CORTICOSTERÓIDES - CONCEITOS BÁSICOS E APLICAÇÕES CLÍNICAS

DURVAL DAMIANI1 NUVARTE SETIAN 2 VAÊ DICHTCHEKENIAN 1

Os corticosteróides de modo geral, e em particular, os glicocorticóides, constituem-se em um grupo de drogas muito usadas em medicina clínica, nem sempre, porém, com indicações precisas. Em virtude de seu amplo espectro de atividade e por serem os mais potentes antiinflamatórios existentes, encontram uso praticamente em todas as especialidades, No entanto, é justamente esse "amplo espectro" de atividade que os torna capazes de provocar efeitos colaterais, que não poupam praticamente nenhum tecido do organismo humano. Essa revisão tem por objetivo fornecer conhecimentos básicos para o uso seguro e fundamentado dos glicocorticóides.
CONSIDERAÇÕES BÁSICAS Anatomia e embriología da supra-renal

transformando na córtex definitiva. Durante a vida fetal, a córtex supra-renal é maior que o próprio rim, possibilitando-nos falar de uma supra-renal fetal, bastante diferente anatômica e fisiológicamente, da supra-renal da criança ou do adulto. A porção medular da adrenal tern origem nas simpatogonias que migram da crista neural. As glândulas adrenais têm forma piramidal, aspecto convoluto, pesam cinco gramas cada e situam-se no pólo superior dos rins. A irrigação arterial é suprida pela aorta, artérias frénicas e artérias renais e sua drenagem venosa é feita por uma rede que confluí numa calibrosa veia que se dirige para as veias cava ou renal.
Histología

Entre a quarta e a sexta semanas da vida intra-uterina, células do mesoderma celômico da parede abdominal posterior, próximas à porção anterior do mesonefro, condensam-se e vão se constituir na adrenal fetal. Por volta da décima semana de vida intra-uterina, pequenas células basófilas rodeiam esse grupo de células e vão se

Histológicamente, a córtex da supra-renal é constituída por uma camada mais externa, a zona glomerulosa, responsável pela produção de mineralocorticóides, outra mais central e a mais importante, por ser responsável pela produção de cortisol, a zona fasciculada e uma porção mais interna, a zona reticularis, produtora de hormônios sexuais 9. A produção do cortisol, protótipo dos glicocorticóides, é controlada pelo hipotálamo e hipófise que mantêm seus níveis nas estreitas faixas de variação observadas durante o dia.
Glândulas acessórias

Instituto da Criança "Prof. Pedro de Alcantara" do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Unidade de Endocrinología & Distúrbios do Crescimento. 1 Assistente. 2 Professor Livre-Docente de Pediatria e Chefe da Unidade. Aceito para publicação em 3 de julho de 1984.

No seu caminho de migração embriológica, desde a crista genital até sua posição final no

