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CORTICOIDE

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CORTICOSTERÓIDES - CONCEITOS BÁSICOS E APLICAÇÕES CLÍNICAS

DURVAL DAMIANI1 NUVARTE SETIAN 2 VAÊ DICHTCHEKENIAN 1

Os corticosteróides de modo geral, e em particular, os glicocorticóides, constituem-se em um grupo de drogas muito usadas em medicina clínica, nem sempre, porém, com indicações precisas. Em virtude de seu amplo espectro de atividade e por serem os mais potentes antiinflamatórios existentes, encontram uso praticamente em todas as especialidades, No entanto, é justamente esse "amplo espectro" de atividade que os torna capazes de provocar efeitos colaterais, que não poupam praticamente nenhum tecido do organismo humano. Essa revisão tem por objetivo fornecer conhecimentos básicos para o uso seguro e fundamentado dos glicocorticóides.
CONSIDERAÇÕES BÁSICAS Anatomia e embriología da supra-renal

transformando na córtex definitiva. Durante a vida fetal, a córtex supra-renal é maior que o próprio rim, possibilitando-nos falar de uma supra-renal fetal, bastante diferente anatômica e fisiológicamente, da supra-renal da criança ou do adulto. A porção medular da adrenal tern origem nas simpatogonias que migram da crista neural. As glândulas adrenais têm forma piramidal, aspecto convoluto, pesam cinco gramas cada e situam-se no pólo superior dos rins. A irrigação arterial é suprida pela aorta, artérias frénicas e artérias renais e sua drenagem venosa é feita por uma rede que confluí numa calibrosa veia que se dirige para as veias cava ou renal.
Histología

Entre a quarta e a sexta semanas da vida intra-uterina, células do mesoderma celômico da parede abdominal posterior, próximas à porção anterior do mesonefro, condensam-se e vão se constituir na adrenal fetal. Por volta da décima semana de vida intra-uterina, pequenas células basófilas rodeiam esse grupo de células e vão se

Histológicamente, a córtex da supra-renal é constituída por uma camada mais externa, a zona glomerulosa, responsável pela produção de mineralocorticóides, outra mais central e a mais importante, por ser responsável pela produção de cortisol, a zona fasciculada e uma porção mais interna, a zona reticularis, produtora de hormônios sexuais 9. A produção do cortisol, protótipo dos glicocorticóides, é controlada pelo hipotálamo e hipófise que mantêm seus níveis nas estreitas faixas de variação observadas durante o dia.
Glândulas acessórias

Instituto da Criança "Prof. Pedro de Alcantara" do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Unidade de Endocrinología & Distúrbios do Crescimento. 1 Assistente. 2 Professor Livre-Docente de Pediatria e Chefe da Unidade. Aceito para publicação em 3 de julho de 1984.

No seu caminho de migração embriológica, desde a crista genital até sua posição final no

