heterogeneidade considerável nos defeitos
moleculares. A maioria é de substituições de uma única base que levam a deficiências na
transcrição, na remoção do RNA ou na translação, resultando em uma diminuição do RNA
ou um RNAm instável. Em variantes raras, a produção de cadeias de globina β altamente
instáveis resultam em talassemias β .
Na talassemia β 0, a síntese de cadeia β está ausente. Os genes da globina β
estão intactos. Apenas raramente o gene está deletado. Em alguns casos o RNAm está
presente mas não funcional. Existe uma considerável heterogeneidade nos defeitos
moleculares.
Na talassemia β +, as cadeias de globina β estão presentes, mas reduzidas em
quantidade, porque os defeitos moleculares resultaram na produção de quantidades
diminuídas de RNAm ou RNAm instável.
Nas talassemias δ β , deleções diferentes envolvendo tanto os genes δ como β
foram descritas. Na talassemia γ δ β , uma deleção longa incluindo os genes γ e δ chega
perto do gene β , mas a produção do último é altamente reduzida. As hemoglobinas Lepore
(Hgb Lepore) apresentam cadeias α normais e cadeias δ β anormais. As cadeias δ β
anormais são produzidas por genes δ β fundidos que são o resultado de um cruzamento
desigual entre os genes δ e β de globina durante a meiose.
As talassemias α , geralmente, são devidas a deleções genéticas de vários
comprimentos. O determinante da talassemia α 0 resulta da deleção de ambos os genes da
globina α no cromossomo, o que provoca, portanto, ausência da síntese das cadeias α . o
determinante da talassemia α + é devido a deleções de vários tamanhos que resultam na
ausência de um dos dois genes da globina α no cromossomo 16 ou defeitos de não
deleção que reduzam a produção de RNAm.
A hemoglobina Constant Spring (HgbCS) é devida um códon terminal anormal em
um gene da globina α , que resulta em uma cadeia α alongada em 31 aminoácidos extras.
Por razões desconhecidas, a síntese das cadeias α é lenta, resultando em achados clínicos
da talassemia α .

• Talassemia β

As desordens são muito heterogêneas, tanto fenotipicamente como ao nível de


defeitos moleculares. Os termos talassemia major, talassemia intermedia e talassemia
minor se referem à severidade clínica e não são designações genéticas.

a) Talassemia β homozigota (talassemia major ou anemia de Cooley)

Com ausência (β 0/β 0) ou grande diminuição (β +/β +) na produção de cadeia β , a


produção de cadeias γ permanece alta (HgbF elevada) e há um excesso de cadeias α .
Agregados de cadeias α (α 4) são instáveis e se precipitam nos eritroblastos ou nos
eritrócitos e causam dano celular. Os precipitados e as células são removidos, causando
eritropoiese ineficaz e anemia hemolítica severa.
Os achados clínicos incluem icterícia e esplenomegalia, que se tornam evidentes na
primeira infância. Os ossos frontais, maxilares e mandíbulas proeminentes dão uma
aparência mongolóide. Estas alterações e os achados radiográficos de um córtex
adelgaçado dos ossos longos e chatos e espessamento do crânio com osteoporose
(aparência de cabelos em pé) refletem a extrema hiperplasia medular em resposta ao
processo hemolítico. O crescimento é interrompido e a puberdade é atrasada. A maioria dos
pacientes necessita de transfusões regulares e desenvolvem problemas de acúmulo de
ferro. É comum o desenvolvimento de hemocromatose e a principal causa de morte é
falência cardíaca devido a siderose miocárdica ao final da terceira década de vida.
Diferentemente da maioria das doenças hemolíticas, a anemia é microcítica e
hipocrômica, devido o defeito na síntese de hemoglobina. Poiquilocitose extrema com
formas bizarras, hemácias em alvo, ovalocitose, anéis de Cabot, corpúsculos de Howell-
Jolly, fragmentos nucleares, siderócitos, anisocitose, anisocromia e, frequentemente,
eritroblastose estão presentes. A poiquilocitose é mais evidente em pacientes com baço
intacto. A eritroblastose é mais severa após a esplenectomia. Os eritroblastos apresentam
citoplasma hipocrômico e, especialmente após a esplenectomia, agregados de hemoglobina
densamente corados, os quais representam cadeias de globina precipitadas (com o heme
ligado a elas). A contagem de reticulócitos é menos elevada que o esperado para o grau de
anemia devido a destruição dos precursores eritróides na medula. A resistência osmótica
dos eritrócitos, a concentração de fero sérico e a concentração de bilirrubina indireta estão
aumentadas.
Na talassemia β 0, a HgbA está ausente, a HgbF está elevada (chegando a 98%) e a
HgbA2 é cerca de 2%. Na talassemia β + mediterrânea, a HgbF é de 60 a 95% com
presença de HgbA. Apesar de a HgbA2 poder ou não estar aumentada, a proporção de
HgbA para HgbA2 está sempre aumentada. Em negros com talassemia β +, as
características clínicas são menos severas (a assim chamada talassemia intermedia) e a
transfusão é, habitualmente, desnecessária. A HgbF é de 20 a 40%, a HgbA2 é de 2 a 5% e
os níveis de HgbA são mais altos.

b) Talassemia β heterozigota (talassemia minor ou traço de Cooley)

Neste caso, ocorre uma pequena redução na síntese de cadeias β (β /β + ou


β /β 0). A produção de cadeias γ (HgbF) está discretamente elevada, a produção de
cadeias δ (HgbA2) também e há um discreto excesso de cadeias α .
As características na talassemia heterozigota variam de anemia moderadamente
severa (talassemia intermedia) a achados clínicos completamente normais. As formas
severas intermediárias de talassemia heterozigota são raras e encontradas em indivíduos do
Mediterrâneo, mas não em negros. Nestes últimos, a talassemia heterozigota é
uniformemente branda. Em muitos indivíduos existe uma anemia microcítica e hipocrômica
discreta com uma icterícia hemolítica leve e esplenomegalia. A maioria dos indivíduos com
talassemia minor, no entanto, não apresentam sintomas ou sinais físicos anormais.
Habitualmente, não há anemia. Caracteristicamente, a contagem de eritrócitos está
aumentada e a hemoglobina e o hematócrito estão diminuídos. A HGM está baixa,
frequentemente menor que 22pg e o VGM está baixo, entre 50 e 70fl. A CHGM está,
algumas vezes, baixa, mas frequentemente está normal. Na hematoscopia, as células
apresentam um grau moderado de microcitose e poiquilocitose. Hemácias em alvo e
ponteado basófilo (cadeias α precipitadas) estão, frequentemente, presentes. A fragilidade
osmótica está diminuída. A concentração de ferro sérico é normal ou aumentada e o nível
de ferritina sérica é normal.
A HgbA2 está aumentada em um intervalo de 3,5 a 7%. A HgbF está discretamente
elevada em cerca de metade dos casos. Se a HgbF exceder a 5%, é provável que um gene
para persistência hereditária da hemoglobina fetal (HPFH) também esteja presente.

c) Talassemia δ β

No estado homozigoto (δ β 0/δ β 0), estas formas são caracterizadas pela


talassemia intermedia e ausência tanto da HgbA como da HgbA2. Heterozigotos (δ β /δ β 0)
têm talassemia minor, com 5 a 20% de HgbF e HgbA2 normal.

d) Síndrome da hemoglobina Lepore

A Hgb Lepore é uma hemoglobina anormal que tem uma cadeia normal (β )
combinada com uma cadeia composta (δ β L). Ocorre, provavelmente, como resultado de
um alinhamento cromossômico deficiente com cruzamento e fusão de material genético no
complexo do gene. Como a cadeia δ β composta é sintetizada a uma velocidade lenta, isso
resulta em eritrócitos microcíticos e hipocrômicos, lembrando as talassemias. Em estado
homozigoto (δ β L/δ β L), os sintomas são de talassemia major, enquanto em heterozigose
(β /δ β L), são de talassemia minor.

e) Talassemia β -hemoglobina S (talassemia β -HgbS)

A talassemia β 0-HgbS é mais severa do que a talassemia β +-HgbS. A anemia e os


achados clínicos variam de discretos a severos, com manifestações similares àqueles da
anemia falciforme (hemoglobina SS – HgbSS). Em contraste com a anemia falciforme, o
baço na talassemia β -HgbS permanece aumentado após a infância e até a idade adulta.
Microcitose severa, hipocromia variável e muitas células em alvo estão presentes.
Hemácias falcizadas (drepanócitos) são incomuns. O VGM e o HGM são baixos.
O teste de solubilidade e o teste de falcização, naturalmente, são positivos. Na
talassemia β +-HgbS, a HgbA é de 15 a 30%, a HgbS é de mais de 50%, a HgbF é de 1 a
20% e a HgbA2 é aumentada, usualmente, para mais de 4,5%. Apesar destes indivíduos se
assemelharem clinicamente aos portadores de traço falciforme (hemoglobina AS – HgbAS),
nesta talassemia a quantidade de HgbS sempre excede a de HgbA. No traço falcêmico, a
HgbA sempre excede a HgbS.
Na talassemia β 0-HgbS, a HgbA está ausente, a HgbS é 75 a 90%, a HgbF é de 5 a
20% e a HgbA2 está aumentada, normalmente, acima de 4,5%. Esta desordem lembra a
anemia falciforme tanto clínica como hematologicamente. A principal diferença é que na
talassemia β 0-HgbS, o VGM e o HGM são mais baixos e a HgbA2 está aumentada.

f) Talassemia β -hemoglobina C (talassemia β -HgbC)

Esta condição ocorre principalmente em negros, nos quais ela tende a resultar em
uma leve incapacidade. Pacientes de origem Mediterrânea, usualmente, apresentam anemia
hemolítica moderadamente grave. A quantidade de hemoglobina C (HgbC) excede a de
HgbA.
O VGM e o HGM estão reduzidos. Na hematoscopia aparecem hemácias em alvo
hipocrômicas, hemácias fragmentadas e microesferócitos, muitos dos quais apresentam
uma aparência pregueada.
Na talassemia β 0-HgbC, a HgbC é de 90 a 95%, HgbF é de 5 a 10% e a HgbA está
ausente. Na talassemia β +-HgbC, a HgbA é de 20 a 30% e a HgbC é de 70 a 80%. Os
níveis de HgbA2 não podem ser estudados quando HgbC está presente, porque não há
métodos satisfatórios para separar as duas.

g) Talassemia β -hemoglobina E (talassemia β -HgbE)

Esta desordem se manifesta com uma severa anemia, com características clínicas e
hematológicas de talassemia major.
A Hemoglobina E (HgbE) é de 15 a 95% e a HgbF é de 5 a 85%. É interessante que
a HgbA está quase sempre ausente.
A tabela 3 mostra as principais características genotípicas, clínicas e de hemoglobina
das talassemias β .

• Talassemia α

Enquanto existe 1 gene para globina β por genótipo haplóide, existem 2 genes para
a globina α . O haplótipo normal é designado α α /. O determinante leve da talassemia α
(α _/) é a talassemia α +, com deleção de 1 gene. O determinante severo da talassemia α
(__/) é a talassemia α 0, com deleção de 2 genes.
a) Hidropsia fetal com hemoglobina de Bart (Hgb Bart)

Uma ausência total de cadeias α é incompatível com a vida. Os bebês são


natimortos com edema importante, anemia importante e hepatoesplenomegalia severa. O
sangue mostra uma anisocitose importante, poiquilocitose, microcitose e eritroblastose.
Incompatibilidade AB0 ou Rh está ausente. Devido a ausência das cadeias α , não estão
presentes a HgbA (α 2β 2) ou HgbF (α 2γ 2). Grandes quantidades de Hgb Bart (γ 4) e
alguma quantidade de HgbH (β 4) estão presentes.

Tabela 3 – Características das talassemias β


Síndrome Genótipo Características clínicas Padrão de hemoglobina
Estados homozigotos
Talassemia β + β +/β + Talassemia major ou intermedia ↓HgbA, ↑HgbF, HgbA2 variável
Talassemia β 0 β 0/β 0 Talassemia major 0 HgbA, HgbA2 variável, HgbF residual
Talassemia δ β 0 δ β 0/δ β 0
Talassemia intermedia 0 HgbA, 0 HgbA2, 100% HgbF
Hgb Lepore β L/β L Talassemia major 0 HgbA, 0 HgbA2, 75% HgbF, 25% Hgb
Lepore
Estados heterozigotos
Talassemia β + β /β + Talassemia minor ↓HgbA, ↑HgbA2, discreto ↑HgbF
Talassemia β 0 β/ β 0 Talassemia minor ↓HgbA, ↑HgbA2, discreto ↑HgbF
Talassemia δ β 0 δ β/ δ β 0
Talassemia minor ↓HgbA, 5-20% HgbF
Hgb Lepore β/ β L Talassemia minor ↓HgbA, ↓HgbA2, ↑HgbF, 5-15% Hgb
Lepore

b) Doença da hemoglobina H (HgbH)

3 dos 4 genes estão ausentes. Uma anemia crônica com o quadro clínico da
talassemia intermedia é comum, apesar da severidade variar. A doença da HgbH foi descrita
em quase todos os grupos raciais, especialmente os do sudoeste da Ásia, Grécia e partes
do Oriente Médio. É muito rara, no entanto, em negros.
O VGM e o HGM estão diminuídos. A hematoscopia mostra hipocromia, hemácias
em alvo e anisopoiquilocitose. Os reticulócitos estão, normalmente, entre 4 e 5%. Uma
coloração com azul de cresil brilhante, incubada por período superior àquele da coloração
para reticulócitos, induz ao aparecimento de corpúsculos de inclusão de cor azul pálido
(precipitados de HgbH) em muitos dos eritrócitos, o que contrasta com os precipitados em
azul escuro de RNA dos reticulócitos. Após a esplenectomia, corpúsculos únicos de Heinz
são observados.
A HgbH responde por 4 a 30% e traços da Hgb Bart são encontrados. A HgbA está
diminuída e a HgbA2 está discretamente aumentada. A porcentagem de Hgb Bart é de 20 a
40% ao nascimento e cai gradualmente em seguida, mas o nível em adultos é variável.

c) Talassemia minor (talassemia α heterozigota ou talassemia α +

homozigota)

A ausência de 2 genes resulta em características clínicas similares à talassemia


minor, com anemia muito discreta, microcitose, ferro sérico normal, ferritina sérica normal e
protoporfirina eritrocitária normal.
Normalmente, apenas traços (<0,5%) de Hgb Bart são encontrados. Em adultos, os
corpúsculos de inclusão da HgbH podem, em alguns casos, ser encontrados em uma
pequena porcentagem das hemácias.

d) Portador silencioso de talassemia α (talassemia α +


heterozigota)

Apenas 1 dos 4 genes da globina α está ausente. Não se detecta anormalidade


hematológica em adultos. O VGM, a hematoscopia e a hemoglobina são normais.
e) Hemoglobina Constant Spring (HgbCS)

A HgbCS é uma variante de cadeia α com 31 aminoácidos extras. É sintetizada


vagarosamente e resulta em um quadro semelhante ao da talassemia. O estado homozigoto
aparece como talassemia discreta, microcitose, 5 a 8% de HgbCS, HgbA2 normal, traços de
Hgb Bart e o resto de HgbA.
O estado heterozigoto não demonstra anormalidades hematológicas. HgbA e HgbA2
estão normais e a HgbCS corresponde a cerca de 1%. O gene se comporta similarmente
àquele do portador silencioso (traço talassêmico α +) e é encontrado em cerca de 40% dos
casos de doença de HgbH no sudoeste da Ásia.
A tabela 4 mostra as principais características genotípicas, clínicas e de hemoglobina
das talassemias α .

Tabela 4 – Características das talassemias α


Síndrome Genótip Características clínicas Padrão de hemoglobina
o RN > 1 ano
Hidropsia fetal __/__ Morte fetal ou neonatal com Hgb Bart > 80%, HgbH e --------
anemia severa Hgb Portland
Doença da HgbH α _/__ Anemia hemolítica crônica ↓HgbA, Hgb Bart 20-40% ↓HgbA, HgbH 5-30% e
traço de Hgb Bart
αα CS
/__ Anemia hemolítica crônica ↓HgbA, Hgb Bart 20-40% ↓HgbA, HgbH 5-30%,
e HgbCS presente traço de Hgb Bart e 2-
3% HgbCS
Talassemia minor α α /__ Nenhuma anormalidade ou ↓HgbA, Hgb Bart 2-20% Normal
discreta anemia
α _/α _ Nenhuma anormalidade ou ↓HgbA, Hgb Bart 2-20% Normal
discreta anemia
Portador silencioso αα/α _ Nenhuma anormalidade HgbA normal, Hgb Bart Normal
1-2%
αα/α α Nenhuma anormalidade HgbA normal, Hgb Bart Normal, HgbCS 1%
CS
1-2% e HgbCS presente

• Persistência hereditária de hemoglobina fetal (HPFH)

Um grupo de condições com a produção de HgbF persistindo após a primeira


infância, sem anormalidades hematológicas significantes é conhecido como HPFH. É
encontrada em cerca de 0,1% dos negros americanos. Existe também uma forma grega e
outras variantes.
Nos negros, os homozigotos apresentam eritrócitos levemente microcíticos e
hipocrômicos, sem anemia. A HgbF é de 100%. Não há presença de HgbA ou HgbA 2. Esta
ausência de síntese de cadeias δ e β foi demonstrada devido a deleção do complexo δ β .
Nos heterozigotos, não há anormalidades hematológicas. A HgbF é de 20 a 30% e a
HgbA2 é de 1 a 2% com o restante sendo composto de HgbA. A HgbF é homogeneamente
distribuída entre os eritrócitos, enquanto na talassemia β a distribuição é heterogênea.

3. Anemia sideroblástica

A anemia sideroblástica é caracterizada pela presença de eritrócitos hipocrômicos e,


frequentemente, microcíticos no sangue periférico, usualmente com a presença de células
normocrômicas de modo que a aparência é dimórfica. A concentração de ferro sérico está
aumentada, o TIBC está diminuído e a saturação da transferrina está muito aumentada.
O diagnóstico definitivo de anemia sideroblástica se faz pelo mielograma. A medula
mostra um estoque de ferro marcadamente aumentado, hiperplasia eritróide com evidência
de hemoglobinização defectiva e número aumentado de sideroblastos. Há um aumento no
número de grânulos sideróticos por células e aparecem grânulos ao redor do núcleo
formando sideroblastos em anel.
• Anemia sideroblástica hereditária ligada ao sexo

Esta condição ocorre em indivíduos do sexo masculino e pode não se manifestar até
a adolescência. É rara.

