CORTICOSTERÓIDES - CONCEITOS BÁSICOS E APLICAÇÕES CLÍNICAS

DURVAL DAMIANI1 NUVARTE SETIAN 2 VAÊ DICHTCHEKENIAN 1

Os corticosteróides de modo geral, e em particular, os glicocorticóides, constituem-se em um grupo de drogas muito usadas em medicina clínica, nem sempre, porém, com indicações precisas. Em virtude de seu amplo espectro de atividade e por serem os mais potentes antiinflamatórios existentes, encontram uso praticamente em todas as especialidades, No entanto, é justamente esse "amplo espectro" de atividade que os torna capazes de provocar efeitos colaterais, que não poupam praticamente nenhum tecido do organismo humano. Essa revisão tem por objetivo fornecer conhecimentos básicos para o uso seguro e fundamentado dos glicocorticóides.
CONSIDERAÇÕES BÁSICAS Anatomia e embriología da supra-renal

transformando na córtex definitiva. Durante a vida fetal, a córtex supra-renal é maior que o próprio rim, possibilitando-nos falar de uma supra-renal fetal, bastante diferente anatômica e fisiológicamente, da supra-renal da criança ou do adulto. A porção medular da adrenal tern origem nas simpatogonias que migram da crista neural. As glândulas adrenais têm forma piramidal, aspecto convoluto, pesam cinco gramas cada e situam-se no pólo superior dos rins. A irrigação arterial é suprida pela aorta, artérias frénicas e artérias renais e sua drenagem venosa é feita por uma rede que confluí numa calibrosa veia que se dirige para as veias cava ou renal.
Histología

Entre a quarta e a sexta semanas da vida intra-uterina, células do mesoderma celômico da parede abdominal posterior, próximas à porção anterior do mesonefro, condensam-se e vão se constituir na adrenal fetal. Por volta da décima semana de vida intra-uterina, pequenas células basófilas rodeiam esse grupo de células e vão se

Histológicamente, a córtex da supra-renal é constituída por uma camada mais externa, a zona glomerulosa, responsável pela produção de mineralocorticóides, outra mais central e a mais importante, por ser responsável pela produção de cortisol, a zona fasciculada e uma porção mais interna, a zona reticularis, produtora de hormônios sexuais 9. A produção do cortisol, protótipo dos glicocorticóides, é controlada pelo hipotálamo e hipófise que mantêm seus níveis nas estreitas faixas de variação observadas durante o dia.
Glândulas acessórias

Instituto da Criança "Prof. Pedro de Alcantara" do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Unidade de Endocrinología & Distúrbios do Crescimento. 1 Assistente. 2 Professor Livre-Docente de Pediatria e Chefe da Unidade. Aceito para publicação em 3 de julho de 1984.

No seu caminho de migração embriológica, desde a crista genital até sua posição final no