É o cortisol o hormônio responsável pela retroinibição negativa. o que redundaria numa menor produção de cortisol por unidade de superfície corpórea e. Através desse mecanismo de retroinibição. ou seja. A supra-renal fetal Ao lado do peculiar padrão de desenvolvimento anatômico citado. pois os níveis encontrados precedendo o pico de secreção seriam inadequados para produzir os níveis séricos encontrados 3 . Quanto aos hormônios retentores de sódio.pólo superior do rim. Assim. ocorre uma transferência placentería do cortisol bidirecionalmente. havendo contudo. As vias metabólicas seguidas pela supra-renal fetal durante a esteroidogênese são as mesmas do adulto. durante a gestação. Assim. a glândula supra-renal é controlada pelo ACTH secretado na porção anterior da pituitaria sob estímulo do fator liberador hipotalâmico (CRF). seriam responsáveis pelo ritmo circadiano de secreção do cortisol. ativo dos dois lados da placenta. Quanto à produção de andrógenos. seguindo um ritmo circadiano onde o máximo de produção é atingida às oito horas da manhã (para uma pessoa normal em termos de vigília e sono) e o mínimo a zero hora (Fig. . resultando numa hipertrofia adrenal e aumento da esteroidogênese. a supra-renal fetal é absolutamente ativa quanto à produção de hormônios esteróides. além do ACTH. buscando um equilíbrio final 2 . com sua atividade tipo LH (luteotrófica) principalmente na primeira metade da gestação. centros corticais mais altos regulam a secreção hipotalâmica do CRF 8 . sob o aspecto qualitativo. tanto pela córtex definitiva quanto pela zona fetal. aumento da produção do ACTH hipofisário. no ligamento largo do útero. estudos histológicos revelaram afinidade da zona fetal e tumores adrenais virilizantes pelo mesmo corante. cordão espermático e junto aos testículos. sendo substituída na segunda metade da gravidez pelo próprio LH hipofisário fetal estimulado agora pelo estrógeno placentário. constituindo-seem verdadeiras glândulas acessórias. no entanto. que outros fatores. Assim. alguns aspectos são interessantes. havendo duas hipóteses principais: a primeira dá ao hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) o papel de comando. tanto em nível de hipófise quanto de hipotálamo (Fig. os níveis de cortisol são mantidos em faixas estreitas. Os mecanismos reguladores da produção dos hormônios da adrenal do feto são controvertidos. conseqüentemente. a supra-renal pode deixar restos glandulares que mantêm sua atividade secretora. a zona fetal apresenta deficiência relativa da enzima três beta-hidroxiesteróide desidrogenase. 2). e comparável às concentrações do cortisol livre. diferenças quantitativas de acordo com a idade da criança e do adolescente. Por sua vez. deidroepiandrosterona (DHEA) e 11 beta hidróxi delta 4. a glândula de um feto com poucas semanas de vida é capaz de produzir enzimas necessárias para promover ações metabólicas a partir do colesterol 2 . 1). encontrou-se um produto semelhante à aldosterona em todas as idades fetais. Em fetos de nove a vinte e uma semanas de vida já foram identificados hormônios da linhagem androgênica como androstenodiona. Dessa forma. Já o cortisol foi identificado a partir da 16? semanas. A segunda hipótese destaca a atuação da gonadotrofia coriônica (HGC). Parece. sendo porém menor a concentração fetal do cortisol ligado à globulina.