• Anemia sideroblástica hereditária de herança indeterminada

Em alguns casos, uma anemia sideroblástica severa é encontrada em crianças do


sexo feminino, mas não em outros membros da família. As características clínicas e
hematológicas são similares às descritas em indivíduos do sexo masculino com o tipo de
herança ligada ao sexo.

• Anemia sideroblástica adquirida idiopática (anemia sideroblástica primária)

Quando outras causas de anemia sideroblástica não podem ser identificadas, aplica-
se o termo “idiopática primária”. A anemia sideroblástica idiopática é mais comum, aparece
na idade adulta e é encontrada em ambos os sexos. A anemia dimórfica apresenta tanto
eritrócitos microcíticos e hipocrômicos como macrocíticos. O VGM é, normalmente, alto.
Alterações megaloblásticas são observadas em mais de 50% dos casos e, usualmente,
permanecem após a terapia com cobalamina e ácido fólico. Muitos pacientes apresentam
uma leucopenia leve e trombocitopenia.
A etiologia da anemia sideroblástica idiopática não é compreendida. Um subgrupo de
pacientes que responde distintamente, mas incompletamente, à terapia com piridoxina
parece ter uma anormalidade primária na ALA-sintase. As atividades tanto da ALA-sintase
como da enzima heme-sintase mitocondrial estão diminuídas nos eritroblastos, levando a
uma síntese prejudicada do heme.
Aproximadamente 10% dos pacientes com anemia sideroblástica idiopática
desenvolvem leucemia aguda. Aqueles que apresentam pancitopenia, alterações displásicas
envolvendo outras linhagens celulares e, especialmente, aumento de células blásticas, a
probabilidade de evolução para leucemia aguda é maior.

• Anemia sideroblástica adquirida induzida por drogas (anemia sideroblástica


secundária)

Esta forma de anemia sideroblástica é secundária a algum agente que interfere com
a síntese do heme. O reconhecimento é importante, porque uma melhora hematológica é
obtida assim que o agente é removido.
As drogas antituberculosas como isoniazida, cicloserina e pirazinamida causam
anormalidades sideroblásticas em alguns pacientes sob terapia por tempo prolongado.
Intoxicação por chumbo é um membro importante deste grupo, pois a exposição
ambiental ao chumbo passa despercebida e é necessário que seja detectada. O chumbo
interfere com a síntese do heme através do bloqueio da ALA-sintase, ALA-deidrase e heme-
sintase. Estes bloqueios são apenas parciais e de graus diferentes. O ALA e a coproporfirina
estão aumentados na urina. O uso de cloranfenicol também resulta na anemia
sideroblástica, provavelmente através da síntese protéica mitocondrial.
A anemia induzida por etanol é, provavelmente, uma das anemias sideroblásticas
mais comuns e reversíveis. A deficiência de folato, hipomagnesemia e hipocalemia são
achados concomitantes. Após a retirada da ingesta de etanol, os sideroblastos anormais
desaparecem após alguns poucos dias.
Um pequeno número de pacientes com uma variedade de doenças inflamatórias ou
neoplásicas tais como artrite reumatóide, linfoma maligno e mieloma múltiplo também
podem manifestar anemia sideroblástica.

Anemias por falta de síntese de nucleoproteínas


A síntese inadequada de DNA causa crescimento e maturação assincrônicos entre
núcleo e citoplasma, retardo mitótico e eventual inviabilidade celular. Células agigantadas
(megaloblastos) acumulam-se na medula. A eritropoiese é ineficaz: a hipercelularidade
medular distoa da severa anemização periférica.
As anemias macrocíticas que não são megaloblásticas podem ser devidas uma
liberação precoce de eritrócitos pela medula em resposta a uma perda sanguínea aguda ou
hemólise. Esta é uma macrocitose de desvio, porque resulta de uma liberação prematura de
reticulócitos pela medula. Macrocitose não devida a reticulocitose é, comumente,
encontrada no hipotiroidismo e em indivíduos com consumo excessivo de álcool, bem como
em alguns casos de anemias aplásticas ou refratárias e doenças hepáticas não alcoólicas.

1. Anemia megaloblástica

As anemias macrocíticas associadas à megaloblastos diferem das anemias


macrocíticas não megaloblásticas pelo fato de apresentarem macroovalócitos e neutrófilos
hipersegmentados gigantes no sangue. Pancitopenia é a regra. A anemia é macrocítica com
um VGM elevado e é caracterizada por macroovalócitos e, frequentemente, graus extremos
de anisocitose e poiquilocitose. Micrócitos e dacriócitos são comuns. Aparecem múltiplos
ponteados basófilos. Podem ser vistos corpúsculos de Howell-Jolly, eritroblastos com
cariorréxes e, até mesmo, megaloblastos. Leucopenia está presente. Os granulócitos
apresentam número elevado de lobos, presumivelmente como resultado de uma maturação
nuclear anormal. Encontra-se, usualmente, trombocitopenia e, em raras ocasiões, esta é
suficientemente severa para causar sangramentos. É importante notar que alterações
morfológicas significantes podem ocorrer no sangue na ausência de anemia e que, também,
sintomas neurológicos podem ocorrer na ausência de anemia.
A anemia megaloblástica é caracterizada pelo aumento de todas as células de
proliferação rápida do corpo, incluindo as células da medula. A maior anormalidade é a
capacidade diminuída de síntese de DNA. O número de figuras mitóticas é aumentado. A
síntese de RNA é menos prejudicada que a síntese de DNA. Em conseqüência, a
maturação e crescimento citoplasmáticos continuam, o que responde pelo aumento das
células. A cromatina delicada e a paracromatina proeminente resultam em um padrão de
cromatina distintamente mais difuso do que aquele visto nas séries normoblásticas. Os
núcleos sofrem cariorréxes prontamente e múltiplos corpúsculos de Howell-Jolly podem
estar presentes. Existem, normalmente, mais células análogas aos pró-eritroblastos e aos
eritroblastos basófilos (pró-megaloblasto e megaloblasto basófilo) do que habitualmente
observadas na eritropoiese normal. Isto tem sido chamado de parada de maturação ou
assincronia nuclear citoplasmática. Megaloblastos policromáticos gigantes são
especialmente identificáveis. As mesmas características gerais são observadas nas outras
linhagens celulares. Na série granulocítica, as células são maiores, com maturação nuclear
retardada e volume citoplasmático aumentado. Frequentemente, os próprios grânulos
específicos são distintamente maiores. O padrão de cromatina é menos condensado (mais
difuso) e, como resultado, o núcleo aparece pobremente corado. Configurações nucleares
aberrantes são comuns. O metamielócito gigante é o mais característico dos granulócitos
anormais. Os megacariócitos também são grandes e apresentam lobos nucleares
separados ou fragmentos nucleares.
A medula óssea é hiperplástica. A gordura é substituída e a medula vermelha se
expande para os ossos longos. O número de precursores eritróides (megaloblastos) está
aumentado e a proporção mielóide/eritróide está diminuída. Se o processo megaloblástico
estiver incompletamente desenvolvido ou se o paciente tiver sido tratado inadequadamente,
os achados podem ser apenas parciais. Como persistem por mais tempo, as alterações
granulocíticas são especialmente úteis na avaliação da anemia megaloblástica
recentemente tratada. Os achados na medula resultam dos efeitos da síntese de ácido
nucléico prejudicada, levando a megaloblastose e estresse hipóxico, resultando em um
aumento no número de células eritróides. Se o paciente receber transfusão de concentrado
de hemácias, o número de precursores eritróides diminui, mas as anormalidades citológicas
persistem.
Nas anemias megaloblásticas, a massa de tecido eritróide está aumentada, o
“turnover” de ferro plasmático é rápido e o urobilinogênio urinário e fecal está aumentado.
Estas medidas indicam um aumento na eritropoiese total, que pode ser de até 3 vezes o
normal. Uma taxa diminuída de aparecimento de ferro na hemoglobina de eritrócitos
circulantes e reticulocitopenia indicam eritropoiese ineficaz. Além da destruição aumentada
dos precursores eritróides deficientes na medula, a sobrevivência dos eritrócitos circulantes
é curta, indicando hemólise. A bilirrubina indireta está aumentada, o ferro sérico está
aumentado, a produção endógena de monóxido de carbono está aumentada e a lactato
deidrogenase (DHL) sérica está grandemente elevada. A muramidase sérica pode estar
elevada, implicando em granulocitopoiese ineficaz.
A anemia megaloblástica é, quase sempre, devida a deficiência de cobalamina
(vitamina B12) e/ou ácido fólico. Os achados descritos são similares para ambos. O
reconhecimento da anemia megaloblástica indica a probabilidade de deficiência de
cobalamina ou ácido fólico. Além disto, evidências de envolvimento neurológico favorecem o
diagnóstico de deficiência de cobalamina. A dosagem de cobalamina sérica é o método
usual para a detecção de um estado de deficiência de cobalamina. Os valores de referência
são de 200 a 900ng/l. Na anemia megaloblástica devida a deficiência de cobalamina, a
cobalamina sérica está, normalmente, abaixo de 100ng/l. Indivíduos com deficiência de
folatos e deficiência leve de cobalamina e gestantes apresentam valores “borderline” entre
100 e 200ng/l.
O nível sérico de folato está diminuído (<3µ g/l) na anemia megaloblástica devido a
deficiência de folato, mas é habitualmente normal ou aumentado na deficiência de
cobalamina. Um baixo folato sérico precede a diminuição do folato eritrocitário ou tecidual.
Indica um balanço de folato negativo, mas não indica uma deficiência de folato tecidual por
si próprio. Na deficiência de cobalamina, o folato sérico está diminuído em 10% dos casos,
aumentado em 20% e normal no restante.
O folato eritrocitário é um teste melhor para os estoques de folato corporal e está
diminuído na anemia megaloblástica devida a deficiência de folato. Na deficiência de
cobalamina, no entanto, o folato eritrocitário está baixo em quase 2/3 dos casos e, portanto,
esta deve ser excluída antes de considerar-se um baixo folato eritrocitário como prova de
deficiência severa do mesmo. A tabela 5 mostra as 3 medidas frequentemente úteis para a
distinção entre as deficiências de folato e cobalamina.

Tabela 5 – Correlação dos níveis de cobalamina e folato com o estado clínico


Quadro clínico Cobalamina sérica (ng/l) Folato sérico (µ g/l) Folato eritrocitário
(µ g/l)
Normal Normal (200-900) Normal (5-16) Normal (>150)
Indeterminado (3-5)
Baixo (<3)
Deficiência de Baixa (<100) Normal (5-16) Baixo (<150)
cobalamina Alto (>16)
Deficiência de folato Normal (200-900) Baixo (<3) Baixo (<150)
Deficiência de ambos Baixa (<100) Baixo (<3) Baixo (<150)

Apesar de poder ser necessário tratar pacientes com anemia severa com ambas as
vitaminas, é usualmente possível determinar qual a causa e tratar apenas a deficiência em
particular.
A resposta reticulocitária máxima ocorre em 5 a 7 dias. Dentro das primeiras 4 a 6
horas após a terapia inicial (se parenteral), a medula mostra megaloblastos precoces
diminuídos e o aparecimento de pró-eritroblastos. Dentro de 2 a 4 dias, a medula é,
predominantemente, normoblástica. As anormalidades de granulócitos retornam ao normal
mais vagarosamente e os neutrófilos hipersegmentados desaparecem do sangue, apenas,
após 12 a 14 dias.
Na deficiência de folato, a terapia oral é, geralmente, utilizada em uma dosagem de 1
a 2mg/dia. A deficiência de cobalamina deve ser excluída e corrigida, se presente, para
evitar a ocorrência das neuropatias características da deficiência de cobalamina.

2. Anemia perniciosa

A anemia perniciosa é uma deficiência nutricional de cobalamina causada por uma


falência da mucosa gástrica em secretar fator intrínseco (proteína produzida no estômago
responsável pela ligação à cobalamina para a absorção da mesma). Esta anormalidade é
geneticamente determinada, mas usualmente não se manifesta até tarde na vida. Menos de
10% dos casos ocorrem em pessoas abaixo dos 40 anos de idade.
Esta desordem é igualmente comum entre homens e mulheres. Os sintomas de
anemia e a combinação de palidez cutânea e icterícia levando a uma coloração amarelo
esverdeada da pele estão, frequentemente, presentes. A língua pode estar dolorida, lisa e
pálida (glossite atrófica) ou vermelha e áspera (glossite aguda). Os sintomas gastrintestinais
podem estar proeminentes e incluem dor abdominal episódica, constipação e diarréia.
Degeneração irregular e difusa da substância branca do sistema nervoso central (SNC)
envolve, caracteristicamente, as colunas lateral e posterior da medula espinhal
(degeneração combinada subaguda) e, algumas vezes, outros locais.sensações simétricas
de alfinetadas nas extremidades distais, adormecimento e formigamento, perda da
sensação de posição (dificuldade com o equilíbrio e com a marcha) e perda da sensação
vibratória (talvez o sinal mais constante) são indicativos de lesões da coluna posterior. O
envolvimento da coluna lateral leva ao aparecimento de fraqueza, espasticidade e reflexos
tendíneos profundos exacerbados. Algumas vezes o cérebro pode estar afetado e o
paciente demonstra irritabilidade, instabilidade emocional ou alterações de personalidade.
Desordens neuropsiquiátricas podem estar associadas a deficiência de cobalamina, mesmo
sem as manifestações hematológicas concomitantes.
Gastrite atrófica em graus variados é encontrada na maioria dos adultos com anemia
perniciosa e atrofia gástrica envolvendo todas as camadas da parede nos pacientes
remanescentes. O fator intrínseco e o ácido clorídrico (HCl) são secretados pela células
gástricas parietais em humanos. Na anemia perniciosa do adulto, a secreção de fator
intrínseco é ausente e, quase sempre, existe uma aquilia e acloridria refratárias à histamina
– um volume de secreção gástrica diminuído e ausência de secreção de HCl. Foram
encontrados auto-anticorpos no plasma de pacientes com anemia perniciosa: anticorpos
anticélulas parietais e anticorpos antifator intrínseco.
Existem duas formas de anemia perniciosa em crianças: a anemia perniciosa
congênita, que ocorre nos primeiros anos de vida. A secreção de fator intrínseco é
inexistente, mas a secreção ácida e aparência da mucosa gástrica são normais. Anticorpos
contra células parietais e fator intrínseco estão ausentes. A anemia perniciosa juvenil ocorre,
usualmente, em crianças mais velhas e é semelhante à de adultos, com atrofia gástrica,
acloridria e anticorpos antifator intrínseco. Anticorpos anticélulas parietais, no entanto, estão,
habitualmente, ausentes.
A remoção cirúrgica do estômago (gastrectomia total e subtotal, ocasionalmente)
remove a fonte de fator intrínseco. A gastrectomia leva a uma anemia megaloblástica após a
exaustão dos estoques corporais de cobalamina e esta ocorre em 3 a 6 anos, se a terapia
com cobalamina não for iniciada. Frequentemente, a anemia é, em parte, devida a
deficiência de ferro.
A anemia perniciosa é tratada parenteralmente com 1000µ g de hidroxicobalamina
diariamente por 2 semanas. Em seguida, 2 vezes por semana, até que a anemia seja
corrigida e, então, mensalmente por toda a vida do paciente. A terapia com cobalamina oral
pode ser utilizada, apenas, em pacientes com deficiência nutricional.

3. Outros distúrbios da síntese de nucleoproteínas


Outros distúrbios da síntese de nucleoproteínas podem levar a anemias
megaloblásticas que não respondem à administração de cobalamina ou ácido fólico.
Oroticacidúria é um distúrbio autossômico recessivo muito raro, no qual certas
enzimas necessárias à síntese de pirimidina estão ausentes. Os achados são excreção
urinária excessiva de ácido orótico, falência do crescimento e desenvolvimento anormais e
anemia megaloblástica refratária à administração de cobalamina ou ácido fólico, mas
responsiva à uridina.
Inibidores sintéticos da síntese de purina (6-mercaptopurina, tioguanina, azatioprina),
da síntese de pirimidina (5-fluoracil) ou da síntese de deoxirribonucleotídeo (citosina
arabinosídeo ou hidroxiuréia) são utilizados em quimioterapia para tratamento de neoplasias
e podem produzir megaloblastose concomitante.
Anemias megaloblásticas que não respondem à cobalamina ou ácido fólico são
consideradas juntamente com as síndromes mielodisplásicas. As alterações
megaloblásticas, habitualmente, são atípicas e ano incluem as características granulocíticas
habituais, mas outras alterações displásicas estão presentes.

Anemias por falta de tecido hematopoiético

As doenças da medula óssea costumam compromete-la como um todo: as 3 séries


mielóides tornam-se insuficientes e há pancitopenia periférica. Aplasias seletivas, isto é, só
de 1 série, são fugazes e/ou raras. A falta de tecido hematopoiético pode decorrer de atrofia
com substituição do parênquima por gordura (anemia aplástica), de proliferação neoplásica,
de granulomatose, de fibrose ou de necrose medular. A pancitopenia causa sintomatologia
própria: sinais de anemia associados a manifestações purpúricas (trombocitopenia) e febre
ou outros sinais de infecção (neutropenia).

