CORTICOSTERÓIDES - CONCEITOS BÁSICOS E APLICAÇÕES CLÍNICAS

DURVAL DAMIANI1 NUVARTE SETIAN 2 VAÊ DICHTCHEKENIAN 1

Os corticosteróides de modo geral, e em particular, os glicocorticóides, constituem-se em um grupo de drogas muito usadas em medicina clínica, nem sempre, porém, com indicações precisas. Em virtude de seu amplo espectro de atividade e por serem os mais potentes antiinflamatórios existentes, encontram uso praticamente em todas as especialidades, No entanto, é justamente esse "amplo espectro" de atividade que os torna capazes de provocar efeitos colaterais, que não poupam praticamente nenhum tecido do organismo humano. Essa revisão tem por objetivo fornecer conhecimentos básicos para o uso seguro e fundamentado dos glicocorticóides.
CONSIDERAÇÕES BÁSICAS Anatomia e embriología da supra-renal

transformando na córtex definitiva. Durante a vida fetal, a córtex supra-renal é maior que o próprio rim, possibilitando-nos falar de uma supra-renal fetal, bastante diferente anatômica e fisiológicamente, da supra-renal da criança ou do adulto. A porção medular da adrenal tern origem nas simpatogonias que migram da crista neural. As glândulas adrenais têm forma piramidal, aspecto convoluto, pesam cinco gramas cada e situam-se no pólo superior dos rins. A irrigação arterial é suprida pela aorta, artérias frénicas e artérias renais e sua drenagem venosa é feita por uma rede que confluí numa calibrosa veia que se dirige para as veias cava ou renal.
Histología

Entre a quarta e a sexta semanas da vida intra-uterina, células do mesoderma celômico da parede abdominal posterior, próximas à porção anterior do mesonefro, condensam-se e vão se constituir na adrenal fetal. Por volta da décima semana de vida intra-uterina, pequenas células basófilas rodeiam esse grupo de células e vão se

Histológicamente, a córtex da supra-renal é constituída por uma camada mais externa, a zona glomerulosa, responsável pela produção de mineralocorticóides, outra mais central e a mais importante, por ser responsável pela produção de cortisol, a zona fasciculada e uma porção mais interna, a zona reticularis, produtora de hormônios sexuais 9. A produção do cortisol, protótipo dos glicocorticóides, é controlada pelo hipotálamo e hipófise que mantêm seus níveis nas estreitas faixas de variação observadas durante o dia.
Glândulas acessórias

Instituto da Criança "Prof. Pedro de Alcantara" do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Unidade de Endocrinología & Distúrbios do Crescimento. 1 Assistente. 2 Professor Livre-Docente de Pediatria e Chefe da Unidade. Aceito para publicação em 3 de julho de 1984.

No seu caminho de migração embriológica, desde a crista genital até sua posição final no