o que redundaria numa menor produção de cortisol por unidade de superfície corpórea e. diferenças quantitativas de acordo com a idade da criança e do adolescente. Dessa forma. encontrou-se um produto semelhante à aldosterona em todas as idades fetais. que outros fatores. Em fetos de nove a vinte e uma semanas de vida já foram identificados hormônios da linhagem androgênica como androstenodiona.pólo superior do rim. com sua atividade tipo LH (luteotrófica) principalmente na primeira metade da gestação. sob o aspecto qualitativo. 1). alguns aspectos são interessantes. resultando numa hipertrofia adrenal e aumento da esteroidogênese. Quanto aos hormônios retentores de sódio. no entanto. Assim. buscando um equilíbrio final 2 . além do ACTH. A segunda hipótese destaca a atuação da gonadotrofia coriônica (HGC). É o cortisol o hormônio responsável pela retroinibição negativa. constituindo-seem verdadeiras glândulas acessórias. pois os níveis encontrados precedendo o pico de secreção seriam inadequados para produzir os níveis séricos encontrados 3 . havendo contudo. seguindo um ritmo circadiano onde o máximo de produção é atingida às oito horas da manhã (para uma pessoa normal em termos de vigília e sono) e o mínimo a zero hora (Fig. a glândula de um feto com poucas semanas de vida é capaz de produzir enzimas necessárias para promover ações metabólicas a partir do colesterol 2 . Através desse mecanismo de retroinibição. Assim. deidroepiandrosterona (DHEA) e 11 beta hidróxi delta 4. A supra-renal fetal Ao lado do peculiar padrão de desenvolvimento anatômico citado. 2). no ligamento largo do útero. Quanto à produção de andrógenos. Já o cortisol foi identificado a partir da 16? semanas. Por sua vez. seriam responsáveis pelo ritmo circadiano de secreção do cortisol. centros corticais mais altos regulam a secreção hipotalâmica do CRF 8 . conseqüentemente. estudos histológicos revelaram afinidade da zona fetal e tumores adrenais virilizantes pelo mesmo corante. a supra-renal pode deixar restos glandulares que mantêm sua atividade secretora. ou seja. As vias metabólicas seguidas pela supra-renal fetal durante a esteroidogênese são as mesmas do adulto. e comparável às concentrações do cortisol livre. os níveis de cortisol são mantidos em faixas estreitas. . Parece. durante a gestação. havendo duas hipóteses principais: a primeira dá ao hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) o papel de comando. ativo dos dois lados da placenta. aumento da produção do ACTH hipofisário. a zona fetal apresenta deficiência relativa da enzima três beta-hidroxiesteróide desidrogenase. sendo porém menor a concentração fetal do cortisol ligado à globulina. ocorre uma transferência placentería do cortisol bidirecionalmente. a supra-renal fetal é absolutamente ativa quanto à produção de hormônios esteróides. a glândula supra-renal é controlada pelo ACTH secretado na porção anterior da pituitaria sob estímulo do fator liberador hipotalâmico (CRF). Os mecanismos reguladores da produção dos hormônios da adrenal do feto são controvertidos. cordão espermático e junto aos testículos. tanto pela córtex definitiva quanto pela zona fetal. Assim. tanto em nível de hipófise quanto de hipotálamo (Fig. sendo substituída na segunda metade da gravidez pelo próprio LH hipofisário fetal estimulado agora pelo estrógeno placentário.

Biossíntese dos glicocorticóides A biossíntese dos glicocorticóides é estimulada pelo ACTH que ativa a 20. As preparações não esterificadas (acetato de hidrocortisona. no entanto. como aumento do apetite (comum com dexametasona) ou quadros semelhantes à dermatomiosite (comum com triamcinolona). como é o caso da CBG que tem uma ligação mais firme. mais curta que a da dexametasona. sem prejuízo da ação. cuja concentração é maior na circulação fetal do que na materna. Lembramos que é só a fração livre. não ligada a proteínas. responsável pela transformação do colesterol em pregnenolona (Fig. 3). se usadas em áreas extensas e/ou inflamadas. succinato sódico de metilprednisolona. O rim e a mucosa intestinal também têm sistemas de conjugação mas exercem papel secundário quando comparados ao fígado. formando complexos não covalentes. a prednisona é a droga de escolha. Transporte do cortisol Ao entrar na corrente sangüínea. 22 desmelase. ser utilizado a cada 24 horas. após quatro a seis doses. Para uso por via oral. da globulina carregadora do corticosteróide. Seus níveis. utilizado dessa forma. O inverso ocorre com a cortisona. A prednisona é a droga de escolha para esquemas em dias alternados. o cortisol liga-se às proteínas plasmáticas. metilprednisolona. com a conversão final do esteróide a um composto hidrossolúvel menos ativo. o cortisol começa a desaparecer rapidamente após 20-30 minutos. já que sua vida média. triamcinolona e betametasona. aos níveis de 15mg/100ml de cortisol. com força de ligação fraca. A concentração de CBG. Vida média e reciclagem Após administração endovenosa. Em uso tópico. a vida média é aproximadamente 70 minutos e. de cerca de quatro horas quando usadas por via intramuscular. O acetato de hidrocortisona. fosfato sódico de hidrocortisona. Parte é reabsorvido no intestino formando um ciclo entero-hepático de esteróides. no lado fetal são superiores aos do cortisol. principalmente albúmina. A produção diária do cortisol é de cerca de 15mg/m 216 . maior sua solubilidade no tecido gorduroso. A quantidade livre eliminada na urina é insignificante. que será então eliminado na bile. fosfato sódico de dexametasona) alcançam níveis séricos máximos após 15-30 minutos e a vida média plasmática é de 90 minutos. é tão baixa em condições normais que. O metabolismo é principalmente hepático. mantendo-se uma relação definitivamente superior do lado materno em função dos níveis de transcortina. quanto menos polar. libera o eixo rapidamente no dia em que não se administra a droga. mais prolongada. prednisolona. triamcilona) têm absorção mais leita e vida média . São absorvidas pela pele e. podendo. Absorção e vias de administração As preparações hidrossolúveis esterificadas (succinato sódico de hidrocortisona. seus sítios de ligação já estão saturados. quando administrada por via endovenosa. Passagem de hormônios da supra-renal através da placenta O cortisol tem passagem bidirecional através da barreira placentária. que irá exercer sua ação em nível tecidual. apresenta um certo efeito de depósito. ou seja. Além dessa ligação fraca com albúmina há proteínas que se ligam mais especificamente ao cortisol. Distribuição aos tecidos O maior fator na distribuição do cortisol aos tecidos é sua solubilidade. podem atingir níveis séricos de supressão do eixo 7 . as preparações contêm hidrocortisona. no adolescente. por apresentar boa absorção e não apresentar alguns efeitos colaterais. 100 minutos. Abaixo dos seis anos.