1. Anemia aplástica

O termo anemia aplástica, frequentemente, se refere à pancitopenia associada à


redução severa na quantidade de tecido hematopoiético que resulta em uma produção
deficiente de células sanguíneas. A medula, apesar de hipocelular, pode apresentar áreas
de normocelularidade ou, até mesmo, hipercelularidade. O diagnóstico de anemia aplástica
severa é feito em pacientes pancitopênicos, quando pelo menos 2 dos seguintes valores no
sangue periférico estão presentes: granulócitos abaixo de 500/µ l, plaquetas abaixo de
20000/µ l ou reticulócitos abaixo de 1% (corrigido para o hematócrito) e quando a medula
óssea está marcadamente hipocelular ou moderadamente hipocelular com menos de 30%
de células hematopoiéticas residuais.
O curso clínico pode ser agudo e fulminante, com pancitopenia profunda e uma
rápida progressão para a morte, ou a desordem pode apresentar um início insidioso e um
curso crônico. Os sintomas e sinais dependem do grau de deficiências: sangramento por
trombocitopenia, infecção por neutropenia e sinais e sintomas de anemia. Como regra a
esplenomegalia e a linfadenopatia estão ausentes.
Uma falência da hematopoiese pode ocorrer em qualquer grau na diferenciação das
células precursoras na medula óssea. Pode haver “stem cells” pluripotentes (UFC-S) ou
“stem cells” comprometidas deficientes ou em números insuficientes. O microambiente pode
estar inadequado para favorecer o desenvolvimento normal das células hematopoiéticas. Os
estimulantes apropriados humorais e celulares (fatores de crescimento) da hematopoiese
podem estar ausentes. Além disso, a falência da medula óssea pode resultar de supressão
excessiva da hematopoiese por linfócitos T ou macrófagos. Finalmente, as “stem cells”
podem interagir entre si, com uma linhagem inibindo o crescimento da outra.
Na maioria dos casos de anemia aplástica, é provável que o dano à “stem cell”
hematopoiética por um agente conhecido ou desconhecido, de alguma maneira, altere a
habilidade da célula em proliferar-se ou diferenciar-se. O precursor comprometido com a
série granulocítica-monocítica (UFC-GM) está diminuído no sangue e na medula da maioria
dos pacientes com anemia aplástica. Em uma pequena proporção de casos, pode ser que a
deficiência esteja no ambiente hematopoiético, que não está adequado ao crescimento da
“stem cell”. Este pode ser o caso dos transplantes de medula que “não pegam”
repetidamente. Além disto, a inibição do crescimento da “stem cell” pode ser mediada por
linfócitos do sangue ou da medula em alguns casos de anemia aplástica. Adicionalmente,
mecanismos imunológicos podem suprimir a hematopoiese como é provável em casos de
aplasia pura de hemácias.
As complicações são devidas a infecção, sangramento e problemas de sobredose de
ferro por transfusões repetidas. O prognóstico parece depender da severidade do dano à
medula. A expectativa de vida entre os pacientes é a seguinte: 25% morrem nos primeiros 4
meses, 50% morrem em 12 meses e 71% morrem em 5 anos. Aqueles que morrem nos
primeiros 4 meses apresentam uma contagem de reticulócitos, neutrófilos e plaquetas
significantemente mais baixas, uma menor porcentagem de células mielóides na medula e
um intervalo menor entre o início dos sintomas e a consulta médica. Outros fatores que se
correlacionam com pior prognóstico incluem sexo masculino, mas não à idade do paciente
ou à etiologia da aplasia. Em alguns sobreviventes, uma recuperação parcial é comum. Com
a introdução de protocolos modernos de tratamento por terapia imunossupressora e
transplante de medula óssea, taxas de sobrevida a longo prazo de mais de 60% têm sido
relatadas. Os sobreviventes apresentam um risco muito maior de desenvolver uma
síndrome mielodisplásica, hemoglobinúria paroxística noturna e leucemia aguda. Devido a
alta taxa de mortalidade, é importante a identificação precoce dos pacientes com pior
prognóstico para a realização de transplante de medula.
O tratamento inclui transplante de medula óssea para pacientes com menos de 50
anos de idade, se houver um doador compatível com o antígeno leucocitário humano (HLA).
Globulina antilinfocitária e corticoesteróides são úteis em alguns pacientes. Os andrógenos
parecem ser menos úteis na estimulação da medula residual. Cuidados de suporte devem
ser utilizados com cautela. Com certeza, antimicrobianos apropriados devem ser utilizados
para combater infecções. No entanto, o risco para a sensibilização deve ser considerado
com a administração de derivados do sangue. Plaquetas de doador único ou plaquetas de
doador HLA-compatível são preferíveis.

• Anemia aplástica idiopática

Em pacientes com pancitopenia e uma medula hipocelular, uma pesquisa deve ser
realizada para evidências de exposição significante a radiação, drogas e produtos químicos
de propensão conhecida para causar danos medulares de modo que se possa eliminar
exposições futuras. No entanto, em, aproximadamente, 70% dos casos de anemia aplástica,
ano se encontra exposição suspeita a agentes tóxicos e estes são os casos designados
como idiopáticos. Os sintomas e sinais não diferem, mas o início é comumente mais
insidioso do que nas anemias aplásticas tóxicas ou por hipersensibilidade.
Os eritrócitos, usualmente, são normais em tamanho e formato, apesar de, em
alguns casos, poder haver graus variados de anisocitose e poiquilocitose ou macrocitose.
Em um paciente não transfundido, o RDW é normal. No entanto, após a transfusão há um
aumento no RDW e, em alguns casos, a emergência de uma população bimodal de
hemácias. Policromatofilia, ponteado basófilo e eritroblastos estão, frequentemente,
ausentes. Leucopenia com diminuição marcada de granulócitos é observada. Em uma
leucopenia severa, existe, frequentemente, uma linfocitopenia. Grânulos neutrofílicos podem
ser maiores que o normal e podem corar em vermelho escuro (diferentemente dos grânulos
tóxicos encontrados em infecções) e a fosfatase alcalina dos neutrófilos pode estar elevada.
Trombocitopenia faz parte do quadro. O ferro sérico está, habitualmente, elevado. A
cobalamina sérica e os níveis de folato são, usualmente, normais. A maioria dos pacientes
apresenta níveis normais de gamaglobulina sérica.
Na maioria dos casos, o aspirado de medula óssea consiste de eritrócitos, linfócitos,
alguns plasmócitos e partículas de gordura. Cortes de medula mostram tecido gorduroso
com fibrose discreta e ilhotas de linfócitos e plasmócitos. Apesar de áreas focais de normo
ou hipercelularidade estarem presentes algumas vezes, a celularidade, em geral, está
diminuída. O ferro estocado está aumentado.
A concentração aumentada de ferro sérico é um valioso sinal precoce de hipoplasia
eritróide e reflete a diminuição do “turnover” plasmático de ferro. Além disto, a utilização
eritrocitária de ferro está diminuída. Tanto a eritropoiese efetiva como total, portanto, estão
diminuídas na anemia aplástica.

• Anemia aplástica associada a agentes químicos ou físicos

Vários agentes físicos ou químicos produzem danos à medula em todos os seres


humanos e animais expostos a uma dose suficiente. Exemplos destes agentes são
radiações ionizantes, compostos de mostarda, benzeno e drogas antineoplásicas, como
busulfan, uretano e antimetabólicos.
Os efeitos da radiação ionizante dependem da radiossensibilidade das células e da
sua capacidade de regeneração, bem como da sobrevida destas células no sangue. As
células eritróides são as mais sensíveis, os granulócitos possuem sensibilidade
intermediária e os megacariócitos são as menos sensíveis.
Após exposição aguda à radiação, a contagem de reticulócitos cai, mas as hemácias
no sangue caem vagarosamente, devido a sua longa meia-vida. Dentro das primeiras
poucas horas, aparece uma leucocitose neutrofílica devido a um desvio dos estoques
marginais e, provavelmente, medulares. Uma queda nos linfócitos ocorre após o primeiro dia
e é responsável pela leucopenia presente. Após 5 dias, aproximadamente, os granulócitos
começam a cair. As plaquetas decrescem mais tardiamente e são, frequentemente, as
últimas a retornar ao normal na fase de recuperação.
Um grande número de drogas produzem danos medulares em alguns indivíduos
após exposições únicas ou repetidas. Os efeitos não são relacionados à dose, como no
caso da aplasia tóxica. Os agentes incluem drogas antimicrobianas (salvarsan, cloranfenicol,
sulfonamidas, clortetraciclina, estreptomicina), anticonvulsivantes (fenitoína, trimetadiona),
analgésicos (fenilbutazona), antitiroidianos (carbimazol), anti-histamínicos (tripelenamina),
inseticidas (DDT) e outros químicos (compostos de ouro, quinacrina, clorpromazina, tintura
de cabelo, bismuto, mercúrio) e outros desconhecidos.
O cloranfenicol é uma droga importante nesta categoria. As reações da medula ao
cloranfenicol são de dois tipos, que, possivelmente, não estão relacionados. Em metade dos
pacientes que recebem cloranfenicol, aproximadamente, ferro sérico aumentado, anemia
com reticulocitopenia, neutropenia e trombocitopenia são encontrados. A medula pode
mostrar células eritróides diminuídas e vacuolização dos precursores eritróides e
granulocitóides primitivos. Estas alterações são relacionadas à dose, dependentes de tempo
e reversíveis.
Em uma pequena proporção de pessoas que recebem cloranfenicol, uma anemia
aplástica irreversível se desenvolve e pode ser fatal. Não foi estabelecida correlação entre a
lesão eritropoiética reversível e o desenvolvimento da anemia aplástica. Pode ser possível
que a suscetibilidade individual seja responsável pela última. Por esta razão, é essencial
que a droga seja utilizada com restrições, já que a monitoração de sua administração com
contagem de células sanguíneas não é uma medida preventiva efetiva.

• Anemia aplástica associada a outras doenças

Aplasia medular tem sido descrita como uma seqüela infrequente de hepatite
infecciosa, ocorrendo alguns meses após a instalação da doença e quando a mesma já está
em resolução. A maioria dos casos são de hepatite “C”, com raros casos de tipos “A” e “B”.
Estes pacientes, usualmente, são do sexo masculino e com idade abaixo dos 20 anos. O
prognóstico, habitualmente, é ruim. O parvovírus tem sido associado com a crise aplástica
eritróide transitória em pacientes com desordens hemolíticas crônicas. O HIV e o vírus
Epstein-Barr também podem causar depressão hematopoiética. O mecanismo da falência
medular induzida por vírus pode estar relacionado à citotoxicidade direta, mecanismos
imunomediados ou lesões estromáticas.
A hemoglobinúria paroxística noturna (HPN), um processo hemolítico raro, pode ser
seguida de anemia aplástica. Habitualmente, na HPN, um grau variável de hipofunção
medular coexiste com a doença básica. Curiosamente, em alguns pacientes que se
apresentam com anemia aplástica, o defeito eritrocitário presente da HPN pode estar
presente ou pode aparecer durante o curso da doença. Cerca de 15% dos pacientes com
anemia aplástica apresentam um defeito eritrocitário da HPN demonstrável, com ou sem
hemólise clínica.
Gestação ocorrendo em uma paciente com anemia aplástica adquirida pode tornar a
pancitopenia mais severa. Ocasionalmente, no entanto, a anemia aplástica ocorre durante a
gestação e regride após o parto. Em alguns de tais casos, a aplasia recorre em uma
segunda gestação. Os bebês pode ser anêmicos, trombocitopênicos ou leucopênicos.
Apesar de os timomas (tumores de timo), usualmente, estarem associados à aplasia
de hemácias, outros elementos da medula óssea também podem estar deprimidos.
Pancitopenia, frequentemente, com medula óssea hipoplástica ocorre em 10 a 15% dos
casos. A timectomia resulta em boa remissão em 1/3 dos pacientes. A maioria dos pacientes
são mulheres com mais de 50 anos de idade.

• Anemia aplástica constitucional

Este termo designa indivíduos com uma predisposição congênita ou genética à


falência de medula óssea.
Na anemia de Fanconi, a pancitopenia se torna óbvia após a primeira infância e é
significante por volta do oitavo ano de vida. Frequentemente, mais de 1 membro da família é
afetado. A anemia é, usualmente, normocítica e normocrômica e pode ser macrocítica. A
medula é, geralmente, hipocelular. Anomalias do desenvolvimento estão presentes e podem
incluir hiperpigmentação, baixa estatura, hipogonadismo, mal formações de extremidades
(aplasia do rádio e anormalidades dos polegares), microcefalia e mal formação de outros
órgãos (coração e rins). Defeitos cromossômicos consistindo de quebras ao acaso e
rearranjos característicos estão presentes nos linfócitos circulantes bem como nas células
da medula. As quebras cromossômicas se tornam mais evidentes quando células cultivadas
são estimuladas com agentes alcalinizantes e de ligação cruzada de DNA, tais como
mitomicina C e diepoxibutano. Pacientes com anemia de Fanconi apresentam um risco
maior de desenvolver leucemia e tumores não hematológicos, particularmente do fígado.
Em um subtipo da anemia de Fanconi (anemia aplástica familiar), os pacientes
podem apresentar pancitopenia e uma medula hipocelular sem anomalias de
desenvolvimento mais importantes. Em alguns casos, pode haver hiperpigmentação da pele,
uma fissura palpebral estreita ou crescimento interrompido. Algumas vezes, o paciente com
anemia aplástica pode ter uma parente com anemia de Fanconi clássica.
No entanto, a anemia aplástica pode ocorrer em membros de uma família sem o
estigma da síndrome de Fanconi. Neste grupo, os homens são mais passíveis de serem
afetados do que as mulheres. A idade do diagnóstico varia de menos de 1 ano até mais de
77 anos.
Algumas poucas crianças se apresentam com manifestações de sangramento
secundário à trombocitopenia amegacariocítica. Com a progressão da doença, elas
desenvolvem uma pancitopenia e uma medula hipocelular. Em alguns casos, os pacientes
apresentam anormalidades do desenvolvimento associadas à anemia de Fanconi, enquanto
em outros casos, ano são identificadas anomalias.
Pancitopenia e anemia hipoplástica podem se desenvolver em um subgrupo de
pacientes com outras desordens familiares. Alguns pacientes com disqueratose congênita,
síndrome de Shwachman-Diamond e trombocitopenia amegacariocítica desenvolveram
anemia aplástica.

2. Aplasia pura de hemácias


As aplasias eritróides puras duradouras são infrequentes. Em todas há grave anemia
normocítica, sem sinais de regeneração (reticulócitos <0,1%), sem alterações nos leucócitos
e plaquetas, salvo pela doença causal. Na medula, a eritropoiese é representada por,
apenas, raros precursores agigantados e raríssimos eritroblastos basófilos. A relação
leucoeritroblástica é maior que 50:1.

• Interrupção transitória da eritropoiese

Esta condição pode ocorrer durante o curso de uma anemia hemolítica


(frequentemente precedida por uma infecção) e a combinação de aplasia e hemólise se
torna uma situação ameaçadora à vida. A produção de hemácias pode, ocasionalmente,
cessar durante ou em seguida a infecções leves em crianças normais ou adultos e, durante
este período, a medula irá mostrar uma ausência de todos, com exceção de alguns poucos
dos mais imaturos precursores eritróides. Episódios de aplasias em anemias hemolíticas
crônicas frequentemente aparecem devido uma infecção por parvovírus. O vírus inibe a
eritropoiese infectando as “stem cells” eritróides maduras (UFC-E). A crise aplástica
resultante de infecção por parvovírus é transitória, com recuperação da medula eritróide em
1 a 2 semanas após a instalação do quadro.

• Eritroblastopenia transitória da infância

A eritroblastopenia transitória da infância (ETI) ocorre em crianças previamente


saudáveis, usualmente abaixo dos 8 anos de idade, com a maioria dos casos ocorrendo
entre 1 e 3 anos de idade. É caracterizada por uma anemia normocítica de grau moderado a
severo e reticulocitopenia severa. Uma história de infecção viral dentro dos 3 meses prévios
é frequentemente obtida. A medula óssea é, geralmente, normocelular e mostra uma
ausência virtual de precursores eritróides, com exceção de umas poucas formas precoces.
Os pacientes se recuperam dentro de 1 a 2 meses sem terapia. A patogênese parece
envolver inibição humoral da eritropoiese ou diminuição do número de “stem cells” em
muitos dos pacientes, mas o parvovírus não é causa de ETI.

• Aplasia congênita de hemácias (anemia de Blackfan-Diamond)

Esta é uma aplasia de hemácias constitucional, rara, que, usualmente, se torna óbvia
no primeiro ano de vida, mas pode ocorrer mais tarde, mesmo aos 6 anos de idade. A
anemia severa é levemente macrocítica. O nível de reticulócitos é baixo, os leucócitos estão
normais ou levemente diminuídos. As plaquetas estão normais ou aumentadas. A medula,
normalmente, mostra uma redução de todas as células eritróides em desenvolvimento, mas
linhagens granulocíticas e megacariocíticas normais. Em um pequeno número de casos,
precursores eritróides residuais são detectados, sendo em sua maioria pró-eritroblastos. A
HgbF está elevada (5 a 25%) a um grau não esperado para a idade do paciente, e o
antígeno “i” está, frequentemente, presente. Estes achados contrastam com aqueles da ETI.
Na ETI, as hemácias são normocíticas, a HgbF é normal, o antígeno “i” está ausente
e as enzimas das hemácias estão em um nível baixo (caracterizando uma população celular
mais velha).
A alteração parece estar nas células progenitoras comprometidas com a linhagem
eritrocitária. A UFC-E e a UFB-E estão diminuídas na medula. A UFB-E, que, normalmente,
aparece no sangue periférico, está diminuída ou ausente no sangue. Além disto, as células
progenitoras não respondem a sistemas de cultura in vitro a células T normais e a níveis
usuais de eritropoietina (EPO), o que sugere uma alteração qualitativa.
Aproximadamente 75% dos pacientes respondem, pelo menos parcialmente, aos
corticoesteróides e a sobrevida a longo prazo é de, aproximadamente, 65%, apesar de
muitos pacientes necessitarem de uso prolongado de corticoesteróides.
• Aplasia pura de hemácias adquirida

Em adultos de meia idade, uma falência seletiva de produção de eritrócitos pode


ocorrer raramente. São características uma reticulocitopenia e uma medula óssea com
ausência de todos os precursores eritróides, com exceção dos mais primitivos. A produção
de leucócitos e plaquetas é normal. Aproximadamente a metade dos casos estão
associados com timoma, habitualmente do tipo de células em fuso, não-invasivo. Apenas 5
a 10% dos pacientes com timoma apresentam anemia. A remissão da anemia ocorre em,
aproximadamente, 1/4 dos casos após remoção cirúrgica do timoma. Uma aplasia crônica
de hemácias adquirida também tem sido associada a outras condições, tais como drogas,
colagenoses, desordens linfoproliferativas de linfócitos granulares, ou outras desordens com
aberrações imunológicas. A maior parte destas anemias parece ser parte de um espectro de
citopenias de origem autoimune, nas quais as células-alvo são “stem cells” eritróides ou
eritroblastos. Drogas corticoesteróides e imunossupressoras têm sido utilizadas na terapia,
mas menos da metade dos pacientes consegue uma remissão satisfatória.

