CORTICOSTERÓIDES - CONCEITOS BÁSICOS E APLICAÇÕES CLÍNICAS

DURVAL DAMIANI1 NUVARTE SETIAN 2 VAÊ DICHTCHEKENIAN 1

Os corticosteróides de modo geral, e em particular, os glicocorticóides, constituem-se em um grupo de drogas muito usadas em medicina clínica, nem sempre, porém, com indicações precisas. Em virtude de seu amplo espectro de atividade e por serem os mais potentes antiinflamatórios existentes, encontram uso praticamente em todas as especialidades, No entanto, é justamente esse "amplo espectro" de atividade que os torna capazes de provocar efeitos colaterais, que não poupam praticamente nenhum tecido do organismo humano. Essa revisão tem por objetivo fornecer conhecimentos básicos para o uso seguro e fundamentado dos glicocorticóides.
CONSIDERAÇÕES BÁSICAS Anatomia e embriología da supra-renal

transformando na córtex definitiva. Durante a vida fetal, a córtex supra-renal é maior que o próprio rim, possibilitando-nos falar de uma supra-renal fetal, bastante diferente anatômica e fisiológicamente, da supra-renal da criança ou do adulto. A porção medular da adrenal tern origem nas simpatogonias que migram da crista neural. As glândulas adrenais têm forma piramidal, aspecto convoluto, pesam cinco gramas cada e situam-se no pólo superior dos rins. A irrigação arterial é suprida pela aorta, artérias frénicas e artérias renais e sua drenagem venosa é feita por uma rede que confluí numa calibrosa veia que se dirige para as veias cava ou renal.
Histología

Entre a quarta e a sexta semanas da vida intra-uterina, células do mesoderma celômico da parede abdominal posterior, próximas à porção anterior do mesonefro, condensam-se e vão se constituir na adrenal fetal. Por volta da décima semana de vida intra-uterina, pequenas células basófilas rodeiam esse grupo de células e vão se

Histológicamente, a córtex da supra-renal é constituída por uma camada mais externa, a zona glomerulosa, responsável pela produção de mineralocorticóides, outra mais central e a mais importante, por ser responsável pela produção de cortisol, a zona fasciculada e uma porção mais interna, a zona reticularis, produtora de hormônios sexuais 9. A produção do cortisol, protótipo dos glicocorticóides, é controlada pelo hipotálamo e hipófise que mantêm seus níveis nas estreitas faixas de variação observadas durante o dia.
Glândulas acessórias

Instituto da Criança "Prof. Pedro de Alcantara" do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Unidade de Endocrinología & Distúrbios do Crescimento. 1 Assistente. 2 Professor Livre-Docente de Pediatria e Chefe da Unidade. Aceito para publicação em 3 de julho de 1984.

No seu caminho de migração embriológica, desde a crista genital até sua posição final no