encontrou-se um produto semelhante à aldosterona em todas as idades fetais. alguns aspectos são interessantes. Assim. durante a gestação.pólo superior do rim. . Através desse mecanismo de retroinibição. sendo substituída na segunda metade da gravidez pelo próprio LH hipofisário fetal estimulado agora pelo estrógeno placentário. seriam responsáveis pelo ritmo circadiano de secreção do cortisol. os níveis de cortisol são mantidos em faixas estreitas. resultando numa hipertrofia adrenal e aumento da esteroidogênese. tanto pela córtex definitiva quanto pela zona fetal. além do ACTH. conseqüentemente. ativo dos dois lados da placenta. Os mecanismos reguladores da produção dos hormônios da adrenal do feto são controvertidos. Quanto à produção de andrógenos. e comparável às concentrações do cortisol livre. no ligamento largo do útero. 1). A supra-renal fetal Ao lado do peculiar padrão de desenvolvimento anatômico citado. sendo porém menor a concentração fetal do cortisol ligado à globulina. no entanto. a glândula de um feto com poucas semanas de vida é capaz de produzir enzimas necessárias para promover ações metabólicas a partir do colesterol 2 . Em fetos de nove a vinte e uma semanas de vida já foram identificados hormônios da linhagem androgênica como androstenodiona. ocorre uma transferência placentería do cortisol bidirecionalmente. deidroepiandrosterona (DHEA) e 11 beta hidróxi delta 4. constituindo-seem verdadeiras glândulas acessórias. havendo duas hipóteses principais: a primeira dá ao hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) o papel de comando. Assim. seguindo um ritmo circadiano onde o máximo de produção é atingida às oito horas da manhã (para uma pessoa normal em termos de vigília e sono) e o mínimo a zero hora (Fig. ou seja. Quanto aos hormônios retentores de sódio. que outros fatores. havendo contudo. As vias metabólicas seguidas pela supra-renal fetal durante a esteroidogênese são as mesmas do adulto. a zona fetal apresenta deficiência relativa da enzima três beta-hidroxiesteróide desidrogenase. a supra-renal pode deixar restos glandulares que mantêm sua atividade secretora. pois os níveis encontrados precedendo o pico de secreção seriam inadequados para produzir os níveis séricos encontrados 3 . A segunda hipótese destaca a atuação da gonadotrofia coriônica (HGC). 2). a supra-renal fetal é absolutamente ativa quanto à produção de hormônios esteróides. Por sua vez. Dessa forma. buscando um equilíbrio final 2 . cordão espermático e junto aos testículos. centros corticais mais altos regulam a secreção hipotalâmica do CRF 8 . tanto em nível de hipófise quanto de hipotálamo (Fig. o que redundaria numa menor produção de cortisol por unidade de superfície corpórea e. É o cortisol o hormônio responsável pela retroinibição negativa. aumento da produção do ACTH hipofisário. Parece. sob o aspecto qualitativo. diferenças quantitativas de acordo com a idade da criança e do adolescente. Já o cortisol foi identificado a partir da 16? semanas. estudos histológicos revelaram afinidade da zona fetal e tumores adrenais virilizantes pelo mesmo corante. a glândula supra-renal é controlada pelo ACTH secretado na porção anterior da pituitaria sob estímulo do fator liberador hipotalâmico (CRF). com sua atividade tipo LH (luteotrófica) principalmente na primeira metade da gestação. Assim.