alguns aspectos são interessantes. os níveis de cortisol são mantidos em faixas estreitas. A segunda hipótese destaca a atuação da gonadotrofia coriônica (HGC). sob o aspecto qualitativo. Em fetos de nove a vinte e uma semanas de vida já foram identificados hormônios da linhagem androgênica como androstenodiona. além do ACTH. Quanto à produção de andrógenos. Quanto aos hormônios retentores de sódio. diferenças quantitativas de acordo com a idade da criança e do adolescente. com sua atividade tipo LH (luteotrófica) principalmente na primeira metade da gestação. 2). ativo dos dois lados da placenta. tanto pela córtex definitiva quanto pela zona fetal.pólo superior do rim. Parece. Já o cortisol foi identificado a partir da 16? semanas. Dessa forma. pois os níveis encontrados precedendo o pico de secreção seriam inadequados para produzir os níveis séricos encontrados 3 . a zona fetal apresenta deficiência relativa da enzima três beta-hidroxiesteróide desidrogenase. seriam responsáveis pelo ritmo circadiano de secreção do cortisol. no entanto. sendo porém menor a concentração fetal do cortisol ligado à globulina. centros corticais mais altos regulam a secreção hipotalâmica do CRF 8 . a supra-renal pode deixar restos glandulares que mantêm sua atividade secretora. cordão espermático e junto aos testículos. conseqüentemente. Assim. encontrou-se um produto semelhante à aldosterona em todas as idades fetais. seguindo um ritmo circadiano onde o máximo de produção é atingida às oito horas da manhã (para uma pessoa normal em termos de vigília e sono) e o mínimo a zero hora (Fig. que outros fatores. a supra-renal fetal é absolutamente ativa quanto à produção de hormônios esteróides. o que redundaria numa menor produção de cortisol por unidade de superfície corpórea e. Assim. As vias metabólicas seguidas pela supra-renal fetal durante a esteroidogênese são as mesmas do adulto. Através desse mecanismo de retroinibição. durante a gestação. deidroepiandrosterona (DHEA) e 11 beta hidróxi delta 4. sendo substituída na segunda metade da gravidez pelo próprio LH hipofisário fetal estimulado agora pelo estrógeno placentário. constituindo-seem verdadeiras glândulas acessórias. ou seja. ocorre uma transferência placentería do cortisol bidirecionalmente. estudos histológicos revelaram afinidade da zona fetal e tumores adrenais virilizantes pelo mesmo corante. tanto em nível de hipófise quanto de hipotálamo (Fig. Assim. a glândula supra-renal é controlada pelo ACTH secretado na porção anterior da pituitaria sob estímulo do fator liberador hipotalâmico (CRF). havendo contudo. a glândula de um feto com poucas semanas de vida é capaz de produzir enzimas necessárias para promover ações metabólicas a partir do colesterol 2 . havendo duas hipóteses principais: a primeira dá ao hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) o papel de comando. É o cortisol o hormônio responsável pela retroinibição negativa. resultando numa hipertrofia adrenal e aumento da esteroidogênese. no ligamento largo do útero. buscando um equilíbrio final 2 . e comparável às concentrações do cortisol livre. aumento da produção do ACTH hipofisário. 1). Os mecanismos reguladores da produção dos hormônios da adrenal do feto são controvertidos. . A supra-renal fetal Ao lado do peculiar padrão de desenvolvimento anatômico citado. Por sua vez.

não ligada a proteínas. é tão baixa em condições normais que. 100 minutos. A produção diária do cortisol é de cerca de 15mg/m 216 . A quantidade livre eliminada na urina é insignificante. Absorção e vias de administração As preparações hidrossolúveis esterificadas (succinato sódico de hidrocortisona. maior sua solubilidade no tecido gorduroso. ou seja. podendo. triamcilona) têm absorção mais leita e vida média . A concentração de CBG. seus sítios de ligação já estão saturados. metilprednisolona. Parte é reabsorvido no intestino formando um ciclo entero-hepático de esteróides. o cortisol começa a desaparecer rapidamente após 20-30 minutos. 22 desmelase. se usadas em áreas extensas e/ou inflamadas. apresenta um certo efeito de depósito. com a conversão final do esteróide a um composto hidrossolúvel menos ativo. Abaixo dos seis anos. de cerca de quatro horas quando usadas por via intramuscular. fosfato sódico de dexametasona) alcançam níveis séricos máximos após 15-30 minutos e a vida média plasmática é de 90 minutos. prednisolona. já que sua vida média. Distribuição aos tecidos O maior fator na distribuição do cortisol aos tecidos é sua solubilidade. as preparações contêm hidrocortisona. aos níveis de 15mg/100ml de cortisol. sem prejuízo da ação.Biossíntese dos glicocorticóides A biossíntese dos glicocorticóides é estimulada pelo ACTH que ativa a 20. fosfato sódico de hidrocortisona. que irá exercer sua ação em nível tecidual. que será então eliminado na bile. mantendo-se uma relação definitivamente superior do lado materno em função dos níveis de transcortina. com força de ligação fraca. responsável pela transformação do colesterol em pregnenolona (Fig. ser utilizado a cada 24 horas. mais curta que a da dexametasona. succinato sódico de metilprednisolona. A prednisona é a droga de escolha para esquemas em dias alternados. por apresentar boa absorção e não apresentar alguns efeitos colaterais. utilizado dessa forma. São absorvidas pela pele e. Para uso por via oral. após quatro a seis doses. As preparações não esterificadas (acetato de hidrocortisona. O rim e a mucosa intestinal também têm sistemas de conjugação mas exercem papel secundário quando comparados ao fígado. Seus níveis. Em uso tópico. como aumento do apetite (comum com dexametasona) ou quadros semelhantes à dermatomiosite (comum com triamcinolona). Lembramos que é só a fração livre. O inverso ocorre com a cortisona. Além dessa ligação fraca com albúmina há proteínas que se ligam mais especificamente ao cortisol. no lado fetal são superiores aos do cortisol. principalmente albúmina. O metabolismo é principalmente hepático. Passagem de hormônios da supra-renal através da placenta O cortisol tem passagem bidirecional através da barreira placentária. quando administrada por via endovenosa. formando complexos não covalentes. como é o caso da CBG que tem uma ligação mais firme. quanto menos polar. a prednisona é a droga de escolha. no adolescente. no entanto. o cortisol liga-se às proteínas plasmáticas. 3). mais prolongada. Transporte do cortisol Ao entrar na corrente sangüínea. podem atingir níveis séricos de supressão do eixo 7 . Vida média e reciclagem Após administração endovenosa. triamcinolona e betametasona. a vida média é aproximadamente 70 minutos e. O acetato de hidrocortisona. cuja concentração é maior na circulação fetal do que na materna. da globulina carregadora do corticosteróide. libera o eixo rapidamente no dia em que não se administra a droga.