pois os níveis encontrados precedendo o pico de secreção seriam inadequados para produzir os níveis séricos encontrados 3 . tanto pela córtex definitiva quanto pela zona fetal. além do ACTH. Quanto à produção de andrógenos. que outros fatores. sendo porém menor a concentração fetal do cortisol ligado à globulina. e comparável às concentrações do cortisol livre. a glândula de um feto com poucas semanas de vida é capaz de produzir enzimas necessárias para promover ações metabólicas a partir do colesterol 2 . a supra-renal fetal é absolutamente ativa quanto à produção de hormônios esteróides. ativo dos dois lados da placenta. sendo substituída na segunda metade da gravidez pelo próprio LH hipofisário fetal estimulado agora pelo estrógeno placentário. constituindo-seem verdadeiras glândulas acessórias. Assim. Parece. havendo contudo. Em fetos de nove a vinte e uma semanas de vida já foram identificados hormônios da linhagem androgênica como androstenodiona. Assim. seriam responsáveis pelo ritmo circadiano de secreção do cortisol. Quanto aos hormônios retentores de sódio. ou seja. com sua atividade tipo LH (luteotrófica) principalmente na primeira metade da gestação. o que redundaria numa menor produção de cortisol por unidade de superfície corpórea e. durante a gestação. seguindo um ritmo circadiano onde o máximo de produção é atingida às oito horas da manhã (para uma pessoa normal em termos de vigília e sono) e o mínimo a zero hora (Fig. a glândula supra-renal é controlada pelo ACTH secretado na porção anterior da pituitaria sob estímulo do fator liberador hipotalâmico (CRF). . a supra-renal pode deixar restos glandulares que mantêm sua atividade secretora. Assim. diferenças quantitativas de acordo com a idade da criança e do adolescente. sob o aspecto qualitativo. Por sua vez. A segunda hipótese destaca a atuação da gonadotrofia coriônica (HGC). A supra-renal fetal Ao lado do peculiar padrão de desenvolvimento anatômico citado. ocorre uma transferência placentería do cortisol bidirecionalmente. cordão espermático e junto aos testículos. Já o cortisol foi identificado a partir da 16? semanas. no entanto. aumento da produção do ACTH hipofisário. Dessa forma. no ligamento largo do útero. As vias metabólicas seguidas pela supra-renal fetal durante a esteroidogênese são as mesmas do adulto. encontrou-se um produto semelhante à aldosterona em todas as idades fetais. 1). havendo duas hipóteses principais: a primeira dá ao hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) o papel de comando. centros corticais mais altos regulam a secreção hipotalâmica do CRF 8 . deidroepiandrosterona (DHEA) e 11 beta hidróxi delta 4. conseqüentemente. buscando um equilíbrio final 2 . a zona fetal apresenta deficiência relativa da enzima três beta-hidroxiesteróide desidrogenase. 2). os níveis de cortisol são mantidos em faixas estreitas. estudos histológicos revelaram afinidade da zona fetal e tumores adrenais virilizantes pelo mesmo corante. Através desse mecanismo de retroinibição. É o cortisol o hormônio responsável pela retroinibição negativa. resultando numa hipertrofia adrenal e aumento da esteroidogênese. Os mecanismos reguladores da produção dos hormônios da adrenal do feto são controvertidos. alguns aspectos são interessantes. tanto em nível de hipófise quanto de hipotálamo (Fig.pólo superior do rim.

responsável pela transformação do colesterol em pregnenolona (Fig. por apresentar boa absorção e não apresentar alguns efeitos colaterais. de cerca de quatro horas quando usadas por via intramuscular. principalmente albúmina. 22 desmelase. Além dessa ligação fraca com albúmina há proteínas que se ligam mais especificamente ao cortisol. A concentração de CBG. prednisolona. sem prejuízo da ação. Em uso tópico. O acetato de hidrocortisona. aos níveis de 15mg/100ml de cortisol. que irá exercer sua ação em nível tecidual. cuja concentração é maior na circulação fetal do que na materna. é tão baixa em condições normais que.Biossíntese dos glicocorticóides A biossíntese dos glicocorticóides é estimulada pelo ACTH que ativa a 20. mantendo-se uma relação definitivamente superior do lado materno em função dos níveis de transcortina. o cortisol liga-se às proteínas plasmáticas. fosfato sódico de hidrocortisona. triamcilona) têm absorção mais leita e vida média . seus sítios de ligação já estão saturados. apresenta um certo efeito de depósito. que será então eliminado na bile. podem atingir níveis séricos de supressão do eixo 7 . podendo. A quantidade livre eliminada na urina é insignificante. Vida média e reciclagem Após administração endovenosa. triamcinolona e betametasona. Para uso por via oral. Parte é reabsorvido no intestino formando um ciclo entero-hepático de esteróides. no entanto. Seus níveis. com força de ligação fraca. Distribuição aos tecidos O maior fator na distribuição do cortisol aos tecidos é sua solubilidade. libera o eixo rapidamente no dia em que não se administra a droga. maior sua solubilidade no tecido gorduroso. ou seja. mais curta que a da dexametasona. Absorção e vias de administração As preparações hidrossolúveis esterificadas (succinato sódico de hidrocortisona. Abaixo dos seis anos. a vida média é aproximadamente 70 minutos e. quando administrada por via endovenosa. as preparações contêm hidrocortisona. quanto menos polar. utilizado dessa forma. O inverso ocorre com a cortisona. já que sua vida média. O metabolismo é principalmente hepático. O rim e a mucosa intestinal também têm sistemas de conjugação mas exercem papel secundário quando comparados ao fígado. As preparações não esterificadas (acetato de hidrocortisona. fosfato sódico de dexametasona) alcançam níveis séricos máximos após 15-30 minutos e a vida média plasmática é de 90 minutos. formando complexos não covalentes. Lembramos que é só a fração livre. São absorvidas pela pele e. metilprednisolona. A produção diária do cortisol é de cerca de 15mg/m 216 . não ligada a proteínas. no lado fetal são superiores aos do cortisol. com a conversão final do esteróide a um composto hidrossolúvel menos ativo. da globulina carregadora do corticosteróide. como aumento do apetite (comum com dexametasona) ou quadros semelhantes à dermatomiosite (comum com triamcinolona). Transporte do cortisol Ao entrar na corrente sangüínea. Passagem de hormônios da supra-renal através da placenta O cortisol tem passagem bidirecional através da barreira placentária. A prednisona é a droga de escolha para esquemas em dias alternados. 3). o cortisol começa a desaparecer rapidamente após 20-30 minutos. no adolescente. como é o caso da CBG que tem uma ligação mais firme. 100 minutos. succinato sódico de metilprednisolona. a prednisona é a droga de escolha. se usadas em áreas extensas e/ou inflamadas. mais prolongada. ser utilizado a cada 24 horas. após quatro a seis doses.