3. Anemia associada à infiltração da medula óssea (anemia mieloftísica)

Esta anemia está associada à substituição da medula óssea (ou seu envolvimento)
por carcinoma metastático, mieloma múltiplo, leucemia, linfoma, lipidoses ou doenças de
depósito e certas outras condições. O achado característico no sangue é a presença de
quantidades variadas de eritroblastos e neutrófilos imaturos. Estes são os responsáveis
pelos termos descritivos tais como reação leucoeritroblástica, anemia leucoeritroblástica e
leucoeritroblastose.
Uma anemia normocítica e normocrômica (ocasionalmente macrocítica) de
severidade variável está presente. Os reticulócitos estão, frequentemente, aumentados e o
número de eritroblastos, usualmente, está fora de proporção em relação ao grau de anemia.
A contagem de leucócitos é normal ou diminuída (ocasionalmente elevada) e neutrófilos
imaturos e, mesmo, mieloblastos podem ser encontrados. As plaquetas estão normais ou
diminuídas e, algumas vezes, observa-se plaquetas de aspecto bizarro.
O exame da medula, usualmente, revela a condição responsável por esta reação.
Uma expulsão mecânica do tecido hematopoiético pelo processo patológico tem sido
considerada, mas não comprovada e, provavelmente, não é a causa usual.
Frequentemente, a quantidade de tecido hematopoiético na medula determinada por
estudos morfológicos ou cinéticos é normal ou aumentada.
Além das anemias mieloftísicas, eritroblastos e neutrófilos imaturos circulantes
também podem ser observados nas anemias hemolíticas, anemias severas por outras
causas, infecções severas e insuficiência cardíaca congestiva, mas, habitualmente, os
eritroblastos não são tão numerosos.
A reação leucoeritroblástica associada às anemias mieloftísicas nem sempre pode
ser diferenciada do quadro de mieloesclerose com metaplasia mielóide (MMM), que é uma
das desordens mieloproliferativas. Na MMM, o aumento do baço e do fígado é quase
sempre encontrado. No esfregaço, anormalidades eritrocitárias mais severas, leucocitose,
mieloblastos e granulócitos imaturos de todos os tipos (não apenas neutrófilos), aumento do
número de basófilos, plaquetas mais atípicas, fragmentos megacariocíticos mais numerosos
e micromegacariócitos são todos achados mais característicos da MMM do que de uma
reação leucoeritroblástica por alguma outra causa. O exame da medula por biópsia de
agulha ou biópsia cirúrgica é necessário para diferenciar a MMM das anemias mieloftísicas.

Anemias por falta de eritropoietina

Estas anemias se caracterizam por não mostrarem nada de característico no


hemograma. Como regra são normocíticas e normocrômicas, mas podem ser microcíticas e
hipocrômicas quando os outros componentes da patogênese implicarem falta de ferro
disponível à eritropoiese, o que é usual nas doenças inflamatórias. O RDW é normal ou
pouco aumentado. Não há policromatofilia, nem formas anormais definidamente
esclarecedoras. O leucograma é inexpressivo ou alterado pela doença causal. As plaquetas
são normais. Pode haver trombocitose reacional nas doenças inflamatórias crônicas e nas
neoplasias.

1. Anemia das doenças crônicas

A anemia mais comumente observada em infecções crônicas, artrite reumatóide e


doença neoplásica é, usualmente, leve e é encoberta pela doença de base. Habitualmente,
a anemia não progride em severidade e apresenta distúrbios morfológicos, bioquímicos e
cinéticos característicos.
Os eritrócitos, usualmente, são normocíticos e normocrômicos e, ocasionalmente,
microcíticos e hipocrômicos. Anisocitose e poiquilocitose são discretas. A contagem de
reticulócitos não é elevada. Os leucócitos e plaquetas não estão distintamente alterados,
exceto pela doença de base.
A medula é normocelular ou minimamente hipocelular ou hipercelular e a distribuição
celular não é grandemente alterada. Os eritroblastos podem apresentar um citoplasma
hipocrômico e o aparecimento da hemoglobina nas células pode estar atrasado (como na
anemia ferropriva). Os sideroblastos estão diminuídos, mas o ferro de depósito está normal
ou aumentado.
A concentração sérica de ferro está, caracteristicamente, diminuída, o TIBC está
diminuído ou normal (em contraste com a anemia ferropriva – TIBC elevado) e a saturação
percentual está diminuída. A protoporfirina eritrocitária e a ferritina sérica estão elevadas.
A anemia parece ser o resultado de vários fatores. No entanto, o mecanismo
patogenético mais importante inclui a inibição da eritropoiese por citocinas e um
metabolismo alterado de ferro. O fator de necrose tumoral-α (TNF-α ) tem um papel
significante na resposta inflamatória e imune. Os níveis de TNF-α estão aumentados em
pacientes com câncer, artrite reumatóide, infecções e AIDS. Da mesma forma, uma ação
inibitória da interleucina-1 (IL-1) e interferon-γ (IFN-γ ) na eritropoiese tem sido implicada.
Níveis de EPO, apesar de acima do normal, são desproporcionais ao grau de anemia
indicando uma deficiência relativa de EPO na anemia da doença crônica e os efeitos
inibitórios das citocinas na síntese de EPO em locais como as células renais e hepáticas
têm sido sugeridos. Uma produção aumentada de apoferritina por algumas citocinas,
especialmente IL-1, pode ter um papel no metabolismo alterado do ferro porque pode
facilitar a retenção do ferro como ferritina no sistema reticuloendotelial. A anemia,
usualmente, não responde à terapia com ferro. No entanto, pacientes tratados com EPO
mostram melhoras.

2. Anemia da insuficiência renal

A correlação entre a severidade da anemia e o grau de elevação da uréia no sangue


é positiva, mas não é estritamente linear. Quando a uréia sanguínea (BUN) excede
100mg/dl, o hematócrito está, usualmente, abaixo de 30%. Vários fatores estão,
frequentemente, envolvidos na anemia da insuficiência renal crônica. Produção diminuída de
EPO pelo rim danificado é, provavelmente, o fator importante na maioria doas casos nos
quais o BUN excede a 100mg/dl. Tanto a eritropoiese ineficaz como a habilidade
prejudicada da medula em responder à EPO parecem estar presentes em algum grau.
Inibidores da eritropoiese têm sido demonstrados no plasma de pacientes com
insuficiência renal crônica. A hemólise é uma característica significante em alguns casos de
insuficiência renal. Parece haver um fator extracorpuscular no plasma urêmico que tem um
efeito prejudicial no metabolismo dos eritrócitos resultando em células morfologicamente
deformadas (equinócitos e eritrócitos espiculados). Numerosos eritrócitos irregularmente
contraídos e fragmentados são vistos na síndrome hemolítico-urêmica e na hipertensão
maligna como resultado de dano traumático sofrido pelos eritrócitos ao atravessarem
pequenos vasos sanguíneos lesados.
Além disto, sangramentos são um problema comum na doença renal crônica,
provavelmente divido uma trombocitopenia, em alguns pacientes, ou a defeitos funcionais
de plaquetas, que estão presentes na maioria dos pacientes. A anemia devido a deficiência
de ferro por perda sanguínea sempre deve ser suspeitada. Deficiência de ácido fólico pode
ser um problema em pacientes em um programa de diálise, já que o ácido fólico é
prontamente removido pelo banho de diálise.

3. Anemia na doença endócrina

Anemia não complicada no hipotiroidismo é discreta a moderada. É normocítica e


normocrômica sem reticulocitose e com sobrevida normal de eritrócitos. Reflete uma
produção diminuída pela medula óssea devido um requerimento tecidual de oxigênio
diminuído e redução subseqüente na secreção de EPO. Como o volume plasmático está
diminuído no hipotiroidismo, o grau aparente de anemia pode não ser proporcional à
diminuição da massa de eritrócitos. O hipotiroidismo pode, evidentemente, ser complicado
por deficiência de ferro, de ácido fólico ou de vitamina B12.
Na deficiência de hormônio adrenal cortical aparece uma anemia discreta,
normocítica e normocrômica. A etiologia é incerta, mas a anemia é corrigida pela reposição
hormonal. Secreção deficiente de testosterona em homens resulta em uma produção
diminuída de hemoglobina de 1 a 2g/dl (um valor comparável ao das mulheres). Isto parece
ser devido o efeito dos androgênios na secreção de EPO.
A deficiência pituitária tende a resultar em depressão maior na concentração de
hemoglobina devido o efeito em múltiplas glândulas endócrinas e, possivelmente, a perda
do efeito do hormônio do crescimento.
Um pequeno número de pacientes com hiperparatiroidismo apresenta uma anemia
normocítica e normocrômica. A anemia do hiperparatiroidismo é, provavelmente,
relacionada à fibrose medular ou diminuição da secreção de EPO secundária à calcificação
renal.

Anemias de patogênese mista ou variável

1. Anemia na doença hepática

Anemia pós-hemorrágica crônica, anemia hipoplásica secundária à supressão


medular induzida por vírus, anemia megaloblástica por deficiência de folato devido a má
nutrição na cirrose alcoólica e anemias hemolíticas adquiridas associadas a eritrócitos
Coombs-positivos, esplenomegalia congestiva ou distúrbios lipídicos podem ocorrer na
doença hepática.
Além destes tipos, existe uma anemia associada com doença hepática que é
caracterizada por sobrevida eritrocitária diminuída e produção de eritrócitos relativamente
inadequada. É evidenciada por um volume sanguíneo aumentado que parece se
correlacionar ao grau de hipertensão portal. Os eritrócitos são normocíticos ou macrocíticos
(macrócitos delgados). Frequentemente, estão presentes células em alvo, especialmente na
icterícia obstrutiva. Os reticulócitos podem estar discretamente elevados e as plaquetas
podem estar normais ou diminuídas. A medula óssea pode estar discretamente hipercelular
e a eritropoiese é macronormoblástica, mais do que megaloblástica. Alterações leucocitárias
tais como as observadas nas anemias megaloblásticas não são observadas e este tipo de
anemia não responde à cobalamina ou ácido fólico. A anemia é de origem desconhecida.
Uma pequena proporção de pacientes com cirrose severa apresenta uma anemia
hemolítica associada a células em espora, que são eritrócitos com projeções espiculadas
similares a acantócitos. Como com as células em alvo, as células em espora são
secundárias a anormalidades lipídicas no plasma. Estas células irregulares apresentam uma
deformabilidade diminuída e tendem a ficar aprisionadas no baço e, ali, serem destruídas.
2. Anemia refratária

Existe um grupo de anemias crônicas mal definidas que ocorrem, usualmente, em


indivíduos com mais de 50 anos de idade. Anemia normocítica ou macrocítica,
reticulocitopenia, pancitopenia freqüente e medula hipercelular mostrando hiperplasia
eritróide com um grau de variável de diseritropoiese estão presentes. Frequentemente, o
paciente havia sido tratado com cobalamina, ácido fólico e ferro sem resposta. O processo
é, usualmente, não remissivo e, em uma pequena proporção dos casos, desenvolve-se
alterações displásicas adicionais nas células da medula óssea e um aumento das células
blásticas, evoluindo para leucemia aguda.

3. Anemias diseritropoiéticas congênitas

Várias formas de anemias aparentemente hereditárias caracterizadas por


eritropoiese anormal com eritropoiese ineficaz e esplenomegalia foram identificadas. Em
geral, elas tendem a ser mais benignas do que a talassemia β major, que forma um outro
grupo de anemias hereditárias com eritropoiese ineficaz.
As anemias diseritropoiéticas congênitas tipo I (ADC-I) apresentam alterações
megaloblásticas com alguma binuclearidade, pontes de cromatina internucleares e anemia
macrocítica.
A anemia diseritropoiética congênita tipo II (ADC-II) é mais comum e apresenta
binuclearidade e multinuclearidade dos precursores eritróides com mitoses pluripolares e
cariorréxe. A anemia é normocítica.
A anemia diseritropoiética congênita tipo III (ADC-III) apresenta precursores
eritróides gigantes com multinuclearidade mais pronunciada e uma anemia macrocítica. Em
contraste com a CDA-I e a CDA-II, que são autossômicas recessivas, a CDA-III é de
herança autossômica dominante.

Anemias por perda sanguínea

Hemorragias inferiores a 10% da volemia (doações de sangue) são bem toleradas.


Em pessoas emocionalmente sensíveis podem causar reação vasovagal de rápida
recuperação (palidez, bradicardia, pulso filiforme, lipotímia, náuseas e sudorese). Nas
perdas entre 10 e 20% da volemia, a reação vasovagal é a regra e há hipotensão
ortostática. Perdas acima de 20%, geralmente causadas por hemorragias, causam anemia
aguda, com sinais de hipovolemia: palidez, extremidades frias, taquicardia, hipotensão
venosa e choque. Nas perdas acima de 30%, se não tratadas imediatamente, o choque
torna-se irreversível e a mortalidade é elevada.
Perdas hemorrágicas pequenas e repetidas não causam quadro de anemia aguda,
pois esgotam as reservas de ferro e causam a anemia microcítica característica.

1. Anemia pós-hemorrágica aguda

A perda sanguínea pode ocorrer para o espaço externo, para dentro do trato
gastrintestinal ou para um espaço tecidual ou cavidade corporal. Se houver perda sanguínea
em um período curto de tempo, mas em quantidade suficiente para causar anemia, haverá o
desenvolvimento de anemia pós-hemorrágica aguda.
Após um episódio único de sangramento, as manifestações mais importantes são
aquelas devidas a depleção do volume sanguíneo (hipovolemia). Após, aproximadamente, 1
dia, o volume sanguíneo retorna aos níveis prévios pelo movimento de fluido corporal para a
circulação e a anemia se torna evidente. A tabela 6 mostra as principais causas de anemia
pós-hemorrágica aguda.

Tabela 6 – Hemorragias capazes de causar anemia aguda


Hemorragia por trauma acidental ou cirúrgico
Hemorragia no trato digestório
Metrorragias
Hemorragia pélvica (geralmente com metrorragia)
Hemorragia retroperitoneal
Hemoptises e epistaxes (raramente)

A alteração hematológica de aparecimento mais precoce é uma queda transitória na


contagem de plaquetas, que pode voltar a subir para níveis mais elevados que o normal no
intervalo de 1 hora. A alteração seguinte é uma leucocitose neutrofílica moderada, com
desvio à esquerda. Uma contagem leucocitária máxima de 10 a 35x103/µ l pode ocorrer em
2 a 5 horas. A hemoglobina e o hematócrito não caem imediatamente, mas decrescem
lentamente, enquanto os fluidos teciduais passam para a circulação para compensar a
perda de volume sanguíneo. A queda da hemoglobina e do hematócrito pode não revelar a
extensão total da perda eritrocitária até 2 ou 3 dias após o sangramento.
A anemia que se desenvolve no início é normocítica e normocrômica, com VGM e
CHGM normais e anisocitose e poiquilocitose mínimas. A secreção aumentada de EPO
estimula a proliferação eritróide na medula e os reticulócitos começam a alcançar a
circulação em 3 a 5 dias, atingindo um máximo em, aproximadamente, 10 dias. Durante este
período, uma macrocitose transitória (VGM aumentado), policromatofilia aumentada e
eritroblastos podem aparecer no sangue. A contagem de leucócitos demora de 2 a 4 dias
para retornar ao normal e, aproximadamente, 2 semanas são necessárias para que as
alterações morfológicas desapareçam. O retorno ao normal da contagem de eritrócitos é
mais lento.

2. Anemia pós-hemorrágica crônica

Se houver perda sanguínea em pequenas quantidades ao longo de um extenso


período de tempo, tanto as características clínicas como hematológicas que caracterizam a
anemia pós-hemorrágica aguda estarão ausentes. A regeneração de eritrócitos ocorre mais
vagarosamente.
A contagem de reticulócitos pode estar normal ou levemente aumentada. Anemia
significante não se desenvolve, habitualmente, até que os estoques de ferro não estejam
depletados. Portanto a anemia se dá por deficiência de ferro. A princípio a anemia é
normocítica e normocrômica. Gradualmente, as células recém-formadas se tornam
microcíticas e, então, hipocrômicas. A contagem de leucócitos é normal ou levemente
diminuída, devido a neutropenia. Comumente, o número de plaquetas está aumentado e,
somente mais tarde, na deficiência severa de ferro, este número irá cair.
A causa para a perda sanguínea deve ser identificada, já que o tratamento deverá
ser direcionado para a eliminação desta causa.