enquanto nas outras células o hormônio entra e sai livremente. Grande parte do estradiol produzido pela placenta retorna ao feto. Essa taxa pode chegar a 25mg/dia. dependendo do tempo de uso e da idade da criança. Também se registra fissura palatina em fetos de animais que ingeriram crónicamente a cortisona. A magnitude da resposta celular vai depender da concentração intracelular de receptores e essa concentração em um determinado tecido pode variar com a idade. também participa a 16 alfa hidroxilase produzida não só pela supra-renal. Enzimas como 17 alfahidroxilase. Uma vez que o complexo receptor-hormônio liga-se à cromatina. Admite-se que essa progesterona placentería seja o principal precursor para que a adrenal fetal sintetize cortisol e corticosterona. onde ligar-se-á a sítios aceptores nos cromossomos. habilidade de transporte de membranas e do próprio poder de ação no local desejado. admitindo-se. Nesse contexto do mecanismo de ação do cortisol. no que diz respeito à produção e metabolização de hormônios esteróides em geral e de estrógenos em particular. essas células devem ser banhadas continuamente por altas concentrações hormonais para que a resposta se mantenha e isso leva a variadas respostas teciduais frente a uma mesma dose do hormônio esteróide. repetindo-se o ciclo. mais especificamente à fração não histona do DNA12. A matéria prima para fabricação desses esteróides pela placenta provém de glândula supra-renal do feto que é capaz de produzir quantidades apreciáveis de delta . o cortisol atravessa a membrana citoplasmática e liga-se a receptores citosólicos. Esse processo faz que haja acúmulo do hormônio no interior das células-alvo pois. para fins práticos. Relação entre estrutura e atividade dos corticosteróides Modificações na estrutura bioquímica do cortisol podem levar a alterações na potência biológica devido a mudanças na absorção. Ainda na placenta. uma RNA polimerase liga-se a uma região específica do DNA. Dose fisiológica e dose farmacológica Alguns autores conceituam dose farmacológica em função dos efeitos colaterais provocados. que são os precursos desses estrógenos. Na espécie humana. Outro fator que influencia a resposta é a estabilidade do complexo hormônio-receptor: se o complexo se dissocia rapidamente. seria de esperar que. O conceito mais freqüentemente proposto se baseia na dose empregada. tal fato não está definido.5 beta . Nessa produção.20 liase e sulfoquinase são significativamente produzidas na supra-renal. Terapia corticosteróide materna durante a gravidez Uma vez que o corticóide cruza a barreira placentería. Mecanismo e ação do cortisol Ao chegar às células-alvo. 17. 15mg/m2/dia. isto é. chamado sítio de iniciação e é sintetizado um RNA mensageiro que transporta o código responsável por uma síntese proteica em nível ribossomal. Para tanto. Se a absorção via oral fosse 100%.OH esteróides. todos os seus efeitos podem ser deduzidos através de moléculas receptoras específicas. diante de ACTH fetal inibido crónicamente. ligação proteica. é convertida em estriol por atuação de enzimas hepáticas e será detectado em grande quantidade na urina fetal e mecônio. Considera-se como fisiológica a dose de prednisolona igual ou menor do que 6mg/m 2 /dia 2 . com alterações no estado fisiológico do desenvolvimento e mesmo pela presença de outros hormônios. toda dose de prednisolona superior a 6mg/dia deveria ser considerada farmacológica. não se tendo explicação para o fato 15. da síntese que foi iniciada naquela célula-alvo particular13. naquelas as proteínas receptoras desviam esse equilíbrio para o interior das células. com resultado final de estimular a produção de DHEA-S. pode ser produzida a progesterona. se não houver receptores.Unidade feto-placentária Existe uma integração funcional importante entre feto e placenta. que em parte volta à placenta. taxa de transformação metabólica. que apresentam alta afinidade à estrutura molecular do cortisol. O efeito final do hormônio esteróide dependerá. o conceito é contestado já que tais efeitos podem surgir mesmo com doses pequenas. . suspenso abruptamente. não haverá efeito. em função de fatos como este. excreção. que transferida ao feto dá lugar à 20 alfa hidróxi progesterona. proteínas. deve-se saber qual é a taxa de cortisol secretada pela criança considerada. Contudo. O passo seguinte é a entrada desse complexo receptor-hormônio para o interior do núcleo. A potência relativa dos corticosteróides é apresentada na tabela 1. então. no momento do parto. haveria um quadro de insuficiência supra-renal. não é o que se tem registrado na literatura e os poucos casos são considerados como exceção. mas também pelo fígado do feto 22.