o cortisol liga-se às proteínas plasmáticas. Passagem de hormônios da supra-renal através da placenta O cortisol tem passagem bidirecional através da barreira placentária. a vida média é aproximadamente 70 minutos e. no entanto. a prednisona é a droga de escolha. Vida média e reciclagem Após administração endovenosa. Além dessa ligação fraca com albúmina há proteínas que se ligam mais especificamente ao cortisol. após quatro a seis doses. metilprednisolona. as preparações contêm hidrocortisona. já que sua vida média. triamcilona) têm absorção mais leita e vida média . A prednisona é a droga de escolha para esquemas em dias alternados. A quantidade livre eliminada na urina é insignificante. como aumento do apetite (comum com dexametasona) ou quadros semelhantes à dermatomiosite (comum com triamcinolona). O acetato de hidrocortisona. Parte é reabsorvido no intestino formando um ciclo entero-hepático de esteróides. Em uso tópico. não ligada a proteínas. Seus níveis. por apresentar boa absorção e não apresentar alguns efeitos colaterais. Abaixo dos seis anos. succinato sódico de metilprednisolona. cuja concentração é maior na circulação fetal do que na materna. O metabolismo é principalmente hepático. podem atingir níveis séricos de supressão do eixo 7 . A produção diária do cortisol é de cerca de 15mg/m 216 . se usadas em áreas extensas e/ou inflamadas. no adolescente. Para uso por via oral. ser utilizado a cada 24 horas. fosfato sódico de dexametasona) alcançam níveis séricos máximos após 15-30 minutos e a vida média plasmática é de 90 minutos. que irá exercer sua ação em nível tecidual. com a conversão final do esteróide a um composto hidrossolúvel menos ativo. quando administrada por via endovenosa. responsável pela transformação do colesterol em pregnenolona (Fig. A concentração de CBG. 3).Biossíntese dos glicocorticóides A biossíntese dos glicocorticóides é estimulada pelo ACTH que ativa a 20. o cortisol começa a desaparecer rapidamente após 20-30 minutos. é tão baixa em condições normais que. Distribuição aos tecidos O maior fator na distribuição do cortisol aos tecidos é sua solubilidade. de cerca de quatro horas quando usadas por via intramuscular. mais curta que a da dexametasona. seus sítios de ligação já estão saturados. apresenta um certo efeito de depósito. fosfato sódico de hidrocortisona. ou seja. maior sua solubilidade no tecido gorduroso. no lado fetal são superiores aos do cortisol. Absorção e vias de administração As preparações hidrossolúveis esterificadas (succinato sódico de hidrocortisona. formando complexos não covalentes. sem prejuízo da ação. mantendo-se uma relação definitivamente superior do lado materno em função dos níveis de transcortina. O rim e a mucosa intestinal também têm sistemas de conjugação mas exercem papel secundário quando comparados ao fígado. As preparações não esterificadas (acetato de hidrocortisona. Lembramos que é só a fração livre. O inverso ocorre com a cortisona. com força de ligação fraca. Transporte do cortisol Ao entrar na corrente sangüínea. libera o eixo rapidamente no dia em que não se administra a droga. da globulina carregadora do corticosteróide. 22 desmelase. mais prolongada. São absorvidas pela pele e. 100 minutos. prednisolona. como é o caso da CBG que tem uma ligação mais firme. triamcinolona e betametasona. podendo. principalmente albúmina. aos níveis de 15mg/100ml de cortisol. quanto menos polar. utilizado dessa forma. que será então eliminado na bile.