Anemias por destruição acelerada de eritrócitos (hemólise)

As anemias que são devidas, primariamente, um aumento na destruição dos


eritrócitos são as chamadas anemias hemolíticas. Um tempo de sobrevida diminuído dos
eritrócitos, portanto, prova que a hemólise está presente.
As anemias hemolíticas podem ser devidas a alterações da hemácia em si ou, então,
ser uma anemia hemolítica intrínseca. Estes tipos, usualmente, são hereditários e são,
comumente, agrupados como alterações de membrana, metabólicas ou de hemoglobina.
Alternativamente, a hemólise pode ser devida algum fator fora da hemácia e agindo sobre a
mesma, uma anemia hemolítica extrínseca. Estes tipos são, quase sempre, adquiridos. Os
termos hemólise intravascular e extravascular se referem ao local de destruição das
hemácias: dentro ou fora dos vasos sanguíneos, respectivamente.
Os achados laboratoriais diferem, dependendo do local da destruição sanguínea, da
quantidade de sangue destruído e da taxa de destruição. Se a destruição for intravascular e
a quantidade de sangue destruído for grande, hemoglobina livre e metemalbumina estarão
presentes no plasma (hemoglobinemia e metemalbuminemia). A urina pode conter
hemoglobina livre e, também, hemossiderina.
A hemoglobina livre se dissocia prontamente em α β -dímeros (α 2β 2 – 2α β ), que
são ligados à haptoglobina, uma α 2-globulina, e o complexo hemoglobina-haptoglobina é
rapidamente removido da circulação e catabolisado nas células parenquimatosas do fígado.
Este processo evita que a hemoglobina apareça na urina. No entanto, quando o nível
plasmático de hemoglobina excede 50 a 200mg/dl, que é capacidade da haptoglobina ligar a
hemoglobina, os dímeros α β livres de hemoglobina passam prontamente através dos
glomérulos renais. Parte da hemoglobina é, então, absorvida pelas células tubulares
proximais, onde o ferro da hemoglobina é convertido a hemossiderina. Quando estas células
tubulares descamam e são, mais tarde, expelidas pela urina, aparece, então uma
hemossiderinúria. Se a quantidade de hemoglobina no lúmem tubular exceder a capacidade
da célula tubular de absorvê-la, a mesma alcança a urina (hemoglobinúria). No processo,
ela pode ser oxidada a metemoglobina (hemiglobina). A hemoglobina plasmática não ligada
à haptoglobina não removida pelos rins é oxidada a hemiglobina. Os grupos heme oxidados
(hemin) estão ligados à hemopexina, uma β -globulina, e o complexo é rapidamente
removido pelas células hepáticas parenquimatosas. Se a hemopexina estiver depletada, os
grupos hemin se ligam à albumina, formando metemalbumina. Uma vez que a hemopexina
se torne novamente disponível, ela remove os grupos hemin da albumina para um clearance
hepático.
A DHL é liberada a partir dos eritrócitos e está aumentada no soro quando há
hemólise, especialmente na hemólise intravascular. Seu clearance é mais lento que o da
hemoglobina. A DHL sérica também está aumentada em outras formas de injúria celular. O
nível plasmático normal de hemoglobina é de 0,5 a 5,0mg/dl. Um aumento de 10mg/dl dá ao
plasma uma coloração laranja-amarelada. Com um aumento maior, a cor se torna cor-de-
rosa. Níveis de até 25 a 30mg/dl são comuns na anemia hemolítica. Níveis aumentados,
usualmente, indicam hemólise intravascular e são vistos nas reações hemolíticas
transfusionais e nas hemoglobinúrias paroxísticas noturna e do frio.
Se a hemólise for, primariamente, extravascular, não há presença de
hemoglobinemia, hemoglobinúria ou hemossiderinúria. A hemólise é detectada pelo
aumento na bilirrubina indireta no soro (como a mesma está ligada à albumina, ela não
aparece na urina) ou pelo aumento no urobilinogênio urinário ou, mais consistentemente, no
urobilinogênio fecal.
O urobilinogênio normal em um espécime de 24 horas é de 0,5 a 4,0mg na urina e de
40 a 280mg nas fezes. Após hemólise excessiva, ele pode aumentar para 5 a 200mg na
urina e 300 a 400mg nas fezes. O exame das fezes é mais confiável que o exame da urina,
porque pode mostrar um aumento, enquanto a urina não mostra nenhum. Pode mostrar um
aumento mesmo quando a concentração de bilirrubina sérica não está aumentada, já que o
fígado normal pode remover do sangue grandes quantidades de bilirrubina indireta e de
urobilinogênio reabsorvido.
A anemia hemolítica é caracterizada por um aumento na produção de hemácias.
Com a disponibilidade de quantidades máximas de ferro para a formação de hemoglobina, a
produção de hemácias alcança o máximo grau possível (cerca de 8 vezes o normal) na
anemia hemolítica crônica severa, se fatores complicadores tais como deficiência de folato
não interferirem. Se a destruição de hemácias exceder a capacidade da medula de substituir
as hemácias na mesma proporção, ocorre a anemia hemolítica. Com uma hemólise menos
severa, a medula pode estar apta a produzir hemácias em quantidade suficiente, de modo
que a anemia não ocorre. Isto é chamado hemólise compensada.
A anemia é normocítica ou macrocítica. A macrocitose é devida a presença de
hemácias imaturas, que são maiores que os normócitos. Usualmente, existe uma
policromatofilia proeminente. Ela pode ser excessivamente basofílica e os eritroblastos
podem estar presentes, ambos indicando um desvio de reticulócitos da medula para o
sangue periférico.
Outras anormalidades das hemácias podem fornecer uma pista quanto à natureza do
processo hemolítico. Esferócitos sugerem esferocitose hereditária ou uma hemólise
autoimune. Esquisócitos sugerem anemia hemolítica traumática. Células em foice, em alvo e
cristais sugerem uma hemoglobinopatia. Quando a anemia hemolítica é aguda, um número
aumentado e formas mais jovens de leucócitos e plaquetas são, frequentemente, liberados
da medula, juntamente com os eritrócitos. O resultado é uma leucocitose com desvio à
esquerda e trombocitose com plaquetas normais e gigantes.
Hiperplasia normoblástica está presente na medula óssea e pode ser de grau muito
intenso. O ferro em depósito, usualmente, está aumentado e os sideroblastos estão normais
ou aumentados em número, refletindo a abundância de ferro disponível para a síntese de
hemoglobina.
Uma piora súbita do grau de anemia pode ocorrer nas anemias hemolíticas crônicas
e pode ser devida a 2 mecanismos básicos. Ocasionalmente, episódios de falência medular
(parada transitória da eritropoiese), caracterizada por hipoplasia eritróide e reticulocitopenia
podem alterar o equilíbrio entre a produção e a destruição das hemácias. Na maioria dos
casos, estas crises aplásticas são, provavelmente, devidas a uma infecção por parvovírus.
Por outro lado, um grau aumentado de destruição de hemácias pode ocorrer associado com
infecção ou outra doença que provoque aumento do baço. Esta condição não está
associada à aplasia eritróide e é chamada crise hemolítica.

1. Defeitos de membrana

Estas desordens envolvem as proteínas que compõem o esqueleto da célula,


levando a variações morfológicas das hemácias. As proteínas mais envolvidas são a
espectrina, a anquirina, a proteína 4.1 e a estomatina.

• Esferocitose hereditária

A esferocitose hereditária (EH) ocorre, predominantemente, em pessoas com


ascendência do norte da Europa. É caracterizada por hemácias esferocíticas que são
intrinsecamente defeituosas, esplenomegalia e ocorrência familiar, frequentemente
autossômica dominante. Em, aproximadamente, 15 a 30% dos casos, no entanto, nenhum
dos pais é afetado. O processo hemolítico é variável em severidade e é corrigido por
esplenectomia, apesar de a esferocitose permanecer.
Os achados laboratoriais são aqueles de um processo hemolítico extravascular
crônico: evidência de um catabolismo pigmentar aumentado, hiperplasia eritróide e
reticulocitose. O teste de Coombs direto é negativo. As hemácias, caracteristicamente,
apresentam uma fragilidade osmótica aumentada. Nas lâminas, os esferócitos apresentam
um diâmetro menor e são mais intensamente corados do que as outras células. Apresentam
uma palidez central diminuída ou ausente. Se presente, a palidez pode estar excêntrica. O
VGM é normal e o CHGM está, frequentemente, aumentado, refletindo uma diminuição da
superfície celular.
As células que são mais esféricas, com uma relação superfície/volume diminuída,
apresentam uma capacidade limitada de se expandir em soluções hipotônicas e sofrer lise
em uma concentração mais alta de NaCl do que as hemácias bicôncavas normais. Estas
células apresentam uma fragilidade osmótica aumentada. Por outro lado, células que são
hipocrômicas e mais planas apresentam uma maior capacidade de se expandir em soluções
hipotônicas, apresentam lise em uma concentração menor do que as células normais e
mostram, então, uma fragilidade osmótica diminuída.
Os esferócitos são anormalmente impermeáveis ao sódio e não existe alteração no
metabolismo energético, o qual está aumentado. A atividade metabólica aumentada tem
sido explicada como uma tentativa de compensação para um defeito de membrana que
provoca a perda de cátions, com alterações degenerativas e perda da membrana celular
acelerada pelo processo de estresse físico e metabólico da passagem através do baço.

• Eliptocitose hereditária
A eliptocitose hereditária (ElH) é uma condição autossômica dominante. Todos os
casos de ElH estão associados a um enfraquecimento do esqueleto da membrana e uma
associação defeituosa das proteínas que mantêm o esqueleto. Eliptócitos não hipocrômicos
são abundantes no esfregaço, chegando a mais de 25%, enquanto que em indivíduos
normais, menos de 15% das hemácias são elípticas.
A maioria das pessoas com a forma comum de ElH (cerca de 90% dos casos) não
são anêmicas. Uma minoria deste grupo (talvez 10 a 20%) apresentam hemólise discreta.
Em um subgrupo de ElH, especialmente em famílias negras, neonatos afetados apresentam
poiquilocitose moderada transiente, fragmentação de hemácias e brotamento, com anemia
hemolítica. Durante o primeiro ano de vida a hemólise diminui e a ElH típica emerge.
A ElH hemolítica responde por 10% dos casos. Anemia hemolítica leve a moderada e
esplenomegalia estão presentes, tanto com eliptócitos como esferócitos e testes de
fragilidade osmótica e auto-hemólise anormais.
Ovalocitose do sudoeste asiático ocorre com alta freqüência em certas populações
do Extremo Oriente. A hemólise é, usualmente, leve ou ausente. Os eritrócitos são menos
alongados e alguns têm a aparência de ovalócitos estomatocíticos. Esta condição está
associada com uma resistência aumentada à malária.

• Piropoiquilocitose hereditária

A piropoiquilocitose hereditária (PPH) é uma anemia hemolítica congênita rara,


moderadamente severa, que é caracterizada por microcitose, micropoiquilocitose importante
e fragmentação. A herança é autossômica recessiva e ocorre, primariamente, em negros.
Em contraste com as hemácias normais, que mostram brotamento e fragmentação quando
aquecidas a 49°C, as hemácias da PPH fragmentam-se a 45-46°C.

• Estomatocitose hereditária

A estomatocitose hereditária (EsH) é uma desordem rara, transmitida


autossomicamente. Indivíduos heterozigotos não apresentam anemia e mostram de 1 a 255
de estomatócitos no esfregaço. Em indivíduos, presumivelmente, homozigotos, cerca de 1/3
das hemácias são estomatócitos e aparece uma anemia de intensidade leve a moderada. A
anormalidade de membrana resulta em uma permeabilidade aumentada da membrana ao
sódio e ao potássio e, portanto, à água, resultando em hemácias hidratadas e macrocíticas.
O VGM pode ser tão alto quanto 150fl. A fragilidade osmótica e a auto-hemólise estão
aumentadas.

• Hemoglobinúria paroxística noturna

A hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) é uma desordem da “stem cell”


caracterizada pela produção de eritrócitos, granulócitos e plaquetas anormais. A alteração
da hemácia torna-a mais suscetível à lise intravascular mediada pelo complemento. 3 tipos
de eritrócitos foram descritos de acordo com sua sensibilidade in vitro: tipo I, com
sensibilidade normal; tipo II, com sensibilidade média (3 a 5 vezes os níveis normais); tipo
III, com sensibilidade extrema (15 a 25 vezes os níveis normais).
Clinicamente, a HPN ocorre em adultos jovens e é caracterizada, usualmente, por
hemólise intravascular crônica com ou sem hemoglobinúria óbvia. A hemossiderinúria está,
no entanto, quase constantemente presente. Hemoglobinúria noturna típica ou relacionada
ao sono está presente em menos de 25% dos pacientes. Crises de hemólise podem ser
desencadeadas por infecção, cirurgia, transfusão de sangue total, injeção de contrastes e,
mesmo, exercício intenso.
O sangue, usualmente, mostra uma anemia normocítica com reticulocitose, que é,
frequentemente, menor que o esperado para o grau de anemia. Anemia microcítica e
hipocrômica não é incomum, no entanto, é devida a perda de ferro na urina. Uma
neutropenia ocorre em 3/5 dos pacientes e trombocitopenia em 2/3 dos pacientes em
alguma época ao longo do curso da doença, de modo que a pancitopenia é comum. O teste
de Coombs direto é, usualmente, negativo.
A medula óssea é, habitualmente, hipercelular com hiperplasia normoblástica, mas
pode ser hipocelular. Em alguns pacientes, uma falência medular pode ocorrer durante o
curso da HPN. Em outros, anemia aplástica é o diagnóstico inicial, com sinais de HPN se
manifestando mais tardiamente. Complicações trombóticas são comuns. A doença pode
sofrer remissões parciais e exacerbações. Em mais da metade dos pacientes, tanto a
proporção de células anormais como a severidade clínica diminuem com o tempo.

2. Desordens da hemoglobina (hemoglobinopatias)

No momento, aproximadamente 500 variantes de hemoglobina com estrutura


conhecida foram descritas. A grande maioria destas variantes foram caracterizadas como
uma substituição de um único aminoácido em uma das cadeias polipeptídicas (α , β , γ ,
δ ), o que pode ser explicado por uma substituição de uma única base no códon triplo
correspondente do gene. Em um pequeno número de hemoglobinas anormais, a cadeia
polipeptídica é, anormalmente, longa ou curta com resultado de erros de finalização,
mutações de deslocamento, cruzamento em fase, delação de códons ou cadeias fundidas
ou híbridas.
Um grande número de variantes de hemoglobina que não provocam doenças foi
descoberto em levantamentos. Em doenças clinicamente significantes, a cadeia α ou β
está afetada. O envolvimento das cadeias γ e δ ocorre, mas devido a pequena quantidade
de hemoglobina envolvida, são detectadas menos frequentemente e raramente apresentam
alguma significância clínica. Dependendo do tipo de aminoácido e do local envolvido, a
hemoglobina pode ser funcionalmente anormal e apresentar características químicas e
físicas alteradas.
Nas talassemias, as cadeias de globina, habitualmente de estrutura normal, são
produzidas a uma taxa diminuída. A talassemia-β está ligada a uma produção diminuída de
cadeias β . Portanto, a HgbF (α 2γ 2) ou a HgbA2 (α 2δ 2) está, frequentemente, aumentada
em relação à HgbA (α 2β 2). A talassemia-α está relacionada a uma produção diminuída de
cadeias α . Portanto, HgbA, HgbA2 e HgbF estão, proporcionalmente, diminuídas.
Nas hemoglobinopatias β homozigotas, ambos os genes alelos para as cadeias β
anormais estão presentes, de modo que não há produção normal de cadeias β e, portanto,
não há produção de HgbA. Os exemplos são anemia falciforme (HgbSS) e doença da
hemoglobina C (HgbCC). Como os genes α , γ , e δ (e a produção de suas cadeias) estão
normais, as HgbF e HgbA2 formadas são, estruturalmente, normais, apesar de poderem
estar em quantidades aumentadas. Hemoglobinopatias α homozigotas não foram descritas.
Nas hemoglobinopatias β heterozigotas, a hemoglobina anormal está presente,
além da HgbA. A HgbF e a HgbA2 estão, estruturalmente, normais. Os exemplos são traço
falciforme (HgbAS) e traço de hemoglobina C (HgbAC). A HgbA normal excede
quantitativamente a hemoglobina anormal presente, devido a produção mais lenta de
cadeias β anormais em relação às cadeias β normais, destruição precoce seletiva de
hemácias com concentrações mais altas de hemoglobina anormal ou remoção seletiva de
hemoglobina anormal da célula.
Nas hemoglobinopatias α heterozigotas, a anormalidade na cadeia afeta todos os 3
tipos de hemoglobina. Portanto, 6 tipos diferentes de hemoglobina são encontrados – os 3
normais e os 3 anormais. Exemplos são a HgbD Baltimore, Hgb Ann Arbor e HgbM Boston.
Combinações das anormalidades existem. Heterozigotos duplos para as 2
anormalidades de cadeias β produzem 2 tipos diferentes de hemoglobinas anormais e
nenhuma HgbA. Um exemplo é a doença da HgbSC. Heterozigotos duplos para
hemoglobinopatia β e talassemia-β são bem conhecidos. Aqui, a quantidade de
hemoglobina anormal excede a de hemoglobina normal, contrastando com as
hemoglobinopatias β heterozigotas, nas quais o contrário é verdadeiro. Os exemplos são
as talassemias β -HgbS e HgbE.