Para tanto. Nessa produção. se não houver receptores. habilidade de transporte de membranas e do próprio poder de ação no local desejado. o conceito é contestado já que tais efeitos podem surgir mesmo com doses pequenas. mas também pelo fígado do feto 22. é convertida em estriol por atuação de enzimas hepáticas e será detectado em grande quantidade na urina fetal e mecônio. todos os seus efeitos podem ser deduzidos através de moléculas receptoras específicas. dependendo do tempo de uso e da idade da criança. que em parte volta à placenta. não haverá efeito. tal fato não está definido. não se tendo explicação para o fato 15. que são os precursos desses estrógenos. naquelas as proteínas receptoras desviam esse equilíbrio para o interior das células. que apresentam alta afinidade à estrutura molecular do cortisol. para fins práticos. Enzimas como 17 alfahidroxilase. ligação proteica.5 beta . A potência relativa dos corticosteróides é apresentada na tabela 1. Nesse contexto do mecanismo de ação do cortisol. Outro fator que influencia a resposta é a estabilidade do complexo hormônio-receptor: se o complexo se dissocia rapidamente. A matéria prima para fabricação desses esteróides pela placenta provém de glândula supra-renal do feto que é capaz de produzir quantidades apreciáveis de delta . deve-se saber qual é a taxa de cortisol secretada pela criança considerada. Se a absorção via oral fosse 100%. Uma vez que o complexo receptor-hormônio liga-se à cromatina.OH esteróides. no momento do parto. Grande parte do estradiol produzido pela placenta retorna ao feto. taxa de transformação metabólica. . proteínas. também participa a 16 alfa hidroxilase produzida não só pela supra-renal. O efeito final do hormônio esteróide dependerá. essas células devem ser banhadas continuamente por altas concentrações hormonais para que a resposta se mantenha e isso leva a variadas respostas teciduais frente a uma mesma dose do hormônio esteróide. O passo seguinte é a entrada desse complexo receptor-hormônio para o interior do núcleo. o cortisol atravessa a membrana citoplasmática e liga-se a receptores citosólicos. 15mg/m2/dia. em função de fatos como este. Ainda na placenta. Terapia corticosteróide materna durante a gravidez Uma vez que o corticóide cruza a barreira placentería. no que diz respeito à produção e metabolização de hormônios esteróides em geral e de estrógenos em particular. Na espécie humana. não é o que se tem registrado na literatura e os poucos casos são considerados como exceção. excreção. com alterações no estado fisiológico do desenvolvimento e mesmo pela presença de outros hormônios. Considera-se como fisiológica a dose de prednisolona igual ou menor do que 6mg/m 2 /dia 2 . Esse processo faz que haja acúmulo do hormônio no interior das células-alvo pois. Admite-se que essa progesterona placentería seja o principal precursor para que a adrenal fetal sintetize cortisol e corticosterona. repetindo-se o ciclo. mais especificamente à fração não histona do DNA12.20 liase e sulfoquinase são significativamente produzidas na supra-renal. com resultado final de estimular a produção de DHEA-S. A magnitude da resposta celular vai depender da concentração intracelular de receptores e essa concentração em um determinado tecido pode variar com a idade.Unidade feto-placentária Existe uma integração funcional importante entre feto e placenta. admitindo-se. haveria um quadro de insuficiência supra-renal. chamado sítio de iniciação e é sintetizado um RNA mensageiro que transporta o código responsável por uma síntese proteica em nível ribossomal. da síntese que foi iniciada naquela célula-alvo particular13. Dose fisiológica e dose farmacológica Alguns autores conceituam dose farmacológica em função dos efeitos colaterais provocados. isto é. diante de ACTH fetal inibido crónicamente. 17. O conceito mais freqüentemente proposto se baseia na dose empregada. toda dose de prednisolona superior a 6mg/dia deveria ser considerada farmacológica. Essa taxa pode chegar a 25mg/dia. então. pode ser produzida a progesterona. que transferida ao feto dá lugar à 20 alfa hidróxi progesterona. enquanto nas outras células o hormônio entra e sai livremente. Contudo. Relação entre estrutura e atividade dos corticosteróides Modificações na estrutura bioquímica do cortisol podem levar a alterações na potência biológica devido a mudanças na absorção. suspenso abruptamente. onde ligar-se-á a sítios aceptores nos cromossomos. seria de esperar que. uma RNA polimerase liga-se a uma região específica do DNA. Mecanismo e ação do cortisol Ao chegar às células-alvo. Também se registra fissura palatina em fetos de animais que ingeriram crónicamente a cortisona.