A potência relativa dos corticosteróides é apresentada na tabela 1. onde ligar-se-á a sítios aceptores nos cromossomos. não é o que se tem registrado na literatura e os poucos casos são considerados como exceção. habilidade de transporte de membranas e do próprio poder de ação no local desejado. diante de ACTH fetal inibido crónicamente. Enzimas como 17 alfahidroxilase. 17. admitindo-se. chamado sítio de iniciação e é sintetizado um RNA mensageiro que transporta o código responsável por uma síntese proteica em nível ribossomal. haveria um quadro de insuficiência supra-renal. mas também pelo fígado do feto 22. Nesse contexto do mecanismo de ação do cortisol. Terapia corticosteróide materna durante a gravidez Uma vez que o corticóide cruza a barreira placentería. então. Mecanismo e ação do cortisol Ao chegar às células-alvo. no que diz respeito à produção e metabolização de hormônios esteróides em geral e de estrógenos em particular. Para tanto. que transferida ao feto dá lugar à 20 alfa hidróxi progesterona. deve-se saber qual é a taxa de cortisol secretada pela criança considerada. tal fato não está definido. suspenso abruptamente. Esse processo faz que haja acúmulo do hormônio no interior das células-alvo pois. é convertida em estriol por atuação de enzimas hepáticas e será detectado em grande quantidade na urina fetal e mecônio. Contudo. seria de esperar que. Se a absorção via oral fosse 100%. Uma vez que o complexo receptor-hormônio liga-se à cromatina. dependendo do tempo de uso e da idade da criança. o conceito é contestado já que tais efeitos podem surgir mesmo com doses pequenas. essas células devem ser banhadas continuamente por altas concentrações hormonais para que a resposta se mantenha e isso leva a variadas respostas teciduais frente a uma mesma dose do hormônio esteróide. O passo seguinte é a entrada desse complexo receptor-hormônio para o interior do núcleo. proteínas. 15mg/m2/dia. que são os precursos desses estrógenos. o cortisol atravessa a membrana citoplasmática e liga-se a receptores citosólicos. Relação entre estrutura e atividade dos corticosteróides Modificações na estrutura bioquímica do cortisol podem levar a alterações na potência biológica devido a mudanças na absorção. que apresentam alta afinidade à estrutura molecular do cortisol. Dose fisiológica e dose farmacológica Alguns autores conceituam dose farmacológica em função dos efeitos colaterais provocados.Unidade feto-placentária Existe uma integração funcional importante entre feto e placenta. Admite-se que essa progesterona placentería seja o principal precursor para que a adrenal fetal sintetize cortisol e corticosterona. taxa de transformação metabólica. da síntese que foi iniciada naquela célula-alvo particular13. em função de fatos como este. excreção. . uma RNA polimerase liga-se a uma região específica do DNA. ligação proteica. se não houver receptores. mais especificamente à fração não histona do DNA12. também participa a 16 alfa hidroxilase produzida não só pela supra-renal. com resultado final de estimular a produção de DHEA-S. no momento do parto. Grande parte do estradiol produzido pela placenta retorna ao feto. Ainda na placenta.20 liase e sulfoquinase são significativamente produzidas na supra-renal. todos os seus efeitos podem ser deduzidos através de moléculas receptoras específicas. não haverá efeito. isto é. Outro fator que influencia a resposta é a estabilidade do complexo hormônio-receptor: se o complexo se dissocia rapidamente. O efeito final do hormônio esteróide dependerá. para fins práticos. que em parte volta à placenta. Também se registra fissura palatina em fetos de animais que ingeriram crónicamente a cortisona. Na espécie humana. com alterações no estado fisiológico do desenvolvimento e mesmo pela presença de outros hormônios. não se tendo explicação para o fato 15. A matéria prima para fabricação desses esteróides pela placenta provém de glândula supra-renal do feto que é capaz de produzir quantidades apreciáveis de delta . pode ser produzida a progesterona. Essa taxa pode chegar a 25mg/dia. Considera-se como fisiológica a dose de prednisolona igual ou menor do que 6mg/m 2 /dia 2 . repetindo-se o ciclo. naquelas as proteínas receptoras desviam esse equilíbrio para o interior das células. toda dose de prednisolona superior a 6mg/dia deveria ser considerada farmacológica.OH esteróides. A magnitude da resposta celular vai depender da concentração intracelular de receptores e essa concentração em um determinado tecido pode variar com a idade. enquanto nas outras células o hormônio entra e sai livremente. Nessa produção.5 beta . O conceito mais freqüentemente proposto se baseia na dose empregada.