• Anemia falciforme (HgbS – HgbSS)

A anemia falciforme homozigota é uma anemia hemolítica crônica grave,


manifestando-se pela primeira vez na primeira infância e, frequentemente, fatal antes dos 30
anos de idade. Com os cuidados médicos modernos, no entanto, muitos pacientes vivem
por mais tempo. A HgbS é encontrada, quase que exclusivamente, na população negra,
exceto no Brasil, onde a grande miscigenação racial, diluiu o gene entre as várias raças.
A HgbS é livremente solúvel quando completamente oxigenada. Quando o oxigênio é
removido da HgbS, ocorre uma polimerização da hemoglobina anormal, formando tactóides
(cristais fluidos) que são rígidos e deformam a célula, fazendo-a assumir a forma de foice.
Na anemia falciforme homozigota, a falcização ocorre em tensões fisiológicas de oxigênio e
a rigidez das hemácias é responsável pela hemólise, bem como pela maior parte das
complicações. As células falcizadas irreversivelmente resultam de reorganização de
membranas durante episódios repetidos de falcização e desfalcização, além de
desidratação celular, que reduz, marcadamente, a deformabilidade celular. As células
rígidas não são mais vulneráveis ao trauma e são, rapidamente, seqüestradas pelo sistema
reticuloendotelial, especialmente o baço, o que responde pela hemólise. Como resultado da
hemólise, uma hiperplasia severa contínua da medula óssea durante a infância resulta em
alterações ósseas: expansão do espaço medular, adelgaçamento do córtex e estriamentos
radiais observados no crânio aos raios-X. São comuns as úlceras de membros inferiores.
Na primeira infância, edema bilateral e doloroso do dorso das mãos e pés ocorre
como resultado de falcização e estase capilar. Esta é conhecida como síndrome mão-pé ou
dactilite da anemia falciforme. Prolonga-se por cerca de 2 semanas. É acompanhada por
alterações típicas de periostite, como pode ser observado aos raios-X.
O baço é central na ocorrência de 3 complicações: uma crise de seqüestro, que se
refere a um súbito represamento de sangue e um rápido aumento do baço, resultando em
choque hipovolêmico. Isto pode ocorrer precocemente na infância, quando a
esplenomegalia está presente; uma asplenia funcional consiste de respostas inadequadas
de anticorpos sob certas condições e uma habilidade prejudicada do sistema
reticuloendotelial de seqüestrar bactérias e materiais particulados do sangue, provavelmente
devido um bloqueio reticuloendotelial. Isto pode explicar, em parte, o risco aumentado para
infecções em crianças com a doença. Infecções por Salmonella e Pneumococcus são
incomumente prevalentes em crianças com anemia falciforme; episódios vaso-oclusivos
resultam em infartos progressivos, fibrose e contração do baço, a assim chamada auto-
esplenectomia. Apesar da esplenomegalia estar presente na infância, um pequeno
remanescente fibrótico é a regra no adulto.
Desde a infância precoce, os pacientes não conseguem produzir uma urina
concentrada, aparentemente como resultado de um dano anóxico na medula renal.
Hematúria como resultado de necrose papilar é comum.
Crises vaso-oclusivas são episódios debilitantes de dor abdominal e óssea ou
articular, acompanhada por febre, que é, provavelmente, devida uma obstrução dos
pequenos vasos por grumos de células falcizadas. Necrose óssea pode ocorrer e pode ser
um foco de osteomielite por Salmonella. Necrose asséptica da cabeça do fêmur é uma
complicação ocasional. As várias complicações que decorrem de crises vaso-oclusivas
recorrentes envolvem vários sistemas.
Crises aplásticas podem, ocasionalmente, afetar qualquer paciente com anemia
hemolítica crônica. Uma falência temporária da produção de hemácias, que não seria
notada em uma pessoa com hemácias de vida média normal, pode causar uma queda séria
na concentração de hemoglobina na anemia hemolítica. Isto pode ser o resultado de
infecção, exposição a drogas tóxicas ou deficiência de ácido fólico. Crises hemolíticas
devido um aumento maior de hemólise são raras. Outras causas para um aumento na
icterícia (cálculos biliares, hepatite) devem ser pesquisadas.
A anemia é normocítica e normocrômica. A policromatofilia está aumentada e os
eritroblastos estão presentes. Existem numerosas células em alvo e observam-se,
regularmente, corpúsculos de Howell-Jolly em crianças mais velhas e adultos como
resultado da asplenia. Células falcizadas são frequentemente encontradas no esfregaço
corado. O hematócrito com estimativa do grau de anemia não é confiável devido um
excesso de seqüestro plasmático. A fragilidade osmótica está, usualmente, diminuída e a
fragilidade mecânica está aumentada. São comuns neutrofilia e trombocitose. A medula
mostra hiperplasia normoblástica e um aumento dos depósitos de ferro.
O teste de falcização não distingue anemia falciforme de traço falciforme ou outras
síndromes dom HgbS, porque todas as hemácias falcizam. No entanto, a falcização ocorre
mais rapidamente com maiores quantidades de HgbS nas células. Não será encontrada
HgbA. Mais de 80% da hemoglobina será do tipo S, 1 a 20% será HgbF e 2 a 4,5% será
HgbA2. a HgbF é distribuída desigualmente nas hemácias.

• Traço falciforme (HgbAS)

O traço falciforme é a hemoglobinopatia mais comum onde a presença negra é mais


evidente. Sob circunstâncias normais, nenhum sinal clínico da doença ou anormalidades
hematológicas podem ser encontrados. No entanto, acidose ou hipoxia, devidas a viagens
aéreas, infecções respiratórias, anestesia ou insuficiência cardíaca congestiva podem
causar falcização e levar a complicações vasculares com infartos viscerais, incluindo
hematúria. Uma capacidade diminuída de concentrar a urina é encontrada em adultos com o
traço. O traço falciforme exerce um efeito protetor em crianças contra os efeitos letais da
malária por Plasmodium falciparum, o que pode responder pela distribuição maciça da HgbS
pela África Central.
O esfregaço corado parece normal, com exceção, talvez, de umas poucas células
em alvo. As contagens de células sanguíneas são normais. A preparação de células
falcizadas é positiva e quase todas as células sanguíneas acabam por falcizar.
Os achados são de 50 a 65% de HgbA, 35 a 45% de HgbS, HgbF normal e HgbA2
normal a levemente aumentada, até 4,5%. Menos de 35% de HgbS, frequentemente, indica
a coexistência de um ou mais genes da talassemia-α , a qual também está associada à
microcitose.

• Doença da hemoglobina C (HgbC – HgbCC)

A doença da HgbC homozigota é uma anemia hemolítica discreta com


esplenomegalia, que é, frequentemente, assintomática, mas, ocasionalmente, pode resultar
em icterícia e desconforto abdominal. É mais freqüente em negros.
Anemia normocítica a microcítica, discretamente hipocrômica, com a presença de
micrócitos e esferócitos. Um aumento mínimo de reticulócitos e numerosas células em alvo
são os achados no sangue. A fragilidade osmótica é bifásica, com fragilidade tanto
aumentada quanto diminuída. Cristais hexagonais ou em bastão podem ser vistos nos
eritrócitos no esfregaço corado, especialmente após esplenectomia ou após secagem lenta
do esfregaço. As hemácias estão desidratadas, devido a perda de cátions e água, como
resultado da interação da hemoglobina anormal com a membrana da hemácia. Como
conseqüência, as células estão mais rígidas e menos deformáveis que o normal,
aumentando a possibilidade de serem seqüestradas e fagocitadas pelo baço. O VGM é
normal ou diminuído e a CHGM está normal ou aumentada. A reticulocitose é menor que o
esperado. Os achados são: ausência de HgbA, mais de 90% de HgbC, menos de 7% de
HgbF.

• Traço de hemoglobina C (HgbAC)

A HgbC é mais prevalente em africanos ocidentais. O estado heterozigoto é


assintomático, sem anemia e hipocromia discreta com presença eventual de células em alvo
(até 40%). Os achados são: HgbA de 50 a 60%, HgbC de 30 a 40% e HgbF e HgbA 2
normais. Menores proporções de HgbC e microcitose estão, habitualmente, associadas à
coexistência de talassemia-α .

• Doença da hemoglobina D e da hemoglobina G (HgbD e HgbG)

Estas hemoglobinas são mais comuns em negros, sendo a HgbG, ligeiramente, mais
freqüente que a HgbD. Estado homo ou heterozigoto tanto para HgbD como para HgbG não
apresenta anormalidades clínicas ou hematológicas, com exceção de umas poucas células
em alvo na lâmina de indivíduos que são homozigotos para HgbD. Os homozigotos para
HgbD são encontrados na Índia e os homozigotos para HgbG, em Gana. No estado
homozigoto, a HgbD responde por cerca de 95% da hemoglobina total e a HgbA 2 está
normal. Nos heterozigotos, a HgbD responde por menos da metade da hemoglobina.

• Doença e traço da hemoglobina E (HgbE – HgbEE – e HgbAE)

A HgbE é a segunda hemoglobina anormal mais freqüente em todo o mundo, após,


apenas, a HgbS. É encontrada, primariamente, no sudeste asiático e, especialmente, em
pessoas de ascendência tailandesa ou birmanesa, mas também é encontrada em negros e
brancos. O traço de HgbE (HgbAE) é assintomático com microcitose (VGM em média de
73fl) e sem anemia. A doença da HgbE (HgbEE) também é assintomática, lembrando o
traço talassêmico, com microcitose (VGM em média de 67fl), eritrocitose e anemia discreta,
se existente. Encontra-se numerosas células em alvo. A talassemia β -HgbE é uma doença
mais grave que a doença da HgbE e é semelhante à talassemia major. A HgbA está
reduzida ou ausente.
Nos homozigotos, a HgbE responde por mais de 90% da hemoglobina, com HgbF de
1 a 10%, ausência de HgbA e HgbA2. Nos heterozigotos, a HgbA é 65 a 70% da
hemoglobina total e a HgbE é de 30 a 35%. Se um ou mais genes da talassemia-α
estiverem presentes, a proporção de HgbE diminui e o VGM também é mais baixo.

• Doença da hemoglobina SC (HgbSC)

A freqüência da doença da HgbSC é, aproximadamente, a mesma da doença da


HgbSS nos negros. A severidade é intermediária entre o traço falciforme e a anemia
falciforme, com quase todas as manifestações da anemia falciforme presentes, mas menos
freqüentes. A instalação se dá, normalmente, na primeira infância, mas problemas reais não
aparecem até a adolescência ou mais tarde. Fadiga, dispnéias aos esforços, infecções do
trato respiratório superior freqüentes, crises de icterícia discreta e artralgias são observadas.
As crises são, habitualmente, raras e leves. Crises dolorosas ocorrem, mais
frequentemente, nas articulações e músculos do que no abdome. Uma dor constante na
bacia e nas costas pode ser observada, com necrose asséptica da cabeça do fêmur aos
raios-X. Foram descritas hematúria e infartos esplênicos. Ocasionalmente, podem ocorrer
úlceras em pernas. Na gravidez, existe uma tendência a um aumento no número de crises –
tanto clínicas como hematológicas. Crises dolorosas estão relacionadas a enfartos e morte
súbita pode ocorrer após o parto. Ao contrário do que acontece na anemia falciforme, a
esplenomegalia está, habitualmente, presente. O aspecto corporal é normal ou atarracado
em contraste com as características da anemia falciforme.
A anemia varia de muito discreta a moderada e é normocítica e normocrômica. A
anisocitose e a poiquilocitose são de discretas a severas, e as células em alvo são
numerosas – até 85% dos eritrócitos. Células falcizadas arredondadas e anguladas podem
ser observadas. O teste de falcização é positivo. A HgbC e a HgbS ocorrem em
quantidades, praticamente, iguais. A HgbF varia de normal a 7%. Como não há produção de
cadeias β normais, a HgbA está ausente.
• Doença da hemoglobina SD (HgbSD)

A doença da HgbSD simula, mas é menos severa do que a anemia falciforme e,


portanto, pode também lembrar a doença da HgbSC. O teste de falcização é positivo.
Estudos familiares ajudam a revelar a verdadeira natureza da condição. Um dos pais deve
apresentar um teste de falcização negativo. A HgbD e a HgbS ocorrem em proporções
iguais. A HgbF varia de normal a aumentada. A HgbA está ausente.

3. Desordens metabólicas

Atividade enzimática deficiente no eritrócito pode resultar em anormalidades que


levam a uma destruição prematura e anemia hemolítica. Estas desordens, usualmente, são
herdadas. No entanto, interferência com ou estresse oxidativo no metabolismo do eritrócito
pode, algumas vezes, resultar em hemólise em indivíduos que tenham eritrócitos normais.
A hemácia madura não possui mitocôndria e, portanto, não apresenta fosforilação
oxidativa e atividade do ciclo de Krebs. A produção de energia é, principalmente, glicolítica,
com glicose sendo metabolisada a ácido lático com produção final de adenosina trifosfato
(ATP). O ATP é necessário para reações que requerem energia na célula: para o transporte
ativo de cátions através da membrana, para manutenção da deformabilidade da membrana
e para preservação do formato bicôncavo da célula.
Deficiências na via glicolítica resultam em uma produção prejudicada de ATP e em
anemia hemolítica crônica. O mecanismo da destruição da hemácia, aqui, é menos claro. Os
corpúsculos de Heinz não são formados. Parece que a falta de deformabilidade e deficiência
na bomba de cátions pode ser importante no processo hemolítico.

• Deficiência de glicose-6-fosfato deidrogenase (G6PD)

Cerca de 10% dos americanos negros de sexo masculino que receberam a droga
antimalárica primaquina, durante a guerra da Coréia, desenvolveram uma anemia hemolítica
aguda, autolimitada. Apenas as hemácias mais velhas foram destruídas e, mais tarde, foi
determinado que a deficiência nas hemácias suscetíveis estava na G6PD.
Desde então, percebeu-se que a deficiência de G6PD é encontrada espalhada por
todo o mundo. Entre brancos, a maior incidência se dá entre judeus curdos. A deficiência
também é encontrada em negros e asiáticos.
Como a G6PD é determinada por um gene no cromossomo X, a expressão completa
da deficiência é encontrada no hemizigoto masculino. Expressão parcial pode ser
encontrada na mulher heterozigota que tenha 2 populações de hemácias, 1 normal e 1
deficiente. A deficiência de G6PD limita a regeneração de NADPH, o que torna a célula
vulnerável à desnaturação oxidativa da hemoglobina. Como, normalmente, a G6PD é mais
alta nas células jovens e diminui conforme a célula envelhece, em pessoa com deficiência
de G6PD, as células mais velhas são preferencialmente destruídas.
A suscetibilidade hemolítica em pessoas afetadas pode aumentar grandemente
durante doenças intercorrentes ou com exposição a drogas que tenham propriedades
oxidantes: acetanilida, ácido nalidíxico, azul de metileno, azul de toluidina, fenilidrazina,
naftalina, niridazol, nitrofurantoína, pamaquina, pentaquina, primaquina, sulfacetamida,
sulfametoxazol, sulfanilamida, sulfapiridina, tiazolsulfona e trinitrotolueno.
A heterogeneidade genética é grande e é expressa como variação na estabilidade,
nas propriedades eletroforéticas e catalíticas das enzimas, no grau de deficiência, nos tipos
de células afetadas, nos tipos de drogas que produzem hemólise e na suscetibilidade à
hemólise crônica ou icterícia neonatal. A isoenzima G6PD normal mais comum em todos os
grupos populacionais é designada como B. Em negros, uma variante A é prevalente e tem
quase a mesma atividade. 20% dos negros de sexo masculino apresentam esta variante.
11% dos homens negros apresentam o tipo A de G6PD deficiente, a qual tem, apenas, 5 a
15% da atividade enzimática normal. São estes os indivíduos suscetíveis à hemólise após a
ingestão de drogas antioxidantes ou durante infecção. A variante mais comum em brancos é
a G6PD Mediterrânea, encontrada nas populações mediterrâneas. O nível da atividade
enzimática nos homens afetados é baixo, frequentemente, menos de 1%. Estes indivíduos,
usualmente, não são anêmicos, mas podem apresentar uma anemia hemolítica um tanto
mais severa e não autolimitada com infecções e com uma maior variedade de drogas do
que com a variante dos negros. Em um subgrupo de indivíduos com deficiência de G6PD,
pode ocorrer hemólise severa algumas horas após a ingesta de favas (favismo). Apesar da
vasta maioria dos indivíduos deficientes em G6PD não serem anêmicos, uma pequena
proporção de pessoas com G6PD Mediterrânea (e pessoas com algumas variantes mais
raras) apresentam uma anemia hemolítica crônica não esferocítica.
Os achados laboratoriais durante a hemólise ativa são aqueles das anemias
hemolíticas em geral. No esfregaço, encontra-se poiquilócitos, alguns esferócitos e células
irregularmente contraídas que se coram densamente e apresentam contração da
hemoglobina a partir de uma parte da membrana celular. Estas são, provavelmente, células
das quais os corpúsculos de Heinz foram removidos pelo baço. Após coloração supravital,
os corpúsculos de Heinz podem estar presentes precocemente em um episódio hemolítico
agudo. A deficiência de G6PD pode ser detectada por um dos testes: o teste de redução do
corante, o teste de ascorbato de cianeto ou um teste de mancha fluorescente. A
confirmação é feita por um ensaio quantitativo.
Quando a hemoglobina se desnatura, ela forma precipitados que são conhecidos
como corpúsculos de Heinz. Estes precipitados não podem ser detectados nas lâminas
coradas rotineiramente e lâminas secas ao ar, mas após coloração supravital com metil
violeta ou cristal violeta, os corpúsculos de Heinz se coram em roxo profundo. Eles variam
de 1 a 4µ m de diâmetro e, frequentemente, se ligam à membrana da hemácia.
A presença de corpúsculos de Heinz em sangue recém-colhido indica que: uma
droga oxidante ou produto químico foi ingerida em quantidade suficiente para ultrapassar os
mecanismos normais de proteção e desnaturar a hemoglobina; uma droga oxidante foi
ingerida por um indivíduo com deficiência de G6PD de modo que a hemoglobina não está
protegida da desnaturação oxidativa; ou o indivíduo apresenta uma hemoglobina instável ou
talassemia.

• Deficiência de piruvato quinase (PK)

A deficiência enzimática mais comum envolvendo a via glicolítica, a deficiência de


PK, resulta em anemia hemolítica de discreta a severa com esplenomegalia. A anemia pode
ser detectada na infância ou só na vida adulta, nos casos mais leves. O sangue periférico
pode não mostrar anormalidades notáveis de hemácias até após a esplenectomia, quando
os equinócitos, células irregularmente contraídas, e hemácias crenadas podem estar
proeminentes. A contagem de reticulócitos está elevada e aumenta, ainda mais, após a
esplenectomia.
A herança é autossômica recessiva, mas isto é, provavelmente, verdadeiro apenas
em famílias consangüíneas. Os mutantes PK são numerosos e não detectados em
heterozigotos fenotipicamente normais que têm a metade da atividade normal da PK. A
maioria dos indivíduos com anemias hemolíticas por deficiência de PK são, provavelmente,
heterozigotos duplos para 2 genes mutantes. Deficiência adquirida de PK ocorre,
ocasionalmente, nas desordens mielodisplásicas e nas leucemias.
O teste de auto-hemólise apresenta resultados variáveis. Alguns pacientes mostram,
apenas, um leve aumento na auto-hemólise, que é parcialmente prevenida pela glicose (tipo
I) e outros têm um maior aumento que não é evitado pela glicose (tipo II). Os corpúsculos de
Heinz não são encontrados. O diagnóstico é feito por um teste específico ou ensaio
enzimático.
A esplenectomia é indicada em casos que requeiram transfusões. Após a
esplenectomia, a concentração de hemoglobina, usualmente, aumenta em 1 a 2g/dl e os
reticulócitos aumentam bastante, apesar da hemólise persistir.