na grande maioria. já que a droga pode modificar a tal ponto o quadro clínico inicial que se torna mesmo impossível estabelecer diagnóstico após seu uso. As doses utilizadas deverão ser sempre as menores que possibilitem uma máxima resposta terapêutica e sempre que a doença permitir. devem ser orientados no sentido de. a suspensão deverá ser mais cautelosa de acordo com o seguinte esquema (segundo Samuels): Assim. Como interromper a terapêutica glicocorticóide Quando usada por cinco dias ou menos. até um ano após a suspensão da droga. introduzir um esquema em dias alternados. poderá ser suspensa abruptamente. as doses serem duplicadas ou triplicadas no primeiro caso e. o que minimiza os efeitos colaterais. durante a suspensão do corticóide. TERAPÊUTICA COM GLICOCORTICÓIDES Princípios e considerações gerais Ao se indicar terapêutica glicocorticóide é importante. Pacientes que receberam glicocorticóides como substituição ou que tomaram doses supressoras por mais de três meses. apenas observar pois. Se a terapêutica prolongar-se por mais de cinco dias. administrada em tomada única. o paciente apresentar sintomas da doença de base. A metilação ou Se. A tabela 1 ilustra melhor o exposto acima. deve-se considerar: a) se os sintomas forem leves. Nunca se deve fazer um "teste terapêutico" com glicocorticóides 1. pela manhã20.hidroxilação da posição 16 elimina o poder retentor de sal 7 . introdução de dupla ligação no anel A (Fig. em primeiro lugar. no segundo caso 10. A droga de escolha para tal esquema é a prednisona. deve-se abandonar o esquema de retirada e aumentar-se a dose do corticóide 18 . reintroduzidas nesse período. verificar se não há outra droga de menos efeitos colaterais como alternativa. A introdução do flúor na posição 9 alfa do anel B aumenta todas as atividades biológicas dos glicocorticóides. A presença do oxigênio na posição 11 é responsável pela ação antiinflamatória dos corticosteróides. 4) do cortisol (prednisolona e prednisona) promove aumento da atividade sobre o metabolismo dos hidratos de carbono e diminuição do poder retentor de sal. b) se forem graves. em presença de "stress".19 . Em segundo lugar. haverá desaparecimento em dois ou três dias. . haver um diagnóstico.