devem ser orientados no sentido de. em primeiro lugar. As doses utilizadas deverão ser sempre as menores que possibilitem uma máxima resposta terapêutica e sempre que a doença permitir. Em segundo lugar. haverá desaparecimento em dois ou três dias. até um ano após a suspensão da droga. deve-se considerar: a) se os sintomas forem leves. A presença do oxigênio na posição 11 é responsável pela ação antiinflamatória dos corticosteróides. reintroduzidas nesse período. já que a droga pode modificar a tal ponto o quadro clínico inicial que se torna mesmo impossível estabelecer diagnóstico após seu uso. poderá ser suspensa abruptamente. durante a suspensão do corticóide. na grande maioria. Nunca se deve fazer um "teste terapêutico" com glicocorticóides 1. A droga de escolha para tal esquema é a prednisona. as doses serem duplicadas ou triplicadas no primeiro caso e. o que minimiza os efeitos colaterais. A metilação ou Se. em presença de "stress". b) se forem graves. A introdução do flúor na posição 9 alfa do anel B aumenta todas as atividades biológicas dos glicocorticóides. Pacientes que receberam glicocorticóides como substituição ou que tomaram doses supressoras por mais de três meses. pela manhã20.hidroxilação da posição 16 elimina o poder retentor de sal 7 . introduzir um esquema em dias alternados. o paciente apresentar sintomas da doença de base. introdução de dupla ligação no anel A (Fig. TERAPÊUTICA COM GLICOCORTICÓIDES Princípios e considerações gerais Ao se indicar terapêutica glicocorticóide é importante. Se a terapêutica prolongar-se por mais de cinco dias. apenas observar pois. .19 . Como interromper a terapêutica glicocorticóide Quando usada por cinco dias ou menos. a suspensão deverá ser mais cautelosa de acordo com o seguinte esquema (segundo Samuels): Assim. haver um diagnóstico. no segundo caso 10. administrada em tomada única. deve-se abandonar o esquema de retirada e aumentar-se a dose do corticóide 18 . verificar se não há outra droga de menos efeitos colaterais como alternativa. 4) do cortisol (prednisolona e prednisona) promove aumento da atividade sobre o metabolismo dos hidratos de carbono e diminuição do poder retentor de sal. A tabela 1 ilustra melhor o exposto acima.