triamcinolona e betametasona. como é o caso da CBG que tem uma ligação mais firme. no adolescente. como aumento do apetite (comum com dexametasona) ou quadros semelhantes à dermatomiosite (comum com triamcinolona). fosfato sódico de hidrocortisona. cuja concentração é maior na circulação fetal do que na materna. a vida média é aproximadamente 70 minutos e. metilprednisolona. no lado fetal são superiores aos do cortisol. seus sítios de ligação já estão saturados. aos níveis de 15mg/100ml de cortisol. formando complexos não covalentes. apresenta um certo efeito de depósito. as preparações contêm hidrocortisona. O inverso ocorre com a cortisona. a prednisona é a droga de escolha. São absorvidas pela pele e. Seus níveis. da globulina carregadora do corticosteróide. prednisolona. já que sua vida média. quando administrada por via endovenosa. Transporte do cortisol Ao entrar na corrente sangüínea. A prednisona é a droga de escolha para esquemas em dias alternados. fosfato sódico de dexametasona) alcançam níveis séricos máximos após 15-30 minutos e a vida média plasmática é de 90 minutos. com força de ligação fraca. Parte é reabsorvido no intestino formando um ciclo entero-hepático de esteróides. 100 minutos. Abaixo dos seis anos. que irá exercer sua ação em nível tecidual. responsável pela transformação do colesterol em pregnenolona (Fig. o cortisol liga-se às proteínas plasmáticas. se usadas em áreas extensas e/ou inflamadas. principalmente albúmina. triamcilona) têm absorção mais leita e vida média . A quantidade livre eliminada na urina é insignificante. mais prolongada. A produção diária do cortisol é de cerca de 15mg/m 216 . mais curta que a da dexametasona. Para uso por via oral. utilizado dessa forma. Absorção e vias de administração As preparações hidrossolúveis esterificadas (succinato sódico de hidrocortisona. podem atingir níveis séricos de supressão do eixo 7 . podendo. Além dessa ligação fraca com albúmina há proteínas que se ligam mais especificamente ao cortisol. O metabolismo é principalmente hepático. no entanto. Distribuição aos tecidos O maior fator na distribuição do cortisol aos tecidos é sua solubilidade. ou seja. A concentração de CBG. As preparações não esterificadas (acetato de hidrocortisona. succinato sódico de metilprednisolona. mantendo-se uma relação definitivamente superior do lado materno em função dos níveis de transcortina. Em uso tópico. por apresentar boa absorção e não apresentar alguns efeitos colaterais. não ligada a proteínas. O rim e a mucosa intestinal também têm sistemas de conjugação mas exercem papel secundário quando comparados ao fígado. ser utilizado a cada 24 horas. 22 desmelase. com a conversão final do esteróide a um composto hidrossolúvel menos ativo. quanto menos polar. maior sua solubilidade no tecido gorduroso. O acetato de hidrocortisona. libera o eixo rapidamente no dia em que não se administra a droga. Passagem de hormônios da supra-renal através da placenta O cortisol tem passagem bidirecional através da barreira placentária. 3). Lembramos que é só a fração livre.Biossíntese dos glicocorticóides A biossíntese dos glicocorticóides é estimulada pelo ACTH que ativa a 20. o cortisol começa a desaparecer rapidamente após 20-30 minutos. de cerca de quatro horas quando usadas por via intramuscular. é tão baixa em condições normais que. que será então eliminado na bile. após quatro a seis doses. sem prejuízo da ação. Vida média e reciclagem Após administração endovenosa.