Desaparece com a substituição da medicação por prednisona ou prednisolona. hidrocortisona e mais raramente predisona. que pode assumir formas muito graves. E) úlcera péptica — Raramente ocorre em crianças. C) Eletrólitos e água — Todos os glicocorticóides promovem perda de potássio pelo rim e aumentam o "clearance" de água livre. inibem a captação de glicose pelos músculos. L) Outros distúrbios metabólicos — Alteração da tolerância a glicose ou diabetes melito em indivíduos predispostos14. não trazendo problemas em relação à infecção bacteriana. com adiposidade predominantemente fácio-escápulo-torácica21. G) Hipertensão — Principalmente em casos de comprometimento renal ou vasculite generalizada. D) Infecções bacterianas — Nas doses habituais. Efeitos colaterais A) Características cushingóides — Disposição centrípeta do tecido gorduroso. hidratos de carbono e lípides — Estimulam a neoglicogênese. . no sexo feminino. B) In i bicão do crescimento — As doses que interferem no crescimento são variáveis de criança para criança e. Em ministrações eletivas. até aumentá-la. os corticóides têm pouca interferência sobre a imunidade humoral. deve-se ter em mente o eventual contágio da criança a ser tratada: em terapêutica esteróide instituída há menos de cinco dias. Além disso. impedindo o extravasamento de enzimas líticas no local da lesão 6 . A pressão arterial deve ser avaliada periodicamente em todo paciente sob corticoterapia. inibem a fagocitose dos macrófagos. l) Miopatia — Principalmente com triamcinolona e dexametasona. bem como retardo de idade óssea11. com alta mortalidade. Tal acometimento ósseo deve-se à ação antianabólica das doses farmacológicas utilizadas. Ações gerais A) Antiinflamatória e antialérgica — Os glicocorticóides têm a capacidade virtual de inibir todos os componentes envolvidos no processo inflamatorio. Betametasona. C) Infecções virais — Os corticóides deprimem a imunidade celular facilitando a progressão de infecções virais. triamcinolona e metilprednisolona promovem excreção de sódio. linfopenia. D) No sistema nervoso central — Aumentam a excitabilidade da córtex cerebral. ativam a lipólise provocando aumento dos ácidos graxos livres e glicerol. Retenção de sódio principalmente com cortisona. em casos de uso em doses farmacológicas por mais de três meses. Perda de sódio pode ocorrer com betametasona. em casos de alta gravidade. a presença de varicela exige a retirada imediata da droga. J) Distúrbios hidreletrolíticos e acidobásicos — Hipopotassemia e alcalose metabólica. simulando pseudotumor cerebral e alterações do humor podem ocorrer com altas doses por tempo prolongado. A retenção de sódio é promovida principalmente pelos glicocorticóides naturais (cortisol e cortisona) sendo inexistente ou de pequena magnitude com os sintéticos. B) Metabolismo de proteínas. em caso de ministração já superior a cinco dias quando do aparecimento da varicela. F) Eleitos no sistema nervoso central — Quadros convulsivos. dependendo do tempo de uso. pode haver prejuízos irreversíveis na altura final. Provocam neutrofilia. Tais alterações provocam hiperglicemia. De particular importância é a varicela. leva cerca de nove meses para se recuperar 5 (Quadro 1). antagonizam a ação vasodilatadora das bradicininas e prostaglandina E. triamcinolona ou metil-prednisolona. recomenda-se não diminuir a dose ou. H) Osteoporose e fratura vertebral — Mais comum entre crianças maiores e adolescentes. tentando aproveitar alguns efeitos benéficos dos glicocorticóides em doses altas.O esquema gradual de retirada de corticóides visa à recuperação do eixo hipotálamo-hipófise-SR que. particularmente a dos lisossomos. estabilizam as membranas. Fraturas de ossos longos também são observadas com menor freqüência.