não haverá efeito. 17. é convertida em estriol por atuação de enzimas hepáticas e será detectado em grande quantidade na urina fetal e mecônio.5 beta . toda dose de prednisolona superior a 6mg/dia deveria ser considerada farmacológica. O passo seguinte é a entrada desse complexo receptor-hormônio para o interior do núcleo. O efeito final do hormônio esteróide dependerá. Esse processo faz que haja acúmulo do hormônio no interior das células-alvo pois. Dose fisiológica e dose farmacológica Alguns autores conceituam dose farmacológica em função dos efeitos colaterais provocados. mais especificamente à fração não histona do DNA12. habilidade de transporte de membranas e do próprio poder de ação no local desejado. Ainda na placenta. o cortisol atravessa a membrana citoplasmática e liga-se a receptores citosólicos. mas também pelo fígado do feto 22. no momento do parto. naquelas as proteínas receptoras desviam esse equilíbrio para o interior das células. excreção. . Se a absorção via oral fosse 100%. proteínas. ligação proteica. o conceito é contestado já que tais efeitos podem surgir mesmo com doses pequenas. tal fato não está definido. A matéria prima para fabricação desses esteróides pela placenta provém de glândula supra-renal do feto que é capaz de produzir quantidades apreciáveis de delta . deve-se saber qual é a taxa de cortisol secretada pela criança considerada. isto é. Essa taxa pode chegar a 25mg/dia. suspenso abruptamente. chamado sítio de iniciação e é sintetizado um RNA mensageiro que transporta o código responsável por uma síntese proteica em nível ribossomal. também participa a 16 alfa hidroxilase produzida não só pela supra-renal. onde ligar-se-á a sítios aceptores nos cromossomos. Admite-se que essa progesterona placentería seja o principal precursor para que a adrenal fetal sintetize cortisol e corticosterona. todos os seus efeitos podem ser deduzidos através de moléculas receptoras específicas. Para tanto. Grande parte do estradiol produzido pela placenta retorna ao feto. com resultado final de estimular a produção de DHEA-S. com alterações no estado fisiológico do desenvolvimento e mesmo pela presença de outros hormônios. taxa de transformação metabólica. Nesse contexto do mecanismo de ação do cortisol. Nessa produção. Considera-se como fisiológica a dose de prednisolona igual ou menor do que 6mg/m 2 /dia 2 . O conceito mais freqüentemente proposto se baseia na dose empregada. Relação entre estrutura e atividade dos corticosteróides Modificações na estrutura bioquímica do cortisol podem levar a alterações na potência biológica devido a mudanças na absorção. Mecanismo e ação do cortisol Ao chegar às células-alvo. Terapia corticosteróide materna durante a gravidez Uma vez que o corticóide cruza a barreira placentería. essas células devem ser banhadas continuamente por altas concentrações hormonais para que a resposta se mantenha e isso leva a variadas respostas teciduais frente a uma mesma dose do hormônio esteróide. da síntese que foi iniciada naquela célula-alvo particular13. A magnitude da resposta celular vai depender da concentração intracelular de receptores e essa concentração em um determinado tecido pode variar com a idade. pode ser produzida a progesterona.20 liase e sulfoquinase são significativamente produzidas na supra-renal. no que diz respeito à produção e metabolização de hormônios esteróides em geral e de estrógenos em particular. Também se registra fissura palatina em fetos de animais que ingeriram crónicamente a cortisona. Enzimas como 17 alfahidroxilase.Unidade feto-placentária Existe uma integração funcional importante entre feto e placenta. então. em função de fatos como este. Uma vez que o complexo receptor-hormônio liga-se à cromatina. admitindo-se. haveria um quadro de insuficiência supra-renal. Outro fator que influencia a resposta é a estabilidade do complexo hormônio-receptor: se o complexo se dissocia rapidamente. que transferida ao feto dá lugar à 20 alfa hidróxi progesterona. seria de esperar que. Na espécie humana. A potência relativa dos corticosteróides é apresentada na tabela 1. diante de ACTH fetal inibido crónicamente. não é o que se tem registrado na literatura e os poucos casos são considerados como exceção. que apresentam alta afinidade à estrutura molecular do cortisol. 15mg/m2/dia. que em parte volta à placenta. se não houver receptores.OH esteróides. que são os precursos desses estrógenos. para fins práticos. repetindo-se o ciclo. dependendo do tempo de uso e da idade da criança. enquanto nas outras células o hormônio entra e sai livremente. não se tendo explicação para o fato 15. uma RNA polimerase liga-se a uma região específica do DNA. Contudo.

pela manhã20. A tabela 1 ilustra melhor o exposto acima. o paciente apresentar sintomas da doença de base. haverá desaparecimento em dois ou três dias. reintroduzidas nesse período. em primeiro lugar. haver um diagnóstico. administrada em tomada única. A metilação ou Se. Se a terapêutica prolongar-se por mais de cinco dias. até um ano após a suspensão da droga. A presença do oxigênio na posição 11 é responsável pela ação antiinflamatória dos corticosteróides. A introdução do flúor na posição 9 alfa do anel B aumenta todas as atividades biológicas dos glicocorticóides. Como interromper a terapêutica glicocorticóide Quando usada por cinco dias ou menos. o que minimiza os efeitos colaterais. TERAPÊUTICA COM GLICOCORTICÓIDES Princípios e considerações gerais Ao se indicar terapêutica glicocorticóide é importante. durante a suspensão do corticóide. b) se forem graves. apenas observar pois. As doses utilizadas deverão ser sempre as menores que possibilitem uma máxima resposta terapêutica e sempre que a doença permitir. devem ser orientados no sentido de. deve-se considerar: a) se os sintomas forem leves. introduzir um esquema em dias alternados. Nunca se deve fazer um "teste terapêutico" com glicocorticóides 1. no segundo caso 10.19 . em presença de "stress". 4) do cortisol (prednisolona e prednisona) promove aumento da atividade sobre o metabolismo dos hidratos de carbono e diminuição do poder retentor de sal. Em segundo lugar. verificar se não há outra droga de menos efeitos colaterais como alternativa. Pacientes que receberam glicocorticóides como substituição ou que tomaram doses supressoras por mais de três meses. a suspensão deverá ser mais cautelosa de acordo com o seguinte esquema (segundo Samuels): Assim. já que a droga pode modificar a tal ponto o quadro clínico inicial que se torna mesmo impossível estabelecer diagnóstico após seu uso. na grande maioria. introdução de dupla ligação no anel A (Fig. . poderá ser suspensa abruptamente. as doses serem duplicadas ou triplicadas no primeiro caso e.hidroxilação da posição 16 elimina o poder retentor de sal 7 . A droga de escolha para tal esquema é a prednisona. deve-se abandonar o esquema de retirada e aumentar-se a dose do corticóide 18 .