Unidade feto-placentária Existe uma integração funcional importante entre feto e placenta. o cortisol atravessa a membrana citoplasmática e liga-se a receptores citosólicos. toda dose de prednisolona superior a 6mg/dia deveria ser considerada farmacológica.OH esteróides. o conceito é contestado já que tais efeitos podem surgir mesmo com doses pequenas. A potência relativa dos corticosteróides é apresentada na tabela 1. ligação proteica. não haverá efeito. essas células devem ser banhadas continuamente por altas concentrações hormonais para que a resposta se mantenha e isso leva a variadas respostas teciduais frente a uma mesma dose do hormônio esteróide.20 liase e sulfoquinase são significativamente produzidas na supra-renal. não é o que se tem registrado na literatura e os poucos casos são considerados como exceção. suspenso abruptamente. O passo seguinte é a entrada desse complexo receptor-hormônio para o interior do núcleo. Admite-se que essa progesterona placentería seja o principal precursor para que a adrenal fetal sintetize cortisol e corticosterona. que apresentam alta afinidade à estrutura molecular do cortisol. onde ligar-se-á a sítios aceptores nos cromossomos. A matéria prima para fabricação desses esteróides pela placenta provém de glândula supra-renal do feto que é capaz de produzir quantidades apreciáveis de delta . Enzimas como 17 alfahidroxilase. excreção. não se tendo explicação para o fato 15. seria de esperar que. enquanto nas outras células o hormônio entra e sai livremente. O efeito final do hormônio esteróide dependerá. Mecanismo e ação do cortisol Ao chegar às células-alvo. em função de fatos como este. haveria um quadro de insuficiência supra-renal. 17. Ainda na placenta. admitindo-se. diante de ACTH fetal inibido crónicamente. Também se registra fissura palatina em fetos de animais que ingeriram crónicamente a cortisona. O conceito mais freqüentemente proposto se baseia na dose empregada. então. chamado sítio de iniciação e é sintetizado um RNA mensageiro que transporta o código responsável por uma síntese proteica em nível ribossomal. todos os seus efeitos podem ser deduzidos através de moléculas receptoras específicas. se não houver receptores. repetindo-se o ciclo. naquelas as proteínas receptoras desviam esse equilíbrio para o interior das células. uma RNA polimerase liga-se a uma região específica do DNA. taxa de transformação metabólica. Terapia corticosteróide materna durante a gravidez Uma vez que o corticóide cruza a barreira placentería. Nessa produção. pode ser produzida a progesterona. Esse processo faz que haja acúmulo do hormônio no interior das células-alvo pois. Uma vez que o complexo receptor-hormônio liga-se à cromatina. proteínas. dependendo do tempo de uso e da idade da criança. Na espécie humana. mais especificamente à fração não histona do DNA12. da síntese que foi iniciada naquela célula-alvo particular13. mas também pelo fígado do feto 22. A magnitude da resposta celular vai depender da concentração intracelular de receptores e essa concentração em um determinado tecido pode variar com a idade. no que diz respeito à produção e metabolização de hormônios esteróides em geral e de estrógenos em particular. Outro fator que influencia a resposta é a estabilidade do complexo hormônio-receptor: se o complexo se dissocia rapidamente. com resultado final de estimular a produção de DHEA-S. para fins práticos. Se a absorção via oral fosse 100%. . Relação entre estrutura e atividade dos corticosteróides Modificações na estrutura bioquímica do cortisol podem levar a alterações na potência biológica devido a mudanças na absorção. Considera-se como fisiológica a dose de prednisolona igual ou menor do que 6mg/m 2 /dia 2 . habilidade de transporte de membranas e do próprio poder de ação no local desejado. com alterações no estado fisiológico do desenvolvimento e mesmo pela presença de outros hormônios. Essa taxa pode chegar a 25mg/dia. tal fato não está definido. que em parte volta à placenta. Grande parte do estradiol produzido pela placenta retorna ao feto. que são os precursos desses estrógenos. Contudo. deve-se saber qual é a taxa de cortisol secretada pela criança considerada. que transferida ao feto dá lugar à 20 alfa hidróxi progesterona. também participa a 16 alfa hidroxilase produzida não só pela supra-renal.5 beta . isto é. Para tanto. 15mg/m2/dia. é convertida em estriol por atuação de enzimas hepáticas e será detectado em grande quantidade na urina fetal e mecônio. Dose fisiológica e dose farmacológica Alguns autores conceituam dose farmacológica em função dos efeitos colaterais provocados. no momento do parto. Nesse contexto do mecanismo de ação do cortisol.