944. Paediatrician 2: 188. 1975. — The effect of administered corticosteroids on the growth of children. na dose de 0. Med. et al. H. 625. ed. 1976. — Long-term corticosteroid treatment during childhood. J. são outros exemplos da aplicação dos glicocorticóides. Corradini. Med. W. J. LOEB. Rev. Paulo. Inhibitors of adrenocortical steroids biosynthesis. ed. STREETEN. 1976. & KELLEY. — Endocrine and Genetic Diseases of Childhood and Adolescence. Acredita-se que cada especialista terá sua experiência sobre esta ou aquela preparação para uma determinada doença. SPIELBERG. — Anti-inflamatory action of corticosteroids. 5. Philadelphia. Tumores de supra-renal — Durante a extirpação cirúrgica. 1984.. 234: 32. 12. L. administrada a cada 15 dias na dose de 50mg/m2 (Primocort Depot R) ou 9 alfa flúor hidrocortisona via oral. L. Clin.. Tradução de Helcio B. a betametasona administrada à mãe. — Princípios gerais da terapêutica pelos corticosteróides. entre 24 e 36 semanas de gestação na dose de 12mg/24h tem levado a resultados promissores 17. 1977. 14. — Metabolic.20mg/dia. 13. 82: 365. — Endocrine and Genetic Diseases of Childhood and Adolescence. C. Ass. E. 73: 403. A. P. 15. como as doenças do conectivo. W. R. N. por aumentar a maturação pulmonar. — Drug Use in Pregnancy. Endocr. Engl. — Prevention of respiratory distress syndrome with adrenocorticosteroids. contata-se um grande campo de aplicação. W. Endrocrinol. 232: 1046. 1975. . P. G. M. S. 52: 615. WAJCHÊNBERG. o paciente deve ser suplementada com hidrocortisona por via endovenosa já que seu eixo encontra-se bloqueado pela secreção de tumor. Pediat. H. em meningites tuberculosas. Livraria Rocca. H. Effects on growth and adrenal function. V. — Therapy with adrenocorticosteroids. Doses e esquemas de administração estão em constante modificação segundo a experiência clínica e os corticosteróides. 11. 72: 60. Pharmacological properties and principles of corticosteroid use (part I). JONES. — The receptors of steroid hormones. MacMillan Publishing. Harper & Row. 3. J. 1974. — Steroids in the assessment of prenatal development. Postgrad. Amer. BRYAN. V. W. B. D.PRINCIPAIS INDICAÇÕES I — Endocrinas A indicação indiscutível dos glicocorticóides é a terapêutica substitutiva. N. G. Med. D. HAYNES. Postgrad. W. HILLHOUSE. 1975. J. — Evidence for extrapituitary mechanisms mediating the morning peak of plasma cortiscol in man J. J. PREECE. 1971. Assim. Med. 1973. J. In Gardner. 7. Uma reavaliação. Doenças alérgicas e auto-imunes. T. 1 a 2mg por via intramuscular uma vez ao dia. Postgrad. choque endQtóxico. 1980. N. ed. 1976. G. J. Engl. — Corticosteroids and growth. S. distúrbios hematológicos. New York. Endocr. New York. São Paulo. M. In Niebyl. B. CHAMBERLAIN. 284: 370. Harper & Row. FLEISCHMANN. FEHM. C. E. — Metabolic. L. Med. — Disorders of the adrenal cortex. Saunders. 18. S. M. T. 1975. In Kelley. II — Não endocrinas O número de doenças onde já se tentou uma terapia com glicocorticóides é muito grande e não é objetivo dessa revisão entrar em pormenores sobre cada uma delas mas apenas oferecer uma noção geral das amplas possibilidades terapêuticas desse grupo de drogas. — The adrenal cortex: In Williams. L. The search for the primary site of hormone action. 9. 1976. D. ZACHMANN. em doenças inflamatorias e infecciosas. — Biosynthesis and metabolism of the steroid hormones. 20. 10. A suplementação de mineralocorticóide é feita com desoxicorticosterona (DOCA). Ass. dividida em três tomadas. 1976. — Hypoglycemia in infancy and childhood. M. C. sem dúvida constituem-se numa poderosa arma em Medicina Clínica. L — Dynamics and mechanics of corticosteroid feedback at the hypothalamus and anterior pituitary gland. 19. Philadelphia. 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