impedindo o extravasamento de enzimas líticas no local da lesão 6 . inibem a fagocitose dos macrófagos. ativam a lipólise provocando aumento dos ácidos graxos livres e glicerol. G) Hipertensão — Principalmente em casos de comprometimento renal ou vasculite generalizada. F) Eleitos no sistema nervoso central — Quadros convulsivos. B) In i bicão do crescimento — As doses que interferem no crescimento são variáveis de criança para criança e. Ações gerais A) Antiinflamatória e antialérgica — Os glicocorticóides têm a capacidade virtual de inibir todos os componentes envolvidos no processo inflamatorio. não trazendo problemas em relação à infecção bacteriana. com alta mortalidade. Tal acometimento ósseo deve-se à ação antianabólica das doses farmacológicas utilizadas. em casos de uso em doses farmacológicas por mais de três meses. Além disso. pode haver prejuízos irreversíveis na altura final. bem como retardo de idade óssea11. em casos de alta gravidade. leva cerca de nove meses para se recuperar 5 (Quadro 1).O esquema gradual de retirada de corticóides visa à recuperação do eixo hipotálamo-hipófise-SR que. que pode assumir formas muito graves. deve-se ter em mente o eventual contágio da criança a ser tratada: em terapêutica esteróide instituída há menos de cinco dias. triamcinolona ou metil-prednisolona. l) Miopatia — Principalmente com triamcinolona e dexametasona. estabilizam as membranas. Provocam neutrofilia. L) Outros distúrbios metabólicos — Alteração da tolerância a glicose ou diabetes melito em indivíduos predispostos14. até aumentá-la. Efeitos colaterais A) Características cushingóides — Disposição centrípeta do tecido gorduroso. hidrocortisona e mais raramente predisona. os corticóides têm pouca interferência sobre a imunidade humoral. antagonizam a ação vasodilatadora das bradicininas e prostaglandina E. dependendo do tempo de uso. com adiposidade predominantemente fácio-escápulo-torácica21. A retenção de sódio é promovida principalmente pelos glicocorticóides naturais (cortisol e cortisona) sendo inexistente ou de pequena magnitude com os sintéticos. Em ministrações eletivas. A pressão arterial deve ser avaliada periodicamente em todo paciente sob corticoterapia. recomenda-se não diminuir a dose ou. C) Infecções virais — Os corticóides deprimem a imunidade celular facilitando a progressão de infecções virais. linfopenia. simulando pseudotumor cerebral e alterações do humor podem ocorrer com altas doses por tempo prolongado. Betametasona. Desaparece com a substituição da medicação por prednisona ou prednisolona. em caso de ministração já superior a cinco dias quando do aparecimento da varicela. triamcinolona e metilprednisolona promovem excreção de sódio. Perda de sódio pode ocorrer com betametasona. no sexo feminino. . hidratos de carbono e lípides — Estimulam a neoglicogênese. a presença de varicela exige a retirada imediata da droga. Fraturas de ossos longos também são observadas com menor freqüência. H) Osteoporose e fratura vertebral — Mais comum entre crianças maiores e adolescentes. inibem a captação de glicose pelos músculos. D) Infecções bacterianas — Nas doses habituais. Tais alterações provocam hiperglicemia. E) úlcera péptica — Raramente ocorre em crianças. C) Eletrólitos e água — Todos os glicocorticóides promovem perda de potássio pelo rim e aumentam o "clearance" de água livre. De particular importância é a varicela. Retenção de sódio principalmente com cortisona. B) Metabolismo de proteínas. J) Distúrbios hidreletrolíticos e acidobásicos — Hipopotassemia e alcalose metabólica. tentando aproveitar alguns efeitos benéficos dos glicocorticóides em doses altas. D) No sistema nervoso central — Aumentam a excitabilidade da córtex cerebral. particularmente a dos lisossomos.