b) se forem graves. reintroduzidas nesse período.hidroxilação da posição 16 elimina o poder retentor de sal 7 . deve-se considerar: a) se os sintomas forem leves. . já que a droga pode modificar a tal ponto o quadro clínico inicial que se torna mesmo impossível estabelecer diagnóstico após seu uso. poderá ser suspensa abruptamente. Como interromper a terapêutica glicocorticóide Quando usada por cinco dias ou menos. TERAPÊUTICA COM GLICOCORTICÓIDES Princípios e considerações gerais Ao se indicar terapêutica glicocorticóide é importante. o que minimiza os efeitos colaterais. introduzir um esquema em dias alternados. haver um diagnóstico. A droga de escolha para tal esquema é a prednisona. 4) do cortisol (prednisolona e prednisona) promove aumento da atividade sobre o metabolismo dos hidratos de carbono e diminuição do poder retentor de sal. a suspensão deverá ser mais cautelosa de acordo com o seguinte esquema (segundo Samuels): Assim. Em segundo lugar. Pacientes que receberam glicocorticóides como substituição ou que tomaram doses supressoras por mais de três meses. A tabela 1 ilustra melhor o exposto acima. Nunca se deve fazer um "teste terapêutico" com glicocorticóides 1. durante a suspensão do corticóide. deve-se abandonar o esquema de retirada e aumentar-se a dose do corticóide 18 . no segundo caso 10. em presença de "stress". as doses serem duplicadas ou triplicadas no primeiro caso e. Se a terapêutica prolongar-se por mais de cinco dias. A presença do oxigênio na posição 11 é responsável pela ação antiinflamatória dos corticosteróides.19 . administrada em tomada única. A metilação ou Se. introdução de dupla ligação no anel A (Fig. pela manhã20. em primeiro lugar. o paciente apresentar sintomas da doença de base. até um ano após a suspensão da droga. apenas observar pois. A introdução do flúor na posição 9 alfa do anel B aumenta todas as atividades biológicas dos glicocorticóides. na grande maioria. devem ser orientados no sentido de. haverá desaparecimento em dois ou três dias. As doses utilizadas deverão ser sempre as menores que possibilitem uma máxima resposta terapêutica e sempre que a doença permitir. verificar se não há outra droga de menos efeitos colaterais como alternativa.

G) Hipertensão — Principalmente em casos de comprometimento renal ou vasculite generalizada. que pode assumir formas muito graves. leva cerca de nove meses para se recuperar 5 (Quadro 1). em caso de ministração já superior a cinco dias quando do aparecimento da varicela. De particular importância é a varicela. C) Infecções virais — Os corticóides deprimem a imunidade celular facilitando a progressão de infecções virais. A retenção de sódio é promovida principalmente pelos glicocorticóides naturais (cortisol e cortisona) sendo inexistente ou de pequena magnitude com os sintéticos. C) Eletrólitos e água — Todos os glicocorticóides promovem perda de potássio pelo rim e aumentam o "clearance" de água livre. Desaparece com a substituição da medicação por prednisona ou prednisolona. Fraturas de ossos longos também são observadas com menor freqüência. Tais alterações provocam hiperglicemia. deve-se ter em mente o eventual contágio da criança a ser tratada: em terapêutica esteróide instituída há menos de cinco dias. até aumentá-la. Em ministrações eletivas. Efeitos colaterais A) Características cushingóides — Disposição centrípeta do tecido gorduroso. pode haver prejuízos irreversíveis na altura final. . simulando pseudotumor cerebral e alterações do humor podem ocorrer com altas doses por tempo prolongado. Provocam neutrofilia. bem como retardo de idade óssea11. Tal acometimento ósseo deve-se à ação antianabólica das doses farmacológicas utilizadas. inibem a fagocitose dos macrófagos. triamcinolona ou metil-prednisolona. B) In i bicão do crescimento — As doses que interferem no crescimento são variáveis de criança para criança e. em casos de alta gravidade. Além disso. B) Metabolismo de proteínas. D) No sistema nervoso central — Aumentam a excitabilidade da córtex cerebral. impedindo o extravasamento de enzimas líticas no local da lesão 6 . inibem a captação de glicose pelos músculos. hidrocortisona e mais raramente predisona. hidratos de carbono e lípides — Estimulam a neoglicogênese. Perda de sódio pode ocorrer com betametasona. Retenção de sódio principalmente com cortisona. F) Eleitos no sistema nervoso central — Quadros convulsivos. a presença de varicela exige a retirada imediata da droga. Ações gerais A) Antiinflamatória e antialérgica — Os glicocorticóides têm a capacidade virtual de inibir todos os componentes envolvidos no processo inflamatorio. D) Infecções bacterianas — Nas doses habituais. em casos de uso em doses farmacológicas por mais de três meses. L) Outros distúrbios metabólicos — Alteração da tolerância a glicose ou diabetes melito em indivíduos predispostos14. triamcinolona e metilprednisolona promovem excreção de sódio. tentando aproveitar alguns efeitos benéficos dos glicocorticóides em doses altas. H) Osteoporose e fratura vertebral — Mais comum entre crianças maiores e adolescentes. dependendo do tempo de uso. J) Distúrbios hidreletrolíticos e acidobásicos — Hipopotassemia e alcalose metabólica. com alta mortalidade. l) Miopatia — Principalmente com triamcinolona e dexametasona.O esquema gradual de retirada de corticóides visa à recuperação do eixo hipotálamo-hipófise-SR que. recomenda-se não diminuir a dose ou. estabilizam as membranas. linfopenia. particularmente a dos lisossomos. E) úlcera péptica — Raramente ocorre em crianças. Betametasona. ativam a lipólise provocando aumento dos ácidos graxos livres e glicerol. antagonizam a ação vasodilatadora das bradicininas e prostaglandina E. não trazendo problemas em relação à infecção bacteriana. os corticóides têm pouca interferência sobre a imunidade humoral. com adiposidade predominantemente fácio-escápulo-torácica21. A pressão arterial deve ser avaliada periodicamente em todo paciente sob corticoterapia. no sexo feminino.