• Outras deficiências de enzimas glicolíticas


Outras deficiências enzimáticas glicolíticas são mais raras. Quando graves, elas
produzem anemias hemolíticas, com 2 exceções: deficiência de DHL não apresenta
manifestações clínicas e deficiências da atividade de 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) mutase
e 2,3-DPG fosfatase ocorrem juntas como resultado da falta de 2,3-DPG, desviando a curva
de dissociação da hemoglobina para a esquerda.
Outras deficiências na hexose monofosfato são raras. Elas incluem 2 enzimas
envolvidas na síntese de glutationa: glutamil cisteína sintase e glutationa sintase. Como na
deficiência de G6PD, a hemólise aumenta com exposição a drogas antioxidantes ou
infecção.
Não existem boas evidências, no entanto, para a causa da anemia hemolítica crônica
na deficiência de 6-fosfogluconato (6PG), glutationa redutase (GR) ou glutationa peroxidase
(GPx). A GR contém dinucleotídeo flavina adenina e é, frequentemente, parcialmente
deficiente, devido uma deficiência dietética de riboflavina. A GPx é metade normal em cerca
de 30% da população judaica como resultado da homozigose para um gene para baixa
atividade de GPx. Além disto, a atividade da GPx é dependente da ingesta de selênio na
dieta. Em nenhum dos casos existe uma associação com uma desordem hematológica.

• Deficiência de pirimidina-5’-nucleotidase (PN)

Quando o RNA é degradado no reticulócito, os nucleotídeos pirimidina devem ser


desfosforilados pela PN para atravessar a membrana da hemácia. Uma deficiência
autossômica recessiva de PN resulta em acúmulo de pirimidinas e a degradação
prejudicada do RNA resulta em ponteado basófilo pronunciado nas hemácias no esfregaço.
Esta é, provavelmente, uma das deficiências enzimáticas mais comuns responsáveis por
anemias hemolíticas hereditárias.
A desordem é caracterizada por hemólise leve a moderada, reticulocitose (cerca de
10%), ponteado basófilo marcante e esplenomegalia sem melhora observável após
esplenectomia. A confirmação do diagnóstico requer um ensaio mostrando uma atividade
diminuída da nucleotidase. A deficiência adquirida de PN ocorre em intoxicação por chumbo
e é, provavelmente, responsável pelo ponteado basófilo nesta condição.

4. Causas adquiridas (extrínsecas)

Este tipo de anemia hemolítica envolve um agente externo (agentes químicos,


agentes físicos, agentes infecciosos e presença de anticorpos) como causador da hemólise.

• Anemia hemolítica por agentes químicos

a) Agentes hemolíticos para as células normais

A ação de agentes químicos depende da dose e de outros fatores, muitos dos quais
são conhecidos apenas vagamente. Variam de substâncias simples, como a água, até
algumas que são altamente complexas.
Quando usada como líquido irrigador, a água destilada foi responsável por
aparecimento de anemia hemolítica aguda como resultado da entrada nos canais venosos
durante a ressecção transuretral.
Além da anemia, alguns produtos químicos produzem metemoglobinemia e alguns
são responsáveis por cianose (tolueno, trinitrotolueno, nitrobenzeno, acetanilida e
fenacetina). Alguns podem levar à anemia aplástica (tolueno e trinitrotolueno). O promin, um
derivado da sulfona, faz o sangue se tornar marrom chocolate.
A intoxicação por chumbo pode produzir anemia progressiva, com ponteado basófilo,
reticulocitose, normoblastemia, anéis de Cabot, corpúsculos de Howell-Jolly e leucocitose. O
chumbo causa danos, não apenas na hemácia, e hemólise, como também alterações na via
da síntese do heme. Nos casos de exposição crônica ao chumbo, os achados
característicos são o ponteado basófilo, maior na medula que no sangue periférico, e
coproporfirinúria. Estas alterações produzem eritrócitos defeituosos, que são removidos pelo
baço.

b) Agentes hemolíticos para as células anormais

Determinadas drogas e produtos químicos que têm atividade oxidante podem


produzir anemia hemolítica nos indivíduos com deficiência de G6PD ou outras deficiências,
resultando na deficiência de glutationa. Além disso, as hemoglobinas instáveis, tais como a
Hgb Zürich, têm uma propensão para anemia hemolítica induzida por drogas. As crianças
pré-maturas, apesar de terem altos níveis da G6PD, tem instabilidade e baixos níveis de
glutationa e podem desenvolver anemia hemolítica quando tomam grandes doses de
análogos sintéticos da vitamina K solúveis em água.
Deve-se lembrar que, se a exposição a estas substâncias oxidantes for grande o
suficiente, pode-se produzir uma anemia hemolítica aguda em indivíduos normais.
Durante um episódio hemolítico agudo, corpúsculos de Heinz podem,
frequentemente, ser demonstrados pela coloração supravital do sangue com metil violeta.
As hemácias com corpúsculos de Heinz são removidas da circulação pelo baço ou os
corpúsculos de Heinz são extraídos das hemácias pela ação do baço. Portanto, os
corpúsculos de Heinz podem não ser encontrados no sangue, se o baço estiver
efetivamente removendo-os ou após o processo hemolítico agudo ser reduzido.

• Anemia hemolítica por agentes físicos

a) Calor

As queimaduras extensas produzem anemia hemolítica, provavelmente, devido o


dano direto das hemácias. Esfregaço sanguíneo pode mostrar anormalidades morfológicas
notáveis das hemácias incluindo a fragmentação por brotamento da membrana e
microesferocitose. As anormalidades mais graves são, muitas vezes, encontradas
imediatamente após as queimaduras extensas, antes da resposta reticulocitária ter tempo
de se desenvolver. As células muito danificadas são, rapidamente removidas da circulação.

b) Hemólise traumática

A anemia hemolítica, caracterizada por anormalidades morfológicas notáveis das


hemácias, que incluem fragmentos (esquisócitos) e células irregularmente contraídas
(células triangulares, células em elmo), tem sido atribuída ao trauma físico das hemácias. A
base do processo hemolítico é, provavelmente, o dano às hemácias no seu contato com as
redes soltas de fibrina (coagulação intravascular) ou com as lesões vasculares patológicas.
A fragmentação das células acontece com ou sem lise vascular.
Pode ocorrer hemólise intravascular crônica associada com baixa haptoglobina
sérica, hemossiderinúria, reticulocitose e anormalidades da hemácia (esquisócitos e células
irregularmente contraídas) após a reposição cirúrgica de uma válvula defeituosa por uma
prótese ou após reparação cirúrgica de um septo defeituoso com um fragmento de plástico.
Isto tem sido atribuído a dano mecânico das hemácias no ambiente turbulento de uma
válvula insuficiente ou uma superfície áspera não coberta por células endoteliais. A
reparação da válvula ou a cobertura do fragmento pelo endotélio tem melhorado o processo
hemolítico. A hemólise intravascular crônica pode levar a deficiência de ferro como resultado
da perda da hemoglobina na urina.
A anemia hemolítica com fragmentação da hemácia tem sido descrita na hipertensão
maligna, púrpura trombocitopênica trombótica e carcinoma disseminado, onde um fator
comum é a presença de lesões patológicas envolvendo pequenos vasos sanguíneos. A
anemia hemolítica nestas condições pode ser uma expressão de efeitos mecânicos ou,
talvez, químicos das lesões vasculares sobre as hemácias e o processo foi denominado
microangiopático. O papel da coagulação intravascular local ou disseminada tem sido
reconhecido como um fator importante na patogênese da microangiopatia e da hemólise
resultante.
Um estado clínico bastante distinto, que, provavelmente, pertence à microangiopatia,
no que concerne ao mecanismo hemolítico, é a síndrome hemolítico-urêmica (SHU). Ocorre,
mais comumente, nas crianças com menos de 2 anos de idade e é, muitas vezes, precedida
por uma infecção associada à diarréia. É provável que alguns desses casos sejam devidos
um dos vários sorotipos “O” da Escherichia coli, que produzem uma verotoxina. Outros
agentes etiológicos (produtos químicos, viroses) também têm sido responsabilizados. As
características principais são a anemia hemolítica com esquisócitos (devido a interação das
hemácias com lesões trombóticas microvasculares), trombocitopenia variável e uremia.
Antigamente, ocorria morte em quase metade dos casos. A patologia renal incluía
glomerulonefrite aguda e lesões vasculares trombóticas e necróticas associadas a áreas
desiguais de necrose cortical renal bilateral. Com a terapia de manutenção, incluindo
transfusões e diálises, a redução da mortalidade foi de 5 a 15%. Entretanto, cerca de 15%
dos pacientes desenvolvem insuficiência renal crônica e em estágio final.
A SHU parece estar relacionada de alguma maneira com a púrpura trombocitopênica
trombótica (PTT). A PTT pode ocorrer em qualquer idade, mas a idade média do diagnóstico
é de 35 anos. Ocorre mais frequentemente nas mulheres que nos homens. A tríade de
manifestações clínicas presente na maioria dos pacientes inclui anemia hemolítica,
trombocitopenia e sintomas neurológicos. Além disso, estão presentes, muitas vezes, febre
e doenças renais. Patologicamente, encontram-se lesões oclusivas microvasculares com
trombos hialinos e proliferação endotelial disseminados pelo corpo. A etiologia é
desconhecida. Danos endoteliais, com liberação de grandes multímeros de fator de von
Willebrand para o plasma, produção deficiente de prostaciclina pelo endotélio, formação de
trombos plaquetários microvasculares e atividade fibrinolítica local deficiente parecem estar
envolvidos na patogênese. A doenaç é aguda e, até a década de 1980, era fatal em bem
mais da metade dos casos. Com e terapia da troca plasmática por plasmaférese e
transfusões de plasma (além dos inibidores plaquetários), a taxa de remissão foi aumentada
de, aproximadamente, 30% para acima de 80%. A pré-eclâmpsia e a eclâmpsia são
desordens microangiopáticas que ocorrem na gestação e compartilham algumas das
características da SHU ou PTT. Aproximadamente 4 a 12% das pacientes com eclampsia
severa desenvolvem a síndrome HELLP: hemólise, enzimas hepáticas elevadas e baixa
contagem de plaquetas. A maioria das pacientes se recupera dentro de poucos dias após o
parto. Um pequeno subgrupo de pacientes desenvolve doença multissistêmica persistente e
severa que requer troca de plasma.

• Anemia hemolítica por agentes infecciosos

A destruição dos eritrócitos por plasmódios é responsável pela anemia na malária.


Isto é confirmado pela observação que a fragilidade osmótica e mecânica dos eritrócitos
infestados está aumentada. A inibição da atividade da medula pode ser um fator adicional. A
hemoglobinúria fulminante (febre da água negra) é uma complicação da malária produzida
pelo P. falciparum.
A febre de Oroya, uma doença frequentemente fatal que ocorre no Peru, é
caracterizada por anemia hemolítica e leucocitose. A Bartonella bacilliformis é o agente
responsável.
A babesiose, uma protozoose transmitida por carrapatos de roedores ou do gado,
está associada com a hemólise. Os parasitas podem ser vistos nas hemácias nos
esfregaços sanguíneos corados pelo método de Romanowsky.
A anemia hemolítica com crioaglutininas pode complicar a pneumonia por
micoplasmas e a mononucleose infecciosa. Isto é devido o efeito do anticorpo nas
hemácias.
Uma anemia hemolítica de gravidade variável é freqüente em algumas infecções
bacterianas. Um exemplo notável é a septicemia por Clostridium perfrigens após o aborto
séptico ou cirurgia do trato biliar, que pode estar acompanhada por uma crise hemolítica
dramática e ameaçadora à vida.

• Anemias hemolíticas imunes

As anemias hemolíticas imunes são distúrbios onde a sobrevida eritrocitária está


reduzida devido a deposição da imunoglobulina e/ou complemento na membrana da
hemácia. As anemias hemolíticas podem ser agrupadas de acordo com a presença de auto-
anticorpos, iso-anticorpos ou anticorpos relacionados com drogas. A tabela 7 mostra a
classificação das anemias hemolíticas imunes.

Tabela 7 – Classificação das anemias hemolíticas imunes


Anemias hemolíticas auto-imunes
Associadas com anticorpos quentes
Associadas com anticorpos frios
Combinados anticorpos quentes e frios
Anemias hemolíticas iso-imunes
Doença hemolítica do recém-nascido
Por incompatibilidade Rh
Por incompatibilidade AB0
Anemias hemolíticas induzidas por drogas
Adsorção de imunocomplexos pela membrana da hemácia
Adsorção de drogas pela membrana da hemácia
Indução de auto-anticorpos por drogas
Adsorção não imunológica de imunoglobulinas pela membrana da hemácia

a) Anemia hemolítica auto-imune (AHAI)

As AHAI’s são devidas uma resposta imune alterada resultando na produção de


anticorpos contra os seus próprios eritrócitos, com subseqüente hemólise. As AHAI’s podem
ser classificadas de acordo com as características sorológicas ou clínicas. Algumas AHAI’s
são mediadas por anticorpos com afinidade máxima de ligação a 37°C e outras são
mediadas com sua afinidade máxima de ligação a 4°C. Além disso, as AHAI’s podem ser
vistas de acordo com sua associação com outras doenças.
A causa de produção de auto-anticorpos nos pacientes com AHAI é desconhecida.
Anticorpos auto-imunes são produzidos algumas vezes após uma infecção. O
desenvolvimento de AHAI nos pacientes com distúrbios linfoproliferativos ou com distúrbios
auto-imunes pode relacionar-se a alguma anormalidade das células B, células T,
macrófagos ou a interação entre essas células.
Na AHAI associada com anticorpo do tipo quente, existem eritrócitos revestidos de
IgG com ou sem fixação de complemento. O clearance de eritrócitos ocorre, principalmente,
no baço. Na ausência da fixação do complemento, parece que a fração Fc da
imunoglobulina IgG ligada à hemácia interage com o receptor Fc presente na membrana dos
macrófagos esplênicos localizados ao longo dos cordões de Billroth. Assim, os eritrócitos
sensibilizados são retidos, fagocitados ou fragmentados por macrófagos esplênicos durante
a sua passagem pelo baço.
Na AHAI associada com a produção de auto-anticorpos do tipo frio, os eritrócitos
são, usualmente, revestidos com imunoglobulina IgM. Nessas circunstâncias ocorre a
fixação do complemento, frequentemente. Na hemoglobinúria paroxística ao frio, o anticorpo
agressor é uma imunoglobulina IgG que fixa o complemento. Se a seqüência inteira do
complemento for ativada, pode haver hemólise intravascular. Este fenômeno pode ocorrer
nos casos de doença da hemaglutinina a frio, bem como na hemoglobinúria paroxística ao
frio. Se a ativação do complemento não se completar, mas parar em um estágio
intermediário, pode não ocorrer a lise intravascular dos eritrócitos. Porém, a hemólise
extravascular ainda pode continuar. Nesta situação, as células sensibilizadas com C3b na
membrana são ligadas no fígado pela interação do C3b e seus receptores nas células de
Kupffer. Os eritrócitos podem ser fagocitados inteiramente ou podem ser removidas porções
das células, resultando em fragmentação e formação de esferócitos.
Aproximadamente 7% dos pacientes com AHAI satisfazem os critérios de diagnóstico
para auto-anticorpos frios e quentes. Nesses casos, a IgG e o C3b sensibilizam os
eritrócitos. O soro contém auto-aglutininas IgM frias (otimamente reativas a 4°C, mas com
uma amplitude térmica alta de até 37°C) e os auto-anticorpos IgG quentes.

AHAI associada a anticorpos quentes

Os anticorpos do tipo quente da AHAI são ligeiramente mais freqüentes nas


mulheres que nos homens e é mais provável que ocorram nos indivíduos com 40 anos ou
mais. Os sinais e sintomas clínicos, freqüentemente, são de distúrbio subjacente. Porém,
nos indivíduos com AHAI idiopática, o paciente pode ter notado a presença de uma infecção
branda do trato respiratório superior pouco antes do início da hemólise. À medida que o
distúrbio progride, pode haver fraqueza, tonturas e febre. A icterícia pode ser a queixa de
apresentação.
Os achados laboratoriais incluem a presença de uma anemia de moderada a grave.
A contagem dos neutrófilos pode estar aumentada. Em uma pequena proporção de casos,
pode haver trombocitopenia. O esfregaço periférico, frequentemente, mostra esferocitose,
fragmentação eritrocitária, policromatofilia e alguns poucos eritroblastos. A porcentagem dos
reticulócitos é alta em, aproximadamente, 50% dos pacientes. A falta de reticulocitose não
deve impedir o diagnóstico de AHAI. A medula óssea mostra hiperplasia normoblástica
eritróide, algumas vezes com alterações megaloblásticas brandas.
Há, usualmente, um decréscimo nas haptoglobinas séricas e um aumento na
bilirrubina não conjugada. O teste de fragilidade osmótica e a auto-hemólise tanto podem
ser normais como anormais.
Os testes de antiglobulinas diretas e indiretas indicam a presença de anticorpos
eritrocitários. A especificidade do auto-anticorpo está, usualmente, dirigida contra os
antígenos do sistema Rh. Porém, pode ocorrer atividade contra os antígenos U, LW, Kell, jka
e Fya. Os anticorpos quentes são, provavelmente, imunoglobulinas do tipo IgG.
Ocasionalmente, o anticorpo pode ser uma imunoglobulina IgA e, raramente, uma
imunoglobulina IgM. O complemento pode ser detectado na membrana eritrocitária em
pouco mais da metade dos casos.
Em alguns casos, as hemácias sensibilizadas contêm menos imunoglobulinas do que
as que podem ser detectadas usando-se as antiglobulinas preparadas comercialmente, que
são, normalmente, sensíveis a 250 a 500 moléculas de IgG/hemácia. Nessas circunstâncias,
o auto-anticorpo pode, às vezes, ser detectado com um teste de consumo de antiglobulina.
O curso clínico da AHAI associada a anticorpos quentes é caracterizado por períodos
de remissões e reincidência. Na AHAI secundária, o curso e prognóstico estão relacionados
com a natureza do distúrbio subjacente. Na AHAI idiopática, as complicações dos distúrbios
hemolíticos podem ser graves e levar ao falecimento do paciente.