impedindo o extravasamento de enzimas líticas no local da lesão 6 . os corticóides têm pouca interferência sobre a imunidade humoral. A pressão arterial deve ser avaliada periodicamente em todo paciente sob corticoterapia. em casos de alta gravidade. De particular importância é a varicela. C) Infecções virais — Os corticóides deprimem a imunidade celular facilitando a progressão de infecções virais. leva cerca de nove meses para se recuperar 5 (Quadro 1). Provocam neutrofilia. deve-se ter em mente o eventual contágio da criança a ser tratada: em terapêutica esteróide instituída há menos de cinco dias. . antagonizam a ação vasodilatadora das bradicininas e prostaglandina E. linfopenia. Desaparece com a substituição da medicação por prednisona ou prednisolona. Em ministrações eletivas. triamcinolona e metilprednisolona promovem excreção de sódio. A retenção de sódio é promovida principalmente pelos glicocorticóides naturais (cortisol e cortisona) sendo inexistente ou de pequena magnitude com os sintéticos. ativam a lipólise provocando aumento dos ácidos graxos livres e glicerol. Tais alterações provocam hiperglicemia. Retenção de sódio principalmente com cortisona. Além disso. em casos de uso em doses farmacológicas por mais de três meses. hidrocortisona e mais raramente predisona. D) Infecções bacterianas — Nas doses habituais. pode haver prejuízos irreversíveis na altura final. dependendo do tempo de uso. estabilizam as membranas. tentando aproveitar alguns efeitos benéficos dos glicocorticóides em doses altas. J) Distúrbios hidreletrolíticos e acidobásicos — Hipopotassemia e alcalose metabólica. com adiposidade predominantemente fácio-escápulo-torácica21. inibem a captação de glicose pelos músculos. Ações gerais A) Antiinflamatória e antialérgica — Os glicocorticóides têm a capacidade virtual de inibir todos os componentes envolvidos no processo inflamatorio. B) In i bicão do crescimento — As doses que interferem no crescimento são variáveis de criança para criança e. Betametasona. bem como retardo de idade óssea11.O esquema gradual de retirada de corticóides visa à recuperação do eixo hipotálamo-hipófise-SR que. G) Hipertensão — Principalmente em casos de comprometimento renal ou vasculite generalizada. no sexo feminino. que pode assumir formas muito graves. com alta mortalidade. a presença de varicela exige a retirada imediata da droga. não trazendo problemas em relação à infecção bacteriana. Efeitos colaterais A) Características cushingóides — Disposição centrípeta do tecido gorduroso. C) Eletrólitos e água — Todos os glicocorticóides promovem perda de potássio pelo rim e aumentam o "clearance" de água livre. simulando pseudotumor cerebral e alterações do humor podem ocorrer com altas doses por tempo prolongado. E) úlcera péptica — Raramente ocorre em crianças. em caso de ministração já superior a cinco dias quando do aparecimento da varicela. Fraturas de ossos longos também são observadas com menor freqüência. D) No sistema nervoso central — Aumentam a excitabilidade da córtex cerebral. hidratos de carbono e lípides — Estimulam a neoglicogênese. inibem a fagocitose dos macrófagos. recomenda-se não diminuir a dose ou. F) Eleitos no sistema nervoso central — Quadros convulsivos. H) Osteoporose e fratura vertebral — Mais comum entre crianças maiores e adolescentes. até aumentá-la. particularmente a dos lisossomos. triamcinolona ou metil-prednisolona. l) Miopatia — Principalmente com triamcinolona e dexametasona. Perda de sódio pode ocorrer com betametasona. L) Outros distúrbios metabólicos — Alteração da tolerância a glicose ou diabetes melito em indivíduos predispostos14. B) Metabolismo de proteínas. Tal acometimento ósseo deve-se à ação antianabólica das doses farmacológicas utilizadas.