Insuficiência da supra-renal — Recomendamse doses fisiológicas de hidrocortisona. L — Dynamics and mechanics of corticosteroid feedback at the hypothalamus and anterior pituitary gland. 1977. J. J. afecções da pele. CHAMBERLAIN. em meningites tuberculosas. contata-se um grande campo de aplicação. Engl. 1975. Philadelphia. — Adrenocorticotropic hormone. em doenças inflamatorias e infecciosas. Saunders. 22. Paediatrician 2: 188. Med. Postgrad. Philadelphia. imitando o ritmo circadiano de secreção: 1/2 pela manhã. W. The search for the primary site of hormone action. Med. ed. 11. ZACHMANN. — Corticosteroid therapy. 1975. FEHM. New York. — Endocrine and Genetic Diseases of Childhood and Adolescence. C. & SCHRADER. 1/4 à tarde e 1/4 à noite. SAMUELS. Após a fase inicial. Hosp. O'MALLEY. J. — Anti-inflamatory action of corticosteroids. Endocr. Engl. Med. desde que usados com critério e conhecimento de suas potencialidades. Med. A. ed. Saunders. M. M. — Cushing's syndrome in childhood. D. In Goodman & Gilman's Farmacological Bases of Therapeutics. S. LIMBECK. 52: 615. L. onde doses fisiológicas são administradas a um paciente cuja SR não está produzindo adequadamente o cortisol. S. 11. 17. In Kelley. como as doenças do conectivo. et al. J. V. — Prevention of respiratory distress syndrome with adrenocorticosteroids. dividida em três tomadas. S. G. numa tentativa de reduzir-se o processo inflamatorio. J. 234: 32. o paciente deve ser suplementada com hidrocortisona por via endovenosa já que seu eixo encontra-se bloqueado pela secreção de tumor. M. Pediat. I. MacMillan Publishing. P. Complications and therapeutic indication (part II). 1976. H. 284: 370. WINTER. PREECE. W. Endocrine and Genetic Disorders of Children. REFERÊNCIAS 1. — Natural history of pituitary-adrenal recovery following long-term suppresion with corticosteroids. J. 7. Saunders. 5. Livraria Rocca. Inhibitors of adrenocortical steroids biosynthesis. C. II — Não endocrinas O número de doenças onde já se tentou uma terapia com glicocorticóides é muito grande e não é objetivo dessa revisão entrar em pormenores sobre cada uma delas mas apenas oferecer uma noção geral das amplas possibilidades terapêuticas desse grupo de drogas. In Gardner. Amer. Em membrana hialina. Adrenocortical steroids and their synthetics analogs. 14. R. H. 31: 434. J. 1976. 1974. por aumentar a maturação pulmonar. — Evidence for extrapituitary mechanisms mediating the morning peak of plasma cortiscol in man J. V. G. — Steroids in the assessment of prenatal development.PRINCIPAIS INDICAÇÕES I — Endocrinas A indicação indiscutível dos glicocorticóides é a terapêutica substitutiva. 1976. N. P. Clin. 1975. J. na dose de 0. LOEB. 1980. 295: 547. 6. — Textbook of Endocrinology. — Princípios gerais da terapêutica pelos corticosteróides. & KELLEY. 