J. 232. In Kelley. Doses e esquemas de administração estão em constante modificação segundo a experiência clínica e os corticosteróides. Tex. Med. G. Sci. — Adrenocorticotropic hormone. — Disorders of the adrenal cortex. — The adrenal cortex: In Williams. 1975. HAYNES. PAGLIARA. 1976. In Niebyl. Med. 9. — Drug Use in Pregnancy. choque endQtóxico. S. numa tentativa de reduzir-se o processo inflamatorio. Clin. P. T. MacMillan Publishing. L. são outros exemplos da aplicação dos glicocorticóides. SAMUELS. 22. Clin.. — Endocrine and Genetic Diseases of Childhood and Adolescence. J. Engl. imitando o ritmo circadiano de secreção: 1/2 pela manhã. Insuficiência da supra-renal — Recomendamse doses fisiológicas de hidrocortisona. & MATTAR. SPIELBERG. Paulo. Doenças alérgicas e auto-imunes. Philadelphia. C. H. Amer. J. Med. ed. — The effect of administered corticosteroids on the growth of children. 13. Harper & Row. entre 24 e 36 semanas de gestação na dose de 12mg/24h tem levado a resultados promissores 17.20mg/dia. V. I. Med. HILLHOUSE. contata-se um grande campo de aplicação. por aumentar a maturação pulmonar. — Corticosteroid therapy. V. H. T. Após a fase inicial. Postgrad. L. F. BRYAN. . Philadelphia. T. 1975. M. N. Adrenocortical steroids and their synthetics analogs. & KELLEY. administrada a cada 15 dias na dose de 50mg/m2 (Primocort Depot R) ou 9 alfa flúor hidrocortisona via oral. Metab. S. In Kelley.PRINCIPAIS INDICAÇÕES I — Endocrinas A indicação indiscutível dos glicocorticóides é a terapêutica substitutiva. — Biosynthesis and metabolism of the steroid hormones. Corradini. L. S. II — Não endocrinas O número de doenças onde já se tentou uma terapia com glicocorticóides é muito grande e não é objetivo dessa revisão entrar em pormenores sobre cada uma delas mas apenas oferecer uma noção geral das amplas possibilidades terapêuticas desse grupo de drogas. 1976. Em membrana hialina. J. Assim. Ass. W. & KITCHIN.. onde doses fisiológicas são administradas a um paciente cuja SR não está produzindo adequadamente o cortisol. a betametasona administrada à mãe. 6. G. Saunders. na dose de 0. A. Após a cirurgia. FLEISCHMANN. 25. W. JONES. 1975. J. V. Endocr. 20. CHAMBERLAIN. Endocrine and Genetic Disorders of Children. B. Hosp. 1977. L. The search for the primary site of hormone action. Endocr. 10. 5. 2. 1973. T. M. New York. A. J. Saunders. D. 1974. ed. J. P. como as doenças do conectivo. B. Effects on growth and adrenal function. Postgrad. E. 4. 14. 16. et al. J. LIDDLE. Med. — Hypoglycemia in infancy and childhood. H. STREETEN. et al. J. O'MALLEY. In Gardner. ed. 31: 434. J. Tumores de supra-renal — Durante a extirpação cirúrgica. 72: 60. R. Med. M. N. — Endocrine and Genetic Diseases of Childhood and Adolescence. R. I. STREETEN. 1984. 8. PREECE. — Long-term corticosteroid treatment during childhood. Am. Med. 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