até um ano após a suspensão da droga. poderá ser suspensa abruptamente. Como interromper a terapêutica glicocorticóide Quando usada por cinco dias ou menos.19 . durante a suspensão do corticóide. Se a terapêutica prolongar-se por mais de cinco dias. As doses utilizadas deverão ser sempre as menores que possibilitem uma máxima resposta terapêutica e sempre que a doença permitir. deve-se considerar: a) se os sintomas forem leves. na grande maioria. o que minimiza os efeitos colaterais. já que a droga pode modificar a tal ponto o quadro clínico inicial que se torna mesmo impossível estabelecer diagnóstico após seu uso. introdução de dupla ligação no anel A (Fig. TERAPÊUTICA COM GLICOCORTICÓIDES Princípios e considerações gerais Ao se indicar terapêutica glicocorticóide é importante.hidroxilação da posição 16 elimina o poder retentor de sal 7 . em primeiro lugar. no segundo caso 10. 4) do cortisol (prednisolona e prednisona) promove aumento da atividade sobre o metabolismo dos hidratos de carbono e diminuição do poder retentor de sal. Em segundo lugar. haver um diagnóstico. Pacientes que receberam glicocorticóides como substituição ou que tomaram doses supressoras por mais de três meses. A introdução do flúor na posição 9 alfa do anel B aumenta todas as atividades biológicas dos glicocorticóides. Nunca se deve fazer um "teste terapêutico" com glicocorticóides 1. A droga de escolha para tal esquema é a prednisona. A presença do oxigênio na posição 11 é responsável pela ação antiinflamatória dos corticosteróides. apenas observar pois. verificar se não há outra droga de menos efeitos colaterais como alternativa. as doses serem duplicadas ou triplicadas no primeiro caso e. o paciente apresentar sintomas da doença de base. A metilação ou Se. devem ser orientados no sentido de. a suspensão deverá ser mais cautelosa de acordo com o seguinte esquema (segundo Samuels): Assim. b) se forem graves. administrada em tomada única. A tabela 1 ilustra melhor o exposto acima. deve-se abandonar o esquema de retirada e aumentar-se a dose do corticóide 18 . reintroduzidas nesse período. introduzir um esquema em dias alternados. . em presença de "stress". haverá desaparecimento em dois ou três dias. pela manhã20.