1974. — Metabolic. T.05 a 0. & MATTAR. T. Med. 18. — Therapy with adrenocorticosteroids. O'MALLEY. & BURDEN. Acredita-se que cada especialista terá sua experiência sobre esta ou aquela preparação para uma determinada doença. S. New York. a partir de uma dose três vezes a fisiológica ("dose de stress") procede-se à retirada gradual conforme discutido no item "esquema de retirada". J. E. 1976. distúrbios hematológicos. Paulo. J. 1976. — Drug Use in Pregnancy. Philadelphia. — Long-term corticosteroid treatment during childhood. HILLHOUSE. Tumores de supra-renal — Durante a extirpação cirúrgica. & MURAD. Harper & Row. 232: 1046. C. Doenças alérgicas e auto-imunes. Clin. J. pode-se prescrever preparações de depósito. 1972.20mg/dia. D. N. Med. 1975. 1976.58: 410. A. 52. atingido o equilíbrio do paciente. M.. SPIELBERG. J. D. Med. 25. Uma reavaliação. 19. 1 a 2mg por via intramuscular uma vez ao dia. . Med. I. V. F. J. Endocr. J. L. 73: 403. sem dúvida constituem-se numa poderosa arma em Medicina Clínica. G. W. B. 944. 21. Metab. 12. N. In Gardner. Clin. A suplementação de mineralocorticóide é feita com desoxicorticosterona (DOCA). Pharmacological properties and principles of corticosteroid use (part I). Sci. 16. São Paulo. 10. G. — Biosynthesis and metabolism of the steroid hormones. Endocrine and Genetic Disorders of Children. — The effect of administered corticosteroids on the growth of children. 9. 52: 631. BRYAN. 1976. et al. são outros exemplos da aplicação dos glicocorticóides. 72: 60. — Use and abuse of adrenocortical steroid hormones in clinical practice. P. Effects on growth and adrenal function. LIDDLE. Am. PAGLIARA. 232. 625. Ass. HAYNES. Tex. In Niebyl. W. 82: 365. Ass. Postgrad. E. L. 20. Y. FLEISCHMANN. W. 1984. R. — Endocrine and Genetic Diseases of Childhood and Adolescence. Rev. Tradução de Helcio B. B. independentemente do peso da criança. ed. A. — Mechanisms of action of steroid hormones. 13. independentemente do peso da criança. a betametasona administrada à mãe. 1973. JONES. GRABER. T. L. W. STREETEN. 1965. entre 24 e 36 semanas de gestação na dose de 12mg/24h tem levado a resultados promissores 17. administrada a cada 15 dias na dose de 50mg/m2 (Primocort Depot R) ou 9 alfa flúor hidrocortisona via oral. Amer. 2. H. — Corticosteroid therapy. 1973. New York. Assim. — Disorders of the adrenal cortex. — Hypoglycemia in infancy and childhood. — Corticosteroids and growth. 15. choque endQtóxico. R. — The receptors of steroid hormones. GREAVES. WAJCHÊNBERG. B.. Doses e esquemas de administração estão em constante modificação segundo a experiência clínica e os corticosteróides. L. In Kelley. Corradini. et al. Após a cirurgia. 1974.. 1971. & KITCHIN. STREETEN. T. H. — The adrenal cortex: In Williams. J. Harper & Row. Med. 4. W. Endrocrinol. L. A. — Metabolic. Postgrad. 8. Fac. 3.

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