1977. independentemente do peso da criança. Am. In Kelley. N. 82: 365. 234: 32. Clin. GREAVES. Med. 232. L. 19. V. ZACHMANN. 4. O'MALLEY. R. Adrenocortical steroids and their synthetics analogs. J. Engl. HILLHOUSE. M. W. MacMillan Publishing. ed. Tumores de supra-renal — Durante a extirpação cirúrgica. dividida em três tomadas. BRYAN. — Corticosteroids and growth. & BURDEN. PAGLIARA. Med. 1976. W. — Disorders of the adrenal cortex. 20. E. JONES. atingido o equilíbrio do paciente. na dose de 0. Paediatrician 2: 188. G. — Use and abuse of adrenocortical steroid hormones in clinical practice. Tex. Tradução de Helcio B. Med. Med.. In Goodman & Gilman's Farmacological Bases of Therapeutics. 9. Rev. G. B. S. S. contata-se um grande campo de aplicação. L — Dynamics and mechanics of corticosteroid feedback at the hypothalamus and anterior pituitary gland. In Kelley. REFERÊNCIAS 1. 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Y. 15. N. Hosp. Endocrine and Genetic Disorders of Children. Insuficiência da supra-renal — Recomendamse doses fisiológicas de hidrocortisona. 1975. WINTER. em doenças inflamatorias e infecciosas. — Hypoglycemia in infancy and childhood. — Princípios gerais da terapêutica pelos corticosteróides. L. 12. H. Ass. S. T. M. SPIELBERG. W. são outros exemplos da aplicação dos glicocorticóides. Philadelphia. Inhibitors of adrenocortical steroids biosynthesis. M. O'MALLEY. LIMBECK. 1975. W. 11. — Anti-inflamatory action of corticosteroids. Effects on growth and adrenal function. LOEB. 52. 2. 1 a 2mg por via intramuscular uma vez ao dia. J. 3. 17. New York. & SCHRADER.05 a 0. 232: 1046. D. 1/4 à tarde e 1/4 à noite. 1976. — Adrenocorticotropic hormone. Em membrana hialina. 31: 434. Uma reavaliação. 16. choque endQtóxico. 1973. J. Pediat. FEHM. Endocr. — The adrenal cortex: In Williams. T. Assim. pode-se prescrever preparações de depósito. STREETEN. HAYNES. J. P. & MURAD. R. ed. F. V. 295: 547. I. & KELLEY. H. II — Não endocrinas O número de doenças onde já se tentou uma terapia com glicocorticóides é muito grande e não é objetivo dessa revisão entrar em pormenores sobre cada uma delas mas apenas oferecer uma noção geral das amplas possibilidades terapêuticas desse grupo de drogas. Clin. numa tentativa de reduzir-se o processo inflamatorio. — The receptors of steroid hormones. Postgrad. em meningites tuberculosas. 1974. D. 1980. et al. T. 1974. 1976. Saunders. entre 24 e 36 semanas de gestação na dose de 12mg/24h tem levado a resultados promissores 17. 18. LIDDLE. G. — Long-term corticosteroid treatment during childhood.. S. Saunders. ed. Med. M. FLEISCHMANN. 52: 631. 14. Complications and therapeutic indication (part II). H. Acredita-se que cada especialista terá sua experiência sobre esta ou aquela preparação para uma determinada doença. 1976. Med. sem dúvida constituem-se numa poderosa arma em Medicina Clínica. H. 8. Harper & Row. Engl. 1971. Ass. L. — Textbook of Endocrinology. — Metabolic. 72: 60. 1973. J. A suplementação de mineralocorticóide é feita com desoxicorticosterona (DOCA). 52: 615. In Gardner. 1976. J. 1975. C. a betametasona administrada à mãe. Metab. E. L. a partir de uma dose três vezes a fisiológica ("dose de stress") procede-se à retirada gradual conforme discutido no item "esquema de retirada". — Biosynthesis and metabolism of the steroid hormones. J. onde doses fisiológicas são administradas a um paciente cuja SR não está produzindo adequadamente o cortisol. 13. Livraria Rocca. por aumentar a maturação pulmonar. Clin. Amer. independentemente do peso da criança. 1976. D. Med. 1972. J. The search for the primary site of hormone action. — The effect of administered corticosteroids on the growth of children. São Paulo. Doses e esquemas de administração estão em constante modificação segundo a experiência clínica e os corticosteróides. P. C. — Endocrine and Genetic Diseases of Childhood and Adolescence. 11. . 1984. 10.PRINCIPAIS INDICAÇÕES I — Endocrinas A indicação indiscutível dos glicocorticóides é a terapêutica substitutiva. o paciente deve ser suplementada com hidrocortisona por via endovenosa já que seu eixo encontra-se bloqueado pela secreção de tumor. J. Endrocrinol. Med. 1975. — Steroids in the assessment of prenatal development. B. I. T. 7. WAJCHÊNBERG. — Endocrine and Genetic Diseases of Childhood and Adolescence. New York. Med. W. — Therapy with adrenocorticosteroids. — Corticosteroid therapy. PREECE.. & MATTAR. Fac. J.20mg/dia. et al. W. Philadelphia. Endocr. & KITCHIN. Endocrine and Genetic Disorders of Children. A. 5. J. Pharmacological properties and principles of corticosteroid use (part I). — Mechanisms of action of steroid hormones. J. CHAMBERLAIN. — Drug Use in Pregnancy. B.

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