Tal acometimento ósseo deve-se à ação antianabólica das doses farmacológicas utilizadas. l) Miopatia — Principalmente com triamcinolona e dexametasona. ativam a lipólise provocando aumento dos ácidos graxos livres e glicerol. B) Metabolismo de proteínas. Perda de sódio pode ocorrer com betametasona. Efeitos colaterais A) Características cushingóides — Disposição centrípeta do tecido gorduroso. L) Outros distúrbios metabólicos — Alteração da tolerância a glicose ou diabetes melito em indivíduos predispostos14. Ações gerais A) Antiinflamatória e antialérgica — Os glicocorticóides têm a capacidade virtual de inibir todos os componentes envolvidos no processo inflamatorio. bem como retardo de idade óssea11.O esquema gradual de retirada de corticóides visa à recuperação do eixo hipotálamo-hipófise-SR que. triamcinolona ou metil-prednisolona. estabilizam as membranas. deve-se ter em mente o eventual contágio da criança a ser tratada: em terapêutica esteróide instituída há menos de cinco dias. inibem a fagocitose dos macrófagos. dependendo do tempo de uso. A pressão arterial deve ser avaliada periodicamente em todo paciente sob corticoterapia. Fraturas de ossos longos também são observadas com menor freqüência. Desaparece com a substituição da medicação por prednisona ou prednisolona. hidrocortisona e mais raramente predisona. Tais alterações provocam hiperglicemia. com alta mortalidade. no sexo feminino. que pode assumir formas muito graves. De particular importância é a varicela. E) úlcera péptica — Raramente ocorre em crianças. a presença de varicela exige a retirada imediata da droga. recomenda-se não diminuir a dose ou. . D) Infecções bacterianas — Nas doses habituais. C) Eletrólitos e água — Todos os glicocorticóides promovem perda de potássio pelo rim e aumentam o "clearance" de água livre. Em ministrações eletivas. simulando pseudotumor cerebral e alterações do humor podem ocorrer com altas doses por tempo prolongado. C) Infecções virais — Os corticóides deprimem a imunidade celular facilitando a progressão de infecções virais. Além disso. pode haver prejuízos irreversíveis na altura final. triamcinolona e metilprednisolona promovem excreção de sódio. antagonizam a ação vasodilatadora das bradicininas e prostaglandina E. Retenção de sódio principalmente com cortisona. B) In i bicão do crescimento — As doses que interferem no crescimento são variáveis de criança para criança e. em caso de ministração já superior a cinco dias quando do aparecimento da varicela. H) Osteoporose e fratura vertebral — Mais comum entre crianças maiores e adolescentes. particularmente a dos lisossomos. em casos de uso em doses farmacológicas por mais de três meses. A retenção de sódio é promovida principalmente pelos glicocorticóides naturais (cortisol e cortisona) sendo inexistente ou de pequena magnitude com os sintéticos. D) No sistema nervoso central — Aumentam a excitabilidade da córtex cerebral. os corticóides têm pouca interferência sobre a imunidade humoral. hidratos de carbono e lípides — Estimulam a neoglicogênese. linfopenia. F) Eleitos no sistema nervoso central — Quadros convulsivos. com adiposidade predominantemente fácio-escápulo-torácica21. leva cerca de nove meses para se recuperar 5 (Quadro 1). inibem a captação de glicose pelos músculos. não trazendo problemas em relação à infecção bacteriana. Provocam neutrofilia. J) Distúrbios hidreletrolíticos e acidobásicos — Hipopotassemia e alcalose metabólica. Betametasona. em casos de alta gravidade. tentando aproveitar alguns efeitos benéficos dos glicocorticóides em doses altas. impedindo o extravasamento de enzimas líticas no local da lesão 6 . G) Hipertensão — Principalmente em casos de comprometimento renal ou vasculite generalizada. até aumentá-la.