AHAI associada a anticorpos frios

A AHAI associada a anticorpos frios pode ser mediada por uma imunoglobulina do
tipo IgM e, menos frequentemente, por uma imunoglobulina do tipo IgG. O auto-anticorpo
IgM está associado com uma síndrome conhecida como doença de hemaglutinina fria,
enquanto que o auto-anticorpo IgG é encontrado com hemoglobinúria paroxística do frio.
A doença da hemaglutinina fria ocorre em indivíduos, usualmente, acima de 50 anos
de idade e, mais frequentemente, nas mulheres que nos homens. Em alguns casos, a
doença da hemaglutinina fria está associada a uma neoplasia linforreticular ou com distúrbio
auto-imune. Outros casos aparecem como complicação de uma infecção. Os casos não
associados a um distúrbio subjacente são classificados como idiopáticos.
Os sintomas e sinais variam amplamente. Alguns indivíduos podem se queixar de
acrocianose ou fenômeno de Raynaud. Outros terão episódios de hemólise após exposição
ao frio. Os achados laboratoriais, usualmente, indicam uma anemia. Esferócitos e eritrócitos
policromatofílicos estão presentes em grau variável no esfregaço sanguíneo. Pode haver
acentuada aglutinação de hemácias, que deve ser diferenciada da formação de rouleau.
Pode existir uma leucocitose branda.
O anticorpo frio é, usualmente, uma imunoglobulina do tipo IgM com especificidade
anti-I ou, menos frequentemente, anti-i. Raramente existem outras especificidades. Na
forma crônica idiopática da doença de hemaglutinina fria, o anticorpo tende a ser uma IgM
monoclonal κ , com especificidade anti-I ou uma IgM λ , com especificidade anti-i. O auto-
anticorpo é, também, capaz de fixar o complemento. Quando o título de anticorpo frio está
muito alto, a faixa térmica da atividade do anticorpo pode se estender até 37°C. o teste de
Coombs direto é positivo, apenas, se os reagentes contiverem atividade anticomplemento.
Assim, usualmente, observa-se um teste de Coombs positivo com um amplo espectro e
reagente não γ , mas não há aglutinação apenas com reagente γ .
A hemoglobinúria paroxística ao frio é um distúrbio muito raro que pode ocorrer em
indivíduos de qualquer idade. As mulheres são tão frequentemente envolvidas quanto os
homens. Os pacientes têm sintomas de hemólise aguda após exposição ao frio. Há
calafrios, febre, dor lombar e nos membros inferiores e hemoglobinúria. A forma aguda pode
aparecer após uma doença viral aguda, mas a forma crônica está associada com a sífilis
congênita.
Os achados laboratoriais consistem de anemia, reticulocitose, concentração de
bilirrubina indireta aumentada e presença de hemoglobina na urina. O soro contém uma
hemolisina fria, com atividade bifásica. Este anticorpo é uma imunoglobulina do tipo IgG que
fixa os primeiros componentes do complemento (C1 a C4) no frio (4°C). À medida que a
temperatura aumenta para 25 a 37°C, as proteínas restantes do complemento são ativadas,
resultando na lise de eritrócitos. A especificidade do anticorpo é dirigida contra o antígeno P.
Geralmente, o prognóstico é bom.

AHAI associada a anticorpos quentes e frios

A AHAI associada a anticorpos tanto quentes quanto frios é mediada por anticorpos
IgM quentes e complemento, bem como por hemaglutininas IgM frias. As mulheres são mais
propensas a desenvolver a doença do que os homens. Parece que há uma associação entre
os anticorpos AHAI combinados frios e quentes e o lupus eritematoso sistêmico (LES), onde
15 a 42% desses pacientes têm LES.

b) Anemia hemolítica iso-imune

A anemia hemolítica iso-imune, usualmente, ocorre em recém-nascidos após a


passagem transplacentária do anticorpo materno anti-hemácia fetal. A doença hemolítica
iso-imune do recém-nascido resulta, mais frequentemente, da incompatibilidade de
antígenos eritrocitários Rh e AB0 entre mãe e feto. Em raros casos, algum outro antígeno de
hemácia pode ser responsável por esta doença.
Na doença hemolítica iso-imune do recém-nascido devido a incompatibilidade de Rh,
a sensibilização prévia é necessária para iniciar o processo patológico. Esta sensibilização,
usualmente, ocorre durante a gravidez, quando as hemácias Rh (D) fetais cruzam a
placenta e entram na circulação de uma mãe com células Rh negativas. A sensibilização
materna também pode ocorrer por uma transfusão prévia incompatível. Em qualquer dessas
circunstâncias, os anticorpos IgG maternos são produzidos contra as células fetais. Se
ocorrer uma gravidez subseqüente em uma mãe sensibilizada, os eritrócitos fetais,
novamente, alcançam a circulação materna e reestimulam uma resposta de anticorpo,
resultando na transferência de anticorpos anti-Rh (D) através da placenta e na redução da
sobrevida da hemácia fetal.
No sistema AB0, os anticorpos anti-A e/ou anti-B da classe IgG podem aparecer
espontaneamente na mãe. Sua presença não necessita de transfusão prévia ou gravidez.
Como resultado, o primeiro filho pode sofrer de doença hemolítica iso-imune, quando existe
incompatibilidade AB0.
As características clínicas da doença hemolítica iso-imune do recém-nascido devido
a incompatibilidade Rh variam grandemente. Alguns recém-nascidos experimentam apenas
uma icterícia branda. Outros se encontram, inicialmente, acentuadamente pálidos e depois
desenvolvem a icterícia. Podem ter hepatoesplenomegalia proeminente. Esta doença pode
estar complicada por uma diátese hemorrágica, anormalidades ácido-básicas acentuadas e
kernicterus. Nos casos muito graves, os pacientes podem apresentar hidropsia fetal.
O exame precoce do sangue, usualmente, revela um aumento nos eritroblastos, que
pode incluir formas muito imaturas como os pró-eritroblastos. Apesar de este achado dar
nome à doença, eritroblastose fetal, a eritroblastose nem sempre está presente,
especialmente se o exame não for realizado imediatamente após o nascimento.
Até 2 x 106/µ l de eritroblastos em nascidos a termo e até 5 x 106/µ l de eritroblastos
em prematuros são vistos comumente nesta doença. Normalmente, os eritroblastos são em
média 0,5 x 106/µ l em nascidos a termo e de 1 a 1,5 x 106/µ l nos prematuros. O sangue do
cordão umbilical para o exame precoce é mais confiável que o sangue periférico (capilar)
por que as contagens de eritrócitos e hemoglobina podem estar consideravelmente
alteradas entre o nascimento e a ligação do cordão.
Geralmente, há uma anemia macrocítica de gravidade variável e um aumento nos
reticulócitos. Ocasionalmente, a anemia pode se desenvolver repentinamente no segundo
ou terceiro dia. A contagem de leucócitos está, frequentemente, elevada, com leucócitos
imaturos. Há uma acentuada hiperplasia normoblástica da medula óssea. Nas crianças
gravemente afetadas, pode haver trombocitopenia, depressão dos procoagulantes do
complexo de protrombina ou coagulação intravascular difusa. Um teste de Coombs direto
nos eritrócitos fetais indica a presença de um anticorpo IgG. Quando o soro materno e um
eluato dos eritrócitos fetais são incubados separadamente com células 0, pode-se,
usualmente, demonstrar a presença de anticorpo com especificidade Rh (D). nas mulheres
grávidas Rh negativo sabidamente sensibilizadas para Rh (D), o título de anticorpo Rh (D) é
determinado periodicamente durante a gravidez para servir como guia para a realização da
amniocentese.
A doença hemolítica iso-imune do recém-nascido associada com incompatibilidade
AB0 é menos grave do que a observada com a incompatibilidade Rh. Ocasionalmente, o
diagnóstico é sugerido pela presença de hiperbilirrubinemia inexplicável no recém-nascido
do grupo A ou B de uma mãe do grupo 0.
Os achados laboratoriais, usualmente, mostram uma anemia branda e modesta
reticulocitose. Ao contrário da doença iso-imune por incompatibilidade Rh, a esferocitose
pode estar proeminente na doença AB0 iso-imune. Porém, pode não haver anemia. As
células fetais são, usualmente, fracamente positivas com os reagentes de antiglobulina. O
soro do recém-nascido e os eluatos das células devem conter anticorpo anti-A e/ou anti-B.
Além disso, o soro materno deve conter altos títulos de anticorpos anti-A e/ou anti-B da
subclasse IgG.

c) Anemia hemolítica induzida por drogas

A anemia hemolítica imune pode ocorrer após a administração de drogas. 4


mecanismos parecem regular a hemólise imune.

Adsorção de imunocomplexos na membrana da hemácia

São conhecidas numerosas drogas que provocam uma resposta de anticorpos com
subseqüente adsorção de imunocomplexos na membrana dos eritrócitos: estibofeno,
quinidina, ácido para-aminosalicílico, quinina, fenacetina, inseticidas organoclorados, anti-
histamínicos, sulfonamidas, hidrazina de ácido nicotínico, clorpromazina, aminopirina,
dipirona, melfalan, ácido mefenâmico, sulfoniluréias, insulina e rifampicina. O anticorpo
induzido por drogas é, usualmente, IgM e tende a fixar o complemento, resultando na lise
das células.
Os pacientes apresentam hemólise intravascular aguda, hemoglobinemia e
hemoglobinúria. O teste de Coombs direto é positivo se os reagentes contiverem atividade
anti-complemento (reagente de Coombs poli-específico ou globulina anti-humana). A
reação, usualmente, é negativa com o reagente, por que contém pouco anti-IgM ou
especificidade de complemento.
O diagnóstico pode ser determinado por incubação do soro do paciente com a droga
na presença dos eritrócitos-alvo e observando a aglutinação, lise ou sensibilização dos
eritrócitos.

Adsorção de drogas na membrana da hemácia

Penicilinas e cefalosporinas combinam-se com as proteínas normalmente presentes


na membrana eritrocitária. Essas drogas, uma vez ligadas à membrana da hemácia, formam
grupos haptênicos e provocam uma resposta imune. São produzidos ambos os anticorpos,
IgM e IgG, mas apenas os anticorpos IgG estão associados com a hemólise imune. O
complemento não está envolvido. Os eritrócitos, envoltos pelos anticorpos IgG, são
presumivelmente removidos através dos receptores para porção Fc de imunoglobulina nos
macrófagos do baço.
O teste de Coombs está fortemente positivo. Os anticorpos eluídos dos eritrócitos
dos pacientes reagirão apenas com as hemácias previamente tratadas com penicilinas ou
cefalosporinas.

Indução dos auto-anticorpos por drogas

Em, aproximadamente, 15% dos pacientes que usam a droga anti-hipertensiva


metildopa, está presente um teste de Coombs direto positivo. O anticorpo é da classe IgG e
parece haver especificidade de Rh, em alguns casos. Porém, pode haver adsorção não
específica nos eritrócitos de γ -globulina alterada por exposição a metildopa. A metildopa
causa uma elevação do AMP cíclico intracelular linfocitário e uma inibição da atividade de
linfócitos T supressores. Esses efeitos podem levar à produção desregulada de auto-
anticorpos pelas células B de alguns pacientes.
O desenvolvimento da reação antiglobulina positiva é dependente da dose. 36% dos
pacientes têm uma reação antiglobulina positiva, quando consomem 2g ou mais de
metildopa por dia e 11% têm uma reação positiva quando tomam apenas 1g da droga por
dia. Ocorre uma anemia hemolítica imune em menos de 1% dos pacientes. A levodopa,
procainamida e o ácido mefenâmico são outras drogas que têm sido relatados como
causadoras da anemia hemolítica auto-imune de um modo similar à metildopa.

Adsorção imunológica de imunoglobulinas na membrana da hemácia

Parece que as cefalosporinas alteram a membrana eritrocitária, resultando numa


adsorção não específica de proteínas plasmáticas em sua superfície. Como resultado, as
imunoglobulinas IgG e IgM podem se ligar frouxamente à membrana da hemácia. Este
fenômeno pode, então, causar uma reação direta de antiglobulina positiva.

Pseudo-anemias

Diz-se haver pseudo-anemia quando há diminuição das cifras hematimétricas por


aumento do volume plasmático. Contagem de eritrócitos, concentração de hemoglobina e
hematócrito diminuem sem haver baixa da massa eritro-hemoglobínica circulante: o
eritrograma não é representativo da realidade in vivo.
A pseudo-anemia é fisiológica em, pelo menos, 2 eventualidades: na gestação e nos
atletas em treinamento continuado. É componente principal da anemia que acompanha
esplenomegalia.

1. Pseudo-anemia da gravidez

A partir do terceiro mês de gestação, há um progressivo aumento do volume


plasmático, o qual chega a 30 a 40% em torno do quinto mês e estaciona no sétimo mês. A
massa eritrocitária circulante também aumenta, motivo da policromatofilia no hemograma,
mas apenas 10 a 20%, o que causa uma hemodiluição, com baixa paralela de eritrócitos,
concentração de hemoglobina e hematócrito.
O aumento do volume plasmático é proporcional ao tamanho do concepto, e pode
chegar a 60% na gravidez gemelar. A tabela 8 mostra um balanço das alterações volêmicas
da gravidez, em uma mulher de 55kg. O uso do hematócrito deve-se à tradição de mantê-lo
como parâmetro para cálculos volêmicos.

Tabela 8 – Volemia e eritrograma na gravidez


Determinação Antes da gravidez Entre 4 e 5 meses Entre 7 e 8 meses
Volume plasmático (ml) 2600 3150 3750
Volume globular (ml) 1400 1450 1550
Volemia total (ml) 4000 4600 5300
Hematócrito (%) 40 36 33
Hemoglobina (g/dl) 13,0 11,7 10,8

A pseudo-anemia da gravidez é teleologicamente sensata: há aumento da massa


hemoglobínica, que favorece o transporte de oxigênio, cujo consumo aumenta em 15% na
gravidez. Há mais plasma, e circulação aumentada nos tegumentos e nos rins, favorecendo
a perda de calor e as maiores necessidades excretórias da gravidez. O problema do
obstetra, frente ao hemograma da grávida, é a distinção entre o que é hemodiluição e o que
é anemia real, desencadeada pela gravidez ou pré-existente.
O balanço do ferro na gestação é negativo: há necessidade transitória de 400 a
500mg para aumento da massa hemoglobínica, perda de 300 a 400mg para o feto e a
placenta e perdas variáveis nas manobras obstétricas. Em compensação, há economia de
250 a 400mg pela amenorréia da gestação e da lactação. Levando-se em conta a
exigüidade das reservas de ferro nas mulheres, principalmente nas populações pobres,
compreende-se que a anemia ferropriva seja uma complicação freqüente na gravidez. O
mais racional é suplementar todas as gestações com sulfato ferroso oral (300mg/dia por 3 a
4 meses). Se, apesar da complementação, houver concentração de hemoglobina abaixo de
10g/dl, não se deve aumentar a dose de ferro nem injetá-lo. Deve-se pesquisar outra causa
para a anemia, principalmente anemia de doença crônica, e dosar a ferritina para confirmar
se há carência ou não de ferro. Não se encontrando nenhuma causa, deve-se se tratar de
um exagero de hemodiluição.
Em gestantes que vivem em baixos níveis sócio-econômicos, fazer, também, a
complementação com ácido fólico, principalmente se houver queixa de anorexia ou se o
hemograma mostrar aspectos megaloblásticos (neutrófilos plurissegmentados e macrócitos).
O esfregaço de sangue periférico mostra, frequentemente, leve esferocitose, podendo
haver, até, aumento da CHGM. O leucograma altera-se muito e de modo irregular: há
neutrofilia de mínima a considerável, com ou sem desvio à esquerda. Contagens de
leucócitos acima de 20000/µ l, com mais de 16000/µ l de neutrófilos não são raras. A
neutrofilia continuada pode causar aparecimento de granulações tóxicas sem significado
patológico. A presença de mielócitos em pequena quantidade é usual. Casos extremos de
neutrofilia e mielocitose podem até ser considerados leucemóides. O uso do leucograma na
busca de complicações infecciosas ou inflamatórias na gravidez é imprudente. A contagem
de plaquetas diminui de 10 a 30% na gravidez. A diminuição é irrelevante e assintomática.
Pode ser causada pela hemodiluição.
2. Pseudo-anemia dos atletas

O treinamento desportivo intenso e continuado ocasiona um aumento do volume


plasmático de até 20%. Como não há aumento simultâneo da volemia eritróide, a baixa das
cifras hematimétricas é relevante. É possível que a queda da viscosidade sanguínea
compense, com vantagem, a diminuição da capacidade de transporte de oxigênio, o que
tornaria teleologicamente sensata, também, esta resposta adaptativa. É curioso que, em
eqüinos em treinamento, ocorra o fenômeno inverso: há aumento da concentração de
hemoglobina.
Em jogadores profissionais de futebol a concentração de hemoglobina é, em média,
1,2g/dl inferior aos limites de referência para sexo e idade. A corrida de longa distância
favorece o sangramento alto no trato digestivo. Quando muito repetida, pode causar anemia
ferropriva.

3. Hiperesplenismo

O baço normal do adulto pesa 120 a 150g e 35% do peso corresponde ao sangue
em trânsito. O fluxo normal faz-se da zona marginal dos seios venosos e dura 30 a 60
segundos. Quando há esplenomegalia, o aumento do fluxo faz-se pelos cordões esplênicos,
cruzando as fenestrações da membrana basal do endotélio. A circulação dos eritrócitos por
essa via é lenta, podendo ultrapassar 20 minutos. O acúmulo e retenção decorrentes podem
ser consideráveis. Em esplenomegalias moderadas chega a 200ml, em grandes
esplenomegalias pode ultrapassar metade da volemia eritrocitária. O plasma retorna à
periferia e há aumento adicional de plasma para reconstituição volêmica, de modo que o
sangue dilui-se: á a pseudo-anemia, proporcional à magnitude da esplenomegalia.
Retidos duradouramente nos cordões esplênicos, junto à intensa atividade
macrofágica, os eritrócitos têm sobrevida encurtada: é o componente hemolítico do
hiperesplenismo. Há, igualmente, retenção de plaquetas e granulócitos, com
trombocitopenia e granulocitopenia variáveis, raramente graves, a ponto de causar sintomas
hemorrágicos ou suscetibilidade a infecções. A pancitopenia do hiperesplenismo
acompanha-se de medula ricamente celular. A esplenectomia, quando possível e se
indicada, corrige todas as manifestações hematológicas do hiperesplenismo.