P. J. Endrocrinol. — Drug Use in Pregnancy. — Disorders of the adrenal cortex. a partir de uma dose três vezes a fisiológica ("dose de stress") procede-se à retirada gradual conforme discutido no item "esquema de retirada". Tradução de Helcio B. Doenças alérgicas e auto-imunes. S. CHAMBERLAIN. em doenças inflamatorias e infecciosas. 14. J. Engl. O'MALLEY. HILLHOUSE. D. Endocrine and Genetic Disorders of Children. 52: 631. sem dúvida constituem-se numa poderosa arma em Medicina Clínica. HAYNES. N. B. In Gardner. dividida em três tomadas. Med. 18. Effects on growth and adrenal function. SAMUELS. V. Postgrad. W. E. E. Pharmacological properties and principles of corticosteroid use (part I). Clin. Após a fase inicial. R. Corradini. J. Med. H. entre 24 e 36 semanas de gestação na dose de 12mg/24h tem levado a resultados promissores 17. JONES. F. M. 52. R. G. — Endocrine and Genetic Diseases of Childhood and Adolescence. J. The search for the primary site of hormone action. — Evidence for extrapituitary mechanisms mediating the morning peak of plasma cortiscol in man J. 1976. por aumentar a maturação pulmonar. Tex. C. C. I. ZACHMANN. A. 1973. Med. Paulo. P. C. Assim. — Mechanisms of action of steroid hormones. L. independentemente do peso da criança.. Doses e esquemas de administração estão em constante modificação segundo a experiência clínica e os corticosteróides. & KELLEY. M. Tumores de supra-renal — Durante a extirpação cirúrgica. et al. Sci. 625. na dose de 0. 13.05 a 0. Após a cirurgia. — Use and abuse of adrenocortical steroid hormones in clinical practice. — The receptors of steroid hormones. — Princípios gerais da terapêutica pelos corticosteróides. independentemente do peso da criança. Ass. 15. Insuficiência da supra-renal — Recomendamse doses fisiológicas de hidrocortisona. J. V. J. ed. a betametasona administrada à mãe. P. 1974. GREAVES. Amer. Endocr. GRABER. In Gardner. 4. 20. & MATTAR. 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Postgrad. — Steroids in the assessment of prenatal development.. Amer. FLEISCHMANN. T. STREETEN. 1/4 à tarde e 1/4 à noite. W. Rev. A. SPIELBERG. Complications and therapeutic indication (part II). 234: 32. em meningites tuberculosas. S. Endocrine and Genetic Disorders of Children. Paediatrician 2: 188. 82: 365. II — Não endocrinas O número de doenças onde já se tentou uma terapia com glicocorticóides é muito grande e não é objetivo dessa revisão entrar em pormenores sobre cada uma delas mas apenas oferecer uma noção geral das amplas possibilidades terapêuticas desse grupo de drogas. — Metabolic. T. — Corticosteroid therapy. como as doenças do conectivo. 1976. — Adrenocorticotropic hormone. 10. Engl. 295: 547. M. — Cushing's syndrome in childhood. contata-se um grande campo de aplicação. o paciente deve ser suplementada com hidrocortisona por via endovenosa já que seu eixo encontra-se bloqueado pela secreção de tumor. Acredita-se que cada especialista terá sua experiência sobre esta ou aquela preparação para uma determinada doença. & KITCHIN. 1976. Saunders. Metab. Hosp. & MURAD. Med. L. 1975. A. 1976. — Metabolic. In Kelley. 1 a 2mg por via intramuscular uma vez ao dia. — Biosynthesis and metabolism of the steroid hormones. Clin. 1984. — Anti-inflamatory action of corticosteroids. LOEB. W. Med. D. L. J. Uma reavaliação. New York. Em membrana hialina.58: 410. W. afecções da pele. Philadelphia. 52: 615. N. Clin. . J. — The effect of administered corticosteroids on the growth of children. São Paulo. T. 73: 403. 1980.. B. H. — Corticosteroid therapy. Ass. S. Am. STREETEN. Pediat. N. New York. L — Dynamics and mechanics of corticosteroid feedback at the hypothalamus and anterior pituitary gland. BRYAN. O'MALLEY. LIMBECK. 944. — Textbook of Endocrinology. B.